TW201534607A - 製備經取代的［１，２，４］三唑并［１，５－ａ］吡啶化物之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於製備經取代之[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶之新穎方法及用於其之中間體。該等化合物可用作PDE4抑制劑。
Description
本發明係關於製備經取代之[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶之新穎方法及用於其之中間體。該等化合物可用作PDE4抑制劑。
PCT/EP2012/076191揭示可用作PDE4抑制劑之[1,2,4]三唑并吡啶化合物以及製備其之適宜方法。
WO2010/069322揭示可用作PDE4抑制劑之新穎三唑并吡啶以及製備其之適宜方法。
WO2008/125111揭示可用作PDE4抑制劑之三唑并吡啶以及製備其之適宜方法。
在新藥候選者之研發中，高度期望可利用多種替代方法用於製備目標化合物，此乃因一些有效的小規模合成可證明難以擴大規模至生產規模量。另外，小規模合成可涉及在生產規模位準下利用不可行之試劑及溶劑。
在製備某些PDE4抑制劑(PCT/EP2012/076191、WO2010/069322)中為有用中間體之經取代之2-(8-烷氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酸酯之製備先前已在利用尤其高反應性中間體之若干反應步驟中實施。主要問題係包含具有官能基之起始材料及中間體之使用以及高能量。
因此，本發明之目標係提供製備經取代之2-(8-烷氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酸及經取代之2-(8-烷氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙酸酯之替代方法，該等係可用於製備揭示於WO2010/069322及PCT/EP2012/076191中之類型之[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶化合物之中間體；以及提供利用該等中間體製備揭示於PCT/EP2012/076191中之類型之[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶化合物之替代方法，只要該等替代方法提供關於例如以下之一或多種特徵之優點：反應步驟數、純度、產率、易純化性、製程經濟性、起始材料及試劑之可用性、安全性、可預測性等。
本發明者已發現本文所揭示之替代方法提供之優於已知方法之優點在於：反應步驟數減少，使用其他及反應性較不高之化合物，在物質之合成方面降低工作負載，及由於不分離一些中間體而使得生產方法較容易，及規避有害中間體之分離。
因此，本發明提供製備經取代之[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(例如式(I)化合物)之方法。
用於製備式(I)化合物之前述方法中之中間體及製備該等中間體之包含如所指示前述步驟中之一或多者之方法亦在本發明之範圍內。
在第一態樣中，本發明係關於製備式(I)化合物之方法
其中R2表示C1-6烷基。
在一個實施例中，R2表示具支鏈丁基。在另一實施例中，R2表示異丁基。
術語「C1-6-烷基」意欲指具有一至六個碳原子之飽和直連或具支鏈烴鏈，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基及異己基。在一些實施例中，「C1-6-烷基」係C1-4-烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。相應地，「C1-3-烷基」包括甲基、乙基、丙基及異丙基。
術語「鹵素」意欲指氟、氯、溴及碘中之一者。在一個實施例中，術語「鹵素」指定溴或碘。在另一實施例中，術語「鹵素」指定溴。
製備式(I)化合物之方法包括製備起始材料式(II)化合物
該式(II)化合物係藉由視情況在壓力下氫化市售3-甲氧基-2-硝基吡啶獲得。該反應通常係在例如選自(但不限於)甲醇、乙醇、2-丙
醇、丙酮、乙酸乙酯(EtOAc)及四氫呋喃(THF)及其混合物之溶劑中在觸媒(例如選自呈元素形式、作為化學化合物或支撐於惰性固體上之過渡金屬(例如(但不限於)氧化鉑(IV)或碳載鈀))存在下實施。在一個實施例中，在作為觸媒之碳載鈀存在下以乙酸乙酯與甲醇之混合物選擇溶劑。
該反應通常係在1-5巴之範圍內(例如在3-5巴之範圍內)之壓力下實施。該反應通常係在10-30℃之範圍內(例如在18-23℃之範圍內)之溫度下實施。該反應通常允許繼續進行1-48小時(例如3-24小時)。
反應步驟(a)及(b)係以一鍋式反應實施，此指示中間體化合物(IV)未經分離。
在N-胺化步驟(a)中，使式(II)化合物
與式(III)試劑H2N-X反應，其中H2N-X表示N-胺化試劑，從而形成式(IV)之中間體化合物
其中X-表示N-胺化試劑之陰離子，例如硫酸氫根、甲苯磺酸根、均三甲苯基磺酸根、苯酚根、氯離子；隨後利用式(V)化合物環化(b)上述中間體(IV)
其中每一R1獨立地選自C1-6烷基，從而形成式(VI)化合物
其中R表示氫或C1-6烷基。
N-胺化試劑係選自市售羥胺-O-磺酸、O-甲苯磺醯基羥胺、O-均三甲苯基磺醯基羥胺、苯基羥胺、氯胺。在一個實施例中，N-胺化試劑係羥胺-O-磺酸。
通常在(例如)選自(但不限於)甲醇、乙醇、2-丙醇或水及其混合物之極性溶劑中，在(例如)選自1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、三乙胺(Et3N)、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、K2CO3及甲醇鋰(LiOMe)之鹼存在下實施反應(a)。在一個實施例中，溶劑係醇且有機胺作為鹼。較佳地，使用甲醇作為溶劑且使用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯作為鹼。在另一較佳實施例中，使用甲醇作為溶劑且使用甲醇鋰作為鹼。
另外，通常在20-70℃範圍內(例如在38-70℃範圍內)之溫度下實施反應(a)。通常允許該反應繼續進行3-48小時。
在將混合物加熱上述時間後，藉由添加式(V)化合物實施環化(b)。對於大多數可能的R1組合而言，式(V)化合物係市售的。在一個實施例中，該式(V)化合物係其中R1獨立地表示甲基或乙基者。在另一實施例中，該化合物係市售的環丙烷-1,1-二甲酸二甲酯。
