EA021015B1 - Индазолы и пиразолопиридины в качестве антагонистов рецептора ccr1 - Google Patents

Индазолы и пиразолопиридины в качестве антагонистов рецептора ccr1 Download PDF

Info

Publication number
EA021015B1
EA021015B1 EA201200602A EA201200602A EA021015B1 EA 021015 B1 EA021015 B1 EA 021015B1 EA 201200602 A EA201200602 A EA 201200602A EA 201200602 A EA201200602 A EA 201200602A EA 021015 B1 EA021015 B1 EA 021015B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluorophenyl
cyclopropyl
carboxylic acid
amide
pyrazolo
Prior art date
Application number
EA201200602A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200602A1 (ru
Inventor
Брайан Николас Кук
Даниел Кузмич
Кань Мао
Хоссейн Разави
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43126891&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021015(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201200602A1 publication Critical patent/EA201200602A1/ru
Publication of EA021015B1 publication Critical patent/EA021015B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описаны антагонисты рецептора CCR1 формулы (I)в которой X обозначает азот или -CR; Arобозначает фенил, замещенный 1-2 группами R; Arобозначает фенил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиримидинил, фуранил, тиазолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами R; циклический G представляет собой циклопропил или циклобутил; Rобозначает водород; Rобозначает водород или R; Rобозначает галоген, C-С-алкилсульфонил или цианогруппу; Rобозначает гидроксигруппу, карбоксигруппу, галоген, -CF, -CN, -SOH, C-С-алкил, С-С-циклоалкил, C-С-алкоксигруппу, -(СН)-СОС-С-алкил, -(CH)-NRR, R-S(O)(CH)-, R-S(O)-NR-, R-NR-S(O)(CH)-, -NR-C(O)-R, -(CH)-C(O)-NRRили морфолинил; каждый R, Rнезависимо обозначает водород, C-С-алкил, C-С-ацил, циано-С-С-алкил, C-С-алкоксикарбонил-С-С-алкил, C-С-алкоксикарбонил-С-С-циклоалкил или -(CH)-C(O)-NRR; каждый R, Rнезависимо обозначает водород или C-C-алкил; Rобозначает водород или C-С-алкил, который необязательно содержит 1-2 следующих заместителя: C-С-алкоксигруппу или оксогруппу; каждый n, у независимо равен 0-3; каждый m независимо равен 0-2. В изобретении также описаны композиции и применение соединений формулы (I).

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые препятствуют взаимодействию ССК1 и его лигандов и таким образом применимы для лечения различных заболеваний и нарушений, которые опосредуются или поддерживаются активностью ССК1, включая аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит и рассеянный склероз. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам применения этих соединений для лечения различных заболеваний и нарушений.
Подробное описание изобретения
В наиболее широком общем варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
в которой X обозначает азот или -СК2;
Аг1 обозначает фенил, замещенный 1-2 группами Ка;
Аг2 обозначает фенил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиримидинил, фуранил, тиазолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами Кь;
циклический О представляет собой циклопропил или циклобутил;
Κι обозначает водород;
К2 обозначает водород или Ка;
Ка обозначает галоген, С1-С6-алкилсульфонил или цианогруппу;
Кь обозначает гидроксигруппу, карбоксигруппу, галоген, -СР3, -СЫ, -§О3Н, С1-С3-алкил, С3-С6циклоалкил, С1-С3-алкоксигруппу, -(СН2)п-СО2С1-С3-алкил, -(СН2)м-ЫКсКн. К3-§(О)т(СН2)0-1-, К3-§(О)2ЫКе-, К3-ЫКе-§(О)2(СН2)0-1-, -ЫК£-С(О)-Ке, -(СН2)у-С(О)-ЫКсКа или морфолинил;
каждый Кс, К,| независимо обозначает водород, С1-С3-алкил, С1-С3-ацил, циано-С1-С3-алкил, С1-С3алкоксикарбонил-С0-С3-алкил, С1-С3-алкоксикарбонил-С3-С6-циклоалкил или -(СН2)п-С(О)-ЫКеК£;
каждый Ке, К£ независимо обозначает водород или С1-С3-алкил;
К3 обозначает водород или С1-С6-алкил, который необязательно содержит 1-2 следующих заместителя: С1-С6-алкоксигруппу или оксогруппу;
каждый п, у независимо равен 0-3;
каждый т независимо равен 0-2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), приведенной выше, в которой циклический О представляет собой циклопропил;
Ка обозначает -Р, -С1, метилсульфонил или цианогруппу;
Кь обозначает -СН3, карбоксигруппу, -Р, -С1, -Вг, -I, -СР3, циклопропил, -ОСН3, -СО2Ме, -ЫКсКа, -СН2-ЫКсКь, К3-§(О)т-, К3-§(О)2-ЫКе-, К3-ЫКе-§(О)2-, -ЫК£-С(О)-Ке, -С(О)ЫКсК,| или морфолинил;
каждый Ка, Ка независимо обозначает водород, -СН3, -С(О)СН3, -СН2СЫ, С1-С3-алкоксикарбонил, метоксикарбонил-С1-С2-алкил-, метоксикарбонил-С3-циклоалкил- или -(СН2)-С(О)-ЫКеК£;
каждый Ке, К£ независимо обозначает водород или -СН3;
К3 обозначает водород или С^Сд-алкил, который необязательно содержит 1-2 следующих заместителя: -ОСН3 или оксогруппу;
каждый п, у независимо равен 0-3;
каждый т независимо равен 0-2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Ниже приведены типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые можно получить в соответствии с общими схемами синтеза, примерами и по методикам, известным в данной области техники.
- 2 021015
Таблица I
Структура Название Данные ВЭЖХ-МС(,)
Наблюдающаяся масса<Ь) г1 (мин)
О К
7' Р У V, Ν'Ν (1-1,3,4-тиадиазол-2илциклопропил)-амид 1-(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4с]пирндин-4-карбоновой кислоты 381,60 1,29
7
к Р н [ 1 -(6-бромпиридин-З-ил)циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-! Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 452,60; 454,60 1,75
о II 7
к о Р 'н ν8< °'а [1-(6-метансульфонилпиридин-3ил)-циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 452,67 1,39
О II V 7
к Р н Ό {1-пиридин-4-илциклопропил)ам ид 1 -(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4карбоновой кислоты 374,71 1,15
О и V
к 0' Р н 0ΥΒΓ к-Ν [1 -(2-бромпнридин-4-ил)циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 452,66; 454,64 1,53
- 3 021015
ςό%·· Ν-Ν 0 Ρ [1-(2-метансульфонилпиридин-4ил)-циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 452,68 1,38
χΧχ 0 Ρ [ 1 '(5-бромпиримидин-2-ил)циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 453,21; 455,37 1,54
Ο 07 ιΓΝ<} Ύ> Ν^Κ° .ν~ν Ο 0 Ρ [1-(5-метансульфонилпиримидин2-ил)-циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 453,71 1,39
Ν-Ν 0 Ρ [1-(5-метансульфонилфуран-2-ил)циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-! Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 441,13 1,46
рЛ*С0' Ν-Ν 0 Ρ метиловый эфир 3-(1-{[1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбонил]-амино}циклопропил)-бензойной кислоты 431,22 1,61
- 4 021015
0 ν-ν 0 Ρ 0 4= ο X 3-( 1 - {[ 1 -{4-фторфенил)-177пиразоло[3,4-с]пиридин-4карбонил]-амино}-циклопропил)бензойная кислота 417,20 1,43
0 11 ν £
Α 0' Ρ Η ¢0 [1-(3-метилкарбамоилфенил)циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 430,19 1,37
0^ ,Μ-Ν 0 Ρ V Α- метиловый эфир 1-[3-(1-{[1-{4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбонил]-амино}циклопропил)-бензоиламино]циклопропанкарбоновой кислоты 514,26 1,44
0Η Ν-Ν 0 Ρ '0 0% {1-[3-(цианометилкарбамоил)фенил]-циклопропил}-амид 1-(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4с] пиридин-4-карбоновой кислоты 455,17 1,42
0^ 00 „Ν-Ν 0 Ρ V 00 метиловый эфир [3-(1-{[1-(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4с] пириди н-4 -карбонил] -амино} циклопропил )-бензоиламино]уксусной кислоты 488,20 1,41
0^ 00 Ν-Ν 0 Ρ V Ά метиловый эфир (5)-2-[3-(1-{[1-(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбонил]-амино}циклопропил)-бензоиламино]пропионовой кислоты 502,27 1,47
- 5 021015
9^ο 0- 4. Ρ [ 1 -(3-трифторметилфенил)циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 441,07 1,07
д/с/ Ν-Ν 0 Ρ [1-(3-метоксифенил )циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 404,03 0,95
ς4%4 ,Ν-Ν 0 Ρ [ 1 -(б-диметиламинопиридин-2-ил)циклопроллл]-амид 1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 417,27 0,7
%% ν-ν 0 Ρ (1 -пиридин-3-илциклопропил)амид 1-(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4карбоновой кислоты 374,14 0,56
Ό, <:> Ή. ΐζ $ ο \ [1-(4-метоксифенил)циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4с)пиридин-4-карбоновой кислоты 403,99 0,94
- 6 021015
0 т-у, [1-(4-фторфенил)-циклопропил]амид 1-(4-фторфенил)-1Ηηиρазοлο[3,4-с]ηнρидин-4карбоновой кислоты 391,02 0,97
Ρ ’Χ 0 'η α.
0 II \7 г
Ά γγ
ν> £Γ Η ХД (]-м-толилциклопропил)-амид 1(4-фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 387,10 1,01
Ρ к/
Ο 7
χ >
χρΓ νν
Η υ [1-{3-хлорфенил)-циклопропил]-
амид 1 -(4-фторфенил)-1Н- 407,20 1,03
,Ν-Μ пиразоло[3,4-с]пиридин-4-
Ο карбоновой кислоты
Ρ
Ο ν
<'Υ Ν^ Ρί
ик Η 4-( 1 - {[ 1 -(4-фторфенил)-1Н-
ύ /? Υ пиразоло[3,4-с]пиридин-4- 417,19 0,8
^~Ν 0 карбонил]-амнно}-циклопропил)-
(X, бензойная кислота
ρ'
0 II ν
Ν-^Л -Д ίΡί
сД Η υ [1-(3-фторфенил)-циклопропил]-
τ Υ амид 1-(4-фторфенил)-1Н- 391,98 0,97
Ν-Ν Ρ пиразоло[3,4-с]пири дин-4-
0 карбоновой кислоты
Ρ
- 7 021015
0 Т7 [ 1 -{4-хлорфенил)-циклопропил]амид 1 -(4-фторфенил)- 1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4карбоновой кислоты 407,13 1,04
νΆΑ' й Ό,
Ρ ,У 0
0 II V 7
сс1 АА
Н Ха (1-п-толнлциклопропил)-амид 1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 387,50 1,02
Υ 0
Ρ
0 κ 7
СС Ν \А
н и (1-фенилциклопропил)-амид 1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 373,97 0,95
Υ
0
Ρ
ο II V !
