KR101911121B1 - 벤조［ｂ］티오펜 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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나오토 우츠미
마사히로 소타
시게오 후지에다
신 오가사와라
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오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, (a) 팔라듐 화합물 및 3급 포스핀 또는 (b) 팔라듐 카르벤 착물의 존재 하, 불활성 용매 중 또는 무용매 하에서 하기 식 (2) 의 화합물을:
Figure 112014017627169-pct00052

[식 중, X1 은 이탈기임]
하기 식 (3) 의 화합물과 반응시켜:
Figure 112014017627169-pct00053

[식 중, R1 은 수소 원자 등임],
하기 식 (4) 의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112014017627169-pct00054

[식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같음].
본 발명에 의해, 식 (4) 의 화합물을 간단한 조작으로, 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.

Description

벤조［Ｂ］티오펜 화합물의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING BENZO[B]THIOPHENE COMPOUND}
본 발명은 벤조[b]티오펜 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 식 (1) 로 나타내는 4-(1-피페라지닐)벤조[b]티오펜 화합물은:
Figure 112014017627169-pct00001
항정신병 약물과 같은 여러 의약에 유용하다. 또한 하기 식 (4) 로 나타내는 4-(1-피페라지닐)벤조[b]티오펜 화합물은:
Figure 112014017627169-pct00002
[식 중, R1 은 수소 원자 또는 보호기임]
상기 식 (1) 로 나타내는 화합물을 합성하기 위한 중간체로서 유용하다.
PTL 1 의 참조예 30 및 실시예 1 은 벤조[b]티오펜 화합물의 제조 방법을 구체적으로 개시하고 있다 (반응식을 하기에 나타냄). 참조예 30 에서, 4-(1-피페라지닐)벤조[b]티오펜은 4-브로모벤조[b]티오펜 14.4 g, 무수 피페라진 29.8 g, 나트륨 tert-부톡시드 9.3 g, (R)-(＋)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BINAP) 0.65 g, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 0.63 g 및 톨루엔 250 ml 을 포함하는 혼합물을 환류 하에 가열함으로써 제조된다 (단계 X).
Figure 112014017627169-pct00003
그러나, 상기 단계 X 의 반응은 분리하기 어려운 부산물을 비교적 다량으로 생성하므로, 화합물 (4a) 의 순도가 불가피하게 감소된다. 더욱이, 컬럼 정제를 수행하여 화합물 (4a) 의 순도를 증가시키지만, 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해서도 부산물을 완전히 제거하는 것이 매우 어렵다. 이러한 이유로, 화합물 (4a) 를 고수율 및 고순도로 제조하는 신규한 방법의 개발이 필요하다.
또한, 화합물 (4a) 에 함유된 부산물은 후속 단계 Y 에서 화합물 (1) 의 순도를 불가피하게 감소시킨다. PTL 1 에 기재된 방법이 표적 화합물 (1) 을 고순도로 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하기 때문에, 상기 방법은 대량 생산의 산업적 공정에는 적합하지 않다. 추가로, 상기 방법에 따르면, 분리하기 어려운 부산물의 혼입이 불가피하며, 활성 약학 성분으로서 사용가능한 고순도 생성물을 컬럼 크로마그래피에 의한 정제 없이 제조할 수 없다.
인용 목록
특허 문헌
PTL 1: 일본 공개 특허 공보 2006-316052
비특허 문헌
NPL 1: Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9645
본 발명의 목적은 상기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 산업적으로 유리하게 제조할 수 있는 신규한 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 식 (1) 로 나타내는 화합물의 전구체인 상기 식 (4) 로 나타내는 4-(1-피페라지닐)벤조[b]티오펜 화합물을 산업적으로 유리하게 제조할 수 있는 신규한 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 대규모의 연구를 수행하였고, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 수행하지 않고, 부산물의 생성을 억제하면서, 특정 단계를 통해 표적 화합물을 고수율 및 고순도로 수득할 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견을 기반으로 하여 완성되었다.
본 발명은 하기 항목 I-1 ~ I-19, 항목 II-1 ~ II-21 및 항목 III-1 ~ III-39 에 따른 방법을 제공한다.
항목 I-1. 하기 식 (2) 로 나타내는 화합물을:
Figure 112014017627169-pct00004
[식 중, X1 은 이탈기임]
하기 식 (3) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
Figure 112014017627169-pct00005
[식 중, R1 은 수소 원자 또는 보호기임],
하기 식 (4) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서:
Figure 112014017627169-pct00006
[식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같음],
하기 단계를 포함하는 방법:
단계 A: (a) 팔라듐 화합물 및 3급 포스핀 또는 (b) 팔라듐 카르벤 착물의 존재 하, 불활성 용매 중 또는 무용매 하에서, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 식 (3) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계.
항목 I-2. 상기 항목 I-1 에 있어서, 단계 A 에서 (a) 팔라듐 화합물 및 3급 포스핀의 존재 하, 불활성 용매 중 또는 무용매 하에서, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 식 (3) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 방법.
항목 I-3. 상기 항목 I-1 에 있어서, 단계 A 에서 (b) 팔라듐 카르벤 착물의 존재 하, 불활성 용매 중 또는 무용매 하에서, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 식 (3) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 방법.
항목 I-4. 상기 항목 I-1 내지 항목 I-3 중 어느 하나에 있어서, 3급 포스핀이 트리-tert-부틸포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2'-메틸-1,1'-바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-이소-프로폭시-1,1'-바이페닐, N-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)피롤 및 1-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)-1H-인덴으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 방법.
항목 I-5. 상기 항목 I-1 내지 항목 I-4 중 어느 하나에 있어서, 팔라듐 카르벤 착물이 (1,4-나프토퀴논)-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐(0), 알릴클로로-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II), 알릴클로로-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) 및 (3-페닐알릴클로로)-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 방법.
항목 I-6. 상기 항목 I-1 내지 항목 I-5 중 어느 하나에 있어서, 3급 포스핀이 트리-tert-부틸포스핀 및/또는 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-이소-프로폭시-1,1'-바이페닐인 방법.
항목 I-7. 상기 항목 I-1 내지 항목 I-6 중 어느 하나에 있어서, 팔라듐 화합물이 나트륨 헥사클로로팔라데이트(IV)테트라히드레이트, 칼륨 헥사클로로팔라데이트(IV), 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, 디클로로비스(벤조니트릴) 팔라듐(II), 디클로로비스(아세토니트릴) 팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II), 디클로로테트라암민팔라듐(II), 디클로로(시클로옥타-1,5-디엔) 팔라듐(II), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 클로로포름 착물 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 방법.
항목 I-8. 상기 항목 I-1 내지 항목 I-7 중 어느 하나에 있어서, 팔라듐 화합물이 팔라듐(II) 아세테이트인 방법.
항목 I-9. 상기 항목 I-1 내지 항목 I-8 중 어느 하나에 있어서, 팔라듐 카르벤 착물이 알릴클로로-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) 인 방법.
항목 I-10. 상기 항목 I-1 내지 항목 I-9 중 어느 하나에 있어서, 단계 A 에서 불활성 용매가 자일렌 및/또는 톨루엔인 방법.
항목 I-11. 상기 항목 I-1 내지 항목 I-10 중 어느 하나에 있어서, 식 (2) 에서 X1 로 나타내는 이탈기가 할로겐 원자인 방법.
항목 I-12. 상기 항목 I-11 에 있어서, 식 (2) 에서 X1 로 나타내는 이탈기가 염소 원자인 방법.
항목 I-13. 상기 항목 I-1 내지 I-12 중 어느 하나에 있어서, 상기 팔라듐 화합물의 사용량이 식 (2) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 팔라듐 원자 환산으로 0.01 내지 5 몰% 이며, 상기 3급 포스핀의 사용량이 팔라듐 화합물 중의 팔라듐 원자 1 몰 당 0.01 내지 1,000 몰인 방법.
항목 I-14. 상기 항목 I-13 에 있어서, 상기 팔라듐 화합물의 사용량이 식 (2) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 팔라듐 원자 환산으로 0.05 내지 0.5 몰% 인 방법.
항목 I-15. 상기 항목 I-13 또는 I-14 에 있어서, 상기 3급 포스핀의 사용량이 팔라듐 화합물 중의 팔라듐 원자 1 몰 당 0.1 내지 10 몰인 방법.
항목 I-16. 상기 항목 I-13 내지 I-15 중 어느 하나에 있어서, 상기 3급 포스핀의 사용량이 팔라듐 화합물 중의 팔라듐 원자 1 몰 당 1 내지 5 몰인 방법.
항목 I-17. 상기 항목 I-1 내지 I-16 중 어느 하나에 있어서, 상기 팔라듐 카르벤 착물의 사용량이 식 (2) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 팔라듐 원자 환산으로 0.001 내지 5 몰% 인 방법.
항목 I-18. 상기 항목 I-17 에 있어서, 상기 팔라듐 카르벤 착물의 사용량이 식 (2) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 팔라듐 원자 환산으로 0.01 내지 0.5 몰% 인 방법.
항목 I-19. 상기 항목 I-1 내지 I-18 중 어느 하나에 있어서, 하기 식 (6) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure 112014017627169-pct00007
[식 중, X1 은 상기 정의한 바와 같음]
고비등점 염기성 화합물의 존재 하, 고비등점 용매 중 또는 무용매 하에서 탈카르복실화함으로써, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
항목 II-1. 하기 식 (4a) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure 112014017627169-pct00008
하기 식 (5) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
Figure 112014017627169-pct00009
[식 중, X2 는 이탈기임],
하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서:
Figure 112014017627169-pct00010
,
하기 단계를 포함하는 방법:
단계 B: 염기성 화합물의 존재 하, 불활성 용매 중 또는 무용매 하에서, 식 (4a) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 식 (5) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계;
단계 C: 아세트산 및 알코올을 단계 B 에서 수득한 반응 생성물과 혼합하는 단계; 및
단계 D: 염산을 단계 C 에서 수득한 혼합물에 첨가하여 식 (1) 로 나타내는 화합물의 염산염을 수득하는 단계.
항목 II-2. 상기 항목 II-1 에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
단계 E: 단계 D 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물의 염산염을 염기성 화합물의 존재 하에 반응시켜, 식 (1) 로 나타내는 화합물을 수득하는 단계.
항목 II-3. 상기 항목 II-2 에 있어서, 단계 E 에서 염기성 화합물이 수산화나트륨인 방법.
항목 II-4. 상기 항목 II-2 또는 II-3 에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
단계 F: 단계 E 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물을 염 형태로 전환하는 단계.
항목 II-5. 상기 항목 II-1 내지 II-4 중 어느 하나에 있어서, 단계 C 에서 알코올이 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 방법.
항목 II-6. 상기 항목 II-5 에 있어서, 단계 C 에서 알코올이 에탄올인 방법.
항목 II-7. 상기 항목 II-1 내지 II-6 중 어느 하나에 있어서, 단계 B 에서 염기성 화합물의 사용량이 식 (5) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 0.3 내지 5 몰인 방법.
항목 II-8. 상기 항목 II-1 내지 II-7 중 어느 하나에 있어서, 단계 B 에서 반응을 알칼리 금속 할라이드의 존재 하에 더 실행하는 방법.
항목 II-9. 상기 항목 II-8 에 있어서, 단계 B 에서 알칼리 금속 할라이드가 요오드화칼륨인 방법.
항목 II-10. 상기 항목 II-8 또는 II-9 에 있어서, 단계 B 에서 알칼리 금속 할라이드의 사용량이 식 (5) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 0.1 내지 10 몰인 방법.
항목 II-11. 상기 항목 II-1 내지 II-10 중 어느 하나에 있어서, 단계 C 에서 아세트산의 사용량이 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 g 당 0.1 ml 이상인 방법.
