CN103717587A - 制造苯并[b]噻吩化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制造其中R1是氢原子等的式(4)化合物的方法,所述方法通过在存在(a)钯化合物和叔膦或(b)钯卡宾络合物时,在惰性溶剂中或没有溶剂的情况下,将其中X1是离去基团的式(2)化合物与其中R1如上文定义的式(3)化合物反应来实现。本发明可以以高纯度和高产量、且通过简单操作制造式(4)化合物。
Description
技术领域
本发明涉及制造苯并[b]噻吩化合物的方法。
背景技术
式(1)表示的4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩化合物可用于多种药品,例如抗精神病药物。
此外,式(4)表示的4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩化合物可用作为合成式(1)表示的化合物的中间体:
其中R1是氢原子或保护基团。
专利文献1的参考例30和实施例1具体公开了一种制造苯并[b]噻吩化合物的方法(反应流程如下文所示)。在参考例30中,通过在回流下加热包含14.4g的4-溴苯并[b]噻吩、29.8g的无水哌嗪、9.3g叔丁醇钠、0.65g的(R)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(BINAP)、0.63g的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和250ml甲苯的混合物来制造4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩(步骤X)。
但是,步骤X的反应产生相对大量的难以分离的副产物,化合物(4a)的纯度由此不可避免地降低。此外,虽然进行了柱纯化来增加化合物(4a)的纯度,但是即使通过柱色谱纯化也非常难于完全除去副产物。因此,需要开发以高产量和高纯度制造化合物(4a)的新颖方法。
此外,化合物(4a)中含有的副产物不可避免地在后续步骤Y中降低化合物(1)的纯度。因为专利文献1中的描述的方法需要通过柱色谱进行纯化来以高纯度获得目标化合物(1),因此,该方法不适合大量生产的工业过程。此外,根据该方法,难以分离的副产物的掺入是不可避免的,不通过柱色谱进行纯化就不能制造高纯度的可用作为活性药物成分的产物。
专利文献1:日本未审查专利公开公报No.2006-316052
非专利文献1:Tetrahedron Lett.,2004,45,9645
发明内容
本发明的一个目的是提供可工业上有利地制造式(1)表示的化合物或其盐的新颖的制造方法。本发明的另一目的是提供可工业上有利地制造式(4)表示的4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩化合物(其为式(1)表示的化合物的前体)的新颖的制造方法。
本发明的发明人进行了锐意研究以解决上述问题,他们发现,可通过特定的步骤在不进行柱色谱纯化的情况下以高产量和高纯度获得目标化合物,同时遏制副产物的产生。本发明基于上述发现而完成。
本发明提供了根据下述项I-1~I-19、项II-1~II-21和项III-1~III-39的方法。
项I-1.一种制造式(4)表示的化合物或其盐的方法,
其中R1是氢原子或保护基团,
所述方法通过将式(2)表示的化合物:
其中X1是离去基团,
与式(3)表示的化合物或其盐反应来实现:
其中R1如上文所定义;
所述方法包括:
步骤A:在存在(a)钯化合物和叔膦或(b)钯卡宾络合物时,在惰性溶剂中或没有溶剂的情况下,将式(2)表示的化合物与式(3)表示的化合物或其盐反应。
项I-2.根据项I-1所述的方法,其中,在步骤A中,在存在(a)钯化合物和叔膦时,在惰性溶剂中或没有溶剂的情况下,将式(2)表示的化合物与式(3)表示的化合物或其盐反应。
项I-3.根据项I-1所述的方法,其中,在步骤A中,在存在(b)钯卡宾络合物时,在惰性溶剂中或没有溶剂的情况下,将式(2)表示的化合物与式(3)表示的化合物或其盐反应。
项I-4.根据项I-1~I-3中任一项所述的方法,其中,所述叔膦是选自由三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)-2’-甲基-1,1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联萘、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯、2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯、N-苯基-2-(二叔丁基膦基)吡咯和1-苯基-2-(二叔丁基膦基)-1H-茚组成的组中的至少一个成员。
项I-5.根据项I-1~I-4中任一项所述的方法,其中,所述钯卡宾络合物是选自由(1,4-萘醌)-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(0)、烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]钯(II)和(3-苯基烯丙基氯)-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]钯(II)组成的组中的至少一个成员。
项I-6.根据项I-1~I-5中任一项所述的方法,其中,所述叔膦是三叔丁基膦和/或2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯。
项I-7.根据项I-1~I-6中任一项所述的方法,其中,所述钯化合物是选自由四水合六氯钯(IV)酸钠、六氯钯(IV)酸钾、氯化钯(II)、溴化钯(II)、乙酸钯(II)、乙酰丙酮酸钯(II)、二氯双(苄腈)钯(II)、二氯双(乙腈)钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯四氨钯(II)、二氯(环辛-1,5-二烯)钯(II)、三氟乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物和四(三苯基膦)钯(0)组成的组中的至少一个成员。
项I-8.根据项I-1~I-7中任一项所述的方法,其中,所述钯化合物是乙酸钯(II)。
项I-9.根据项I-1~I-8中任一项所述的方法,其中,所述钯卡宾络合物是烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]钯(II)。
项I-10.根据项I-1~I-9中任一项所述的方法,其中,在步骤A中,所述惰性溶剂是二甲苯和/或甲苯。
项I-11.根据项I-1~I-10中任一项所述的方法,其中,式(2)中X1表示的所述离去基团是卤原子。
项I-12.根据项I-11所述的方法,其中,式(2)中X1表示的所述离去基团是氯原子。
项I-13.根据项I-1~I-12中任一项所述的方法,其中,所述钯化合物以相对于每摩尔式(2)表示的化合物而言以钯原子计0.01至5摩尔%的量使用,并且所述叔膦以相对于钯化合物中的每摩尔钯原子而言0.01至1000摩尔的量使用。
项I-14.根据项I-13所述的方法,其中,所述钯化合物以相对于每摩尔式(2)表示的化合物而言以钯原子计0.05至0.5摩尔%的量使用。
项I-15.根据项I-13或I-14所述的方法,其中,所述叔膦以相对于钯化合物中的每摩尔钯原子而言0.1至10摩尔的量使用。
项I-16.根据项I-13~I-15中任一项所述的方法,其中,所述叔膦以相对于钯化合物中的每摩尔钯原子而言1至5摩尔的量使用。
项I-17.根据项I-1~I-16中任一项所述的方法,其中,所述钯卡宾络合物以相对于每摩尔式(2)表示的化合物而言以钯原子计0.001至5摩尔%的量使用。
项I-18.根据项I-17所述的方法,其中,所述钯卡宾络合物以相对于每摩尔式(2)表示的化合物而言以钯原子计0.01至0.5摩尔%的量使用。
项I-19.根据项I-1~I-18中任一项所述的方法,还包括下述步骤:通过在存在高沸点碱性化合物的情况下、在高沸点溶剂中或者没有溶剂的情况下对式(6)表示的化合物或其盐进行脱羧而获得式(2)表示的化合物,
其中X1如上文定义。
项II-1.一种制造式(1)表示的化合物或其盐的方法,
所述方法通过将式(4a)表示的化合物或其盐:
与式(5)表示的化合物或其盐反应来实现:
其中X2是离去基团;
所述方法包括:
步骤B:在存在碱性化合物的情况下,在惰性溶剂中或没有溶剂的情况下,将式(4a)表示的化合物或其盐与式(5)表示的化合物或其盐反应;
步骤C:将乙酸和醇与步骤B中获得的反应产物混合;和
步骤D:向步骤C中获得的混合物中添加盐酸,获得式(1)表示的化合物的盐酸盐。
项II-2.根据项II-1所述的方法,还包括:
步骤E:在存在碱性化合物的情况下,使步骤D中获得的式(1)表示的化合物的盐酸盐反应,获得式(1)表示的化合物。
项II-3.根据项II-2所述的方法,其中,在步骤E中,所述碱性化合物是氢氧化钠。
项II-4.根据项II-2或II-3所述的方法,还包括:
步骤F:将步骤E中获得的式(1)表示的化合物转化为盐的形式。
项II-5.根据项II-1~II-4中任一项所述的方法,其中,在步骤C中,所述醇是选自由甲醇、乙醇和异丙醇组成的组中的至少一个成员。
项II-6.根据项II-5所述的方法,其中,在步骤C中,所述醇是乙醇。
项II-7.根据项II-1~II-6中任一项所述的方法,其中,在步骤B中,所述碱性化合物以相对于每摩尔式(5)表示的化合物而言0.3至5摩尔的量使用。
项II-8.根据项II-1~II-7中任一项所述的方法,其中,在步骤B中,所述反应在还存在碱金属卤化物的情况下进行。
项II-9.根据项II-8所述的方法,其中,在步骤B中,所述碱金属卤化物是碘化钾。
项II-10.根据项II-8或II-9所述的方法,其中,在步骤B中,所述碱金属卤化物以相对于每摩尔式(5)表示的化合物而言0.1至10摩尔的量使用。
项II-11.根据项II-1~II-10中任一项所述的方法,其中,在步骤C中,乙酸以相对于每克在步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言0.1ml或更高的量使用。
项II-12.根据项II-1~II-11中任一项所述的方法,其中,在步骤C中,乙酸以相对于每克在步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言1ml或更高的量使用。
项II-13.根据项II-1~II-12中任一项所述的方法,其中,在步骤C中,乙酸以相对于每克在步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言1.5ml或更高的量使用。
项II-14.根据项II-1~II-13中任一项所述的方法,其中,在步骤C中,乙酸以相对于每克在步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言10ml或更低的量使用。
项II-15.根据项II-1~II-14中任一项所述的方法,其中,在步骤C中,醇以相对于每克在步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言1至100ml的量使用。