Ύί
V? сГ н и (1-о-толил циклопропил )-амид 1-(4фторфенил)-! Н-пиразоло[3,4с)пиридин-4-карбоновой кислоты 388,27 1,02
ρ' 0/
у 7
’н γν^ [1-(3-циклопропил-1,2,4-
ϊ> л—/ °Ν оксадиазол-5-ил)-циклопропил]амид 1 -(4-фторфенил)-1Нпиразоло [3,4-с] пир идин-4- 404,93 0,89
0 карбоновой кислоты
Ρ
- 8 021015
0 \7 ίι н А о •Λ / /ΗΝ К 0 Р (1 -{5-циклопропил-1,2,4ο ксадиазол-3 -ил)-цикло про п ил] амид 1 -(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4карбоновой кислоты 405,11 0,86
Ν-Ν 0 Ρ [ 1 -(2-метилтиазол-4-ил)циклопропнл]-амид 1-(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 394,15 0,84
Ο>0, Ρ трет-бутиловый эфир [2-(1-{[1-(4фторфенил)-1 Н-лиразоло[3,4с]пиридин-4-карбонил]-амино}циклопр опил) -пир и дин- 4 илметил ]-карбаминовой кислоты 503,30 0,83
9Χ ,Η-Η Чн 0 Ρ (1-(4-аминометилпиридик-2-ил)циклопропил]-амид 1-(4фторфекил)-1 Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 403,17 0,51
αΧ Ν-Ν 0 0 Ρ [ 1 -(4-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 404,20 0,58
- 9 021015
ο π [ 1 -(4-хлорпиридин-2-ил)циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4с]пиридии-4-карбоновой кислоты 408,13 0,92
% 0' Ρ Ή С1
б/ Ν-ν 0 Ρ α [ 1 -(5-бромпиридин-2-ил)циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 452,10; 454,07 0,97
''Ν' V/ Ν-Ν 0 Ρ \з [ 1 -(4-йодпиридин-2 -ил)циклопропнл]-амид 1-(4фторфекил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 500,12 0,96
X ν-ν 0 Ρ 0 ο. [1-(4-бромфекил)-циклопропил]амид 1-(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4карбоновой кислоты 451,10; 453,06 1,06
Ο Γ- 0 V 7 Μ
0Η Ν-Ν 0 Ρ 0 трет-бутиловый эфир [6-(1-{[1-(4фторфенил)-] Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбонил]-амино}ииклопропил)-пиридин-3илметил]-карбаминовой кислоты 503,31 0,88
- 10 021015
9 Ν-Ν 0 Ρ 0 А ΝΗΖ [1-(5-аминометилпирндин-2-ил)циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 403,18 0,53
0? 0Η ί+Ν 0 Ρ ί 1 -[З-(карбамоилметилкарбамоил)фенил]-циклопропил}-амид 1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 473,23 1,25
0 ν~ν 0 Ρ )э Цд {1-[3- (метилкарбамоилметилкарбамоил)фенил]-ииклопропил)-амид 1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновоЙ кислоты 487,24 1,28
9 ο Ρ 0 σ’ [ I -(З-бромфенил)-циклопропил]амид 1-(4-фторфенил)-1Нпираз оло [3,4-с] п ириди н -4 карбоновой кислоты 451,10; 452,99 1,68
ο ν 11 '
0+ 0' Ρ V §3'=г° о метиловый эфир 3-[3-(1-{[1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбонил]-амино}циклопропил)-бензолсульфонил]пропионовой кислоты 523,21 1,50
- 11 021015
Ο Υ7 ϊΓ%° [1-(3-метансульфонилфенил)циклопропилфамид 1-(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 451,24 1,45
'0 0' Ρ Η X
о Ν Υ 7 5
% 0' Ρ η •^νη2 [ 1 -(3-карбамоилфенил)циклопропилфамид 1-(4фторфенил)- 111-пир азоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 416,23 1>33
0 Г“ II ν
0’ Ρ 0 0 ° метиловый эфир 3-[5-(1-{[1-(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбонил]-амиио}циклопропил)-пиридин-2сульфонилфпропионовой кислоты 524,23 1,40
5
0” Ρ Η 'Ν -V Η [1-(б-метиламинопиридин-3-ил)циклопропилфамид 1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 403,21 1,24
Ν-Ν 0 Ρ ,· ?0 Ν .νη2 ο' 'ο [ 1 -(6-сульфамоилпиридин-З-ил)циклопропилфамид 1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 453,13 1,33
- 12 021015
9 ν и* •Χύρ ν~ν 0 Ρ [ 1 -(3-сульфамоилфенил)циклопропилрамид 1-(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-кар6оновоЙ кислоты 452,22 1,39
рго* ν-ν 0 Ρ [ 1 -(2-бромпиридин-4-ил)циклобутилрамид 1-(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 466,14; 468,08 Р61
00 Χ0° Ν-ν 0 Ρ [1 -(2-метансульфонилпиридин-4илрциклобутилрамид 1 -{4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 466,14 1,43
У —ο [ 1-(4-метоксифенил)-циклобутилр амид 1-(4-фторфенил)-ΊΗпиразоло! 3,4-с] пиридин-4 карбоновой кислоты 417,58 1,02
00¼ ν-ν 0 Ρ [ 1 -(4-фторфенил)-циклобутил р амид 1-(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4карбоновой кислоты 405,09 1,05
- 13 021015
0 Υ7 [1-(6-морфолин-4-илпиридин-3ил)-циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-! Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновоЙ кислоты 459,21 1,27
У 0' Р Й Ύ-Ν
II Ύ
О п V 7 1
Α Τ γ^'ο
кА Η к 11 0 [ 1 -(2-метансульфонил пиридин-4-
ил)-циклопропил]-амид 1-(4- 451,16 1,50
фторфеиил)-1 Н-индазол-4-
карбоновой кислоты
Р Р
0 Ρ Ν
Ά, Η Α !к / {1 -[б-(ацетилметиламино)-
у Ν ΟΑ лиридии-3-ил]-циклопропил)-амид 445,24 1,46
,Ν—N 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-
рр с]пиридин-4-карбоновой кислоты
V Р
О ί?ζ γ%
Α
кА Η к <Ν [1-(2-метансульфонилпиридин-4-
ил)-цнклопропнл]-амид б-бром-1- 529,07; 1,63
(4-фторфенил)-1Н-индазол-4- 531,06
/ч карбоновой кислоты
Р
О 0 ,
, и V 7 11/
Ύ'Ίϊ Α ν' γ%
кА Η к <Ν [1-(2-метаисульфонилпиридин-4-
0 ил)-циклопропил]-амид 1-(4- 577,08 1,65
Ν-Ν фторфеиил )-6-йод-1 Н-индазол-4-
карбоновой кислоты
Р Р
О О II 7 Ρ
°8ΥΊΓ Α V γ%
кл Η к к [1 -(2-метансульфоннлпиридин-4-
ил)-циклопропил]-амид 1-(4- 529,15 1,47
фторфенил)-б-метансульфонил-1Н-
V индазол-4-карбоновой кислоты
V Ρ
0 V Υ
кА ή к [ 1 -(2-метансульфонил пиридин-4-
0 /? ил)-циклопропил]-амид 6-циано-1- 476,15 1,53
ζ^Ν~Ν (4-фторфенил)-1 Н-индазол-4-
ν карбоновой кислоты
Ρ Ρ
a) См. методики ВЭЖХ-МС (высокоэффективная жидкостная хроматография-массспектрометрия) в разделе, посвященном примерам синтеза.
b) Найденные [М+Н]+ приведены для всех соединений. Для бромсодержащих соединений приведены [М+Н]+ для двух изотопов брома (т.е. 79Вг и 81Вг).
или их фармацевтически приемлемые соли.
- 14 021015
Для всех соединений, раскрытых выше в настоящем изобретении, в случае, если название будет противоречить структуре, следует понимать, что соединение определяется структурой.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим в качестве активного вещества одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых производных, необязательно в комбинации с обычными инертными наполнителями и/или носителями.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также включают их изотопно-меченые формы. Изотопно-меченая форма активного агента комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, идентична указанному активному агенту, но отличается тем, что один или большее количество атомов указанного активного агента заменены на атом или атомы, обладающие атомной массой или массовым числом, отличающимися от атомной массы или массового числа указанного атома, который обычно обнаруживается в природе. Примеры изотопов, которые имеются в продаже и которые можно включить в активный агент комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, по хорошо известным методикам, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например 2Н, 3Н, 13С, С, Ν, О, О, Р, Р, δ, Р и С1 соответственно. Активный агент комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль любого из них, которые содержат один или большее количество указанных выше изотопов и/или других изотопов других атомов, входят в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение включает применение любых из описанных выше соединений, содержащих один или большее количество асимметрических атомов углерода, которые могут представлять собой рацематы и рацемические смеси, отдельные энантиомеры, смеси диастереоизомеров и отдельные диастереоизомеры. Изомеры следует понимать, как означающие энантиомеры и диастереоизомеры. Все такие изомерные формы этих соединений явно включены в настоящее изобретение. Каждый стереогенный атом углерода может находиться в К или δ конфигурации, а соединение может включать комбинацию конфигураций.
Некоторые из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, могут существовать более чем в одной таутомерной форме. Настоящее изобретение включает способы, в которых применяются все такие таутомеры.
Все термины при использовании в описании настоящего изобретения, если не указано иное, следует понимать в их обычных значениях, известных в данной области техники. Например, С1-С4алкоксигруппа означает С1-С4-алкил, включающий концевой атом кислорода, такой как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, бутоксигруппа. Все алкильные, алкенильные и алкинильные группы следует понимать, как разветвленные или неразветвленные, если это возможно в структуре и если не указано иное. Другие более конкретные определения приведены ниже:
Карбоциклы включают углеводородные кольца, содержащие от 3 до 12 атомов углерода. Эти карбоциклы могут представлять собой ароматические или неароматические кольцевые системы. Неароматические кольцевые системы могут быть моно- или полиненасыщенными. Предпочтительные карбоциклы включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептанил, циклогептенил, фенил, инданил, инденил, бензоциклобутанил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, нафтил, декагидронафтил, бензоциклогептанил и бензоциклогептенил. Некоторые названия циклоалкилов, такие как циклобутанил и циклобутил, будут использоваться, как взаимозаменяемые.
Термин гетероцикл означает стабильный неароматический 4-8-членный (но предпочтительно 5или 6-членный) моноциклический или неароматический 8-11-членный бициклический или спироциклический гетероциклический радикал, который может быть насыщенным или ненасыщенным. Каждый гетероциклил состоит из атомов углерода и одного или большего количества гетероатомов, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Гетероцикл может быть присоединен через любой атом цикла, если это приводит к образованию стабильной структуры.
Термин гетероарил следует понимать, как означающий ароматическое 5-8-членное моноциклическое или 8-11-членное бициклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, таких как Ν, О и δ.
Если не указано иное, гетероциклы и гетероарил включают, но не ограничиваются только ими, например, фуранил, пиранил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, тетрагидропиранил, диоксанил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиразолил, пирролил, имидазолил, тиенил, тиадиазолил, тиоморфолинил, 1.1-диоксо-1л6-тиоморфолинил. морфолинил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, пуринил, хинолинил, дигидро-2Н-хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, индазолил, тиено[2,3-й]пиримидинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензопиранил и бензодиоксолил.
Термин гетероатом при использовании в настоящем изобретении следует понимать, как означающий атомы, не являющиеся атомами углерода, такие как О, Ν, δ и Р.
Во всех алкильных группах или углеродных цепях один или большее количество атомов углерода могут необязательно быть замещены гетероатомами: О, δ или Ν, следует понимать, что если Ν не явля- 15 021015 ется замещенным, то он представляет собой ΝΗ, также следует понимать, что в разветвленной или неразветвленной углеродной цепи гетероатомы могут заменять концевые атомы углерода или внутренние атомы углерода. Такие группы могут быть замещены, как это описано выше в настоящем изобретении, группами, такими как оксогруппы, что приводит к таким определениям, но не ограничивается только ими, как алкоксикарбонил, ацил, амидная группа и тиооксогруппа.
Термин арил при использовании в настоящем изобретении следует понимать, как означающий ароматический карбоцикл или гетероарил, как это определено в настоящем изобретении. Каждый арил или гетероарил, если не указано иное, включает свое частично или полностью гидрированное производное. Например, хинолинил может включать декагидрохинолинил и тетрагидрохинолинил, нафтил может включать свои гидрированные производные, такие как тетрагидронафтил. Другие частично или полностью гидрированные производные арильных и гетероарильных соединений, описанные в настоящем изобретении, должны быть очевидны для специалиста с общей подготовкой в данной области техники.
При использовании в настоящем изобретении азот и сера включают любую окисленную форму азота и серы и кватернизованную форму любого основного атома азота. Например, для -8-С1-С6алкильного радикала, если не указано иное, это следует понимать и как включение -8(О)-С1-С6-алкила и -8(О)2-С1 -С6-алкила.
Термин алкил означает насыщенный алифатический радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или моно- или полиненасыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, если не указано иное. Моно- или полиненасыщенный алифатический углеводородный радикал содержит по меньшей мере одну двойную или тройную связь соответственно. Алкил означает и разветвленные, и неразветвленные алкильные группы. Следует понимать, что любой комбинированный термин, содержащий приставку алк или алкил, означает аналоги, соответствующие приведенному выше определению алкила. Например, такие термины, как алкоксигруппа, алкилтиогруппа, означают алкильные группы, связанные со второй группой через атом кислорода или серы. Алканоил означает алкильную группу, присоединенную к карбонильной группе (С=О).
Термин галоген при использовании в настоящем описании следует понимать, как означающий бром, хлор, фтор или йод, предпочтительно фтор. Определения галогенированный, частично или полностью галогенированный; частично или полностью фторированный; замещенный одним или большим количеством атомов галогенов, включают, например, моно-, ди- или тригалогенпроизводные по одному или большему количеству атомов углерода. Для алкила неограничивающими примерами являются -СН2СНР2, -СР3 и т.п.
Каждый алкил, карбоцикл, гетероцикл, или гетероарил, или их аналоги, описанные в настоящем изобретении, следует понимать, как необязательно частично или полностью галогенированные.
Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются только такие, которые предполагаются химически стабильными, что должно быть очевидно для специалистов в данной области техники. Например, соединение, которое содержит свободную валентность, или карбанион не является соединением, соответствующим способам, раскрытым в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые производные соединений формулы (I). Фармацевтически приемлемое производное означает любую фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир, или любое другое соединение, которое после введения пациенту способно образовать (прямо или косвенно) соединение, применимое в настоящем изобретении, или его фармакологически активный метаболит, или фармакологически активный остаток. Фармакологически активный метаболит следует понимать, как означающий любое соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, способное к ферментативному или химическому метаболизму. Он включает, например, гидроксилированные или окисленные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную, бромисто-водородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, можно использовать при получении солей, использующихся в качестве промежуточных продуктов при получении соединений и их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла (например, натрия), щелочно-земельного металла (например, магния), аммония и ^Ю-Сд-алкил)/.
Кроме того, в объем настоящего изобретения входит применение пролекарств соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Пролекарства включают такие соединения, которые после простого химического превращения изменяются с образованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Простые химические превращения включают гидролиз, окисление и восстановление. Точнее, если пролекарство вводится пациенту, то пролекарство может превратиться в соединение, раскрытое выше в настоящем изобретении, и тем самым обеспечить необходимое фармакологическое воздействие.
Соединения формулы I можно получить с помощью общих методик синтеза, описанных ниже, ко- 16 021015 торые также являются частью настоящего изобретения.
Общие методики синтеза
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по общим методикам и в соответствии с примерами, приведенными ниже, и по методикам, известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники и описанным в химической литературе.
Если не указано иное, то растворители, температуры, давления и другие условия проведения реакций может легко выбрать специалист с общей подготовкой в данной области техники. Конкретные методики приведены в разделе, посвященном примерам синтеза.
Промежуточные арил- или гетероарилциклоалкиламины имеются в продаже, их можно получить по общим методикам или в соответствии с приведенными ниже ссылками (которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки), или специалист в данной области техники может их получить по методикам, описанным в химической литературе.
