CN101454313A

CN101454313A - P38抑制剂及其使用方法

Info

Publication number: CN101454313A
Application number: CNA2007800188536A
Authority: CN
Inventors: M·蒙森; K·W·亨特; C·T·克拉克; G·金; L·E·伯吉斯; J·里奇
Original assignee: Array Biopharma Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2006-03-29
Filing date: 2007-03-27
Publication date: 2009-06-10
Also published as: WO2007126871A1; US20090149443A1; US8026233B2; CA2647949A1; TW200806650A; JP2009531445A; EP2029581A1

Abstract

式(I)的化合物，其中A、B、X、Ar¹、R⁸和R⁴具有在说明书中给出的任何含义，其是可用于治疗和预防p38介导的各种疾病的p38抑制剂。

Description

P38抑制剂及其使用方法

[0001]本申请要求2006年3月29日申请的美国临时专利申请号60/786,962的权益，该临时专利申请以其全部内容引入本文作为参考。

发明背景

[0002]发明领域

[0003]本发明涉及p38 MAPK及相关激酶的抑制剂，含有这些抑制剂的药物组合物，以及制备这些抑制剂的方法。本发明的p38抑制剂可用于治疗p38 MAPK介导的疾病和病症。

[0004]现有技术状况的描述

[0005]许多慢性和急性炎性病症都与促炎细胞因子的过度产生有关。这些细胞因子包括但不限于肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素8(IL-8)和白细胞介素6(IL-6)。类风湿性关节炎(RA)是一种慢性疾病，其中TNF-α和IL-1β参与该疾病的发生以及这种使人衰弱的病症进一步可见的骨和关节破坏。近来被批准的对RA的治疗性治疗包括可溶性TNF-α受体(ENBREL^TM)和IL-1受体拮抗剂(ANAKINRA^TM)。这些治疗通过阻断它们各自的细胞因子与它们的天然受体结合的能力而起作用。治疗细胞因子介导的疾病的替代方法目前仍在研究中。一种这样的方法包括抑制调节促炎细胞因子如p38的合成和产生的信号转导途径。

[0006]p38(也称作CSBP或RK)是一种丝氨酸/苏氨酸促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，已表明其调节促炎细胞因子。p38MAPK首先被鉴定为一种在脂多糖(LPS)处理后于小鼠单核细胞中变为酪氨酸磷酸化的激酶。Saklatvala等人(Cell，1994，78：1039-1049)首次确定了p38MAPK和细胞对细胞因子的应答之间的联系，他们表示IL-1激活蛋白激酶级联，该级联可能通过促分裂原活化蛋白激活的蛋白激酶2(MAPKAP激酶-2)导致小热休克蛋白Hsp27的磷酸化。对由纯化的激酶得到的肽序列的分析表明，其与小鼠单核细胞中的LPS激活的p38MAPK有关(Han，J.等，Science，1994，265：808-811)。同时，已表明p38MAPK本身被响应于多种细胞应激(包括接触UV辐射和渗透压休克)的上游激酶活化，并证实直接磷酸化Hsp27的激酶的身份是MAPKAP激酶-2(Rouse，J.等，Cell，1994，78：1027-1037)。后来表明p38MAPK是一系列吡啶基咪唑化合物的分子靶，所述吡啶基咪唑化合物抑制LPS刺激后的人单核细胞产生TNF(Lee，J.等，Nature，372：739-746)。这是一个关键的发现，该发现导致已开发出很多p38 MAPK选择性抑制剂，并阐明了p38 MAPK在细胞因子信号转导中的作用。

[0007]现在己知，每种均由单独基因编码的p38 MAPK的多种形式(α、β、γ、δ)构成了涉及细胞对多种刺激应答的激酶级联的一部分，所述刺激包括渗透性应激、紫外线和细胞因子介导的事件。一般认为p38的这四种同种型调节细胞内信号转导的不同方面。p38的活化是导致合成和产生促炎细胞因子如TNF-α的信号转导事件级联的一部分。p38通过磷酸化包括其它激酶和转录因子的下游底物发挥作用。业已表明，抑制p38 MAPK的物质在体外和体内模型中阻断细胞因子的产生，所述细胞因子包括但不限于TNF-α、IL-6、IL-8和IL-1β(Adams，J.L.等，Progress in Medicinal Chemistry，2001，38：1-60)。

[0008]业已表明，当在体外用脂多糖(LPS)刺激外周血单核细胞(PBMC)时，外周血单核细胞表达和分泌促炎细胞因子。当在用LPS刺激PBMC之前使用这些化合物预处理PBMC时，p38抑制剂有效地阻断这种作用(Lee，J.C.等，Int.J.Immunopharmacol.，1988，10：835-843)。p38抑制剂在炎症性疾病动物模型中的功效促进了对能够解释这些抑制剂作用的根本机理的研究。己使用吡啶基咪唑抑制剂研究了在多种与炎症反应相关的细胞系统中p38在细胞对IL-1和TNF的应答中的作用，例如：内皮细胞和IL-8(Hashimoto，S.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2001，293：370-375)、成纤维细胞和IL-6/GM-CSF/PGE2(Beyaert，R.等，EMBO J.，1996，15：1914-1923)、嗜中性粒细胞和IL-8(Albanyan，E.A.等，Infect.Immun.，2000，68：2053-2060)、巨噬细胞和IL-1(Caivano，M.和Cohen，P.，J.Immunol.，2000，164：3018-3025)以及平滑肌细胞和RANTES(Maruoka，S.等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1999，161：659-668)。许多疾病状态的破坏性后果都是由促炎细胞因子的过度生产引起的。p38抑制剂调节此过度生产的能力使它们成为疾病调节剂的极佳候选者。

[0009]p38MAPK的已知抑制剂在多种广为公认的疾病模型中有活性。p38MAPK抑制剂在多种标准的炎症动物模型中显示出积极的效果，所述模型包括大鼠胶原诱导的关节炎(Jackson，J.R.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1998，284：687-692)；大鼠佐剂诱导的关节炎(Badger，A.M.等，Arthritis Rheum.，2000，43：175-183；Badger，A.M.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，(1996)279：1453-1461)；和角叉菜胶诱导的小鼠足肿胀(Nishikori，T.等，Eur.J.Pharm.，2002，451：327-333)。在这些动物模型中，己表明阻断p38功能的分子有效地抑制骨吸收、炎症和其它基于免疫和炎症的病理。因此，安全有效的p38抑制剂将会提供一种治疗消耗性疾病的方法，所述疾病可通过调节p38信号转导而被调控，例如但不限于类风湿性关节炎(RA)。

[0010]p38MAPK抑制剂对于本领域技术人员而言是众所周知的。早期抑制剂的综述已帮助建立了构效关系，其对于增强的体外和体内活性均很重要(参见例如Salituro，E.G.等，Current MedicinalChemistry，(1999)6：807-823和Foster，M.L.等，Drug News Perspect.，2000，13：488-497)。更多的现代综述注重于作为p38抑制剂而被研究的新抑制剂的结构多样性(Boehm，J.D.和Adams，J.L.，Exp.Opin.Ther.Patents，2000，10：25-37)。

[0011]国际专利申请公布号WO 04/078116公开了某些为p38抑制剂的化合物。

[0012]现在已发现，在WO 04/078116中例举的其中一种化合物在体内代谢，得到一种其自身具有p38抑制剂活性的代谢物。这又导致发现了更新的p38抑制剂。

发明概述

[0013]本发明提供抑制p38 MAPK和相关的p38介导事件如细胞因子产生的化合物。这样的化合物可用作治疗剂，用于可通过抑制p38 MAPK信号转导途径治疗的疾病。

[0014]一般而言，本发明的一方面涉及通式I的化合物：

[0015]及其对映体、非对映体、溶剂化物、代谢物和盐，其中A、B、X、R⁴、R⁸和Ar¹如本文定义。

[0016]本发明的又一方面提供一种在哺乳动物中治疗由细胞因子介导的疾病或医学病症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。

[0017]本发明的又一方面提供一种在哺乳动物中提供p38MAPK抑制作用的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。

[0018]本发明的又一方面提供在哺乳动物中治疗或预防p38激酶介导的病症，包括给予治疗有效量的本发明化合物。可按照本发明方法治疗的p38激酶介导疾病包括但不限于炎症性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨病、过度增殖性疾病、感染性疾病、病毒性疾病或神经变性疾病。

[0019]本发明的又一方面提供在哺乳动物中抑制细胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8)生产的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物。

[0020]本发明的化合物还可以用于预防细胞死亡和过度增生的方法中，因此可用于治疗或预防中风中的再灌注/缺血、心脏病发作和器官缺氧。本发明的化合物还可以用于预防凝血酶诱导的血小板聚集的方法中。

[0021]本发明还涉及包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

[0022]本发明的化合物可有利地与其它已知的治疗剂联合使用。

[0023]又一方面，本发明提供用于治疗的本发明的化合物。

[0024]本发明的又一方面是本发明的化合物在制备用作p38激酶抑制剂的药物中的用途。

[0025]本发明还提供治疗或预防p38激酶介导的疾病或障碍的药盒，其包含本发明的化合物、容器、指示治疗的包装插页或标签。药盒还可以含有包含可用于治疗所述疾病或障碍的第二种药剂的第二种化合物或制剂。

[0026]本发明还包括制备、分离和纯化本发明化合物的方法。

[0027]在下面的说明书中将对本发明的其它优点和新的特征进行部分阐述，通过查阅下文说明书，本发明的其它优点和新的特征对于本领域技术人员而言在某种程度上将变得显而易见，或者可以通过实践本发明而有所了解。通过特别是随附权利要求中指出的方案、组合、组合物和方法可以实现和获得本发明的优点。

发明详述

[0028]现在将详细谈到本发明的某些实施方案，其实例以附随的结构和结构式示例。尽管协同列举的实施方案描述了本发明，但要理解的是，它们无意将本发明限于这些实施方案。相反，本发明意在覆盖所有的替代、修改和等同方案，它们可包括在权利要求限定的本发明范围内。本领域技术人员会认识到，与本文所述类似或等同的许多方法和材料可用于实施本发明。本发明决不限制所描述的方法和材料。如果一个或多个引入的文献和类似材料(包括但不限于所定义的术语、术语应用(tem usage)、所描述的技术等)与本申请不同或相抵触，则以本申请为准。

[0029]定义

[0030]本文使用的术语“烷基”是指1-12个碳原子的饱和直链或支链一价烃基。烷基的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH₃)、乙基(Et、-CH₂CH₃)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH₂CH₂CH₃)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH₃)₂)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH₃)₃)、1-戊基(n-戊基、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃、1-庚基、1-辛基等。

[0031]本文使用的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被以下定义的卤素置换的烷基，所述置换可以处于烷基上的任何位点，包括末端。实例包括但不限于CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₂F、CH₂CHF₂、CH₂CF₃、CHFCF₃、CF₂CF₃、CH₂Cl、CHCl₂、CCl₃、CH₂CH₂Cl、CH₂CHCl₂、CH₂CCl₃、CHClCCl₃、CCl₂CCl₃等。

[0032]本文使用的术语“烯基”是指2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其含有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp²双键，包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH₂)、烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)、1-丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基等。

[0033]本文使用的术语“炔基”是指2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其含有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp三键。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(炔丙基、-CH₂C≡CH)。

[0034]本文使用的术语“环烷基”和“碳环”在本文可交互使用，是指具有3-12个碳原子的饱和或部分不饱和的环烃基。术语“环烷基”包括单环和多环(例如二环和三环)环烷基结构，其中多环结构任选地包括与饱和的、部分不饱和的或芳族环烷基环或杂环稠合的饱和的或部分不饱和的环烷基环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。双环碳环包括具有7-12个环原子的那些双环碳环，其例如排列为双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]体系，或者排列为桥接体系，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。

[0035]本文使用的“芳基”是指6-20个碳原子的一价芳族(完全不饱和的)烃基，其通过由母体芳环体系的单个碳原子除去1个氢原子而获得。芳基包括含有与饱和的、部分不饱和的环或者芳族碳环或杂环稠合的芳族环的双环基。芳基的实例包括但不限于来自苯、萘、蒽、联苯、茚、茚满、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘等的基团。

[0036]本文使用的术语“杂环”和“杂环基”可交互使用，是指3-8个环原子的饱和的或部分不饱和的碳环基团，其中至少一个环原子为独立地选自氮、氧和硫的杂原子，余下的环原子为C。所述基团可为碳基团或杂原子基团。术语“杂环”包括杂环烷氧基。“杂环基”还包括其中杂环基团与饱和的、部分不饱和的或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、噁庚烷基(oxepanyl)、噻庚烷基、噁氮杂基(oxazepinyl)、二氮杂基、噻氮杂

基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基脲。螺部分也包括在该定义的范围内。杂环在有可能的情况下可以为C-连接的或N-连接的。例如，由吡咯衍生的基团可以为吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，由咪唑衍生的基团可为咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。其中2个环碳原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基团的实例为异二氢吲哚-1，3-二酮基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。

[0037]本文使用的术语“杂芳基”是指5-、6-或7-元环的一价芳基，包括5-10个原子的稠合环体系(其至少一个为芳族)，该体系包含至少一个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶和呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。螺部分也包括在该定义的范围内。

[0038]作为实例但非限制性地，键合碳的杂环和杂芳基在吡啶的2、3、4、5或6位键合；在哒嗪的3、4、5或6位键合；在嘧啶的2、4、5或6位键合；在吡嗪的2、3、5或6位键合；在呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位键合；在噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位键合；在异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位键合；在氮丙啶的2或3位键合；在氮杂环丁烷的2、3、或4位键合；在喹啉的2、3、4、5、6、7、或8位键合；或在异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位键合。键合碳的杂环的其它实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。

[0039]作为实例但非限制性地，键合氮的杂环和杂芳基在氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位键合；在异吲哚或异二氢吲哚的2位键合；在吗啉的4位键合；和在咔唑或β-咔啉的9位键合。更典型地，键合氮的杂环包括1-氮丙啶基(aziridyl)、1-氮杂环丁二烯基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。

[0040]本文使用的术语“卤素”包括氟(F)、溴(Br)、氯(Cl)和碘(I)。

[0041]“胺保护基”是连接至氨基的取代基，其封闭或保护化合物中的氨基官能团。胺保护基的实例包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴基亚甲氧羰基(Fmoc)。

[0042]本文使用的术语“一个”意指一个或多个。

[0043]本文使用的术语“本发明的化合物”包括式I化合物的互变异构体、拆分的对映体、拆分的非对映体、外消旋混合物、溶剂化物、代谢物、盐及其前药，包括在药学上可接受的盐和前药。

[0044]要理解的是，在两个或多个基团被连续用于定义连接至结构的取代基的情况下，第一个被命名的基团被看作是末端，后一个被命名的基团被看作是连接至所述结构。因此，例如，芳基烷基通过烷基连接至所述结构。

[0045]本发明提供可用于抑制p38MAPK和相关的激酶介导事件如细胞因子产生的本发明化合物。这样的化合物可用作治疗剂，用于可通过抑制激酶信号转导途径治疗的疾病。

[0046]一方面，本发明提供式I的化合物：

[0047]及其对映体、非对映体、溶剂化物、代谢物和盐，其中：

[0048]X为O、S、SO、SO₂、NR⁷、C＝O、CR⁷R^7a、C＝NOR¹、C＝CHR¹或CHOR¹；

[0049]Ar¹为5-或6-元芳基或杂芳基环，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自NH₂、NHMe、NMe₂、CH₂OH、环丙基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、OH、CN、F、Cl、Br、I、SCH₃、OCH₃和OCF₃的基团取代；

[0050]A为H、胺保护基、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、饱和的或部分不饱和的环烷基、饱和的或部分不饱和的杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝NOR¹⁶、NR¹⁶R¹⁷、NR¹⁶(C＝O)R¹⁷、NR¹⁶C(＝O)NR¹⁷R¹⁸、NR¹⁶C(＝O)R¹⁷、OC(＝O)NR¹⁶R¹⁷、CR¹⁷＝NOR¹⁶、SO₂R¹⁹、SOR¹⁷、SR¹⁷、SO₂NR¹⁶R¹⁷、OR¹⁶、(C＝O)R¹⁶、(C＝O)OR¹⁶、O-(C＝O)R¹⁶、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、饱和的或部分不饱和的环烷基、饱和的或部分不饱和的杂环基以及5-或6-元杂芳基环或芳基环；

