CN105541819B - 一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 - Google Patents

一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种药物化学合成领域，具体涉及一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法。一种依匹唑派的制备方法：其中，X1、X2是卤素，X1优选溴，X2优选氯。本发明通过提供新的化合物2和化合物3，从而提供一种新的化合物1的制备方法，主要包括取代和关环两步反应。该方法产生的副产物较少且容易分离，无需经过柱色谱处理；同时本发明中提供的一种化合物2的制备方法，该方法很大程度上减少了副产物的生成，提高反应的整体收率，也无需经过柱色谱处理，减少了生产时间并降低了生产成本，适合工业化生产。

Description

一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物化学合成领域，具体涉及一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法
背景技术
依匹唑派作为成人严重抑郁症(MDD)治疗辅助用药以及成人精神分裂症治疗药，由大冢制药株式会社发现，并与灵北制药共同开发。产品于2015年7月11日获美国FDA批准上市，商品名为Rexulti。
专利CN200680011923.0中具体公开了一种依匹唑派的合成方法，先用7-羟基-1H-喹啉-2-酮(a)与1-溴-4-氯丁烷(b)合成7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(c)，然后将化合物c与苯并噻吩(d)对接合成依匹唑派(e)。具体流程如下：
该反应在合成化合物c的过程中，生成大量不易分离的副产物，即使通过柱层析分离也不能将副产物完全除去，这不仅对产品纯度有很大影响，同时也导致反应收率的大幅降低。此外，化合物c纯度的降低，不可避免的降低终产物化合物e的纯度，专利中公开，最后必须经过柱色谱纯化以提高终产物的纯度。该方法多次使用柱色谱纯化法，不适合大量生产的工业过程。
发明内容
为了解决现有技术中存在的缺陷，本发明提供一种收率高、操作方便、适合工业化生产的依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法。
本发明的一个目的是提供一种依匹唑派的制备方法，该方法包括：将式4所示的卤代烷基胺或其盐与式5所示的喹啉酮通过取代反应和关环反应两步制备式1所示的依匹唑派，其中所述取代反应和关环反应均在碱的参与下进行，
其中，X1、X2是卤素，X1优选溴，X2优选氯。
所述碱是弱碱，所述弱碱包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或者有机弱碱等；所述弱碱优选碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐；所述弱碱更优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾。
所述取代反应温度是60-100℃，优选80-100℃，更优选80℃。
所述关环反应的温度是60-80℃，优选60℃。
所述取代反应和关环反应在沸点高于60℃的极性非质子溶剂中进行，例如可以选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、乙腈等有机溶剂中的一种，优选在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或者N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中进行。
其中，化合物3的制备方法包括：
a.化合物9与化合物10反应制得化合物8：
b.化合物8与巯基乙酸酯进行关环反应制得化合物7：
c.化合物7进行水解反应制得化合物6：
d.化合物6进行脱羧反应制得化合物3：
其中，R是烷基，X2、X3、X4、X均为卤素，X是X3或者X4，且X3、X4互不相同。
所述烷基优选C1-C4烷基，更优选甲基或者乙基；X2优选氯，X3和X4优选是当X3为氟时X4为溴。
所述步骤a在碱性条件下进行，所述碱包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、胺类化合物等常用弱碱，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺或者二异丙基乙胺中的一种，更优选碳酸钾或者碳酸钠。
所述步骤a在醇类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃等常用有机溶剂中进行，优选在甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷中进行；更优选在甲苯或者N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
所述步骤a的反应温度是60℃～溶剂回流温度，所述的溶剂回流温度根据所选溶剂的不同而不同，优选反应温度是80℃～溶剂回流温度。