通常藉由與式(V)化合物組合添加(例如)選自1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、三乙胺(Et3N)、N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)、K2CO3及甲醇鋰(LiOMe)之鹼實施反應(b)。在一個實施例中，使用有機胺作為鹼。較佳地，使用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-
烯作為鹼。在另一較佳實施例中，使用甲醇鋰作為鹼。
通常在60-75℃範圍內(例如在65-75℃範圍內)之溫度下實施反應(b)。通常允許該反應繼續進行6-24小時(例如16-18小時)。
在將混合物加熱上述時間後，且假如其中R表示H之式(VI)化合物係較佳產物，則將諸如金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉)等鹼(例如氫氧化鈉)添加至混合物中。
在將其中R表示C1-6烷基之式(VI)化合物水解為其中R表示H之式(VI)化合物並自該混合物去除任何有機溶劑後，用與水、較佳地與甲基第三丁基醚或乙酸乙酯不混溶之有機溶劑洗滌該混合物。然後，藉由添加硫酸沈澱其中R表示H之式(VI)化合物。
可藉由習用方式(例如藉由過濾)分離所得粗製產物(VI)。
在本發明之一個實施例中，式(VI)化合物係其中R為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基或第三丁基者。在另一實施例中，式(VI)化合物係其中R為氫者。在另一實施例中，式(VI)化合物係其中R為異丁基者。
就其中R表示氫或C1-6烷基之式(VI)化合物之鹵化而言，利用鹵化劑形成式(VIII)化合物
其中R表示氫或C1-6烷基，且Hal表示鹵素，該反應通常係在(例如)選自乙腈(MeCN)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)及甲基第三丁基醚(MTBE)及其混合物之非質子極性溶劑或其混合物中實施。在一個實施例中，該溶劑係乙腈與N,N-二甲基甲醯胺之混合物。
鹵化劑通常選自N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺及N-氯琥珀醯亞胺。在一個實施例中，鹵化劑係N-溴琥珀醯亞胺。
該反應通常係在50-70℃範圍內(例如在55-68℃範圍內)之溫度下實施。
可藉由熟悉此項技術者已知之習用方式回收所得粗製產物(VIII)。
在本發明之一個實施例中，式(VIII)化合物係其中R為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基或第三丁基者。在另一實施例中，式(VIII)化合物係其中Hal為碘或溴者。在另一實施例中，式(VIII)化合物係其中R為氫且Hal為溴者。在另一實施例中，式(VIII)化合物係其中R為異丁基且Hal為溴者。
藉由使5-溴-3H-異苯并呋喃-1-酮與雙(頻哪醇合)二硼反應製備欲用於鈴木(Suzuki)偶合反應(d)中之式(IX)化合物5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(其亦作為化合物316闡述於WO2010/069322中)，
兩種起始材料係市售的。該反應通常係在(例如)選自乙腈(MeCN)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、甲基-第三丁基醚(MTBE)及二噁烷或其混合物、較佳地DMF或二噁烷之非質子極性溶劑或其混合物中實施。該反應係在(例如)選自乙酸鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、較佳地碳酸鉀或乙酸鉀之鹼存在下實施。該反應係藉由基於過
渡金屬之觸媒(例如乙酸鈀(II)或及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物)來催化。在一個實施例中，溶劑係N,N-二甲基甲醯胺(DMF)，鹼係碳酸鉀且觸媒係乙酸鈀(II)。在另一實施例中，溶劑係二噁烷，鹼係乙酸鉀，且觸媒係[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物。
可藉由熟悉此項技術者已知之習用方式分離所得粗製產物(IX)。在一個實施例中，藉由以下再沈澱所得粗製產物(IX)：將產物溶解於極性溶劑、較佳地乙酸乙酯中，經由矽膠過濾，並濃縮所得溶液。在另一實施例中，藉由在非極性溶劑、較佳地環己烷中研磨隨後進行過濾洗滌粗製產物(IX)。
藉由在鹼存在下藉由Pd觸媒催化使上述式(VIII)化合物(其中R表示氫或C1-6烷基且Hal表示鹵素)與上述式(IX)化合物反應實施鈴木偶合反應，從而形成式(XI)化合物
其中R表示氫或C1-6烷基。
Pd觸媒通常係選自(但不限於)雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物。在另一實施例中，反應性觸媒係藉由混合Pd來源(例如(但不限於)叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及雙(二亞苄基丙酮)鈀(0))與配體(例如(但不限於)三環己基膦)形成。在一個實施例中，Pd觸媒係雙(三苯基
膦)二氯化鈀(II)。在另一實施例中，Pd觸媒係[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物。在再一實施例中，Pd觸媒係藉由混合叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)與三環己基膦形成。
該反應通常係在二噁烷及水之混合物中實施。水：二噁烷之比率通常在30：70 w/w至5：95 w/w之範圍內，較佳地在25：75 w/w至15：85 w/w之範圍內。在一個實施例中，水：二噁烷之比率為20：80 w/w。
該反應通常係在(例如)選自三乙胺、K3PO4、Na2CO3及K2CO3之鹼存在下實施。在一個實施例中，該鹼係三乙胺。
另外，該反應通常係在70℃至溶劑混合物回流之範圍內、較佳地在80-85℃之範圍內之溫度下實施。
在本發明之一個實施例中，式(XI)化合物係其中R為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基或第三丁基者。在另一實施例中，式(XI)化合物係其中R為氫者。在另一實施例中，式(XI)化合物係其中R為異丁基者。
經由鈴木偶合反應製備其中R表示氫或C1-6烷基之式(XI)化合物之替代方式係藉由以下來實施：(i)在鹼存在下藉由Pd觸媒進行催化使上述式(VIII)化合物(其中R表示氫或C1-6烷基且Hal表示鹵素)與上述式(IX)化合物反應，從而形成式(X)化合物
其中R表示氫或C1-6烷基；及
(ii)使其中R表示氫或C1-6烷基之式(X)化合物環閉合，從而形成式(XI)化合物，其中R表示氫或C1-6烷基。