项II-16.根据项II-1~II-15中任一项所述的方法,其中,在步骤D中,盐酸以相对于每摩尔在步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言以盐酸中氯化氢计1摩尔或更高摩尔量的量使用。
项II-17.根据项II-1~II-16中任一项所述的方法,其中,在步骤D中,盐酸以相对于每摩尔在步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言以盐酸中氯化氢计10摩尔或更少摩尔量的量使用。
项II-18.根据项II-17所述的方法,其中,在步骤D中,盐酸以相对于每摩尔在步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言以盐酸中氯化氢计2摩尔或更少摩尔量的量使用。
项II-19.根据项II-1~II-18中任一项所述的方法,其中,在步骤D中,通过在50℃至回流温度下添加盐酸、并将混合物冷却至20℃或更低来获得盐酸盐。
项II-20.根据项II-19所述的方法,其中,在步骤D中,通过将混合物冷却至10℃或更低来获得盐酸盐。
项II-21.根据项II-1~II-20中任一项所述的方法,其中,盐酸是浓盐酸。
项III-1.一种制造式(1)表示的化合物或其盐的方法,
所述方法通过将其中X1是离去基团的式(2)表示的化合物,
与式(3a)表示的化合物或其盐反应,以及
将得到的式(4a)表示的化合物或其盐,
与式(5)表示的化合物或其盐反应来实现,
其中X2是离去基团;
所述方法包括:
步骤A:在存在(a)钯化合物和叔膦或(b)钯卡宾络合物时,在惰性溶剂中或没有溶剂的情况下,将式(2)表示的化合物与式(3a)表示的化合物或其盐反应;
步骤B:在存在碱性化合物的情况下,在惰性溶剂中或没有溶剂的情况下,将式(4a)表示的化合物或其盐与式(5)表示的化合物或其盐反应;
步骤C:将乙酸和醇与步骤B中获得的反应产物混合;和
步骤D:向步骤C中获得的混合物中添加盐酸,获得式(1)表示的化合物的盐酸盐。
项III-2.根据项III-1所述的方法,其中,在步骤A中,在存在(a)钯化合物和叔膦时,在惰性溶剂中或没有溶剂的情况下,将式(2)表示的化合物与式(3)表示的化合物或其盐反应。
项III-3.根据项III-1所述的方法,其中,在步骤A中,在存在(b)钯卡宾络合物时,在惰性溶剂中或没有溶剂的情况下,将式(2)表示的化合物与式(3)表示的化合物或其盐反应。
项III-4.根据项III-1~III-3中任一项所述的方法,其中,在步骤A中,所述叔膦是选自由三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)-2’-甲基-1,1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)1,1’-联萘、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯、2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯、N-苯基-2-(二叔丁基膦基)吡咯和1-苯基-2-(二叔丁基膦基)-1H-茚组成的组中的至少一个成员。
项III-5.根据项III-1~III-4中任一项所述的方法,其中,在步骤A中,所述钯卡宾络合物是选自由(1,4-萘醌)-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(0)、烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]钯(II)和(3-苯基烯丙基氯)-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]钯(II)组成的组中的至少一个成员。
项III-6.根据项III-1~III-5中任一项所述的方法,其中,在步骤A中,所述叔膦是三叔丁基膦和/或2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯。
项III-7.根据项III-1~III-6中任一项所述的方法,其中,在步骤A中,所述钯化合物是选自由四水合六氯钯(IV)酸钠、六氯钯(IV)酸钾、氯化钯(II)、溴化钯(II)、乙酸钯(II)、乙酰丙酮酸钯(II)、二氯双(苄腈)钯(II)、二氯双(乙腈)钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯四氨钯(II)、二氯(环辛-1,5-二烯)钯(II)、三氟乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物和四(三苯基膦)钯(0)组成的组中的至少一个成员。
项III-8.根据项III-1~III-7中任一项所述的方法,其中,所述钯化合物是乙酸钯(II)。
项III-9.根据项III-1~III-8中任一项所述的方法,其中,在步骤A中,所述钯卡宾络合物是烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]钯(II)。
项III-10.根据项III-1~III-9中任一项所述的方法,其中,在步骤A中,所述惰性溶剂是二甲苯和/或甲苯。
项III-11.根据项III-1~III-10中任一项所述的方法,其中,式(2)中X1表示的所述离去基团是卤原子。
项III-12.根据项III-11所述的方法,其中,式(2)中X1表示的所述离去基团是氯原子。
项III-13.根据项III-1~III-12中任一项所述的方法,其中,在步骤A中,所述钯化合物以相对于每摩尔式(2)表示的化合物而言以钯原子计0.01至5摩尔%的量使用,并且所述叔膦以相对于钯化合物中的每摩尔钯原子而言0.01至1000摩尔的量使用。
项III-14.根据项III-13所述的方法,其中,在步骤A中,所述钯化合物以相对于每摩尔式(2)表示的化合物而言以钯原子计0.01至0.5摩尔%的量使用。
项III-15.根据项III-13或III-14所述的方法,其中,在步骤A中,所述叔膦以相对于钯化合物中的每摩尔钯原子而言0.1至10摩尔的量使用。
项III-16.根据项III-13~III-15中任一项所述的方法,其中,在步骤A中,所述叔膦以相对于钯化合物中的每摩尔钯原子而言1至5摩尔的量使用。
项III-17.根据项III-1~III-16中任一项所述的方法,其中,在步骤A中,所述钯卡宾络合物以相对于每摩尔式(2)表示的化合物而言以钯原子计0.001至5摩尔%的量使用。
项III-18.根据项III-17所述的方法,其中,所述钯卡宾络合物以相对于每摩尔式(2)表示的化合物而言以钯原子计0.01至0.5摩尔%的量使用。
项III-19.根据项III-1~III-18中任一项所述的方法,还包括:
步骤E:在存在碱性化合物的情况下,使步骤D中获得的式(1)表示的化合物的盐酸盐反应,获得式(1)表示的化合物。
项III-20.根据项III-19所述的方法,其中,在步骤E中,所述碱性化合物是氢氧化钠。
项III-21.根据项III-19或III-20所述的方法,还包括:
步骤F:将步骤E中获得的式(1)表示的化合物转化为盐的形式。
项III-22.根据项III-1~III-21中任一项所述的方法,其中,在步骤C中,所述醇是选自由甲醇、乙醇和异丙醇组成的组中的至少一个成员。
项III-23.根据项III-22所述的方法,其中,所述醇是乙醇。
项III-24.根据项III-1~III-23中任一项所述的方法,其中,在步骤B中,所述碱性化合物以相对于每摩尔式(5)表示的化合物而言0.3至5摩尔的量使用。
项III-25.根据项III-1~III-24中任一项所述的方法,其中,在步骤B中,所述反应在还存在碱金属卤化物的情况下进行。
项III-26.根据项III-25所述的方法,其中,在步骤B中,所述碱金属卤化物是碘化钾。
项III-27.根据项III-25或III-26所述的方法,其中,在步骤B中,所述碱金属卤化物以相对于每摩尔式(5)表示的化合物而言0.1至10摩尔的量使用。
项III-28.根据项III-1~III-27中任一项所述的方法,其中,在步骤C中,乙酸以相对于每克在步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言0.1ml或更高的量使用。
项III-29.根据项III-1~III-28中任一项所述的方法,其中,在步骤C中,乙酸以相对于每克在步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言1ml或更高的量使用。
项III-30.根据项III-1~III-29中任一项所述的方法,其中,在步骤C中,乙酸以相对于每克在步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言1.5ml或更高的量使用。
项III-31.根据项III-1~III-30中任一项所述的方法,其中,在步骤C中,乙酸以相对于每克在步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言10ml或更低的量使用。
项III-32.根据项III-1~III-31中任一项所述的方法,其中,在步骤C中,醇以相对于每克在步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言1至100ml的量使用。
项III-33.根据项III-1~III-32中任一项所述的方法,其中,在步骤D中,盐酸以相对于每摩尔在步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言以盐酸中氯化氢计1摩尔或更高摩尔量的量使用。
项III-34.根据项III-1~III-33中任一项所述的方法,其中,在步骤D中,盐酸以相对于每摩尔在步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言以盐酸中氯化氢计10摩尔或更少摩尔量的量使用。
项III-35.根据项III-34所述的方法,其中,在步骤D中,盐酸以相对于每摩尔在步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言以盐酸中氯化氢计2摩尔或更少摩尔量的量使用。
项III-36.根据项III-1~III-35中任一项所述的方法,其中,在步骤D中,通过在50℃至回流温度下添加盐酸、并将混合物冷却至20℃或更低来获得盐酸盐。
项III-37.根据项III-36所述的方法,其中,在步骤D中,通过将混合物冷却至10℃或更低来获得盐酸盐。
项III-38.根据项III-1~III-37中任一项所述的方法,其中,盐酸是浓盐酸。
项III-39.根据项III-1~III-38中任一项所述的方法,还包括下述步骤:通过在存在高沸点碱性化合物的情况下、在高沸点溶剂中或者没有溶剂的情况下对式(6)表示的化合物或其盐进行脱羧而获得通过式(2)表示的化合物:
其中X1如上文定义。
本发明的制造方法可以以高纯度和高产量并且通过简单的操作制造式(1)表示的化合物或其盐,式(1)表示的化合物或其盐可用于多种药品,例如抗精神病药物。此外,本发明的制造方法可以以高纯度和高产量并且通过简单的操作制造式(4a)表示的化合物或其盐,式(4a)表示的化合物或其盐是式(1)表示的化合物或其盐的前体,并且可用于多种药品(例如抗精神病药物)和杀虫剂。即,根据本发明的制造方法,可以以高纯度和高产量、并且通过简单的操作代替作为工业上不利的工艺的柱色谱,来制造式(1)表示的化合物或其盐和式(4a)表示的化合物或其盐。