[0051]B为H、NH₂、NHMe、NMe₂、CH₃、CH₂OH、环丙基、C₁-C₃烷基、OH、CN、F、Cl、Br或I，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br和I的基团取代；

[0052]R¹为H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基；[0053]R⁴为

[0054]G为C₂-C₄烃链，其与和其连接的原子一起形成5-7元饱和或不饱和环，该环任选地被一个或多个R³⁰基团取代；

[0055]R⁷和R^7a独立地为H或C₁-C₁₂炔基，

[0056]或者R⁷和R^7a与它们连接的碳一起形成环丙基环；

[0057]R⁸为H或Me；

[0058]R¹⁵为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、C₁-C₆烷基、氧代、OH、O-(C₁-C₆烷基)、S-(C₁-C₆烷基)、NH-(C₁-C₆烷基)、N-(C₁-C₆烷基)₂、SO-(C₁-C₆烷基)和SO₂-(C₁-C₆烷基)，

[0059]或者R¹⁵为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的3-7元碳环或杂环，该杂环具有1个或2个独立地选自O、S和N的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地通过C₁-C₄烷基连接至内酰胺环的氮，其中所述碳环和杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、O-(C₁-C₆烷基)、S-(C₁-C₆烷基)、NH₂、氧代、硝基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C₁-C₆烷基)、NH-(C₁-C₆烷基)和N-(C₁-C₆烷基)₂；

[0060]R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、饱和的或部分不饱和的环烷基、饱和的或部分不饱和的杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝NOR²¹、NR²¹R²²、NR²¹(C＝O)R²²、NR²¹C(＝O)NR²²R²³、CR²²＝NOR²¹SO₂R²⁴、SOR²²、SR²²、SO₂NR²¹R²²、OR²¹、(C＝O)R²¹、(C＝O)OR²¹、O-(C＝O)R²¹、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、饱和的和部分不饱和的环烷基、饱和的和部分不饱和的杂环基以及5-或6-元杂芳基环或芳基环，

[0061]或者R¹⁶和R¹⁷与和它们连接的原子一起形成饱和的或部分不饱和的5-6元杂环，该杂环具有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝NOR²¹、NR²¹R²²、NR²¹(C＝O)R²²、NR²¹C(＝O)NR²²R²³、CR²²＝NOR²¹SO₂R²⁴、SOR²²、SR²²、SO₂NR²¹R²²、OR²¹、(C＝O)R²¹、(C＝O)OR²¹、O-(C＝O)R²¹、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、饱和的和部分不饱和的环烷基、饱和的和部分不饱和的杂环基以及5-或6-元杂芳基环或芳基环，

[0062]或者R¹⁷和R¹⁸与和它们连接的原子一起形成饱和的或部分不饱和的5-6元杂环，该杂环具有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝NOR²¹、NR²¹R²²、NR²¹(C＝O)R²²、NR²¹C(＝O)NR²²R²³、CR²²＝NOR²¹SO₂R²³、SOR²³、SR²²、SO₂NR²¹R²²、OR²¹、(C＝O)R²¹、(C＝O)OR²¹、O-(C＝O)R²¹、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、饱和的或部分不饱和的环烷基、饱和的或部分不饱和的杂环基以及5-6元杂芳基环或芳基环；

[0063]R¹⁹为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、饱和的或部分不饱和的C₃-C₆环烷基、饱和的或部分不饱和的C₁-C₆杂环基或5-6元杂芳基环或芳基环，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、＝O＝NOR²¹、NR²¹R²²、NR²¹(C＝O)R²²、NR²¹C(＝O)NR²²R²³、CR²²＝NOR²¹SO₂R²³、SOR²³、SR²²、SO₂NR²¹R²²、OR²¹、(C＝O)R²¹、(C＝O)OR²¹、O-(C＝O)R²¹、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、饱和的或部分不饱和的C₃-C₆环烷基、饱和的或部分不饱和的C₁-C₆杂环基以及5-6元杂芳基环或芳基环；

[0064]R²¹、R²²和R²³独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br和I的基团取代；

[0065]R²⁴为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br和I的基团取代；和

[0066]每个R³⁰均独立地为F、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、饱和的或部分不饱和的3-6元碳环、6元芳环或5-6元杂环，该杂环具有1个或2个独立地选自O、S和N的杂原子，其中所述碳环、芳环和杂环任选地通过C₁-C₄烷基连接至内酰胺环，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环、芳环和杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、OH、SH、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、O-(C₁-C₆烷基)、S-(C₁-C₆烷基)、NH-(C₁-C₆烷基)、SO-(C₁-C₆烷基)和SO₂-(C₁-C₆烷基)、C(＝O)OH以及C(＝O)O-(C₁-C₆)烷基，

[0067]或者两个相邻的R³⁰基团与和它们连接的原子一起形成6元饱和的或部分不饱和的碳环或6元芳环。

[0068]B值的一个实例为H。

[0069]X值的一个实例为O。

[0070]在式I的某些实施方案中，X为O，B为H。

[0071]R⁸值的一个实例为H。

[0072]在某些实施方案中，每个R³⁰均独立地选自上述的任一个非F的值。

[0073]在一个实施方案中，所述化合物可由下式代表：

[0074]在某些实施方案中，Ar¹为任选取代的芳基。例如，在某些实施方案中，Ar¹为任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、I、OR¹⁶或C₁-C₆烷基的基团取代的苯基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自F、C、Br和I的基团取代。在某些实施方案中，Ar¹为被一个或多个F取代的苯基。Ar¹的一个示例性实施方案为2，4-二氟苯基。

[0075]在某些实施方案中，A为任选取代的C₁-C₆烷基。例如，在某些实施方案中，A为任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、I和OR¹⁶的基团取代的C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，A为被一个或多个独立地选自OH和F的基团取代的C₁-C₆烷基。

[0076]A的示例性实施方案包括但不限于：

或

[0077]R⁴的示例性实施方案包括包括结构(i)-(v)：

其中结构(i)、(ii)和(iii)任选地被1-4个R³⁰基团取代，而结构(iv)和(v)任选地被1-3个R³⁰基团取代。在某些实施方案中，R4基团被2个相邻的R³⁰基团取代，其中R³⁰基团与和它们连接的环碳原子一起形成6元饱和的或部分不饱和的碳环或6元芳环。示例性的实施方案包括但不限于：

其中环W为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环。在其它实施方案中，R⁴为未取代的。

[0078]在某些实施方案中，G为-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂-。

[0079]在某些实施方案中，R⁴中的环为饱和的(即G为C₂-C₄烯链)，内酰胺环碳α至羰基呈(S)构型：

其中m为1-3。

[0080]式I化合物的示例性实施方案包括但不限于选自下式的化合物：

[0081]其中Ar¹和R¹⁵如上定义。

[0082]式I化合物的示例性实施方案还包括但不限于选自下式的化合物：

[0083]其中R¹⁵如上定义。

[0084]式I化合物的示例性实施方案还包括但不限于选自下式的化合物：

[0085]其中A如上定义。在某些实施方案中，A为任选取代的C₁-C₁₂烷基。例如，在某些实施方案中，A为任选地被一个或多个独立地选自OR¹⁶、F、Cl、Br和I的基团取代的C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，A为

或

[0086]在某些实施方案中，R¹⁵为H或任选取代的C₁-C₆烷基。例如，在某些实施方案中，R¹⁵为H、甲基或CH₂CH₂OH。

[0087]式I的具体化合物的实例为本文的实施例16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、27、28、29和30的化合物及其在药学上可接受的盐。要特别提到实施例27的化合物。已发现该化合物具有需要的特性模式，尤其是相对较好的生物利用度、相对较低的首过代谢、对p-糖蛋白(PGP)转运体(其影响细胞通透性)的低亲和性和hERG通道的低活性(心脏副作用的指示剂)。

[0088]本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；这些化合物因此可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。除非另有指示，否则在说明书和权利要求中的具体化合物的描述或命名意欲包括其外消旋的或非外消旋的两种独立的对映体、非对映体混合物。因此，本发明还包括所有这些异构体，包括本发明的化合物的非对映体混合物、纯的非对映体和纯的对映体。术语“对映体”是指化合物的两种立体异构体，其为彼此不能重叠的镜像。术语“非对映体”是指彼此不是镜像的一对光学异构体。非对映体具有不同的物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。

[0089]本发明的化合物还可以以不同的互变异构形式存在，所有这些形式都包含在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的结构异构体，其可通过低能障互相转换。例如，质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括通过质子迁移互相转换，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过重构某些键合电子相互转换。

[0090]本发明还提供为分离形式的式(I)化合物或其盐(例如以药学可接受的纯度状态或为晶体形式)。在通过合成化学方法制备时，本发明还提供式(I)的化合物或其盐。

[0091]在本文所示的结构中，在没有指明任何具体手性原子的立体化学的情况下，则包含所有的立体异构体，并纳入其作为本发明的化合物。在立体化学由代表具体构型的实心楔形或虚线指明的情况下，则立体异构体被如此指明和定义。

[0092]除了式I的化合物以外，本发明还包括这些化合物的溶剂化物、前药和盐。

[0093]“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的结合或复合。形成溶剂化物的溶剂实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。

[0094]“前药”是可在生理条件下或通过溶剂分解转变为特定化合物或该化合物的盐的化合物。前药包括其中氨基酸残基或两个或更多个(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键共价连接至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于20个通常以3字母符号指示的天然氨基酸，并且还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、γ-羧基谷氨酸酯、马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、cirtulline、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜和叔丁基甘氨酸。

[0095]还包括其它类型的前药。例如，本发明化合物的游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，如在Advanced DrugDelivery Reviews，1996，19，115中所概述的，通过将羟基转变为例如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰基氧基甲基氧基羰基的基团，可将包含游离羟基的本发明化合物衍生为前药。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，也包括羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括羟基衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以为任选地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯。该类型的前药描述于J.

Med.Chem.，1996，39，10。更具体的实例包括用诸如下列的基团置换醇基团的氢原子：(C₁-C₆)烷酰基氧基甲基、1-((C₁-C₆)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰基氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)烷酰基、芳酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基都独立地选自天然L-氨基酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(除去半缩醛形式的碳水化合物的羟基产生的基团)。

[0096]本发明化合物的游离胺基还可以被衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些部分都可以掺入基团，包括但不限于醚、胺和羧酸官能团。例如，可以通过用诸如下列的基团置换胺基团中的氢原子形成前药：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立地为(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基或苄基，或者R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基；-C(OH)C(O)OY，其中Y为H、(C₁-C₆)烷基或苄基；-C(OY₀)Y₁，其中Y₀为(C₁-C₄)烷基，Y₁为(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基或单-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基烷基；或-C(Y₂)Y₃，其中Y₂为H或甲基，Y₃为单-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基、吗啉-1-基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。

[0097]关于前药衍生物的其它实例，参见例如a)由H.Bundgaard编辑的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)和由K.Widder等人编辑的Methods in Enzymology，第42卷，309-396页(Academic Press，1985)；b)由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑的A Textbook of DrugDesign and Development，第5章，“Design and Application of Prodrugs，”H.Bundgaard，113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced DrugDelivery Reviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal ofPharmaceutical Sciences，77：285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，每个文献均在此引入作为参考。

[0098]本发明的化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或这两种官能团，并因此与众多无机或有机碱或酸反应而成盐。盐的实例包括通过使本发明的化合物与无机酸或有机酸或无机碱反应制备的盐，这样的盐包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。因为本发明的单个化合物可以包含一个以上的酸性或碱性部分，所以本发明的化合物可以在单个化合物中包括单盐、二盐或三盐。

[0099]如果本发明的化合物是碱，则所需要的盐可通过本领域可用的任何适宜方法制备，例如通过用酸性化合物处理游离碱，所述酸性化合物例如为无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者用有机酸处理游离碱，所述有机酸例如为乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羟基酸(如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如对甲苯磺酸或乙磺酸)等。

[00100]如果本发明化合物为酸，则所需的盐可通过任何适宜的方法制备，例如通过用无机或有机碱处理游离酸。适宜的无机盐的实例包括与碱金属和碱土金属(如锂、钠、钾、钡和钙)形成的那些盐。适宜的有机碱的实例包括例如铵、二苄基铵、苄基铵、2-羟乙基铵、双(2-羟乙基)铵、苯乙基苄基铵、二苄基乙烯二胺等盐。酸性部分的其它盐可以包括例如与普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺形成的那些盐，加上与碱性氨基酸(如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸)形成的盐。

[00101]本发明还包括式I化合物的在药学上可接受的盐和前药。表述“在药学上可接受的”表示该物质或组合物在化学上和/或毒物学上与制剂包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物是可相容的。

[00102]除非另有说明，否则“在药学上可接受的盐”是指保留指定化合物的对应的游离酸或碱的生物学功效且在生物学上或其它方面合乎需要的盐。

[00103]本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文提及的那些化合物相同，只是存在以下事实：一个或多个原子被所具有的原子质量或质量数与通常天然存在的原子质量或质量数不同的原子置换。所指定的任何具体原子或元素的所有同位素及其用途都包括在本发明化合物的范围内。可以掺入到本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。某些同位素标记的本发明化合物(例如用³H和¹⁴C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚(即³H)同位素和碳-14(即¹⁴C)同位素由于其易于制备和可检测性而有用。此外，用较重同位素如氘(即²H)取代可提供某些由于较高代谢稳定性而产生的治疗优势(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并因此在某些环境中可为优选的。正电子发射的同位素如¹⁵O、¹³N、¹¹C和¹⁸F可用于正电子发射断层照相术(PET)研究，以检查底物受体占有率。同位素标记的本发明化合物一般可以通过与下文的流程和/或实施例中公开的那些方法类似的方法通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。

[00104]代谢物

[00105]本发明化合物的体内代谢物也属于本发明的范围。“代谢物”是指定化合物或其盐在体内代谢产生的药物活性产物。这些产物例如可由所给予化合物的氧化、还原、水解、胺化、脱胺化、酯化、脱酯化、酶裂解等产生。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触一段时间的方法产生的化合物，该段时间足以产生本发明化合物的代谢产物。

[00106]代谢物例如如下鉴定：制备本发明化合物的放射性标记(例如¹⁴C或³H)的同位素，将其以可检测剂量(例如大于约0.5mg/kg)胃肠外给予动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴)或给予人，使代谢进行足够的时间(通常约30秒至30小时)，并由尿、血液或其它生物样品分离其转化产物。这些产物由于被标记而容易分离(其它产物通过使用能够结合在代谢物中仍存在的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式确定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析。一般而言，以和本领域技术人员众所周知的常规药物代谢研究相同的方式进行代谢物分析。代谢物只要没有在体内以其它方法发现，就可用于本发明化合物的治疗给药的诊断测定。

[00107]本发明化合物的合成

[00108]本发明的化合物可通过合成途径制备，合成途径包括类似于化学领域众所周知的那些方法的方法，尤其是依照本文包含的描述的方法。起始原料一般可得自商业来源，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)，或者使用本领域众所周知的方法容易地制备(例如通过在Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，1-19卷，Wiley，N.Y.(1967-1999版)或Beilsteins Handbuch der organischenChemie，4，Aufl.编辑，Springer-Verlag，Berlin(包括附录)中一般性描述的方法制备)。

[00109]本发明的化合物可单独制备，或者可作为含有至少2种化合物、例如5-1,000种化合物或10-100种化合物的化合物文库制备。本发明化合物的文库可通过组合的‘分配混合’方法或通过使用溶液相或固相化学的多个平行合成、通过本领域技术人员众所周知的方法制备。因此，本发明的又一方面提供包含至少2种化合物或其在药学上可接受的盐的化合物文库。

[00110]为了阐述目的，流程1-8显示了用于制备本发明化合物以及关键中间体的通用方法。关于单个反应步骤的更详细描述，参见下文的实施例章节。本领域技术人员会认识到，可使用其它合成途径来合成本发明的化合物。尽管在流程中描述了具体的起始原料和试剂并在下文论述，但可容易地代之以其它起始原料和试剂，以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，通过下文所述方法制备的许多化合物可以按照本文公开内容使用本领域技术人员众所周知的常规化学进一步修饰。

