CN102666526A - 作为ccr1受体拮抗剂的吲唑和吡唑并吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的CCR1受体拮抗剂，其中X为氮或C-R2；Ar1为碳环、杂芳基或杂环基，其各任选地被一至三个Ra取代；Ar2为碳环、杂芳基或杂环基，其各任选地被一至三个Rb取代；环G为碳环或杂环基，其各任选地被一至两个Rg取代；R1为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基。本发明还涉及组合物，以及制备和使用式(I)化合物的方法。

Description

作为CCR1受体拮抗剂的吲唑和吡唑并吡啶化合物
申请数据
本申请要求2009年10月21日提交的美国临时申请61/253,590的优先权。
技术领域
本发明涉及含芳基-或杂芳基-碳环胺以及芳基-或杂芳基-杂环胺的吲唑和吡唑并吡啶，其可作为CCR1活性的拮抗剂使用，且因此可用于治疗通过CCR1的活性介导或持续的多种疾病与病症，包括自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎与多发性硬化。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，在多种疾病与病症的治疗中使用这些化合物的方法，制备这些化合物的方法，以及用于这些方法中的中间体。
背景技术
趋化细胞因子受体1(CCR1)属于趋化细胞因子(趋化因子)受体的大家族(>20)，其与专一性趋化因子(>50)相互作用，以介导白细胞运输、颗粒胞吐作用、基因转录、有丝分裂原作用及细胞凋亡。趋化因子因其介导基底与炎性白细胞运输的能力而众所周知。至少三种趋化因子(MIP-1α/CCL3、MCP3/CCL7及RANTES/CCL5)对CCR1的结合负责单核细胞、巨噬细胞及TH1细胞运输至类风湿性关节炎(RA)与多发性硬化(MS)患者的发炎组织(Trebst等，(2001)American J of Pathology 159p.1701)。巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)、巨噬细胞化学吸引剂蛋白3(MCP-3)及在正常T-细胞表达与分泌活化作用的调节(RANTES)全部均在MS患者的CNS中被发现，而MIP-1α与RANTES在MS的实验自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的CNS中被发现(Reviews：Gerard和Rollins(2001)Nature Immunology)。在RA患者发炎滑膜中的巨噬细胞与Th1细胞还为MIP-1α与RANTES的主要生产者，其连续地添补白细胞至RA患者的滑膜组织，以传播慢性炎症(Volin等，(1998)Clin.Immunol.Immunopathology；Koch等，(1994)J.Clin.Investigation；Conlon等，(1995)Eur.J.Immunology)。假设拮抗CCR1与其趋化因子配体间的相互作用会阻断单核细胞、巨噬细胞及Th1细胞对发炎组织的趋化性，从而改善与自身免疫性疾病(例如RA与MS)有关的慢性炎症。
对于CCR1在与实验自身免疫性脑炎(EAE)有关的慢性炎症(一种多发性硬化的模型)的发展与进展中的作用的证据，基于CCR1基因的缺失与小分子拮抗剂。CCR1缺陷小鼠经证实会显示活性EAE的降低的易感染性(55%对100%)与降低的严重性(1.2对2.5)(Rottman等，(2000)Eur J.Immunology)。另外，当以静脉内方式给药时，给予对大鼠CCR1具有适度亲和力(Ki=120nM)的CCR1小分子拮抗剂，显示会延迟EAE的发作并且降低其严重性(Liang等，(2000)J.Biol.Chemistry)。以CCR1配体MIP-1α特异性抗体治疗小鼠，还已被证实通过减少被添补至CNS的T细胞与巨噬细胞的数目，而有效地防止急性与复发EAE的进展(Karpus等，(1995)J.Immunology；Karpus and Kennedy(1997)J.Leukocyte Biology)。因此，至少一种CCR1配体已被证实会添补白细胞至CNS，且在EAE中传播慢性炎症，进一步提供了体内验证CCR1在EAE与MS中的作用。
体内验证与RA有关的慢性炎症的发展与传播中CCR1的作用也很重要。例如，在DBA/1小鼠中，在胶原所致的关节炎模型(CIA)中，给药CCR1拮抗剂已被证实在降低滑膜发炎与关节破坏上是有效的(Plater-Zyberk等，(1997)Immunology Letters)。另一篇文献描述了降低LPS-加速的胶原所致关节炎(CIA)中严重性(58%)的鼠类CCR1的有效拮抗剂(当口服给予时)(Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters 15,2005,5160-5164)。已发表的来自使用口服CCR1拮抗剂的Ib期临床试验的结果证实了在不存在不利副作用时的临床改善的趋势(Haringman等，(2003)Ann.Rheum.Dis.)。三分之一的患者在第18天达成在类风湿性关节炎症状与病征上20%的改善(ACR20)，且CCR1阳性细胞在治疗的患者的滑膜中被降低达70%，伴随着在特定细胞类型上的显著降低，包括在CD4+T细胞中降低50%，在CD8+T细胞中降低50%，以及在巨噬细胞中降低34%。
一些研究(例如上文所引用的研究)支持CCR1在MS与RA中的作用，且提供了关于CCR1拮抗剂发展的治疗理论基础。
发明概述
本发明提供新的化合物，其阻断CCR1与其配体的相互作用，且因此可用于治疗通过CCR1的活性介导或持续的多种疾病与病症，包括自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎与多发性硬化。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，在各种疾病与病症的治疗中使用这些化合物的方法，制备这些化合物的方法，以及用于这些方法中的中间体。
发明详述
在本发明的最宽广的一般方面中，其提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA00001782728400031
其中
X为氮或C-R2；
Ar1为碳环、杂芳基或杂环基，其各任选地被一至三个Ra取代；
Ar2为碳环、杂芳基或杂环基，其各任选地被一至三个Rb取代；
环G为碳环或杂环基，其各任选地被一至两个Rg取代；
R1为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R2为氢或Ra；
Ra为C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C3-6环烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6酰基、C1-6酰基氨基、C1-6二烷基氨基羰基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、R3-S(O)m-NH-、R3-NH-S(O)m-、芳基或羧基；
Rb为羟基、羧基、卤素、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-CO2C1-6烷基、硝基、-SO3H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、-(CH2)n-NRcRd、R3-S(O)m(CH2)0-1-、R3-S(O)m-NRe-、R3-NRe-S(O)m(CH2)0-1-、-NRf-C(O)-Re、-(CH2)y-C(O)-(CH2)n-NRcRd、杂环基、芳基或杂芳基，各Rb在可能的情况下任选地被卤化或被1至3个C1-6烷基、羟基、C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基-S(O)m-、芳基或羧基取代；
各Rc、Rd独立地为氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基C0-3烷基、C1-6烷氧基羰基C3-10环烷基、-(CH2)n-C(O)-NReRf或-(CH2)n-NReRf；
各Re、Rf独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单-或二-C1-6烷基氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6酰基；
Rg为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被部分或完全卤化、C2-6烯基、碳环、C1-6烷氧基、碳环基-C1-6烷氧基、碳环基-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基、-(CH2)n-CO2C1-6烷基或氧代；
R3为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环基(CH2)0-1、单-或二-C1-6烷基氨基、单-或二-C1-6烷基氨基(CH2)2-3N(Re)-、芳基或杂芳基，其各任选地被1至3个C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)NReRf、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基或C1-6酰基氨基取代；
各n、y独立地为0-3；
各m独立地为0-2。
在本发明的另一个实施方案中提供了上文所提供的式(I)化合物，且其中
环G为任选地被一至两个Rg取代的碳环；
在本发明的另一个实施方案中提供了上文所提供的式(I)化合物，且其中
X为氮；
Ar1为任选地被一至三个Ra取代的碳环；
Ar2为碳环或杂芳基，其各任选地被一至三个Rb取代；
R1为氢；
Ra为C1-3烷基、C1-3烷氧基、二-C1-6烷基氨基、甲基磺酰基、卤素或氰基；
Rb为羟基、羧基、卤素、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-CO2C1-6烷基、硝基、-SO3H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、-(CH2)n-NRcRd、R3-S(O)m(CH2)0-1-、R3-S(O)m-NRe-、R3-NRe-S(O)m(CH2)0-1-、-NRf-C(O)-Re、-(CH2)y-C(O)-(CH2)n-NRcRd、杂环基、芳基或杂芳基，各Rb在可能的情况下任选地被卤化或被1至3个C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基-S(O)m-、芳基或羧基取代；
R3为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环基(CH2)0-1、单-或二-C1-6烷基氨基、单-或二-1-6烷基氨基(CH2)2-3N(C1-6烷基)-、芳基或杂芳基，其各任选地被1至2个C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)NReRf、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基或C1-6酰基氨基取代。
在本发明的另一个实施方案中提供了上文所提供的式(I)化合物，且其中
Ar1为被一至两个Ra取代的苯基；
Ar2为苯基、噻二唑基、
Figure BDA00001782728400051
二唑基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基或吡啶基，其各任选地被一至两个Rb取代；
环G为环丙基或环丁基；
Ra为卤素；
Rb为羟基、羧基、卤素、-CF3、-CN、-SO3H、C1-3烷基、C3-6环烷基C1-3烷氧基、-(CH2)n-CO2C1-3烷基、-(CH2)n-NRcRd、R3-S(O)m(CH2)0-1-、R3-S(O)2-NRe-、R3-NRe-S(O)2(CH2)0-1-、-NRf-C(O)-Re、-(CH2)y-C(O)-NRcRd或吗啉基；
各Rc、Rd独立地为氢、C1-3烷基、C1-3酰基、氰基-C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基C0-3烷基、C1-3烷氧基羰基C3-6环烷基或-(CH2)n-C(O)-NReRf；
各Re、Rf独立地为氢或C1-3烷基；
R3为氢或C1-6烷基，其各任选地被一至两个C1-6烷氧基或氧代取代。
在本发明的另一个实施方案中提供了上文所提供的式(I)化合物，且其中
环G为环丙基；
Ra为-F或-Cl；
Rb为-CH3、羧基、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、环丙基、-OCH3、-CO2Me、-NRcRd、-CH2-NRcRd、R3-S(O)m-、R3-S(O)2-NRe-、R3-NRe-S(O)2-、-NRf-C(O)-Re、-C(O)NRcRd或吗啉基；
各Rc、Rd独立地为氢、-CH3、-C(O)CH3、-CH2CN、C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基-C1-2烷基-、甲氧基羰基-C3环烷基-或-(CH2)-C(O)-NReRf；
各Re，Rf独立地为氢或-CH3；
R3为氢或C1-4烷基，其各任选地被一至两个-OCH3或氧代取代。
在本发明的另一个实施方案中提供了在最宽广的一般实施方案中提供的式(I)化合物，且其中
X为C-R2；
Ar1为任选地被一至三个Ra取代的碳环；
Ar2为碳环或杂芳基，其各任选地被一至三个Rb取代；
环G为任选地被一至两个Rg取代的碳环；
R1为氢；
R2为氢或Ra；
Ra为C1-3烷基、C1-3烷氧基、二-C1-6烷基氨基、甲基磺酰基、卤素或氰基；
Rb为羟基、羧基、卤素、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-CO2C1-6烷基、硝基、-SO3H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、-(CH2)n-NRcRd、R3-S(O)m(CH2)0-1-、R3-S(O)m-NRe-、R3-NRe-S(O)m(CH2)0-1-、-NRf-C(O)-Re、-(CH2)y-C(O)-(CH2)n-NRcRd、杂环基、芳基或杂芳基，各Rb在可能的情况下任选地被卤化或被1至3个C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基-S(O)m-、芳基或羧基取代；