因此,本发明的制造方法适用于工业应用。
具体实施方式
在本发明中,式(1)表示的化合物或其盐
可从式(2)表示的苯并[b]噻吩化合物或其盐通过下文所示的特定步骤来制造,
其中X1是离去基团。
反应流程1
其中R1是氢原子或保护基团,并且X1如上文定义。
如上述反应流程1所示,式(2)表示的苯并[b]噻吩化合物通过在存在高沸点碱性化合物时对式(6)表示的化合物或其盐脱羧来制造(第一步)。
此外,式(4a)表示的4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩化合物或其盐通过下述方法来制造:将式(2)表示的苯并[b]噻吩化合物与式(3)表示的哌嗪化合物或其盐反应(第二步),以及任选地,除去获得的化合物的N-保护基团(第三步)。在本发明中,第二步也被称为步骤A。
在式(6)和(2)中,X1表示的离去基团的例子包括卤素、低级烷基磺酰基氧基、全氟低级烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、芳烷基磺酰基氧基等等。
X1表示的卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘。
在本发明中,“低级烷基”、“低级烷氧基”和“低级烷酰基”分别包括“C1-6直链或支链的烷基”、“C1-6直链或支链的烷氧基”和“C1-6直链或支链的烷酰基”。
X1表示的低级烷基磺酰基氧基的具体例子包括C1-6直链或支链的烷基磺酰基氧基,例如甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、正丙基磺酰基氧基、异丙基磺酰基氧基、正丁基磺酰基氧基、叔丁基磺酰基氧基、正戊基磺酰基氧基和正己基磺酰基氧基。
X1表示的全氟低级烷基磺酰基氧基的具体例子包括C1-6直链或支链的全氟烷基磺酰基氧基,例如三氟甲基磺酰基氧基、1,1,2,2,2-五氟-1-乙基磺酰基氧基、1,1,2,2,3,3,3-七氟-1-丙基磺酰基氧基和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-1-丁基磺酰基氧基。
X1表示的芳基磺酰基氧基的例子包括:任选地在苯环上具有1至3个选自由C1-6直链或支链的烷基、C1-6直链或支链的烷氧基、硝基和卤原子组成的组的取代基的苯基磺酰基氧基;和萘基磺酰基氧基。任选地具有取代基的苯基磺酰基氧基的具体例子包括苯基磺酰基氧基、4-甲基苯基磺酰基氧基、2-甲基苯基磺酰基氧基、4-硝基苯基磺酰基氧基、4-甲氧基苯基磺酰基氧基、2-硝基苯基磺酰基氧基、3-氯苯基磺酰基氧基等等。萘基磺酰基氧基的具体例子包括α-萘基磺酰基氧基、β-萘基磺酰基氧基等等。
X1表示的芳烷基磺酰基氧基的例子包括:被苯基(其任选地在苯环上具有1至3个选自C1-6直链或支链的烷基、C1-6直链或支链的烷氧基、硝基和卤原子的取代基)取代的C1-6直链或支链的烷基磺酰基氧基;和被萘基取代的C1-6直链或支链的烷基磺酰基氧基。被苯基取代的烷基磺酰基氧基的具体例子包括苄基磺酰基氧基、2-苯基乙基磺酰基氧基、4-苯基丁基磺酰基氧基、4-甲基苄基磺酰基氧基、2-甲基苄基磺酰基氧基、4-硝基苄基磺酰基氧基、4-甲氧基苄基磺酰基氧基、3-氯苄基磺酰基氧基等等。被萘基取代的烷基磺酰基氧基的具体例子包括α-萘基甲基磺酰基氧基、β-萘基甲基磺酰基氧基等等。
第一步:
在存在高沸点碱性化合物时,在没有溶剂的情况下或在高沸点溶剂中,对式(6)表示的化合物或其盐进行脱羧,由此制造式(2)表示的化合物。
高沸点溶剂的例子包括:醚类,例如乙二醇二甲基醚和二丁基醚;芳香族烃类,例如甲苯、二甲苯和均三甲苯(mesitylene);醇类,例如1-己醇、2-己醇、3-己醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、3-辛醇、1-壬醇、2-壬醇、1-癸醇、2-癸醇和4-癸醇;酮类,例如2-辛酮、3-辛酮、2-壬酮、3-壬酮、5-壬酮、2-癸酮、3-癸酮和4-癸酮;和极性溶剂类,例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、六甲基磷酸三酰胺和三(二甲基氨基)膦。这些高沸点溶剂中,优选具有160℃或更高的沸点的溶剂,特别优选DMI。
作为高沸点碱性化合物,可广泛使用已知的具有200℃或更高的熔点的碱性化合物。其例子包括有机碱类,例如,1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。这些高沸点碱性化合物可单独使用或以两种或更多种的组合使用。在这些高沸点碱性化合物中,优选DBU。
使用的高沸点碱性化合物的量通常为相对于每摩尔式(6)化合物而言大约0.05至10摩尔,优选大约0.1至6摩尔。
第一步的反应可在减压、常压或加压下进行,其还可在惰性气氛(例如氮或氩)中进行。
上述反应通常在环境温度至300℃、优选150至250℃下进行,并且通常在大约1至30小时内完成。
根据第一步,在不使用反应溶剂的情况下,脱羧反应顺利进行,使用的高沸点碱性化合物(例如DBU)的量较低。因此,第一步不仅具有经济上的优点,其还具有简化反应后处理的益处。
第二步(步骤A):
在存在(a)含有叔膦和钯化合物的催化剂或(b)钯卡宾络合物时,在没有溶剂的情况下或在惰性溶剂中,在存在或不存在碱性化合物的情况下,将式(2)表示的化合物与式(3)表示的化合物反应,由此制造式(4)表示的化合物。
式(3)表示的化合物是已知的化合物,或者可从已知化合物容易地制造。
惰性溶剂的例子包括水;醚类,例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、二乙醚、二乙二醇二甲基醚和乙二醇二甲基醚;芳香族烃类,例如苯、甲苯和二甲苯;低级醇类,例如甲醇、乙醇和异丙醇;酮类,例如丙酮和甲基乙基酮;和极性溶剂类,例如DMF、DMSO、六甲基磷酸三酰胺和乙腈。
作为用于反应中的钯化合物,可广泛使用已知的钯化合物。其例子包括四价钯化合物,例如四水合六氯钯(IV)酸钠和六氯钯(IV)酸钾;二价钯化合物,例如氯化钯(II)、溴化钯(II)、乙酸钯(II)、乙酰丙酮酸钯(II)、二氯双(苄腈)钯(II)、二氯双(乙腈)钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯四氨钯(II)、二氯(环辛-1,5-二烯)钯(II)和三氟乙酸钯(II);零价钯化合物,例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物和四(三苯基膦)钯(0);等等。这些钯化合物可单独使用或以两种或更多种的组合使用。
使用的钯化合物的量没有特别限制,其可从宽广的范围内合适地选择。例如,钯化合物可以以相对于每摩尔式(2)表示的化合物而言以钯原子计0.000001至20摩尔%的量使用。当钯化合物的量在该范围内时,可以以高选择性制造式(4)的化合物。从以高产量在短时间内制造目标化合物的角度和从经济角度来看,优选以相对于每摩尔式(2)表示的化合物而言以钯原子计大约0.0001至20摩尔%、更优选大约0.0001至5摩尔%、进一步更优选大约0.01至5摩尔%、特别优选大约0.01至0.5摩尔%的量使用钯化合物。
作为在本发明中与钯化合物组合使用的叔膦,可广泛使用已知的叔膦。其具体例子包括:三烷基膦类,例如三乙基膦、三环己基膦、三异丙基膦、三正丁基膦、三异丁基膦、三仲丁基膦和三叔丁基膦;三芳基膦类,例如三苯基膦、三-五氟苯基膦、三-邻甲苯基膦、三-间甲苯基膦和三-对甲苯基膦;苯氧基膦类,例如三(2,6-二甲基苯氧基)膦、三(2-叔丁基苯氧基)膦、三苯氧基膦、三(4-甲基苯氧基)膦和三(2-甲基苯氧基)膦;和二芳基膦类,例如2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(外消旋体)、(R)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘和(S)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联苯(JohnPhos)、2-二环己基膦基-2’-甲基联苯(MePhos)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯(SPhos)、2-(二环己基膦基)-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯(DavePhos)和2-(二环己基膦基)-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(RuPhos)。这些叔膦可单独使用或以两种或更多种的组合使用。更优选的叔膦是三烷基膦类(例如三叔丁基膦)和二芳基膦类(例如2-(二环己基膦基)-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(RuPhos))。
就遏制副反应进行而言,用于本发明中的优选叔膦是三叔丁基膦和二芳基膦类,例如,2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联苯(下文中“L1”)、2-(二叔丁基膦基)-2’-甲基-1,1’-联苯(下文中“L2”)、2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联萘(下文中“L5”)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯(下文中“L10”)、2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(RuPhos)(下文中“L12”)、N-苯基-2-(二叔丁基膦基)吡咯(下文中“L16”)和1-苯基-2-(二叔丁基膦基)-1H-茚(下文中“L17”)。这些中更优选三叔丁基膦和L12。
此外,用于本发明中的叔膦可预先以盐的形式制备。此类盐的具体例子包括三叔丁基四苯基硼酸磷鎓(tri-tert-butylphosphoniumtetraphenylborate)和三叔丁基四氟硼酸磷鎓(tri-tert-butylphosphoniumtetrafluoroborate)。
使用的叔膦的量通常为相对于钯化合物中的每摩尔钯原子而言大约0.01至10000摩尔。优选以相对于钯化合物中的每摩尔钯原子而言大约0.1至1000摩尔、更优选大约0.1至10摩尔、特别优选大约1至5摩尔的量使用叔膦。
合适的钯化合物和叔膦的组合包括:选自由乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、氯化钯、二氯双(三苯基膦)钯和二氯双(三-邻甲苯基膦)钯组成的组的钯化合物和选自由2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联苯、2,8,9-三异丁基-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂二环[3,3,3]十一烷、N-苯基-2-(二叔丁基膦基)吲哚、N-苯基-2-(二叔丁基膦基)吡咯、三叔丁基膦、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、三叔丁基四苯基硼酸磷鎓和三叔丁基四氟硼酸磷鎓组成的组的叔膦的组合。特别优选的组合是乙酸钯和三叔丁基四苯基硼酸磷鎓的组合、以及乙酸钯和RuPhos的组合。