Арил- или гетероарилциклопропиламин можно синтезировать с помощью катализируемого алкоксидом титана восстановительного циклопропанирования соответствующих арил- или гетероарилнитрилов реагентами Гриньяра (8/утошак, 1. е! а1. 1. Огд. Сйет. 2002, 67, 3965, апб Вейиз, Р. е! а1. 1. Огд. Сйет. 2003, 68, 7133) или содержащими цинк реагентами (бе Меуеге, А. е! а1. Огд. Ьей. 5, 2003, 753). Альтернативно, арилциклопропиламины можно синтезировать из арилнитрилов или ариловых сложных эфиров путем циклоалкилирования (например, 1опс/ук. А. е! а1. Огд. Ргер. Ргос. 27, 1995, 355) с последующим превращением нитрила или сложного эфира в карбоновую кислоту, с последующей перегруппировкой Курциуса полученной карбоновой кислоты в эфир карбаминовой кислоты (например, Напапо, Т. е! а1. Вюогд. Меб. Сйет. Ьей. 10, 2000, 881) и удалением защитной группы из полученного эфира карбаминовой кислоты.
Реакции с образованием амидной связи можно провести при стандартных условиях реакции сочетания, хорошо известных в данной области техники (см., например, публикацию Вобапз/ку, М. Тйе Ргасйсе о£ Рерйбе 8уп1йе515, 8ргшдег-Уег1ад, 1984, которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки), например, путем реакции карбоновой кислоты и амина в присутствии 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЭДК) и 1-гидроксибензотриазола. За протеканием реакции можно следить с помощью обычных методик, таких как тонкослойная хроматография (ТСХ). Промежуточные продукты и конечные продукты можно очистить по методикам, известным в данной области техники, включая колоночную хроматографию, ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или перекристаллизацию.
Методики, описанные ниже и приведенные в разделе, посвященном примерам синтеза, можно использовать для получения соединений формулы 1а (т.е. соединений формулы I, в которой X обозначает азот, схемы I, II и III) и соединений формулы 1Ь (т.е. соединений формулы I, в которой X обозначает СК2, схемы IV и V). На приведенных ниже схемах Агь Аг2, циклический О, X, Κι и К2 обладают значениями, определенными в подробном описании соединений формулы I.
Соединения формулы !а можно получить по схемам НН.
Как показано на схеме I, подходящий гидразин формулы III (свободное основание или подходящая солевая форма, такая как гидрохлорид), содержащий Ар можно ввести в реакцию с 3,5-дибром-4пиридинкарбоксальдегидом II в присутствии ацетата натрия и в подходящем растворителе, таком как Е!ОН, и получить гидразон формулы IV. Соединение формулы IV можно циклизовать в присутствии подходящих реагентов, таких как диаминовый лиганд (например, транс-М,№-диметилциклогексан-1,2диамин), соль меди (например, СШ), основание (например, К2СО3) и растворитель (например, Ы-метил-2пирролидинон), и получить соединения формулы V. Бромазаиндол V можно нагреть в герметичном со- 17 021015 суде высокого давления с подходящим амином формулы VI в присутствии подходящих реагентов перекрестного сочетания, таких как Рй катализатор (например, Рй(РЬС№)2С12), лиганд [например, 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен (йррГ)|, основание (например, Εΐ3Ν) и растворитель (например, толуол), в атмосфере СО под давлением (предпочтительно примерно при 15 бар) и получить искомое соединение формулы 1а.
Альтернативно, соединения формулы 1а можно синтезировать по общей методике, приведенной на схеме II. Бромазаиндол формулы V можно нагреть в атмосфере СО под давлением, в присутствии подходящего Рй катализатора, лиганда и основания, описанной выше, в абсолютном этаноле и получить этиловый эфир формулы VII, можно гидролизовать подходящим основанием-гидроксидом (например, КОН) в подходящей системе растворителей, такой как водный раствор метанола, и получить карбоновую кислоту формулы VIII. Карбоновую кислоту VIII можно ввести в реакцию с подходящим амином формулы VI при условиях сочетания с образованием амида, хорошо известных в данной области техники. Например, кислоту VIII можно обработать подходящим активирующим реагентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид, (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфонийгексафторфосфат (РуВОР), О-(7азабензотриазол-1 -ил)-Н^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат (Г АТУ), О-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийгексафторфосфат (НВТи) или О-(бензотриазол-1-ил)-КК№.№тетраметилуронийтетрафторборат (ТВТИ) в присутствии подходящего амина формулы VI, подходящего основания (например, триэтиламина или Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ДИПЭА)) в подходящем растворителе (например, диметилформамиде или Ν-метилпирролидиноне) и получить искомое соединение формулы !а.
Схема III
II II, V VIII
Альтернативно, карбоновую кислоту формулы VIII можно получить по последовательности стадий синтеза, приведенной на схеме III. Соединение формулы II можно ввести в реакцию с подходящим гидразином формулы III (свободное основание или подходящая солевая форма, такая как гидрохлорид) с использованием полярного апротонного растворителя (например, ΝΜΡ, ДМФ (диметилформамид), ДМАА (диметилацетамид) или ДМПМ (Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина)) в присутствии основания (например, водного раствора КОН, водного раствора ΝαΟΗ, водного раствора ЫОН, водного раствора СТОН, ШОМс, №ЮЕ1, КО1-Ви или КОРамил), при подходящей температуре (предпочтительно примерно при 80°С) с получением соединения формулы V. Бромазаиндол V можно ввести в реакцию с подходящим реагентом Гриньяра (например, Р-МдСТ где К можно выбрать из группы, включающей изопропил, н-бутил, втор-бутил и циклогексил) и СО2 в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран), МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир), ЕьО, ДМЭ (1,2-диметоксиэтан) или диоксан, при подходящей температуре проведения реакции (предпочтительно примерно при -20°С) и получить карбоновую кислоту формулы VIII, которую можно превратить в соединения формулы О, описанные выше.
Соединения формулы Ф можно получить, как показано на схемах IV и V. На этих схемах Аг1, Аг2, О, X, К! и К2 обладают значениями, определенными в подробном описании соединений формулы I.
- 18 021015
Схема IV
1Ь
Как показано на схеме IV, индазол-4-карбоновую кислоту формулы IX можно ввести в реакцию сочетания с подходящим амином формулы VI при условиях сочетания с образованием амидной связи, хорошо известных в данной области техники, таких как описанные выше. Полученный индазол-4карбоксамид можно ввести в реакцию с подходящим арилгалогенидом формулы XI при условиях перекрестного сочетания, которые описаны в химической литературе, таких как нагревание при подходящей температуре (предпочтительно примерно при 120°С), в присутствии подходящих реагентов, таких как катализатор (например, СЫ), основание (например, К2СО3) и лиганд (например, рацемический трансЫ,№-диметилциклогексан-1,2-диамин), в подходящем растворителе (например, ДМФ) и получить соединения формулы Ш
Альтернативно, соединения формулы Ф можно синтезировать, как показано на схеме V.
Схема V
Индазол-4-карбоновую кислоту формулы IX можно превратить в эфир соответствующей карбоновой кислоты формулы XII при условиях этерификации, хорошо известных в данной области техники, таких как обработка триметилсилилдиазометаном в подходящей системе растворителей (например, метанол и толуол). Эфир XII можно ввести в реакцию с подходящим арилгалогенидом формулы XI при условиях перекрестного сочетания, описанных выше, и получить эфир индазол-4-карбоновой кислоты
- 19 021015 формулы XIII, который можно превратить в кислоту формулы XIV при стандартных условиях гидролиза, таких как обработка подходящим основанием (например, ЫаОН) в подходящей водной системе растворителей (например, воде и метаноле). Как показано выше, кислоту формулы XIV можно превратить к соединению формулы № по реакции с амином VI при условиях сочетания с образованием амида, известной в данной области техники.
Соединения формулы I, полученные по указанным выше методикам, после этого можно превратить в дополнительные соединения формулы I по методикам, известным в данной области техники и приведенным в качестве примеров в разделе, посвященном примерам синтеза.
Методики, описанные ниже (т.е. на схемах УНХ) и в разделе, посвященном примерам синтеза, можно использовать для получения промежуточных продуктов VI, которые можно использовать для получения соединений формулы I. На приведенных ниже схемах циклический С, Аг2 и КЬ обладают значениями, определенными в подробном описании соединений формулы I.
Промежуточные продукты формулы VI; (т.е. промежуточный продукт формулы VI, в которой Аг2 обозначает 1,3,4-тиадиазол) можно получить в соответствии со схемой VI.
Как показано на схеме VI, аминокислоту формулы XV, в которой РС обозначает подходящую защитную группу (например, СЬ/). можно ввести в реакцию сочетания с содержащим защитную группу Вос гидразином XVI при условиях сочетания с образованием амидной связи, хорошо известных в данной области техники, таких как описанные выше, и получить содержащий защитную группу Вос гидразид XVII. Соединение формулы XVII можно ввести в реакцию с реагентом Лавессона в присутствии подходящего растворителя, такого как толуол, и при подходящей температуре (например, примерно при 90°С) и получить соответствующий содержащий защитную группу Вос тиогидразид, из которого можно удалить защитную группу подходящей кислотой, такой как 4н. НС1 в диоксане, и получить соответствующую солевую форму (например, гидрохлорид) тиогидразида XVIII. Соединение формулы XVIII можно ввести в реакцию с ДМФ в присутствии подходящего реагента, такого как диэтилхлорфосфат XIX, и подходящего основания (например, Εΐ3Ν) и получить соответствующий 1,3,4-тиадиазол, из которого можно удалить защитную группу атома N подходящим реагентом (например, 48% НВг в уксусной кислоте) и получить промежуточный продукт формулы VI;.
Кроме того, промежуточные продукты формулы У1Ь (т.е. промежуточный продукт формулы VI, в которой Аг2 обозначает 1,2,4-оксадиазол) можно получить в соответствии со схемой VII.
Как показано на схеме VII, содержащую подходящую защитную группу аминокислоту формулы XV (т.е. РС обозначает подходящую защитную группу, такую как СЬ/) можно превратить в соответствующий амид XX при стандартных условиях сочетания с образованием амидной связи, таких как опи- 20 021015 санные выше, и в присутствии подходящей соли аммония, такой как карбонат аммония, подходящего основания (например, Εΐ3Ν) и подходящего растворителя (например, ДМФ). Амид формулы XX можно ввести в реакцию с подходящим дегидратирующим реагентом, таким как хлорангидрид циануровой кислоты, в присутствии подходящего растворителя (например, ДМФ) и при подходящей температуре (например, при температуре, равной примерно от 0 до 30°С) и получить нитрил формулы XXI. Соединение XXI можно ввести в реакцию с гидроксиламингидрохлоридом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе (например, этаноле) и при подходящей температуре (например, примерно при 79°С) с получением соединения формулы XXII. Амидоксим XXII можно ввести в реакцию с подходящей карбоновой кислотой формулы XXIII с использованием реагента сочетания с образованием амидной связи, хорошо известных в данной области техники (например, КДИ (1,1'карбонилдиимидазол)), в подходящем растворителе (например, ДМФ), и при подходящих условиях (например, нагревание примерно при 100°С) и получить соответствующее производного 1,2,4-оксадиазола, из которого можно удалить защитную группу атома Ν, как это описано выше, и получить промежуточный продукт формулы УФ.
Промежуточные продукты формулы У1с (т.е. промежуточный продукт формулы VI, в которой Аг2 обозначает другой региоизомер 1,2,4-оксадиазола) можно получить в соответствии со схемой VIII.
Амидоксим формулы XXIV можно получить путем добавления гидроксиламина к соответствующему нитрилу при подходящих условиях, описанных выше. Как показано на схеме VIII, амидоксим XXIV можно ввести в реакцию с аминокислотой формулы XV, в которой РС обозначает подходящую защитную группу (например, Вос), с использованием подходящего реагента сочетания с образованием амида, такого как КДИ, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, и при подходящих условиях (например, нагревание примерно при 100°С) и получить соответствующий 1,2,4-оксадиазол, из которого можно удалить защитную группу атома Ν при подходящих условиях (например, по реакции с подходящей кислотой, такой как 4н. НС1 в диоксане) и получить промежуточный продукт формулы 'ΫΊα
Промежуточные продукты формулы ΫΊά (т.е. промежуточный продукт формулы VI, в которой Аг2 обозначает пиримидин) можно получить в соответствии со схемой IX.
Как показано на схеме IX, содержащий подходящую защитную группу аминокарбонитрил формулы XXI, в которой РС обозначает подходящую защитную группу, такую как Вос, можно превратить в соответствующий амидингидрохлорид XXV по реакции с подходящими реагентами, такими как этоксид натрия в этаноле, с последующей обработкой хлоридом аммония и аммиаком. По другой реакции синтеза 3-диметиламинопропеналь XXVI можно галогенировать подходящим реагентом (например, Вг2 и №8 (Νйодсукцинимид)) в подходящем растворителе, таком как СНС13 и получить 2-галогензамещенный 3- 21 021015 диметиламинопропеналь формулы XXVII (т.е. Кь обозначает Вг или I). Затем, амидингидрохлорид XXV можно ввести в реакцию с соединением формулы XXVII в подходящем растворителе (например, ΕΐΟΗ) и при подходящей температуре (например, примерно при 80°С) и получить пиримидин формулы XXVIII. Из соединения XXVIII можно удалить защитную группу атома N при условиях, хорошо известных в данной области техники и описанных выше, и получить промежуточный продукт формулы УМ.
Содержащая подходящую защитную группу аминокислота формулы XV, которую можно использовать для синтеза промежуточных продуктов формулы VI, имеется в продаже, ее можно получить или в соответствии с приведенной ниже ссылкой (которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки) или специалист в данной области техники может ее получить по методикам, описанным в химической литературе.
3-трет-Бутоксикарбониламинооксетан-3-карбоновую кислоту можно синтезировать по методике, описанной в заявке на патент \УО 2009/070485 А1.