各Rc，Rd独立地为氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基C0-3烷基、C1-6烷氧基羰基C3-10环烷基、-(CH2)n-C(O)-NReRf或-(CH2)n-NReRf；
各Re、Rf独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单-或二-C1-6烷基氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6酰基；
R3为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环基(CH2)0-1、单-或二-C1-6烷基氨基、单-或二-C1-6烷基氨基(CH2)2-3N(C1-6烷基)-、芳基或杂芳基，其各任选地被1至2个C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)NReRf、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基或C1-6酰基氨基取代。
在本发明的另一个实施方案中提供了上文所提供的式(I)化合物，且其中
Ar1为被一至两个Ra取代的苯基；
Ar2为苯基、噻二唑基、
Figure BDA00001782728400061
二唑基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基或吡啶基、其各任选地被一至两个Rb取代；
环G为环丙基或环丁基；
Ra为C1-3烷基、甲基磺酰基、卤素或氰基；
Rb为羟基、羧基、卤素、-CF3、-CN、-SO3H、C1-3烷基、C3-6环烷基C1-3烷氧基、-(CH2)n-CO2C1-3烷基、-(CH2)n-NRcRd、R3-S(O)m(CH2)0-1-、R3-S(O)2-NRe-、R3-NRe-S(O)2(CH2)0-1-、-NRf-C(O)-Re、-(CH2)y-C(O)-NRcRd或吗啉基；
各Rc、Rd独立地为氢、C1-3烷基、C1-3酰基、氰基-C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基C0-3烷基、C1-3烷氧基羰基C3-6环烷基或-(CH2)n-C(O)-NReRf；
各Re、Rf独立地为氢或C1-3烷基；
R3为氢或C1-6烷基，其各任选地被一至两个C1-6烷氧基或氧代取代。
在本发明的另一个实施方案中提供了上文所提供的式(I)化合物，且其中
环G为环丙基；
Ra为-F或-Cl、甲基、甲基磺酰基或氰基；
Rb为-CH3、羧基、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、环丙基、-OCH3、-CO2Me、-NRcRd、-(CH2)-NRcRd、R3-S(O)m-、R3-S(O)2-NRe-、R3-NRe-S(O)2-、-NRf-C(O)-Re、-C(O)NRcRd或吗啉基；
各Rc、Rd独立地为氢、-CH3、-C(O)CH3、-CH2CN、C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基-C1-2烷基-、甲氧基羰基-C3环烷基-或-(CH2)-C(O)-NReRf；
各Re、Rf独立地为氢或-CH3；
R3为氢或C1-4烷基，其各任选地被一至两个-OCH3或氧代取代。
在本发明的另一个实施方案中提供了根据任一项适用于上文的实施方案的式(I)化合物，且其中
环G为环丙基或环丁基。
在本发明的另一个实施方案中提供了上文所提供的式(I)化合物，且其中
环G为环丙基。
在本发明的另一个实施方案中提供了根据任一项适用于上文的实施方案的式(I)化合物，且其中
Rc为氢或C1-6烷基，且Rd为C1-6酰基、氰基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基羰基-C0-3烷基-、C1-6烷氧基羰基C3-10环烷基或-(CH2)n-C(O)-NReRf；
各Re、Rf独立地为氢、C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中提供了根据任一项适用于上文的实施方案的式(I)化合物，且其中
Ar2为苯基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基或吡啶基，其各任选地被一或两个Rb取代；
Rb为-SO2Me、-I、-Br、-Cl、-CF3、-OMe、-NMe2、-CONHMe、-SO2NH2。
在本发明的另一个实施方案中提供了根据任一项适用于上文的实施方案的式(I)化合物，且其中Ar2为
Figure BDA00001782728400081
在本发明的另一个实施方案中提供了根据任一项适用于上文的实施方案的式(I)化合物，且其中
Rg为
i)C1-2烷基、-CF3、C2烯基、苯基、C1-4烷氧基、碳环基CH2O-、碳环基CH2-、-CH2OH、羟基、-CO2C1-4烷基或氧代；
或
ii)为甲基、乙烯基、-CF3、苯基、-CH2OH或羟基。
下列为本发明的代表性化合物，其可通过一般合成方案、实施例及本领域中已知的方法制备。
表I
Figure BDA00001782728400091
Figure BDA00001782728400101
Figure BDA00001782728400111
Figure BDA00001782728400121
Figure BDA00001782728400131
Figure BDA00001782728400141
Figure BDA00001782728400151
Figure BDA00001782728400161
Figure BDA00001782728400191
Figure BDA00001782728400201
(a)HPLC-MS方法请参阅合成实施例部分。
(b)对所有化合物均报道了观测到的[M+H]+。对含溴化合物，报道了观测到的两种溴同位素(即79Br和81Br)的[M+H]+。
或其药学上可接受的盐。
对于本申请中上文所公开的所有化合物，当命名与结构冲突时，应理解化合物由结构定义。
本发明还涉及药物制剂，其含有一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的衍生物作为活性物质，任选与常规的赋形剂和/或载体组合。
本发明化合物还包括其以同位素方式标记的形式。本发明组合的活性剂的同位素方式标记形式与该活性剂相同，除了以下事实，该活性剂的一个或多个原子已被具有原子质量或质量数不同于天然所发现原子的原子质量或质量数的一个或多个原子所置换。易于市购获得且可根据经良好建立的操作掺入本发明组合的活性剂中的同位素，其实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。本发明组合的活性剂，其前药，或任一种药学上可接受盐，其含有一种或多种上文所提及的同位素和/或其它原子的其它同位素，认为包括在本发明的范围内。
本发明包括使用含有一个或多个不对称碳原子的任何上述化合物，其可以外消旋体与外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物及个别非对映异构体存在。异构体将被定义为对映异构体与非对映异构体。这些化合物的所有该异构形式，均明确地被包含在本发明中。各立体碳(stereogeniccarbon)可呈R或S构型，或构型的组合。
一些本发明化合物可以以超过一种互变异构形式存在。本发明包括使用所有该互变异构体的方法。
除非另有声明，否则认为在本专利说明书中，在本文中使用的所有术语为一般意义，如本领域中所知。例如，”C1-4烷氧基”为具有末端氧的C1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。在结构上可能的情况下，且除非另有指明，否则认为所有烷基、烯基及炔基均为支链或直链。其它更具体的定义如下：
碳环包括含有三至十二个碳原子的烃环。这些碳环可为芳香或非芳香环系统。非芳香环系统可为单-或多不饱和。优选的碳环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚烷基、环庚烯基、苯基、茚满基、茚基、苯并环丁基、二氢萘基、四氢萘基、萘基、十氢萘基、苯并环庚烷基及苯并环庚烯基。某些关于环烷基的术语，例如环丁烷基(cyclobutanyl)与环丁基(cyclobutyl)将可交换地使用。
术语“杂环”是指稳定的非芳香4-8元(但优选为4或6元)单环或非芳香8-11元双环或螺环杂环基团，其可为饱和或不饱和。各杂环包含碳原子，以及一个或多个，优选1至4个选自氮、氧及硫的杂原子。杂环可通过该环的任何原子连接，只要形成稳定结构。
应理解术语“杂芳基”是指芳香5-8元单环或8-11元双环，其含有1-4个杂原子，例如N、O及S。
除非另有声明，否则杂环与杂芳基包括但不限于例如呋喃基、吡喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基(dioxanyl)、二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、四氢呋喃基、
Figure BDA00001782728400212
唑基、异
Figure BDA00001782728400213
唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、噻二唑基、硫吗啉基、1,1-二氧代-1λ6-硫吗啉基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嘌呤基、喹啉基、二氢-2H-喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡喃基及苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)。
应理解在本文中使用的术语“杂原子”是指碳以外的原子，例如O、N、S及P。
在所有烷基或碳链中，一个或多个碳原子可任选被杂原子置换：O、S或N，应理解的是，若N未被取代，则其为NH，还应理解的是，杂原子可替代支链或直链碳链内的末端碳原子或内部碳原子。此类基团可如前文所述被一些基团(例如氧代)取代，以得到例如但不限于：烷氧基羰基、酰基、酰氨基及硫代(thioxo)的定义。
应理解在本文中使用的术语“芳基”是指如本文定义的芳香碳环或杂芳基。除非另有指明，否则各芳基或杂芳基包括其经部份或完全氢化的衍生物。例如，喹啉基可包括十氢喹啉基与四氢喹啉基，萘基可包括其氢化衍生物，例如四氢萘基。本文中所述芳基与杂芳基化合物的其它经部份或完全氢化的衍生物将为本领域普通技术人员所理解。
在本文中使用的“氮”与“硫”包括氮与硫的任何氧化形式及任何碱性氮的季铵化(quaternized)形式。例如，关于-S-C1-6烷基，除非另有指明，否则认为其包括-S(O)-C1-6烷基与-S(O)2-C1-6烷基。
“烷基”一词是指含有一至十个碳原子的饱和脂肪基团或含有二至十二个碳原子的单-或多不饱和脂肪烃基。单-或多不饱和脂肪烃基必须分别含有至少一个双键或叁键。“烷基”是指支链与直链烷基两者。应理解的是，使用“烷”或“烷基”前缀的任何组合术语是指根据上文“烷基”定义的类似物。例如，一些术语，例如“烷氧基”、“烷硫基”，是指经由氧或硫原子连结至第二个基团的烷基。“烷酰基”是指经连结至羰基(C=O)的烷基。
应理解当在本专利说明书中使用时，“卤素”一词是指溴、氯、氟或碘，优选氟。“被卤化”、“被部份或完全卤化”；“被部份或完全氟化”；“被一个或多个卤原子取代”的定义，包括例如在一个或多个碳原子上的单、二或三卤代衍生物。对于烷基，非限制性实例为-CH2CHF2、-CF3等。
应理解本文中所述的各烷基、碳环、杂环或杂芳基或其类似基团任选经部份或完全卤化。
本发明化合物仅为被包括“化学上稳定”的，如本领域技术人员所理解。例如，具有“悬挂键(dangling valency)”或“碳负离子”的化合物不为本文中所公开本发明方法所包括的化合物。
本发明包括式(I)化合物的药学上可接受的衍生物。“药学上可接受的衍生物”是指任何药学上可接受的盐或酯，或在给予患者时能够提供(直接或间接)可用于本发明的化合物的任何其它化合物，或其具药理学活性的代谢产物或具药理学活性的残基。应理解具药理学活性的代谢产物是指能够以酶方式或化学方式被生物代谢的任何本发明化合物。其包括例如本发明的经羟基化或氧化的衍生化合物。
药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机与有机酸和碱形成的盐。适合酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对-甲苯-磺酸(toluene-p-sulfuric)、酒石酸、醋酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸(naphthalene-2-sulfuric)及苯磺酸。其它酸类，例如草酸，虽然本身不为药学上可接受，但可被用于制备用作中间体的盐，以获得化合物及其药学上可接受的酸加成盐。衍生自适合碱的盐，包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵及N-(C1-C4烷基)4 +盐。
此外，在本发明的范围内使用本发明化合物的前药。前药包括于简单化学转化时修饰，以产生本发明化合物的化合物。简单化学转化包括水解、氧化及还原。具体地，当前药被给予患者时，该前药可被转化为上文所公开的化合物，通过以赋予所要的药理学效果。
式I化合物可使用下文所述的一般合成方法制备，其也构成本发明的一部份。
一般合成方法
本发明还提供制备式I化合物的方法。本发明化合物可通过下文所提出的一般方法与实施例，以及本领域普通技术人员所已知且化学文献中所报告的方法制备。
除非另有指明，否则溶剂、温度、压力及其它反应条件可容易地由本领域普通技术人员选择。具体操作被提供在合成实施例部分中。
芳基-或杂芳基-环烷基胺中间体或为市售可得，可根据一般操作或下述参考文献(在此将其整体引入作为参考)制备，或可由本领域技术人员使用化学文献中所公开的方法制备。
