CN104974160B - 2‑甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑羧酸衍生物及其应用 - Google Patents

2‑甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑羧酸衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑羧酸衍生物及其应用，所述2‑甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑羧酸衍生物（I），可用于合成阿纳列汀。本发明化合物（I）的稳定性好，进行阿纳列汀的合成过程中，避免了昂贵试剂和苛刻反应条件的使用，反应条件温和，操作简便，反应收率高，避免柱层析和低温反应等复杂后处理过程，大幅降低了阿纳列汀的制备成本，质量稳定可控，适合产业化大量制备。所述2‑甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑羧酸衍生物，为具有式（I）所示的化合物：

Description

2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及合成阿纳列汀的关键中间体，具体的说，涉及2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物。
背景技术
阿纳列汀（Anagliptin）由日本株式会社三和化学研究所开发，2012年11月获日本批准上市用于治疗II型糖尿病，并于2012年12月获得美国FDA批准用于治疗II型糖尿病。阿纳列汀是一种二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂，口服片剂每日一片，对II型糖尿病的治疗和预防、II型糖尿病并发症的治疗和预防都有很好的效果。
阿纳列汀（Anagliptin）
2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸（1）为制备阿纳列汀的关键中间体，其化学结构式如下：
2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸（1）
专利WO2004067509（同族专利CN100434420C）公开了关键中间体1的制备，可按专利中公开的方法大量制备中间体1。同时该专利也公开了由中间体1制备阿纳列汀的几种制备方法，总结如下：
WO2004067509中公开了在N-（3-二甲基胺基丙基）-N‘-乙基碳化二亚胺盐酸盐
（ECDI）和羟基苯并三唑（HOBT）缩合剂的存在下，由中间体1制备阿纳列汀的工艺。
WO2004067509公开了在N，N’-羰基二咪唑（CDI）缩合剂的活化下，由中间体1制备阿纳列汀的工艺。
WO2004067509中公开了由中间体1通过草酰氯活化制备酰氯中间体3，3再与中间体2进行酰胺耦合制备得到阿纳列汀。
其中，方法一通过N-（3-二甲基胺基丙基）-N‘-乙基碳化二亚胺盐酸盐（ECDI）和羟基苯并三唑（HOBT）缩合剂活化中间体1制备阿纳列汀，所使用的羟基苯并三唑缩合剂价格较贵，且较难实现工业化放大。方法二通过N，N’-羰基二咪唑（CDI）缩合剂制备阿纳列汀，反应收率低。方法三通过酰氯制备阿纳列汀，需要在-78℃超低温下进行，反应条件苛刻工业上较难满足。
发明内容
本发明目的在于提供一种2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物及其应用，以克服现有技术存在的上述缺陷；
所述的2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物，为具有式（I）所示的化合物：
其中：Y代表：
其中：
X代表Cl或MeO；
优选的，所述的2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物（I）包括：
I-1O-2，5-二羰基吡咯基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯、
I-2O-3,5-二甲氧基-2,4,6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯、
I-3O-3-氯-5-甲氧基-2,4,6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯、
I-4O-3,5-二氯-2,4,6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯、
上述化合物的结构式见表1。
表1.化合物（I）的化学结构
所述2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物（I）的合成方法如下：
方法一：
2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸1在缩合剂的存在下与羟基琥珀酰亚胺4的化合物反应得到O-2，5-二羰基吡咯基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯（I-1）。
缩合剂选自N-（3-二甲基胺基丙基）-N‘-乙基碳化二亚胺盐酸盐（ECDI），N，N’-羰基二咪唑（CDI），DCC等；
缩合所用的溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、DMF（N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO（二甲基亚砜）、NMP（N-甲基吡咯烷酮）、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈的一种或多种；优选的溶剂为二氯甲烷、DMF、DMSO、NMP、二氧六环、甲苯中的一种或多种；更优选的溶剂为二氯甲烷、DMF、二氧六环或甲苯。优选的反应温度为-20-30℃，更优选的温度为0-20℃；优选的反应时间为1-15小时，更优选的反应时间为3-8小时。
所用缩合剂及式4的化合物可以商购
方法二：
其中：X代表Cl或OMe
其中：化合物5选自：