Ниже приведены примеры не являющихся природными аминокислот, которые имеются в продаже. Эти примеры приведены для описания вариантов осуществления настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве каким-либо образом ограничивающих объем настоящего изобретения. Введение подходящих защитных групп в аминокислоты можно провести при стандартных условиях, хорошо известных в данной области техники (исчерпывающий перечень приведен в публикации Огеепе, Т.^.; \УШ5. Р.О.М. РгоЮсБуе Огоирк ίη Огдашс 8упШек15, 3'1 Εά., \УПеу. №ν Уогк, 1999, которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки).
Примеры синтеза
Общие методики. Если не указано иное, то все реакции проводили при комнатной температуре. Все соединения характеризовали с помощью по меньшей мере одной из следующих методик: 1Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс), ВЭЖХ, ВЭЖХ-МС и определение температуры плавления.
Приведены данные МС для найденных [М+Н]+. Для бромсодержащих соединений приведены [М+Н]+ для двух изотопов брома (т.е. 79Вг и 81Вг).
Времена удерживания (ВУ), приведенные в табл. I, определяли с помощью одной из приведенных ниже методик:
- 22 021015
Синтез промежуточных продуктов.
Синтезы приведенных ниже промежуточных гетероарилциклопропиламинов или их соответствующих солевых форм описаны в заявке на патент \УО 2009/070485 А1:
- 23 021015
у Ν-Ν .А-о 5 нгм IV δ Η/,5Ϊ><1 υΝ
нЛ А нЛ А
γ У ψ
МНВос 'ЫНВос А 1 I
* *
Н2Л Л ЛлА Η.Ν5 ΪΝ1
и ΆΒΓ
С1
* Промежуточный продукт можно получить с использованием подходящих реагентов и по методике, описанной в ссылке для родственного аналога.
Пример 1. Синтез 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты (1)
В колбу объемом 1 л помещают 3,5-дибромпиридин-4-карбоксальдегид (50,0 г, 189 ммоль, 1,0 экв.) и помещают 4-фторфенилгидразингидрохлорид (31,0 г, 191 ммоль, 1,01 экв.). ΝΜΡ (250 мл) и полученную взвесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Водный раствор КОН получают из гранул, содержащих 85% КОН (27,4 г, 415 ммоль, 2,2 экв.), и воды (27,4 мл) и этот раствор КОН добавляют к реакционной смеси. Смесь нагревают при 80°С и выдерживают при этой температуре в течение 30-60 мин. Затем при 80°С добавляют воду (250 мл) и полученную взвесь охлаждают до температуры окружающей среды в течение 4-16 ч. Взвесь фильтруют, твердое вещество промывают водой, сушат в вакуумном сушильном шкафу и получают 4-бром-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин в виде твердого вещества.
В колбу объемом 1 л помещают 4-бром-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин (50,0 г, 171 ммоль, 1 экв.) и ТГФ (300 мл). Взвесь охлаждают до -20°С. Добавляют раствор ί-ΡιΜβί'Ί (128,2 мл, 256,4 ммоль, 2,0 Μ в ТГФ, 1,5 экв.) со скоростью, обеспечивающей поддержание температуры, равной ниже -10°С. Реакционную смесь выдерживают при -10°С в течение 3 ч. Через реакционную смесь пропускают газообразный СО2 до достижения пика температура и затем температура начинает снижаться. Температуру устанавливают равной 22°С и добавляют ί-РтОЛс (325 мл). Водный раствор НС1 получают из концентрированной НС1 (55 мл) и воды (195 мл). Примерно 10 мл этого раствора НС1 добавляют к реакционной смеси до рН 6-7. Затем смесь нагревают до 55°С и добавляют оставшиеся ~240 мл раствора НС1. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды в течение 1 ч, выдерживают при этой температуре в течение 1 ч и фильтруют. Твердое вещество промывают водой и с помощью ί-РтОЛс в вакуумном сушильном шкафу и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
Пример 2. Синтез 1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты (2)
- 24 021015
Индазол-4-карбоновую кислоту (2,00 г, 12,3 ммоль) суспендируют в метаноле (20 мл) и толуоле (30 мл) при комнатной температуре. Медленно добавляют 2 М раствор триметилсилилдиазометана (12 мл, 24 ммоль) в толуоле и смесь перемешивают при комнатной температуре, пока раствор не становится желтым. Реакцию останавливают концентрированной уксусной кислотой (5 мл) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-30% этилацетата в гексанах и получают метиловый эфир 1Н-индазол-4-карбоновой кислоты.
Смесь метилового эфира 1Н-индазол-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 28 ммоль), йодида меди (5,7 г, 3,0 ммоль), карбоната калия (4,15 г, 30,0 ммоль) и 4-фторйодбензола (3,47 г, 30,0 ммоль) помещают в герметизированную пробирку при комнатной температуре. Пробирку откачивают, заполняют аргоном и добавляют диметилформамид (20 мл), затем рац-транс-Л,№-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,93 г, 6,5 ммоль). Раствор перемешивают при 120°С в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (50 мл) и этилацетатом (80 мл). Органический слой отделяют, промывают рассолом (30 мл) и сушат над сульфатом натрия. Неочищенный продукт фильтруют, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-30% этилацетата в гексанах и получают метиловый эфир 1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты.
При перемешивании к раствору метилового эфира 1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты (2,0 г, 7,4 ммоль) в воде (20 мл) и метанола (20 мл) добавляют 2н. раствор гидроксида натрия (10 мл). Раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и подкисляют до рН 3-4 1н. водным раствором НС1. Смесь фильтруют и полученное твердое вещество промывают с помощью МеОН (30 мл) и сушат и получают 1-(4-фторфенил)1Н-индазол-4-карбоновую кислоту.
Пример 3. Синтез 1-(6-бромпиридин-3-ил)циклопропиламин-бис-трифторацетата (3)
В высушенную в вакуумном сушильном шкафу круглодонную колбу объемом 2 л, снабженную механической мешалкой, в атмосфере Аг помещают безводный ТГФ (750 мл), затем Τϊ(Οϊ-Ργ)4 (72,8 мл, 246 ммоль). Раствор продувают с помощью Аг и нагревают до 50°С. К смеси добавляют 6бромникотинонитрил (30,0 г, 164 ммоль), затем по каплям добавляют (в течение 40 мин) 1 М раствор этилмагнийбромид в ТГФ (410 мл, 410 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°С. Через 3 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 3 М водный раствор НС1 (примерно 350 мл). Смесь переносят в делительную воронку и промывают этиловым эфиром (3x500 мл). Водный слой выдерживают в течение ночи. Затем водный слой подщелачивают до рН 10 2 М водным раствором ΝαΟΗ. Раствор разбавляют с помощью ЕЮАс (500 мл) и полученный раствор энергично перемешивают в течение 5 мин. Раствор выдерживают и слои медленно разделяются. Органический слой сливают и эту же процедуру экстракции повторяют дважды. Органические слои объединяют, промывают рассолом (50 мл), сушат над М§§04, концентрируют в вакууме и получают масло. Неочищенное масло очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиентном режиме 0-10% МеОН в СН2С12 и получают 1-(6-бромпиридин-3-ил)циклопропиламин в виде масла, которое медленно кристаллизуется (ЭР+ (электрораспыление) т/ζ 213,3, 215,3).
1-(6-Бромпиридин-3-ил)циклопропиламин (1,16 г, 4,60 ммоль) растворяют в СН2С12 (20 мл). Последовательно добавляют Εΐ3Ν (0,78 мл, 5,6 ммоль) и Вос2О (1,11 г, 5,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 20 ч реакционную смесь разбавляют с помощью СН2С12 (20 мл) и водой (20 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют с помощью СН2С12 (100 мл). Объединенные слои в СН2С12 промывают рассолом, сушат над М§§04, фильтруют, концентрируют и получают трет-бутиловый эфир [1-(6-бромпиридин-3-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты в виде твердого вещества.
трет-Бутиловый эфир [1-(6-бромпиридин-3-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (0,800 г, 2,55 ммоль) растворяют в СН2С12 (10 мл). По каплям добавляют ТФК (трифторуксусная кислота) (5 мл). Через 4 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме и получают искомое соединение в виде масла (ЭР+ т/ζ 213,1, 215,1).
- 25 021015
Пример 4. Синтез 1-(5-бромпиримидин-2-ил)циклопропиламиндигидрохлорида (4)
3-Диметиламинопропеналь (50 мл, 500 ммоль) растворяют в СНС13 (400 мл) при комнатной температуре. Шприцем в течение 5 мин добавляют неразбавленный бром (25,7 мл, 0,500 моль). Через 30 мин реакционную смесь выливают в смесь 200 мл насыщенного водного раствора Ыа282О3 и 200 мл насыщенного водного раствора ЫаНСО3 и смесь экстрагируют с помощью СН2С12 (3x100 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, концентрируют и получают твердое вещество. Твердое вещество растворяют в ЕЮАс (200 мл), нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме, полученное твердое вещество промывают 50% раствором ЕЮАс в гексанах и получают 3диметиламино-2-бромпропеналь в виде твердого вещества (ЭР+ т/ζ 178,28).
Гидрохлорид трет-бутилового эфира (1-карбамимидоилциклопропил)карбаминовой кислоты (1,0 г, 4,2 ммоль) (получен по методике, описанной в заявке на патент \УО 2009/070485 А1) и 3-диметиламино2-бромпропеналь (1,1 г, 6,4 ммоль) добавляют к ЕЮН (2 мл) в пробирке высокого давления. Сосуд для проведения реакции закрывают и смесь нагревают при 80°С в течение 24 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют метанол (20 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12 (50 мл) и твердые вещества отфильтровывают. Фильтрат концентрируют, остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиентном режиме 0-50% ЕЮАс в гексанах и получают трет-бутиловый эфир [1-(5-бромпиримидин-2ил)циклопропил]карбаминовой кислоты в виде твердого вещества.
трет-Бутиловый эфир [1-(5-бромпиримидин-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (1,18 г, 3,76 ммоль) растворяют в СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре. Добавляют 4 М раствор НС1 в диоксане (9,4 мл, 38 ммоль). Через 2 ч растворители удаляют потоком Ν2 и получают неочищенное искомое соединение в виде твердого вещества, которое используют без очистки (ЭР+т/ζ 216,3).
Пример 5. Синтез трет-бутилового эфира [1-(5-йод-фуран-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (5)
К раствору трет-бутилового эфира (1-фуран-2-илциклопропил)карбаминовой кислоты (4,30 г, 19,3 ммоль) (получен по методике, описанной в заявке на патент \УО 2009/070485 А1) в безводном ДМФ (77 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляют твердый Ν-йодсукцинимид (4,77 г, 21,2 ммоль). Через 2,5 ч реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором №282О3 (75 мл), водой (75 мл) и этиловым эфиром (100 мл). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют этиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические слои сушат над №-ь8О4 и концентрируют. Полученное твердое вещество растирают с гексанами и получают искомое соединение в виде порошкообразного вещества (ЭР+ т/ζ 350,5).
Пример 6. Синтез метилового эфира 3-(1-аминоциклопропил)бензойной кислоты (6)
Ацетилхлорид (0,600 мл, 8,46 ммоль) при 0°С добавляют к метанолу (15 мл) и раствор нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 20 мин добавляют 3аминоциклопропилбензойную кислоту (0,500 г, 2,82 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Через 16 ч смесь концентрируют при 65°С потоком азота. Остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (100 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют, концентрируют и получают неочищенный искомый продукт, который используют без очистки.
- 26 021015
Пример 7. Синтез 1-(2-бромпиридин-4-ил)циклопропиламин-бис-трифторацетата (7)
При перемешивании при 0°С к раствору (2-бромпиридин-4-ил)метанола (3,00 г, 16,0 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (8,3 мл, 48 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляют метансульфонилхлорид (1,30 мл, 16,8 ммоль). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 1 ч смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл) и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (3x10 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), рассолом (10 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют, концентрируют и получают неочищенный 2-бромпиридин-4-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты, который используют без очистки.
2-Бромпиридин-4-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (4,24 г, 15,9 ммоль) при комнатной температуре при перемешивании добавляют к раствору цианида калия (1,02 г, 15,1 ммоль) в смеси этанола (30 мл) и воды (6 мл). Через 72 ч добавляют этилацетат (80 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (40 мл) и фазы разделяют. Органический слой промывают водой (3x40 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-60% этилацетата в гептане и получают (2-бромпиридин-4-ил)ацетонитрил (ЭР+ т/ζ 197,41; 199,40).
Раствор (2-бромпиридин-4-ил)ацетонитрила (1,20 г, 6,09 ммоль) и 1,2-дибромэтана (0,663 мл, 7,61 ммоль) в смеси сухого ЕьО (5 мл) и сухого ДМСО (диметилсульфоксид) (1 мл) добавляют к суспензии ΝαΗ (60% дисперсия в минеральном масле, 585 мг, 14,6 ммоль) в сухом ДМСО (10 мл), не допуская повышения температуры путем охлаждения в бане с водой, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 18 ч добавляют воду (10 мл) и этилацетат (10 мл), фазы разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (30 мл) и сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на δίΟ2 при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-60% этилацетата в гептане и получают 1-(2-бромпиридин-4ил)циклопропанкарбонитрил в виде твердого вещества (ЭР+ т/ζ 223,36; 225,39).
К раствору 1-(2-бромпиридин-4-ил)циклопропанкарбонитрила (1,16 г, 5,20 ммоль) в толуоле (30 мл) при -78°С добавляют ДИБАГ (диизобутилалюминийгидрид) (10,4 мл, 1 М в толуоле). Смесь перемешивают в течение 1 ч при -78°С и нагревают до комнатной температуры. Через 1 ч добавляют этилацетат (30 мл), затем 1 М раствор Н^О4 (30 мл). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои сушат над М^О4, фильтруют, концентрируют и получают неочищенный 1-(2-бромпиридин-4-ил)циклопропанкарбальдегид (ЭР+ т/ζ 226,48; 228,47), который используют без очистки.