항목 II-12. 상기 항목 II-1 내지 II-11 중 어느 하나에 있어서, 단계 C 에서 아세트산의 사용량이 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 g 당 1 ml 이상인 방법.
항목 II-13. 상기 항목 II-1 내지 II-12 중 어느 하나에 있어서, 단계 C 에서 아세트산의 사용량이 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 g 당 1.5 ml 이상인 방법.
항목 II-14. 상기 항목 II-1 내지 II-13 중 어느 하나에 있어서, 단계 C 에서 아세트산의 사용량이 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 g 당 10 ml 이하인 방법.
항목 II-15. 상기 항목 II-1 내지 II-14 중 어느 하나에 있어서, 단계 C 에서 알코올의 사용량이 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 g 당 1 내지 100 ml 인 방법.
항목 II-16. 상기 항목 II-1 내지 II-15 중 어느 하나에 있어서, 단계 D 에서 염산의 사용량이 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 몰 당, 염산 중의 염화수소의 몰량으로 1 몰 이상인 방법.
항목 II-17. 상기 항목 II-1 내지 II-16 중 어느 하나에 있어서, 단계 D 에서 염산의 사용량이 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 몰 당, 염산 중의 염화수소의 몰량으로 10 몰 이하인 방법.
항목 II-18. 상기 항목 II-17 에 있어서, 단계 D 에서 염산의 사용량이 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 몰 당, 염산 중의 염화수소의 몰량으로 2 몰 이하인 방법.
항목 II-19. 상기 항목 II-1 내지 II-18 중 어느 하나에 있어서, 단계 D 에서 염산염을, 50℃ 내지 환류 온도에서 염산을 첨가하고 상기 혼합물을 20℃ 이하까지 냉각하여 수득하는 방법.
항목 II-20. 상기 항목 II-19 에 있어서, 단계 D 에서 염산염을, 혼합물을 10℃ 이하까지 냉각하여 수득하는 방법.
항목 II-21. 상기 항목 II-1 내지 II-20 중 어느 하나에 있어서, 염산이 농축된 염산인 방법.
항목 III-1. 하기 식 (2) 로 나타내는 화합물을:
Figure 112014017627169-pct00011
[식 중, X1 은 이탈기임]
하기 식 (3a) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키고:
Figure 112014017627169-pct00012
,
하기 식 (4a) 로 나타내는 생성된 화합물 또는 이의 염을:
Figure 112014017627169-pct00013
하기 식 (5) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
Figure 112014017627169-pct00014
[식 중, X2 는 이탈기임],
하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서:
Figure 112014017627169-pct00015
,
하기 단계를 포함하는 방법:
단계 A: (a) 팔라듐 화합물 및 3급 포스핀 또는 (b) 팔라듐 카르벤 착물의 존재 하, 불활성 용매 중 또는 무용매 하에서, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 식 (3a) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계;
단계 B: 염기성 화합물의 존재 하, 불활성 용매 중 또는 무용매 하에서, 식 (4a) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 식 (5) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계;
단계 C: 아세트산 및 알코올을 단계 B 에서 수득한 반응 생성물과 혼합하는 단계; 및
단계 D: 염산을 단계 C 에서 수득한 혼합물에 첨가하여 식 (1) 로 나타내는 화합물의 염산염을 수득하는 단계.
항목 III-2. 상기 항목 III-1 에 있어서, 단계 A 에서 (a) 팔라듐 화합물 및 3급 포스핀의 존재 하, 불활성 용매 중 또는 무용매 하에서, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 식 (3) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 방법.
항목 III-3. 상기 항목 III-1 에 있어서, 단계 A 에서 (b) 팔라듐 카르벤 착물의 존재 하, 불활성 용매 중 또는 무용매 하에서, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 식 (3) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 방법.
항목 III-4. 상기 항목 III-1 내지 III-3 중 어느 하나에 있어서, 단계 A 에서 상기 3급 포스핀이 트리-tert-부틸포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2'-메틸-1,1'-바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-이소-프로폭시-1,1'-바이페닐, N-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)피롤 및 1-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)-1H-인덴으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 방법.
항목 III-5. 상기 항목 III-1 내지 III-4 중 어느 하나에 있어서, 단계 A 에서 상기 팔라듐 카르벤 착물이 (1,4-나프토퀴논)-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐(0), 알릴클로로-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II), 알릴클로로-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) 및 (3-페닐알릴클로로)-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 방법.
항목 III-6. 상기 항목 III-1 내지 III-5 중 어느 하나에 있어서, 단계 A 에서 상기 3급 포스핀이 트리-tert-부틸포스핀 및/또는 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-이소-프로폭시-1,1'-바이페닐인 방법.
항목 III-7. 상기 항목 III-1 내지 III-6 중 어느 하나에 있어서, 단계 A 에서 상기 팔라듐 화합물이 나트륨 헥사클로로팔라데이트(IV)테트라히드레이트, 칼륨 헥사클로로팔라데이트(IV), 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, 디클로로비스(벤조니트릴) 팔라듐(II), 디클로로비스(아세토니트릴) 팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II), 디클로로테트라암민팔라듐(II), 디클로로(시클로옥타-1,5-디엔) 팔라듐(II), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 클로로포름 착물 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 방법.
항목 III-8. 상기 항목 III-1 내지 III-7 중 어느 하나에 있어서, 상기 팔라듐 화합물이 팔라듐(II) 아세테이트인 방법.
항목 III-9. 상기 항목 III-1 내지 III-8 중 어느 하나에 있어서, 단계 A 에서 상기 팔라듐 카르벤 착물이 알릴클로로-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) 인 방법.
항목 III-10. 상기 항목 III-1 내지 III-9 중 어느 하나에 있어서, 단계 A 에서 불활성 용매가 자일렌 및/또는 톨루엔인 방법.
항목 III-11. 상기 항목 III-1 내지 III-10 중 어느 하나에 있어서, 식 (2) 에서 X1 로 나타내는 이탈기가 할로겐 원자인 방법.
항목 III-12. 상기 항목 III-11 에 있어서, 식 (2) 에서 X1 로 나타내는 이탈기가 염소 원자인 방법.
항목 III-13. 상기 항목 III-1 내지 III-12 중 어느 하나에 있어서, 단계 A 에서 상기 팔라듐 화합물의 사용량이 식 (2) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 팔라듐 원자 환산으로 0.01 내지 5 몰% 이며, 상기 3급 포스핀의 사용량이 팔라듐 화합물 중의 팔라듐 원자 1 몰 당 0.01 내지 1,000 몰인 방법.
항목 III-14. 상기 항목 III-13 에 있어서, 단계 A 에서 상기 팔라듐 화합물의 사용량이 식 (2) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 팔라듐 원자 환산으로 0.01 내지 0.5 몰% 인 방법.
항목 III-15. 상기 항목 III-13 또는 III-14 에 있어서, 단계 A 에서 상기 3급 포스핀의 사용량이 팔라듐 화합물 중의 팔라듐 원자 1 몰 당 0.1 내지 10 몰인 방법.
항목 III-16. 상기 항목 III-13 내지 III-15 중 어느 하나에 있어서, 단계 A 에서 상기 3급 포스핀의 사용량이 팔라듐 화합물 중의 팔라듐 원자 1 몰 당 1 내지 5 몰인 방법.
항목 III-17. 상기 항목 III-1 내지 III-16 중 어느 하나에 있어서, 단계 A 에서 상기 팔라듐 카르벤 착물의 사용량이 식 (2) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 팔라듐 원자 환산으로 0.001 내지 5 몰% 인 방법.
항목 III-18. 상기 항목 III-17 에 있어서, 상기 팔라듐 카르벤 착물의 사용량이 식 (2) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 팔라듐 원자 환산으로 0.01 내지 0.5 몰% 인 방법.
항목 III-19. 상기 항목 III-1 내지 III-18 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
단계 E: 단계 D 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물의 염산염을 염기성 화합물의 존재 하에 반응시켜 식 (1) 로 나타내는 화합물을 수득하는 단계.
항목 III-20. 상기 항목 III-19 에 있어서, 단계 E 에서 염기성 화합물이 수산화나트륨인 방법.
항목 III-21. 상기 항목 III-19 또는 III-20 에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
단계 F: 단계 E 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물을 염 형태로 전환하는 단계.
항목 III-22. 상기 항목 III-1 내지 III-21 중 어느 하나에 있어서, 단계 C 에서 알코올이 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 방법.
항목 III-23. 상기 항목 III-22 에 있어서, 알코올이 에탄올인 방법.
항목 III-24. 상기 항목 III-1 내지 III-23 중 어느 하나에 있어서, 단계 B 에서 염기성 화합물의 사용량이 식 (5) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 0.3 내지 5 몰인 방법.
항목 III-25. 상기 항목 III-1 내지 III-24 중 어느 하나에 있어서, 단계 B 에서 반응을 알칼리 금속 할라이드의 존재 하에 더 실행하는 방법.
항목 III-26. 상기 항목 III-25 에 있어서, 단계 B 에서 알칼리 금속 할라이드가 요오드화칼륨인 방법.
항목 III-27. 상기 항목 III-25 또는 III-26 에 있어서, 단계 B 에서 알칼리 금속 할라이드의 사용량이 식 (5) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 0.1 내지 10 몰인 방법.
항목 III-28. 상기 항목 III-1 내지 III-27 중 어느 하나에 있어서, 단계 C 에서 아세트산의 사용량이 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 g 당 0.1 ml 이상인 방법.
항목 III-29. 상기 항목 III-1 내지 III-28 중 어느 하나에 있어서, 단계 C 에서 아세트산의 사용량이 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 g 당 1 ml 이상인 방법.
항목 III-30. 상기 항목 III-1 내지 III-29 중 어느 하나에 있어서, 단계 C 에서 아세트산의 사용량이 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 g 당 1.5 ml 이상인 방법.
항목 III-31. 상기 항목 III-1 내지 III-30 중 어느 하나에 있어서, 단계 C 에서 아세트산의 사용량이 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 g 당 10 ml 이하인 방법.
항목 III-32. 상기 항목 III-1 내지 III-31 중 어느 하나에 있어서, 단계 C 에서 알코올의 사용량이 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 g 당 1 내지 100 ml 인 방법.
항목 III-33. 상기 항목 III-1 내지 III-32 중 어느 하나에 있어서, 단계 D 에서 염산의 사용량이 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 몰 당, 염산 중의 염화수소의 몰량으로 1 몰 이상인 방법.
항목 III-34. 상기 항목 III-1 내지 III-33 중 어느 하나에 있어서, 단계 D 에서 염산의 사용량이 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 몰 당, 염산 중의 염화수소의 몰량으로 10 몰 이하인 방법.
항목 III-35. 상기 항목 III-34 에 있어서, 단계 D 에서 염산의 사용량이 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 몰 당, 염산 중의 염화수소의 몰량으로 2 몰 이하인 방법.
항목 III-36. 상기 항목 III-1 내지 III-35 중 어느 하나에 있어서, 단계 D 에서 염산염을, 50℃ 내지 환류 온도에서 염산을 첨가하고 상기 혼합물을 20℃ 이하까지 냉각하여 수득하는 방법.
항목 III-37. 상기 항목 III-36 에 있어서, 단계 D 에서 염산염을, 혼합물을 10℃ 이하까지 냉각하여 수득하는 방법.
항목 III-38. 상기 항목 III-1 내지 III-37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염산이 농축된 염산인 방법.
항목 III-39. 상기 항목 III-1 내지 III-38 중 어느 하나에 있어서, 하기 식 (6) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
Figure 112014017627169-pct00016
[식 중, X1 은 상기 정의한 바와 같음]
고비등점 염기성 화합물의 존재 하, 고비등점 용매 중 또는 무용매 하에서 탈카르복실화함으로써, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