就遏制副反应进行而言,钯化合物和叔膦的优选组合是乙酸钯和三叔丁基膦、L1、L2、L5、L10、L12、L16或L17的组合,更优选的组合是乙酸钯和三叔丁基膦或L12的组合。
钯化合物和叔膦可以预先以络合物的形式制备。当钯化合物和叔膦以络合物的形式使用时,可以使用上述的钯化合物和叔膦组合。络合物的量优选与上文提到的钯化合物的量相同。
作为钯卡宾络合物,可以广泛地使用已知的钯卡宾络合物。其具体例子包括(1,4-萘醌)-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(0)(下文中“CX11”)、(1,4-萘醌)-[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]钯(0)(下文中“CX12”)、烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)(下文中“CX21”)、烯丙基氯-[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)(下文中“CX22”)、烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]钯(II)(下文中“CX23”)、(3-苯基烯丙基氯)-[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-咪唑-2-亚基]钯(II)(下文中“CX31”)、(3-苯基烯丙基氯)-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]钯(II)(下文中“CX32”)、二氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)二体(下文中“CX41”)和N-杂环卡宾的其它钯络合物。这些钯卡宾络合物可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。就遏制副反应进行而言,用于本发明中的优选钯卡宾络合物是CX11、CX21、CX23、CX32和N-杂环卡宾的其它钯络合物。更优选的是CX11、CX21、CX23和CX32。
使用的钯卡宾络合物的量没有特别限制,其可合适地从宽广范围中选择。例如,钯卡宾络合物通常可以以相对于每摩尔式(2)表示的化合物而言以钯原子计大约0.0001至20摩尔%的量使用。当钯卡宾络合物的量在该范围内时,可以以高选择性制造式(4)的化合物。从以高产量在短时间内制造目标化合物的角度和从经济角度来看,优选以相对于每摩尔式(2)表示的化合物而言以钯原子计大约0.001至5摩尔%、更优选大约0.01至0.5摩尔%的量使用钯卡宾络合物。
钯卡宾络合物可以以络合物的形式预先制备,或者可以在反应体系中从上文提到的钯化合物和相应的卡宾前体形成。可使用的卡宾前体是相应的N-杂环卤化物盐。其具体例子包括1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)氯化咪唑、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢氯化咪唑、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢氯化咪唑和其它1,3-二取代的咪唑鎓盐或1,3-二取代的二氢咪唑鎓盐。用于该情况中的钯化合物的量可与前文提到的以钯原子计的钯卡宾络合物的量相同。此外,使用的卡宾前体的量通常在相对于每摩尔式(2)表示的化合物而言大约0.0001至20摩尔%的范围内。从以高产量在短时间内制造目标化合物的角度和从经济角度来看,优选以相对于每摩尔式(2)表示的化合物而言大约0.001至5摩尔%、更优选大约0.01至0.5摩尔%的量使用卡宾前体。
作为碱性化合物,可以广泛使用已知的碱性化合物。其例子包括碱金属氢氧化物,例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯和氢氧化锂;碱金属碳酸盐,例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂;碱金属碳酸氢盐,例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾;碱金属,例如钠和钾;无机碱,例如氨基钠、氢化钠和氢化钾;碱金属醇盐,如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾;和有机碱,如三乙基胺、三丙基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二甲基氨基吡啶、三甲基胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、DBN、DBU和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。这些碱性化合物可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。一类优选的碱性化合物是碱金属醇盐。
碱性化合物通常以相对于每摩尔式(2)化合物而言大约0.5至10摩尔的量、优选大约0.5至6摩尔的量使用。
式(3)的化合物通常以相对于每摩尔式(2)化合物而言至少大约0.5摩尔、优选大约0.5至5摩尔的量使用。
第二步的反应可以在常压或加压下进行,其还可在惰性气氛(例如氮或氩)下进行。
上述反应通常在环境温度至200℃下进行,优选在环境温度至150℃下进行,并且通常在大约1至30小时内完成。
第三步:
在第二步中获得的式(4)表示的化合物或其盐中,当R1是N-保护基团时,对所述化合物或其盐除去N-保护基团,制造化合物(4a)或其盐。
“N-保护基团”的优选例子包括单苯基(低级)烷基、二苯基(低级)烷基或三苯基(低级)烷基(例如苄基、苯乙基(phenethyl)、1-苯基乙基、二苯基甲基(benzhydryl)和三苯基甲基(trityl))、低级烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、己酰基和三甲基乙酰基)、单-(或二-或三-)卤代(低级)烷酰基(例如氯乙酰基和三氟乙酰基)、低级烷氧基羰基(例如,甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基)、单-(或二-或三-)卤代(低级)烷氧基羰基(例如氯甲氧基羰基、二氯乙氧基羰基和三氯乙氧基羰基)、芳酰基(例如苯甲酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基和萘甲酰基)、苯基(低级)烷酰基(例如苯基乙酰基和苯基丙酰基)、任选具有硝基或低级烷氧基的苯基(低级)烷氧基羰基(例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基和对甲氧基苄基氧基羰基)、低级烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、戊基磺酰基和丁基磺酰基)、芳基磺酰基(例如苯基磺酰基、甲苯基磺酰基、二甲苯基磺酰基和萘基磺酰基)和苯基(低级)烷基磺酰基(例如苄基磺酰基、苯乙基磺酰基和二苯基甲基磺酰基)。
“N-保护基团”的更优选的例子包括三苯基(C1-4)烷基、(C1-4)烷酰基和(C1-4)烷氧基羰基,特别优选叔丁氧基羰基。
N-保护基团的除去(去保护)通过已知的方法(例如水解或还原)来进行。
水解:
水解优选在存在碱或酸(包括Lewis酸)的情况下进行。
合适的碱的例子包括:无机碱,例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁和氢氧化钙)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠和碳酸钾)、碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁和碳酸钙)和碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠和碳酸氢钾);和有机碱,例如三烷基胺(例如三甲基胺和三乙基胺)、甲基吡啶(picoline)、DBN、DBU和DABCO。
合适的酸是有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸和三氟乙酸)和无机酸(例如盐酸、氢溴酸和硫酸)。
使用Lewis酸(例如三卤代乙酸(例如三氯乙酸或三氟乙酸))的去保护优选在存在阳离子清除剂(例如茴香醚或苯酚)的情况下进行。
水解在不对反应造成不利影响的通常使用的溶剂中进行。其例子包括水;醇类,例如甲醇、乙醇、三氟乙醇和乙二醇;丙酮;醚类,例如二乙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃;卤化烃类,例如氯仿、二氯甲烷和氯化乙烯;酯类,例如乙酸甲酯和乙酸乙酯;乙腈和DMF;和它们的混合物。当碱或酸是液体时,所述碱或酸也可以用作溶剂。
水解反应通常在一边冷却或一边加热时、或于环境温度下进行。
还原:
可应用已知的还原反应,例如化学还原和催化剂还原,以进行还原。
用于化学还原中的优选还原剂为,例如,氢化物(例如氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠和二异丙基氢化铝)、金属(例如锡、锌和铁)或金属化合物(例如氯化铬和乙酸铬)与有机酸或无机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸和氢溴酸)的组合。
用于催化还原中的优选催化剂为铂催化剂(例如铂板、铂海绵(platinum sponge)、铂黑、胶体铂、氧化铂和铂线)、钯催化剂(例如钯海绵、钯黑、氧化钯、钯碳、胶体钯、钯硫酸钡和钯碳酸钡)、镍催化剂(例如还原镍、氧化镍和阮内镍)、钴催化剂(例如还原钴和阮内钴)、铁催化剂(例如还原铁和阮内铁)和铜催化剂(例如还原铜、阮内铜和Ullmann铜)。
还原反应在不对反应造成不利影响的通常使用的溶剂中进行。其例子包括水;醇类,例如甲醇、乙醇、三氟乙醇和乙二醇;丙酮;醚类,例如二乙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃;卤化烃类,例如氯仿、二氯甲烷和氯化乙烯;酯类,例如乙酸甲酯和乙酸乙酯;乙腈、DMF和吡啶;和它们的混合物。
还原反应通常在一边冷却或一边加热时、或于环境温度下进行,优选在环境温度至100℃下进行,进行大约0.5至10小时。
此外,上文提到的对N-保护基团的去保护不限于上述反应条件。
例如,T.W.Green和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in OrganicSynthesis”2nd ed.,John Wiley&Sons;New York,1991,p.309中描述的反应可应用于第三步。
反应流程2
其中X2是离去基团。
在式(5)中,X2表示的离去基团的例子包括作为X1表示的离去基团的例子提到的那些,例如卤素、低级烷基磺酰基氧基、全氟低级烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基和芳烷基磺酰基氧基。