Раствор хлорита натрия (368 мг, 3,26 ммоль) и дигидрофосфата натрия моногидрат (449 мг, 3,26 ммоль) в 5 мл воды по каплям добавляют к раствору неочищенного 1-(2-бромпиридин-4ил)циклопропанкарбальдегида (566 мг, 2,50 ммоль) и 2-метил-2-бутена (1,73 мл, 16,3 ммоль) в третбутаноле (12 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 18 ч смесь концентрируют в вакууме, подкисляют до рН 2 1 М раствором НС1, разбавляют рассолом (25 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои сушат над №^О+ фильтруют, концентрируют и получают неочищенную 1-(2-бромпиридин-4-ил)циклопропанкарбоновую кислоту, которую используют без очистки.
К раствору неочищенной 1-(2-бромпиридин-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (0,350 г, 1,45 ммоль) в трет-бутаноле (7 мл) в сосуде высокого давления добавляют дифенилфосфорилазид (0,312 мл, 1,45 ммоль) и триэтиламин (0,202 мл, 1,45 ммоль). Пробирку герметизируют и реакционную смесь перемешивают при 90°С. Через 4 ч сосуд высокого давления охлаждают в бане со льдом, давление сбрасы- 27 021015 вают и сосуд открывают. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в этилацетате (70 мл), промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (70 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (70 мл), сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-50% этилацетата в гептане и получают трет-бутиловый эфир [1-(2-бромпиридин-4ил)циклопропил] карбаминовой кислоты.
При перемешивании при комнатной температуре к раствору трет-бутилового эфира [1-(2бромпиридин-4-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (0,160 г, 0,511 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 13 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме и получают неочищенное искомое соединение (ЭР+ т/ζ 213,49, 215,40) в виде масла, которое используют без очистки.
Пример 8. Синтез 1-(2-бромпиридин-4-ил)циклобутиламинтрифторацетата (8)
1-(2-Бромпиридин-4-ил)циклобутанкарбонитрил получают из (2-бромпиридин-4-ил)ацетонитрила (1,50 г, 7,61 ммоль) по методике алкилирования, описанной в примере 7, с использованием 1,3дибромпропана вместо 1,2-дибромэтана.
1-(2-Бромпиридин-4-ил)циклобутанкарбальдегид получают из 1-(2-бромпиридин-4ил)циклобутанкарбонитрила (1,26 г, 5,20 ммоль) по методике с использованием ДИБАГ, описанной в примере 7.
1-(2-Бромпиридин-4-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (ЭР+ т/ζ 256,40, 258,38) получают из 1-(2бромпиридин-4-ил)циклобутанкарбальдегида (532 мг, 2,22 ммоль) по методике окисления, описанной в примере 7.
трет-Бутиловый эфир [1-(2-бромпиридин-4-ил)циклобутил]карбаминовой кислоты (ЭР+ т/ζ 327,54, 329,46) получают из 1-(2-бромпиридин-4-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (0,100 г, 0,390 ммоль) по методике перегруппировки Курциуса, описанной в примере 7, при температуре проведения реакции, равной 100°С.
Искомое соединение (ЭР+ т/ζ 227,30, 229,27) получают из трет-бутилового эфира [1-(2бромпиридин-4-ил)циклобутил]карбаминовой кислоты (82,0 мг, 0,262 ммоль) по методике удаления защитной группы Вос, описанной в примере 7.
Пример 9. Синтез 1-(5-метансульфонилфуран-2-ил)циклопропиламингидрохлорида (9)
трет-Бутиловый эфир [1-(5-метансульфонилфуран-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты получают из трет-бутилового эфира [1-(5-йод-фуран-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (0,500 г, 1,43 ммоль) по методике сочетания при катализе йодидом меди(1), описанной в примере 19; однако в качестве компонента сочетания используют метансульфинат натрия вместо 3-метокси-3-оксопропан-1-сульфината натрия.
трет-Бутиловый эфир [1-(5-метансульфонилфуран-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (0,430 г, 1,42 ммоль) растворяют в 4 М растворе НС1 в диоксане (5,0 мл, 20 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 16 ч смесь выпаривают в потоке азота. Полученное маслообразное твердое вещество суспендируют в этилацетат (5 мл), добавляют этиловый эфир (25 мл), смесь фильтруют и получают неочищенный искомый продукт в виде твердого вещества, которое используют без очистки.
- 28 021015
Синтез соединений формулы I.
Пример 10. Синтез [1-(5-метансульфонилфуран-2-ил)циклопропил]амида 1-(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты (10)
При перемешивании к смеси 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты (0,310 г, 1,21 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,630 мл, 3,62 ммоль) и 1-(5-метансульфонилфуран-2ил)циклопропиламингидрохлорида (364 мг, 1,53 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляют (бензотриазол-1илокси)трипирролидинфосфонийгексафторфосфат (РуВОР) (0,650 г, 1,25 ммоль). Через 18 ч смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (4x30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (50 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-100% этилацетата в гексанах и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
Указанное ниже соединение получают по методике сочетания, описанной в примере 10; однако Ν,Ν-диизопропилэтиламин заменяют триэтиламином:
[1-(5-бромпиримидин-2-ил)циклопропил]амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4карбоновой кислоты.
Пример 11. Синтез [1-(2-бромпиридин-4-ил)циклопропил]амида 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты (11)
К смеси 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты (0,120 г, 0,467 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют ГАТУ (186 мг, 0,490 ммоль). Через 30 мин добавляют Ν,Νдиизопропилэтиламин (325 мкл, 1,87 ммоль) и 1-(2-бромпиридин-4-ил)циклопропиламинтрифторацетат (223 мг, 0,507 ммоль) и реакционная смесь становится гомогенной. Через 18 ч смесь концентрируют в вакууме растворяют в этилацетате (50 мл) и промывают 1н. раствором гидроксид натрия (3x50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (2x50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток дважды очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-10% метанола в метиленхлориде и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
Указанные ниже соединения получают по методике сочетания, описанной в примере 11:
[ 1 -(6-бромпиридин-3 -ил)циклопропил]амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4карбоновой кислоты и (1-пиридин-4-илциклопропил)амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Пример 12. Синтез (1-1,3,4-тиадиазол-2-илциклопропил)амида 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты (12)
К суспензии 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты (90,0 мг, 0,350 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (243 мкл, 1,40 ммоль) и НВТИ (159 мг, 0,420 ммоль). Через 20 мин добавляют раствор 1-1,3,4-тиадиазол-2-илциклопропиламина (51,0 мг, 0,361 ммоль) в ДМФ (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную
- 29 021015 смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл), добавляют этилацетат (30 мл) и фазы разделяют. Водный слой обрабатывают рассолом и экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-10% метанола в метиленхлориде и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
Пример 13. Синтез [1-(3-бромфенил)циклопропил]амида 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты (13)
К раствору 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты (0,500 г, 1,94 ммоль), 1-(3-бромфенил)циклопропанамина (453 мг, 2,14 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,73 мл, 9,72 ммоль) в ДМФ (18 мл) добавляют ТВТИ (0,780 г, 2,43 ммоль). Через 2 ч смесь концентрируют в вакууме, растворяют в этилацетате (200 мл) и промывают 2н. раствором гидроксида натрия (3x100 мл), насыщенным водным раствором хлорида аммония (2x100 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), рассолом (100 мл). Органический слой сушат над М§§04, фильтруют через слой силикагеля, элюируя этилацетатом (3x100 мл), и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 50-70% этилацетата в гептане и получают твердое вещество, которое растирают с метиленхлоридом и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
Указанные ниже соединения получают по методике сочетания, описанной в примере 13: метиловый эфир 3-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4карбонил]амино}циклопропил)бензойной кислоты;
[1-(2-бромпиридин-4-ил)циклобутил]амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4карбоновой кислоты и [1-(2-метансульфонилпиридин-4-ил)циклопропил]амид 1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты.
Пример 14. Синтез 3-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбонил]амино}циклопропил)бензойной кислоты (14)
К раствору метилового эфира 3-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4карбонил]амино}циклопропил)бензойной кислоты (0,650 г, 1,51 ммоль) в смеси ТГФ/метанол/вода (22,5 мл, 3:1:1) добавляют ЫОН-Н2О (253 мг, 6,04 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 20% растворе метанола в метиленхлориде (100 мл). Добавляют воду (100 мл) и смесь подкисляют до рН 4 2 М водным раствором хлористо-водородной кислоты. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют с помощью 20% метанола в метиленхлориде (9x100 мл). Объединенные органические слои сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют примерно до 50 мл. Полученное закристаллизовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают холодным метанолом (3x2 мл), сушат на воздухе и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
Пример 15. Синтез метилового эфира [3-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4карбонил]амино}циклопропил)бензоиламино]уксусной кислоты (15)
- 30 021015
К раствору 3-(1-{[1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4-карбонил]амино}циклопропил)бензойной кислоты (0,200 г, 0,480 ммоль), С1у-ОМе-НС1 (68,1 мг, 0,543 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (426 мкл, 2,40 ммоль) в ДМФ (4,5 мл) добавляют ТВТИ (192 мг, 0,600 ммоль). Через 4 ч смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают 2н. раствором гидроксида натрия (3x50 мл), насыщенным водным раствором хлорида аммония (2x50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), рассолом (50 мл). Органический слой сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-8% метанола в метиленхлориде и получают вспененное вещество, которое растирают с эфиром (3 мл), фильтруют, промывают холодным эфиром (3x3 мл), сушат на воздухе и получают искомое соединение.
Указанные ниже соединения получают по методике сочетания, описанной в примере 15: метиловый эфир 1-[3-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбонил]амино}циклопропил)бензоиламино]циклопропанкарбоновой кислоты;
{1-[3 -(цианометилкарбамоил)фенил]циклопропил}амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты и метиловый эфир (8)-2-[3-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбонил]амино}циклопропил)бензоиламино]пропионовой кислоты.
Пример 16. Синтез [1-(3-карбамоилфенил)циклопропил]амида 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты (16)
Раствор метилового эфира 3-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4карбонил]амино}циклопропил)бензойной кислоты (70,0 мг, 0,163 ммоль) в 7 М растворе аммиака в метаноле (1,00 мл, 7,00 ммоль) перемешивают при 120°С в герметизированной пробирке высокого давления. Через 78 ч сосуд для проведения реакции охлаждают до комнатной температуры, давление сбрасывают и сосуд открывают. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-10% метанола в метиленхлориде и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
Указанное ниже соединение получают по методике, описанной в примере 16:
{1-[3 -(карбамоилметилкарбамоил)фенил]циклопропил}амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Пример 17. Синтез [1-(3-метилкарбамоилфенил)циклопропил]амида 1-(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты (17)
Смесь метилового эфира 3-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4карбонил]амино}циклопропил)бензойной кислоты (70,0 мг, 0,163 ммоль) с 2 М раствором метиламина в метаноле (3,0 мл, 6,0 ммоль) перемешивают при 90°С в герметизированной пробирке высокого давления. Через 18 ч сосуд для проведения реакции охлаждают до комнатной температуры, давление сбрасывают и сосуд открывают. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-8% метанола в метиленхлориде и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
Указанное ниже соединение получают по методике, описанной в примере 17:
{1-[3 -(метилкарбамоилметилкарбамоил)фенил] циклопропил}амид 1 -(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты.
- 31 021015
Пример 18. Синтез [1-(6-метансульфонилпиридин-3-ил)циклопропил]амида 1-(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты (18)
Раствор [ 1 -(6-бромпиридин-3 -ил)циклопропил]амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4карбоновой кислоты (72,7 мг, 0,161 ммоль), метансульфината натрия (32,8 мг, 0,321 ммоль) и йодида медиД) (61,2 мг, 0,321 ммоль) в ДМСО (1 мл) откачивают и трижды продувают аргоном и нагревают при 130°С. Через 45 мин реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют Ν,Ν'диметилэтилендиамин (69 мкл, 0,64 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин, разбавляют этилацетатом (20 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл); полученную смесь обрабатывают ультразвуком в течение 30 мин и разбавляют этилацетатом (100 мл). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (2x50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-8% метанола в метиленхлориде и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
Указанные ниже соединения получают по методике, описанной в примере 18:
[ 1 -(2-метансульфонилпиридин-4-ил)циклопропил]амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[ 1 -(5-метансульфонилпиримидин-2-ил)циклопропил]амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[ 1 -(3 -метансульфонилфенил)циклопропил]амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4карбоновой кислоты и [1-(2-метансульфонилпиридин-4-ил)циклобутил]амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин4-карбоновой кислоты.
Пример 19. Синтез метилового эфира 3-[5-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4карбонил]амино}циклопропил)пиридин-2-сульфонил]пропионовой кислоты (19)
Раствор [1-(6-бромпиридин-3-ил)циклопропил]амида 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин4-карбоновой кислоты (0,250 г, 0,553 ммоль), 3-метокси-3-оксопропан-1-сульфината натрия (289 мг, 1,66 ммоль) и йодида медиД) (316 мг, 1,66 ммоль) в ДМСО (2 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи, откачивают и трижды продувают аргоном. Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 110°С в течение 2 ч, разбавляют этилацетатом (200 мл), промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (4x100 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), рассолом (100 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 50-100% этилацетата в гептане и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
Указанное ниже соединение получают по методике, описанной в примере 19:
метиловый эфир 3-[3-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4карбонил]амино}циклопропил)бензолсульфонил]пропионовой кислоты.