본 발명의 제조 방법에 의해, 항정신병 약물과 같은 여러 의약에 유용한 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 간단한 조작으로, 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다. 추가로, 본 발명의 제조 방법에 의해, 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 전구체이며 여러 의약 (예를 들어, 항정신병 약물) 및 살충제에 유용한 식 (4a) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 간단한 조작으로, 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다. 즉, 본 발명의 제조 방법에 따라서, 산업적으로 불리한 공정인 컬럼 크로마토그래피 대신, 간단한 조작으로, 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염, 및 식 (4a) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.
따라서 본 발명의 제조 방법은, 산업적 적용에 적합하다.
구현예의 설명
본 발명에서, 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염은:
Figure 112014017627169-pct00017
하기 나타낸 특정 단계를 통해 하기 식 (2) 로 나타내는 벤조[b]티오펜 화합물 또는 이의 염으로부터 제조될 수 있다:
Figure 112014017627169-pct00018
[식 중, X1 은 이탈기임].
반응식 1
Figure 112014017627169-pct00019
[식 중, R1 은 수소 원자 또는 보호기이고, X1 은 상기 정의한 바와 같음].
식 (2) 로 나타내는 벤조[b]티오펜 화합물은, 상기 반응식 1 에서 나타낸 바와 같이, 식 (6) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 고비등점 염기성 화합물의 존재 하에서 탈카르복실화함으로써 제조된다 (제 1 단계).
또한, 식 (4a) 로 나타내는 4-(1-피페라지닐)벤조[b]티오펜 화합물 또는 이의 염은, 식 (2) 로 나타내는 벤조[b]티오펜 화합물을 식 (3) 으로 나타내는 피페라진 화합물 또는 이의 염과 반응시키고 (제 2 단계), 수득한 화합물의 N-보호기를 임의로 제거하여 (제 3 단계) 제조된다. 본 발명에서, 제 2 단계를 또한 단계 A 로 지칭한다.
식 (6) 및 식 (2) 에서, X1 로 나타내는 이탈기의 예는 할로겐, 저급 알킬술포닐옥시, 퍼플루오로 저급 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 아르알킬술포닐옥시 등을 포함한다.
X1 로 나타내는 할로겐 원자의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 발명에서, "저급 알킬", "저급 알콕시" 및 "저급 알카노일" 은 각각 "C1-6 선형 또는 분지형 알킬", "C1 -6 선형 또는 분지형 알콕시" 및 "C1 -6 선형 또는 분지형 알카노일" 을 포함한다.
X1 로 나타내는 저급 알킬술포닐옥시기의 특정예는 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, n-프로필술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시, n-부틸술포닐옥시, tert-부틸술포닐옥시, n-펜틸술포닐옥시 및 n-헥실술포닐옥시와 같은 C1 -6 선형 또는 분지형 알킬술포닐옥시기를 포함한다.
X1 로 나타내는 퍼플루오로 저급 알킬술포닐옥시기의 특정예는 트리플루오로메틸술포닐옥시, 1,1,2,2,2-펜타플루오로-1-에틸술포닐옥시, 1,1,2,2,3,3,3-헵타-1-프로필술포닐옥시 및 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로-1-부틸술포닐옥시와 같은 C1-6 선형 또는 분지형 퍼플루오로알킬술포닐옥시기를 포함한다.
X1 로 나타내는 아릴술포닐옥시기의 예는 페닐 고리 상에, C1 -6 선형 또는 분지형 알킬기, C1 -6 선형 또는 분지형 알콕시기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐술포닐옥시기; 및 나프틸술포닐옥시기를 포함한다. 치환기를 임의로 갖는 페닐술포닐옥시기의 특정예는 페닐술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐옥시, 2-메틸페닐술포닐옥시, 4-니트로페닐술포닐옥시, 4-메톡시페닐술포닐옥시, 2-니트로페닐술포닐옥시, 3-클로로페닐술포닐옥시 등을 포함한다. 나프틸술포닐옥시기의 특정예는 α-나프틸술포닐옥시, β-나프틸술포닐옥시 등을 포함한다.
X1 로 나타내는 아르알킬술포닐옥시기의 예는 페닐 고리 상에, C1 -6 선형 또는 분지형 알킬기, C1 -6 선형 또는 분지형 알콕시기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐기로 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬술포닐옥시기; 및 나프틸기로 치환된 C1 -6 선형 또는 분지형 알킬술포닐옥시기를 포함한다. 페닐기로 치환된 알킬술포닐옥시기의 특정예는 벤질술포닐옥시, 2-페닐에틸술포닐옥시, 4-페닐부틸술포닐옥시, 4-메틸벤질술포닐옥시, 2-메틸벤질술포닐옥시, 4-니트로벤질술포닐옥시, 4-메톡시벤질술포닐옥시, 3-클로로벤질술포닐옥시 등을 포함한다. 나프틸기로 치환된 알킬술포닐옥시기의 특정예는 α-나프틸메틸술포닐옥시, β-나프틸메틸술포닐옥시 등을 포함한다.
제 1 단계:
식 (6) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 무용매 하 또는 고비등점 용매 중, 고비등점 염기성 화합물의 존재 하에서 탈카르복실화함으로써, 식 (2) 로 나타내는 화합물이 제조된다.
고비등점 용매의 예는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 디부틸 에테르와 같은 에테르; 톨루엔, 자일렌 및 메시틸렌과 같은 방향족 탄화수소; 1-헥사놀, 2-헥사놀, 3-헥사놀, 1-헵탄올, 2-헵탄올, 3-헵탄올, 1-옥탄올, 2-옥탄올, 3-옥탄올, 1-노나올, 2-노나올, 1-데카놀, 2-데카놀 및 4-데카놀과 같은 알코올; 2-옥타논, 3-옥타논, 2-노나논, 3-노나논, 5-노나논, 2-데카논, 3-데카논 및 4-데카논과 같은 케톤; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 헥사메틸인산 트리아미드 및 트리스(디메틸아미노) 포스핀과 같은 극성 용매를 포함한다. 이들 고비등점 용매 중에서, 비등점이 160℃ 이상인 용매가 바람직하고, DMI 가 특히 바람직하다.
고비등점 염기성 화합물로서, 융점이 200℃ 이상인 공지된 염기성 화합물을 광범위하게 사용할 수 있다. 이의 예는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 및 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 과 같은 유기 염기를 포함한다. 이들 고비등점 염기성 화합물은 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 이들 고비등점 염기성 화합물 중에서, DBU 가 바람직하다.
고비등점 염기성 화합물의 사용량은, 식 (6) 의 화합물 1 몰 당 일반적으로 약 0.05 내지 10 몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 6 몰이다.
제 1 단계의 반응은 감압, 상압 또는 가압 하에서 실행될 수 있으며, 또한 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체 분위기 하에서 실행될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 실온 내지 300℃, 바람직하게는 150 내지 250℃ 에서 수행되며, 일반적으로 약 1 내지 30 시간 안에 완료된다.
상기 제 1 단계에 따라서, 탈카르복실화 반응은 반응 용매를 사용하지 않고도 양호하게 진행되며, 고비등점 염기성 화합물 (예를 들어, DBU) 의 사용량이 감소된다. 따라서, 제 1 단계는 경제적으로 유리할 뿐만 아니라 반응 후의 처리를 단순화시키는 이점을 갖는다.
제 2 단계 (단계 A):
식 (2) 로 나타내는 화합물은, 무용매 하 또는 불활성 용매 중, 염기성 화합물의 존재 하 또는 부재 하, (a) 3급 포스핀 및 팔라듐 화합물을 포함하는 촉매 또는 (b) 팔라듐 카르벤 착물의 존재 하에서 식 (3) 으로 나타내는 화합물과 반응함으로써, 식 (4) 로 나타내는 화합물이 제조된다.
식 (3) 으로 나타내는 화합물은 공지된 화합물이거나 공지된 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
불활성 용매의 예는 물; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 및 DMF, DMSO, 헥사메틸인산 트리아미드 및 아세토니트릴과 같은 극성 용매를 포함한다.
반응에서 사용되는 팔라듐 화합물로서, 공지된 팔라듐 화합물을 광범위하게 사용할 수 있다. 이의 예는 나트륨 헥사클로로팔라데이트(IV)테트라히드레이트 및 칼륨 헥사클로로팔라데이트(IV) 와 같은 4가 팔라듐 화합물; 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, 디클로로비스(벤조니트릴) 팔라듐(II), 디클로로비스(아세토니트릴) 팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II), 디클로로테트라암민팔라듐(II), 디클로로(시클로옥타-1,5-디엔) 팔라듐(II) 및 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트와 같은 2가 팔라듐 화합물; 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 클로로포름 착물 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 과 같은 0가 팔라듐 화합물; 등을 포함한다. 이들 팔라듐 화합물은 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
팔라듐 화합물의 사용량은 특별히 제한되지 않으며, 넓은 범위로부터 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어 팔라듐 화합물은, 식 (2) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 팔라듐 원자 환산으로 일반적으로 0.000001 내지 20 몰% 의 양으로 사용될 수 있다. 팔라듐 화합물의 양이 상기 범위 내인 경우, 식 (4) 의 화합물이 높은 선택률로 제조될 수 있다. 단시간에 표적 화합물을 고수율로 제조하는 관점 및 경제적인 관점으로부터, 상기 팔라듐 화합물을 식 (2) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 팔라듐 원자 환산으로 바람직하게는 약 0.0001 내지 20 몰%, 보다 바람직하게는 약 0.0001 내지 5 몰%, 보다 더 바람직하게는 약 0.01 내지 5 몰%, 특히 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 몰% 의 양으로 사용한다.
본 발명에서 팔라듐 화합물과 조합으로 사용되는 3급 포스핀으로서, 공지된 3급 포스핀을 광범위하게 사용할 수 있다. 이의 특정예는 트리에틸포스핀, 트리-시클로헥실포스핀, 트리-이소프로필포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리-이소-부틸포스핀, 트리-sec-부틸포스핀 및 트리-tert-부틸포스핀과 같은 트리알킬포스핀; 트리페닐포스핀, 트리-펜타플루오로페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-m-톨릴포스핀 및 트리-p-톨릴포스핀과 같은 트리아릴포스핀; 트리(2,6-디메틸페녹시) 포스핀, 트리(2-tert-부틸페녹시) 포스핀, 트리페녹시 포스핀, 트리(4-메틸페녹시) 포스핀 및 트리(2-메틸페녹시) 포스핀과 같은 페녹시포스핀; 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (라세미체), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 (S)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이페닐 (JohnPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2'-메틸바이페닐 (MePhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐 (SPhos), 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐 (DavePhos) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디-이소-프로폭시-1,1'-바이페닐 (RuPhos) 와 같은 바이아릴포스핀을 포함한다. 이들 3급 포스핀은 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 보다 바람직한 3급 포스핀은 트리-tert-부틸포스핀과 같은 트리알킬포스핀, 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디-이소-프로폭시-1,1'-바이페닐 (RuPhos) 와 같은 바이아릴포스핀이다.
부반응의 진행을 억제하는 관점으로부터, 본 발명에서 사용되는 바람직한 3급 포스핀은 트리-tert-부틸포스핀 및 바이아릴포스핀 예컨대 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이페닐 (이하, "L1"), 2-(디-tert-부틸포스피노)-2'-메틸-1,1'-바이페닐 (이하, "L2"), 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸 (이하, "L5"), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐 (이하, "L10"), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-이소-프로폭시-1,1'-바이페닐 (RuPhos) (이하, "L12"), N-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)피롤 (이하, "L16") 및 1-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)-1H-인덴 (이하, "L17") 이다. 이들 중 보다 바람직한 것은 트리-tert-부틸포스핀 및 L12 이다.
또한, 본 발명에 사용되는 3급 포스핀은 미리 염 형태로 제조될 수 있다. 이러한 염의 특정예는 트리-tert-부틸포스포늄 테트라페닐보레이트 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트를 포함한다.
3급 포스핀의 사용량은 팔라듐 화합물 중의 팔라듐 원자 1 몰 당 일반적으로 약 0.01 내지 10,000 몰이다. 팔라듐 화합물 중의 팔라듐 원자 1 몰 당 3급 포스핀을 바람직하게는 약 0.1 내지 1,000 몰, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 10 몰, 특히 바람직하게는 약 1 내지 5 몰의 양으로 사용한다.
팔라듐 화합물 및 3급 포스핀의 적합한 조합은 팔라듐 아세테이트, 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐, 팔라듐 클로라이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 및 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀) 팔라듐으로 이루어지는 군에서 선택되는 팔라듐 화합물; 및 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이페닐, 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파바이시클로[3,3,3]운데칸, N-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)인돌, N-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)피롤, 트리-tert-부틸포스핀, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐, 트리-tert-부틸포스포늄 테트라페닐보레이트 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 3급 포스핀의 조합을 포함한다. 특히 바람직한 조합은 팔라듐 아세테이트 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라페닐보레이트의 조합, 및 팔라듐 아세테이트 및 RuPhos 의 조합이다.