流程1

[00111]流程1显示了制备式Ia化合物的通用方法，其中X、A、R¹⁵、Ar¹如本文定义，m为1、2或3。按照流程1，在诸如CH₂Cl₂的有机溶剂中使吲唑(1)(如在流程3中所示制备)与被保护或未被保护的内酰胺(2)偶联，其中P为氢或胺保护基，以产生化合物(1)。

流程2

[00112]流程2显示了制备适用于流程1中所示偶联反应的内酰胺中间体(4)和(2)的方法，其中R¹⁵和p如本文定义，P为胺保护基，m为1、2或3。按照流程2，氨基酸(3)在用例如双-三甲基甲硅烷基胺或HCl的甲醇溶液处理时被环化，以产生内酰胺(4)，其中P为氢。内酰胺(4)的伯氨基可在标准条件下被保护，以产生被保护的氨基内酰胺(5)，其中P为胺保护基。适于保护氨基的试剂包括但不限于二碳酸二叔丁基酯。被保护的氨基内酰胺(5)可在适宜的有机溶剂(如THF、DMF或者THF和DMF的混合物)中在碱(如NaH)存在下用R¹⁵-X¹烷基化，其中X¹为Br，以产生烷基化内酰胺(2)。

流程3

[00113]流程3显示了制备适用于制备式I化合物的吲唑中间体(1)的方法，其中A和Ar如本文定义，X为O、S、SO、SO₂、NH或NHMe。按照流程3，用发烟硝酸处理商购可得的1，2-二溴-4-甲苯(6)，以产生四取代的中间体(7)。用杂原子取代的芳基(例如苯酚、苯胺、苯硫酚)处理无机碱并加热，导致更活跃的溴被取代，得到硝基取代的中间体(8)。然后可以还原中间体(8)，例如使用披钯碳，产生对位取代的苯胺(9)。标准重氮化和随后采用碱进行环闭合得到N1-未取代的吲唑(10)。N1-吲唑中间体可用亲电子试剂(例如R-Br、R-I)易于烷基化，产生N-取代的吲唑(11)。可以使用钯介导的交叉-偶联化学将吲唑(11)转变为羧基化衍生物(12)。钯介导的交叉偶联化学可通过在适宜的催化剂如Pd(OAc)₂存在下在适宜的溶剂系统如MeOH/H₂O中于提高的温度用一氧化碳处理化合物(11)来完成。如果X＝S，则所述化合物可衍生为硫化物，或者可以在随后的活化步骤之前用温和氧化剂将硫氧化为砜或亚砜。然后在偶联剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)存在下用N-羟基琥珀酰亚胺处理化合物(12)，产生化合物(1)。如果A基团含有官能团，则其可根据需要被进一步修饰。例如，可以使用本领域技术人员已知的方法用氟基团置换羟基。

流程4

[00114]流程4显示了官能化在α位的适宜被保护的α-氨基内酰胺的方法，以产生式Ib的化合物，其中X、A、Ar¹、R¹⁵和R³⁰如本文定义，m为1、2或3。按照流程4，用强碱处理被保护的α-氨基内酰胺(13)，随后用掺入需要的R³⁰基团的适宜的亲电子试剂猝灭产生的阴离子，得到取代的内酰胺(14)。随后去保护得到游离胺(15)，其可以按照本文描述的方法经多种酰胺偶联条件与杂环酸偶联，得到式Ib的化合物。

流程5

[00115]流程5显示了在氨基内酰胺的β位引入侧链的方法，以提供式Ic的化合物，其中X、A、Ar¹和R¹⁵如本文定义，m为1、2或3。按照流程5，可以使用强碱和苯基卤化硒(phenyl selenyl halide)作为亲电子试剂经硒化将内酰胺(16)转变为α-β不饱和的内酰胺(17)，之后氧化中间体硒化物和β消除，得到内酰胺(18)。然后可以在CuI存在下用亲核试剂如R³⁰MgX处理产生的不饱和内酰胺(18)，以在β位引入R³⁰基团，得到式Ic的化合物。

流程6

[00116]流程6显示了对内酰胺的环氮的α产生R³⁰取代的方法，以得到式Id的化合物，其中X、A、Ar¹、R¹⁵和R³⁰如本文所述，m为1、2或3。按照流程6，商购可得的α氨基环酐(19)的氮原子可与适宜的保护基反应，得到化合物(20)。通过用式R¹⁵NH₂的化合物处理以一步(或几步)将被保护的酐(20)转变为亚胺，产生中间体酰胺-酸，其在加热时或在脱水条件下闭合为亚胺，产生亚胺(21)。然后可用适宜的亲核试剂如R³⁰MgX处理亚胺(21)，该亲核试剂将与远处的基本没有空间位阻的羰基碳反应，得到取代的半缩酮(22)。半缩酮(22)可用适宜的氢化物还原剂处理被进一步还原，得到官能化的内酰胺(23)。随后去保护化合物(23)的α氨基，得到化合物(24)，接着在例如本文所述的标准酰胺偶联条件下使(24)与杂环酸偶联，得到取代的式Id化合物。

流程7

[00117]流程7显示了制备中间体(30)、(31)和(32)的方法，其中X分别为C＝O、C＝NOR¹或CHOR¹，A和Ar¹如本文定义，其可用于制备式I的化合物。按照流程7，用发烟硝酸处理商购可得的2-溴-4-甲基苄腈(23)，得到四取代的中间体(24)。然后用披钯碳处理中间体(24)，以将硝基(25)还原为NH₂。使化合物(25)经历重氮化条件，接着用碱进行环闭合，得到N1-未取代的吲唑(26)。N1-吲唑可用亲电子试剂A-X¹容易地烷基化，产生(27)。进行金属-卤素交换，接着用亲电子的醛猝灭，产生中间体醇(28)。可以使用例如标准Dess-Martin条件将醇(28)氧化为酮，产生腈(29)。腈(29)在碱水溶液中水解得到中间体(30)。或者，化合物(28)的腈基团可以在碱水溶液中水解，形成中间体(31)。化合物(30)、(31)和(32)中的任一种随后都可以在如本文所述的标准酰胺偶联条件下偶联杂环酸，产生式Ia的化合物。

流程8

[00118]流程8显示了制备中间体(35)的方法，其中X为CH₂，而A和Ar¹如本文定义，其可用于制备式Ia的化合物。按照流程8，例如在金属-卤素交换反应中，用叔丁基锂处理如在流程7中所述制备的中间体(27)，接着用亲电子苄基如苄基溴猝灭，产生化合物(34)，其随后被水解，得到酸(35)。

[00119]因此，按照又一方面，本发明提供制备式I化合物或其盐的方法，其包括偶联具有式(II)的化合物

其中Z代表OH或离去原子或离去基团，和具有式(III)的化合物

HNR^8aR⁴

(III)

其中R^8a为R⁸或胺保护基；

之后除去任何胺保护基，并且在需要时形成盐。

[00120]该方法可以使用本领域众所周知的标准酰胺键形成条件进行。离去原子或基团可以为例如卤素原子(例如氯原子、烷氧基(例如(1-6C)烷氧基)或有机氨基氧基(例如2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基)，或者可使用偶联剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)原位形成。

[00121]在一个实施方案中，该方法包括偶联具有下式的化合物

和具有下式的化合物

其中P为H或胺保护基，m为1、2或3，并在必要时除去所述保护基。

[00122]在制备本发明的化合物时，可能必须要保护中间体的远处的官能团(例如伯胺或仲胺、醇等)。对这些保护的需要随远处官能团的性质和制备方法的条件而变。例如，适宜的氨基保护基(NH-P)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。本领域技术人员易于确定对这些保护的需要。关于保护基及其用途的一般性描述，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。

[00123]分离方法

[00124]在任何制备本发明化合物的合成方法中，最好可将反应产物彼此分离和/或与起始原料分离。通过本领域常用的技术将每个步骤或系列步骤的目标产物分离和/或纯化至所需的均一程度。这样的分离包括例如多相萃取、由溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可包括许多方法，包括例如：反相和正常相色谱；大小排阻色谱；离子交换色谱；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析色谱；模拟移动床(SMB)和制备薄层色谱或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱技术。

[00125]另一类分离方法包括用选定结合目标产物、未反应的起始原料、反应副产物等或以其它方式使其可分离的试剂处理反应混合物。这样的试剂包括吸附剂如活性碳、分子筛、离子交换介质等。或者，所述试剂可为酸(就碱性材料而言)、碱(就酸性材料而言)、结合试剂(如抗体、结合蛋白)、选择性螯合剂(如冠醚)、液体/液体离子萃取试剂(LIX)等。

[00126]适宜的分离方法的选择取决于所涉及材料的性质。例如，在蒸馏和升华中的沸点和分子量、在色谱中有或无极性官能团、在多相萃取中材料在酸性和碱性介质中的稳定性等。本领域技术人员将应用最有可能实现所需分离的技术。

[00127]基于非对映体混合物的物理化学差异，通过本领域技术人员众所周知的方法，例如通过色谱和/或分级结晶，可将非对映体混合物分离为它们各自的非对映体。可如下分离对映体：通过与适宜的光学活性化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher酰基氯)反应将对映体混合物转变为非对映体混合物，分离非对映体，并将单独的非对映异构体转变(例如水解)为对应的纯对映体。另外，某些本发明化合物可为阻转异构体(例如取代的联芳基)，被认为是本发明的组成部分。对映体还可以使用手性HPLC柱分离。

[00128]可使用诸如使用光学活性拆分剂形成非对映体的方法(Eliel，E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds，”JohnWiley & Sons，Inc.，New York，1994；Lochmuller，C.H.，J.Chromatogr.，(1975)113(3)：283-302)，通过拆分外消旋混合物，获得基本没有其立体异构体的单一立体异构体，例如对映体。可通过任何适宜的方法分开和分离本发明的手性化合物的外消旋混合物，包括：(1)与手性化合物形成离子性的非对映体盐，并通过分级结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映体化合物，分离非对映体，并转变为纯立体异构体，和(3)在手性条件下直接分离基本纯的或富集的立体异构体。参见：“Drug Stereochemistry，Analytical Methods andPharmacology，”Irving W.Wainer编辑，Marcel Dekker，Inc.，New York(1993)。

[00129]根据方法(1)，可通过使对映体纯的手性碱(如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、马钱子碱、α-甲基-β-苯乙胺(苯丙胺)等)与带有酸性(如羧酸或磺酸)官能团的不对称化合物反应形成非对映体盐。可通过分级结晶或离子色谱使非对映体盐分离。为分离氨基化合物的光学异构体，加入手性羧酸或磺酸，例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸，可以导致形成非对映体盐。

[00130]或者，通过方法(2)，使要拆分的底物与手性化合物的一种对映体反应，形成非对映体对(E.和Wilen，S.“Stereochemistry ofOrganic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，1994，322页)。非对映体化合物可如下形成：使不对称化合物与对映体纯的手性衍生试剂(例如薄荷基衍生物)反应，之后分离非对映体并水解，产生纯的或富集的对映体。确定光学纯度的方法包括在碱或Mosher酯—α-甲氧基-α-(三氟甲基)乙酸苯酯(Jacob III.J.Org.Chem.，(1982)47：4165)存在下制备外消旋混合物的手性酯，例如薄荷酯，如(-)氯甲酸薄荷酯，并分析存在的两种阻转异构对映体或非对映体的¹H NMR光谱。阻转异构化合物的稳定的非对映体可按照分离阻转异构萘基-异喹啉的方法(WO96/15111)通过标准相和反相色谱分开或分离。通过方法(3)，可使用手性固定相的色谱分离两种对映体的外消旋混合物(“Chiral LiquidChromatography”(1989)W.J.Lough编辑，Chapman and Hall，NewYork；Okamoto，J.of Chromatogr.，(1990)513：375-378)。富集的或纯化的对映体可通过用于分辨其它手性分子和不对称碳原子的方法来分辨，例如旋光度和圆二色性。

[00131]治疗方法

[00132]本发明的化合物可用于治疗由蛋白激酶调节或调控介导的疾病。因此，本发明的又一方面提供治疗或预防本文所述疾病或病症的方法，该方法以有效治疗或预防所述疾病的量给予哺乳动物如人治疗有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，该方法包括以有效抑制一种或多种激酶如p38 MAPK的量给予哺乳动物本发明的化合物。

[00133]“有效量”是指在给予需要该治疗的哺乳动物时足以有效治疗由一种或多种蛋白激酶(例如p38 MAPK)的活性介导的疾病和相关激酶介导的事件(如细胞因子产生)的化合物的量。因此，例如，治疗有效量的本发明化合物是足以调节、调控或抑制一种或多种蛋白激酶活性的量，使得由该活性介导的病症被减轻或缓解。

[00134]“治疗”意在包括至少部分地受一种或多种蛋白激酶活性侵袭的哺乳动物(如人)中病症的至少缓解。术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性检测，其中目标是预防或减慢(减小)不需要的生理改变或疾病。对于本发明用途，有益的或需要的临床结果包括但不限于缓解症状、减轻疾病程度、稳定(即不恶化的)疾病状态、延迟或减慢疾病发展、改善或减轻疾病状态以及消除(无论是局部的还是整体的)，无论是能够检测到的还是不能检测的。“治疗”还可以指与没有接受治疗的预期存活相比延长存活。需要治疗的对象包括已患有疾病或病症的对象，以及倾向于罹患疾病或病症的对象，或者其中要预防疾病或病症的对象。

[00135]给予哺乳动物的本发明化合物的量将随诸如具体化合物、病症及其严重性、需要治疗的哺乳动物的特征(例如体重)的因素变化，不过仍可由本领域技术人员常规确定。

[00136]本文使用的术语“哺乳动物”是指患有本文所述疾病或面临罹患本文所述疾病的风险的温血动物，包括但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类动物，包括人。

[00137]在本发明的一个方面，本发明的化合物或其药用盐可被配制为药物组合物，用于给予动物或人，以治疗或预防p38激酶介导的疾病。本文使用的术语“p38激酶介导的疾病”是指其中已知p38起作用的任何疾病或其它有害状况，包括已知由IL-1、TNF、IL-6或IL-8的过度产生引起的疾病。这样的病症包括但不限于炎症性疾病、呼吸道疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨病、增殖性疾病、感染性疾病、病毒性疾病、纤维化疾病和神经变性疾病。

[00138]可治疗或预防的炎症性疾病包括但不限于急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、变态反应、囊肿性纤维化、特发性肺纤维化、特发性肺炎、间质性肺病、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、肺气肿、支气管炎和成人呼吸窘迫综合征。

[00139]可治疗或预防的呼吸道疾病和障碍包括但不限于气道炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、过敏性和非过敏性鼻炎、囊肿性纤维化(CF)、特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和其它细胞因子介导的气道和肺部系统的疾病。

[00140]可以治疗或预防的自身免疫性疾病包括但不限于肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病、自身免疫性胃炎、胰岛素依赖性糖尿病(I型)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性白血球减少症、血小板减少、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病或移植物抗宿主疾病。

[00141]可治疗或预防的破坏性骨病包括但不限于骨质疏松症、骨关节炎和与多发性骨髓瘤相关的骨病。

[00142]可以治疗或预防的纤维化疾病包括但不限于特应性肺纤维化、肾脏和肝脏纤维化。

[00143]可治疗或预防的增殖性疾病包括但不限于急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome)、多发性骨髓瘤、星细胞瘤、骨癌、脑癌、乳癌、直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性瘤(multiforme)、头颈癌、血癌、造血障碍、间质性肺病、卡波西肉瘤、淋巴细胞白血病、黑素瘤、骨髓性白血病、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤、皮肤癌、小细胞肺癌和胃癌。可治疗的其它患者包括进行骨髓移植的那些患者。

[00144]可治疗或预防的传染性疾病包括但不限于脓毒病、脓毒性休克和志贺氏菌病。

[00145]可治疗或预防的病毒性疾病包括但不限于急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎。

[00146]可通过本发明的化合物治疗或预防的变性病症或疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑缺血和其它神经变性疾病。