芳基-或杂芳基-环丙基胺可由相应芳基或杂芳基腈通过钛烷氧化物介导的还原性环丙烷化而合成，其中使用格氏试剂(Szymoniak，J.等人，J.Org.Chem.2002，67，3965和Bertus，P.等人，J.Org.Chem.2003，68，7133)或锌试剂(de Meijere，A.等人，Org.Lett.5，2003，753)。或者，芳基-环丙基胺可从芳基腈或芳基酯通过环烷化(例如Jonczyk，A.等人，Org.Prep.Proc.27，1995，355)，然后通过将该腈或酯基团转化为羧酸，将所得羧酸进行克尔蒂斯重排(Curtius rearrangement)成为氨基甲酸酯(例如Hanano，T.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.10，2000，881)，并将所得氨基甲酸酯脱保护而合成。
酰胺键的形成可通过本领域中所熟知的标准偶合条件进行(例如Bodanszky M.,The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag：1984，在此将其整体引入作为参考)，例如通过在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)与1-羟基苯并三唑存在下，将羧酸与胺反应。反应进程可通过常规的方法例如薄层色谱法(TLC)监测。中间体与产物可通过本领域中已知的方法(包括柱色谱、HPLC或重结晶)纯化。
下文及合成实施例部分中所述的方法可用于制备式Ia化合物(即其中X为氮的式I化合物(反应方程式I、II和III))，以及式Ib化合物(即其中X为C-R2的式I化合物(反应方程式IV和V))。在下文反应方程式中，Ar1、Ar2、环G、X、R1和R2均具有式I化合物的详细说明中所定义的含义。
式Ia化合物可根据反应方程式I-III制备。
反应方程式I
如反应方程式I所示，可将具有Ar1的合适的式III肼(游离碱或合适的盐形式，例如盐酸盐)与3,5-二溴-4-吡啶甲醛II反应，该反应在乙酸钠的存在下和在合适的溶剂(例如EtOH)中进行，得到式IV腙。可将式IV化合物环化得到式V化合物，该环化是在合适的试剂(例如二胺配体(例如反式-N，N’-二甲基环己烷-1,2-二胺)、铜盐(例如CuI)、碱(例如K2CO3)和溶剂(例如N-甲基-2-吡咯烷酮))的存在下进行。在合适的交叉偶合试剂(例如Pd催化剂(例如Pd(PhCN)2Cl2)、配体[例如1,1-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)]、碱(例如Et3N)和溶剂(例如甲苯))的存在下，在加压的CO气氛下(优选于约15巴)，可在密封压力容器中将该溴-氮杂吲唑V与合适的式VI的胺共同加热，得到所需的式Ia化合物。
反应方程式II
Figure BDA00001782728400261
或者，式Ia化合物可根据反应方程式II所示的一般操作合成。式V溴-氮杂吲唑可在加压CO气氛下，在上述合适的Pd催化剂、配体和碱的存在下，在无水乙醇中加热，得到式VII乙酯，其可用合适的氢氧化物碱(例如KOH)在合适的溶剂系统(例如甲醇水溶液)中水解，得到式VIII羧酸。在本领域公知的酰胺偶合条件下，羧酸VIII可与合适的式VI胺反应。例如，酸VIII可用合适的活化试剂处理，所述活化试剂例如氯化亚砜、草酰氯、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷
Figure BDA00001782728400262
六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
Figure BDA00001782728400263
六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
Figure BDA00001782728400264
六氟磷酸盐(HBTU)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’,N’-四甲基脲
Figure BDA00001782728400265
四氟硼酸盐(TBTU)，所述处理是在合适的式VI胺、合适的碱(例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)的存在下，在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中进行，得到所需式Ia化合物。
反应方程式III
Figure BDA00001782728400271
或者，式VIII羧酸可根据反应方程式III所示的合成顺序来制备。式II化合物可与合适的式III肼(游离碱或合适的盐形式，例如盐酸盐)反应，该反应使用极性非质子溶剂(例如NMP、DMF、DMAC或DMPU)，在碱(例如KOH水溶液、NaOH水溶液、LiOH水溶液、CsOH水溶液、NaOMe、NaOEt、KOt-Bu或KOt-amyl)的存在下，在合适的温度(优选在约80°C)进行，得到式V化合物。溴-氮杂吲唑V可与合适的格氏试剂(例如R-MgCl，其中R可选自异丙基、正丁基、仲丁基和环己基)以及CO2，在合适的极性非质子溶剂(例如THF、MTBE、Et2O、DME或二烷)中，在合适的反应温度(优选在约-20°C)反应，得到式VIII羧酸，其可转化为上述式Ia化合物。
式Ib化合物可如反应方程式IV和V所示而制备。在这些反应方程式中，Ar1、Ar2、G、X、R1和R2，均具有式I的详细说明中所定义的含义。
反应方程式IV
Figure BDA00001782728400281
如反应方程式IV所示，式IX吲唑-4-甲酸可偶合至合适的式VI胺，该偶合使用本领域公知的酰胺键偶合条件(例如上述的条件)进行。所得吲唑-4-甲酰胺可与合适的式XI芳基卤反应，该反应在化学文献中已知的交叉偶合条件下进行，例如在合适的温度(优选在约120°C)，在合适的试剂(例如催化剂(例如CuI)、碱(例如K2CO3)和配体(例如外消旋反式-N，N’-二甲基环己烷-1,2-二胺))的存在下，在合适的溶剂(例如DMF)中加热，得到式Ib化合物。
或者，式Ib化合物可如反应方程式V所示而合成。
反应方程式V
Figure BDA00001782728400291
式IX吲唑-4-甲酸可转化为其相应的式XII甲酸酯，该转化使用本领域公知的酯化条件进行，例如用三甲基甲硅烷基重氮甲烷在合适的溶剂系统(例如甲醇和甲苯)中处理。酯XII可与合适的式XI芳基卤反应，该反应在上述交叉偶合条件下进行，得到式XIII吲唑-4-甲酸酯；所述式XIII吲唑-4-甲酸酯可转化为式XIV酸，该转化是在标准水解条件下进行，例如用合适的碱(例如NaOH)在合适的水性溶剂系统(例如水和甲醇)中处理。如前文所述，式XIV酸可在本领域公知的酰胺偶合条件下通过与胺VI反应转化为式Ib化合物。
通过上述方法制备的式I化合物可进一步转化为其它的式I化合物，该转化通过本领域公知的方法进行，并例示于下面的合成实施例部分。
下文(即反应方程式VI-IX)和合成实施例部分所述的方法可用于制备中间体VI，该中间体可用于制备式I化合物。在下面的反应方程式中，环G、Ar2和Rb均具有式I化合物的详细说明中所定义的含义。
式VIa中间体(即其中Ar2为1,3,4-噻二唑的式VI中间体)可根据反应方程式VI制备。
反应方程式VI
Figure BDA00001782728400301
如反应方程式VI所示，其中PG为合适保护基(例如Cbz)的式XV氨基酸可与经Boc保护的肼XVI偶合，该偶合使用本领域公知的酰胺键偶合条件(例如上述的条件)进行，得到经Boc保护的酰肼XVII。式XVII化合物可与劳森试剂(Lawesson’s reagent)反应，该反应在合适的溶剂(例如甲苯)的存在下，和在合适的温度(例如在约90°C)进行，得到相应的经Boc保护的硫代酰肼，其可使用合适的酸(例如4N HCl的二
Figure BDA00001782728400302
烷溶液)脱保护，得到硫代酰肼XVIII的适当的盐形式(例如盐酸盐)。式XVIII化合物可与DMF反应，该反应在合适的试剂(例如氯磷酸二乙酯XIX和合适的碱(例如Et3N))的存在下进行，得到相应的1,3,4-噻二唑，其可用合适的试剂(例如48%HBr的乙酸溶液)进行N-脱保护，得到式VIa的中间体。
另外，式VIb中间体(即其中Ar2为1,2,4-二唑的式VI中间体)可根据反应方程式VII制备。
反应方程式VII
Figure BDA00001782728400312
如反应方程式VII所示，恰当保护的式XV氨基酸(即PG为合适的保护基，例如Cbz)可转化为相应的酰胺XX，该转化使用标准酰胺键偶合条件(例如上述的条件)，并在合适的铵盐(例如碳酸铵)、合适的碱(例如Et3N)和合适的溶剂(例如DMF)的存在下进行。式XX酰胺可与合适的脱水试剂(例如氰尿酰氯)反应，该反应在合适的溶剂(例如DMF)的存在下，在合适的温度(例如在约0°C至30°C)进行，得到式XXI腈。化合物XXI可与羟胺盐酸盐反应，该反应在合适的碱(例如碳酸钾)的存在下，在合适的溶剂(例如乙醇)中，在合适的温度(例如在约79°C)进行，得到式XXII化合物。偕胺肟XXII可与合适的式XXIII羧酸反应，该反应使用本领域公知的酰胺键偶合试剂(例如CDI)，在合适的溶剂(例如DMF)和在合适的条件(例如在约100°C加热)下进行，得到相应的1,2,4-
Figure BDA00001782728400313
二唑衍生物，其可如上所述进行N-脱保护，得到式VIb中间体。
式VIc中间体(即其中Ar2为1,2,4-
Figure BDA00001782728400321
二唑的其它位置异构体的式VI中间体)可根据反应方程式VIII制备。
反应方程式VIII
Figure BDA00001782728400322
式XXIV偕胺肟可在上述合适的条件下，通过将羟胺加成于相应的腈而制备。如反应方程式VIII所示，偕胺肟XXIV可与其中PG为合适的保护基(例如Boc)的式XV氨基酸反应，该反应利用合适的酰胺偶合试剂(例如CDI)，在合适的溶剂(例如DMF)，和在合适的条件(例如在约100°C加热)下进行，得到相应的1,2,4-
Figure BDA00001782728400323
二唑，其可在合适的条件下(例如与合适的酸(例如4N HCl的二
Figure BDA00001782728400324
烷溶液)反应)经N-脱保护，得到式VIc中间体。
式VId中间体(即其中Ar2为嘧啶的式VI中间体)可根据反应方程式IX制备。
反应方程式IX
Figure BDA00001782728400331
如反应方程式IX所示，恰当保护的式XXI氨基甲腈(其中PG为合适的保护基，例如Boc)可转化为相应的脒盐酸盐XXV，该转化通过与合适的试剂(例如乙醇钠的乙醇溶液)反应，然后用氯化铵和氨水处理而进行。在独立的合成转化中，3-二甲基氨基丙烯醛XXVI可用合适的试剂(例如Br2和NIS)，在合适的溶剂(例如CHCl3)中卤化，得到式XXVII的2-卤代-3-二甲基氨基丙烯醛(即Rb为Br或I)。随后，脒盐酸盐XXV可与式XXVII化合物反应，该反应在合适的溶剂(例如EtOH)中，在合适的温度(例如在约80°C)进行，得到式XXVIII嘧啶。化合物XXVIII可使用本领域公知的和上述的条件进行N-脱保护，得到式VId中间体。
恰当保护的式XV氨基酸可用于式VI中间体的合成，所述式XV氨基酸或为市售可得，可根据一般操作或下述参考文献(在此将其整体引入作为参考)制备，或可由本领域技术人员使用化学文献中所公开的方法制备。
3-叔丁氧基羰基氨基-氧杂环丁烷-3-甲酸可根据专利申请WO2009/070485A1公开的操作制备。
下面为市售可得的非天然氨基酸的实例。这些实例用于支持本发明实施方案的目的，而绝非解释为限制本发明的范围。氨基酸的合适的保护可通过标准本领域公知的条件进行(对于其更完整的罗列，参见Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed，Wiley，New York，1999，其在此整体引入作为参考)。
Figure BDA00001782728400341
合成实施例
一般方法：除非另有指出，否则所有反应在室温操作。所有化合物均通过下述方法至少一种来表征：1H NMR、HPLC、HPLC-MS及熔点。
所报道的MS数据为所观测到的[M+H]+。对于含溴化合物，报道了一种或两种溴同位素(即79Br和81Br)的[M+H]+。
使用下述方法之一在表I中报告保留时间(RT)：
Figure BDA00001782728400351
Figure BDA00001782728400361
中间体的合成
下面的杂芳基-环丙基胺中间体或其相应的盐形式的合成公开于专利申请WO 2009/070485A1中：
Figure BDA00001782728400362
*中间体可使用合适的试剂并根据相关类似物的参考文件中公开的操作而制备。
实施例1：1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(1)的合成
Figure BDA00001782728400371
向1L烧瓶中装入3,5-二溴吡啶-4-甲醛(50.0g，189mmol，1.0当量)和4-氟苯基肼盐酸盐(31.0g，191mmol，1.01当量)。装入NMP(250mL)，且所得浆液在环境温度搅拌2小时。用85%KOH片(27.4g，415mmol，2.2当量)和水(27.4mL)制备KOH水溶液，且将该KOH溶液装入该反应混合物中。将该批料加热至80°C，并在该温度保持30-60分钟。然后在80°C装入水(250mL)，且所得浆液经4-16小时冷却至环境温度。过滤该浆液，用水洗涤该固体，且在真空下烘干，得到4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，其为固体。
向1L烧瓶中装入4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(50.0g，171mmol，1当量)和THF(300mL)。将该浆液冷却至-20°C。以保持温度低于-10°C的速率装入i-PrMgCl溶液(128.2mL，256.4mmol，2.0M的THF溶液，1.5当量)。该反应在-10°C保持3小时。将CO2气体鼓泡入该反应混合物直到温度上升至峰值，然后温度开始下降。将温度调节至22°C，且加入i-PrOAc(325mL)。用浓HCl(55mL)和水(195mL)制备HCl水溶液。将约10mL的该HCl溶液装入该反应混合物中，达到pH为6-7。然后将该混合物加热至55°C，且装入剩余的约240mL的HCl溶液。将该反应经1小时冷却至环境温度，在该温度保持1小时，并过滤。用水和i-PrOAc洗涤该固体，在真空下烘干，得到标题化合物，其为固体。