反應(i)中之Pd觸媒通常選自(但不限於)雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)或與二氯甲烷複合之[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)。在另一實施例中，反應性觸媒係藉由混合Pd來源(例如(但不限於)三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及雙(二亞苄基丙酮)鈀(0))與配體(例如(但不限於)三環己基膦)形成。在一個實施例中，Pd觸媒係雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)。在另一實施例中，Pd觸媒係[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物。在再一實施例中，Pd觸媒係藉由混合叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)與三環己基膦形成。
反應(i)通常係在二噁烷及水之混合物中在(例如)選自三乙胺、K3PO4、Na2CO3及K2CO3之鹼存在下實施。在一個實施例中，鹼係K3PO4。在另一實施例中，鹼係K2CO3。
反應(i)通常係在70℃至溶劑混合物回流之範圍內、較佳地在80-85℃之範圍內之溫度下實施。
可藉由熟悉此項技術者已知之習用方式分離所得粗製產物(X)。
反應(ii)通常係在非質子極性溶劑(例如選自二噁烷、乙醚、第三丁基甲基醚之醚或環醚)中在酸(例如硫酸)存在下實施。在一個實施例中，溶劑係二噁烷且酸係硫酸。
反應(ii)通常係在反應混合物之回流下實施。
製備式(XI)化合物之另一替代方式係藉由以一鍋式反應實施式(IX)化合物之製備及步驟(d)進行，此表明可避免對式(IX)化合物之處理。另一優點在昂貴的Pd觸媒用於兩個反應，從而降低用於生產之Pd觸媒之成本。
在式(XI)化合物之此一鍋式合成期間可形成若干雜質，例如式
(X)化合物、式(VI)化合物、由式(VIII)化合物產生之自偶合產物，及由5-溴-3H-異苯并呋喃-1-酮產生之自偶合產物。藉由本發明之一鍋式合成，已發現可以合理產率及合理品質分離式(XI)化合物。
製備其中R表示氫或C1-6烷基之式(XI)化合物之其他替代方式係藉由以下來實施：(i)使5-溴-3H-異苯并呋喃-1-酮與雙(頻哪醇合)二硼反應，兩種起始材料係市售得，從而形成式(IX)化合物
及然後，(ii)將式(VIII)化合物
其中R表示氫或C1-6烷基且Hal表示鹵素，添加至含有式(IX)化合物之反應混合物中，並使式(VIII)及(IX)之化合物反應，從而形成式(XI)化合物
其中R表示氫或C1-6烷基。
可藉由熟悉此項技術者已知之習用方式分離所得粗製產物(XI)。
反應(i)通常係在(例如)選自乙腈(MeCN)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、甲基-第三丁基醚(MTBE)及二噁烷或其混合物、較佳地DMF或二噁烷之非質子極性溶劑或其混合物中實施。該反應係在(例如)選自乙酸鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、較佳地碳酸鉀或乙酸鉀之鹼存在下實施。該反應係藉由適宜Pd觸媒來催化。在一個實施例中，溶劑係二噁烷，鹼係乙酸鉀，且觸媒係[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物。
反應(ii)通常係藉由視情況與將水添加至得自反應(i)之反應混合物中組合將式(VIII)化合物添加至該反應混合物中實施。在一個實施例中，水係與式(VIII)化合物組合添加。
反應(i)通常係在升高之溫度(例如50-105℃，較佳地70-90℃，最佳地73-81℃)下實施。
反應(ii)通常係在升高之溫度(例如50-105℃，較佳地60-80℃，最佳地68-75℃)下實施。
在一個實施例中，式(VIII)化合物係其中Hal表示溴且R表示氫者。
當式(XI)化合物中之R表示氫時，藉由使該式(XI)化合物與烷基化劑(XII)R2-Hal(其中R2表示C1-6烷基且Hal表示鹵素)反應，實施以下烷基化步驟(e)以形成其中R2表示C1-6烷基之式(I)化合物。
在一個實施例中，烷基化劑係式(XII)化合物，其中R2表示C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基或第三丁基，且Hal表示溴或碘。在另一實施例中，R2表示異丁基且Hal表示碘。
該反應通常係在(例如)選自乙腈(MeCN)、N,N-二甲基甲醯胺
(DMF)、四氫呋喃(THF)及甲基-第三丁基醚(MTBE)及其混合物之非質子極性溶劑或其混合物中在例如選自(但不限於)Cs2CO3或碳酸鉀之鹼存在下實施。在一個實施例中，溶劑係N,N-二甲基甲醯胺(DMF)且鹼係Cs2CO3。在另一實施例中，溶劑係N,N-二甲基甲醯胺且鹼係碳酸鉀。
可藉由結晶、沈澱、層析或諸如此類有利地純化所得粗製產物(粗製I/XI)。
在一個實施例中，使所得粗製I/XI在水/DMF/檸檬酸中結晶；藉由過濾分離並乾燥；隨後溶解於CH2Cl2中並用PL-DETA樹脂處理；經由矽藻土過濾；在將溶劑交換為EtOH後，使產物自EtOH/水結晶，並藉由過濾分離並乾燥。
在一個實施例中，藉由加熱至回流使產物自具有3-10% V/V水之乙醇結晶，隨後經8小時通常冷卻至18-20℃，且然後將晶體在該溫度下老化至少12小時。最後，藉由過濾分離產物並乾燥。
在另一態樣中，本發明係關於可用於製備其中R2表示C1-6烷基之式(I)化合物之中間體。
在一個實施例中，本發明係關於中間體式(VI)化合物
其中R表示氫或C1-6烷基。在另一實施例中，R表示氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基或第三丁基。在另一實施例中，R表示氫。在另一實施例中，R表示異丁基。
在另一實施例中，本發明係關於式(VI’)化合物，
其中R’表示C1-6烷基，且R表示氫或C1-6烷基。
在另一實施例中，本發明係關於中間體式(VIII)化合物
其中R表示氫或C1-6烷基，且Hal表示鹵素。在另一實施例中，R表示氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基或第三丁基且Hal表示碘或溴。在另一實施例中，R表示氫且Hal表示溴。在另一實施例中，R表示異丁基且Hal表示溴。
除非另有說明，否則在氮或氬之氣氛下實施該等反應。所有試劑及溶劑皆為商業級且其未經進一步純化按原樣使用。
藉由ERETIC方法(Akoka,S.、Barantin,L.及Trierweiler,M.Anal.Chem. 1999,71,2554-2557)(方法A)或使用2,3,5,6-四氯硝基苯作為內部標準品(方法B)實施藉由NMR之分析。