步骤b中，所述关环反应是在弱碱的参与下反应；所述弱碱是碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或有机碱，优选碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠，更优选碳酸钾。
步骤b中，所述关环反应在卤代烃类溶剂、醇类溶剂、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、乙腈等常用有机溶剂中进行，优选在甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、二氯甲烷中进行；更优选在甲苯或者DMF中进行。
步骤b中，所述的反应温度是80℃～110℃，优选反应温度是100℃。
步骤c中，所述的水解反应是在强碱条件下进行，所述强碱优选碱金属氢氧化物，更优选氢氧化锂或者氢氧化钠。
步骤c中，所述的水解反应在醇类溶剂中进行，优选在甲醇或者乙醇中进行。
步骤d中，所述的脱羧反应在氧化亚铜和喹啉或者铜和喹啉的参与下进行，优选在氧化亚铜和喹啉参与下进行；当脱羧反应在氧化亚铜和喹啉参与下进行时，反应温度是100℃-130℃，优选120℃-130℃；当脱羧反应在铜和喹啉参与下反应时，反应温度是140℃-180℃，优选140℃-160℃。
本发明的另一目的是提供一种式2所示的化合物，其结构式如下所示：
本发明的另一目的是提供一种式2所示化合物的制备方法，该方法包括化合物4或其盐与化合物5在碱的参与下进行取代反应制备化合物2：
其中，X1是卤素，X1优选溴。
所述碱是弱碱，所述弱碱包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或者有机弱碱等；所述弱碱优选碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐；所述弱碱更优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾。
所述取代反应的温度是60-100℃，优选80-100℃，更优选80℃。
所述取代反应在沸点高于60℃的极性非质子溶剂中进行，例如可以选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、乙腈等有机溶剂中的一种，优选在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或者N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中进行。
本发明的另一目的是提供一种式3所示的化合物，其结构式如下所示：
其中，X2是卤素，X2优选氯。
本发明的另一目的是提供一种式3所示化合物的制备方法，该方法包括：
a.化合物9与化合物10反应制得化合物8：
b.化合物8与巯基乙酸酯进行关环反应制得化合物7：
c.化合物7进行水解反应制得化合物6：
d.化合物6进行脱羧反应制得化合物3：
其中，R是烷基，X2、X3、X4、X均为卤素，X与X3或者X4相同，且X3、X4互不相同。
所述烷基优选C1-C4烷基，更优选甲基或者乙基；X2优选氯，X3和X4优选是当X3为氟时X4为溴。
所述步骤a在碱性条件下进行，所述碱包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、胺类化合物等常用弱碱，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺或者二异丙基乙胺中的一种，更优选碳酸钾或者碳酸钠。
所述步骤a在醇类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃等常用有机溶剂中进行，优选在甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷中进行；更优选在甲苯或者N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
所述步骤a的反应温度是60℃～溶剂回流温度，所述的溶剂回流温度根据所选溶剂的不同而不同，优选80℃～溶剂回流温度，更优选溶剂回流温度。
步骤b中，所述关环反应是在弱碱的参与下反应；所述弱碱是碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或有机碱，优选碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠，更优选碳酸钾。
步骤b中，所述关环反应在卤代烃类溶剂、醇类溶剂、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、乙腈等常用有机溶剂中进行，优选在甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、二氯甲烷中进行；更优选在甲苯或者DMF中进行。
步骤b中，所述的反应温度是80℃～110℃，优选反应温度是100℃。
步骤c中，所述的水解反应是在强碱条件下进行，所述强碱优选碱金属氢氧化物，更优选氢氧化锂或者氢氧化钠。
步骤c中，所述的水解反应在醇类溶剂中进行，优选在甲醇或乙醇中进行。