式(5)表示的化合物是已知的化合物,或者可通过已知的方法来制造。
步骤B:
如上述反应流程2中所示,式(1)表示的化合物或其盐可通过在存在碱性化合物时、在没有溶剂的情况下或在惰性溶剂中将式(4a)表示的4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩化合物或其盐与式(5)表示的化合物或其盐反应来制造。在步骤B中,在反应体系中,优选存在碱金属卤化物。
式(4a)的化合物或其盐以相对于每摩尔式(5)化合物或其盐而言大约0.5至5摩尔、优选大约0.9至2摩尔、更优选大约1至1.2摩尔的量使用。
作为碱性化合物,可以广泛使用已知的碱性化合物。其例子包括碱金属氢氧化物,例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯和氢氧化锂;碱金属碳酸盐,例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂;碱金属碳酸氢盐,例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾;碱金属,例如钠和钾;无机碱,例如氨基钠、氢化钠和氢化钾;碱金属醇盐,如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾;有机碱,如三乙基胺、三丙基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二甲基氨基吡啶、三甲基胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、DBN、DBU和DABCO。这些碱性化合物可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。优选的碱性化合物包括碱金属碳酸盐。
碱性化合物通常以相对于每摩尔式(5)化合物而言大约0.3至5摩尔、优选大约1至2摩尔的量使用。
碱金属卤化物的例子包括碘化钾和碘化钠。这些碱金属卤化物可单独使用或者以两种或更多种的组合使用。优选的碱金属卤化物包括碘化钾。
碱金属卤化物通常以相对每摩尔式(5)化合物而言大约0.1至10摩尔、优选大约1至1.2摩尔的量使用。
惰性溶剂的例子包括水;醚类,例如二氧杂环己烷、四氢呋喃、二乙醚、二乙二醇二甲基醚和乙二醇二甲基醚;芳香族烃类,例如苯、甲苯和二甲苯;低级醇类,例如甲醇、乙醇和异丙醇;酮类,例如丙酮和甲基乙基酮;和极性溶剂类,例如DMF、DMSO、六甲基磷酸三酰胺和乙腈。
上述反应通常在环境温度至200℃下进行,优选在环境温度至150℃下进行,并且通常在大约1至30小时内完成。
在反应流程2中,式(1)表示的化合物或其盐可以通过包括下述步骤C和D的简单方法以高纯度被制造。即,可以在不进行柱色谱纯化的情况下,通过步骤C和D以高纯度获得足可应用至医药应用的式(1)表示的化合物或其盐。
步骤C:
可通过将乙酸和醇与式(1)表示的化合物(其是步骤B中获得的反应产物)混合来获得式(1)表示的化合物的溶液。
醇的例子包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇等等。优选甲醇、乙醇和异丙醇,更优选乙醇。这些醇溶剂可单独使用或者以两种或更多种的组合使用。
在步骤C中,可同时或分别地混合乙酸和醇。更具体地,可将乙酸和醇的混合溶剂与式(1)的化合物混合;或者将乙酸和醇中之一先与式(1)的化合物混合,然后再混合另一种。
使用的乙酸的量可以是相对于每克步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言0.1ml或更多、优选1ml或更多、更优选1.5ml或更多。虽然该量的上限没有特别限制,但使用的乙酸的量例如为相对于每克步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言10ml或更少。
醇溶剂可以以使得式(1)表示的化合物充分溶解并且使得后文描述的步骤D中的式(1)表示的盐酸盐沉淀的量使用。例如,可以使用相对于每克步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言1至100ml的醇溶剂来进行上述纯化方法。
在步骤C中,可混合乙酸和醇之外的溶剂。此类溶剂的例子包括水和其它溶剂。
步骤D:
可通过向步骤C中获得的混合物中添加盐酸来获得式(1)表示的化合物的盐酸盐。
盐酸的例子包括浓盐酸和具有1至12的当量浓度的盐酸。还可使用醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)和浓盐酸或具有1至12的当量浓度的盐酸的混合溶液。此外,还可使用通过将氯化氢溶于有机溶剂(例如,醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、醚(例如二氧杂环己烷)或酯(例如乙酸乙酯))中而制备的溶液。
作为使用的盐酸的量,盐酸中氯化氢的摩尔量优选为相对于每摩尔步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言1摩尔或更高。虽然该量的上限没有特别限制,但盐酸中氯化氢的摩尔量例如为相对于每摩尔步骤B中获得的式(1)表示的化合物而言10摩尔或更低、优选2摩尔或更低。
进行步骤D时的温度没有特别限制;例如,可通过在大约50℃至回流温度下添加盐酸并且将混合物冷却至20℃(优选10℃)或更低的温度来获得盐酸盐。
通过利用包括上述步骤B、C和D的制造方法,可以通过简单的方法,在不使用纯化方法例如柱色谱的情况下除去难于除去的副产物,并且可以以高产量和高纯度制造式(1)表示的化合物或其盐。
步骤E:
还可通过在存在碱性化合物时、在水和醇(例如甲醇、乙醇和异丙醇)的混合物中、使步骤D中获得的式(1)的化合物的盐酸盐进一步反应来获得式(1)表示的化合物。
用于步骤E中的水和醇的混合物可通过例如将醇和水以使得水与醇的体积比为0.1至10的量混合来获得。
作为碱性化合物,可以广泛使用已知的碱性化合物。其例子包括碱金属氢氧化物,例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯和氢氧化锂;碱金属碳酸盐,例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂;碱金属碳酸氢盐,例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾;碱金属,例如钠和钾;无机碱,例如氨基钠、氢化钠和氢化钾;碱金属醇盐,如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾;和有机碱,如三乙基胺、三丙基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二甲基氨基吡啶、三甲基胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、DBN、DBU和DABCO。这些碱性化合物可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。一类优选的碱性化合物是碱金属醇盐。
优选的碱性化合物是:碱金属氢氧化物,例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯和氢氧化锂;和碱土金属氢氧化物,例如氢氧化钙。一种更优选的碱性化合物是氢氧化钠。
进行步骤E时的温度没有特别限制;例如可通过在大约60℃至回流温度下添加碱性化合物并且将混合物冷却至50℃(优选40℃)或更低的温度下来获得式(1)的化合物。
步骤F:
可通过将步骤(E)中获得的式(1)的化合物进一步转化为盐形式来获得式(1)表示的化合物的盐。作为获得式(1)的化合物的盐的方法,可以使用通常使用的已知的方法。例如,在式(1)表示的化合物的溶液中使对应于目标盐的化合物(例如酸,例如,盐酸)反应。
在上述反应流程1中所示的方法中,用作起始材料的化合物(6)可以是可容易获得的已知化合物,或者可通过已知方法容易地制造。例如,可通过下述反应流程3所示的方法来制造化合物(6):
反应流程3
其中X1如上文定义,并且X3是卤素(氟、氯、溴或碘)。
式(7)~(11)表示的化合物是已知化合物,或者可从已知化合物容易地制造。
可通过参考例1~8中公开的方法、或通过与这些方法相似的方法来进行这些系列的反应。
用于各上述反应流程中的起始化合物可以是优选的盐。此外,每个反应中获得的目标化合物可形成优选的盐。此类优选的盐的例子包括下文示例的化合物(1)和(4a)的优选的盐。
化合物(1)和(4a)的优选的盐是药理学可接受的盐。其例子包括金属盐例如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如钙盐和镁盐);铵盐;其它无机碱的盐,例如碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾)和碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯);有机碱的盐,例如,三(低级)烷基胺(例如三甲基胺、三乙基胺、和N-乙基二异丙基胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、二甲基苯胺、N-(低级)烷基吗啉(例如N-甲基吗啉)、DBN、DBU和DABCO;无机酸盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐;有机酸盐,例如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和谷氨酸盐;等等。
可例如通过冷却反应混合物、接着进行分离过程(例如过滤、浓缩或萃取)以分离粗制反应产物、然后对粗制反应产物进行通常的纯化过程(例如重结晶),来从反应混合物中分离和纯化根据上述反应流程获得的每种目标化合物。从工业角度来看,纯化过程优选为重结晶等等。
根据本发明的式(1)和(4a)的化合物天然包括几何异构体、立体异构体、光学异构体等异构体。
实施例
下面参照参考例和实施例更详细地描述本发明。
参考例1
2,6-二氯亚苄基罗丹宁的合成
于室温下在搅拌下悬浮2,6-二氯苯甲醛(77.0g)、罗丹宁(58.6g)和乙酸(539ml)。向悬浮液中添加无水乙酸钠(116g),在回流下对得到的混合物加热3小时。将反应混合物冷却至45℃,添加冰水(700ml)。搅拌混合物0.2小时后,通过过滤收集沉淀的晶体,用水洗,然后干燥获得2,6-二氯亚苄基罗丹宁。该产物甚至可以以未经干燥的形式用于后续步骤。
产量:125.4g
1H-NMR(CDCl3)δppm;
7.30-7.44(3H,m),7.70(1H,s),9.6(1H,br.).
参考例2
2-氯-6-氟亚苄基罗丹宁的合成
在室温下搅拌2-氯-6-氟苯甲醛(9.50g)、罗丹宁(7.98g)和乙酸(57ml)。向获得的悬浮液中添加无水乙酸钠(14.0g),然后在搅拌下对混合物加热2小时。令反应混合物冷却至室温,向其中添加冰水(190ml)。通过过滤收集沉淀的晶体,用水洗,然后干燥,获得2-氯-6-氟亚苄基罗丹宁。
产量:15.7g
1H-NMR(CDCl3)δppm;
7.37-7.64(4H,m),13.9(1H,br.).