LC-MS(方法A)：管柱：Waters Aquity UPLC HSS T3 1.8μm，2.1×50mm，管柱溫度：60℃，檢測：UV，PDA 210-400nm，洗脫劑：(A)10mM乙酸銨(具有0.1% HCOOH)及(B)乙腈(具有0.1% HCOOH)。使用以下梯度：
LC-MS(方法B)：管柱：Luna C18，2.0×50mm，管柱溫度：30℃，檢測：UV，254nm，洗脫劑：(A)於水中之0.1% HCOOH及(B)於乙腈中之0.1% HCOOH。使用以下梯度：
UPLC：管柱：Zorbax Eclipse Plus，3.0×100mm，管柱溫度：45℃，檢測：UV，319nm，洗脫劑：(A)於水中之0.1% HCOOH及(B)100%乙腈。使用以下梯度：
25.00 80 20 0.5
混合乙酸乙酯(350mL)及甲醇(350mL)並用氮吹掃15分鐘。將起始材料3-甲氧基-2-硝基吡啶(70g，454mmol)溶解於溶劑之混合物中，且藉由過濾去除一些不溶性物質。然後，添加10-20wt%碳載Pd(水潤濕，1.2g)並將燒瓶置於帕爾振盪器(Parr Shaker)中。用氫對燒瓶實施加壓且將其振盪3.5小時，且然後完成反應，如藉由LC-MS(方法A)檢測。經由矽藻土層過濾去除觸媒，並用兩份甲醇(每份50mL)洗滌濾餅。使用旋轉蒸發器(水浴溫度為60℃)在真空下將合併之濾液蒸發至乾燥。在烘箱中在40℃下在真空下進一步乾燥所得固體。產量：55.7g(99%)標題化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.50(dd，J=5.0，1.5Hz，1H)，6.99(dd，J=7.9，1.4Hz，1H)，6.50(dd，J=7.8，5.1Hz，1H)，5.61(寬峰，2H)，3.76(s，3H)。
自3-甲氧基-2-硝基吡啶(70g，454mmol)開始重複此程序。反應時間為6小時。產量為54.6g(97%)。對第一份實施NMR。
利用甲醇(375mL)攪拌3-甲氧基吡啶-2-胺(25g，201mmol)，並經約10分鐘逐份添加羥胺-O-磺酸(22.8g，202mmol)，同時使溫度保持介於20℃至25℃之間。利用甲醇(30mL)沖洗確保轉移。在再攪拌15分鐘後，經約5分鐘緩慢添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(30.6g，201mmol)。將混合物加熱至回流並保持4-6小時，並使其冷卻至約40℃。添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(30.6g，201mmol)及二甲基環丙烷-1,1-二甲酸酯(63.8g，403mmol)，並將混合物加熱至回
流並保持16-18小時。用冰水浴冷卻混合物，並緩慢添加溶解於水(250mL)中之氫氧化鈉(50.5g)，同時將溫度保持低於30℃。去除冷卻批料，並將混合物在20-25℃下攪拌3-3.5小時。自3-甲氧基吡啶-2-胺(25g，201mmol)開始重複此程序，並在繼續進行前合併兩種反應混合物。
在旋轉蒸發器上應用真空且使用水浴進行加熱濃縮兩種合併之反應混合物；收集720-740mL餾出物。用水(380mL)稀釋混合物並用MTBE(300mL)萃取兩次。使用旋轉蒸發器應用真空且使用水浴進行加熱去除MTBE。用冰水浴冷卻混合物，且緩慢添加硫酸(6M，140-145mL)，同時將溫度保持低於20℃。然後，pH為約3，如使用pH試紙測得。將混合物在環境溫度下攪拌16-18小時，並藉由過濾分離產物，用水(兩份，每份50mL)洗滌，且在烘箱中在40℃下在真空下進行乾燥。用水(360mL)攪拌乾固體(48g)。藉由過濾分離產物，用水(50mL)洗滌，並在烘箱中在40℃下在真空下進行乾燥。產量：44g(47%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.65(s,1H),8.44(dd,J=5.0,2.7Hz,1H),7.13-6.99(m,2H),3.97(s,3H),1.59-1.36(m,4H)。
根據上述程序自兩份3-甲氧基吡啶-2-胺(每份25g，201mmol)開始合成另一批次標題化合物(使用420mL水進行最後懸浮)。產量為47g(50%)。對第一份實施NMR。
用乙腈(875mL)及二甲基甲醯胺(180mL)攪拌起始材料1-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)環丙烷甲酸(87.65g，376mmol)，並將混合物加熱至55-65℃。經6小時以6份添加N-溴琥珀醯亞胺(72.1g，405mmol)，且然後去除加熱。使混合物冷卻至環境溫度，並傾倒
至水(3.7L)中。藉由過濾分離產物，用水(100mL)洗滌，並在烘箱中在40℃下在真空下進行乾燥。產量為84g(72%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.70(s,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),3.98(s,3H),1.49(m,4H)。
用氮將二甲基甲醯胺(1.5L)吹掃半小時。然後，添加5-溴-3H-異苯并呋喃-1-酮(150g，704mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(215g，847mmol)、碳酸鉀(207g，2.12mol)及乙酸Pd(II)(7.9g，35mmol)，並將混合物加熱至80-105℃並保持20小時。使混合物冷卻至40℃並傾倒至水(4.5L)中。藉由過濾分離固體，並在烘箱中在升高之溫度下在真空下進行乾燥。用乙酸乙酯(3L)將固體攪拌2.5小時，且經由矽藻土塞過濾去除未溶解物質。使用旋轉蒸發器在真空下使用水浴進行加熱濃縮濾液，最終體積為約400mL。將混合物加熱至回流，使其冷卻至環境溫度，並用冰水浴冷卻約半小時。藉由過濾分離標題化合物，用冰冷乙酸乙酯(兩份，每份50mL)洗滌，並在烘箱中在40℃下使用真空進行乾燥。產量為76g(41%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.99-7.95(m,1H),7.87-7.83(m,2H),5.43(s,2H),1.34(s,12H)。自母液及洗滌液獲得第二批；產量為5.6g(3%)。對第一批實施NMR。
將二噁烷(1.41L)及水(940mL)之混合物用氮吹掃約20分鐘。添加1-(5-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)環丙烷甲酸(82.5g，264mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(75.6g，291mmol)及磷酸三鉀(224g，1.06mol)，並在環境