- 32 021015
Пример 20. Синтез [1-(6-сульфамоилпиридин-3-ил)циклопропил]амида 1-(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты (20)
При перемешивании к раствору метилового эфира 3-[5-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбонил]амино}циклопропил)пиридин-2-сульфонил]пропионовой кислоты (153 мг, 0,292 ммоль) в ДМСО (4 мл) добавляют свежеприготовленный 15% раствор метоксида натрия (0,110 мл, 0,306 ммоль) в метаноле. Через 15 мин смесь помещают в баню с водой и добавляют раствор Νгидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (661 мг, 5,84 ммоль) и ацетата натрия (384 мг, 4,68 ммоль) в воде (16 мл). Баню с водой удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 60 ч смесь разбавляют этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Значение рН объединенных органических слоев устанавливают равным 7 10% водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают водой (3x20 мл), сушат над М§§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании 100% этилацетатом. Полученное твердое вещество растирают с эфиром (3 раза), фильтруют, сушат в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
Указанное ниже соединение получают по методике, описанной в примере 20:
[ 1 -(3 -сульфамоилфенил)циклопропил]амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4карбоновой кислоты.
Пример 21. Синтез [1-(6-метиламинопиридин-3-ил)циклопропил]амида 1-(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты (21)
В пробирку высокого давления помещают [1-(6-бромпиридин-3-ил)циклопропил]амид 1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты (0,200 г, 0,442 ммоль), 33% метиламин в этаноле (0,250 мл, 1,99 ммоль) в Ν-метилформамиде (1 мл) и нагревают при 160°С. Через 36 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (3x100 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), рассолом (100 мл), сушат над М§§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-15% метанола в дихлорметане и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
Пример 22. Синтез [1-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)циклопропил]амида 1-(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты (22)
Раствор [ 1 -(6-бромпиридин-3 -ил)циклопропил]амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4карбоновой кислоты (35 мг, 0,077 ммоль) и морфолина (68 мкл, 0,77 ммоль) в ДМСО (1 мл) нагревают в пробирке высокого давления при 160°С. Через 40 ч смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют с помощью ЕЮАс (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (2x50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), рассолом (50 мл), сушат над М§§О4, фильтруют и концентрируют. Полученное твердое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-5% метанола в дихлорметане и получают твердое вещество, которое растирают с эфиром (5 мл), фильтруют, сушат и получают искомое соеди- 33 021015 нение.
Пример 23. Синтез [1-(3-трифторметилфенил)циклопропил]амида пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты (23)
1-(4-фторфенил)-1Н-
К суспензии 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты (40,0 мг, 0,156 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) по каплям добавляют оксалилхлорид (14 мкл, 0,16 ммоль). Через 10 мин добавляют каплю Ν,Ν-диметилформамида и суспензию перемешивают при комнатной температуре. Через 60 мин добавляют еще порцию оксалилхлорида (14 мкл, 0,16 ммоль) и каплю Ν,Νдиметилформамида. После перемешивания в течение 30 мин растворитель удаляют в вакууме; остаток суспендируют в метиленхлориде (1 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток сушат в вакууме в течение 30 мин, суспендируют в метиленхлориде (1 мл) и добавляют к раствору 1-(3трифторметилфенил)циклопропиламингидрохлорида (74,1 мг, 0,312 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,080 мл, 0,46 ммоль) в метиленхлориде (500 мкл). После встряхивания при комнатной температуре в течение 15 ч реакцию останавливают метанолом (500 мкл) и концентрируют. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием колонки \Уа1сг ВЕН (2,1x50 мм С18 1,7 мкМ) в градиентном режиме 10-95% ацетонитрила в воде, содержащей 0,05% муравьиной кислоты, и получают искомое соединение.
Указанные ниже соединения получают по методике, описанной в примере 23:
[ 1 -(3 -метоксифенил)циклопропил]амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[ 1 -(6-диметиламинопиридин-2-ил)циклопропил]амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин4-карбоновой кислоты;
(1 -пиридин-3 -илциклопропил)амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[ 1 -(4-метоксифенил)циклопропил]амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[ 1 -(4-фторфенил)циклопропил]амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(1-м-толилциклопропил)амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[ 1 -(3 -хлорфенил)циклопропил]амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты;
4-(1-{[1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4-карбонил]амино}циклопропил)бензойная кислота;
[ 1 -(3 -фторфенил)циклопропил]амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[ 1 -(4-хлорфенил)циклопропил]амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(1-п-толилциклопропил)амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(1 -фенилциклопропил)амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты;
(1 -о-толилциклопропил)амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[1-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклопропил]амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты;
[1-(2-метилтиазол-4-ил)циклопропил]амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир [2-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4карбонил]амино}циклопропил)пиридин-4-илметил]карбаминовой кислоты;
[ 1 -(4-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]амид карбоновой кислоты;
[ 1 -(4-хлорпиридин-2-ил)циклопропил]амид карбоновой кислоты;
[1-(5 -бромпиридин-2-ил)циклопропил] амид карбоновой кислоты;
[ 1 -(4-йодпиридин-2-ил)циклопропил]амид карбоновой кислоты;
1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-41 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-41 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-41-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4- 34 [ 1 -(4-бромфенил)циклопропил]амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир [6-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4карбонил] амино}циклопропил)пиридин-3 -илметил] карбаминовой кислоты;
[1-(4-метоксифенил)циклобутил]амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты и [ 1 -(4-фторфенил)циклобутил]амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты.
Указанные ниже соединения получают по методике сочетания, описанной в примере 23, с последующим удалением защитной группы Вос по методике, описанной в примере 7:
[1-(4-аминометилпиридин-2-ил)циклопропил]амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4карбоновой кислоты и [1-(5-аминометилпиридин-2-ил)циклопропил]амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4карбоновой кислоты.
Пример 24. Синтез {1-[6-(ацетилметиламино)пиридин-3-ил]циклопропил}амида 1-(4-фторфенил)1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты (24)
Раствор [ 1 -(6-метиламинопиридин-3 -ил)циклопропил]амида 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло [3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты (40 мг, 0,099 ммоль) в уксусном ангидриде (1 мл) нагревают при 60°С в течение 16 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют с помощью 3 мл 1н. водного раствора ΝαΟΗ, перемешивают в течение 20 мин и экстрагируют этилацетатом (5 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-10% метанола в дихлорметане и получают искомое соединение.
Пример 25. Синтез [1-(2-метансульфонилпиридин-4-ил)циклопропил]амида 6-бром-1-(4фторфенил)-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты (25а) и [1-(2-метансульфонилпиридин-4ил)циклопропил]амида 1-(4-фторфенил)-6-йод-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты (25Ь)
Р Р
Смесь метилового эфира 6-бром-1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты и метилового эфира 1-(4-фторфенил)-6-йод-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты получают из метилового эфира 6-бром1Н-индазол-4-карбоновой кислоты (10,0 г, 39,2 ммоль) по методике перекрестного сочетания при катали- 35 021015 зе медью, описанной в примере 2.
К раствору смесь метилового эфира 6-бром-1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты и метилового эфира 1-(4-фторфенил)-6-йод-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты (500 мг) в ТГФ (12 мл), метаноле (4 мл) и воде (4 мл) добавляют ЫОН-Н2О (240 мг, 5,73 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь нейтрализуют с помощью 1 М НС1, концентрируют и разбавляют 20% раствором метанола в дихлорметане (100 мл). Добавляют воду (100 мл) добавляют и значение рН смеси устанавливают равным 4 с помощью 1 М НС1. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют 20% раствором метанола в дихлорметане (9x100 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают смесь 6-бром-1-(4-фторфенил)-1Ниндазол-4-карбоновой кислоты и 1-(4-фторфенил)-6-йод-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества.
Искомые соединения получают по методике сочетания, описанной в примере 13, с использованием смеси 6-бром-1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты и 1-(4-фторфенил)-6-йод-1Н-индазол4-карбоновой кислоты (420 мг) и 1-(2-метансульфонилпиридин-4-ил)циклопропиламинтрифторацетата (851 мг, 1,93 ммоль) и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке С18 и в градиентном режиме с использованием раствора ацетонитрила в воде, содержащего 0,1% трифторуксусной кислоты. Промежуточный 1-(2-метансульфонилпиридин-4-ил)циклопропиламинтрифторацетат получают из третбутилового эфира [1-(2-бромпиридин-4-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты по методике сочетания при катализе медью, описанной в \УО 2009/134666 (пример 7), затем по методике удаления защитной группы Вос, описанной выше (пример 3).
Пример 26. Синтез [1-(2-метансульфонилпиридин-4-ил)циклопропил]амида 1-(4-фторфенил)-6метансульфонил-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты (26)
Искомое соединение синтезируют по методике сочетания, описанной в примере 18, из смеси [1-(2метансульфонилпиридин-4-ил)циклопропил]амида 6-бром-1-(4-фторфенил)-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты и [1-(2-метансульфонилпиридин-4-ил)циклопропил]амида 1-(4-фторфенил)-6-йод-1Н-индазол-4карбоновой кислоты (100 мг).
Пример 27. Синтез [1-(2-метансульфонилпиридин-4-ил)циклопропил]амида 6-циано-1-(4фторфенил)-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты (27)
Р
При перемешивании к раствору [1-(2-метансульфонилпиридин-4-ил)циклопропил]амида 6-бром-1- 36 021015 (4-фторфенил)-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты и [1-(2-метансульфонилпиридин-4ил)циклопропил]амида 1-(4-фторфенил)-6-йод-1Н-индазол-4-карбоновой кислоты (150 мг) в ДМФ (1,0 мл, дегазированный и безводный) добавляют тетракис-(трифенилфосфин)палладий (33 мг, 0,028 ммоль) и цианид цинка (40 мг, 0,34 ммоль). Раствор откачивают и продувают аргоном (3 раза) и нагревают до 120°С. Через 3 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на δί02 в градиентном режиме 50-100% этилацетата в гептане и получают твердое вещество, которое растирают с этиловым эфиром и получают искомый продукт.
Исследование биологических характеристик
Способность соединений блокировать взаимодействие ССК1 и ΜΙΡ-1α изучают с помощью функционального клеточного анализа путем измерения потока кальция в клетках, трансфицированных посредством ССК1.
Неприлипающие клетки, приобретенные у фирмы СНеписоп Согрогайоп (НТ8005С), стабильно экспрессирующие рекомбинантный ССК1 и О-альфа-16, выращивают в среде ΡΡΜΙ 1640 (МсФа1ссй 10-080СМ), к которой добавлены 10% ФБС (фетальная бычья сыворотка), 0,4 мг/мл генетицин и пенициллин/стрептомицин. В день проведения исследования к клеткам добавляют краситель Са1сшт 4 (Мо1еси1аг Беу1сек К7448) с пробенецидом (1пуйтодеп Ρ346400) по 8х105 клеток/мл в течение 1 ч при комнатной температуре. Через 1 ч их высевают в 384-луночные обработанные культуральные планшеты при плотности, равной 20000 клеток/лунка. Соответствующие разведения исследуемого соединения добавляют в лунки до обеспечения максимальной концентрации, равной 3,000 нМ (разводят 4-кратно и всего готовят 10 доз). Конечная концентрация ДМСО равна 1%. Используют буфер ССРХ (сбалансированный солевой раствор Хенкса) (1пуйтодеп 14025) с добавлением 20 мМ ΗΕΡΕδ (4-(2-гидроксиэтил)-1пиперазинэтансульфоновая кислота) при рН 7,4. Клетки инкубируют в течение 30 мин при 37°С и затем в течение 30 мин при комнатной температуре. Планшеты переносят в ΗΑΜΛΜΆΤδυ ΡΌδδ6000 и добавляют ΜΙΡ-1-альфа в 1% БСА (бычий сывороточный альбумин) при конечной концентрации ЕС80. Все планшеты необходимо считывать не позже чем через 4 ч после начала окрашивания красителем. Лунки, в которых находится +/- ΜΙΡ-1-альфа, разбавленный с помощью ДМСО вместо соединения, выступают в качестве контрольных. Данные анализируют с использованием программного обеспечения Асйуйу Ваке.
Обычно предпочтительный диапазон активности (1С50) соединений по данным приведенного выше исследования составляет от 0,1 нМ до 3 мкМ и наиболее предпочтительный диапазон активности составляет от 0,1 до 50 нМ.
Типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, изучены с помощью указанного выше исследования и проявили активность в качестве антагонистов ССК1 и они образуют другой вариант осуществления настоящего изобретения.