参考例3
(Z)-3-(2,6-二氯苯基)-2-巯基-2-丙烯酸的合成
在室温下搅拌2,6-二氯亚苄基罗丹宁(160.4g)和水(800ml)的悬浮液,以1小时的时间添加氢氧化钠(83.0g)。在搅拌下再对得到的混合物再加热0.5小时。用冰冷却反应混合物(10℃),添加浓盐酸(192ml)。用冰冷却的同时搅拌混合物0.5小时,之后通过过滤收集沉淀的晶体。用水洗通过过滤获得的晶体,然后干燥,获得等当量的(Z)-3-(2,6-二氯苯基)-2-巯基-2-丙烯酸。
产量:138.9g
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
7.23-7.67(4H,m),3.5-5.7(1H,br.),11.7-14.5(1H,br.).
参考例4
2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩的合成
在室温下搅拌(Z)-3-(2,6-二氯苯基-2-巯基-2-丙烯酸(72.4g)和水(362ml)的悬浮液。接着添加氢氧化钾(40.8g),在回流下对混合物加热4小时。令混合物冷却之后,用冰冷却的同时搅拌混合物1小时。通过过滤收集沉淀的晶体((Z)-3-(2,6-二氯苯基-2-巯基-2-丙烯酸钾盐),用冷水洗。将晶体悬浮于水中之后,添加35%浓盐酸(32ml)(pH=1),在室温下搅拌混合物1小时。通过过滤收集沉淀的晶体,干燥获得2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩。
产量为48.8g
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
7.53(1H,t,J=7.7Hz),7.58(1H,dd,J=7.7,1.3Hz),8.03
(1H,d,J=0.5Hz),8,07(1H,d,J=7.6Hz).
参考例5
4-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸钠的合成
将氢氧化钠(4.55g)溶于水(50ml)中之后,添加2,6-二氯亚苄基罗丹宁(10.00g)。
在回流下搅拌混合物5小时,然后冷却至室温。通过过滤收集沉淀的晶体,用冷水洗,获得4-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸钠。
产量:7.24g
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
7.39(t,J=7.7Hz,1H),7.47(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.73(d,J=0.8Hz,1H),7.93(dt,J=7.9,0.9Hz,1H).
参考例6
2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩的合成
于60℃将4-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸钠(2.40g)溶于水(33ml)中。在相同温度下向溶液中添加浓盐酸(1.3ml),搅拌得到的混合物。通过过滤收集沉淀的晶体,用水洗,然后干燥,获得2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩。
产量:1.61g
1H-NMR(DMSO-d6);
7.53(1H,t,J=7.7Hz),7.58(1H,dd,J=7.7,1.3Hz),8.03(1H,d,J=0.5Hz),8.07(1H,d,J=7.6Hz).
参考例7
2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩的合成
将氢氧化钾(30.8g)溶于水(179ml)之后,向溶液中添加巯基乙酸(19.4g),接着再添加2,6-二氯苯甲醛(32.0g)。在回流下对得到的混合物加热2.5小时。令混合物冷却,然后使其在室温下保持过夜。通过过滤收集沉淀的晶体(4-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸钾),用冷水洗。接着,将晶体分散于水(256ml)中。向其中添加浓盐酸(20ml),之后对得到的混合物搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的晶体,用水洗。将该2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩的粗制晶体分散于乙酸乙酯(96ml)中,在室温下清洗。用乙酸乙酯洗沉淀的晶体,然后干燥,产生29.12g干燥的产物。接着用乙酸乙酯洗干燥的产物,将洗液浓缩至70ml。收集沉淀的二次晶体,干燥,获得2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩(1.35g)。
产量30.5g
白色晶体
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
7.53(1H,t,J=7.7Hz),7.58(1H,dd,J=7.7,1.3Hz),8.03(1H,d,J=0.5Hz),8.07(1H,d,J=7.6Hz).
参考例8
4-氯苯并[b]噻吩的合成
在145至155℃下对2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩(7.24g)、喹啉(36ml)和铜粉(1.45g)的混合物搅拌1小时。令混合物冷却至室温后,用二异丙基醚(145ml)稀释混合物,通过过滤除去不可溶的物质。用稀盐酸(40ml的35%浓盐酸+200ml冷水)和水洗滤液,然后在硫酸镁上干燥,并浓缩。通过过滤进一步从浓缩液中除去痕量沉淀,获得4-氯苯并[b]噻吩。
产量:5.59g
浅褐色油
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
7.38(1H,t,J=8.4Hz),7.51(1H,dd,J=5.5,0.8Hz),7.48(1H,dd,J=7.7,0.9Hz),7.94(1H,dd,J=5.5,0.4Hz),8.02(1H,dt,J=8.0,0.9Hz).
实施例1
4-氯苯并[b]噻吩的合成
于搅拌下在160至195℃下对2-羧基-4-氯苯并[b]噻吩(50.00g)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI;200ml)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一-7-烯(140.7ml)的混合物加热6小时。混合物冷却至10℃后,将混合物添加进冷却至10℃的3N-盐酸(350ml)中。用甲苯(500ml)萃取混合物后,依次用3N-盐酸、水、碳酸氢钠水溶液、水、生理盐水和水清洗甲苯层,然后浓缩,获得4-氯苯并[b]噻吩。
产量:36.78g
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
7.38(1H,t,J=8.4Hz),7.51(1H,dd,J=5.5,0.8Hz),7.48(1H,dd,J=7.7,0.9Hz),7.94(1H,dd,J=5.5,0.4Hz),8.02(1H,dt,J=8.0,0.9Hz).
实施例2
4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩盐酸盐的合成
在120至130℃下对4-氯苯并[b]噻吩(5.00g)、哌嗪(5.11g)、乙酸钯(II)(2.7mg)、三叔丁基四苯基硼酸磷鎓(6.2mg)、叔丁醇钠(8.548g)和二甲苯(70ml)搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后,向其中添加水,对各层加以分离。用水洗二甲苯层,然后用生理盐水洗。添加活性炭后,在室温下对混合物搅拌30分钟。对混合物过滤后,向滤液中添加浓盐酸,在室温下对得到的混合物搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体,干燥,获得4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩盐酸盐。
产量:6.94g
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
3.30(4H,br.s),3.61(4H,br.s),6.97(1H,d,J=7.8Hz),7.32(1H,br.dd,J=8.4,7.8Hz),7.53(1H,d,J=5.6Hz),7.70(1H,d,J=8.4Hz),7.76(1H,d,J=5.6Hz),9.37(1H,br.s).
实施例3
4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩盐酸盐的合成
将4-氯苯并[b]噻吩(10.0g)和二甲苯(100ml)置于反应容器中。抽空反应容器并用氩气吹扫。随后,添加哌嗪(15.3g)、叔丁醇钠(17.1g)、乙酸钯(II)(13.0mg)和2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(RuPhos)(69.0mg)。抽空反应容器并用氩气吹扫后,对混合物回流2小时。将反应混合物冷却至大约80℃后,添加水(50ml)和二氧化硅#600H(0.65g)。在大约60℃搅拌混合物大约10分钟,然后过滤。滤液分层后,用水洗二甲苯层。随后,将二甲苯层再放入反应容器中。添加水(200ml)和浓盐酸(8.0ml)后,在搅拌下加热混合物以溶解。在75℃或更高的温度下分离各层。收集水层后,添加甲苯(150ml)和25%氢氧化钠水溶液(16ml),搅拌混合物。分层后,收集有机层。用水洗有机层,使用蒸发器浓缩。向浓缩的油中添加甲醇(150ml)以溶解油,由此产生甲醇溶液。将2-丙醇(150ml)和浓盐酸(7ml)置于另一反应容器中,在15分钟或更长的时间内逐滴添加甲醇溶液。逐滴添加完成后,冷却混合物并在10℃或更低的温度下搅拌大约30分钟,然后过滤(用5ml甲醇和5ml的2-丙醇的混合物洗)。收集晶体,然后干燥,获得4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩盐酸盐。
产量:11.61g
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;
3.25-3.40(8H,br.s),6.96(1H,d,J=7.5Hz),7.32(1H,dd,J=8.0,7.5Hz),7.52(1H,d,J=5.5Hz),7.70(1H,d,J=8.0Hz),7.75(1H,d,J=5.5Hz),9.35(1H,br.s).
参考例9
7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的合成
将7-羟基-1H-喹啉-2-酮(10g)和DMF(50ml)加热至大约30℃后,添加碳酸钾水溶液(碳酸钾:8.6g,水:10ml)。在30至40℃下搅拌混合物大约15分钟后,添加1-溴-4-氯丁烷(14.3ml),并在大约40℃搅拌5小时。将温度保持为30℃或更高的情况下,在30分钟的或更长的时间内逐滴添加水(100ml)。在大约30℃对混合物搅拌30分钟后,在10℃或更低的温度继续搅拌1小时,之后通过过滤收集沉淀的晶体。向沉淀的晶体中添加甲醇(100ml)后,在回流下搅拌混合物,以确保溶解。冷却该溶液,并在30至40℃下搅拌30分钟,然后在5℃或更低的温度下搅拌大约1小时,之后通过过滤收集沉淀的晶体。在60℃干燥晶体,获得作为白色粉末的7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。
产量:12.3g
1H-NMR(300MHz;CDCl3)δppm;
1.95-2.05(4H,m),3.64(2H,t,J=6.0Hz),4.10(2H,t,J=5.5Hz),6.56(1H,d,J=9.5Hz),6.80(1H,dd,J=9.0Hz,2.5Hz),6.84(1H,d,J=2.5Hz),7.45(1H,d,J=9.0Hz),7.73(1H,d,J=9.5Hz),12.45(1H,brs).