步骤d中，所述的脱羧反应在氧化亚铜和喹啉或者铜和喹啉的参与下进行，优选在氧化亚铜和喹啉参与下进行；当脱羧反应在氧化亚铜和喹啉参与下进行时，反应温度是100℃-130℃，优选120℃-130℃；当脱羧反应在铜和喹啉参与下反应时，反应温度是140℃-180℃，优选140℃-160℃。
本发明的另一目的是提供一种式7-1所示的化合物，其结构式如下所示：
其中，R是烷基或者氢，X2是卤素。
所述烷基优选C1-C4烷基，更优选甲基或者乙基；X2优选氯。
式7-1所示的化合物的制备方法为：
a.化合物9与化合物10反应制得化合物8：
b.化合物8与巯基乙酸酯进行关环反应制得化合物7-1：
本发明的另一目的是提供一种式8所示的化合物，其结构式如下所示：
其中，X和X2均为卤素，X2优选氯。
式8所示的化合物的制备方法为：化合物9与化合物10反应制得化合物8
本发明通过提供新的化合物2和化合物3，从而提供一种新的化合物1的制备方法，主要包括取代和关环两步反应。该方法产生的副产物较少且容易分离，无需经过柱色谱处理；同时本发明中提供的一种化合物2的制备方法，该方法很大程度上减少了副产物的生成，提高反应的整体收率，也无需经过柱色谱处理，减少了生产时间并降低了生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护内容不仅限于这些实施例。
下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。
实施例1：化合物8a的制备
室温下，100ml三口瓶，加入化合物9a(40.6g，0.20mol)，二(2-氯乙基)胺(34.1g，0.24mol)、碳酸钾(55.3g，0.40mol)，甲苯(400ml)，升温至110℃回流，反应4小时，TLC观察反应完全；体系降至室温，加入水400ml，分液，水层再用400ml甲苯萃取，合并有机层，浓缩得固体64.2g，用200ml正庚烷打浆，过滤，滤液除去溶剂得固体57.9g.收率为89.1％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.22(s,1H),7.17(t,J＝14.8Hz,1H),7.07(dd,J＝15.0,3.3Hz,1H),6.86(dd,J＝14.7,3.4Hz,1H),3.85-3.53(m,8H).
实施例2：化合物7a的制备
室温下，500ml三口瓶，机械搅拌，加入化合物8a(48.8g，0.15mol)，巯基乙酸乙酯(21.6g，0.18mol)，N,N-二甲基甲酰胺(675ml)，碳酸钾(45.6g，0.33mol)，升温至100℃，搅拌反应4小时，TLC观察，原料反应完全；降至室温，加入水750ml，乙酸乙酯750ml,分液，水层加入乙酸乙酯750ml萃取，合并有机层，用900ml水洗涤，600ml氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，有机层除去溶剂得棕色固体51.8g.加入甲基叔丁基醚225ml升温至40℃搅拌1小时，降至室温搅拌2小时过滤，滤液除去溶剂，烘干，得固体47.4g收率91.3％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.97(s,1H),7.12(d,J＝21.0Hz,2H),6.59(s,1H),4.35(s,2H),3.86-3.73(t,J＝8.8Hz,8H),1.35(s,3H)。
实施例3：化合物6a的制备
室温下，250ml三口瓶，加入化合物7a(41.5g，0.12mol)，甲醇200ml，水40ml，降至0℃，分三批加入一水合氢氧化锂(10.1g，0.24mol)，搅拌5分钟，升温至50℃反应3小时，TLC观察原料反应完，40℃水浴减压浓缩反应液至不滴，加入水2000ml用1mol/L盐酸调PH至2-3，分别用乙酸乙酯1200ml萃取2次，合并有机层，用800ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥,浓缩得类白色固体，再加入甲基叔丁基醚800ml打浆过滤，滤液除去溶剂，烘干得类白色固体32.5g，收率85.1％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ13.41(s,1H),8.04(s,1H),7.20(s,1H),7.15(d,J＝21.0Hz,2H),7.13(s,1H),6.57(s,1H),6.59(s,1H),3.91-3.65(m,8H),4.11-3.36(m,8H).
实施例4：化合物3a的制备
室温下，电磁搅拌，向250ml单口瓶中依次加入化合物6a(31.8g，0.1mol)，氧化亚铜(3.6g)，N,N-二甲基甲酰胺(450ml)，油浴升温至120℃，反应2小时，TLC观察原料反应完全；降至室温，加入乙酸乙酯,水,分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和氯化铵,水，氯化钠反洗，无水硫酸钠干燥,浓缩得棕黄色固体21.7g。收率79.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.37(dd,J＝61.5,25.5Hz,4H),6.38(s,1H),4.24-3.47(m,8H).