[00147]术语“p38介导的疾病”还包括中风中的缺血/再灌注、心脏病发作、心肌缺血、器官缺氧、血管增生、心脏肥大和凝血酶诱导的血小板凝集。

[00148]另外，本发明的化合物还可用于抑制可诱导促炎蛋白(如前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，也称为环加氧酶-2(COX-2))的表达。因此，其它“p38激酶介导的病症”包括但不限于浮肿、痛觉丧失、发烧和疼痛，例如神经肌肉疼痛、头痛、癌症痛、牙痛和关节炎痛。

[00149]可通过本发明的化合物治疗或预防的病症和疾病还可以通过一般认为引致该疾病的细胞因子(例如IL-1、TNF、IL-6、IL-8)便利地分组。

[00150]因此，IL-1介导的疾病或病症包括类风湿性关节炎、骨关节炎、中风、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、由内毒素诱导的炎症反应、炎性肠病、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、银屑病关节炎、莱特尔氏综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹关节炎、急性滑膜炎、糖尿病、胰腺β-细胞病和阿尔茨海默氏病。

[00151]TNF介导的疾病或病症包括但不限于类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症、脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、脑型疟、慢性肺炎疾病、矽肺病、肺结节病、骨吸收疾病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥、由于感染产生的发烧和肌痛、感染继发的恶病质、AIDS、ARC或恶性疾病、瘢痕疙瘩形成、疤痕组织形成、克罗恩病、溃疡性结肠炎或发热。TNF介导的疾病还包括病毒性感染，例如HIV、CMV、流感和疱疹；以及兽医病毒感染，例如慢病毒感染(例如马传染性贫血病毒、山羊关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒或梅迪病毒)；和逆转录病毒感染(例如猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒)。

[00152]IL-8介导的疾病或病症包括但不限于以大量嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病，例如银屑病、炎性肠病、哮喘、心脏和肾脏再灌注损伤、成人呼吸窘迫综合征、血栓和肾小球性肾炎。

[00153]另外，该感染的化合物可用于局部治疗或预防由IL-1或TNF引起或恶化的病症。这些病症包括但不限于发炎关节、湿疹、银屑病、炎性皮肤病如晒伤、炎性眼病如结膜炎、发热、疼痛和其它与炎症相关的病症。

[00154]尽管本发明化合物的主要价值在于作为用于温血动物(包括人)的治疗剂，但无论何时需要它们抑制细胞因子的作用它们也都是有用的。因此，它们可以用作用于开发新生物检验和研究新药剂的药理学标准品。

[00155]用于本发明化合物的治疗或预防用途的剂量大小将根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及给药途径依照众所周知的医学原则自然改变。

[00156]本发明还提供用于治疗的本发明化合物。本发明的又一方面是本发明化合物在制备用作p38激酶抑制剂的药物中的用途。

[00157]联合治疗

[00158]本发明的化合物可与其它药物和疗法联合用于治疗应由抑制激酶和相关细胞因子(如IL-1、TNF、IL-6或IL-8)获益的病症。可基于临床使用的剂量适宜地选择第二种药物的剂量。本发明化合物和第二种药物的比例可按照给药对象、给药途径、目标疾病、临床情况、组合和其它因素适宜地决定。对于例如给药对象为人的情况，第二种药物例如可以0.01-100份重量/份本发明化合物的重量使用。可给予较大或较小的剂量，以实现所需作用。

[00159]药物联合制剂或给药方案中的第二种药物例如与本发明的化合物具有互补活性，使得它们彼此没有不利影响。这些药物适宜地以对预期用途有效的量组合存在。因此，本发明的又一方面提供含有本发明的化合物连同如本文所述的第二种药物的组合物。

[00160]可在单一药物组合物中一起或分开给予本发明的化合物和其它药物活性药，并且在分开给药时，这可同时或按照任何顺序序贯进行。这样的序贯给药可无时间间隔或间隔较长时间。将对本发明化合物和第二种药物的量以及相关的给药时间进行选择，以达到想要的联合治疗效果。

[00161]联合治疗可提供“协同作用”并且证明是“增效的”，即当活性成分一起使用时达到的效应比由分开使用这些化合物产生的效应总和大。当本发明的化合物和第二种药物：(1)共同配制并以联合的单位剂量制剂同时给予或传递时；(2)作为分开的制剂交替或平行递送时；或(3)通过某些其它方案给药时，可获得协同效应。当在交替治疗中传送时，在序贯地给予或传递本发明的化合物和第二种药物(例如通过用分开的注射器进行不同的注射)时可获得协同效应。例如，在交替治疗期间，可序贯地(即顺次地)给予各活性成分的有效剂量，而在联合治疗中，一起给予有效剂量的两种或更多种活性成分。

[00162]例如，借助其抑制细胞因子的能力，本发明的化合物对治疗某些炎症和非炎症疾病有价值，所述疾病目前用环加氧酶抑制性非甾族抗炎药物(NSAID)治疗，例如吲哚美辛、酮洛来克、乙酰基水杨酸、布洛芬、舒林酸、托美丁和吡罗昔康。将本发明的化合物与NSAID共给予可导致产生疗效所需要的后一种药剂的量减少，由此降低了NSAID产生不利副作用如胃肠作用的可能性。因此，按照本发明的其它特征，提供含有与环加氧酶抑制性非甾族抗炎药协同或混合的本发明化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。

[00163]本发明的化合物还可以与抗关节炎药(例如金、甲氨喋呤、类固醇和青霉胺)一起联合用于治疗诸如类风湿性关节炎的病症，并与类固醇一起联合用于治疗诸如骨关节炎的病症。

[00164]本发明的化合物还可以与软骨保护剂、抗降解剂和/或修复剂(如双醋瑞因)、透明质酸制剂(如Hyalan、Rumalon、Arteparon)和葡糖胺盐(如Antril)一起联合用于治疗变性疾病，例如骨关节炎。

[00165]本发明的化合物还可以与抗哮喘药(如支气管扩张剂和白三烯拮抗剂)一起联合用于治疗哮喘。

[00166]本发明化合物的给药

[00167]可通过任何适于待治疗病症的途径给予本发明化合物。适宜的途径包括口服、胃肠外(包括皮下、肌肉、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、直肠、经鼻、局部(包括口颊和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。应该理解，所用途径可随例如接受者的病症而变化。当口服给予化合物时，可将化合物与药学上可接受的载体或赋形剂一起配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当胃肠外给予化合物时，如下详述，可将化合物与药学上可接受的胃肠外溶媒一起配制成单位剂量的可注射形式。

[00168]药物组合物

[00169]为了将本发明的化合物用于治疗性治疗(包括预防性治疗)包括人在内的哺乳动物，一般按照标准药学实践将其配制为药物组合物。按照本发明的该方面，提供含有本发明化合物连同药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。

[00170]以一定的方式，即与医疗质量管理规范相一致的给药的量、浓度、方案、疗程、溶媒和途径，配制、定量和给予本发明的药物组合物。在本文上下文中考虑的因素包括要治疗的具体疾病、要治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病因、药物传递部位、给药方法、给药方案和其它为执业医师所知的因素。要给予的化合物的治疗有效量将由这些考虑因素决定，并且是预防、改善或治疗疾病必需的最小量。典型地，将本发明化合物配制成药物剂型，以提供可易于控制剂量的药物，并能使患者依从处方方案。

[00171]本文使用的组合物优选为灭菌的。具体地说，用于体内给药的制剂必须是灭菌的。这样的灭菌例如易于通过灭菌的滤膜过滤完成。化合物通常可作为固体组合物、冻干制剂或水溶液储存。

[00172]可制备用于多种给药途径和类型的本发明的药物组合物。例如，具有所需纯度的本发明化合物，可任选地与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂(Remington′s Pharmaceutical Sciences(1980)，第16版，Osol，A.编辑)混合，呈冻干制剂、碎粉或水溶液形式。配制可通过于环境温度在适宜的pH下以所需纯度与生理学上可接受的载体混合进行，所述载体即为在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体。制剂的pH主要取决于化合物的具体应用和浓度，但可在例如约3至约8的范围内。在pH5的乙酸盐缓冲剂中的制剂是适宜的实施方案。采用常规的溶解和混合方法可制备该制剂。例如，在一种或多种赋形剂存在下，将原料药物质(即本发明化合物或化合物的稳定形式(如与环糊精衍生物或其它的已知络合剂复合)溶解于适宜的溶剂中。

[00173]所使用的具体载体、稀释剂或赋形剂将依赖于应用本发明化合物的手段和目的。一般基于由本领域专业技术人员公认为给予哺乳动物是安全(GRAS)的溶剂选择溶剂。一般而言，安全的溶剂是无毒性的水性溶剂，诸如水和可溶于水的或易于与水混合的其它无毒性溶剂。适宜的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂也可包括一种或多种稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂和其它已知的添加剂，以提供药品(即本发明化合物或其药物组合物)的精致外观或有助于药品(即药物)的制备。可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂于所用剂量和浓度对接受者是无毒性的，且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；尼泊金烷基酯，诸如尼泊金甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环已醇；3-戊醇；和间-甲酚)；低分子量(小于约10个残基)的多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它的碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐反离子，诸如钠；金属复合物(如Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。

[00174]还可以将活性药用成分包埋在微囊中，所述微囊例如通过凝聚技术或界面聚合制备，例如分别在胶体给药系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米囊)中或在巨乳化液中的羟甲基纤维素或明胶-微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊。这样的技术公开于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，Osol，A.编辑，(1980)。“脂质体”是由不同类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂组成的小泡，其用于递送药物至哺乳动物。脂质体的组分常常以类似于生物膜脂质排列的双层形式排列。

[00175]可制备本发明化合物的缓释制剂。缓释制剂的适宜实例包括含本发明化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质为成型制品形式，如薄膜或微囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-丙烯酸甲酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，诸如LUPRON DEPOT^TM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。

[00176]本发明的药物组合物可为无菌可注射制剂形式，诸如无菌可注射水性或油质混悬剂。可依据已知技术采用以上提及的那些适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂配制该混悬剂。无菌可注射制剂还可以为在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，诸如在1，3-丁二醇中的溶液剂或制备成冻干粉剂。可用的可接受溶媒和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油可常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。另外，在可注射制剂中，同样可使用诸如油酸的脂肪酸。

[00177]适于胃肠外给药的本发明的药物组合物包括可含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射溶液；以及可包括助悬剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬剂。

[00178]本发明的组合物还可以配制为适于口服使用的形式(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油性混悬剂、乳剂、可分散的粉剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、适于局部使用的形式(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液剂或混悬剂)、适于通过吸入给药的形式(例如作为精细粉末剂或液体气雾剂)、适于通过吹入给药的形式(例如作为精细粉末)。

[00179]适用于片剂配制的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒剂及崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；以及抗氧化剂，例如抗坏血酸。片剂制剂可以是未经包衣的，或者是包衣的从而改进它们在胃肠道内的崩解以及活性组分的随后吸收，或改善它们的稳定性和/或外观，在这两种情况下，都使用本领域中众所周知的常规包衣剂及方法。

[00180]口服使用的组合物可以以硬胶胶囊的形式配制，其中活性组分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或配制为软明胶胶囊，其中活性组分与水或油(例如花生油、液状石蜡或橄榄油)相混合。

[00181]水性混悬剂一般包含精细粉末形式的活性成分，连同一种或多种助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶及阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)；或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷乙烯氧基鲸蜡醇；或氧化乙烯与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；或氧化乙烯与来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜))。

[00182]油性混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液状石蜡)中来配制。所述油性混悬液还可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如以上所列的那些)和调味剂，从而提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来防腐。

[00183]通过加入水来制备适于水性混悬剂的可分散粉剂及粒剂一般包含活性组分连同分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂。适当的分散剂或润湿剂以及助悬剂如以上所提及的那些所示。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。

[00184]本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油，或者矿物油，例如液状石蜡，或者任何这些的混合物。适当的乳化剂可以是例如天然存在的胶(例如阿拉伯树胶或黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如大豆、卵磷脂)、来源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。

[00185]糖浆剂及酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖)来配制，并且还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。

[00186]栓剂制剂可以通过将活性组分与在常温下为固体但在直肠温度下为液体并因此在直肠中融化而释放出药物的适当的无刺激性赋形剂混合来制备。适当的赋形剂包括例如可可脂及聚乙二醇。适于阴道给药的制剂可以阴道栓剂、棉球、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式呈现，其除了含有活性成分以外，还含有例如本领域已知适合的载体。

[00187]局部制剂，例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂以及水性或油性溶液剂或混悬剂，一般可以通过使用本领域众所周知的常规方法将活性组分与常规的、局部可接受的载体或稀释剂一起配制来得到。

[00188]透皮给药的组合物可以为本领域普通技术人员熟知的那些透皮贴剂的形式。

[00189]通过吹入给药的组合物可以为包含平均直径为例如30μm或更小的颗粒的精细粉末形式，粉末本身含有单独的活性成分或者用一种或多种生理学上可接受的载体如乳糖稀释的活性成分。然后，将用于吹入的粉末方便地保持在胶囊中，该胶囊包含例如1-50mg活性成分，供涡轮吸入装置使用，所述涡轮吸入装置例如用于已知药剂色甘酸钠的吹入。

[00190]配制用于吸入或肺内传递至哺乳动物的含有本发明化合物的组合物可以为可吸入粉末、含推进剂的可吸入气雾剂或无推进剂的可吸入溶液或混悬液的形式，如下所述。

[00191]可吸入粉末

[00192]在某些实施方案中，用于吸入的本发明组合物可以为可吸入粉末的形式，其可被包装入适宜的胶囊中(吸入用胶囊(inhalette))，并使用适宜的粉末吸入器给予。根据本发明的可吸入粉末可在其自身中或者在含一种或多种适宜的生理学上可接受的赋形剂的混合物中包含本发明的化合物。如果本发明的化合物与生理学上可接受的赋形剂一起存在于混合物中，则可以使用以下的生理学上可接受的赋形剂制备这些依据本发明的可吸入粉末：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖和多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂彼此的混合物。作为实例，可以使用单糖或二糖。

[00193]在根据本发明的可吸入粉末的某些实施方案中，赋形剂具有至多250μm的最大平均粒度，例如10-150μm，又一个实例为15-80μm。有时似乎可以适宜地将平均粒度为1-9μm的精细赋形剂级分加入以上提及的赋形剂中。这些精细赋形剂可以选自本文列出的可能的赋形剂。作为又一个实例，为了制备根据本发明的可吸入粉末，可将微粉化的本发明化合物，例如平均粒度为0.5-10μm的本发明化合物，加入赋形剂混合物中。通过研磨和微粉化并将成分混合在一起来生产根据本发明的可吸入粉末的方法在本领域众所周知。

[00194]根据本发明的可吸入粉末例如可使用本领域已知的吸入器给予。例如，可利用由使用计量腔(如美国专利号4,570,630所述)的供给装置传递单剂量的吸入器，或者利用本领域已知的其它方法，给予可吸入粉末，所述可吸入粉末除了含有本发明化合物以外，还含有生理学上可接受的赋形剂。例如，可用如在美国专利号4,907,583中公开的吸入器，给予含有任选地与生理学上可接受的赋形剂组合的本发明p38MAPK抑制剂的本发明可吸入粉末。在某些实施方案中，将本发明的可吸入粉末包装入胶囊中(以产生所谓的吸入用胶囊)，所述胶囊用于例如在美国专利号5,947,118中描述的吸入器。

[00195]推进剂驱动的可吸入气雾剂

[00196]在某些实施方案中，本发明的化合物可以为适于吸入的气雾剂的形式。根据本发明的含有推进气体的吸入气雾剂可含有溶解在推进气体中的或为分散形式的本发明化合物。可用的适宜推进气体包括但不限于烃类，例如正丙烷、正丁烷或异丁烯；卤代烃，例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物(例如TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物。

[00197]根据本发明的推进剂驱动的吸入气雾剂还可以含有其它成分，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和pH调节剂。

[00198]在某些实施方案中，根据本发明的含有推进气体的吸入气雾剂可含有至多5％重量的本发明化合物。例如，吸入气雾剂可含有0.002-5％重量、0.01-3％重量、0.015-2％重量、0.1-2％重量、0.5-2％重量或0.5-1.5％重量的本发明化合物。