实施例2：1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-4-甲酸(2)的合成
Figure BDA00001782728400381
在室温将吲唑-4-甲酸(2.00g，12.3mmol)混悬于甲醇(20mL)和甲苯(30mL)中。缓慢加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的甲苯溶液(12mL，24mmol)，并将该混合物在室温搅拌直到该溶液变成黄色。用浓乙酸(5mL)终止该反应并在真空中除去溶剂。残余物经硅胶色谱纯化，用己烷中的0-30%乙酸乙酯的梯度洗脱，得到1H-吲唑-4-甲酸甲酯。
在室温将1H-吲唑-4-甲酸甲酯(5.0g，28mmol)、碘化亚铜(5.7g，3.0mmol)、碳酸钾(4.15g，30.0mmol)和4-氟碘苯(3.47g，30.0mmol)的混合物装入密封管中。将该管抽真空，用氩气反填充并加入二甲基甲酰胺(20mL)，然后加入外消旋-反式-N，N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.93g，6.5mmol)。在120°C搅拌该溶液3小时，然后冷却至室温，并用水(50mL)和乙酸乙酯(80mL)稀释。分离有机层，用盐水(30mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤粗产物，浓缩，并经硅胶色谱纯化，用己烷中的0-30%乙酸乙酯的梯度洗脱，得到1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯。
向搅拌的1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(2.0g，7.4mmol)在水(20mL)和甲醇(20mL)中的溶液中加入2N氢氧化钠溶液(10mL)。将该溶液加热回流1小时。将该溶液冷却至室温，并用1N HCl水溶液酸化至pH为3-4。过滤该混合物，并用MeOH(30mL)洗涤所得固体并干燥，得到1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-4-甲酸。
实施例3：1-(6-溴-吡啶-3-基)-环丙基胺双三氟乙酸盐(3)的合成
在Ar气氛下，向烘箱干燥的配有机械搅拌器的2L圆底烧瓶中装入无水THF(750mL)，然后装入Ti(Oi-Pr)4(72.8mL，246mmol)。在Ar下吹扫该溶液并加热至50°C。将6-溴-烟腈(30.0g，164mmol)加入该混合物，然后滴加(经40分钟)1M乙基溴化镁的THF溶液(410mL，410mmol)。在50°C搅拌该反应。3小时后，将该反应混合物冷却至室温，并加入3M HCl水溶液(大约350mL)。将该混合物转移至分液漏斗中，并用乙醚(3×500mL)洗涤。将水层静置过夜。然后用2M NaOH水溶液将水层碱化至pH为10。用EtOAc(500mL)稀释该溶液，且剧烈搅拌所得溶液5分钟。静置该溶液并缓慢分层。倾析有机层，且相同的萃取操作重复两次。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到油状物。该粗品油状物经硅胶色谱纯化，使用CH2Cl2中的0-10%MeOH的梯度洗脱，得到1-(6-溴-吡啶-3-基)-环丙基胺，其为油状物，其缓慢结晶(ES+m/z 213.3，215.3)。
将1-(6-溴-吡啶-3-基)-环丙基胺(1.16g，4.60mmol)溶解于CH2Cl2(20mL)中。依次加入Et3N(0.78mL，5.6mmol)和Boc2O(1.11g，5.10mmol)，且在室温搅拌该反应。20小时后，该反应用CH2Cl2(20mL)和水(20mL)稀释，并分层。水层用CH2Cl2(100mL)萃取。将合并的CH2Cl2层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到[1-(6-溴-吡啶-3-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯，其为固体。
将[1-(6-溴-吡啶-3-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.800g，2.55mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。滴加TFA(5mL)。4小时后，将该反应在真空中浓缩，得到标题化合物，其为油状物(ES+m/z 213.1，215.1)。
实施例4：1-(5-溴-嘧啶-2-基)-环丙基胺二盐酸盐(4)的合成
Figure BDA00001782728400401
在室温将3-二甲基氨基-丙烯醛(50mL，500mmol)溶解于CHCl3(400mL)中。通过注射器经5分钟缓慢加入溴(25.7mL，0.500mol)。30分钟后，将该反应倾倒于200mL Na2S2O3饱和水溶液和200mL NaHCO3饱和水溶液的混合物中，且用CH2Cl2(3×100mL)萃取该混合物。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩得到固体。该固体溶解于EtOAc(200mL)中，滤出不溶物，在真空中浓缩滤液，并用在己烷中的50%溶液洗涤所得固体，得到3-二甲基氨基-2-溴-丙烯醛，其为固体(ES+m/z 178.28)。
将(1-甲脒基-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(1.0g，4.2mmol)(根据专利申请WO 2009/070485A1中公开的操作制备)和3-二甲基氨基-2-溴-丙烯醛(1.1g，6.4mmol)加入压力管中的EtOH(2mL)中。将该反应容器盖好，并将该混合物在80°C加热24小时。将该混合物冷却至室温，并加入甲醇(20mL)。过滤所得固体，并在真空中浓缩滤液。残余物溶解于CH2Cl2(50mL)中，并过滤固体。浓缩滤液，残余物经硅胶色谱纯化，使用己烷中的0-50%EtOAc的梯度洗脱，得到[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯，其为固体。
在室温将[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.18g，3.76mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。加入4M HCl的二
Figure BDA00001782728400402
烷溶液(9.4mL，38mmol)。2小时后，通过N2气流除去溶剂，得到粗品标题化合物，其为固体，其不经纯化直接使用(ES+m/z 216.3)。
实施例5：[1-(5-碘-呋喃-2-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯(5)的合成
Figure BDA00001782728400411
在室温向(1-呋喃-2-基-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(4.30g，19.3mmol)(根据专利申请WO 2009/070485A1中公开的操作制备)在无水DMF(77mL)中的溶液中一次性加入固体N-碘代琥珀酰亚胺(4.77g，21.2mmol)。2.5小时后，该反应用Na2S2O3饱和水溶液(75mL)、水(75mL)和乙醚(100mL)稀释。进行相分离，且水层用乙醚(2×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。所得固体用己烷研磨，得到标题化合物，其为粉末(ES+m/z 350.5)。
实施例6：3-(1-氨基-环丙基)-苯甲酸甲酯(6)的合成
Figure BDA00001782728400412
在0°C将乙酰氯(0.600mL，8.46mmol)加入甲醇(15mL)中，并将该溶液温热至室温。搅拌20分钟后，加入3-氨基环丙基苯甲酸(0.500g，2.82mmol)并将该反应混合物加热回流。16小时后，在65°C氮气流下浓缩该混合物。残余物用碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)中和，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(100mL)，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品标题产物，其不经纯化直接使用。
实施例7：1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丙基胺三氟乙酸盐(7)的合成
Figure BDA00001782728400421
向在0°C搅拌的(2-溴-吡啶-4-基)-甲醇(3.00g，16.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(8.3mL，48mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(1.30mL，16.8mmol)。将所得混合物温热至室温。1小时后，将该混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，并用氯化铵饱和水溶液(3×10mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品甲磺酸2-溴-吡啶-4-基甲酯，其不经纯化直接使用。
在室温将甲磺酸2-溴-吡啶-4-基甲酯(4.24g，15.9mmol)加入搅拌的氰化钾(1.02g，15.1mmol)在乙醇(30mL)和水(6mL)的混合物的溶液中。72小时后，加入乙酸乙酯(80mL)和碳酸氢钠饱和水溶液(40mL)，并进行相分离。有机层用水(3×40mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得残余物经硅胶色谱纯化，用庚烷中的0-60%乙酸乙酯的梯度洗脱，得到(2-溴-吡啶-4-基)-乙腈(ES+m/z 197.41；199.40)。
将(2-溴-吡啶-4-基)-乙腈(1.20g，6.09mmol)和1,2-二溴乙烷(0.663mL，7.61mmol)在无水Et2O(5mL)和无水DMSO(1mL)的混合物中的溶液加入至NaH(60%分散于矿油中，585mg，14.6mmol)在无水DMSO(10mL)中的混悬液中，同时通过水浴冷却来控制所生成的热量，并将所得混合物在室温搅拌。18小时后，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，进行相分离，且水层用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，并经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经SiO2纯化，用庚烷中的0-60%乙酸乙酯的梯度洗脱，得到1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丙烷甲腈，其为固体(ES+m/z 223.36；225.39)。
在-78°C向1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丙烷甲腈(1.16g，5.20mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入DIBAL-H(10.4mL，1M的甲苯溶液)。在-78°C将该混合物搅拌1小时，并温热至室温。1小时后，加入乙酸乙酯(30mL)，然后加入1M H2SO4水溶液(30mL)。进行相分离，且水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丙烷甲醛(ES+m/z 226.48；228.47)，其不经纯化直接使用。
将亚氯酸钠(368mg，3.26mmol)和磷酸二氢钠一水合物(449mg，3.26mmol)在5mL水中的溶液滴加至粗品1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丙烷甲醛(566mg，2.50mmol)和2-甲基-2-丁烯(1.73mL，16.3mmol)在叔丁醇(12mL)中的溶液中，且在室温搅拌所得反应混合物。18小时后，将该混合物在真空中浓缩，用1M HCl水溶液酸化至pH为2，用盐水(25mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丙烷甲酸，其不经纯化直接使用。
在压力容器中，向粗品1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丙烷甲酸(0.350g，1.45mmol)在叔丁醇(7mL)中的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.312mL，1.45mmol)和三乙胺(0.202mL，1.45mmol)。密封该管并在90°C搅拌该反应混合物。4小时后，该压力容器在冰浴中冷却，通气并打开。将该反应混合物在真空中浓缩。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(70mL)中，用氯化铵饱和水溶液(70mL)和碳酸氢钠饱和水溶液(70mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用庚烷中的0-50%乙酸乙酯的梯度洗脱，得到[1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯。
在室温向搅拌的[1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.160g，0.511mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.0mL，13mmol)。18小时后，将该反应混合物在真空中浓缩，得到粗品标题化合物(ES+m/z213.49，215.40)，其为油状物，其不经纯化直接使用。