溫度下將混合物攪拌約半小時。添加三環己基膦(3.7g，13mol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(6g，6.6mmol)，並將混合物加熱至回流並保持約2小時。
使混合物冷卻至環境溫度，從而得到具有兩種液相之混合物；分離各相。過濾有機相，並使用旋轉蒸發器應用真空且使用水浴進行加熱將其濃縮至300-400mL之最終體積。殘餘物添加2M氫氧化鈉(200mL)並攪拌約1.5小時。用MTBE(200mL)將混合物萃取兩次。過濾所得水溶液，並使用旋轉蒸發器應用真空且使用水浴進行加熱去除MTBE。
在攪拌下將濃硫酸添加至水溶液中直至pH為約3為止，如使用pH試紙測得；添加25mL濃硫酸。將混合物在環境溫度下攪拌過夜。藉由過濾分離固體並在烘箱中在升高之溫度下且應用真空乾燥至某一程度，從而得到287g物質。
藉由添加二噁烷(500mL)且使用旋轉蒸發器應用真空(約250毫巴)且使用水浴進行加熱(浴溫：60℃)濃縮該混合物自該物質去除更多水。將此再重複兩次。將二噁烷(2.5L)添加至殘餘物中並將混合物加熱至回流並保持約5分鐘，且經約1.5小時冷卻至17℃。藉由過濾分離粗產物，用二噁烷(100mL)洗滌，並在烘箱中在40℃下應用真空進行乾燥，從而得到124g物質。藉由NMR(方法A)之分析就標題化合物而言為59wt%(兩次測定之平均值)。用水(1.22L)將該物質攪拌過夜並藉由過濾再次分離。用水(200mL)洗滌濾餅並在烘箱中在45℃下在真空下進行乾燥。產量為73g，藉由NMR分析為89wt%(方法A，兩次測定之平均值)(產率為64%)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.75(s,2H),8.22(d,J=1.8Hz,1H),8.00(d,J=8.1Hz,1H),7.94(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),4.92(s,2H),4.03(s,3H),1.53(q,J=3.9Hz,2H),1.43(q,J=
3.9Hz,2H)，含有3-4mol% 1-[8-甲氧基-5-(1-側氧基-3H-異苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]環丙烷甲酸。
用二噁烷(1.6L)及濃硫酸(7mL)攪拌4-[2-(1-羧基環丙基)-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2-(羥基甲基)苯甲酸(73g，藉由NMR分析為89wt%，169mmol)。將混合物加熱至回流並保持23小時。使混合物冷卻至環境溫度，並藉由過濾分離產物並用二噁烷(200mL)進行洗滌。在真空烘箱中在45℃下乾燥產物，從而得到84g(藉由NMR分析為73wt%，方法A，兩次測定之平均值)(產率為99%)標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.97(s,1H),8.22(d,J=1.4Hz,1H),8.13(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.00(d,J=7.9Hz,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),5.51(s,2H),4.04(s,3H),1.60-1.39(m,4H)。
將起始材料1-[8-甲氧基-5-(1-側氧基-3H-異苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]環丙烷甲酸(83g，藉由NMR分析為73wt%，166mmol)與二甲基甲醯胺(870mL)、碳酸銫(147g，451mmol)及1-碘-2-甲基丙烷(64g，348mmol)混合。將混合物加熱至約75℃直至完成反應為止，如藉由LC-MS(方法A)測定。稍微冷卻混合物，並緩慢添加檸檬酸於水(4L)中之5%溶液(起泡)。將混合物攪拌約1.5小時並過濾。用水(400mL)洗滌濾餅並在過濾器上排水，從而得到189g濕物質。用乙醇(2.2L)攪拌濕濾餅並將其加熱至回流。熱過濾混合物以便去除一些不溶性物質，並在攪拌下使濾液冷卻至環境溫度。藉由過濾分離產物，用冰冷乙醇(300mL)洗滌，且在真空烘箱中在45℃下
進行乾燥。產量為66g(藉由NMR分析為102%，方法A，兩次測定之平均值)(產率為95%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.22(寬單峰，1H),8.13(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),5.51(s,2H),4.04(s,3H),3.84(d,J=6.5Hz,2H),1.80(九重峰，J=6.7Hz,1H),1.63-1.40(m,4H),0.78(d,J=6.7Hz,6H)。
用甲醇(80L)、乙酸乙酯(80L)及3-甲氧基-2-硝基吡啶(15.85kg，102.8mol)裝填反應器，並在18-23℃下攪拌該混合物直至形成溶液為止。然後，添加5wt%碳載Pd(50%濕潤，274g)。對反應器實施加壓並用氮吹掃3次，且然後實施加壓並用氫吹掃3次。用氫將反應器實施加壓至3巴，並在18-23℃下攪拌混合物直至完成反應(如藉由TLC測定，洗脫劑：乙酸乙酯)。對反應器實施減壓，且然後實施加壓並用氮吹掃3次。藉由過濾去除觸媒，並用甲醇(24L)及乙酸乙酯(24L)之混合物洗滌濾餅，併合併濾液。
將甲醇(80L)添加至合併之濾液中，並藉由在45℃下在真空下蒸餾將混合物濃縮至約200L。重複添加甲醇(80L)隨後進行蒸餾(至約200L之體積)之程序直至乙酸乙酯之含量小於等於甲醇及乙酸乙酯含量之0.5wt%，如藉由1H-NMR測定。
獲得產物3-甲氧基吡啶-2-胺之甲醇溶液，且總重量為161kg。將試樣蒸發至乾燥以測定甲醇溶液中產物之濃度且獲得產物之NMR。溶液含有12.41kg產物(產率為97%)，1H-NMR與上述小批量3-甲氧基吡啶-2-胺之NMR一致。
將3-甲氧基吡啶-2-胺存於甲醇中之溶液(80kg含有6.21kg物質之甲醇溶液，50.0mol)之一半轉移至反應器中。將溶液之溫度調節至16-20℃，並以兩個等份添加羥胺-O-磺酸(6.21kg，54.9mol)，同時將溫度保持低於30℃。將溶液之溫度調節至16-20℃，並使用幫浦經至少60分鐘添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(8.40kg，55.2mol)，同時將溫度保持低於30℃。然後，將混合物在約38-42℃下攪拌48小時。抽取試樣並將其濃縮至乾燥，且殘餘物之NMR顯示吡啶氮有75%之胺化。