[00199]如果本发明的化合物以分散形式存在，则化合物的颗粒具有例如至多10μm的平均粒度，又一个实例为0.1-5μm，又一个实例为1-5μm。

[00200]例如可以使用本领域已知的吸入器，例如计量吸入器(MDI)，给予以上提及的本发明的推进剂驱动的吸入气雾剂。因此，在又一方面，本发明涉及推进剂驱动的气雾剂形式的药物组合物，其与一种或多种适于给予这些气雾剂的吸入器组合。

[00201]无推进剂的可吸入溶液和混悬液

[00202]本发明的化合物还可以以无推进剂的可吸入溶液、纳米混悬液或混悬液的形式被吸入。本文使用的术语“纳米混悬液”是指固态/液态或固态/半固态分散系统，分散相含有单独的或与本文所述的第二种治疗剂一起用于联合治疗的本发明化合物。分散相的平均直径介于10nm至1,000nm之间(通过光子相关光谱法测定)，群体分布相当狭窄，即颗粒群体中微米颗粒的比例非常低。纳米混悬液可以为无表面活性剂的，但也可以含有表面活性剂或稳定剂或者这二者。纳米混悬液还可以被冻干或喷雾干燥，纳米混悬液的纳米颗粒也可以被掺入到固体载体基质中。

[00203]用于制备溶液或混悬液的溶剂可以为例如水溶液或醇(例如乙醇)溶液。该溶剂例如可以为水本身或水和乙醇的混合物，其中乙醇对水的相对比例例如至多为70％体积的乙醇水溶液，又一个实例为至多60％体积的乙醇水溶液，又一个实例为至多30％体积的乙醇水溶液。可以使用适宜的酸将含有本发明化合物的溶液或混悬液调节至所需pH，例如pH2-7，例如pH2-5。适宜的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。适宜的有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和丙酸。如有需要，可以使用以上酸的混合物，尤其是对于除了它们的酸化性质之外还具有其它特性(例如作为调味剂、抗氧化剂或复合剂)的酸而言，诸如柠檬酸或抗坏血酸。

[00204]可以将共溶剂和/或其它赋形剂加入本发明的无推进剂可吸入溶液。适宜的共溶剂包括但不限于含有羟基或其它极性基团的那些，所述极性基团例如为醇(例如异丙醇)、二醇(诸如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油)、聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。适宜的赋形剂包括没有药理作用的物质，或与期望的治疗一起没有可感知的或至少没有不需要的药理作用的物质。赋形剂和添加剂包括但不限于表面活性剂，例如大豆卵磷脂、油酸、脱水山梨糖醇酯(例如聚山梨醇酯)、聚乙烯吡咯烷酮；稳定剂；复合剂；抗氧化剂(例如抗坏血酸维生素A、维生素E、生育酚和类似的维生素)和/或保证或延长最终药物制剂的保存期的防腐剂；调味剂；维生素；药学上可接受的盐，例如作为等渗剂的氯化钠，和/或本领域已知的其它添加剂。

[00205]防腐剂可用于保护本发明的无推进剂可吸入溶液免于病原体污染。适宜的防腐剂包括但不限于氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐，例如苯甲酸钠。防腐剂可以至多50mg/100mL的浓度存在，例如介于5-20mg/100mL之间。

[00206]给予本发明的无推进剂可吸入溶液，例如，可以使用能够在数秒内以治疗剂量喷雾少量液体制剂以产生适于治疗性吸入的气雾剂的吸入器类型。例如，适宜的吸入器是那些其中少于100μL、又一个实例为少于50μL、又一个实例为10-30μL的无推进剂溶液的量可在1次喷雾行为中喷出的吸入器，形成平均粒度小于20μm的气雾剂，例如小于5μm，这样，气雾剂的可吸入部分相当于治疗有效量。例如，在某些实施方案中，平均粒度在约1.0-4.4微米的范围内。

[00207]适于无推进剂传递计量的吸入用液体药物组合物的该类装置例如描述于美国专利号6,402,055、6,497,373和5,964,416。本文所述的喷雾器已知名为

。用于喷雾无推进剂溶液的其它适宜装置包括射流吸入器和其它固定喷雾器。

[00208]因此，在又一方面，本发明涉及为上述的无推进剂的可吸入溶液或混悬液形式的药物制剂，其与适于给予这些制剂的装置组合。在某些实施方案中，本发明涉及无推进剂的可吸入溶液或混悬液，其特征在于组合本发明的化合物连同例如在美国专利号6,402,055、6,497,373和5,964,416中描述的装置。

[00209]本发明的无推进剂的可吸入溶液或混悬液可采取即用的浓缩或无菌可吸入溶液或混悬液的形式，以及设计用于

的上述溶液或混悬液的形式。即用制剂可由浓缩物生产，例如通过加入等渗盐溶液。即用的无菌制剂可以使用耗能(energy-operated)的固定式或便携式喷雾器，其利用文丘里原理或其它原理通过超声或压缩空气产生可吸入气雾剂。

[00210]因此，在又一方面，本发明涉及为上文所述的无推进剂的可吸入溶液或混悬液形式的药物组合物，其采用即用的浓缩或无菌制剂的形式，并与适于给予这些溶液的装置组合，特征在于该装置是耗能自立型(energy-operated free-standing)或便携式喷雾器，其利用文丘里原理或其它原理通过超声或压缩空气产生可吸入气雾剂。

[00211]根据用于给药的方法不同，可以多种方式包装药用组合物(或制剂)待用。例如，用于零售的制品可以包括其中以适宜形式存放药物制剂的容器。适宜的容器为本领域技术人员所熟知，包括诸如瓶子(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等的物件。容器还包括防撬装置，以防止不慎进入包装内容物中。另外，在容器上置以描述容器内容物的标签。标签还可以含有适当的警示语。所述制剂还可以包装于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并可以在冷冻干燥(冻干)条件下存放，其仅需要在临使用之前加入注射用无菌液体载体，例如水。即时注射溶液及混悬液可以从先前描述种类的无菌粉剂、粒剂和片剂制备。优选的单位剂量制剂为包含上文叙述的每日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的活性组分的那些制剂。

[00212]一般而言，与一种或多种赋形剂相混合从而制备单一剂量形式的本发明化合物的量必须随治疗对象、障碍或病况的严重程度、给药速率、化合物的处置以及处方医生的判断而变化。在一个实施方案中，将适宜量的本发明化合物给予其需要的哺乳动物。在一个实施方案中，以每日约0.001mg/kg体重至约60mg/kg体重的量进行给药。在另一个实施方案中，以每日0.5mg/kg体重至约40mg/kg体重的量进行给药。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能超过合适的量，而在其它情况下，可使用甚至更大的剂量，而不会引起任何有害的副作用，条件是首先将此更大的剂量分成数个小剂量，用于全天给药。关于给药途径及剂量方案的其它信息，参见Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press，1990的第5卷中的第25.3章，其在此特别引入作为参考。

[00213]因此，本发明还提供含有以上定义的至少一种活性成分连同兽医用载体的兽医用组合物。兽医用载体是可用于给予组合物用途的材料，可为固体、液体或气体材料，其或者是惰性的，或是兽医领域可接受的，并且与活性成分适配。可经胃肠外、口服或通过任何其它期望途径给予这些兽医用组合物。

[00214]制品

[00215]在本发明的又一个实施方案中，提供制品或“药盒”，其含有用于治疗上述疾病的物质。在一个实施方案中，药盒包含含有本发明化合物的容器。适宜的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、泡罩包装等。容器可由多种物质(如玻璃或塑料)形成。容器可盛装有效治疗病症的本发明化合物或其制剂，并且可具有无菌入口(例如容器可为皮下注射针头可刺破的静脉溶液袋或带瓶塞的小瓶)。

[00216]药盒还可包括在容器上或附随容器的标签或包装插页。术语“包装插页”用于指说明书，其通常包括在市售的治疗产品包装中，该包装含有有关使用这些治疗产品的适应症、用法、剂量、给药方法、禁忌症和/或警示语的信息。在一个实施方案中，标签或包装插页指明含有本发明化合物的组合物可用于治疗p38激酶介导的疾病或障碍。标签或包装插页还可以指明该组合物可用于治疗其它疾病。

[00217]在某些实施方案中，该药盒适于传递本发明化合物的固体口服形式，诸如片剂或胶囊。这样的药盒优选包括多个单位剂量。这样的药盒可包括具有以其预期使用次序定位的剂量的卡片。此药盒的实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业众所周知，并广泛应用于包装药物单位剂型。如有需要，可提供记忆辅助，例如以数字、字母或其它标记的形式或与日历插页一起呈现，指出治疗方案中可以给药的日期。

[00218]按照又一个实施方案，药盒可以含有(a)其中包含本发明化合物的第一个容器；和(b)其中包含第二种药物制剂的第二个容器，其中第二种药物制剂含有用于治疗p38激酶介导的疾病或障碍的第二种化合物。可选地，或另外，所述药盒还可以包括包含药学上可接受的缓冲液的第三个容器，所述缓冲液例如为抑菌注射用水(BWFI)、磷酸缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。药盒还可以包括从商业及使用者立场出发合乎需要的其它材料，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针及注射器。

[00219]该药盒还可以含有本发明化合物以及第二种药物制剂(如果存在的话)的给药指引。例如，如果该药盒包括含有本发明化合物的第一种组合物以及第二种药物制剂，则该药盒还可以含有向需要其的患者同时、顺序或分开给予第一种和第二种药物组合物的指引。

[00220]在其中该药盒包含本发明的组合物和第二种药物制剂的某些其它实施方案中，该药盒可以包括用于包含独立组合物的容器，例如分隔开的瓶子或分隔开的箔材包，但是，该独立的组合物也可以包含在单一的未分隔容器内。在某些实施方案中，药盒包括关于独立组分的给药指引。当独立组分优选以不同的剂型(例如口服和胃肠外)给药时、以不同的剂量间隔时间给药时，或当处方医生希望渐进给药组合的各单独组分时，该药盒形式特别有利。

[00221]因此，本发明还包括用于治疗p38激酶介导的疾病或病症的药盒，其包含：(a)含有本发明化合物的第一种药物组合物；和(b)使用说明书。

[00222]在一个实施方案中，该药盒还包含(c)第二种药物组合物，其中第二种药物组合物含有第二种p38抑制剂。在某些实施方案中，该药盒还包括向需要其的患者同时、顺序或分开给予所述第一种和第二种药物组合物的说明书。在某些实施方案中，所述第一种和第二种药物组合物包含在分开的容器中。在某些实施方案中，所述第一种和第二种药物组合物包含在同一容器中。

[00223]生物学活性

[00224]一般而言，可测定本发明化合物在体外、体内和在细胞系中的p38 MAPK抑制活性。体外测定包括确定对活化的p38MAPK的激酶活性或ATP酶活性的抑制的测定。替代的体外测定定量该抑制剂结合p38 MAPK的能力，并可以如下检测：在结合前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/p38 MAPK复合物，并测定结合的放射性标记的量，或者进行竞争实验，其中新抑制剂与结合已知放射性配体的p38MAPK温育。这些和其它的有用的体外和细胞培养测定对本领域技术人员而言是众所周知的。

[00225]本发明化合物的抑制作用的细胞培养测定可用于测定与用阴性对照处理的细胞相比在用抑制剂处理的细胞中在全血或其细胞级分中产生的TNF-α、IL-1、IL-6或IL-8的量。这些细胞因子的水平可通过使用市售可得的ELISA测定。

生物学实施例

[00226]通过以下体外试验证实本发明化合物的生物学活性。

实施例A

p38生物化学测定

[00227]在室温下以100μL反应测定p38活性，该反应于25mMHEPS(pH7.4)、100μM钒酸盐、1mM DTT、10mM MgCl₂和10μM[γ-³³P]-ATP(约0.1μCi P³³/反应)中含有5nM活化的p38α酶和作为底物的1μM ATF-2(活化转录因子2融合蛋白)。30-40分钟后通过加入25％TCA终止反应，静置5分钟，然后直接转移至GF-B膜滤板上。使用Tomtec Mach III自动收集器用0.5％磷酸洗涤该滤器两次，每次30秒。洗涤后，持续真空30秒，以干燥滤器。向滤板的每孔中加入约30μL闪烁剂，然后用液体闪烁计数器(Packard TopCount HTS)读数。依据该测定的检测，本文示例的所有化合物都具有10μM以下的EC50。

实施例B

人全血TNF-α测定

[00228]通过用DMSO进行3.33倍连续稀释制备化合物测试溶液，然后通过用MEM、2％热失活胎牛血清(“FBS”)、20mM HEPES、2mM L-谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素稀释将该稀释液稀释至5x原液。

[00229]使用肝素钠Vacutainer^TM管由人类志愿者收集全血，并在收集的2小时内处理。用全血(WB)培养基(RPMI 1640、2％热失活胎牛血清、20mM HEPES、2mM L-谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素)稀释血液3倍。将100μL稀释的血液加至96孔细胞培养板的每个孔，接着加入30μL化合物测试溶液。

[00230]于37℃/5％ CO₂进行1小时温育后，将20μL的7.5ng/mL脂多糖(大肠杆菌K-235，Sigma L2018)加入各个孔。再于37℃/5％ CO₂温育细胞16-20小时。收集测试化合物上清液，并通过ELISA方法测定TNF-α含量。简而言之，将测试化合物上清液加入用人TNF-α抗体(R&D Systems，MAB210)包被的96孔板的各孔，并于室温温育至少1小时。在用洗涤缓冲液洗涤后，将各孔于室温与100μL的0.2μg/mL生物素化山羊抗人TNF-α(R&D Systems，BAF210)的“抗体稀释液”(20mM HEPES，pH7.4，150nM NaCl，2mM MgCl₂，1％BSA，0.02％ Tween-20)再温育1小时。在洗涤后，将该板与100μL的0.02μg/mL链霉抗生物素蛋白-碱性磷酸酶的抗体稀释液再温育1小时。向各孔加入200μL的比色底物对硝基苯磷酸酯(pNPP，1mg/mL)的二乙醇胺缓冲液，其含有0.5mM MgCl₂。在于室温温育30-40分钟后，加入2N NaOH终止反应。然后读取405nm的吸光度。经该测定测定，本文示例的所有化合物都具有10μM以下的IC₅₀。

制备实施例

[00231]为示例说明本发明，纳入以下实施例。然而，应理解的是，这些实施例并不限制本发明，而只是意在提出实施本发明的方法。本领域技术人员将认识到，所描述的化学反应可以很容易地适用于制备很多本发明的其它p38抑制剂，制备本发明化合物的替代方法被认为属于本发明的范围。例如，通过对本领域技术人员显而易见的修饰，例如通过适宜地保护干扰基团、通过使用本领域已知的非本文所描述的其它适当试剂和/或通过对反应条件进行常规地修改，可以成功地对本发明没有举例的化合物进行合成。或者，本文公开的或本领域已知的其它反应也被认为对制备本发明的其它化合物有适用性。

[00232]在下述实施例中，除非另外指出，否则所有温度均以摄氏度表述。试剂均购自商品供应商，例如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，并且除非另有指出，否则使用时没有进一步纯化。四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯、二噁烷和1，2-二氟乙烷以全密封瓶(Sure seal bottle)购自Aldrich，并按原样使用。

[00233]下述反应通常在氮气或氩气正压下或使用干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，反应瓶通常安装有橡胶隔膜，用以通过注射器引入底物和试剂。玻璃仪器进行烘干和/或加热干燥。

[00234]在带有硅胶柱的Biotage系统(制造商：Dyax Corporation)上或在硅胶SepPak柱(Waters)上进行柱色谱。

[00235]使用以400MHz操作的Varian设备记录¹H NMR谱。使用氯仿作为参比标准(7.25ppm)，以CDCl₃溶液获得¹H NMR谱(以ppm报告)。其它的NMR溶剂按需使用。在报告多个峰时，使用下列缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(两个双峰)、dt(两个三重峰)。当给出偶合常数时，其以赫兹(Hz)报告。

实施例1

合成内酰胺中间体(4)的通用方法

[00236]适用于制备式I化合物的内酰胺中间体(4)的通用合成示于流程2。将适宜的氨基酸(3)(22.6mmol)加入处于干氮气气氛下、在配有回流冷凝器的圆底烧瓶中的六甲基二硅烷重氮(46mL，9.8mmol)的乙腈(95mL)搅拌溶液中。将反应物加热至回流达2天，然后使其冷却至环境温度。将粗反应混合物倾至冰冷的甲醇上，并使其升温至环境温度。浓缩反应混合物，并用氯仿稀释。过滤悬浮液，浓缩滤过液，产生内酰胺中间体(4)。