实施例8：1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丁基胺三氟乙酸盐(8)的合成
Figure BDA00001782728400441
根据公开于实施例7中的环烷化操作，使用1,3-二溴丙烷代替1,2-二溴乙烷，从(2-溴-吡啶-4-基)-乙腈(1.50g，7.61mmol)制备1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丁烷甲腈。
根据公开于实施例7中的DIBAL-H操作，从1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丁烷甲腈(1.26g，5.20mmol)制备1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丁烷甲醛。
根据公开于实施例7中的氧化操作，从1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丁烷甲醛(532mg，2.22mmol)制备1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丁烷甲酸(ES+m/z 256.40，258.38)。
根据公开于实施例7中的克尔蒂斯重排操作，使用100°C的反应温度，从1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丁烷甲酸(0.100g，0.390mmol)制备[1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丁基]-氨基甲酸叔丁酯(ES+m/z 327.54，329.46)。
根据实施例7中公开的Boc-脱保护操作，从[1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丁基]-氨基甲酸叔丁酯(82.0mg，0.262mmol)制备标题化合物(ES+m/z 227.30，229.27)。
实施例9：1-(5-甲磺酰基-呋喃-2-基)-环丙基胺盐酸盐(9)的合成
Figure BDA00001782728400451
根据实施例19中公开的碘化铜(I)-介导的偶合操作，从[1-(5-碘-呋喃-2-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.500g，1.43mmol)制备[1-(5-甲磺酰基-呋喃-2-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯；然而，将甲烷亚磺酸钠用作偶合配偶体以代替3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-亚磺酸钠。
在室温将[1-(5-甲磺酰基-呋喃-2-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.430g，1.42mmol)溶解于4M HCl的二
Figure BDA00001782728400452
烷溶液(5.0mL，20mmol)。搅拌16小时后，将该混合物在氮气流下蒸发。将所得油状固体混悬于乙酸乙酯(5mL)中，加入乙醚(25mL)，且过滤该混合物，得到粗品标题产物，其为固体，其不经纯化直接使用。
式I化合物的合成
实施例10：1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(5-甲磺酰基-呋喃-2-基)-环丙基]-酰胺(10)的合成
Figure BDA00001782728400453
向搅拌的1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(0.310g，1.21mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.630mL，3.62mmol)和1-(5-甲磺酰基-呋喃-2-基)-环丙基胺-盐酸盐(364mg，1.53mmol)在DMF(30mL)中的混合物中加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷
Figure BDA00001782728400454
六氟磷酸盐(PyBOP)(0.650g，1.25mmol)。18小时后，将该混合物用氯化铵饱和水溶液(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(4×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用己烷中的0-100%乙酸乙酯的梯度洗脱，得到标题化合物，其为固体。
下面的化合物使用实施例10中公开的偶合方法制备；然而，用三乙胺代替N，N-二异丙基乙胺：
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-环丙基]-酰胺。
实施例11：1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丙基]-酰胺(11)的合成
Figure BDA00001782728400461
向1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(0.120g，0.467mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(186mg，0.490mmol)。30分钟后，加入N，N-二异丙基乙胺(325μL，1.87mmol)和1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丙基胺-三氟乙酸盐(223mg，0.507mmol)，且该反应混合物变为均质。18小时后，将该混合物在真空中浓缩，重新溶于乙酸乙酯(50mL)中并用1N氢氧化钠(3×50mL)洗涤。有机层用氯化铵饱和水溶液(2×50mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，在真空中过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化两次，用二氯甲烷中的0-10%甲醇的梯度洗脱，得到标题化合物，其为固体。
下面的化合物使用实施例11中公开的偶合方法制备；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(6-溴-吡啶-3-基)-环丙基]-酰胺；和
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(1-吡啶-4-基-环丙基)-酰胺。
实施例12：1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(1-1,3,4-噻二唑-2-基-环丙基)-酰胺(12)的合成
Figure BDA00001782728400471
向1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(90.0mg，0.350mmol)在DMF(2mL)中的混悬液中加入N，N-二异丙基乙胺(243μL，1.40mmol)和HBTU(159mg，0.420mmol)。20分钟后，加入1-1,3,4-噻二唑-2-基-环丙基胺(51.0mg，0.361mmol)在DMF(1mL)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物倾倒于碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)中，加入乙酸乙酯(30mL)且相分离。水层用盐水处理，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。在真空中浓缩所合并的有机层。该粗品物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷中的0-10%甲醇的梯度洗脱，得到标题化合物，其为固体。
实施例13：1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(3-溴-苯基)-环丙基]-酰胺(13)的合成
Figure BDA00001782728400472
向1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(0.500g，1.94mmol)，1-(3-溴苯基)环丙胺(453mg，2.14mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.73mL，9.72mmol)在DMF(18mL)中的溶液中加入TBTU(0.780g，2.43mmol)。2小时后，将该混合物在真空中浓缩，溶解于乙酸乙酯(200mL)，并用2N氢氧化钠(3×100mL)、氯化铵饱和水溶液(2×100mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，通过硅胶垫过滤，用乙酸乙酯(3×100mL)洗脱，且在真空中浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用庚烷中的50-70%乙酸乙酯的梯度洗脱，得到固体，将该固体用二氯甲烷研磨，得到标题化合物，其为固体。
下面的化合物使用实施例13中公开的偶合方法而制备：
3-(1-{[1-(4-氟-苯基)-1c吡唑并[3,4-c]吡啶-4-羰基]-氨基}-环丙基)-苯甲酸甲酯；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丁基]-酰胺；和
1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-4-甲酸[1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-环丙基]-酰胺。
实施例14：3-(1-{[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-羰基]-氨基}-环丙基)-苯甲酸(14)的合成
Figure BDA00001782728400481
向3-(1-{[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-羰基]-氨基}-环丙基)-苯甲酸甲酯(0.650g，1.51mmol)在THF/甲醇/水(22.5mL，3:1:1)的混合物中的溶液中加入LiOH·H2O (253mg，6.04mmol)。3小时后，用冰乙酸中和该反应混合物，并在真空中浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中的20%甲醇溶液(100mL)中。加入水(100mL)，并用2M盐酸水溶液将该混合物酸化至pH为4。分离各相，且水层用二氯甲烷中的20%甲醇(9×100mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩至大约50mL。过滤所得结晶的固体，用冷甲醇(3×2mL)洗涤并风干，得到标题化合物，其为固体。
实施例15：[3-(1-{[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-羰基]-氨基}-环丙基)-苯甲酰基氨基]-乙酸甲酯(15)的合成
Figure BDA00001782728400491
向3-(1-{[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-羰基]-氨基}-环丙基)-苯甲酸(0.200g，0.480mmol)、Gly-OMe-HCl(68.1mg，0.543mmol)和N，N-二异丙基乙胺(426μL，2.40mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液中加入TBTU(192mg，0.600mmol)。4小时后，将该混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用2N氢氧化钠(3×50mL)、氯化铵饱和水溶液(2×50mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷中的0-8%甲醇的梯度洗脱，得到泡沫，其用乙醚(3mL)研磨，过滤，用冷醚(3×3mL)洗涤并风干，得到标题化合物。
下面的化合物使用实施例15中公开的偶合方法而制备：
1-[3-(1-{[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-羰基]-氨基}-环丙基)-苯甲酰基氨基]-环丙烷甲酸甲酯；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸{1-[3-(氰基甲基-氨基甲酰基)-苯基]-环丙基}-酰胺；和
(S)-2-[3-(1-{[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-羰基]-氨基}-环丙基)-苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯。
实施例16：1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(3-氨基甲酰基-苯基)-环丙基]-酰胺(16)的合成
Figure BDA00001782728400501
在密封压力管中，在120°C搅拌3-(1-{[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-羰基]-氨基}-环丙基)-苯甲酸甲酯(70.0mg，0.163mmol)在7M氨的甲醇溶液(1.00mL，7.00mmol)中的溶液。78小时后，将该反应容器冷却至室温，通气并打开。将该反应混合物在真空中浓缩，且将所得残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷中的0-10%甲醇的梯度洗脱，得到固体的标题化合物。