使用幫浦經至少60分鐘添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(8.36kg，54.9mol)，同時將溫度保持低於30℃。然後，添加環丙烷-1,1-二甲酸二甲酯(15.80kg，99.7mol)，並將混合物加熱至65-70℃並攪拌至少16小時。將混合物冷卻至20-25℃並經至少60分鐘添加氫氧化鈉(20%水溶液，75.0kg)，同時將溫度保持低於40℃。在40℃下在真空下將混合物蒸餾至80L之最終體積，收集93.8kg餾出物。LC-MS(方法B)顯示中間體1-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)環丙烷甲酸甲酯完全水解為標題化合物。
將混合物之溫度調節至20-25℃並添加水(46kg)及乙酸乙酯(55.5kg)。將混合物攪拌約15分鐘，且然後使各相沉降。分離各相並用另一份乙酸乙酯(55.5kg)萃取水相，並分離各相。
將水相之溫度調節至20-25℃，並添加6M硫酸(65.4kg)且冷卻至少60分鐘，同時將溫度保持低於25℃，然後混合物之pH1。將混合物在18-22℃下攪拌至少4小時。藉由過濾分離標題化合物之粗產物，用水(20kg)洗滌，並在過濾器上利用真空乾燥至少2小時。
用3-甲氧基吡啶-2-胺於甲醇中之溶液(80kg甲醇溶液)之另一半重複上述程序，從而得到另一份標題化合物粗產物。
用水(124kg)裝填反應器並添加兩份粗產物。將混合物攪拌至少
30分鐘。藉由過濾分離產物，用水(25kg)洗滌，且在升高之溫度在真空下進行乾燥。產量為5.48kg(24%)。1H-NMR與上述小批量標題化合物之NMR一致。藉由1H-NMR(DMSO-d6，方法B)分析：102wt%。
藉由將pH調節至2.5至3自兩份粗產物之母液分離第二批產物。藉由過濾分離產物並將其再懸浮於水中。藉由過濾分離產物，用水洗滌並在真空下乾燥。產量為5.76kg(25%)。1H-NMR與上述小批量標題化合物之NMR一致。藉由1H-NMR(DMSO-d6，方法B)分析：101wt%。
用乙腈(21kg)、二甲基甲醯胺(5kg)及1-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)環丙烷甲酸(5.30kg，22.7mol)裝填反應器。將混合物加熱至58-62℃，並以5個等份添加N-溴琥珀醯亞胺(5.05kg，28.4mol)，同時將溫度保持為約60℃。在約60℃下攪拌混合物直至完成(LC-MS，方法B)，冷卻至20-25℃，且自反應器排放。
將水(106kg)添加至反應器中並經30-90分鐘在20-25℃下添加一半反應混合物。將混合物在20-25℃下攪拌2小時並藉由過濾分離固體。將水(106kg)添加至反應器中，並經30-90分鐘在20-25℃下添加另一半反應混合物。將混合物在20-25℃下攪拌2小時並藉由過濾分離固體，添加至已在過濾器上之第一份中。用水(兩份，每份11kg)洗滌濾餅，並在升高之溫度下應用真空乾燥固體。產量：5.39kg粗產物。
將水(43L)、乙腈(11L)、二甲基甲醯胺(2.1L)及5.37kg粗產物裝填至反應器中。將溫度調節至20-25℃並將混合物攪拌至少6小時。藉由過濾分離產物，用水(兩份，每份5.5-6.0L)洗滌，且在升高之溫度下在真空下進行乾燥。產量為4.65kg(66%)標題化合物。1H-NMR與上述小批量之NMR一致。藉由NMR(溶劑DMSO-d6，方法B)分析：
99.99%。
將二噁烷(51.5kg)裝填至反應器中，並用不含氧之氮吹掃至少1小時。然後，添加5-溴-3H-異苯并呋喃-1-酮(5.00kg，23.5mol)、雙(頻哪醇合)二硼(7.16kg，28.2mol)、乙酸鉀(9.91kg，70.4mol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(0.96kg，1.2mol)，並將混合物加熱至約90℃並保持至少18小時。TLC顯示完全轉化(洗脫劑：己烷：乙酸乙酯85：15，洗脫3次)。將混合物冷卻至20-25℃，並添加乙酸乙酯(45.3kg)。經由矽膠(25.0kg)過濾混合物，並用乙酸乙酯(135kg)洗滌濾餅。
合併濾液並在45℃下在真空下濃縮。最後，將155毫巴之壓力及40℃之溫度維持30分鐘。將所分離固體用環己烷(39.0kg)在20-25℃下攪拌至少60分鐘。過濾混合物並用環己烷(8.0kg)洗滌固體。在升高之溫度下在真空下乾燥產物。產量為4.65kg(76%)。1H-NMR與上述小批量之NMR一致。
用二噁烷(36.0kg)、1-(5-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)環丙烷甲酸(4.63kg，14.8mol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(4.25kg，16.3mol)、水(9.26kg)、三乙胺(6.02kg，59.5mol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(306g，0.375mol)裝填反應器，並將混合物加熱至80-85℃。在該反應後實施UPLC，且當完成反應時，使混合物冷卻至20-25℃。
添加乙酸乙酯(42kg)及水(46kg)，並將混合物攪拌至少15分鐘。
經由矽藻土(5.00kg)過濾反應混合物並用水(23kg)洗滌濾餅。合併濾液，將其攪拌15分鐘，並使其沉降。分離各相。用乙酸乙酯(40kg)攪拌水相，且經由矽藻土(5.07kg)過濾混合物。分離各相。
在攪拌下將檸檬酸(5wt%水溶液，約10kg)緩慢添加至水相中以使pH降低至4-4.5，且然後將混合物在20-25℃下攪拌至少2小時。藉由過濾分離產物，用水(47kg)洗滌，並在升高之溫度下在真空下進行乾燥。產量為3.72kg(69%)。1H-NMR與上述小批量之NMR一致。
將N,N-二甲基甲醯胺(35.5kg)、1-[8-甲氧基-5-(1-側氧基-3H-異苯并呋喃-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]環丙烷甲酸(3.69kg，10.1mol)、碳酸鉀(2.79kg，20.2mol)及1-碘-2-甲基丙烷(2.79kg，15.2mol)裝填至反應器中，並將混合物加熱至70-75℃直至完成反應為止，如藉由UPLC測定。將混合物之溫度調節至20-25℃，並自反應器排放混合物且分成兩份。
將檸檬酸(5wt%水溶液，70kg)裝填至反應器中，並在20-25℃下添加一半反應混合物(起泡)。利用檸檬酸溶液(5wt%水溶液，3.8kg)沖洗確保轉移儘可能多的此份反應混合物。在再攪拌2小時後，藉由過濾分離粗產物，用水(9kg)洗滌，且在過濾器上排水。利用另一半反應混合物重複此程序。在升高之溫度下在真空下乾燥兩份粗產物，從而得到總共4.26kg固體。