TCT（2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪）、CDMT（2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪）、CMTMM（4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯代物）和DCMT（2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪）与-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸1在碱的存在下经缩合反应得到2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物（I）；
所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吗啡啉（NMM）等。缩合所用的溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、DMF（N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO（二甲基亚砜）、NMP（N-甲基吡咯烷酮）、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈的一种或多种；优选的溶剂为丙酮、二氯甲烷、DMF、DMSO、NMP、二氧六环、甲苯中的一种或多种；更优选的溶剂为丙酮、二氯甲烷、DMF、二氧六环或甲苯。优选的反应温度为-20-30℃，更优选的温度为0-20℃；优选的反应时间为1-15小时，更优选的反应时间为3-8小时。
所用碱及式5的化合物可以商购；
本发明提供的（I）所示的化合物，可以用于合成阿纳列汀，制备阿纳列汀的应用方法及路线如下：
该合成路线中，以化合物（I）为原料：
在碱性溶液中与式2的化合物缩合得到阿纳列汀。所用的碱选自，三乙胺、三丁胺、二乙基异丙基胺和吡啶；溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、DMF（N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO（二甲基亚砜）、NMP（N-甲基吡咯烷酮）、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈的一种或多种；优选的溶剂为二氯甲烷、DMF、DMSO、NMP、二氧六环、甲苯中的一种或多种；更优选的溶剂为二氯甲烷、DMF、二氧六环或甲苯。优选的反应温度为-20-30℃，更优选的温度为0-20℃；优选的反应时间为1-15小时，更优选的反应时间为3-8小时。
式2的化合物可按WO2004067509专利中公开的方法大量制备得到。
本发明所述的“2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物（I）”作为制备阿纳列汀中间体，与目前已公开专利和文献报道中阿纳列汀中间体的化学结构完全不同，具有明显的结构新颖性。该类中间体稳定性好，可大量制备后长期保存便于阿纳列汀的合成。采用本发明公开的中间体进行阿纳列汀的合成过程中，避免了昂贵试剂和苛刻条件的使用，反应收率高，使价格较高的化合物2得到合理使用，从而大幅降低了阿纳列汀的制备成本，并适合产业化大量制备。因此，采用本发明公开的2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物（I）在制备阿纳列汀的过程中，克服了文献已报道制备方法的缺陷和不足，具有明显的创造性，具备较大的积极进步效果和实际应用价值。
采用本发明公开的阿纳列汀中间体2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物（I），制备阿纳列汀，具有如下特点：
本发明所用缩合剂和活化试剂廉价易得、反应条件温和，操作简便；化合物2与（I）所示化合物反应的原子经济性高，避免柱层析纯化、低温反应等复杂后处理过程；大幅降低了制备成本、适应于工业化生产。化合物（I）经过与化合物2的缩合反应，精制得阿纳列汀，目标产物纯度高，质量稳定可控。
本专利中公开的阿纳列汀中间体及其应用，克服了文献已报道阿纳列汀制备方法的缺陷和不足，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。
具体实施方式
通法一：
将式（1）的化合物（0.1mol）、碱（0.1-0.2mol）、式（5）的化合物（0.1-0.15mol）和溶剂150mL，搅拌2-8小时。过滤，洗涤干燥，得到式（I）化合物，产率70-95%。
通法二：
将式（1）的化合物（0.1mol）、碱（0.1-0.2mol）、式（5）的化合物（0.1-0.15mol）和溶剂150mL，搅拌5小时。所得混合物可直接用于阿纳列汀的制备。
通法三：
将式（5）的化合物（0.1mol）、碱（0.1-0.2mol）、式（2）的化合物（0.1-0.15mol和缩合溶剂150mL，搅拌2-5小时。过滤，萃取，洗涤，浓缩得到阿纳列汀，产率70-98%。
通法四：
将式（5）的混合液（经通法二制备得到，0.1mol）、碱（0.1～0.2mol）、式（2）的化合物（0.1～0.15mol）和缩合溶剂150mL，搅拌2-5小时。过滤，萃取，洗涤，浓缩得到阿纳列汀，产率65-90%。
实施例1
O-2，5-二羰基吡咯基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯（I-1）
将式（1）的化合物（30g）和N-羟基琥珀酰亚胺（19.5g）悬浮于200mL二氯甲烷中，冰浴下分批加入EDCI（36g）的二氯甲烷混合物，加毕室温搅拌8小时。过滤得到O-2，5-二羰基吡咯基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯（I-1）白色固体40g，产率86%。
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.90-2.05(m,4H),2.51(s,3H),6.66(s,1H),8.81(s,2H),9.36(s,1H)。
实施例2
O-3,5-二甲氧基-2,4,6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯（I-2）