下面的化合物使用实施例16中公开的方法而制备：
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸{1-[3-(氨基甲酰基甲基-氨基甲酰基)-苯基]-环丙基}-酰胺。
实施例17：1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-环丙基]-酰胺(17)的合成
Figure BDA00001782728400502
在密封压力管中，在90°C搅拌3-(1-{[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-羰基]-氨基}-环丙基)-苯甲酸甲酯(70.0mg，0.163mmol)在2M甲胺的甲醇溶液(3.0mL，6.0mmol)中的混合物。18小时后，将该反应容器冷却至室温，通气并打开。将该反应混合物在真空中浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷中的0-8%甲醇的梯度洗脱，得到标题化合物，其为固体。
下面的化合物使用实施例17中公开的方法而制备：
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸{1-[3-(甲基氨基甲酰基甲基-氨基甲酰基)-苯基]-环丙基}-酰胺。
实施例18：1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-环丙基]-酰胺(18)的合成
将1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(6-溴-吡啶-3-基)-环丙基]-酰胺(72.7mg，0.161mmol)、甲烷亚磺酸钠(32.8mg，0.321mmol)和碘化亚铜(I)(61.2mg，0.321mmol)在DMSO(1mL)中的溶液排气并用氩气吹扫三次，并在130°C加热。45分钟后，将该反应冷却至室温，并加入N，N’-二甲基乙二胺(69μL，0.64mmol)。将该混合物搅拌30分钟，用乙酸乙酯(20mL)稀释并搅拌15分钟。加入氯化铵饱和水溶液(20mL)；将所得混合物超声处理30分钟，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。分离各相，且水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用氯化铵饱和水溶液(2×50mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷中的0-8%甲醇的梯度洗脱，得到标题化合物，其为固体。
下面的化合物使用实施例18中公开的方法而制备：
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-环丙基]-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(5-甲磺酰基-嘧啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(3-甲磺酰基-苯基)-环丙基]-酰胺；和
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-环丁基]-酰胺。
实施例19：3-[5-(1-{[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-羰基]-氨基}-环丙基)-吡啶-2-磺酰基]-丙酸甲酯(19)的合成
将1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(6-溴-吡啶-3-基)-环丙基]-酰胺(0.250g，0.553mmol)、3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-亚磺酸钠(289mg，1.66mmol)和碘化亚铜(I)(316mg，1.66mmol)在DMSO(2mL)中的溶液置于微波管中，排气，并用氩气吹扫三次。在110°C将该反应混合物微波加热2小时，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用氯化铵饱和水溶液(4×100mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物经硅胶色谱纯化，用庚烷中的50-100%乙酸乙酯的梯度洗脱，得到标题化合物，其为固体。
下面的化合物使用实施例19中公开的方法制备：
3-[3-(1-{[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-羰基]-氨基}-环丙基)-苯磺酰基]-丙酸甲酯。
实施例20：1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(6-氨基磺酰基-吡啶-3-基)-环丙基]-酰胺(20)的合成
向搅拌的3-[5-(1-{[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-羰基]-氨基}-环丙基)-吡啶-2-磺酰基]-丙酸甲酯(153mg，0.292mmol)在DMSO(4mL)中的溶液中加入新鲜配制的15%甲醇钠的甲醇溶液(0.110mL，0.306mmol)。15分钟后，将该混合物置于水浴中，且加入N-羟胺-O-磺酸(661mg，5.84mmol)和乙酸钠(384mg，4.68mmol)在水(16mL)中的溶液。移去水浴，并将该反应混合物在室温搅拌。60小时后，将该混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。分离各相，且水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用10%碳酸氢钠水溶液将所合并的有机层的pH调节至7。有机层用水(3×20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用100%乙酸乙酯洗脱。所得固体用乙醚研磨(3次)，过滤并在真空下干燥，得到标题化合物，其为固体。
下面的化合物使用实施例20中公开的方法而制备：
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(3-氨基磺酰基-苯基)-环丙基]-酰胺。
实施例21：1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-环丙基]-酰胺(21)的合成
Figure BDA00001782728400541
在160°C加热装有1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(6-溴-吡啶-3-基)-环丙基]-酰胺(0.200g，0.442mmol)、33%甲胺的乙醇溶液(0.250mL，1.99mmol)在N-甲基甲酰胺(1mL)中的混合物的压力管。36小时后，将该反应冷却至室温，并用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。分离各相，且水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用氯化铵饱和水溶液(3×100mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷中的0-15%甲醇洗脱，得到标题化合物，其为固体。
实施例22：1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-环丙基]-酰胺(22)的合成
Figure BDA00001782728400542
在压力管中，在160°C加热1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(6-溴-吡啶-3-基)-环丙基]-酰胺(35mg，0.077mmol)和吗啉(68μL，0.77mmol)在DMSO(1mL)中的溶液。40小时后，将该混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，并用氯化铵饱和水溶液(2×50mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得固体经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷中的0-5%甲醇的梯度洗脱，得到固体，该固体用乙醚(5mL)研磨，过滤并干燥，得到标题化合物。
实施例23：1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(3-三氟甲基-苯基)-环丙基]-酰胺(23)的合成
向1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(40.0mg，0.156mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混悬液中滴加草酰氯(14μL，0.16mmol)。10分钟后，加入一滴N，N-二甲基甲酰胺，并在室温搅拌该混悬液。60分钟后，加入另一份草酰氯(14μL，0.16mmol)，并加入一滴N，N-二甲基甲酰胺。搅拌30分钟后，在真空中除去溶剂；将残余物混悬于二氯甲烷(1mL)中并在真空中浓缩。将残余物在真空下干燥30分钟，混悬于二氯甲烷(1mL)中，并将其加入1-(3-三氟甲基-苯基)-环丙基胺盐酸盐(74.1mg，0.312mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.080mL，0.46mmol)在二氯甲烷(500μL)中的溶液中。在室温振摇15小时后，用甲醇(500μL)终止反应并浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，使用Water BEH柱(2.1×50mm C181.7μM)和在含0.05%甲酸的水中的10-95%乙腈的梯度洗脱，得到标题化合物。
下面的化合物使用实施例23中公开的方法而制备：
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(3-甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(6-二甲基氨基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(1-吡啶-3-基-环丙基)-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(4-甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(1-间甲苯基-环丙基)-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(3-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
4-(1-{[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-羰基]-氨基}-环丙基)-苯甲酸；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(3-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(1-对甲苯基-环丙基)-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸(1-邻甲苯基-环丙基)-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(3-环丙基-1,2,4-二唑-5-基)-环丙基]-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(5-环丙基-1,2,4-二唑-3-基)-环丙基]-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(2-甲基-噻唑-4-基)-环丙基]-酰胺；
[2-(1-{[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-羰基]-氨基}-环丙基)-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(4-氯-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(4-碘-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-酰胺；
[6-(1-{[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-羰基]-氨基}-环丙基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯；
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(4-甲氧基-苯基)-环丁基]-酰胺；和
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(4-氟-苯基)-环丁基]-酰胺。
下面的化合物使用实施例23中公开的偶合方法，接着用根据实施例7中公开的方法进行Boc-脱保护而制备：
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(4-氨基甲基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺；和
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(5-氨基甲基-吡啶-2-基)-环丙基]-酰胺。
实施例24：1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸{1-[6-(乙酰基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-环丙基}-酰胺(24)的合成
Figure BDA00001782728400571