实施例4
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的合成
在30至40℃下对1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸盐(10.6g)、碳酸钾(5.8g)和DMF(50ml)搅拌大约30分钟后,添加7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(10.0g)和碘化钾(6.9g)。在90至100℃下对混合物搅拌2小时。将混合物的温度保持为60℃或更高的同时,在10分钟或更长的时间内逐滴添加水(150ml)。将混合物冷却至10℃或更低的温度下之后,通过过滤收集沉淀的晶体,用水洗,然后用乙醇洗。
向沉淀的晶体中添加乙醇(325ml)和乙酸(25ml)后,在回流下搅拌混合物以溶解。在大约70℃添加浓盐酸(3.6ml),冷却混合物。验证了晶体的沉淀之后,再次加热混合物并在回流下搅拌1小时。将混合物冷却至10℃或更低的温度之后,通过过滤收集沉淀的晶体,并用乙醇洗。
向沉淀的晶体中添加乙醇(191ml)和水(127ml)之后,在回流下搅拌混合物以溶解。添加活性炭(0.89g)之后,在回流下搅拌混合物30分钟,然后进行热过滤。除去活性炭之后,再次加热混合物以溶解。在大约70℃添加25%氢氧化钠水溶液(5.8ml)之后,在回流下搅拌混合物30分钟,之后在大约70℃添加水(64ml)。在40℃搅拌混合物30分钟后,通过在40℃或更低的温度下进行过滤收集沉淀的晶体,用水清洗,进行干燥,获得作为白色晶体的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮。
产量:14.30g
1H-NR(DMSO-d6)δppm;
1.6-1.75(2H,m),1.75-1.9(2H,m),2.44(2H,t,J=7.0Hz),2.55-2.70(4H,m),3.00-3.15(4H,m),4.06(2H,t,J=6.3Hz).6.30(1H,d,J=9.5Hz),6.75-6.85(2H,m),6.88(1H,d,J=7.5Hz),7.27(1H,dd,J=8Hz,8Hz),7.40(1H,d,J=5.5Hz),7.55(1H,d,J=9.5Hz),7.61(1H,d,J=8Hz),7.69(1H,d,J=5.5Hz),7.80(1H,d,J=9.5Hz),11.58(1H,bs).
实施例5
研究在第二步(步骤A)中使用的钯化合物和叔膦化合物、或钯卡宾络合物。
实施例5a
将4-氯苯并[b]噻吩(500mg)和二甲苯(5ml)置于反应容器中,随后向其中添加哌嗪(766mg),用氩气吹扫反应容器。随后,将叔丁醇钠(855mg)、乙酸钯(II)(6.6mg,1.0摩尔%)和2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联苯(17.6mg,2.0摩尔%)置于反应容器中。抽空反应容器并用氩气吹扫。随后,使反应在回流下进行3小时。反应后,取样一部分悬浮液,使用高效液相色谱(HPLC)(柱:XBridge C8(4.6mmI.D x15cm),洗脱液:10mmol/L十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液:乙腈:乙酸=50:50:1,290nm,流速:1.0ml/分钟,温度:30℃)分析反应悬浮液中含有的未反应物质和反应产物。下表1显示了结果。
Rt是HPLC中上述条件下的保留时间,tBu是叔丁基,4-CBTH代表4-氯苯并[b]噻吩。
实施例5b~5g
除了使用叔膦化合物(上述L2、L5、L10、L12、L16和L17)(2.0摩尔%)代替2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联苯(L1)之外,以与实施例5a中相同的方式分析反应悬浮液中含有的反应产物。下表1显示了结果。
上述结构式中,Me是甲基,tBu是叔丁基,iPr是异丙基,Cy是环己基。
实施例6
实施例6a~6d
除了使用钯卡宾络合物(上述CX11、CX21、CX23和CX32)(1.0摩尔%)代替乙酸钯(II)和L1之外,以与实施例5a中相同的方式分析反应悬浮液中含有的反应产物。下表1显示了结果。
iPr如上文定义。
实施例7
将实施例5a中使用的乙酸钯(II)的量改变为0.08摩尔%,并且使用三叔丁基四苯基硼酸磷鎓(0.12摩尔%)代替2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联苯,除此之外,以与实施例5a中相同的方式分析反应悬浮液中含有的反应产物。下表1显示了结果。
表1
在表1中,从HPLC峰面积的面积计算每个产量数值。TTBuP-K是三叔丁基四苯基硼酸磷鎓,4-CBTH如上文定义。
工业实用性
本发明提供了用于制造苯并[b]噻吩化合物的工业上有利的方法,苯并[b]噻吩化合物在多种药物(例如抗精神病药)、杀虫剂等的合成中可用作为中间体。特别地,该方法可在药物生产领域有利地应用。
Claims (15)
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述叔膦是选自由三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)-2’-甲基-1,1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)1,1’-联萘、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯、2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯、N-苯基-2-(二叔丁基膦基)吡咯和1-苯基-2-(二叔丁基膦基)-1H-茚组成的组中的至少一个成员。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述钯卡宾络合物是选自由(1,4-萘醌)-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(0)、烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]钯(II)和(3-苯基烯丙基氯)-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]钯(II)组成的组中的至少一个成员。
6.根据权利要求5所述的方法,还包括:
步骤E:在存在碱性化合物的情况下,使步骤D中获得的式(1)表示的化合物的盐酸盐反应,获得式(1)表示的化合物。
7.根据权利要求6所述的方法,还包括:
步骤F:将步骤E中获得的式(1)表示的化合物转化为盐的形式。
8.根据权利要求5~7中任一项所述的方法,其中所述醇是选自由甲醇、乙醇和异丙醇组成的组中的至少一个成员。
9.一种制造式(1)表示的化合物或其盐的方法,所述方法通过将式(2)表示的化合物与式(3a)表示的化合物或其盐反应,以及将得到的式(4a)表示的化合物或其盐与式(5)表示的化合物或其盐反应来实现,
其中X1是离去基团,
其中X2是离去基团;
所述方法包括:
步骤A:在存在(a)钯化合物和叔膦或(b)钯卡宾络合物时,在惰性溶剂中或没有溶剂的情况下,将式(2)表示的化合物与式(3a)表示的化合物或其盐反应;
步骤B:在存在碱性化合物的情况下,在惰性溶剂中或没有溶剂的情况下,将式(4a)表示的化合物或其盐与式(5)表示的化合物或其盐反应;
步骤C:将乙酸和醇与步骤B中获得的反应产物混合;和
步骤D:向步骤C中获得的混合物中添加盐酸,获得式(1)表示的化合物的盐酸盐。
10.根据权利要求9所述的方法,其中所述叔膦是选自由三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)-2’-甲基-1,1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)1,1’-联萘、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯、2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯、N-苯基-2-(二叔丁基膦基)吡咯和1-苯基-2-(二叔丁基膦基)-1H-茚组成的组中的至少一个成员。
11.根据权利要求9所述的方法,其中所述钯卡宾络合物是选自由(1,4-萘醌)-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(0)、烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)、烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]钯(II)和(3-苯基烯丙基氯)-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]钯(II)组成的组中的至少一个成员。
12.根据权利要求9~11中任一项所述的方法,还包括:
步骤E:在存在碱性化合物的情况下,使步骤D中获得的式(1)表示的化合物的盐酸盐反应,获得式(1)表示的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法,还包括:
步骤F:将步骤E中获得的式(1)表示的化合物转化为盐的形式。
14.根据权利要求9~13中任一项所述的方法,其中所述醇是选自由甲醇、乙醇和异丙醇组成的组中的至少一个成员。
15.根据权利要求9~14中任一项所述的方法,还包括下述步骤:通过在存在高沸点碱性化合物的情况下、在高沸点溶剂中或者没有溶剂的情况下对式(6)表示的化合物或其盐进行脱羧而获得式(2)表示的化合物,
其中X1如上文定义。
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Cited By (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104529998A (zh) * | 2014-12-23 | 2015-04-22 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种制备4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩的新方法 |
CN104829603A (zh) * | 2015-05-19 | 2015-08-12 | 杭州新博思生物医药有限公司 | A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法 |
CN104829602A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-08-12 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种依匹哌唑的制备方法 |
CN104829588A (zh) * | 2015-04-30 | 2015-08-12 | 苏州齐力远医药科技有限公司 | 一种苯并[b]噻吩的制备方法及其中间体 |
CN104844585A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-08-19 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种制备依匹哌唑的方法 |
CN105061414A (zh) * | 2015-07-21 | 2015-11-18 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一锅法制备Brexpiprazole |
CN105175401A (zh) * | 2015-10-16 | 2015-12-23 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种依匹哌唑的制备方法 |
CN105399736A (zh) * | 2016-01-07 | 2016-03-16 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 一种依匹哌唑新的制备方法 |
CN105461704A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-04-06 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种依匹哌唑的制备方法 |
CN105461703A (zh) * | 2014-12-29 | 2016-04-06 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种brexpiprazole的制备方法 |
CN105541819A (zh) * | 2016-02-04 | 2016-05-04 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 |
CN105732572A (zh) * | 2014-12-10 | 2016-07-06 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 一种Brexpiprazole中间体的制备方法及Brexpiprazole中间体 |
CN106432179A (zh) * | 2016-07-26 | 2017-02-22 | 江苏兢业制药有限公司 | 一种4‑氯‑1‑苯并噻吩‑2‑羧酸的制备方法 |
CN106632291A (zh) * | 2016-10-09 | 2017-05-10 | 瑞阳制药有限公司 | 依匹唑哌的晶型及其制备方法和用途与药用组合物 |
CN106699745A (zh) * | 2016-12-14 | 2017-05-24 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种依匹哌唑甲醇合物、晶型a、及其制备方法和应用 |
CN106916148A (zh) * | 2015-12-25 | 2017-07-04 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种合成依匹哌唑的方法 |
CN106938982A (zh) * | 2016-01-05 | 2017-07-11 | 连云港皓海医药科技有限公司 | 布瑞哌唑的制备方法及用于制备布瑞哌唑的化合物 |
WO2017194002A1 (zh) * | 2016-05-12 | 2017-11-16 | 浙江华海药业股份有限公司 | 依匹哌唑的晶型及其制备方法 |
WO2018068690A1 (zh) * | 2016-10-13 | 2018-04-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种依匹哌唑新晶型及其制备方法 |
CN109422722A (zh) * | 2017-08-29 | 2019-03-05 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种苯并噻吩化合物中间体的制备方法 |
CN111004211A (zh) * | 2019-12-29 | 2020-04-14 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种依匹哌唑中间体4-溴苯并[b]噻吩的合成方法 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI320783B (en) * | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
TWI562991B (en) * | 2012-04-23 | 2016-12-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same |
JOP20200109A1 (ar) | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
CN104557896A (zh) | 2013-10-18 | 2015-04-29 | 沈敬山 | 布瑞哌唑、其关键中间体及其盐的制备方法 |
GB201417529D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Isis Innovation | Beta lactamase inhibitors |
EP3150591A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-05 | Crystal Pharma S.A.U | Process and intermediates for the preparation of benzo[b]thiophene compounds |