实施例5：化合物2的制备
500ml三口瓶，机械搅拌，室温下加入化合物4(39.5g，0.17mol)，DMF(250ml)，碳酸钾(62.2g，0.45mol)，搅拌0.5小时，分别加入化合物5(24.2g，0.15mol)，碘化钠(1.1g)，搅拌40分钟，升温至80℃，反应2小时，TLC观察原料反应完。降至室温，加入水1200ml，乙酸乙酯1200ml分液，水层用乙酸乙酯1200ml萃取，合并乙酸乙酯层，用水1200ml，饱和氯化钠500ml洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物111.9g；室温下加入乙酸乙酯200ml，正庚烷200ml，搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用100ml乙酸乙酯：正庚烷＝1:3溶液洗涤，烘干得固体29.3g收率为84.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),7.75(s,1H),7.44(s,1H),6.92(s,1H),6.25(s,1H),4.10(s,2H),2.70(s,2H),1.81(s,2H),1.52(s,2H),1.30(s,2H).
实施例6：化合物1的制备
500ml三口瓶，机械搅拌，室温下加入化合物2(13.9g，0.06mol)，DMF(200ml)，化合物3a(17.3g，0.063mol)，碳酸钾(18.2g，0.132mol)，碘化钠,(0.45g)，搅拌0.5分钟，升温至60℃，反应1.5小时，TLC观察原料反应完。降至室温，加入水400ml，乙酸乙酯400ml分液，水层用乙酸乙酯400ml萃取，合并乙酸乙酯层，用水400ml，饱和氯化钠200ml洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得固体24.8g；室温下加入乙酸乙酯70ml，正庚烷70ml，将至0℃搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用40ml乙酸乙酯：正庚烷＝1:5溶液洗涤，烘干得固体21.2g收率为81.5％。
实施例7:化合物1的制备
500ml三口瓶，机械搅拌，室温下加入化合物2(13.9g，0.06mol)，DMF(200ml)，化合物3a(17.3g，0.063mol)，碳酸钾(18.2g，0.132mol)，碘化钠,(0.45g)，搅拌0.5分钟，升温至80℃，反应1.5小时，TLC观察原料反应完。降至室温，加入水400ml，乙酸乙酯400ml分液，水层用乙酸乙酯400ml萃取，合并乙酸乙酯层，用水400ml，饱和氯化钠200ml洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得固体24.8g；室温下加入乙酸乙酯70ml，正庚烷70ml，将至0℃搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用40ml乙酸乙酯：正庚烷＝1:5溶液洗涤，烘干得固体21.6g收率为83.1％。
实施例8：化合物2的制备
按照实施例5的制备方法，研究温度对反应的影响，并实时监测反应情况，化合物5的投料量均为0.15mol，反应结果如下表所示：
由上表可知，反应收率随温度的升高而增加，反应温度过低时反应不发生，温度超过100℃时，反应收率不再增加，甚至有下降的趋势。

Claims (11)

1.一种依匹唑派的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将式4所示的卤代烷基胺或其盐与式5所示的喹啉酮通过取代反应和关环反应两步制备式1所示的依匹唑派，其中所述取代反应和关环反应均在碱的参与下进行，所述碱是弱碱，所述取代反应的温度是80-100℃，
其中，X1、X2是卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取代反应和关环反应在极性非质子溶剂中进行。
3.一种式2所示化合物，结构式为：
。
4.权利要求3所述式2所示化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括将式4所示的卤代烷基胺或其盐与式5所示的喹啉酮在碱性条件下进行取代反应：
。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述碱是弱碱，所述取代反应的温度是60-100℃。
6.一种式3所示的化合物，结构式为：
其中，X2是卤素。
7.权利要求6所述式3所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.化合物9与化合物10反应制得化合物8：
b.化合物8与巯基乙酸酯进行关环反应制得化合物7：
c.化合物7进行水解反应制得化合物6：
d.化合物6进行脱羧反应制得化合物3：
其中，R是烷基，X2、X3、X4、X均为卤素，X是X3或者X4，且X3、X4互不相同。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤a和步骤b在弱碱的参与下进行。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述步骤a的反应在60℃-溶剂回流温度下进行。
10.一种式7所示的化合物，结构式为：
其中，R是烷基或者氢，X2是卤素。
11.一种式8所示的化合物，结构式为：
其中，X和X2均为卤素。
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