在60°C将1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-甲酸[1-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-环丙基]-酰胺(40mg，0.099mmol)在乙酸酐(1mL)中的溶液加热16小时。将该溶液冷却至室温，用3mL的1N NaOH水溶液稀释，搅拌20分钟，并用乙酸乙酯(5mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷中的0-10%甲醇的梯度洗脱，得到标题化合物。
实施例25：6-溴-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-4-甲酸[1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-环丙基]-酰胺(25a)和1-(4-氟-苯基)-6-碘-1H-吲唑-4-甲酸[1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-环丙基]-酰胺(25b)的合成
根据实施例2中公开的铜-介导的交叉偶合操作，从6-溴-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(10.0g，39.2mmol)制备6-溴-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯和1-(4-氟-苯基)-6-碘-1H-吲唑-4-甲酸甲酯的混合物。
向6-溴-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯和1-(4-氟-苯基)-6-碘-1H-吲唑-4-甲酸甲酯的混合物(500mg)在THF(12mL)、甲醇(4mL)和水(4mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(240mg，5.73mmol)。在室温搅拌4小时后，用1M HCl中和该反应混合物，浓缩，并用二氯甲烷中的20%甲醇溶液(100mL)稀释。加入水(100mL)，并用1M HCl将该混合物的pH调节至4。分离各相，且水层用二氯甲烷中的20%甲醇溶液(9×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到6-溴-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-4-甲酸和1-(4-氟-苯基)-6-碘-1H-吲唑-4-甲酸的混合物，其为固体。
根据实施例13中公开的偶合操作，使用6-溴-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-4-甲酸和1-(4-氟-苯基)-6-碘-1H-吲唑-4-甲酸的混合物(420mg)和1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-环丙基胺三氟乙酸盐(851mg，1.93mmol)制备标题化合物，并通过反相HPLC使用C18柱和在含0.1%三氟乙酸的水中的乙腈的梯度纯化。根据WO 2009/134666(实施例7)中公开的铜-介导的偶合操作、然后通过上述Boc脱保护操作(实施例3)，从[1-(2-溴-吡啶-4-基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯制备中间体1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-环丙基胺三氟乙酸盐。
实施例26：1-(4-氟-苯基)-6-甲磺酰基-1H-吲唑-4-甲酸[1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-环丙基]-酰胺(26)的合成
根据实施例18中公开的偶合操作，从6-溴-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-4-甲酸[1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-环丙基]-酰胺和1-(4-氟-苯基)-6-碘-1H-吲唑-4-甲酸[1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-环丙基]-酰胺的混合物(100mg)合成标题化合物。
实施例27：6-氰基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-4-甲酸[1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-环丙基]-酰胺(27)的合成
Figure BDA00001782728400601
向搅拌的6-溴-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-4-甲酸[1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-环丙基]-酰胺和1-(4-氟-苯基)-6-碘-1H-吲唑-4-甲酸[1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-环丙基]-酰胺(150mg)在DMF(1.0mL，脱气和无水)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(33mg，0.028mmol)和氰化锌(40mg，0.34mmol)。将该溶液排气并用氩气吹扫(3次)，且温热至120°C。3小时后，将该反应冷却至室温，用氯化铵饱和水溶液(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物经SiO2纯化，使用庚烷中的50-100%乙酸乙酯的梯度洗脱，得到固体，该固体用乙醚研磨，得到标题产物。
生物学性质的评估
在测量CCR1转染细胞中钙通量的功能性细胞测定中，评估了化合物阻断CCR1与MIP-1α的相互作用的能力。
将稳定地表达重组CCR1与G-α-16(购自Chemicon公司)的非粘附细胞(HTS005C)，在补充10%FBS、0.4mg/mL遗传霉素及青霉素/链霉素的RPMI1640培养基(Mediatech 10-080-CM)中生长。在测定当天，在室温，以8E5个细胞/mL，在细胞中使用具有丙磺舒(InvitrogenP346400)的钙4染料(MolecularDevices R7448)，负载1小时。1小时后，将其在20,000个细胞/孔的密度下，接种在384-孔经组织培养处理的板中。将适合地稀释的待测化合物加入孔中，达成最高浓度为3,000nM(以总共10种剂量稀释4倍)。DMSO的最终浓度为1%。缓冲剂为具有20mM HEPES，在pH 7.4下的HBSS(Invitrogen 14025)。将细胞在37℃培养30分钟，然后在室温培养30分钟。将板转移至HAMAMATSUFDSS6000，其中在EC80最终浓度下加入1%BSA中的MIP-1α。所有板必须在染料装填开始的4小时内读数。将含有稀释的DMSO而非化合物的孔+/-MIP-1α作为对照。数据使用Acticity Base软件分析。
一般而言，在上述测定中，化合物优选的功效(potency)范围(IC50)在0.1nM至3μM之间，且最优选的功效范围为0.1nM至50nM。
本发明的代表性化合物已在上述测定中进行测试，且已显示出作为CCR1拮抗剂的活性，这代表了本发明的另一个实施方式。
表II
Figure BDA00001782728400611
Figure BDA00001782728400621
Figure BDA00001782728400631
Figure BDA00001782728400641
Figure BDA00001782728400651
使用方法
本发明化合物为CCR1与其趋化因子配体间相互作用的有效拮抗剂，且因此抑制CCR1-介导的活性。因此，在本发明的一个实施方式中，提供使用本发明化合物治疗自身免疫性病症的方法。在另一个实施方式中，提供使用本发明化合物治疗炎性病症的方法。
不希望受限于理论，通过拮抗CCR1与其趋化因子配体间的相互作用，该化合物阻断促炎症(pro-inflammatory)细胞(包括单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、嗜酸细胞及T细胞(TH1)，以及其它CCR1阳性细胞)对发炎组织的趋化性，因此改善与自身免疫性疾病有关的慢性炎症。因此，CCR1活性的抑制为一种预防与治疗多种自身免疫性病症的有意义方式，所述病症包括炎性疾病、自身免疫性疾病、器官(Horuk等人(2001)JBC 276第4199页)与骨髓移植排斥及其它与促炎症细胞内流有关的病症。例如，本发明化合物可用于预防或治疗急性或慢性炎症、变态反应、接触性皮炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、多发性硬化、I型糖尿病、炎性肠病、Guillain-Barre综合征、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病(及器官或骨髓移植排斥的其它形式)、阿尔茨海默氏病(Halks-Miller等人(2003)Ann Neurol 54第638页)、哮喘(Jouber等人(2008)J.Immun 180第1268页)、慢性肾病(Topham等人(1999)J.Clin.Invest.104第1549页)、脓毒症(He等人(2007)Am J.Physio 292第G1173页)、自身免疫性心肌炎(Futamats等人(2006)J Mol Cell Cardiology 40第853页)、多发性骨髓瘤(Blood(2001)97，第3349-3353页)、COPD(Expert Opin.Investig.Drugs(2005)14，第785-796页)及系统性红斑狼疮。具体地，该化合物可用于预防或治疗类风湿性关节炎与多发性硬化。其它与促炎症细胞的运输有关的病症为本领域技术人员所了解，且还可以使用本发明的化合物与组合物治疗。
对于上述疾病与症状的治疗，治疗上有效剂量通常在每剂量本发明化合物约0.01mg/千克至约100mg/千克体重的范围内；优选每剂量约0.1mg/千克至约20mg/千克体重。例如，对于给予70千克的患者，剂量范围为每剂量本发明化合物约0.7mg至约7000mg，优选每剂量约7.0mg至约1400mg。可能需要一定程度的常规剂量优化，以决定最适合给药剂量与方式。活性成份可一天给予1至6次。
一般给药与药物组合物
当作为药物使用时，本发明化合物典型以药物组合物的形式给予。该组合物可使用医药领域中所熟知的操作制备，且包含至少一种本发明的化合物。本发明化合物还可单独或组合助剂给药，该助剂增强本发明化合物的稳定性，促进含有助剂的药物组合物在某些实施方式中给药，提供增加的溶解或分散，增加拮抗剂活性，提供附加疗法等。本发明的化合物可单独使用或搭配其它本发明的活性物质，任选还搭配其它具药理学活性的物质。一般而言，本发明化合物以治疗上或药学上有效量给予，但对于诊断或其它目的可以以较低量给予。
本发明化合物，以纯化形式或在适合药物组合物中给药，可使用药物组合物的任何所接受的给药模型进行。因此，给药可为例如以口服方式、含服方式(例如舌下方式)、经鼻方式、肠胃外方式、局部方式、经皮方式、阴道方式或直肠方式，呈固体、半固体、经冻干粉末或液体剂型形式，例如片剂、栓剂、丸剂、软弹性与硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液或气溶胶等，优选呈适合正确剂量的简单给药的单位剂型。药物组合物一般包含常规的医药载体或赋形剂及作为该/一种活性剂的本发明化合物，且另外可包含其它药用剂、药物、载体、助剂、稀释剂、媒剂或其组合。该药学上可接受的赋形剂、载体或添加剂，以及制备关于各种模型或给药的药物组合物的方法，为本领域技术人员所熟知。本领域的目前状态例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy,第20版,A.Gennaro(编),Lippincott Williams & Wilkins,2000；Handbook of Pharmaceutical Additives,Michael与Irene Ash(编),Gower,1995；Handbook of Pharmaceutical Excipients,A.H.Kibbe(编),AmericanPharmaceutical Ass’n,2000；H.C.Ansel与N.G.Popovish,PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systerms,第5版,Lea与Febiger,1990；将每篇在此引入作为参考，以更好地说明本领域的目前状态。
正如本领域技术人员所预期，将选择在特定药物制剂中所用的本发明化合物的形式(例如盐)，其具有成为有效的制剂所需要的适合物理特征(例如水溶解度)。

Claims (20)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA00001782728300011
其中
X为氮或C-R2；
Ar1为碳环、杂芳基或杂环基，其各任选地被一至三个Ra取代；
Ar2为碳环、杂芳基或杂环基，其各任选地被一至三个Rb取代；
环G为碳环或杂环基，其各任选地被一至两个Rg取代；
R1为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R2为氢或Ra；
Ra为C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C3-6环烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6酰基、C1-6酰基氨基、C1-6二烷基氨基羰基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、R3-S(O)m-NH-、R3-NH-S(O)m-、芳基或羧基；