WO2017078621A1 (en) * | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Processes for preparing brexpiprazole |
WO2017106641A1 (en) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of brexpiprazole |
US10464931B2 (en) | 2015-12-28 | 2019-11-05 | Honour (R&D) | Process for the preparation of Quinolin-2(1H)-one derivatives |
US20170320862A1 (en) * | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof |
WO2017208251A1 (en) * | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Cipla Limited | A new stable polymorph of brexpiprazole and process for preparation thereof |
WO2017216661A1 (en) | 2016-06-17 | 2017-12-21 | Jubilant Generics Limited | Process for the preparation of brexpiprazole from 7-(4-chlorobutoxy)quinolin-2(1h)-one and 1-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine |
PL233778B1 (pl) | 2016-07-19 | 2019-11-29 | Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Sposob wytwarzania brekspiprazolu oraz zastosowanie zwiazkow posrednich w sposobie wytwarzania brekspiprazolu |
WO2018172463A1 (en) | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Process for the preparation of brexpiprazole |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101155804A (zh) * | 2005-04-14 | 2008-04-02 | 大塚制药株式会社 | 用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩 |
CN101341122A (zh) * | 2005-12-20 | 2009-01-07 | 吉瑞工厂 | 生产高纯度多晶型(ⅰ)盐酸多奈哌齐的新方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5436246A (en) * | 1992-09-17 | 1995-07-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin receptor agents |
US5929281A (en) | 1996-04-19 | 1999-07-27 | Tosoh Corporation | Process for producing heterocyclic aromatic amine or arylamine |
JP3161360B2 (ja) | 1996-04-19 | 2001-04-25 | 東ソー株式会社 | アリールアミン類の製造方法 |
JP3216566B2 (ja) | 1996-07-15 | 2001-10-09 | 東ソー株式会社 | 複素環式芳香族アミン類の製造方法 |
BR0314393A (pt) | 2002-09-17 | 2005-07-19 | Warner Lambert Co | Piperazinas heterocìclicas substituìdas para o tratamento de esquizofrenia |
RU2402549C3 (ru) * | 2005-04-14 | 2022-03-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Пиперазин-замещенные бензотиофены для лечения психических расстройств |
JP4315393B2 (ja) | 2005-04-14 | 2009-08-19 | 大塚製薬株式会社 | 複素環化合物 |
TW200831498A (en) * | 2006-10-13 | 2008-08-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
JP4540700B2 (ja) | 2006-10-13 | 2010-09-08 | 大塚製薬株式会社 | 医薬 |
JP4785881B2 (ja) * | 2007-02-27 | 2011-10-05 | 大塚製薬株式会社 | 医薬 |
JP2011136906A (ja) * | 2008-04-18 | 2011-07-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 複素環化合物 |
JP5278958B2 (ja) * | 2009-06-29 | 2013-09-04 | 株式会社ケアコム | ナースコールシステム |
-
2012
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-
2014
- 2014-01-22 IL IL230600A patent/IL230600A/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101155804A (zh) * | 2005-04-14 | 2008-04-02 | 大塚制药株式会社 | 用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩 |
CN101341122A (zh) * | 2005-12-20 | 2009-01-07 | 吉瑞工厂 | 生产高纯度多晶型(ⅰ)盐酸多奈哌齐的新方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DANIEL ALLEN ET AL.: "An improved synthesis of substituted benzo[b]thiophenes using microwave irradiation", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
Cited By (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105732572A (zh) * | 2014-12-10 | 2016-07-06 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 一种Brexpiprazole中间体的制备方法及Brexpiprazole中间体 |
CN104529998A (zh) * | 2014-12-23 | 2015-04-22 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种制备4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩的新方法 |
CN105461703B (zh) * | 2014-12-29 | 2019-05-17 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种brexpiprazole的制备方法 |
CN105461703A (zh) * | 2014-12-29 | 2016-04-06 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种brexpiprazole的制备方法 |
CN104844585B (zh) * | 2015-04-15 | 2021-05-11 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种制备依匹哌唑的方法 |
CN104829602A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-08-12 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种依匹哌唑的制备方法 |
CN104844585A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-08-19 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种制备依匹哌唑的方法 |
CN104829588A (zh) * | 2015-04-30 | 2015-08-12 | 苏州齐力远医药科技有限公司 | 一种苯并[b]噻吩的制备方法及其中间体 |
CN104829588B (zh) * | 2015-04-30 | 2017-03-29 | 苏州苏旺森生物医药科技有限公司 | 一种苯并[b]噻吩的制备方法及其中间体 |
CN104829603A (zh) * | 2015-05-19 | 2015-08-12 | 杭州新博思生物医药有限公司 | A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法 |
CN105061414A (zh) * | 2015-07-21 | 2015-11-18 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一锅法制备Brexpiprazole |
CN105061414B (zh) * | 2015-07-21 | 2019-01-01 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一锅法制备Brexpiprazole |
CN105175401A (zh) * | 2015-10-16 | 2015-12-23 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种依匹哌唑的制备方法 |
CN105461704A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-04-06 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种依匹哌唑的制备方法 |
CN106916148A (zh) * | 2015-12-25 | 2017-07-04 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种合成依匹哌唑的方法 |
CN106916148B (zh) * | 2015-12-25 | 2021-07-06 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种合成依匹哌唑的方法 |
CN106938982A (zh) * | 2016-01-05 | 2017-07-11 | 连云港皓海医药科技有限公司 | 布瑞哌唑的制备方法及用于制备布瑞哌唑的化合物 |
CN105399736A (zh) * | 2016-01-07 | 2016-03-16 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 一种依匹哌唑新的制备方法 |
CN105399736B (zh) * | 2016-01-07 | 2018-10-19 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 一种依匹哌唑新的制备方法 |
CN105541819A (zh) * | 2016-02-04 | 2016-05-04 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 |
CN105541819B (zh) * | 2016-02-04 | 2018-09-14 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 |
WO2017194002A1 (zh) * | 2016-05-12 | 2017-11-16 | 浙江华海药业股份有限公司 | 依匹哌唑的晶型及其制备方法 |
CN107365305A (zh) * | 2016-05-12 | 2017-11-21 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种依匹哌唑新晶型及其制备方法 |
CN109071517A (zh) * | 2016-05-12 | 2018-12-21 | 浙江华海药业股份有限公司 | 依匹哌唑的晶型及其制备方法 |
US10550109B2 (en) | 2016-05-12 | 2020-02-04 | Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd | Crystal form of brexpiprazole and preparation method therefor |
CN106432179A (zh) * | 2016-07-26 | 2017-02-22 | 江苏兢业制药有限公司 | 一种4‑氯‑1‑苯并噻吩‑2‑羧酸的制备方法 |
CN106632291A (zh) * | 2016-10-09 | 2017-05-10 | 瑞阳制药有限公司 | 依匹唑哌的晶型及其制备方法和用途与药用组合物 |
WO2018068690A1 (zh) * | 2016-10-13 | 2018-04-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种依匹哌唑新晶型及其制备方法 |
CN109863149A (zh) * | 2016-10-13 | 2019-06-07 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种依匹哌唑新晶型及其制备方法 |
CN107936005A (zh) * | 2016-10-13 | 2018-04-20 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种依匹哌唑新晶型ii及其制备方法 |
CN114957230A (zh) * | 2016-10-13 | 2022-08-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种依匹哌唑新晶型及其制备方法 |
CN106699745A (zh) * | 2016-12-14 | 2017-05-24 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种依匹哌唑甲醇合物、晶型a、及其制备方法和应用 |
CN109422722A (zh) * | 2017-08-29 | 2019-03-05 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种苯并噻吩化合物中间体的制备方法 |
CN111004211A (zh) * | 2019-12-29 | 2020-04-14 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种依匹哌唑中间体4-溴苯并[b]噻吩的合成方法 |
CN111004211B (zh) * | 2019-12-29 | 2021-04-02 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种依匹哌唑中间体4-溴苯并[b]噻吩的合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2843241A1 (en) | 2013-01-31 |
KR101911121B1 (ko) | 2018-10-23 |
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WO2013015456A1 (en) | 2013-01-31 |
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JP5832558B2 (ja) | 2015-12-16 |
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