在20-25℃下利用二氯甲烷(113kg)及PL-DETA樹脂將所獲得固體攪拌至少2小時。經由矽藻土(8.5kg)過濾混合物並用二氯甲烷(28kg)洗滌濾餅。在45℃下在真空下將合併之濾液蒸餾至約64L之體積。添加乙醇(50kg)且繼續蒸餾直至混合物具有80-90L之體積。將添加乙醇及蒸餾重複兩次，混合物之最終體積為約80L。添加乙醇(41kg)
及水(5.2kg)，並將混合物加熱至回流。經8小時使混合物冷卻至18-20℃且在該溫度下攪拌至少12小時。藉由過濾分離產物，用乙醇(兩份，每份7kg)洗滌，並在升高之溫度下在真空下進行乾燥。產量為3.44kg(81%)標題化合物。1H-NMR與上述小批量之NMR一致。
用甲醇(150mL)攪拌3-甲氧基吡啶-2-胺(10.0g，80.6mmol)，且經4分鐘逐份添加羥胺-O-磺酸(9.12g，80.6mmol)，同時將溫度保持介於20℃至25℃之間。利用甲醇(4mL)沖洗確保轉移。然後，經4分鐘逐份添加甲醇鋰(3.07g，80.9mmol)，同時將溫度保持介於19℃至25℃之間。將混合物加熱至回流並保持16-18小時，且冷卻至約30℃。添加甲醇鋰(3.07g，80.9mmol)及環丙烷-1,1-二甲酸二甲酯(25.5g，161mmol)，並將混合物加熱至回流並保持16-18小時。用冰水浴冷卻混合物，並緩慢添加32%氫氧化鈉(62.5g)及水(57.5g)之混合物，同時將溫度保持低於22℃。在環境溫度下攪拌2小時，中間體1-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)環丙烷甲酸甲酯完全轉化為標題化合物(根據LC-MS，方法A)。
在旋轉蒸發器上應用真空且使用水浴進行加熱濃縮混合物。當收集125mL餾出物時停止濃縮。將水(76mL)及MTBE(60mL)添加至殘餘物中，並將混合物在環境溫度下攪拌5-10分鐘。分離各相，並用MTBE(60mL)將水相攪拌5-10分鐘。分離各相。使用旋轉蒸發器應用真空且使用水浴進行加熱自水相去除MTBE：收集13mL餾出物。在冰水浴上冷卻下攪拌殘餘物，且緩慢添加濃硫酸同時將溫度保持低於20℃。添加約12mL濃硫酸得到pH 3，如使用pH試紙測定。將所得懸浮液攪拌67-68小時。
藉由過濾分離粗產物，用水(20mL)洗滌，並在真空烘箱中在升高之溫度下利用放氣進行乾燥，從而得到12.6g固體。在環境溫度下用水(75mL)將粗產物(10.46g)攪拌21小時。藉由過濾分離產物，用水(20mL)洗滌，並在真空烘箱中在升高之溫度下利用放氣進行乾燥。產量為9.08g(58%)標題化合物。1H-NMR與實例1中之NMR數據一致。藉由1H-NMR(DMSO-d6，方法A，兩次測定之平均值)分析：96%。
藉由用氬吹掃28分鐘對二噁烷(76mL)實施脫氣。然後，添加5-溴-3H-異苯并呋喃-1-酮(8.19g，38.4mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(12.25g，48.2mmol)、乙酸鉀(12.68g，129.2mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1.31g，1.60mmol)。將混合物加熱至73-81℃並保持2小時，此時5-溴-3H-異苯并呋喃-1-酮完全消耗，如藉由LC-MS(方法A)測定。稍微冷卻混合物並添加1-(5-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并-[1,5-a]吡啶-2-基)環丙烷甲酸(10.00g，32.0mmol)及水(40mL)。將混合物再次加熱至68-75℃並保持21小時。
使混合物冷卻至環境溫度，並用水(100mL)及乙酸乙酯(100mL)攪拌，且添加三乙胺直至水相中之達到pH8(pH試紙，使用13mL三乙胺)。在攪拌15分鐘後，過濾混合物並用水(20mL)洗滌濾餅。將合併之濾液轉移至分液漏斗中，藉由振盪混合，並使其沉降。分離各相並用乙酸乙酯(100mL)將水相攪拌20分鐘。過濾混合物，且用水(15mL)洗滌細小濾餅。將合併之濾液轉移至分液漏斗中，藉由振盪混合，並使其沉降。分離各相。
在水-冰浴中冷卻下攪拌水相，且添加3M硫酸以使pH降低至約4
(pH試紙，使用約20mL硫酸)。將所得懸浮液於環境溫度下攪拌18小時。添加更多3M硫酸(4mL)以將pH進一步調節至約4。將懸浮液在環境溫度下再攪拌1小時，且藉由過濾分離產物，用水(25mL)洗滌，並在真空烘箱中在升高之溫度下利用放氣進行乾燥。產量為8.96g(藉由1H-NMR分析為76wt%，方法A，DMSO-d6，兩次測定之平均值)(產率為58%)標題化合物。1H-NMR與實例1中之NMR數據一致。
鑒於該闡述，具體而言本發明者已提供以下條款：
條款1. 一種製備式(I)化合物之方法，
其中R2表示C1-6烷基，該方法包含實施以下反應步驟中之一或多者：(a)用式(III)之試劑N-胺化式(II)化合物
H2N-X (III)
其中H2N-X表示N-胺化試劑
從而形成式(IV)化合物
其中X-表示N-胺化試劑之陰離子；(b)用式(V)化合物環化該式(IV)化合物
其中每一R1獨立地選自C1-6烷基，從而形成式(VI)化合物
其中R表示氫或C1-6烷基；(c)使該式(VI)化合物與鹵化劑反應，從而形成式(VIII)化合物
其中R表示氫或C1-6烷基，且Hal表示鹵素；(d)使該式(VIII)化合物與式(IX)化合物在Pd觸媒存在下反應，
從而形成式(XI)化合物
其中R表示氫或C1-6烷基；及當式(XI)中之R表示氫時(e)使該式(XI)化合物與烷基化劑(XII)反應R2-Hal (XII)
其中R2表示C1-6烷基且Hal表示鹵素，從而形成該式(I)化合物，其中R2表示C1-6烷基。
條款2. 如條款1之方法，其中該式(III)試劑係羥胺-O-磺酸。
條款3. 如前述條款中任一條之方法，其中步驟(a)係在極性溶劑中在鹼存在下實施。
條款4. 如條款3之方法，其中在步驟(a)中，該溶劑係甲醇且該鹼係1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。
條款5. 如前述條款中任一條之方法，其中步驟(b)係在鹼存在下實施。
條款6. 如條款5之方法，其中該鹼係1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。
條款7. 如條款5之方法，其中該鹼係甲醇鋰。
條款8. 如前述條款中任一條之方法，其中在式(V)中，R1獨立地表示甲基或乙基。
條款9. 如前述條款中任一條之方法，其中步驟(c)中之該鹵化劑係選自N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺及N-氯琥珀醯亞胺。
條款10. 如條款9之方法，其中該鹵化劑係N-溴琥珀醯亞胺。
條款11. 如前述條款中任一條之方法，其中步驟(c)係在非質子極性溶劑或其混合物中實施。