实施例2

(S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(4a)的制备

[00237]按照实施例1的通用方法由(S)-2，4-二氨基丁酸盐酸盐制备(S)-3-氨基吡咯烷-2-酮，以70.6％收率产生所需产物。

实施例3

(S)-3-氨基哌啶-2-酮(4b)的制备

[00238]由L-鸟氨酸制备(S)-3-氨基哌啶-2-酮，以82％收率得到所需产物。

实施例4

(S)-3-氨基吖庚烷(azepan)-2-酮(4c)

[00239]该化合物可由Aldrich商购。

实施例5

合成被保护的内酰胺中间体(5)的通用方法

[00240]被保护的内酰胺中间体(5)的通用合成示于流程2。将内酰胺(4)(6.5mmol；根据实施例1的通用方法制备)加入在圆底烧瓶中的BOC酐(1.5g，6.9mmol)和三乙胺(0.96mL，6.9mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液，于环境温度搅拌反应物16小时。浓缩反应混合物，并用醚沉淀。过滤淤浆，将固体溶解在二氯甲烷中，过滤，并浓缩，产生BOC保护的内酰胺(5)。

实施例6

(S)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(5a)的制备

[00241]按照实施例5的通用方法由化合物(S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(实施例2)制备(S)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，以74％收率得到所需化合物。

实施例7

(S)-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(5b)的制备

[00242]根据实施例5的通用方法由化合物(S)-3-氨基哌啶-2-酮(实施例3)制备(S)-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，以67％收率得到所需化合物。

实施例8

(S)-2-氧代吖庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(5c)的制备

[00243]按照实施例5的通用方法，由化合物(S)-3-氨基吖庚烷-2-酮(实施例4)制备(S)-2-氧代吖庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，以61％收率得到所需化合物。

实施例9

合成烷基化的被保护的内酰胺中间体(2)的通用程序

[00244]烷基化的被保护的内酰胺中间体(2)的通用合成示于流程2。于环境温度向氢化钠(60％的矿物油溶液，66mg，1.7mmol)的四氢呋喃(0.8mL)悬浮液加入按照实施例5制备的被保护的内酰胺(5)溶液(1.5mmol)，并在10分钟内滴加甲基碘或(2-溴代乙氧基)(叔-丁基)二甲基甲硅烷(1.6mmol)的四氢呋喃(3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。于环境温度搅拌反应物16小时。浓缩反应混合物，并用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，得到被保护的内酰胺。

实施例10

(S)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(2a)的制备

[00245]按照实施例9的通用程序，由化合物(S)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例6)制备(S)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。粗产物通过柱色谱纯化，用25％丙酮/己烷洗脱，以45％收率得到化合物(2a)。

实施例11

(S)-1-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(2b)的制备

[00246]依据实施例9的通用程序，由化合物(S)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例6)和(2-溴代乙氧基)(叔-丁基)二甲基甲硅烷制备(S)-1-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。粗产物通过柱色谱纯化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱，以37％收率得到化合物(2b)。

实施例12

(S)-1-甲基-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(2c)的制备

[00247]根据实施例9的通用程序，由(S)-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例7)和甲基碘制备(S)-1-甲基-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。粗产物通过柱色谱纯化，用100％乙酸乙酯洗脱，以31％收率得到化合物(2c)。

实施例13

(S)-1-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(2d)的制备

[00248]按照实施例9的通用程序，由(S)-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例7)和(2-溴代乙氧基)(叔-丁基)二甲基甲硅烷制备(S)-1-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。粗产物通过柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，以26％收率得到化合物(2d)。

实施例14

(S)-1-甲基-2-氧代吖庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(2e)的制备

[00249]按照实施例9的通用程序，由(S)-2-氧代吖庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例8)和甲基碘制备(S)-1-甲基-2-氧代吖庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。粗产物通过柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，以48％收率得到化合物(2e)。

实施例15

(S)-1-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氧代吖庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(2f)的制备

[00250]按照实施例9的通用程序，由化合物(S)-2-氧代吖庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例8)和(2-溴代乙氧基)(叔-丁基)二甲基甲硅烷制备(S)-1-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氧代吖庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。粗产物通过柱色谱纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，以48％收率得到化合物(2f)。

实施例16

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ia)的制备

[00251]步骤A：1，2-二溴-4-甲基-5-硝基苯：在4小时内于机械搅拌下向在氮气氛下冷却至0℃的硝酸(90％，280mL，6000mmol)滴加3，4-二溴甲苯(108.11mL，800mmol)。在加入过程中将混合物的内部温度保持在10℃以下，在完成加入后于0℃搅拌反应混合物1小时。在保持内部温度于10℃以下的同时，向混合物滴加水(840mL)。过滤收集粗产物，用水(5×500mL)洗涤，以除去过量硝酸。在高真空下干燥固体，并通过由乙醇(800mL)重结晶纯化，得到180.9g(77％收率)为固体状的所需产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.24(s，1H)，7.64(s，1H)，2.55(s，3H)。

[00252]步骤B：1-溴-2-(2，4-二氟苯氧基)-4-甲基-5-硝基苯：将1，2-二溴-4-甲基-5-硝基苯(84.3g，286mmol)、2，4-二氟苯酚(37.2g，286mmol)和K₂CO₃(43.5g，315mmol)的混合物加热至100℃达45小时。将反应化合物冷却至室温，然后在5℃冰箱中过夜储存。将反应混合物倾至1200mL冰水中。收集获得的潮湿固体，不完全碾碎，并在900mL H₂O中搅拌45分钟。过滤收集固体，用700mL水分步淋洗。所获固体在高真空下过夜干燥，得到93.5g为褐色固体状的所需产物(95％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.38(s，1H)，7.18(m，1H)，7.03(m，1H)，6.97(m，1H)，6.52(s，1H)，2.50(s，3H)。

[00253]步骤C：5-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基苯胺：将1-溴-2-(2，4-二氟苯氧基)-4-甲基-5-硝基苯(87.0g，253mmol)溶解在THF(300mL)中，并用MeOH(900mL)稀释。加入锌粉(82.7g，1.26mol)，并缓慢加入1L饱和NH₄Cl，使得反应温度从没有超过42℃。剧烈机械搅拌反应混合物16小时，通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。然后用1.2L饱和NH₄OAc浓缩滤过液。除去THF/MeOH，收集固体，并用水洗涤。然后将固体在1L水中搅拌30分钟，然后经过滤收集，并用水(1L)分3部分淋洗。所获固体在高真空下干燥48小时，产生64g所需产物(81％收率)。检测的MS(ESI+)m/z 314，316(M+1，Br模式)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 6.92(m，1H)，6.91(s，1H)，6.75(m，2H)，6.70(s，1H)，3.57(br.s，2H)，2.08(s，3H)。

[00254]步骤D：6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑：

[00255](i)5-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基四氟硼酸重氮苯：将5-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基苯胺(30.0g，96mmol)溶解在2:1AcOH/H₂O(960mL)中。加入NH₄BF₄(20.0g，191mmol)，将反应混合物冷却至3℃(约30分钟)。然后加入浓HCl(40mL)，在此期间混合物升温至6℃。将混合物冷却至2℃，然后加入NaNO₂(7.25g，105mmol)。在冰浴中搅拌反应混合物5分钟，然后于室温搅拌1小时。在减压下浓缩混合物，残余物与甲苯(3×400mL)共沸。粗物质无需进一步纯化即可用于下一步反应。

[00256](ii)6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑：将粗5-溴-4-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲基四氟硼酸重氮苯悬浮在乙酸乙酯(650mL)中，并用10当量KOAc处理。于室温剧烈搅拌混合物1.5小时，然后过滤，并用乙酸乙酯稀释至1L总体积。混合物经饱和NaHCO₃/盐水(800mL，1:1)洗涤。用乙酸乙酯(400mL)萃取水相。合并有机相，干燥(MgSO₄)并浓缩，产生为褐色固体状的所需产物(31g，99％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.55(br.s，1H)，7.98(s，1H)，7.84(s，1H)，7.20(s，1H)，6.99(m，1H)，6.94(m，1H)，6.84(m，1H)。

[00257]步骤E：6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑：将6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑(60.0g，185mmol)溶解在DMF中，并用K₂CO₃(76.5g，554mmol)和异丁基溴(126.4g，923mmol)处理。搅拌反应混合物，并加热至80℃达16小时。另加入15g K₂CO₃，再剧烈搅拌混合物24小时，然后冷却至室温，并过滤。减压浓缩滤过液，并溶解在乙醚(1L)中。用1:5盐水/水(2×600mL)洗涤乙醚层。水相经乙醚(300mL)萃取，干燥(MgSO₄)合并的有机层，并在减压下浓缩。粗产物分2批(每批约35g)在Biotage Flash 75上进行色谱，并用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并的纯化产物产生30.1g为固体状的所需产物(43％收率)。检测的MS(ESI+)m/z381，383(M+1，Br模式)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.86(s，1H)，7.72(s，1H)，7.16(s，1H)，6.98(m，1H)，6.92(m，1H)，6.82(m，1H)，4.12(d，2H)，2.34(m，1H)，0.94(d，6H)。

[00258]步骤F：5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲腈：将6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑(31.2g，82mmol)和Cu(I)CN(13.9g，156mmol)溶解在DMA中，并用氮在真空下脱气。将反应混合物加热至150℃达16小时。然后将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用7M NH₄OH洗涤2次。有机层经盐水洗涤，并用氮脱气，然后经MgSO₄干燥，并在减压下浓缩。对粗产物进行色谱，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到25.1g所需产物(95％收率)。

[00259]步骤G：5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸：将5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲腈(25.1g，77mmol)悬浮在乙醇(620mL)和KOH(2.5M，310mL)中，并加热至回流24小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下除去乙醇。获得的水溶液用水稀释，并用乙醚洗涤。水层经浓HCl酸化至pH1，并用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，并在减压下浓缩，得到25.5g所需产物(96％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.37(s，1H)，7.91(s，1H)，7.20(m，1H)，7.07(s，1H)，7.04(m，1H)，6.95(m，1H)，4.24(d，2H)，2.36(m，1H)，0.94(d，6H)。

[00260]步骤H：5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-2，5-二氧代吡咯烷-1-基甲酸酯：将5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸(39.5g，113.9mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(17.0g，148mmol)和EDCI(26.0g，137mmol)溶解在CH₂Cl₂(200mL)中。搅拌溶液3小时，然后用100mL CH₂Cl₂稀释，并用饱和NH₄Cl溶液、饱和Na₂CO₃溶液(2次)和盐水(1次)连续洗涤。对有机相进行干燥(MgSO₄)、过滤并减压浓缩。由Et₂O沉淀粗残余物，得到41.0g 5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-2，5-二氧代吡咯烷-1-基甲酸酯(81％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.26(s，1H)，7.95(s，1H)，7.20(s，1H)，7.05-6.94(m，2H)，6.88-6.81(m，1H)，4.24(d，J＝7.83Hz，2H)，2.90(s，4H)，2.43-2.32(m，1H)，0.96(d，J＝7.04Hz，6H)。

[00261]步骤I：合成(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ia)；向2，5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸酯(700mg，1.58mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入(S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(根据实施例2制备，205mg，2.05mmol)，于环境温度搅拌反应物过夜。反应混合物经乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸、1M氢氧化钠、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在硅胶柱上进行柱色谱纯化，用25-100％丙酮/己烷梯度洗脱，得到(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ia)(520mg，77％)。质谱：429(M+1)。¹H NMR(CDCl₃)δ 8.37(s，1H)，8.26(d，1H)，7.87(s，1H)，7.15(m，1H)，7.03(s，1H)，7.00(m，1H)，6.91(m，1H)，6.03(br，1H)，4.59(ddd，1H)，4.22(d，2H)，3.46(m，2H)，2.87(m，1H)，2.36(m，1H)，2.10(m，1H)，0.92(d，6H)。

实施例17

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(2-氧代哌啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ib)的制备

[00262]向2，5-二氧代吡咯烷-1-基-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸酯(根据实施例16制备；1.01g，2.28mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入(S)-3-氨基哌啶-2-酮(根据实施例3制备；521mg，4.56mmol)，于环境温度搅拌反应物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用1M盐酸、1M氢氧化钠、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在硅胶柱上进行柱色谱纯化，用50-100％丙酮/己烷梯度洗脱，得到(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(2-氧代哌啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ib)(1.00g，99％)。质谱：443(M+1)。¹H NMR(CDCl₃)δ 8.58(br，1H)，8.34(s，1H)，7.87(s，1H)，7.15(m，1H)，7.04(s，1H)，7.00(m，1H)，6.89(m，1H)，5.80(br，1H)，4.51(ddd，1H)，4.22(d，2H)，3.38(m，2H)，2.70(m，1H)，2.36(m，2H)，1.99(m，2H)，1.70(m，1H)，0.93(d，6H)。

实施例18

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(2-氧代吖庚烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ic)的制备

[00263]向2，5-二氧代吡咯烷-1-基-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸酯(实施例16；300mg，0.677mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液加入(S)-3-氨基吖庚烷-2-酮(根据实施例4制备；173mg，1.35mmol)，于环境温度搅拌反应物过夜。反应混合物经乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸、1M氢氧化钠、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在硅胶柱上进行柱色谱纯化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(2-氧代吖庚烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ic)(290mg，94％)。质谱：457(M+1)。¹H NMR(CDCl₃)δ 9.11(br，1H)，8.33(s，1H)，7.86(s，1H)，7.16(m，1H)，7.04(s，1H)，7.00(m，1H)，6.89(m，1H)，6.14(br，1H)，4.78(ddd，1H)，4.22(d，2H)，3.34(m，1H)，3.24(m，1H)，2.35(m，1H)，2.26(m，1H)，2.07(m，1H)，1.89(m，2H)，1.57(m，1H)，1.42(m，1H)，0.93(d，6H)。

实施例19(在WO 04/078116中例举的化合物的代谢物)

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Id)的制备

[00264]步骤A：(S)-3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐的合成：将(S)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(根据实施例10制备；300mg，1.40mmol)溶解在4M氯化氢的二噁烷(3.5mL，14mmol)溶液中，于环境温度搅拌反应物16小时。浓缩反应混合物，得到(S)-3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(211mg，100％)，其无需纯化即可用于下一步。

[00265]步骤B：(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(1-甲基-2- 氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Id)的合成：将(S)-3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(211mg，1.40mmol)溶解在三乙胺(0.195mL，1.40mmol)和二氯甲烷(7mL)中。向其加入2，5-二氧代吡咯烷-1-基-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸酯(根据实施例16制备，步骤A；651mg，0.677mmol)，于环境温度搅拌反应物16小时。粗反应混合物经乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸、1M氢氧化钠、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用25％丙酮/己烷洗脱，得到纯(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Id)(360mg，58％)。质谱：443(M+1)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.36(s，1H)，8.29(br，1H)，7.18(m，1H)，7.01(m，2H)，6.92(m，1H)，4.56(ddd，1H)，4.22(d，2H)，3.42(m，2H)，2.93(s，3H)，2.82(m，1H)，2.37(m，1H)，1.99(m，1H)，0.92(d，6H)。

实施例20

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)-1H-吲唑 -6-甲酰胺(Ie)的制备

[00266]步骤A：(S)-3-氨基-1-甲基哌啶-2-酮盐酸盐的合成：将(S)-1-甲基-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(根据实施例12制备；78mg，0.34mmol)溶解在4M氯化氢的二噁烷(1.7mL，6.8mmol)溶液中，于环境温度搅拌反应物16小时。浓缩反应混合物，得到(S)-3-氨基-1-甲基哌啶-2-酮盐酸盐(56mg，100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。