Rb为羟基、羧基、卤素、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-CO2C1-6烷基、硝基、-SO3H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、-(CH2)n-NRcRd、R3-S(O)m(CH2)0-1-、R3-S(O)m-NRe-、R3-NRe-S(O)m(CH2)0-1-、-NRf-C(O)-Re、-(CH2)y-C(O)-(CH2)n-NRcRd、杂环基、芳基或杂芳基，各Rb在可能的情况下任选地被卤化或被1至3个C1-6烷基、羟基、C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基-S(O)m-、芳基或羧基取代；
各Rc、Rd独立地为氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基C0-3烷基、C1-6烷氧基羰基C3-10环烷基、-(CH2)n-C(O)-NReRf或-(CH2)n-NReRf；
各Re、Rf独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单-或二-C1-6烷基氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6酰基；
Rg为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被部分或完全卤化、C2-6烯基、碳环、C1-6烷氧基、碳环基-C1-6烷氧基、碳环基-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基、-(CH2)n-CO2C1-6烷基或氧代；
R3为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环基(CH2)0-1、单-或二-C1-6烷基氨基、单-或二-C1-6烷基氨基(CH2)2-3N(Re)-、芳基或杂芳基，其各任选地被1至3个C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)NReRf、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基或C1-6酰基氨基取代；
各n、y独立地为0-3；
各m独立地为0-2。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，且其中
环G为任选地被一至两个Rg取代的碳环。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，且其中
X为氮；
Ar1为任选地被一至三个Ra取代的碳环；
Ar2为碳环或杂芳基，其各任选地被一至三个Rb取代；
R1为氢；
Ra为C1-3烷基、C1-3烷氧基、二-C1-6烷基氨基、甲基磺酰基、卤素或氰基；
Rb为羟基、羧基、卤素、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-CO2C1-6烷基、硝基、-SO3H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、-(CH2)n-NRcRd、R3-S(O)m(CH2)0-1-、R3-S(O)m-NRe-、R3-NRe-S(O)m(CH2)0-1-、-NRf-C(O)-Re、-(CH2)y-C(O)-(CH2)n-NRcRd、杂环基、芳基或杂芳基，各Rb在可能的情况下任选地被卤化或被1至3个C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基-S(O)m-、芳基或羧基取代；
R3为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环基(CH2)0-1、单-或二-C1-6烷基氨基、单-或二-C1-6烷基氨基(CH2)2-3N(C1-6烷基)-、芳基或杂芳基，其各任选地被1至2个C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)NReRf、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基或C1-6酰基氨基取代。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，且其中
Ar1为被一至两个Ra取代的苯基；
Ar2为苯基、噻二唑基、
Figure FDA00001782728300031
二唑基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基或吡啶基，其各任选地被一至两个Rb取代；
环G为环丙基或环丁基；
Ra为卤素；
Rb为羟基、羧基、卤素、-CF3、-CN、-SO3H、C1-3烷基、C3-6环烷基C1-3烷氧基、-(CH2)n-CO2C1-3烷基、-(CH2)n-NRcRd、R3-S(O)m(CH2)0-1-、R3-S(O)2-NRe-、R3-NRe-S(O)2(CH2)0-1-、-NRf-C(O)-Re、-(CH2)y-C(O)-NRcRd或吗啉基；
各Rc、Rd独立地为氢、C1-3烷基、C1-3酰基、氰基-C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基C0-3烷基、C1-3烷氧基羰基C3-6环烷基或-(CH2)n-C(O)-NReRf；
各Re、Rf独立地为氢或C1-3烷基；
R3为氢或C1-6烷基，其各任选地被一至两个C1-6烷氧基或氧代取代。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，且其中
环G为环丙基；
Ra为-F或-Cl；
Rb为-CH3、羧基、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、环丙基、-OCH3、-CO2Me、-NRcRd、-CH2-NRcRd、R3-S(O)m-、R3-S(O)2-NRe-、R3-NRe-S(O)2-、-NRf-C(O)-Re、-C(O)NRcRd或吗啉基；
各Rc、Rd独立地为氢、-CH3、-C(O)CH3、-CH2CN、C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基-C1-2烷基-、甲氧基羰基-C3环烷基-或-(CH2)-C(O)-NReRf；
各Re、Rf独立地为氢或-CH3；
R3为氢或C1-4烷基，其各任选地被一至两个-OCH3或氧代取代。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，且其中
X为C-R2；
Ar1为任选地被一至三个Ra取代的碳环；
Ar2为碳环或杂芳基，其各任选地被一至三个Rb取代；
环G为任选地被一至两个Rg取代的碳环；
R1为氢；
R2为氢或Ra；
Ra为C1-3烷基、C1-3烷氧基、二-C1-6烷基氨基、甲基磺酰基、卤素或氰基；
Rb为羟基、羧基、卤素、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-CO2C1-6烷基、硝基、-SO3H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、-(CH2)n-NRcRd、R3-S(O)m(CH2)0-1-、R3-S(O)m-NRe-、R3-NRe-S(O)m(CH2)0-1-、-NRf-C(O)-Re、-(CH2)y-C(O)-(CH2)n-NRcRd、杂环基、芳基或杂芳基，各Rb在可能的情况下任选地被卤化或被1至3个C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基-S(O)m-、芳基或羧基取代；
各Rc、Rd独立地为氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基C0-3烷基、C1-6烷氧基羰基C3-10环烷基、-(CH2)n-C(O)-NReRf或-(CH2)n-NReRf；
各Re、Rf独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单-或二-C1-6烷基氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6酰基；
R3为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环基(CH2)0-1、单-或二-C1-6烷基氨基、单-或二-C1-6烷基氨基(CH2)2-3N(C1-6烷基)-、芳基或杂芳基，其各任选地被1至2个C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)NReRf、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基或C1-6酰基氨基取代。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，且其中
Ar1为被一至两个Ra取代的苯基；
Ar2为苯基、噻二唑基、
Figure FDA00001782728300041
二唑基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基或吡啶基、其各任选地被一至两个Rb取代；
环G为环丙基或环丁基；
Ra为C1-3烷基、甲基磺酰基、卤素或氰基；
Rb为羟基、羧基、卤素、-CF3、-CN、-SO3H、C1-3烷基、C3-6环烷基C1-3烷氧基、-(CH2)n-CO2C1-3烷基、-(CH2)n-NRcRd、R3-S(O)m(CH2)0-1-、R3-S(O)2-NRe-、R3-NRe-S(O)2(CH2)0-1-、-NRf-C(O)-Re、-(CH2)y-C(O)-NRcRd或吗啉基；
各Rc、Rd独立地为氢、C1-3烷基、C1-3酰基、氰基-C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基C0-3烷基、C1-3烷氧基羰基C3-6环烷基或-(CH2)n-C(O)-NReRf；
各Re、Rf独立地为氢或C1-3烷基；
R3为氢或C1-6烷基，其各任选地被一至两个C1-6烷氧基或氧代取代。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，且其中
环G为环丙基；
Ra为-F或-Cl、甲基、甲基磺酰基或氰基；
Rb为-CH3、羧基、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、环丙基、-OCH3、-CO2Me、-NRcRd、-(CH2)-NRcRd、R3-S(O)m-、R3-S(O)2-NRe-、R3-NRe-S(O)2-、-NRf-C(O)-Re、-C(O)NRcRd或吗啉基；
各Rc、Rd独立地为氢、-CH3、-C(O)CH3、-CH2CN、C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基-C1-2烷基-、甲氧基羰基-C3环烷基-或-(CH2)-C(O)-NReRf；
各Re、Rf独立地为氢或-CH3；
R3为氢或C1-4烷基，其各任选地被一至两个-OCH3或氧代取代。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，且其中
环G为环丙基或环丁基。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，且其中
环G为环丙基。
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，且其中
Rc为氢或C1-6烷基，且Rd为C1-6酰基、氰基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基羰基-C0-3烷基-、C1-6烷氧基羰基C3-10环烷基或-(CH2)n-C(O)-NReRf；
各Re、Rf独立地为氢、C1-6烷基。
12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，且其中
Ar2为苯基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基或吡啶基，其各任选地被一或两个Rb取代；
Rb为-SO2Me、-I、-Br、-Cl、-CF3、-OMe、-NMe2、-CONHMe、-SO2NH2。
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，且其中Ar2为
Figure FDA00001782728300061
14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，且其中
Rg为
i)C1-2烷基、-CF3、C2烯基、苯基、C1-4烷氧基、碳环基CH2O-、碳环基CH2-、-CH2OH、羟基、-CO2C1-4烷基或氧代；
或
ii)为甲基、乙烯基、-CF3、苯基、-CH2OH或羟基。
15.化合物，其选自：
Figure FDA00001782728300062
Figure FDA00001782728300071
Figure FDA00001782728300081
Figure FDA00001782728300091
Figure FDA00001782728300101
Figure FDA00001782728300111
或其药学上可接受的盐。
16.药物组合物，其包含药学上有效量的权利要求1的化合物以及一种或多种药学上的载体和/或助剂。
17.一种治疗慢性炎症、变态反应、接触性皮炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、多发性硬化、I型糖尿病、炎性肠病、Guillain-Barre综合征、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病、阿尔茨海默氏病、哮喘、慢性肾病、脓毒症、自身免疫性心肌炎及系统性红斑狼疮的方法，其包括给予患者药学有效量的权利要求1的化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述治疗针对类风湿性关节炎与多发性硬化。
19.权利要求17的方法，其中所述治疗针对类风湿性关节炎。
20.权利要求17的方法，其中所述治疗针对多发性硬化。
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