按照通法一，采用三乙胺在二氯甲烷中制备得到（I-2）白色固体，产率95%
1HNMR(DMSO-d6)：δ2.51(s,3H),3.90(s,6H),6.66(s,1H),8.81(s,2H),9.36(s,1H)。
实施例3
O-3-氯-5-甲氧基-2,4,6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯（I-3）
按照通法一，采用吡啶在THF中制备得到（I-3）白色固体，产率84%
1HNMR(DMSO-d6)：δ2.55(s,3H),3.91(s,3H),6.68(s,1H),8.71(s,2H),9.46(s,1H)。
实施例4
O-3,5-二氯-2,4,6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯（I-4）
按照通法一，采用DIPEA在乙腈中制备得到（I-4）白色固体，产率70%
1HNMR(DMSO-d6)：δ2.52(s,3H),6.64(s,1H),8.79(s,2H),9.35(s,1H)。
实施例5
O-2，5-二羰基吡咯基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯（I-1）
将式（1）的化合物（30g）和N-羟基琥珀酰亚胺（19.5g）悬浮于200mL二氯甲烷中，冰浴下分批加入EDCI（36g）的二氯甲烷混合物，加毕室温搅拌8小时。反应混合物直接用于下一步阿纳列汀的制备。
实施例6
O-3,5-二甲氧基-2,4,6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯（I-2）
按照通法二，采用三乙胺在二氯甲烷中制备得到（I-2）白色浆状物，直接用于阿纳列汀的制备
1HNMR(DMSO-d6)：δ2.51(s,3H),3.90(s,6H),6.66(s,1H),8.81(s,2H),9.36(s,1H)。
实施例7
O-3-氯-5-甲氧基-2,4,6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯（I-3）
按照通法二，采用吡啶在DMF中制备得到（I-3）的溶液，直接用于阿纳列汀的制备
1HNMR(DMSO-d6)：δ2.55(s,3H),3.91(s,3H),6.68(s,1H),8.71(s,2H),9.46(s,1H)。
实施例8
O-3,5-二氯-2,4,6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯（I-4）
按照通法二，采用DIPEA在乙腈中制备得到（I-4）白色浆状物，直接用于阿纳列汀的制备。
1HNMR(DMSO-d6)：δ2.52(s,3H),6.64(s,1H),8.79(s,2H),9.35(s,1H)。
实施例9
阿纳列汀的制备
按照通法三，化合物2（27g），DIPEA（16g）和二氯甲烷混合后滴加化合物（I-1）27.4g二氯甲烷混合物反应5小时制备得到阿纳列汀，产率98%
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.36(s,6H),2.00-2.30（m,4H,2.50(s,3H),3.30-3.80(m,4H),4.10-4.30(m,2H),4.80(m,1H),6.64(s,1H),8.81-8.95(m,3H),9.50(s,1H)。
实施例10
阿纳列汀的制备
按照通法三，化合物2（29g），三乙胺（14g）和DMF混合后滴加化合物（I-2）31.6g与DMF混合物反应5小时，经后处理制备得到阿纳列汀，产率88%
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.36(s,6H),2.00-2.30（m,4H,2.50(s,3H),3.30-3.80(m,4H),4.10-4.30(m,2H),4.80(m,1H),6.64(s,1H),8.81-8.95(m,3H),9.50(s,1H)。
实施例11
阿纳列汀的制备
按照通法四，化合物2（29g），DIPEA（16g）和二氯甲烷混合后滴加化合物（I-1）的二氯甲烷混合液（0.1mol）反应5小时，经后处理制备得到阿纳列汀，产率86%
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.36(s,6H),2.00-2.30（m,4H,2.50(s,3H),3.30-3.80(m,4H),4.10-4.30(m,2H),4.80(m,1H),6.64(s,1H),8.81-8.95(m,3H),9.50(s,1H)。
实施例12
阿纳列汀的制备
按照通法四，化合物2（29g），三乙胺（14g）和DMF混合后滴加化合物（I-2）的DMF溶液（0.1mol）反应5小时，经后处理制备得到阿纳列汀，产率75%
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.36(s,6H),2.00-2.30（m,4H,2.50(s,3H),3.30-3.80(m,4H),4.10-4.30(m,2H),4.80(m,1H),6.64(s,1H),8.81-8.95(m,3H),9.50(s,1H)。

Claims (3)

1.2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物，其特征在于，为具有式(I)所示的化合物：
其中：Y代表：
其中：
X代表Cl或MeO。
2.2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物(I)，其特征在于，为：
I-2 O-3,5-二甲氧基-2,4,6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯、
I-3 O-3-氯-5-甲氧基-2,4,6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯或
I-4 O-3,5-二氯-2,4,6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物的应用，其特征在于，用于合成抗糖尿病药物阿纳列汀。
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