[00267]步骤B：(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(1-甲基-2- 氧代哌啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ie)的合成：将(S)-3-氨基-1-甲基哌啶-2-酮盐酸盐(56mg，0.34mmol)溶解在三乙胺(95μL，0.68mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中。向该溶液加入2，5-二氧代吡咯烷-1-基-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸酯(根据实施例16制备，步骤A；152mg，0.34mmol)，于环境温度搅拌反应混合物16小时。反应混合物经乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸、1M氢氧化钠、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到纯(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ie)(94mg，60％)。质谱：457(M+1)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.61(br，1H)，8.32(s，1H)，7.86(s，1H)，7.18(m，1H)，7.01(m，2H)，6.90(m，1H)，4.48(ddd，1H)，4.22(d，2H)，3.36(m，2H)，2.97(s，3H)，2.73(m，1H)，2.36(m，1H)，1.99(m，2H)，1.66(m，1H)，0.92(d，6H)。

实施例21

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(1-甲基-2-氧代吖庚烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(If)的制备

[00268]步骤A：(S)-3-氨基-1-甲基吖庚烷-2-酮盐酸盐的合成：向(S)-1-甲基-2-氧代吖庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(根据实施例14制备；0.152g，0.627mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入4M氯化氢的二噁烷(2mL，8mmol)溶液，搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，得到(S)-3-氨基-1-甲基吖庚烷-2-酮盐酸盐(0.112g，99.9％收率)，其用于下一步。

[00269]步骤B：(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(1-甲基-2- 氧代吖庚烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺的合成：将(S)-3-氨基-1-甲基吖庚烷-2-酮盐酸盐(0.112g，0.627mmol)溶解在三乙胺(0.238mL，1.71mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。向该溶液加入2，5-二氧代吡咯烷-1-基-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸酯(根据实施例16制备，步骤A；253mg，0.570mmol)，于环境温度搅拌反应混合物16小时。反应混合物经乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸、1M氢氧化钠、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗反应混合物通过在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到纯(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(1-甲基-2-氧代吖庚烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(If)(208mg，78％)。质谱：471(M+1)。¹H NMR(CDCl₃)δ 9.15(br，1H)，8.32(s，1H)，7.85(s，1H)，7.21(m，1H)，6.99(m，2H)，6.92(m，1H)，4.91(ddd，1H)，4.21(d，2H)，3.67(dd，1H)，3.22(dd，1H)，3.04(s，3H)，2.35(m，1H)，2.21(m，1H)，2.05-1.81(m，3H)，1.54(m，1H)，1.45(m，1H)，0.92(d，6H)。

实施例22

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-异丁基 -1H-吲唑-6-甲酰胺(Ig)的制备

[00270]步骤A：(S)-3-氨基-1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮盐酸盐的合成：将(S)-1-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(根据实施例11制备；200mg，0.558mmol)溶解在4M氯化氢的二噁烷(2.8mL，11.2mmol)溶液中，于环境温度搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，得到(S)-3-氨基-1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(101mg，100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。

[00271]步骤B：(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酰胺的合成：将(S)-3-氨基-1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(101mg，0.558mmol)溶解在三乙胺(0.141mL，1.01mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中。向该溶液加入2，5-二氧代吡咯烷-1-基-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸酯(根据实施例16制备，步骤A；225mg，0.507mmol)，于环境温度搅拌反应混合物16小时。反应混合物经乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸、1M氢氧化钠、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用100％丙酮加样并洗脱，得到纯(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ig)(177mg，74％)。质谱：473(M+1)。¹H NMR(CDCl₃)δ 8.37(br，1H)，8.34(s，1H)，7.87(s，1H)，7.16(m，1H)，7.01(m，2H)，6.92(m，1H)，4.53(m，1H)，3.83(m，3H)，3.56(m，3H)，3.44(m，1H)，3.15(t，1H)，2.74(m，1H)，2.36(m，1H)，2.08(m，1H)，0.92(d，6H)。

实施例23

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-2-氧代哌啶-3-基)-1-异丁基 -1H-吲唑-6-甲酰胺(Ih)的制备

[00272]步骤A：(S)-3-氨基-1-(2-羟乙基)哌啶-2-酮盐酸盐的合成：将(S)-1-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯((实施例13；100mg，0.268mmol)溶解在4M氯化氢的二噁烷(2mL，8.0mmol)溶液中，于环境温度搅拌反应混合物72小时。浓缩反应混合物，得到(S)-3-氨基-1-(2-羟乙基)哌啶-2-酮盐酸盐(52mg，100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。

[00273]步骤B：(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-2-氧代哌啶-3-基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ih)的合成：将(S)-3-氨基-1-(2-羟乙基)哌啶-2-酮盐酸盐(52mg，0.27mmol)溶解在三乙胺(0.075mL，0.54mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中。向该溶液加入2，5-二氧代吡咯烷-1-基-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸酯(根据实施例16制备，步骤A；119mg，0.268mmol)，于环境温度搅拌反应混合物48小时。反应混合物经乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸、1M氢氧化钠、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用50％丙酮/己烷洗脱，得到纯(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-2-氧代哌啶-3-基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ih)(104mg，80％)。质谱：487(M+1)。¹H NMR(CDCl₃)δ 8.57(brd，1H)，8.32(s，1H)，7.87(s，1H)，7.14(m，1H)，7.03(s，1H)，7.00(m，1H)，6.89(m，1H)，4.47(ddd，1H)，4.22(d，2H)，3.82(m，2H)，3.68(m，1H)，3.47(m，3H)，2.90(m，1H)，2.62(m，1H)，2.36(m，1H)，2.00(m，2H)，1.74(m，1H)，0.93(d，6H)。

实施例24

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-2-氧代吖庚烷-3-基)-1-异丁基 -1H-吲唑-6-甲酰胺(Ii)的制备

[00274]步骤A：(S)-3-氨基-1-(2-羟乙基)吖庚烷-2-酮盐酸盐的合成：向(S)-1-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氧代吖庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(根据实施例15制备；243mg，0.629mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入4M氯化氢的二噁烷(2mL，8mmol)溶液，于环境温度搅拌反应混合物16小时。浓缩反应混合物，得到(S)-3-氨基-1-(2-羟乙基)吖庚烷-2-酮盐酸盐(131mg，100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。

[00275]步骤B：(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-2-氧代吖庚烷-3-基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ii)的合成：向(S)-3-氨基-1-(2-羟乙基)吖庚烷-2-酮盐酸盐(131mg，0.629mmol)在三乙胺(0.239mL，1.71mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的悬浮液加入2，5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸酯(实施例16，步骤A；253mg，0.571mmol)。于环境温度搅拌反应混合物16小时。加入1M盐酸(2mL)，再搅拌反应混合物24小时。反应混合物经乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸、1M氢氧化钠、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用100％乙酸乙酯洗脱，得到纯(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-2-氧代吖庚烷-3-基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ii)(160mg，56％)。质谱：501(M+1)。¹H NMR(CDCl₃)δ 9.07(brd，1H)，8.31(s，1H)，7.86(s，1H)，7.15(m，1H)，7.00(m，2H)，6.89(m，1H)，4.93(ddd，1H)，4.22(d，2H)，3.79-3.65(m，4H)，3.55(m，1H)，3.34(m，1H)，2.64(m，1H)，2.35(m，1H)，2.21(m，1H)2.0-1.85(m，3H)，1.55(m，2H)，0.92(d，6H)。

实施例25

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(2-氧代吡咯烷-3- 基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ij)的制备

[00276]步骤A：6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑的合成：按照实施例16步骤A-D由6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑制备。

[00277]步骤B：1-(6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇的合成：向密封管中的6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑(1.35g，4.15mmol)和2，2-二甲基环氧乙烷(0.755mL，8.30mmol)的DMA(20mL)溶液加入碳酸钾(1.72g，12.5mmol)，将反应物加热至80℃达16小时。冷却反应混合物至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤2次，用盐水洗涤1次。其经Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残余物通过在硅胶上进行快速色谱纯化，用35％乙酸乙酯/己烷加样和洗脱，产生纯1-(6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(0.60g，36.4％收率)。

[00278]步骤C：5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H- 吲唑-6-甲酸的合成：向1-(6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(0.691g，1.74mmol)的9:1甲醇/水体积/体积(11.6mL)溶液加入乙酸钯(II)(0.0195g，0.0870mmol)、1-((3-(二苯基膦基)丙基)(苯基)膦基)苯(0.0359g，0.0870mmol)和碳酸钾(0.721g，5.22mmol)。排空烧瓶，用一氧化碳回填3次，并在一氧化碳气囊下加热至50℃达5小时。用5N HCl酸化反应混合物，并用二氯甲烷萃取2次。浓缩有机层，溶解在5M NaOH中，用乙酸乙酯洗涤2次，然后用HCl酸化至pH1。然后用乙酸乙酯萃取有机层2次，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-6-甲酸(0.280g，44.4％收率)。

[00279]步骤D：(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ij)的合成：将5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-6-甲酸(200mg，0.552mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。向其连续加入(S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(4a)(111mg，1.10mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(6.7mg，0.055mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(116mg，0.607mmol)，于环境温度搅拌反应混合物16小时。将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间，用乙酸乙酯萃取水层2次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用100％丙酮洗脱，得到纯(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ij)(83mg，34％)。质谱：445(M+1)。¹H NMR(CDCl₃)δ 8.39(s，1H)，8.26(brd，1H)，7.93(s，1H)，7.18(m，1H)，7.04(s，1H)，7.02(m，1H)，6.92(m，1H)，6.04(br，1H)，4.59(ddd，1H)，4.37(s，2H)，3.64(brs，1H)，3.45(m，2H)，2.87(m，1H)，2.09(m，1H)，1.21(s，3H)，1.12(s，3H)。

实施例26

2，5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑-6-甲酸酯(1b)的制备

[00280]步骤A：6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑(6a)的合成：于-78℃向(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(按照实施例26制备；975mg，2.45mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加二乙基氨基三氟化硫(0.322mL，2.45mmol)，搅拌反应物30分钟。使反应物升温至环境温度，再搅拌1小时。此后，将反应混合物倾至冰冷的稀氢氧化钾水溶液上。使反应混合物升温至环境温度，然后用乙醚萃取2次。合并的有机层经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过在硅胶上进行快速层析纯化，并用10-20％ EtOAc/己烷洗脱，产生纯6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑(6a)(744mg，75.9％收率)。

[00281]步骤B：5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑-6-甲酸(7a)的合成：将6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑(1.64g，4.11mmol)溶解在用一氧化碳脱气的9:1甲醇/水(27mL)中。向其加入1-((3-(二苯基膦基)丙基)(苯基)膦基)苯(85mg，0.21mmol)、乙酸钯(II)(46mg，0.21mmol)和碳酸钾(1.70g，12.3mmol)。加热反应混合物至60℃达20小时。然后通过加入5M盐酸将反应混合物酸化至pH1，将粗反应混合物在乙醚和水之间分配。用乙醚萃取水层，合并的有机层用盐水洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶柱上进行纯化，用2-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑-6-甲酸(7a)(724mg，48％)。

[00282]步骤C：2，5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2- 氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑-6-甲酸酯(Ib)的合成：向5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑-6-甲酸(0.724g，1.99mmol)和1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(0.297g，2.58mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入N1-((乙基亚胺)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(0.457g，2.38mmol)，于环境温度搅拌反应混合物5小时。反应混合物经另外的二氯甲烷稀释，并用饱和氯化铵、饱和碳酸钠和盐水洗涤。反应混合物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。加入乙醚，并加入己烷，以结晶产物。过滤产物，得到2，5-二氧代吡咯烷-1-基-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑-6-甲酸酯(Ib)(600mg，65.4％收率)。质谱：462(M+1)。¹H NMR(CDCl₃)δ 8.37(s，1H)，7.96(s，1H)，7.18(s，1H)，7.00(m，2H)，6.85(m，1H)，4.58(d，2H)，2.90(br，4H)，1.40(d，6H)。

实施例27

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(2-氧代吡咯烷-3- 基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ik)的制备

[00283]向2，5-二氧代吡咯烷-1-基-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑-6-甲酸酯(按照实施例26制备；100mg，0.217mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液加入(S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(4a)，521mg，4.56mmol)，于环境温度搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用1M盐酸、1M氢氧化钠、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在硅胶柱上进行柱色谱纯化，用50％丙酮/己烷洗脱，得到(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ik)(1.00g，99％)。质谱：447(M+1)。¹H NMR(CDCl₃)δ 8.42(s，1H)，8.21(br，1H)，7.15(m，1H)，7.03(s，1H)，7.01(m，1H)，6.91(m，1H)，6.59(br，1H)，4.58(m，1H)，4.55(d，2H)，3.43(m，2H)，2.84(m，1H)，2.06(m，1H)，1.40(d，3H)，1.39(d，3H)。

实施例28

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(2-氧代哌啶-3-基)-1H- 吲唑-6-甲酰胺(Il)的制备

[00284]向2，5-二氧代吡咯烷-1-基-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑-6-甲酸酯(100mg，0.217mmol；根据实施例26制备)的二氯甲烷(1mL)溶液加入(S)-3-氨基哌啶-2-酮(根据实施例3制备；521mg，4.56mmol)，于环境温度搅拌反应混合物过夜。反应混合物经乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸、1M氢氧化钠、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在硅胶上进行柱色谱纯化，用50％丙酮/己烷洗脱，得到(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(2-氧代哌啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ik)(1.00g，99％)。质谱：461(M+1)。¹H NMR(CDCl₃)δ 8.53(s，1H)，8.40(s，1H)，7.90(s，1H)，7.15(m，1H)，7.03(s，1H)，6.99(m，1H)，6.90(m，1H)，6.09(br，1H)，4.56(d，1H)，4.53(m，1H)，3.36(m，2H)，2.70(m，1H)，1.97(m，1H)，1.66(m，1H)，1.39(d，3H)，1.38(d，3H)。

实施例29

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(2-氧代吖庚烷-3- 基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Im)的制备

[00285]向2，5-二氧代吡咯烷-1-基5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑-6-甲酸酯(根据实施例26制备；100mg，0.217mmol)的二氯甲烷(1mL)的溶液加入(S)-3-氨基吖庚烷-2-酮(根据实施例4制备；521mg，4.56mmol)，于环境温度搅拌反应混合物过夜。反应混合物经乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸、1M氢氧化钠、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过在硅胶柱上进行柱色谱纯化，用50％丙酮/己烷洗脱，得到(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(2-氧代吖庚烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ik)(1.00g，99％)。质谱：475(M+1)。¹H NMR(CDCl₃)δ 9.04(brd，1H)，8.38(s，1H)，7.90(s，1H)，7.16(m，1H)，7.03(s，1H)，7.00(m，1H)，6.89(m，1H)，6.23(br，1H)，4.77(ddd，1H)，4.56(d，2H)，3.33(m，1H)，3.22(m，1H)，2.25(m，1H)，2.05(m，1H)，1.89(m，2H)，1.56(m，1H)，1.42(m，1H)，1.40(d，3H)，1.39(d，3H)。

实施例305-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑 -6-甲酰胺(In)

[00286]向2，5-二氧代吡咯烷-1-基-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸酯(实施例16；100mg，0.226mmol)的二氯甲烷(1.1mL)溶液加入3-氨基吡啶-2(1H)-酮(26.1mg，0.237mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.039mL，0.226mmol)。48小时后，用tris-胺树脂(二氧化硅支持的胺3,100mg，载荷＝1.76mmol/g)处理反应物。45分钟后，通过硅胶塞过滤反应物，用乙酸乙酯彻底洗涤。滤过液用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用50％-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(32mg，32％)。质谱：439(M+1)。¹H NMR(CDCl₃)δ 10.8(s，1H)，8.68(dd，1H)，8.42(s，1H)，7.89(s，1H)，7.28-.6.88(m，6H)，6.36(dd，1H)，4.25(d，2H)，2.38(m，1H)，0.95(d，6H)。

实施例31

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(2-氧代吡咯烷-3- 基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ik)的替代合成