- 37 021015
Таблица II
Название ССКЛ 1С50 (нМ)
(1-1,3,4-тнадназол-2-илциклопропил)-амид 1 -(4-фторфенил)1 Н-пиразоло[3,4-с[пиридин-4-карбоновой кислоты 265
[ 1 -(б-бромпиридин-З-ил)-циклопропил] -амид 1 -(4-фторфенил)1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 19
[ 1 -(6-метансульфонилп иридин-3 -ил)-циклопропил] -амид I -(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 7
(1 -пиридин-4-илциклопропил)-амид 1 -(4-фторфенил)-1НпиразолоГЗ,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 18
[ 1 -(2-бромпиридин-4-ил)-диклопропил]-амид 1 -(4-фторфенил)1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 0,5
[ 1 -(2-метансульфонилпиридин-4-ил)-циклопропил]-амид 1 -(4фторфенил)-1Н-пиразоло)3,4-с1пиридин-4-карбоновой кислоты 2
[ 1 -(5-бромпиримидин-2-ил)-циклопропил]-амид 1 -(4фторфенил)-1 Н-пиразолоГЗ,4-с1пиридин-4-карбоновой кислоты 45
[ 1 -(5-метансульфонилпиримидин-2-ил)-циклопропил]-амид 1 (4-фторфенил)-1 Н-пиразоло [3,4-с] пиридин-4-карбоновой кислоты 14
[1 -(5-метансульфонилфуран-2-ил)-циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)*1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 4
метиловый эфир 3-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбонил]-амино} -циклопропил)-бензойной кислоты 11
3-(1-((1 -(4-фторфенил)-1 Я-пиразоло [3,4-с] пири дин-4карбонил]-амино)-циклопропил)-бензойная кислота 27
[ 1 -(3 -метилкарбамоилфенил)-циклопропил] -амид 1 -(4фторфенил)-1Н-лиразоло[3,4-с1пиридин-4-карбоновой кислоты 2
метиловый эфир 1-[3-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбонил]-амино}-циклопропил)-бензоиламино]циклопропанкарбоновой кислоты 98
{1-[3-(цианометилкарбамоил)-фенил]-циклопропил}-амид 1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 35
метиловый эфир [3-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбонил]-амино}-циклопропил)-бензоиламино]уксусной кислоты 5
метиловый эфир (8)-2-[3-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Нпиразоло [3,4-с] пиридин-4-карбо ни л]-амино} -циклопропил)беизоиламино]-пропионовой кислоты 80
[ 1 -(3-трифторметилфенил)-циклопропил]-амид 1 -(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1пиридин-4-карбоновой кислоты 0,4
- 38 021015
[1-(3 -метоксифенил)-циклопропил [-амид I -(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 5
[ 1 -(6-диметиламинопиридин-2-ил)-циклопропил]-амид 1 -(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 3
(1 -пиридин-3 -илциклопропил)-амид 1 -(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с1пиридин-4-карбоновой кислоты 88
[ 1 -(4-метоксифенил)-циклопропил]-амид 1 -(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 17
[1 -(4-фторфенил)-циклопропил]-амид 1 -(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 75
(1 -м-толи лциклопропил)-амид 1 -(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 26
[1-(3-хлорфенил)-циклопропил]-амид 1-(4-фторфенил)-1Нпиразоло [3,4-с] пиридин-4-карбоновой кислоты 3
4-(1 - {[ 1 -(4-фторфенил)-1 Я-пиразоло[3,4-с]пиридин-4карбонил]-амино}-циклопропил)-бензойная кислота 69
[1 -(3-фторфенил)-циклопропил]-амид 1 -(4-фторфенил)-1НпиразолоГЗ,4-с1пиридин-4-карбоновой кислоты 13
[1-(4-хлорфенил)-циклопропил]-амид 1 -(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 10
(1 -п-толилциклопролил)-амид 1 -(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 14
(1-фенилциклопропил)-амид 1 -(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с,пиридин-4-карбоиовой кислоты 109
(1 -о-толилциклопропил)-амид 1 -(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 61
[1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-циклопропил]-амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 11
[1 -(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-циклопропил]-амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 61
[1 -(2-метилтиазол-4-ил)-циклопропил]-амид 1-(4-фторфенил)1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 99
трет-бутиловый эфир [2-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбонил]-амино)-циклопропил)пиридин-4-илметил1-карбаминовой кислоты 285
[ I -(4-аминометилпиридин-2-ил)-циклопропил]-амид 1 -(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 290
[1 -(4-метоксипиридин-2-ил)-циклопропил]-амид 1 -(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1пиридин-4-карбоновой кислоты 31
[1-(4-хлорпиридин-2-ил)-циклопропил]-амид 1-(4-фторфенил)1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 17
[ 1 -(5 -бромпкркдин-2-и л)-цикло пропил ]-ами д 1 -(4-фторфенил)1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 9
- 39 021015
[ 1 -(4-йодпиридин-2-ил)-циклопропил]-амид 1 -(4-фторфенил )1 Н-пиразоло[3,4-с1пиридин-4-карбоновой кислоты 2
[ 1 -(4-бромфенил)-циклопропил] -амид 1 -(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с!пиридин-4-карбоновой кислоты 4
трет-бутиловый эфир [6-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с] пиридин-4-карбони л] -ам ино} -циклопропил)пиридин-3 -илметил1 -карбаминовой кислоты 81
[ 1-(5-аминометилпиридин-2-ил)-циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1пиридин-4-карбоновой кислоты 705
{1-[3-(карбамоилметилкарбамоил)-фенил]-циклопропил}-амид 1 -(4-фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 74
{1 -(З-(метилкарбамоилметилкарбамоил)-фенил]циклопропил} -амид 1 -(4-фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбоновой кислоты 78
[ 1 -(3 -бромфени л)-циклопропил]-амид 1 -(4-фторфенил)-1НпиразолоГЗ,4-с1пиридин-4-карбоновой кислоты 1
метиловый эфир 3-[3-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбонил]-амино}-циклопропил)бензолсульфонил] -пропионовой кислоты 17
[ 1 -(3 -метансульфонилфенил)-циклопропил]-амид 1 -(4фторфенил)-1Н-пиразоло|3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 1
[1-(3-карбамоилфенил)-циклопропил]-амид 1-(4-фторфенил)1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 3-[5-(1-{[1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридин-4-карбонил]-амино}-циклопропил)-пиридин-2сульфонил]-пропионовой кислоты [ 1 -(6-метиламинопиридин-3-ил)-циклопропил]-амид 1 -(4фторфенил)-1Н-пиразолоГЗ,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты (1 -(б-сульфамоилпиридин-З-ил)-циклопропил] -амид 1 -(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4-с1 пиридин-4-карбоновой кислоты [1 -(3-сульфамоилфенил)-циклопропил]-амид 1 -(4-фторфенил)1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты [ 1 -(2-бромпириди н-4-ил)-циклобутил] -амид 1 -(4-фторфени л)1 Н-пиразоло[3,4-с1пиридин-4-карбоновой кислоты [ 1 -(2-метансульфонилпири дин-4 -и л)-циклобутил] -амид 1 -(4фторфенил)-1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты [1-(4-метоксифенил)-циклобутил]-амид 1-(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты [ 1 -(4-фторфенил)-циклобутил]-амид 1 -(4-фторфенил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты [1-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-циклопропил]-амид 1-(4фторфенил)-1 Н-пиразолоГЗ,4-с1пиридин-4-карбоновой кислоты [ 1 -(2-метансульфонилпиридин-4-ил)-циклопропил]-амид 1 -(4фторфенил)-1 Н-индазол-4-карбоновой кислоты 40 10 28 5 3 3 2 51 62 6 4
{1-[6-(ацетилметиламино)-пиридин-3-ил]-циклопропил}-амид 1-(4-фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-4-карбоновой кислоты 20
[1-(2-метансульфонилпиридин-4-ил)-циклопропил]-амид 6бром-1 -(4-фторфенил)-1 Н-индазол-4-карбоновой кислоты 2
[1-(2-метансульфонилпиридин-4-ил)-циклопропил]-амид 1 -(4фторфенил)-6-йод-1 Н-индазол-4-карбоновой кислоты 13
[ I -(2-метансульфонилпиридин-4-ил)-циклопропил]-амид 1 -(4фторфенил)-6-метансульфонил-1 Н-индазол-4-карбоновой кислоты 7
[1 -(2-метансульфонилпиридин-4-ил)-циклопропил]-амид 6циано-1 -(4-фторфенил)-1 Н-индазол-4-карбоновой кислоты 0,1
Способ применения
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются эффективными антагонистами взаимодействия между ССК1 и его хемокиновыми лигандами и таким образом ингибируют активность, опосредуемую с помощью ССК1. Поэтому в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения аутоиммунных нарушений с применением соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения воспалительных нарушений с применением соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
- 40 021015
Если не ограничиваться теоретическими соображениями, то можно заключить, что препятствуя взаимодействиям между ССК1 и его хемокиновыми лигандами, соединения блокируют хемотаксис провоспалительных клеток, включая моноциты, макрофаги, дендритные клетки, эозинофилы и Т-клетки (ТН1) и другие клетки с положительной реакцией на ССК1, к воспаленным тканям и таким образом облегчает протекание хронического воспаления, связанного с аутоиммунными заболеваниями. Таким образом, ингибирование активности ССК1 является привлекательным средством для предупреждения и лечения различных аутоиммунных нарушений, включая воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, отторжения трансплантата органа (Ногик с! а1. (2001), ЙВС 276, р. 4199) и костного мозга и других нарушений, связанных с притоком провоспалительных клеток. Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для предупреждения или лечения острого или хронического воспаления, аллергий, контактного дерматита, псориаза, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, диабета типа 1, воспалительного заболевания кишечника, синдрома Гийена-Барре, болезни Крона, язвенного колита, заболевания трансплантат против хозяина (и других форм отторжения трансплантата органа или костного мозга), болезни Альцгеймера (На1к8-Мй1сг с! а1. (2003), Апп №иго1 54 р. 638), астмы ОоиЬсг с! а1. (2008), 1. 1ттип 180 р. 1268), хронической почечной недостаточности (Торкат с! а1. (1999), 1. СПп. 1пуе8к 104, р. 1549), сепсиса (Нс с! а1. (2007), Ат 1. Ркумо 292, р. 01173), аутоиммунного миокардита (РШатай с! а1. (2006), 1. Мо1 Сс11 СагФо1оду 40 р. 853), множественной миеломы (В1оой (2001), 97, р. 3349-3353), ХОЗЛ (Ехрсй Орш. 1пус8Йд. Эгидх (2005), 14, р. 785-796) и системной красной волчанки. В частности, соединения можно применять для предупреждения или лечения ревматоидного артрита и рассеянного склероза. Другие нарушения, связанные с миграцией провоспалительных клеток, должны быть очевидны специалистам с общей подготовкой в данной области техники и их также можно лечить с применением соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении.
Для лечения описанных выше заболеваний и патологических состояний терапевтически эффективная суточная доза обычно находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 100 мг/(кг массы тела) в одной дозе соединения, предлагаемого в настоящем изобретении; предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 20 мг/(кг массы тела) в одной дозе. Например, для введения лицу, обладающему массой в 70 кг, диапазон дозировки составляет от примерно 0,7 до примерно 7000 мг в одной дозе соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, предпочтительно от примерно 7,0 до примерно 1400 мг в одной дозе. Для определения оптимальной дозировки и режима может потребоваться определенная степень оптимизации дозы. Активный ингредиент можно вводить от 1 до 6 раз в сутки.
Общие вопросы введения и фармацевтические композиции.
При использовании в качестве лекарственных средств соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно вводят в виде фармацевтических композиций. Такие композиции можно готовить по методикам, хорошо известным в области фармацевтики, и они включают по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно вводить поодиночке или в комбинации со вспомогательными веществами, которые увеличивают стабильность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в некоторых вариантах осуществления облегчают введение содержащих их фармацевтических композиций, обеспечивают улучшенную растворимость или диспергируемость, усиленную антагонистическую активность, обеспечивают дополнительное лечебное воздействие и т.п. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать самостоятельно или совместно с другими активными веществами, предлагаемыми в настоящем изобретении, также необязательно совместно с другими фармакологически активными веществами. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в терапевтически или фармацевтически эффективном количестве, но для диагностических и других целей их можно вводить в меньших количествах.
Введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в чистом виде или в виде подходящей фармацевтической композиции, обычно можно выполнять с помощью любых приемлемых путей введения фармацевтических композиций. Так, введение можно выполнять, например, перорально, трансбуккально (например, сублингвально), назально, парентерально, местно, чрескожно, вагинально или ректально, в виде твердых, полужидких, лиофилизированных порошкообразных или жидких дозированных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы из мягкого эластичного и твердого желатина, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли и т.п., предпочтительно в разовых дозированных формах, пригодных для простого введения точных доз. Фармацевтические композиции обычно включают обычный фармацевтический носитель или инертный наполнитель и соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в качестве активного средства и в дополнение к этому могут включать другие лекарственные средства, фармацевтические средства, носители, вспомогательные вещества, разбавители, растворители или их комбинации. Такие фармацевтически приемлемые инертные наполнители, носители или добавки, а также способы приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для разных путей введения, хорошо известны специалистам в данной области техники. Уровень техники описан, например, в публикациях КспипЦоп: Ткс §с1спсс апй Ргасйсс оГ Ркагтасу, 201к ЕйШоп, А. Ссппаго (сй.), Прртсой ^йкатк & ХУПкиъ, 2000; НапйЬоок оГ Ркагтассийса1 АййШусз, Мюкас1 & 1гспс АФ (сй8.), Со\усг, 1995; НапйЬоок оГ Ркагтассийса1 Е.харюпК А.Н. КтЬЬс (сй.), Атспсап Ркагтассийса1
- 41 021015
Акк'п, 2000; Н.С. Лп5с1 апб Ν.Ο. ΡορονίκΡ, РЬагтасеийса1 Иокаде Рогтк апб Эгид Эсбусгу §ук1етк, 51Н еб., Ьеа апб РеЫдег, 1990; которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки для лучшего описания уровня техники.