부반응의 진행을 억제하는 관점으로부터, 팔라듐 화합물 및 3급 포스핀의 바람직한 조합은 팔라듐 아세테이트 및 트리-tert-부틸포스핀, L1, L2, L5, L10, L12, L16 또는 L17 의 조합이고, 보다 바람직한 조합은 팔라듐 아세테이트 및 트리-tert-부틸포스핀 또는 L12 의 조합이다.
팔라듐 화합물 및 3급 포스핀은 미리 착물 형태로 제조될 수 있다. 팔라듐 화합물 및 3급 포스핀을 착물 형태로 사용하는 경우, 상기 언급한 팔라듐 화합물 및 3급 포스핀의 조합을 사용할 수 있다. 착물의 양은 바람직하게는 상기 언급한 팔라듐 화합물의 양과 동일하다.
팔라듐 카르벤 착물로서, 공지된 팔라듐 카르벤 착물을 광범위하게 사용할 수 있다. 이의 특정예는 (1,4-나프토퀴논)-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐(0) (이하, "CX11"), (1,4-나프토퀴논)-[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐(0) (이하, "CX12"), 알릴클로로-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) (이하, "CX21"), 알릴클로로-[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) (이하, "CX22"), 알릴클로로-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) (이하, "CX23"), (3-페닐알릴클로로)-[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) (이하, "CX31"), (3-페닐알릴클로로)-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) (이하, "CX32"), 디클로로-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) 이량체 (이하, "CX41") 및 N-헤테로시클릭 카르벤의 기타 팔라듐 착물을 포함한다. 이들 팔라듐 카르벤 착물은, 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 부반응의 진행을 억제하는 관점으로부터, 본 발명에서 사용되는 바람직한 팔라듐 카르벤 착물은 CX11, CX21, CX23, CX32 및 N-헤테로시클릭 카르벤의 기타 팔라듐 착물이다. 보다 바람직한 것은 CX11, CX21, CX23 및 CX32 이다.
팔라듐 카르벤 착물의 사용량은 특별히 제한되지 않으며, 넓은 범위로부터 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어 팔라듐 카르벤 착물은, 식 (2) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 팔라듐 원자 환산으로 일반적으로 약 0.0001 내지 20 몰% 의 양으로 사용될 수 있다. 팔라듐 카르벤 착물의 양이 상기 범위 내인 경우, 식 (4) 의 화합물을 높은 선택률로 제조할 수 있다. 단시간에 표적 화합물을 고수율로 제조하는 관점 및 경제적인 관점으로부터, 상기 팔라듐 카르벤 착물을 식 (2) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 팔라듐 원자 환산으로 바람직하게는 약 0.001 내지 5 몰%, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 몰% 의 양으로 사용한다.
팔라듐 카르벤 착물은 미리 착물 형태로 제조될 수 있거나, 상기 언급한 바와 같은 팔라듐 화합물 및 상응하는 카르벤 전구체로부터 반응계 내에서 형성될 수 있다. 사용가능한 카르벤 전구체는 상응하는 N-헤테로시클릭 할라이드 염이다. 이의 특정예는 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드, 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸륨 클로라이드, 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸륨 클로라이드, 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸륨 클로라이드 및 기타 1,3-이치환 이미다졸륨 염 또는 1,3-이치환 디히드로이미다졸륨 염을 포함한다. 이러한 경우 팔라듐 화합물의 사용량은 팔라듐 원자 환산으로 상기 언급한 팔라듐 카르벤 착물의 양과 동일할 수 있다. 또한, 카르벤 전구체의 사용량은 식 (2) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 일반적으로 약 0.0001 내지 20 몰% 의 범위이다. 단시간에 표적 화합물을 고수율로 제조하는 관점 및 경제적인 관점으로부터, 상기 카르벤 전구체를 식 (2) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 바람직하게는 약 0.001 내지 5 몰%, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 몰% 의 양으로 사용한다.
염기성 화합물로서, 공지된 염기성 화합물을 광범위하게 사용할 수 있다. 이의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 및 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속; 나트륨 아미드, 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 무기 염기; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 리튬-tert-부톡시드, 나트륨-tert-부톡시드 및 칼륨-tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 및 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, DBN, DBU 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 과 같은 유기 염기를 포함한다. 이들 염기성 화합물은 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 바람직한 염기성 화합물은 알칼리 금속 알콕시드이다.
염기성 화합물은 식 (2) 의 화합물 1 몰 당 일반적으로 약 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 약 0.5 내지 6 몰의 양으로 사용된다.
식 (3) 의 화합물은 식 (2) 의 화합물 1 몰 당 일반적으로 약 0.5 몰 이상, 바람직하게는 약 0.5 내지 5 몰의 양으로 사용된다.
제 2 단계의 반응은 상압 또는 가압 하에서 실행될 수 있으며, 또한 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체 분위기 하에서 실행될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 실온 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 에서 수행되며 일반적으로 약 1 내지 30 시간 안에 완료된다.
제 3 단계:
상기 제 2 단계에서 수득한 식 (4) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염에서, R1 이 N-보호기인 경우, 상기 화합물 또는 이의 염에 대해 N-보호기 제거를 수행함으로써, 화합물 (4a) 또는 이의 염이 제조된다.
"N-보호기" 의 바람직한 예는 모노-, 디- 또는 트리페닐(저급)알킬 (예를 들어 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 벤즈히드릴 및 트리틸), 저급 알카노일 (예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 헥사노일 및 피발로일), 모노- (또는 디- 또는 트리-) 할로(저급)알카노일 (예를 들어 클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸), 저급 알콕시카르보닐 (예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐), 모노- (또는 디- 또는 트리-) 할로(저급)알콕시카르보닐 (예를 들어 클로로메톡시카르보닐, 디클로로에톡시카르보닐 및 트리클로로에톡시카르보닐), 아로일 (예를 들어 벤조일, 톨루오일, 자일로일 및 나프토일), 페닐(저급)알카노일 (예를 들어 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐), 니트로 또는 저급 알콕시를 임의로 갖는 페닐(저급)알콕시카르보닐 (예를 들어 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 및 p-메톡시벤질옥시카르보닐), 저급 알킬술포닐 (예를 들어 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 펜틸술포닐 및 부틸술포닐), 아릴술포닐 (예를 들어 페닐술포닐, 톨릴술포닐, 자일릴술포닐 및 나프틸술포닐) 및 페닐(저급)알킬술포닐 (예를 들어 벤질술포닐, 페네틸술포닐 및 벤즈히드릴술포닐) 을 포함한다.
"N-보호기" 의 보다 바람직한 예는 트리페닐 (C1 -4) 알킬, (C1 -4) 알카노일 및 (C1 -4) 알콕시카르보닐, 특히 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐을 포함한다.
N-보호기의 제거 (탈보호) 는 가수분해 또는 환원과 같은 공지된 방법에 의해 수행된다.
가수분해:
가수분해는 바람직하게는 염기 또는 루이스 산을 포함하는 산의 존재 하에서 실행된다.
적합한 염기의 예는 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어 수산화나트륨 및 수산화칼륨), 알칼리 토금속 수산화물 (예를 들어 수산화마그네슘 및 수산화칼슘), 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어 탄산나트륨 및 탄산칼륨), 알칼리 토금속 탄산염 (예를 들어 탄산마그네슘 및 탄산칼슘) 및 알칼리 금속 탄산수소염 (예를 들어 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨) 과 같은 무기 염기; 및 트리알킬아민 (예를 들어 트리메틸아민 및 트리에틸아민), 피콜린, DBN, DBU 및 DABCO 와 같은 유기 염기를 포함한다.
적합한 산은 유기산 (예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산) 및 무기산 (예를 들어 염산, 브롬화수소산 및 황산) 이다.
트리할로아세트산 (예를 들어 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산) 과 같은 루이스 산을 사용하는 탈보호는 바람직하게는 양이온 스캐빈져 (예를 들어 아니솔 또는 페놀) 의 존재 하에서 실행된다.
가수분해는 반응에 악영향을 미치지 않는 통상적으로 사용하는 용매 중에서 수행된다. 이의 예는 물; 메탄올, 에탄올, 트리플루오로에탄올 및 에틸렌 글리콜과 같은 알코올; 아세톤; 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 클로로포름, 염화메틸렌 및 염화에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소; 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 아세토니트릴 및 DMF; 및 이의 혼합물을 포함한다. 염기 또는 산이 액체인 경우, 염기 또는 산은 또한 용매로서 사용될 수 있다.
가수분해 반응은 일반적으로 냉각 또는 가열하면서, 또는 실온에서 실행된다.
환원:
화학 환원 및 촉매 환원과 같은 공지된 환원 반응을 환원에 적용할 수 있다.
화학 환원에서 사용되는 바람직한 환원제는 예를 들어, 수소화물 (예를 들어 수소화 알루미늄리튬, 수소화 붕소나트륨, 수소화 시아노붕소나트륨 및 수소화 디이소프로필 알루미늄), 금속 (예를 들어 주석, 아연 및 철) 또는 금속 화합물 (예를 들어 염화크롬 및 크롬 아세테이트) 과 유기 또는 무기산 (예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 염산 및 브롬화수소산) 과의 조합이다.
촉매 환원에서 사용되는 바람직한 촉매는 백금 촉매 (예를 들어 백금 판, 백금 해면, 백금 흑, 콜로이드성 백금, 산화백금 및 백금 선), 팔라듐 촉매 (예를 들어 팔라듐 해면, 팔라듐 블랙, 산화팔라듐, 팔라듐-카본, 콜로이드성 팔라듐, 팔라듐-바륨 술페이트 및 팔라듐-바륨 카르보네이트), 니켈 촉매 (예를 들어 환원 니켈, 산화니켈 및 라니 니켈), 코발트 촉매 (예를 들어 환원 코발트 및 라니 코발트), 철 촉매 (예를 들어 환원 철 및 라니 철) 및 구리 촉매 (예를 들어 환원 구리, 라니 구리 및 울만 (Ullmann) 구리) 이다.
상기 환원 반응은 반응에 악영향을 미치지 않는 통상적으로 사용하는 용매 중에서 수행된다. 이의 예는 물; 메탄올, 에탄올, 트리플루오로에탄올 및 에틸렌 글리콜과 같은 알코올; 아세톤; 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 클로로포름, 염화메틸렌 및 염화에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소; 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 아세토니트릴, DMF 및 피리딘; 및 이의 혼합물을 포함한다.
상기 환원 반응은 일반적으로 냉각 또는 가열하면서, 또는 실온에서, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 에서, 약 0.5 내지 10 시간 동안 실행된다.
또한, 상기 언급한 N-보호기의 탈보호는 상기 반응 조건에 제한되지 않으며, 예를 들어 [T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 제 2 판, John Wiley & Sons; New York, 1991, p.309] 에 기재된 반응을 제 3 단계에 적용할 수 있다.
반응식 2
Figure 112014017627169-pct00020
[식 중, X2 는 이탈기임].
식 (5) 에서, X2 로 나타내는 이탈기의 예는 상기 X1 로 나타내는 이탈기의 예로서 언급한 것들 예컨대 할로겐, 저급 알킬술포닐옥시, 퍼플루오로 저급 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시 및 아르알킬술포닐옥시를 포함한다.
식 (5) 로 나타내는 화합물은 공지된 화합물이며, 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
단계 B:
상기 반응식 2 에서 나타내는 바와 같이, 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염은 식 (4a) 로 나타내는 4-(1-피페라지닐)벤조[b]티오펜 화합물 또는 이의 염을 식 (5) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과, 무용매 하 또는 불활성 용매 중, 염기성 화합물의 존재 하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 단계 B 에서, 알칼리 금속 할라이드가 바람직하게는 반응계 내에 존재한다.
식 (4a) 의 화합물 또는 이의 염은, 식 (5) 의 화합물 또는 이의 염 1 몰 당 약 0.5 내지 5 몰, 바람직하게는 약 0.9 내지 2 몰, 보다 바람직하게는 약 1 내지 1.2 몰의 양으로 사용된다.
염기성 화합물로서, 공지된 염기성 화합물을 광범위하게 사용할 수 있다. 이의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 및 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속; 나트륨 아미드, 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 무기 염기; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 리튬-tert-부톡시드, 나트륨-tert-부톡시드 및 칼륨-tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, DBN, DBU 및 DABCO 와 같은 유기 염기를 포함한다. 이들 염기성 화합물은 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 바람직한 염기성 화합물은 알칼리 금속 탄산염을 포함한다.
상기 염기성 화합물은 식 (5) 의 화합물 1 몰 당 일반적으로 약 0.3 내지 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 2 몰의 양으로 사용된다.
알칼리 금속 할라이드의 예는 요오드화칼륨 및 요오드화나트륨을 포함한다. 이들 알칼리 금속 할라이드는 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 바람직한 알칼리 금속 할라이드는 요오드화칼륨을 포함한다.
상기 알칼리 금속 할라이드는 식 (5) 의 화합물 1 몰 당 일반적으로 약 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 1.2 몰의 양으로 사용된다.
불활성 용매의 예는 물; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 및 DMF, DMSO, 헥사메틸인산 트리아미드 및 아세토니트릴과 같은 극성 용매를 포함한다.
상기 반응은 일반적으로 실온 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃ 에서 수행되며, 일반적으로 약 1 내지 30 시간 안에 완료된다.
상기 반응식 2 에서, 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염은 하기 단계 C 및 D 를 포함하는 간단한 방법에 의해 고순도로 제조될 수 있다. 즉, 의약 적용물에 충분히 적용가능한 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염은 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 수행 없이도 단계 C 및 D 를 통해 고순도로 수득될 수 있다.
단계 C:
상기 단계 B 에서 수득한 반응 생성물인 식 (1) 로 나타내는 화합물과 아세트산 및 알코올을 혼합하여, 식 (1) 로 나타내는 화합물의 용액을 수득할 수 있다.
알코올의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, n-프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등을 포함한다. 바람직한 것은 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알코올이며, 보다 바람직한 것은 에탄올이다. 이들 알코올 용매는 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
단계 C 에서, 아세트산 및 알코올은 동시에 또는 개별적으로 혼합될 수 있다. 보다 구체적으로는, 아세트산 및 알코올의 혼합 용매가 식 (1) 의 화합물과 혼합될 수 있거나; 아세트산 및 알코올 중 하나가 식 (1) 의 화합물과 먼저 혼합된 후, 그 다음 다른 하나가 혼합될 수 있다.
아세트산의 사용량은 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 g 당 0.1 ml 이상일 수 있으며, 바람직하게는 1 ml 이상, 보다 바람직하게는 1.5 ml 이상일 수 있다. 상한치 양이 특별히 제한되지는 않으나, 아세트산의 사용량은 예를 들어, 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 g 당 10 ml 이하이다.
알코올 용매의 사용량은 식 (1) 로 나타내는 화합물을 충분히 용해시키고, 이후 기재하는 단계 D 에서 식 (1) 로 나타내는 염산염을 침전시키는 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 정제 방법은 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 g 당 1 내지 100 ml 의 알코올 용매를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 C 에서, 아세트산 및 알코올 외의 용매가 혼합될 수 있다. 이러한 용매의 예는 물 및 기타 용매를 포함한다.
단계 D:
식 (1) 로 나타내는 화합물의 염산염은, 단계 C 에서 수득한 혼합물에 염산을 첨가하여 수득될 수 있다.
염산의 예는 농축된 염산 또는 노르말 농도 (normality) 가 1 내지 12 인 염산을 포함한다. 알코올 (예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알코올) 및 농축된 염산 또는 노르말 농도가 1 내지 12 인 염산의 혼합 용액을 또한 사용할 수 있다. 또한, 알코올 (예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알코올), 에테르 (예를 들어 디옥산) 또는 에스테르 (예를 들어 에틸 아세테이트) 와 같은 유기 용매에 염화수소를 용해시켜 제조된 용액을 또한 사용할 수 있다.
염산의 사용량으로서, 염산 중의 염화수소의 몰량은 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 바람직하게는 1 몰 이상이다. 상한치 양이 특별히 제한되지는 않으나, 염산 중의 염화수소의 몰량은 단계 B 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물 1 몰 당 예를 들어 10 몰 이하, 바람직하게는 2 몰 이하이다.
단계 D 를 수행할 때의 온도는 특별히 제한되지는 않으며; 예를 들어, 염산염은 염산을 50℃ 내지 환류 온도 부근에서 첨가하고 상기 혼합물을 20℃ (바람직하게는 10℃) 이하까지 냉각시켜 수득될 수 있다.
상기 단계 B, C 및 D 를 포함하는 제조 방법을 이용함으로써, 컬럼 크로마토그래피와 같은 정제 방법을 사용하지 않고, 제거 곤란한 부산물을 간단한 방법에 의해 제거할 수 있으며, 고수율 및 고순도의 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 제조할 수 있다.
단계 E:
상기 단계 D 에서 수득한 식 (1) 의 화합물의 염산염을, 물 및 알코올 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올) 의 혼합물 중, 염기성 화합물 존재 하에 더 반응시킴으로써 식 (1) 로 나타내는 화합물을 또한 수득할 수 있다.
단계 E 에서 사용되는 물 및 알코올의 혼합물은, 예를 들어 알코올에 대한 물의 부피비가 0.1 내지 10 인 양으로 알코올을 물과 혼합하여 수득할 수 있다.
염기성 화합물로서, 공지된 염기성 화합물을 광범위하게 사용할 수 있다. 이의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 및 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속; 나트륨 아미드, 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 무기 염기; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 리튬-tert-부톡시드, 나트륨-tert-부톡시드 및 칼륨-tert-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, DBN, DBU 및 DABCO 와 같은 유기 염기를 포함한다. 이들 염기성 화합물은, 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 바람직한 염기성 화합물은 알칼리 금속 알콕시드이다. 바람직한 염기성 화합물은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 및 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물; 및 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물이다. 보다 바람직한 염기성 화합물은 수산화나트륨이다.
단계 E 를 수행할 때의 온도는 특별히 제한되지는 않으며; 예를 들어, 식 (1) 의 화합물은 염기성 화합물을 60℃ 내지 환류 온도 부근에서 첨가하고 상기 혼합물을 50℃ (바람직하게는 40℃) 이하까지 냉각시켜 수득될 수 있다.
단계 F:
상기 단계 E 에서 수득한 식 (1) 의 화합물을 염 형태로 추가 전환시켜, 식 (1) 로 나타내는 화합물의 염을 수득할 수 있다. 식 (1) 의 화합물의 염을 수득하기 위한 방법으로서, 일반적으로 사용되는 공지된 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 표적 염에 상응하는 화합물 (예를 들어 염산과 같은 산) 을 식 (1) 로 나타내는 화합물의 용액 중에서 반응시킨다.
상기 반응식 1 에 나타낸 방법에서, 출발 물질로서 사용되는 화합물 (6) 은 용이하게 이용가능한 공지된 화합물일 수 있거나, 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (6) 은 하기 반응식 3 에서 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure 112014017627169-pct00021
[식 중, X1 은 상기 정의한 바와 같고, X3 은 할로겐 (불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 임].
식 (7) ~ (11) 로 나타내는 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
이들 일련의 반응은, 참조예 1 ~ 8 에 개시된 방법 또는 이들 방법과 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
상기 반응식 각각에서 사용되는 출발 화합물은 바람직한 염일 수 있다. 또한, 각각의 반응에서 수득한 표적 화합물은 바람직한 염을 형성할 수 있다. 이러한 바람직한 염의 예는 하기 예시한 화합물 (1) 및 (4a) 의 바람직한 염을 포함한다.
화합물 (1) 및 (4a) 의 바람직한 염은 약리학적으로 허용가능한 염이다. 이의 예는 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 염 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 염 및 마그네슘 염) 과 같은 금속 염; 암모늄 염; 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산세슘), 알칼리 금속 탄산수소염 (예를 들어 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨) 및 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화세슘) 과 같은 기타 무기 염기의 염; 트리(저급)알킬아민 (예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 N-에틸디이소프로필아민), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-(저급)알킬모르폴린 (예를 들어 N-메틸모르폴린), DBN, DBU 및 DABCO 와 같은 유기 염기의 염; 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염 및 인산염과 같은 무기산 염; 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레인산염, 락트산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 탄산염, 피크르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 글루타민산염과 같은 유기산 염; 등을 포함한다.
상기 반응식에 따라 수득한 각각의 표적 화합물은, 예를 들어 반응 혼합물을 냉각시킨 후 여과, 농축 또는 추출과 같은 단리 절차에 의해 미가공 반응 생성물을 분리하고, 그 다음 상기 미가공 반응 생성물에 대해 재결정화와 같은 통상적인 정제 절차를 수행하여, 반응 혼합물로부터 단리되고 정제될 수 있다. 산업적인 관점으로부터, 상기 정제 절차는 바람직하게는 재결정화 등이다.
본 발명에 따른 식 (1) 및 (4a) 의 화합물은 기하학적 이성질체, 입체이성질체, 광학 이성질체 등의 이성질체를 당연하게 포함한다.
실시예
참조예 및 실시예를 참조로 하여 본 발명을 하기에서 보다 상세히 설명한다.
참조예 1
· 2,6-디클로로벤질리덴로다닌의 합성
2,6-디클로로벤즈알데히드 (77.0 g), 로다닌 (58.6 g) 및 아세트산 (539 ml) 을 실온에서 교반하면서 현탁하였다. 무수 나트륨 아세테이트 (116 g) 를 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 45℃ 로 냉각시키고, 빙수 (700 ml) 를 첨가하였다. 혼합물을 0.2 시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 건조시켜 2,6-디클로로벤질리덴로다닌을 수득하였다. 비-건조 형태인 경우에도, 이러한 생성물은 후속 단계를 거칠 수 있었다.
수율: 125.4 g
Figure 112014017627169-pct00022
참조예 2
· 2-클로로-6-플루오로벤질리덴로다닌의 합성
2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드 (9.50 g), 로다닌 (7.98 g) 및 아세트산 (57 ml) 을 실온에서 교반하였다. 무수 나트륨 아세테이트 (14.0 g) 를 수득한 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (190 ml) 를 이에 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 건조시켜 2-클로로-6-플루오로벤질리덴로다닌을 수득하였다.
수율: 15.7 g
Figure 112014017627169-pct00023
참조예 3
· (Z)-3-(2,6-디클로로페닐)-2-메르캅토-2-프로펜산의 합성
2,6-디클로로벤질리덴로다닌 (160.4 g) 및 물 (800 ml) 의 현탁액을 실온에서 교반하고, 수산화나트륨 (83.0 g) 을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 더 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고 (10℃), 농축된 염산 (192 ml) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 빙냉시키면서 교반하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 여과에 의해 수득한 결정을 물로 세척한 후 건조시켜, 당량의 (Z)-3-(2,6-디클로로페닐)-2-메르캅토-2-프로펜산을 수득하였다.
수율: 138.9 g
Figure 112014017627169-pct00024
참조예 4
· 2-카르복시-4-클로로벤조[b]티오펜의 합성
(Z)-3-(2,6-디클로로페닐-2-메르캅토-2-프로펜산 (72.4 g) 및 물 (362 ml) 의 현탁액을 실온에서 교반하였다. 또한, 수산화칼륨 (40.8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 혼합물을 빙냉시키면서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정 ((Z)-3-(2,6-디클로로페닐-2-메르캅토-2-프로펜산 칼륨 염) 을 여과에 의해 수집하고 냉수로 세척하였다. 상기 결정을 물에 현탁한 후, 35% 농축된 염산 (32 ml) 을 첨가하고 (pH = 1), 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 2-카르복시-4-클로로벤조[b]티오펜을 수득하였다.
수율: 48.8 g
Figure 112014017627169-pct00025
참조예 5
· 나트륨 4-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트의 합성
수산화나트륨 (4.55 g) 을 물 (50 ml) 에 용해한 후, 2,6-디클로로벤질리덴로다닌 (10.00 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류 하 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 냉수로 세척하여, 나트륨 4-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트를 수득하였다.
수율: 7.24 g
Figure 112014017627169-pct00026
참조예 6
· 2-카르복시-4-클로로벤조[b]티오펜의 합성
나트륨 4-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (2.40 g) 를 물 (33 ml) 에 60℃ 에서 용해하였다. 농축된 염산 (1.3 ml) 을 동일 온도에서 상기 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 건조시켜, 2-카르복시-4-클로로벤조[b]티오펜을 수득하였다.
수율: 1.61 g
Figure 112014017627169-pct00027
참조예 7
· 2-카르복시-4-클로로벤조[b]티오펜의 합성
수산화칼륨 (30.8 g) 을 물 (179 ml) 에 용해한 후, 티오글리콜산 (19.4 g) 을 상기 용액에 첨가하고, 2,6-디클로로벤즈알데히드 (32.0 g) 를 추가로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2.5 시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 실온에서 밤새 정치시켰다. 침전된 결정 (칼륨 4-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트) 을 여과에 의해 수집하고 냉수로 세척하였다. 또한, 상기 결정을 물 (256 ml) 에 분산시켰다. 농축된 염산 (20 ml) 을 이에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 이러한 2-카르복시-4-클로로벤조[b]티오펜의 미가공 결정을 에틸 아세테이트 (96 ml) 에 분산시키고, 실온에서 세척하였다. 침전된 결정을 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조시켜 29.12 g 의 건조된 생성물을 수득하였다. 상기 건조된 생성물을 에틸 아세테이트로 추가 세척하고, 세척물을 70 ml 로 농축하였다. 침전된 2 차 결정을 수집하고 건조시켜 2-카르복시-4-클로로벤조[b]티오펜 (1.35 g) 을 수득하였다.
수율: 30.5 g
백색 결정
Figure 112014017627169-pct00028
참조예 8
· 4-클로로벤조[b]티오펜의 합성
2-카르복시-4-클로로벤조[b]티오펜 (7.24 g), 퀴놀린 (36 ml) 및 구리 분말 (1.45 g) 의 혼합물을 145 내지 155℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 혼합물을 디이소프로필 에테르 (145 ml) 로 희석하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 희석 염산 (35% 농축된 염산 40 ml + 냉수 200 ml) 및 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 여과에 의해 미량의 침전물을 농축물로부터 추가 제거하여 4-클로로벤조[b]티오펜을 수득하였다.
수율: 5.59 g
담갈색 오일
Figure 112014017627169-pct00029
실시예 1
· 4-클로로벤조[b]티오펜의 합성
2-카르복시-4-클로로벤조[b]티오펜 (50.00 g), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI; 200 ml) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-운데크-7-엔 (140.7 ml) 의 혼합물을 6 시간 동안 교반하면서 160 내지 195℃ 에서 가열하였다. 혼합물을 10℃ 까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 10℃ 로 냉각시킨 3N-염산 (350 ml) 에 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔 (500 ml) 으로 추출한 후, 톨루엔 층을 3N-염산, 물, 중탄산나트륨 수용액, 물, 식염수 및 물의 순서로 세척한 후 농축하여, 4-클로로벤조[b]티오펜을 수득하였다.
수율: 36.78 g
Figure 112014017627169-pct00030
실시예 2
· 4-(1-피페라지닐)벤조[b]티오펜 염산염의 합성
4-클로로벤조[b]티오펜 (5.00 g), 피페라진 (5.11 g), 팔라듐(II) 아세테이트 (2.7 mg), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라페닐보레이트 (6.2 mg), 나트륨-tert-부톡시드 (8.548 g) 및 자일렌 (70 ml) 을 120 내지 130℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 이에 첨가하고, 층을 분리하였다. 자일렌 층을 물로 세척한 후, 식염수로 세척하였다. 활성탄을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 농축된 염산을 여과물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 건조시켜, 4-(1-피페라지닐)벤조[b]티오펜 염산염을 수득하였다.
수율: 6.94 g
Figure 112014017627169-pct00031
실시예 3
· 4-(1-피페라지닐)벤조[b]티오펜 염산염의 합성
4-클로로벤조[b]티오펜 (10.0 g) 및 자일렌 (100 ml) 을 반응 용기 내에 두었다. 상기 반응 용기를 배출시킨 후 아르곤으로 퍼징하였다. 이후, 피페라진 (15.3 g), 나트륨-tert-부톡시드 (17.1 g), 팔라듐(II) 아세테이트 (13.0 mg) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-이소-프로폭시-1,1'-바이페닐 (RuPhos) (69.0 mg) 을 첨가하였다. 배출 및 아르곤으로의 퍼징 후, 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 약 80℃ 까지 냉각시킨 후, 물 (50 ml) 및 실리카 #600H (0.65 g) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 대략 60℃ 에서 약 10 분 동안 교반한 후 여과하였다. 여과물을 층으로 분리한 후, 자일렌 층을 물로 세척하였다. 이후, 자일렌 층을 반응 용기 내에 다시 두었다. 물 (200 ml) 및 농축된 염산 (8.0 ml) 을 첨가한 후, 용해를 위해 혼합물을 교반하면서 가열하였다. 층을 75℃ 이상에서 분리하였다. 수성층을 수집한 후, 톨루엔 (150 ml) 및 25% 수산화나트륨 수용액 (16 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 수집하였다. 상기 유기층을 물로 세척하고 증발기로 농축하였다. 메탄올 (150 ml) 을 농축된 오일에 첨가하여 오일을 용해하고, 이에 따라 메탄올 용액을 제조하였다. 2-프로판올 (150 ml) 및 농축된 염산 (7 ml) 을 또 다른 반응 용기에 두고, 상기 메탄올 용액을 15 분 이상에 걸쳐 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 10℃ 이하에서 약 30 분 동안 냉각시키고 교반한 후 여과하였다 (5 ml 의 메탄올 및 5 ml 의 2-프로판올의 혼합물로 세척). 결정을 수집한 후 건조시켜 4-(1-피페라지닐)벤조[b]티오펜 염산염을 수득하였다.
수율: 11.61 g
Figure 112014017627169-pct00032
참조예 9
· 7-(4-클로로부톡시)-1H-퀴놀린-2-온의 합성
7-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 (10 g) 및 DMF (50 ml) 를 대략 30℃ 까지 가열하고, 탄산칼륨 수용액 (탄산칼륨: 8.6 g, 물: 10 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 30 내지 40℃ 에서 약 15 분 동안 교반한 후, 1-브로모-4-클로로부탄 (14.3 ml) 을 첨가하고 대략 40℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 온도를 30℃ 이상에서 유지시키면서 물 (100 ml) 을 30 분 이상에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 대략 30℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 10℃ 이하에서 1 시간 동안 교반을 지속한 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 침전된 결정에 메탄올 (100 ml) 을 첨가한 후, 상기 혼합물을 환류 하 교반하여 용해를 확인하였다. 이 용액을 냉각시키고, 30 내지 40℃ 에서 30 분 동안, 그 다음 5℃ 이하에서 약 1 시간 동안 교반한 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 결정을 60℃ 에서 건조시켜 7-(4-클로로부톡시)-1H-퀴놀린-2-온을 백색 분말로서 수득하였다.
수율: 12.3 g
Figure 112014017627169-pct00033
실시예 4
· 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온의 합성
1-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진 염산염 (10.6 g), 탄산칼륨 (5.8 g) 및 DMF (50 ml) 를 30 내지 40℃ 에서 약 30 분 동안 교반한 후, 7-(4-클로로부톡시)-1H-퀴놀린-2-온 (10.0 g) 및 요오드화칼륨 (6.9 g) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 내지 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물의 온도를 60℃ 이상에서 유지시키면서, 물 (150 ml) 을 10 분 이상에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 10℃ 이하까지 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 에탄올로 세척하였다.
에탄올 (325 ml) 및 아세트산 (25 ml) 을 침전된 결정에 첨가한 후, 용해를 위해 혼합물을 환류 하 교반하였다. 농축된 염산 (3.6 ml) 을 70℃ 부근에서 첨가하고, 혼합물을 냉각시켰다. 결정의 침전을 확인한 후, 혼합물을 다시 가열하고 1 시간 동안 환류 하 교반하였다. 상기 혼합물을 10℃ 이하까지 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 에탄올로 세척하였다.
에탄올 (191 ml) 및 물 (127 ml) 을 침전된 결정에 첨가한 후, 용해를 위해 혼합물을 환류 하 교반하였다. 활성탄 (0.89 g) 을 첨가한 후, 혼합물을 30 분 동안 환류 하 교반한 후 고온 여과하였다. 활성탄을 제거한 후, 용해를 위해 혼합물을 다시 가열하였다. 25% 수산화나트륨 수용액 (5.8 ml) 을 대략 70℃ 에서 첨가한 후, 혼합물을 30 분 동안 환류 하 교반한 후, 물 (64 ml) 을 대략 70℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 침전된 결정을 40℃ 이하에서 여과에 의해 수집한 후 물로 세척하고 건조시켜, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온을 백색 결정으로서 수득하였다.
수율: 14.30 g
Figure 112014017627169-pct00034
실시예 5
제 2 단계 (단계 A) 에서 사용되는 팔라듐 화합물 및 3급 포스핀 화합물 또는 팔라듐 카르벤 착물을 검토하였다.
실시예 5a
4-클로로벤조[b]티오펜 (500 mg) 및 자일렌 (5 ml) 을 반응 용기에 두었다. 이후, 피페라진 (766 mg) 을 이에 첨가하고, 반응 용기를 아르곤 기체로 퍼징하였다. 이후, 나트륨-tert-부톡시드 (855 mg), 팔라듐(II) 아세테이트 (6.6 mg, 1.0 몰%) 및 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이페닐 (17.6 mg, 2.0 몰%) 을 반응 용기에 두었다. 상기 반응 용기를 배출시킨 후 아르곤으로 퍼징하였다. 이후, 반응을 3 시간 동안 환류 하에 진행시켰다. 반응 후, 현탁액 일부를 샘플링하고, 반응 현탁액에 함유된 미반응 물질 및 반응 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) (컬럼; XBridge C8 (4.6 mm I.D. x 15 cm), 용리액; 10 mmol/L 도데실 황산나트륨 (SDS) 수용액: 아세토니트릴: 아세트산 = 50:50:1, 290 nm, 유속: 1.0 ml/분, 온도: 30℃) 를 사용하여 분석하였다. 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.
Figure 112014017627169-pct00035
Rt 는 HPLC 에서의 상기 언급한 조건 하 유지 시간이고, tBu 는 tert-부틸기이고, 4-CBTH 는 4-클로로벤조[b]티오펜을 나타낸다.
실시예 5b ~ 5g
2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이페닐 (L1) 대신 3급 포스핀 화합물 (상기 L2, L5, L10, L12, L16 및 L17) (2.0 몰%) 을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5a 에서와 동일한 방식으로 반응 현탁액에 함유된 반응 생성물을 분석하였다. 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.
Figure 112014017627169-pct00036
상기 식에서, Me 는 메틸이고, tBu 는 tert-부틸이고, iPr 은 이소프로필이고, Cy 는 시클로헥실이다.
실시예 6
실시예 6a ~ 6d
팔라듐(II) 아세테이트 및 L1 대신 팔라듐 카르벤 착물 (상기 CX11, CX21, CX23 및 CX32) (1.0 몰%) 을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5a 에서와 동일한 방식으로 반응 현탁액에 함유된 반응 생성물을 분석하였다. 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.
Figure 112014017627169-pct00037
iPr는 상기 정의한 바와 같다.
실시예 7
실시예 5a 에서 사용한 팔라듐(II) 아세테이트의 양을 0.08 몰% 로 바꾸고, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이페닐 대신 트리-tert-부틸포스포늄 테트라페닐보레이트 (0.12 몰%) 를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5a 에서와 동일한 방식으로 반응 현탁액에 함유된 반응 생성물을 분석하였다. 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.
표 1
Figure 112014017627169-pct00038
표 1 에서, 각각의 수율 수치를 HPLC 에서의 피크 면적의 면적으로부터 계산하였다. TTBuP-K 는 트리-tert-부틸포스포늄 테트라페닐보레이트이고, 4-CBTH 는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은, 항정신병 약물과 같은 여러 의약, 살충제 등의 합성에 있어서 중간체로서 유용한 벤조[b]티오펜 화합물을 제조하기 위한 산업적으로 유리한 방법을 제공한다. 특히, 상기 방법은 의약품 제조 분야에서 유리하게 수행될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 식 (2) 로 나타내는 화합물을:
    Figure 112017054963683-pct00039

    [식 중, X1 은 이탈기임]
    하기 식 (3) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
    Figure 112017054963683-pct00040

    [식 중, R1 은 수소 원자 또는 보호기임],
    하기 식 (4) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서:
    Figure 112017054963683-pct00041

    [식 중, R1 은 상기 정의한 바와 같음],
    하기 단계를 포함하는 방법:
    단계 A: (a) 팔라듐 화합물 및 3급 포스핀 또는 (b) 팔라듐 카르벤 착물의 존재 하, 불활성 용매 중 또는 무용매 하에서, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 식 (3) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계;
    3급 포스핀은 트리-tert-부틸포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2'-메틸-1,1'-바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-이소-프로폭시-1,1'-바이페닐, N-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)피롤 및 1-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)-1H-인덴으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원임.
  2. 제 1 항에 있어서, 단계 A 가 (a) 팔라듐 화합물 및 3급 포스핀의 존재 하에서 실행되고;
    3급 포스핀이 트리-tert-부틸포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2'-메틸-1,1'-바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-이소-프로폭시-1,1'-바이페닐, N-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)피롤 및 1-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)-1H-인덴으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 단계 A 가 (b) 팔라듐 카르벤 착물의 존재 하에서 실행되고;
    팔라듐 카르벤 착물이 (1,4-나프토퀴논)-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐(0), 알릴클로로-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II), 알릴클로로-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) 및 (3-페닐알릴클로로)-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식 (6) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
    Figure 112014017627169-pct00042