[00287]步骤A：1-(6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇的制备：向配有压力释放阀、防爆膜、压力表和油充温度计套管并带有3＂×1/2＂八角形搅拌棒的5L压力罐装入6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑(根据实施例25的步骤A-D制备；150g，0.46mol)和氧化异丁烯(82mL，0.92mol)的N，N-二甲基乙酰胺(1000mL)溶液。磁力搅拌该溶液，加入粒状碳酸钾(191g，1.38mol)。密封该罐，并连续搅拌。将该装置置于防爆屏蔽后。用连接J-Kem150型温控器的加热罩加热该罐。温度设置最初设定在55℃，温度在6小时内增加至80℃。将温度于80℃再保持16小时。然后将反应混合物冷却至28℃，打开该罐。取出温度计套管，由无机盐倾析出反应混合物，并通过粗玻釉烧结玻璃漏斗过滤。将留在该罐中的盐与DMA(3×200mL)一起搅拌，如前倾析出溶液。合并滤过液，溶剂在减压下蒸发，得到黑褐色油状物。其间，将罐中余下的固体在水(2000mL)和二乙醚(1000mL)之间分配，搅拌所获混合物16小时。将水/乙醚混合物转移至分液漏斗，并将有机层加入褐色油状物中。加入另外的乙醚(2000mL)，以完全溶解油状物。将所获溶液转移至分液漏斗，并用水(500mL)和盐水(500mL)的混合物洗涤。有机层经硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。使用70/30 EtOAc/己烷作为洗脱剂，通过在硅胶上进行色谱纯化残余的黑褐色油状物(N-1[低极性]和N-2[高极性]区域异构体的约1:1混合物)。合并含有产物的级分，减压除去溶剂，得到为红橙色固体状的标题化合物(93.8g，51％)。

[00288]步骤B：6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑的制备：将1-(6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(19.8g，49.8mmol)的DCM(150mL)溶液用干冰丙酮浴冷却至-73℃。在2分钟内滴加(二氨基乙基)三氟化硫(6.9mL，52.3mmol)；温度升至-62℃。所获溶液于该干冰丙酮浴中再搅拌1小时，然后于环境温度搅拌1小时。将反应混合物倾入含冷的10％ KOH(250mL)的分液漏斗中，然后加入二乙醚(500mL)。在振摇后，用盐水(150mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并蒸发。使用85/15己烷/EtOAc作为洗脱剂，在硅胶上对残余物进行色谱。合并含有产物的级分，并在减压下除去溶剂，得到为橙色油状物的标题化合物(13.4g，78％)。

[00289]步骤C：5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑-6-甲酸的制备：对6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑(15.9g，39.8mmol)的9:1甲醇:水(300mL)溶液用超声波浴脱气10分钟。然后向该溶液鼓泡一氧化碳气体2分钟。向所获溶液连续加入碳酸钾(16.5g，119mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(0.82g，1.99mmol)和乙酸钯(II)(0.45g，1.99mmol)。将具有放气阀的CO气囊连接至反应烧瓶，抽空烧瓶，用CO再装填5次，并保持在CO气囊压力下。将烧瓶在设定于60℃的油浴中加热，并搅拌17小时。然后在冰浴中冷却混合物，并用6M HCl酸化至表观pH<2。将所获混合物转移至分液漏斗，并用乙醚(500mL)和水(250mL)稀释。在振摇后，将有机层与活性炭(6g)于环境温度搅拌15分钟，然后通过玻璃微纤维滤器过滤，以除去活性炭和钯残余物。滤过液用1M NaOH(300mL)萃取。搅拌水层，并用浓HCl酸化至pH<2。在搅拌几分钟后，形成沉淀，该沉淀通过过滤收集，用水洗涤，真空干燥，得到为浅棕褐色粉末状的标题化合物(10.8g，74％)。

[00290]步骤D：(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(1k)的制备：向5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-吲唑-6-甲酸(16.3g，44.7mmol)在DCM(180mL)和DMF(60mL)的混合物中的搅拌溶液中于环境温度加入HOBt水合物(6.85g，44.7mmol)。一旦所有的HOBt都已溶解，就加入(S)-3-氨基吡咯烷-2-酮(4.84g，48.3mmol)。于环境温度向所获搅拌溶液加入EDC(9.43g，49.2mmol)，于环境温度搅拌所获浑浊混合物。在搅拌总共24小时后，减压蒸发DCM。搅拌残余DMF溶液，用水(300mL)洗涤，于环境温度搅拌所获混合物。形成的沉淀通过过滤收集，用水洗涤，真空干燥，得到粗产物(20.7g，104％)。将该物质与第二批(37.8g)合并，并如下重结晶：将两批混合在1000mLErlenmeyer烧瓶中。加入丙酮(250mL)，在加热盘上温和加热的同时搅拌混合物。随着溶液沸腾(52℃)，所有固体都溶解。在该溶液于加热盘上沸腾并搅拌的同时，由分液漏斗中缓慢加入己烷(250mL，20℃)。在完成加入后不久，产物开始结晶。在继续结晶的同时，缓慢加入第二份己烷(250mL)。所获混合物于2℃储存14小时。形成的晶体通过过滤收集，用冷2:1己烷:丙酮洗涤，真空干燥，得到为乳白色粉末状的标题化合物(48.2g，83％收率)。¹H NMR(CDCl₃)δ 1.37(d，J＝2.8Hz，3H)；1.42(d，J＝3.2Hz，3H)；2.02-2.17(m，1H)；2.85-2.91(m，1H)；3.42-3.46(m，2H)；4.53-4.60(m，3H)；5.97(宽s，1H)；6.88-6.93(m，1H)；6.98-7.03(m，2H)；7.12-7.18(m，1H)；7.90(s，1H)；8.20(d，J＝5.2Hz，1H)；8.42(s，1H)。MS(LC/MS/pos)：469.1(M+Na)⁺。手性纯度>99％ee(通过手性HPLC进行)。

实施例32

[00291]步骤A：1-(6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)丙-2- 酮的制备：向6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑(根据实施例16的步骤A-D制备；10.07g，31.0mmol)在DMF(150mL)中的搅拌溶液中于环境温度加入碳酸铯(30.3g，92.9mmol)，接着加入氯丙酮(5.2mL，65.1mmol)。所获混合物于环境温度剧烈搅拌1小时，然后用水(1000mL)稀释。在搅拌1小时后，通过过滤收集形成的沉淀，用水洗涤，并风干。将该物质溶解在沸腾的乙醇(150mL)中，然后加入水(80mL)。将所获混合物冷却至2℃达16小时。通过过滤收集形成的晶体，用50/50水/乙醇洗涤，并在真空下干燥，得到为浅橙色粉末状的标题化合物(8.13g，69％)。

[00292]步骤B：1-(6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇的制备：于21℃向1-(6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)丙-2-酮(3.81g，10.0mmol)在甲苯(100mL)中的搅拌溶液一次性加入3.0M甲基氯化镁的THF溶液(5.0mL，15mmol)。将所获溶液的温度升至34℃，并在没有任何温度控制的情况下搅拌。在总共60分钟后，通过加入饱和氯化铵(50mL)猝灭反应混合物。剧烈搅拌所获混合物20分钟，然后转移至分液漏斗，并振摇。有机层经硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到为橙色油状物的标题化合物(3.79g，96％)，其在静置时缓慢结晶。

[00293]步骤C：(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(Ik)的制备：按照实施例31的步骤B-D的方法由1-(6-溴-5-(2，4-二氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇制备。

[00294]之前的描述被认为是仅对本发明原理的举例说明。此外，因为众多的修改和变化对本领域技术人员将是显而易见的，所以无意将本发明限于如上所述显示的确切结构和方法。因此，所有适宜的修改和等同方案都包括在由以下的权利要求书所限定的本发明范围之内。

[00295]当用于说明书和以下权利要求书中时，单词“包含”、“含有”、“包括”、“包纳”意欲指定所陈述的特征、整数、成分或步骤的存在，但它们不排除存在或者增加一个或更多个其它的特征、整数、成分、步骤或其集合。

Claims

1.一种具有下式的化合物：

及其对映体、非对映体、溶剂化物、代谢物和盐，其中：

X为O、S、SO、SO₂、NR⁷、C＝O、CR⁷R^7a、C＝NOR¹、C＝CHR¹或CHOR¹；

Ar¹为5-或6-元芳基或杂芳基环，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自NH₂、NHMe、NMe₂、CH₂OH、环丙基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、OH、CN、F、Cl、Br、I、SCH₃、OCH₃和OCF₃的基团取代；

A为H、胺保护基、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、饱和的或部分不饱和的环烷基、饱和的或部分不饱和的杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝NOR¹⁶、NR¹⁶R¹⁷、NR¹⁶(C＝O)R¹⁷、NR¹⁶C(＝O)NR¹⁷R¹⁸、NR¹⁶C(＝O)R¹⁷、OC(＝O)NR¹⁶R¹⁷、CR¹⁷＝NOR¹⁶、SO₂R¹⁹、SOR¹⁷、SR¹⁷、SO₂NR¹⁶R¹⁷、OR¹⁶、(C＝O)R¹⁶、(C＝O)OR¹⁶、O-(C＝O)R¹⁶、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、饱和的或部分不饱和的环烷基、饱和的或部分不饱和的杂环基以及5-或6-元杂芳基环或芳基环；

B为H、NH₂、NHMe、NMe₂、CH₃、CH₂OH、环丙基、C₁-C₃烷基、OH、CN、F、Cl、Br或I，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br和I的基团取代；

R¹为H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基；

R⁴为

G为C₂-C₄烃链，其与和其连接的原子一起形成5-7元饱和或不饱和环，该环任选地被一个或多个R³⁰基团取代；

R⁷和R^7a独立地为H或C₁-C₁₂烷基，

或者R⁷和R^7a与它们连接的碳一起形成环丙基环；

R⁸为H或Me；

R¹⁵为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、C₁-C₆烷基、氧代、OH、O-(C₁-C₆烷基)、S-(C₁-C₆烷基)、NH-(C₁-C₆烷基)、N-(C₁-C₆烷基)₂、SO-(C₁-C₆烷基)和SO₂-(C₁-C₆烷基)，

或者R¹⁵为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的3-7元碳环或杂环，该杂环具有1个或2个独立地选自O、S和N的杂原子，其中所述碳环和杂环任选地通过C₁-C₄烷基连接至内酰胺环的氮，其中所述碳环和杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、O-(C₁-C₆烷基)、S-(C₁-C₆烷基)、NH₂、氧代、硝基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)O-(C₁-C₆烷基)、NH-(C₁-C₆烷基)和N-(C₁-C₆烷基)₂；

R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、饱和的或部分不饱和的环烷基、饱和的或部分不饱和的杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝NOR²¹、NR²¹R²²、NR²¹(C＝O)R²²、NR²¹C(＝O)NR²²R²³、CR²²＝NOR²¹SO₂R²⁴、SOR²²、SR²²、SO₂NR²¹R²²、OR²¹、(C＝O)R²¹、(C＝O)OR²¹、O-(C＝O)R²¹、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、饱和的和部分不饱和的环烷基、饱和的和部分不饱和的杂环基以及5-或6-元杂芳基环或芳基环，

或者R¹⁶和R¹⁷与和它们连接的原子一起形成饱和的或部分不饱和的5-6元杂环，该杂环具有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝NOR²¹、NR²¹R²²、NR²¹(C＝O)R²²、NR²¹C(＝O)NR²²R²³、CR²²＝NOR²¹SO₂R²⁴、SOR²²、SR²²、SO₂NR²¹R²²、OR²¹、(C＝O)R²¹、(C＝O)OR²¹、O-(C＝O)R²¹、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、饱和的和部分不饱和的环烷基、饱和的和部分不饱和的杂环基以及5-或6-元杂芳基环或芳基环，

或者R¹⁷和R¹⁸与和它们连接的原子一起形成饱和的或部分不饱和的5-6元杂环，该杂环具有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、＝O、＝NOR²¹、NR²¹R²²、NR²¹(C＝O)R²²、NR²¹C(＝O)NR²²R²³、CR²²＝NOR²¹SO₂R²³、SOR²³、SR²²、SO₂NR²¹R²²、OR²¹、(C＝O)R²¹、(C＝O)OR²¹、O-(C＝O)R²¹、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、饱和的或部分不饱和的环烷基、饱和的或部分不饱和的杂环基以及5-6元杂芳基环或芳基环；

R¹⁹为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、饱和的或部分不饱和的C₃-C₆环烷基、饱和的或部分不饱和的C₁-C₆杂环基、或5-6元杂芳基环或芳基环，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、＝O＝NOR²¹、NR²¹R²²、NR²¹(C＝O)R²²、NR²¹C(＝O)NR²²R²³、CR²²＝NOR²¹SO₂R²³、SOR²³、SR²²、SO₂NR²¹R²²、OR²¹、(C＝O)R²¹、(C＝O)OR²¹、O-(C＝O)R²¹、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、饱和的或部分不饱和的C₃-C₆环烷基、饱和的或部分不饱和的C₁-C₆杂环基以及5-6元杂芳基环或芳基环；

R²¹、R²²和R²³独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br和I的基团取代；

R²⁴为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br和I的基团取代；和

每个R³⁰均独立地为F、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、饱和的或部分不饱和的3-6元碳环、6元芳环或5-6元杂环，该杂环具有1个或2个独立地选自O、S和N的杂原子，其中所述碳环、芳环和杂环任选地通过C₁-C₄烷基连接至内酰胺环，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环、芳环和杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氧代、OH、SH、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、O-(C₁-C₆烷基)、S-(C₁-C₆烷基)、NH-(C₁-C₆烷基)、SO-(C₁-C₆烷基)和SO₂-(C₁-C₆烷基)、C(＝O)OH以及C(＝O)O-(C₁-C₆)烷基，

或者两个相邻的R³⁰基团与和它们连接的原子一起形成6元饱和的或部分不饱和的碳环或6元芳环。

2.权利要求1的化合物，其中B为H。

3.权利要求1的化合物，其中X为O。

4.权利要求1-3中任一项的化合物，所述化合物具有下式结构：

5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R4选自结构(i)-(v)：

其中结构(i)、(ii)和(iii)任选地被1-4个R³⁰基团取代，而结构(iv)和(v)任选地被1-3个R³⁰基团取代。

6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R⁴为未取代的。

7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R¹⁵为H或C₁-C₆烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个OH、F、Cl或Br取代。

8.权利要求7的化合物，其中R¹⁵为H、甲基或CH₂CH₂OH。

9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中Ar¹为苯基，所述苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的原子或基团取代：F、Cl、Br、I、OR¹⁶或C₁-C₆烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自F、C、Br和I的基团取代。

10.权利要求9的化合物，其中Ar¹为被一个或多个F取代的苯基。

11.权利要求9的化合物，其中Ar¹为2，4-二氟苯基。

12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中A为任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、I和OR¹⁶的原子或基团取代的C₁-C₆烷基。

13.权利要求12的化合物，其中A为被一个或多个独立地选自OH和F的原子或基团取代的C₁-C₆烷基。

14.权利要求13的化合物，其中A为

或

15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R⁴为饱和环，且在羰基的α位的内酰胺碳为(S)构型。

16.权利要求1的化合物，所述化合物选自：

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(2-氧代哌啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(2-氧代吖庚烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-异丁基-N-(1-甲基-2-氧代吖庚烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-2-氧代哌啶-3-基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-2-氧代吖庚烷-3-基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(2-氧代哌啶-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺；

(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(2-氧代吖庚烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺，及它们在药学上可接受的盐。

17.权利要求1的化合物，所述化合物为(S)-5-(2，4-二氟苯氧基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺或其在药学上可接受的盐。

18.用于治疗的权利要求1-17中任一项的化合物。

19.权利要求1-17中任一项的化合物在制备用作p38激酶抑制剂的药物中的用途。

20.一种组合物，所述组合物包含权利要求1-17中任一项的化合物和在药学上可接受的载体。

21.一种在哺乳动物中治疗p38激酶介导的疾病的方法，包括将权利要求1的化合物以有效治疗所述p38激酶介导的疾病的量给予哺乳动物。

22.权利要求21的方法，其中所述p38激酶介导的疾病为炎症性疾病、呼吸道疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨病、增殖性疾病、感染性疾病、病毒性疾病或神经变性疾病。

23.权利要求1-17中任一项要求保护的化合物，所述化合物通过合成化学方法制备获得。

24.一种制备由权利要求1-17中的任一项定义的化合物的方法，包括使具有式(II)的化合物

其中Z代表OH或离去原子或离去基团，与具有下式的化合物

HNR^8aR⁴

(III)

偶联，其中R^8a为R⁸或胺保护基；

接着除去任何胺保护基，并在需要时形成盐。