條款12. 如條款11之方法，其中該溶劑係乙腈(MeCN)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)之混合物。
條款13. 如前述條款中任一條之方法，其中步驟(d)係在二噁烷及水之混合物中在Pd觸媒及鹼存在下實施。
條款14. 如條款13之方法，其中為水：二噁烷之比率為20 w/w：80 w/w。
條款15. 如條款13之方法，其中該Pd觸媒係雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)或1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物。
條款16. 如條款13之方法，其中該鹼係三乙胺(Et3N)。
條款17. 如前述條款中任一條之方法，其中步驟(e)係在非質子極性溶劑中在鹼存在下實施。
條款18. 如條款17之方法，其中該溶劑係N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
條款19. 如條款17之方法，其中該鹼係Cs2CO3或K2CO3
條款20. 如前述條款中任一條之方法，其中R表示氫。
條款21. 如前述條款中任一條之方法，其中R表示具支鏈丁基。
條款22. 如條款21之方法，其中R表示異丁基。
條款23. 如前述條款中任一條之方法，其中R2表示具支鏈丁基。
條款24. 如條款23之方法，其中R2表示異丁基。
條款25. 一種式(VI’)之中間體化合物，
其中R’表示C1-6烷基且R表示氫或C1-6烷基。
條款26. 一種式(VI)之中間體化合物，
其中R表示氫或C1-6烷基。
條款27. 如條款26之中間體化合物，其係1-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)環丙烷甲酸。
條款28. 一種式(VIII)之中間體化合物，其係1-(5-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)環丙烷甲酸。
條款29. 一種製備式(VI)化合物之方法，
其中R表示氫或C1-6烷基；該方法包含如條款1中所定義之步驟(a)及(b)。
條款30. 一種製備式(VIII)化合物之方法，
其中R表示氫或C1-6烷基，且Hal表示鹵素；該方法包含如條款1中所定義之步驟(c)。
條款31. 一種製備式(I)化合物之方法，
其中R2表示C1-6烷基，該方法包含如條款1中所定義之步驟(a)及(b)。
條款32. 一種製備式(I)化合物之方法，
其中R2表示C1-6烷基，該方法包含如條款1中所定義之步驟(a)、(b)及(c)。
條款33. 一種製備式(VI)化合物之方法，
其中R表示氫或C1-6烷基；該方法包含如條款1中所定義之步驟(d)。
條款34. 一種製備式(XI)化合物之方法，
其中R表示氫或C1-6烷基；該方法包含：(i)使式(VIII)化合物
其中R表示氫或C1-6烷基，且Hal表示鹵素；與式(IX)化合物
在Pd觸媒存在下反應，從而形成式(X)化合物
其中R表示氫或C1-6烷基；及(ii)使該式(X)化合物環閉合，從而形成該式(XI)化合物，其中R表示氫或C1-6烷基。
條款35. 如條款34之方法，其中步驟(i)係在二噁烷及水之混合物中在Pd觸媒及鹼存在下實施。
條款36. 如前述條款34至35中任一條之方法，其中，在步驟(i)中，該Pd觸媒係藉由混合三環己基膦及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)形成。
條款37. 如前述條款34至36中任一條之方法，其中，在步驟(i)中，該鹼係K3PO4。
條款38. 如前述條款34至37中任一條之方法，其中步驟(ii)係在非質子極性溶劑中在酸存在下實施。
條款39. 如條款38之方法，其中，在步驟(ii)中，該溶劑係二噁烷且該酸係硫酸。
條款40. 一種製備式(XI)化合物之方法，
其中R表示氫或C1-6烷基；該方法包含(i)使5-溴-3H-異苯并呋喃-1-酮與雙(頻哪醇合)二硼反應，從而形成式(IX)化合物
及然後，
(ii)將式(VIII)化合物
其中R表示氫或C1-6烷基，且Hal表示鹵素，添加至含有該式(IX)化合物之反應混合物中，並使該式(VIII)化合物與該(IX)化合物反應，從而形成該式(XI)化合物，其中R表示氫或C1-6烷基。
條款41. 如條款40之方法，其中步驟(i)係在二噁烷中在Pd觸媒及鹼存在下實施。
條款42. 如前述條款40至41中任一條之方法，其中，在步驟(i)中，該Pd觸媒係[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物。
條款43. 如前述條款40至42中任一條之方法，其中，在步驟(i)中，該鹼係乙酸鉀。
條款44. 如條款40之方法，其中在步驟(ii)中，與該式(VIII)化合物組合添加水。
Claims (15)
- 一種製備式(I)化合物之方法，
- 如請求項1之方法，其中該式(III)試劑係羥胺-O-磺酸。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中步驟(a)係在極性溶劑中在鹼存在下實施。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中步驟(c)中之該鹵化劑係選自N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺及N-氯琥珀醯亞胺。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中步驟(c)係在乙腈(MeCN)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)之混合物中實施。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中步驟(d)係在二噁烷及水之混合物中在Pd觸媒存在下實施。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中R表示氫或異丁基。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中R2表示具支鏈丁基。
- 如請求項8之方法，其中R2表示異丁基。
- 一種式(VI)之中間體化合物，
- 一種式(VIII)之中間體化合物，其係1-(5-溴-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)環丙烷甲酸。
- 一種製備式(VI)化合物之方法，
- 一種製備式(VIII)化合物之方法，
- 一種製備式(I)化合物之方法，
- 一種製備式(I)化合物之方法，
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