    [식 중, X1 은 상기 정의한 바와 같음]
    고비등점 염기성 화합물의 존재 하, 고비등점 용매 중 또는 무용매 하에서 탈카르복실화함으로써, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 하기 식 (4) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
    Figure 112017054963683-pct00055

    [식 중, R1 은 보호기임]
    제 1 항의 방법에 따라 제조하고, 식 (4) 로 나타내는 화합물의 보호기를 제거함으로써,
    하기 식 (4a) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 수득하는 것을 포함하는:
    Figure 112017054963683-pct00043
    ,
    하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서:
    Figure 112017054963683-pct00045
    ,
    하기 단계를 포함하는 방법:
    단계 B: 염기성 화합물의 존재 하, 불활성 용매 중 또는 무용매 하에서, 식 (4a) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 하기 식 (5) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계:
    Figure 112017054963683-pct00056

    [식 중, X2 는 이탈기임].
  6. 하기 식 (2) 로 나타내는 화합물을:
    Figure 112017054963683-pct00046

    [식 중, X1 은 이탈기임]
    하기 식 (3a) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키고:
    Figure 112017054963683-pct00047
    ,
    하기 식 (4a) 로 나타내는 생성된 화합물 또는 이의 염을:
    Figure 112017054963683-pct00048

    하기 식 (5) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
    Figure 112017054963683-pct00049

    [식 중, X2 는 이탈기임],
    하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서:
    Figure 112017054963683-pct00050
    ,
    하기 단계를 포함하는 방법:
    단계 A: (a) 팔라듐 화합물 및 3급 포스핀 또는 (b) 팔라듐 카르벤 착물의 존재 하, 불활성 용매 중 또는 무용매 하에서, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 식 (3a) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계;
    3급 포스핀은 트리-tert-부틸포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2'-메틸-1,1'-바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-이소-프로폭시-1,1'-바이페닐, N-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)피롤 및 1-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)-1H-인덴으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원임; 및
    단계 B: 염기성 화합물의 존재 하, 불활성 용매 중 또는 무용매 하에서, 식 (4a) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 식 (5) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 단계.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 단계 A 가 (a) 팔라듐 화합물 및 3급 포스핀의 존재 하에서 실행되고;
    3급 포스핀이 트리-tert-부틸포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-2'-메틸-1,1'-바이페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-이소-프로폭시-1,1'-바이페닐, N-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)피롤 및 1-페닐-2-(디-tert-부틸포스피노)-1H-인덴으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 방법.
  8. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 단계 A 가 (b) 팔라듐 카르벤 착물의 존재 하에서 실행되고;
    팔라듐 카르벤 착물이 (1,4-나프토퀴논)-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐(0), 알릴클로로-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II), 알릴클로로-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) 및 (3-페닐알릴클로로)-[1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    단계 C: 아세트산 및 알코올을 단계 B 에서 수득한 반응 생성물과 혼합하는 단계; 및
    단계 D: 염산을 단계 C 에서 수득한 혼합물에 첨가하여 식 (1) 로 나타내는 화합물의 염산염을 수득하는 단계.
  10. 제 9 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    단계 E: 단계 D 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물의 염산염을 염기성 화합물의 존재 하에 반응시켜 식 (1) 로 나타내는 화합물을 수득하는 단계.
  11. 제 10 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    단계 F: 단계 E 에서 수득한 식 (1) 로 나타내는 화합물을 염 형태로 전환하는 단계.
  12. 제 11 항에 있어서, 알코올이 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 일원인 방법.
  13. 제 7 항에 있어서, 하기 식 (6) 으로 나타내는 화합물 또는 이의 염을:
    Figure 112018038575540-pct00057

    [식 중, X1 은 상기 정의한 바와 같음]
    고비등점 염기성 화합물의 존재 하, 고비등점 용매 중 또는 무용매 하에서 탈카르복실화함으로써, 식 (2) 로 나타내는 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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