Как должен понимать специалист в данной области техники, необходимо выбирать формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, применяющиеся в конкретных фармацевтических композициях (например, соли), которые обладают подходящими физическими характеристиками (например, растворимостью в воде), которые необходимы для того, чтобы композиция была эффективной.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) в которой X обозначает азот или -СК2;
    Аг1 обозначает фенил, замещенный 1-2 группами Ка;
    Аг2 обозначает фенил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиримидинил, фуранил, тиазолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 группами Кь;
    циклический О представляет собой циклопропил или циклобутил;
    К! обозначает водород;
    К2 обозначает водород или Ка;
    Ка обозначает галоген, С1-С6-алкилсульфонил или цианогруппу;
    Кь обозначает гидроксигруппу, карбоксигруппу, галоген, -СР3, -СН -8О3Н, С1-С3-алкил, С3-С6циклоалкил, С1-С3-алкоксигруппу, -(СН2)п-СО2С1-С3-алкил, -(СН2)п-НКсКб, К3-§(О)т(СН2)0-1-, К3-§(0)2ΝΚ,,-. К3-НКе-§(О)2(СН2)0-1-, -ΝΚΓί’(0)-Ρ,,. -(СН2)у-С(О)-НКсКб или морфолинил;
    каждый Кс, Кб независимо обозначает водород, С1-С3-алкил, С1-С3-ацил, циано-С1-С3-алкил, С1-С3алкоксикарбонил-С0-С3-алкил, С1-С3-алкоксикарбонил-С3-С6-циклоалкил или -(СН2)п-С(О)-НКеК£;
    каждый Ке, К£ независимо обозначает водород или С£-С3-алкил;
    К3 обозначает водород или С£-С6-алкил, который необязательно содержит 1-2 следующих заместителя: С£-С6-алкоксигруппу или оксогруппу;
    каждый п, у независимо равен 0-3;
    каждый т независимо равен 0-2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором циклический О представляет собой циклопропил;
    Ка обозначает -Р, -С1, метилсульфонил или цианогруппу;
    Кь обозначает -СН3, карбоксигруппу, -Р, -С1, -Вг, -I, -СР3, циклопропил, -ОСН3, -СО2Ме, -ΝΚΚ СН2-НКсКб, К3-§(О)т-, К3-§(0)2-НКе-, Κ3-ΝΚ,-δ(0)2-, -НК£-С(О)-Ке, -С(О)НКсКб или морфолинил;
    каждый Кс, Кб независимо обозначает водород, -СН3, -С(О)СН3, -СН2СН С£-С3-алкоксикарбонил, метоксикарбонил-С£-С2-алкил-, метоксикарбонил-С3-циклоалкил- или -(СН2)-С(О)-НКеК£;
    каждый Ке, К£ независимо обозначает водород или -СН3;
    К3 обозначает водород или С£-С4-алкил, который необязательно содержит 1-2 следующих заместителя: -ОСН3 или оксогруппу;
    каждый т независимо равен 0-2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, выбранное из группы, включающей:
    - 42 021015
    - 43 021015
    - 44 021015
    - 45 021015
    - 46 021015
    - 47 021015 или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-3 в фармацевтически эффективном количестве и один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей и/или вспомогательных веществ.
  5. 5. Применение соединения по любому из пп.1-3 для приготовления лекарственного средства для лечения хронического воспаления, аллергий, контактного дерматита, псориаза, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, диабета типа 1, воспалительного заболевания кишечника, синдрома Гийена-Барре, болезни Крона, язвенного колита, заболевания трансплантат против хозяина, болезни Альцгеймера, астмы, хронической почечной недостаточности, сепсиса, аутоиммунного миокардита и системной красной волчанки.
EA201200602A 2009-10-21 2010-10-19 Индазолы и пиразолопиридины в качестве антагонистов рецептора ccr1 EA021015B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25359009P 2009-10-21 2009-10-21
PCT/US2010/053142 WO2011049917A1 (en) 2009-10-21 2010-10-19 Indazole and pyrazolopyridine compounds as ccr1 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200602A1 EA201200602A1 (ru) 2012-12-28
EA021015B1 true EA021015B1 (ru) 2015-03-31

Family

ID=43126891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200602A EA021015B1 (ru) 2009-10-21 2010-10-19 Индазолы и пиразолопиридины в качестве антагонистов рецептора ccr1

Country Status (29)

Country Link
US (1) US9056858B2 (ru)
EP (1) EP2491028B1 (ru)
JP (1) JP5542946B2 (ru)
KR (1) KR20120087923A (ru)
CN (1) CN102666526A (ru)
AP (1) AP2012006204A0 (ru)
AU (1) AU2010308277A1 (ru)
BR (1) BR112012009331A2 (ru)
CA (1) CA2778060A1 (ru)
CL (1) CL2012000967A1 (ru)
CO (1) CO6531488A2 (ru)
DK (1) DK2491028T3 (ru)
EA (1) EA021015B1 (ru)
EC (1) ECSP12011904A (ru)
ES (1) ES2444780T3 (ru)
GE (1) GEP20146103B (ru)
HR (1) HRP20140213T1 (ru)
IL (1) IL218823A0 (ru)
IN (1) IN2012DN03449A (ru)
MA (1) MA33675B1 (ru)
MX (1) MX2012004644A (ru)
NZ (1) NZ599132A (ru)
PE (1) PE20121433A1 (ru)
PL (1) PL2491028T3 (ru)
PT (1) PT2491028E (ru)
RS (1) RS53130B (ru)
SI (1) SI2491028T1 (ru)
TN (1) TN2012000180A1 (ru)
WO (1) WO2011049917A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8008327B2 (en) 2008-04-29 2011-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indazole compounds as CCR1 receptor antagonists
WO2009137338A1 (en) 2008-05-06 2009-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as ccr1 antagonists
KR20110060904A (ko) 2008-09-26 2011-06-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃｃｒ1 수용체 길항제로서의 아자인다졸 화합물
BR112012009331A2 (pt) 2009-10-21 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int compostos de indazola e pirazolopiridina como antagonistas do receptor ccr1
US8927550B2 (en) 2009-10-27 2015-01-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as CCR1 receptor antagonists
WO2011137109A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindazole amide compounds as ccr1 receptor antagonists
JP5684406B2 (ja) 2010-12-23 2015-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロピペリジン化合物
WO2013060865A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
PE20161572A1 (es) 2014-04-14 2017-02-01 Boehringer Ingelheim Int Compuestos como moduladores de ror gamma
CN112707831A (zh) * 2021-02-05 2021-04-27 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种3-（1-氨基环丙基）苯甲酸甲酯的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007102883A2 (en) * 2005-10-25 2007-09-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5242931A (en) 1988-06-09 1993-09-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds as TXA2 antagonists
CA1338625C (en) 1988-06-09 1996-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds
US5750542A (en) 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
DE69232907T2 (de) 1991-03-28 2003-05-15 Eisai Co., Ltd. Neue heterocyclische/cyclische amine
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
RU2105005C1 (ru) 1992-07-03 1998-02-20 Кумиай Кемикал Индастри Ко., Лтд. Конденсированное гетероциклическое производное, способ его получения и гербицидное средство
KR950702555A (ko) 1993-06-25 1995-07-29 모치츠키 노부히코 인다졸술포닐요소 유도체, 그의 용도 및 제조 중간체(indazolesulfonylurea derivative, its use and intermediate for its production)
CA2207201A1 (en) 1994-12-06 1996-06-13 Caroline Henry Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists
GB9519563D0 (en) 1995-09-26 1995-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9523583D0 (en) 1995-11-17 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2240439A1 (en) 1995-12-22 1997-07-03 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Novel integrin receptor antagonists
US5760028A (en) 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
JPH101478A (ja) 1996-06-11 1998-01-06 Kumiai Chem Ind Co Ltd インダゾールスルホニル尿素誘導体及び除草剤
GB9615449D0 (en) 1996-07-23 1996-09-04 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NZ503995A (en) 1997-11-04 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Indazole compounds, and pharmaceutical compositions and uses thereof, based on indazole bioisostere replacement of catechol in PDE4 inhibitors
US6331640B1 (en) 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
EP1192135A2 (en) 1999-06-14 2002-04-03 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
WO2000076971A2 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
AU5895500A (en) 1999-06-29 2001-01-31 Cor Therapeutics, Inc. Novel indazole peptidomimetics as thrombin receptor antagonists
KR20020095186A (ko) 2000-03-02 2002-12-20 엔디씨 인프라레드 엔지니어링 리미티드 전자기 검출 장치
GB0030306D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
GB0030304D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
GB0030305D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
GB0030303D0 (en) 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
US7211594B2 (en) 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
US7058826B2 (en) 2000-09-27 2006-06-06 Amphus, Inc. System, architecture, and method for logical server and other network devices in a dynamically configurable multi-server network environment
US20020052373A1 (en) 2000-10-26 2002-05-02 Zorn Stevin H. Combination treatment for dementia or cognitive deficits associated with alzheimer's disease and parkinson's disease
AU2002363250A1 (en) 2001-11-01 2003-05-12 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
US20090286791A1 (en) 2001-11-27 2009-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide Compounds
US7550461B2 (en) 2002-04-11 2009-06-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran and benzothiophene compounds useful in treating cytokine mediated diseases
US7429609B2 (en) 2002-05-31 2008-09-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Pyrazole compound and medicinal composition containing the same
EP1531822B1 (en) 2002-06-12 2009-08-05 ChemoCentryx Inc 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as ccr1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders
CA2494942A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazole compounds
TW200500341A (en) 2002-11-12 2005-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0203825D0 (sv) 2002-12-20 2002-12-20 Astrazeneca Ab Novel fused heterocycles and uses thereof
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
US20040220170A1 (en) 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
DE602004019548D1 (de) 2003-08-15 2009-04-02 Astrazeneca Ab Kondensierte heterocyclen als inhibitoren von glutamatracemase (muri)
CA2598531A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Merck & Co., Inc. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
GB0504828D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US8168655B2 (en) 2005-05-17 2012-05-01 Sarcode Bioscience Inc. Compositions and methods for treatment of eye disorders
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
UA95777C2 (en) 2005-06-22 2011-09-12 Кемосентрикс, Инк. Azaindazole compounds and methods of use
DK1924561T3 (da) 2005-09-01 2012-12-10 Lilly Co Eli 6-arylalkylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepiner as 5-ht2c-receptor agonister
BRPI0806898A2 (pt) 2007-01-19 2015-07-14 Ardea Biosciences Inc Inibidores de mek
AU2008269513B2 (en) * 2007-06-26 2011-06-16 Astrazeneca Ab 1-cyanocyclopropyl-derivatives as cathepsin K inhibitors
EP2188295A4 (en) 2007-08-10 2011-11-16 Crystalgenomics Inc PYRIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE
GB0716292D0 (en) 2007-08-21 2007-09-26 Biofocus Dpi Ltd Imidazopyrazine compounds
CN101889011B (zh) 2007-11-29 2014-05-28 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸酰胺的衍生物
US8008327B2 (en) 2008-04-29 2011-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indazole compounds as CCR1 receptor antagonists
WO2009137338A1 (en) 2008-05-06 2009-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as ccr1 antagonists
KR20110060904A (ko) 2008-09-26 2011-06-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃｃｒ1 수용체 길항제로서의 아자인다졸 화합물
BR112012009331A2 (pt) 2009-10-21 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int compostos de indazola e pirazolopiridina como antagonistas do receptor ccr1
US8927550B2 (en) 2009-10-27 2015-01-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as CCR1 receptor antagonists
CN102596908A (zh) 2009-12-08 2012-07-18 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于制备取代的吲唑和氮杂吲唑化合物的中间体的合成方法
WO2011137109A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindazole amide compounds as ccr1 receptor antagonists
JP5684406B2 (ja) 2010-12-23 2015-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロピペリジン化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007102883A2 (en) * 2005-10-25 2007-09-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIE-FEI CHENG ET AL.: "CCR1 antagonists", MOLECULAR DIVERSITY, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS, DO, vol. 12, no. 1, 17 June 2008 (2008-06-17), pages 17-23, XP019611778, ISSN: 1573-501X, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
US9056858B2 (en) 2015-06-16
PE20121433A1 (es) 2012-11-10
BR112012009331A2 (pt) 2019-09-24
PT2491028E (pt) 2014-02-04
US20120270870A1 (en) 2012-10-25
IN2012DN03449A (ru) 2015-10-23
MX2012004644A (es) 2012-05-08
AU2010308277A1 (en) 2012-04-26
EP2491028A1 (en) 2012-08-29
JP5542946B2 (ja) 2014-07-09
ECSP12011904A (es) 2012-10-30
ES2444780T3 (es) 2014-02-26
CA2778060A1 (en) 2011-04-28
EP2491028B1 (en) 2013-12-11
PL2491028T3 (pl) 2014-05-30
CL2012000967A1 (es) 2012-09-14
GEP20146103B (en) 2014-05-27
JP2013508376A (ja) 2013-03-07
SI2491028T1 (sl) 2014-03-31
CN102666526A (zh) 2012-09-12
DK2491028T3 (da) 2014-01-13
EA201200602A1 (ru) 2012-12-28
CO6531488A2 (es) 2012-09-28
KR20120087923A (ko) 2012-08-07
TN2012000180A1 (en) 2013-12-12
AP2012006204A0 (en) 2012-04-30
MA33675B1 (fr) 2012-10-01
WO2011049917A1 (en) 2011-04-28
IL218823A0 (en) 2012-06-28
RS53130B (en) 2014-06-30
NZ599132A (en) 2014-05-30
HRP20140213T1 (hr) 2014-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021015B1 (ru) Индазолы и пиразолопиридины в качестве антагонистов рецептора ccr1
AU2011278998B2 (en) Therapeutically active compositions and their method of use
ES2605388T3 (es) Compuesto inhibidor de Trk
AU2021273566A1 (en) Imidazopyrrolopyridine as inhibitors of the JAK family of kinases
JP5862669B2 (ja) ロイコトリエン産生のオキサジアゾール阻害剤
CA2919783C (en) Heterobicycloaryl rorc2 inhibitors and methods of use thereof
TWI583685B (zh) Ｒｏｒｃ２的經甲基及三氟甲基取代之吡咯並吡啶調節劑及其使用方法
WO2005103043A1 (en) 2, 4, 6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer’s disease
KR20140040774A (ko) 이미다조피리딘 화합물
JPWO2007116866A1 (ja) ヘテロ化合物
ES2651484T3 (es) Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno
CA2975157C (en) Sulfonamide-substituted indole modulators of rorc2 and methods of use thereof
WO2016044323A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
CA2933683A1 (en) Wnt pathway modulators
JP5713511B2 (ja) ロイコトリエン産生のオキサジアゾール阻害剤
CA2743489A1 (en) Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
EP3704122B1 (en) Fused triazole agonists of the apj receptor
KR20240093844A (ko) Gpr39 단백질의 길항제
OA18716A (en) Heterobicycloaryl RORC2 inhibitors and methods of use thereof
OA16344A (en) Oxadiazole inhibitors of leukotriene production.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU