TWI725710B

TWI725710B - 3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈的合成

Info

Publication number: TWI725710B
Application number: TW109101839A
Authority: TW
Inventors: 東方史; 傅長金; 顧傑; 張敏; 龔維偉; 李鵬飛
Original assignee: 大陸商江蘇新元素醫藥科技有限公司
Priority date: 2019-01-19
Filing date: 2020-01-17
Publication date: 2021-04-21
Also published as: CN111410654B; EP3915984A1; WO2020147803A1; TW202035407A; EP3915984A4; CN111410654A; JP7237385B2; JP2022517643A; US20220041593A1; KR20210126614A

Abstract

一種3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈的合成方法，特別是涉及一種式（III）化合物的合成方法，具體涉及步驟A或者步驟B；步驟A：式（I）化合物與式（II）化合物先在有機溶劑中加熱進行反應，所得反應產物與鹼再在水存在的條件下加熱繼續反應，得到式（III）化合物；步驟B：式（I）化合物與式（II）化合物和鹼先在有機溶劑中加熱進行反應，所得反應產物再在水存在的條件下加熱繼續反應，得到式（III）化合物。

Description

3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈的合成

本發明屬藥物化學領域，具體涉及一種化合物3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈的合成方法。

痛風(Gout)是由於人體內嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙導致高尿酸血症(Hyper-uricemia)所引起的慢性代謝性疾病，以尿酸鹽沉積在關節等部位而引起的劇烈疼痛為主要特徵。當體內血清尿酸水平超過6.8mg/dL時，尿酸鹽將在人體組織的滑膜液、外周關節的軟骨、耳朵的耳廓和手肘的鷹嘴囊等處出現尿酸單鈉鹽結晶沉積。當有此類症狀時，即可診斷為痛風。URAT1在尿酸從細胞內重吸收到腎小管腔內的過程中發揮重要作用，是人體內主要的尿酸重吸收蛋白，控制著約90%以上的腎小球濾過後尿酸的重吸收。因此，抑制URAT1轉運作用可降低尿酸重吸收，促進尿酸在腎臟的排泄，而達到降低體內血尿酸水平的效果。3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈是一種具有抑制URAT1轉運尿酸能力、同時還可顯著增加體內的尿酸排泄；並可降低對正常肝臟細胞的毒性的候選藥物，用以預防或治療高尿酸血症、腎病或痛風。

目前，3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈尚處在臨床實驗階段，未能大規模投入生產使用，現有技術(CN201610810990)中使用選擇氟和碘在苯環上進行碘代反應，然後將碘進行氰基化，再將氰基化以後的溴代苯乙酮與N-(吡啶-2-基)丙醯胺進行關環反應。該路線中，關環反應是在單一溶劑中加熱反應，反應不徹底，而且轉化率不高，導致純化難度大，分離收率低，不利於工業化生產。

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種(2-乙基咪唑吡啶-3-基)(苯基)甲酮類化合物的合成方法。

本發明的另一目的是針對現有技術中反應條件苛刻、產率不高、合成路線不成熟等問題，提供一種3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈的合成方法，該方法操作簡便，條件溫和，產率較高，適合於工業化生產。

本發明的目的可以藉由以下方法達到：一種式(III)化合物的合成方法，其中它包括步驟A或者步驟B，

步驟A：式(I)化合物與式(II)化合物先在有機溶劑中加熱進行反應所得反應產物與鹼再在水存在的條件下加熱繼續反應，得到式(III)化合物；步驟B：式(I)化合物與式(II)化合物和鹼先在有機溶劑中加熱進行反應，所得反應產物再在水存在的條件下加熱繼續反應，得到式(III)化合物

其中，R¹為H或C_1-3烷基，R²為H、-CN、I或Br，R³為H、I或Br，R⁴為Cl、Br或I。

式(III)化合物的合成反應分兩個階段，首先是兩個底物在有機溶劑中加熱條件下反應一段時間，然後在水存在的條件下加熱繼續反應，在第一階段和/或第二階段中加入鹼，我們發現採用這種加鹼和兩步反應的方式，可以極大地促進反應中生成的中間產物向目標產物的轉化，降低和避免副產物的生成，大幅提高目標產物的收率。

步驟B的第一階段需要加入鹼，在其第二階段中，也可以繼續加入鹼，還可以不加鹼，這兩種方式都在本發明的保護範圍內。

在式(III)化合物的合成中，式(I)化合物與式(II)化合物的反應溫度為75~150℃，較佳為77~100℃；繼續反應的溫度為50~100℃，較佳為60~100℃。

在式(III)化合物的合成中，有機溶劑選自甲苯、二甲苯、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈或DMF(二甲基甲醯胺)，較佳為乙酸乙酯。

在式(III)化合物的合成中，鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，較佳為碳酸氫鈉。

在式(III)化合物的合成中，在步驟A中，鹼的加入量至使繼續反應的反應液的pH值達到4~7；在步驟B中，鹼的加入量為式(II)化合物莫耳量的0.1~2.5倍，較佳為0.5~2.5倍，較佳為0.6~1.5倍，進一步較佳為0.8~1.2倍。

本發明還提供了三種3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈的合成路線。

路線一，3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈的合成包括如下步驟：(1)2-氨基吡啶與醯基化試劑進行醯化反應得到化合物1；(2)4-甲氧基苯乙酮藉由兩次鹵化反應得到化合物VI；(3)化合物VI與化合物1先在有機溶劑中加熱進行反應，所得反應產物與鹼再在水存在的條件下加熱繼續反應，得到化合物VII；或者化合物VI與化合物1和鹼先在有機溶劑中加熱進行反應，所得反應產物再在水存在的條件下加熱繼續反應，得到化合物VII；(4)化合物VII與氰化物反應生成化合物5；(5)化合物5先進行脫甲基化反應得到化合物6，再進行溴化反應，得到化合物7；

其中，R⁵為I或Br，R⁶為Cl、Br或I。

以下對路線一的各步驟做詳細說明。

步驟(1)：2-氨基吡啶跟丙酸酐進行醯化反應得到相應的醯胺(化合物1)；進一步的，2-氨基吡啶與醯基化試劑在縛酸劑作用下進行醯化反應得到化合物1。該醯化反應中，醯基化試劑可以用丙酸酐或丙醯氯，縛酸劑可以用二異丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基呱啶、碳酸鉀、碳酸鈉等鹼，反應溶劑可以為二氯甲烷、THF(四氫呋喃，1,4-epoxybutane)、乙腈等溶劑。藉由實驗發現用丙醯氯有部分二醯基化的副產物生成。而使用丙酸酐，可以實現幾乎定量轉化。在該反應中以三乙胺作縛酸劑時，2-氨基吡啶與丙酸酐的莫耳比可以為1.0：1.0~2.0，較佳地配比為1.0：1.1~1.4。其反應溫度為20~45℃。與其他步驟不同，本方法中的步驟(1)與步驟(2)並無明確的先後順序，在具體實施中可以先進行步驟(1)以製備化合物1，也可以先進行步驟(2)以製備化合物 VI，或者步驟(1)和步驟(2)可同時實施。

步驟(2)：4-甲氧基苯乙酮藉由兩次鹵化反應得到取代的α-鹵代苯乙酮(化合物VI)。首先是在酸性條件下，4-甲氧基苯乙酮發生苯環上鹵化反應，然後酮的α位氫原子發生取代反應生成α-鹵代苯乙酮。本步驟中的鹵化是在鹵化試劑存在的條件下完成，其中鹵化試劑包括氯化試劑、碘化試劑或溴化試劑。

在一種較佳的方案中，步驟(2)為：4-甲氧基苯乙酮在酸性條件下與碘化試劑或溴化試劑在5~25℃下進行鹵化反應，得到化合物V；再在酸性或非酸性條件下與氯化試劑、碘化試劑或溴化試劑在5~60℃下進行鹵化反應，得到化合物VI。第二步的鹵化反應中採用不同試劑時，可採用不同的反應溫度，如採用碘化試劑或溴化試劑時，第二步的鹵化反應溫度可控制在30~60℃，如採用氯化試劑時鹵化反應溫度可控制在5~60℃。第二步的鹵化反應可根據條件選擇酸性或非酸性環境。

步驟(2)中，氯化試劑選自氯氣、NCS(N-氯代丁二醯亞胺)、氯化銨、氯化氫或磺醯氯等，碘化試劑選自碘、NIS(N-碘代琥珀酰亞胺)、碘化鈉或碘化鉀等，所述溴化試劑選自NBS(N-溴代丁二醯亞胺)、溴或二溴海因等。反應溶劑選自水、甲醇、THF、乙腈、乙酸、丙酸、甲基叔丁基醚中的一種或幾種；在一種方案中，溶劑是水和甲醇的混合溶劑，也可以是THF、乙腈、乙酸、丙酸、甲基叔丁基醚，以及它們的混合溶劑。本步驟反應中，第一次鹵化反應的溶劑較佳地選自水、甲醇、乙腈或者它們兩者或三者的混合溶劑，第二次鹵化反應的溶劑較佳為甲基叔丁基醚、乙酸、丙酸、丙酮、乙酸乙酯或氯仿。酸性條件中的酸可以是乙酸、對甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸等，較佳為硫酸，溴化試劑較佳為NBS。

步驟(2)中有兩步鹵化反應，故鹵化試劑分兩個階段投料。較佳地第一階段加入總投料量的40~85%的鹵化試劑，在第二階段加入剩餘部分的鹵化試劑。實驗發現，與使用其他原料進行一次鹵化反應相比，本發明以4-甲氧基苯乙酮作為鹵化反應的原料，採用兩次精確控制且選擇性不同的鹵化反應，可以大幅提高化合物VI的收率，抑制副反應的發生，降低反應難度，使得本製備技術更具有工業應用前景。

步驟(3)：化合物VI與化合物1先在有機溶劑中加熱進行反應，所得反應產物與鹼再在水存在的條件下加熱繼續反應，得到化合物VII；或者化合物VI與化合物1和鹼先在有機溶劑中加熱進行反應，所得反應產物再在水存在的條件下加熱繼續反應，得到化合物VII。化合物VI與化合物1的反應溫度為75~150℃，較佳為77~100℃。化合物VI與化合物1反應後，加入鹼繼續反應的溫度為50~100℃，較佳為60~100℃。化合物VI與化合物1的莫耳比例為1：1.0~2.0，較佳為1：1.2。在該反應中，有機溶劑為甲苯、二甲苯、NMP、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、DMF等，較佳為乙酸乙酯。鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。在本步驟的第一種情况下，鹼的加入量至使繼續反應的反應液的pH值達到4~7；在本步驟的第二種情况下，鹼的加入量為式(II)化合物莫耳量的0.1~2.5倍，較佳為0.5~2.5倍，更佳為0.6~1.5倍，進一步更佳為0.8~1.2倍。

步驟(4)：溴代的咪唑並[1,2-a]吡啶類化合物與氰化物反應生成苯甲腈類化合物(化合物5)。氰化物可以是氰化鈉、氰化鉀、氰化亞銅、氰化鋅等，以及它們的混合物，較佳為氰化亞銅。反應溶劑為NMP、DMF、DMA(N,N-二甲基乙醯胺)等，較佳為NMP。反應溫度為120~200℃，較佳為140~160℃。

步驟(5)：化合物5先後進行脫甲基化及溴化反應，得到3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈(化合物7)。脫甲基化試劑可以用BBr₃、乙硫醇鈉、溴化鋰等。而溴化反應的溴源為NBS、二溴海因、溴等，反應溶劑可以是乙酸、DMF、NMP和水等，反應pH值可以是酸性，也可以是鹼性，酸可以是乙酸、丙酸等有機酸，鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等無機鹼。本文較佳地用溴化鋰脫甲基，然後在水中進行溴化反應，相比於其他條件，這樣可以達到非常好的反應及分離效果。脫甲基化反應的溫度為-50~150℃，如採用BBr₃為脫甲基化試劑時其反應溫度為-50~20℃，而採用乙硫醇鈉或溴化鋰為脫甲基化試劑時其反應溫度為0~150℃，較佳為40~90℃。溴化反應的溴源選自NBS、二溴海因或溴，溴化反應的溫度為20~45℃；脫甲基化反應或溴化反應中的反應溶劑選自二氯甲烷、乙酸、DMF、NMP和水中的一種或幾種。

路線二，3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈的合成包括如下步驟：(1)4-甲氧基苯乙酮與碘化試劑或溴化試劑反應得到化合物IV；(2)化合物IV與氰化物反應生成化合物9；(3)化合物9經過鹵化反應得到化合物VIII； (4)化合物VIII與化合物1先在有機溶劑中加熱進行反應，所得反應產物與鹼再在水存在的條件下加熱繼續反應，得到化合物5；或者化合物VIII與化合物1和鹼先在有機溶劑中加熱進行反應，所得反應產物再在水存在的條件下加熱繼續反應，得到化合物5；(5)化合物5先進行脫甲基化反應得到化合物6，再進行溴化反應，得到化合物7；

其中，R⁷為I或Br，R⁸為Cl、Br或I。

以下對路線二的各步驟做詳細說明。

在路線二的步驟(1)中，碘化試劑選自碘或NIS，溴化試劑選自NBS、溴或二溴海因。碘化或溴化反應的溫度為5~25℃，其反應溶劑可採用現有碘化或溴化反應的溶劑，例如乙腈、甲醇等，反應中可根據需要適當的加入酸。

在路線二的步驟(2)中，氰化物選自氰化鈉、氰化鉀、氰化亞銅或氰化鋅中的一種或幾種，較佳為氰化亞銅；反應溶劑選自NMP、 DMF或DMA，較佳為NMP；反應溫度為120~200℃。

在路線二的步驟(3)中，化合物9與鹵化試劑進行鹵化反應。鹵化試劑包括氯化試劑、碘化試劑或溴化試劑，其具體選自氯氣、NCS、氯化銨、氯化氫、磺醯氯、碘、NIS、碘化鈉、碘化鉀、NBS、溴或二溴海因等。該步驟的反應溫度為5~25℃，反應溶劑可採用現有鹵化反應的溶劑，例如乙腈、甲醇、乙酸、丙酸等。

在路線二的步驟(4)中，化合物VIII與化合物1的反應溫度為75~150℃，較佳為77~100℃；化合物VIII與化合物1反應後的繼續反應的溫度為50~100℃，較佳為60~100℃；有機溶劑選自甲苯、二甲苯、NMP、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈或DMF；鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。在本步驟的第一種情况下，鹼的加入量至使繼續反應的反應液的pH值達到4~7；在本步驟的第二種情况下，鹼的加入量為式(II)化合物莫耳量的0.1~2.5倍，較佳為0.5~2.5倍，更佳為0.6~1.5倍，進一步更佳為0.8~1.2倍。

在路線二的步驟(5)中，脫甲基化反應中採用脫甲基化試劑，脫甲基化試劑選自BBr₃、乙硫醇鈉或溴化鋰。脫甲基化反應的溫度為-50~150℃，如採用BBr₃為脫甲基化試劑時其反應溫度為-50~20℃，而採用乙硫醇鈉或溴化鋰為脫甲基化試劑時其反應溫度為0~150℃，較佳為40~90℃。溴化反應的溴源選自NBS、二溴海因或溴，溴化反應的溫度為20~45℃；脫甲基化反應或溴化反應中的反應溶劑選自二氯甲烷、乙酸、DMF、NMP和水中的一種或幾種。

路線三，3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈的合成包括如下步驟：(1)化合物9進行脫甲基化反應，得到化合物11；(2)化合物11藉由溴化反應得到化合物12，再藉由鹵化反應得到化合物IX；(3)化合物IX與化合物1先在有機溶劑中加熱進行反應，所得反應產物與鹼再在水存在的條件下加熱繼續反應，得到化合物7；或者化合物IX與化合物1和鹼先在有機溶劑中加熱進行反應，所得反應產物再在水存在的條件下加熱繼續反應，得到化合物7；

其中，R⁹為Cl、Br或I。

以下對路線三的各步驟做詳細說明。

在路線三的步驟(1)中，脫甲基化反應中的脫甲基化試劑選自BBr₃、乙硫醇鈉或溴化鋰。脫甲基化反應的溫度為-50~150℃，如採用BBr₃為脫甲基化試劑時其反應溫度為-50~20℃，而採用乙硫醇鈉或溴化鋰為脫甲基化試劑時其反應溫度為0~150℃，較佳為40~90℃。反應溶劑可以是二氯甲烷、DMF和NMP等。

在路線三的步驟(2)中，溴化反應的溴化試劑為NBS、二溴海因或溴；較佳的，第一次溴化反應中採用NBS，溴化反應的溫度為20~45℃；溶劑選自DMF；步驟(2)的第二次反應為鹵化反應，該反應中的鹵化試劑包括氯化試劑、碘化試劑或溴化試劑，其具體選自氯氣、NCS、氯化銨、氯化氫、磺醯氯、碘、NIS、碘化鈉、碘化鉀、NBS、溴或二溴海因等。鹵化反應的反應溫度為5~25℃，反應溶劑可採用現有鹵化反應的溶劑，例如乙腈、甲醇、乙酸、丙酸、氯仿或乙酸乙酯等。

在路線三的步驟(3)中，化合物IX與化合物1的反應溫度為75~150℃，較佳為77~100℃；化合物IX與化合物1反應後的繼續反應的溫度為50~100℃，較佳為60~100℃。有機溶劑選自甲苯、二甲苯、NMP、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈或DMF；鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。在本步驟的第一種情况下，鹼的加入量至使繼續反應的反應液的pH值達到4~7；在本步驟的第二種情况下，鹼的加入量為式(II)化合物莫耳量的0.1~2.5倍，較佳為0.5~2.5倍，更佳為0.6~1.5倍，進一步更佳為0.8~1.2倍。

本發明的方法有以下特點：(1)製備式(III)化合物的方法分成兩個階段，首先是兩個底物在有機溶劑中加熱條件下反應一段時間，然後在水存在的條件下加熱繼續反應，在第一階段和/或第二階段中加入鹼，採用這種加鹼和兩步反應的方式，可以極大地促進反應中生成的中間產物向目標產物的轉化，降低和避免副產物的生成，大幅提高目標產物的收率；相應的，也大幅提高了採用本發明的式(III)化合物製備方法的其他化合物合成路線的收率和效益；(2)本發明在化合物VI以及與之類似的化合物的製備過程中，採用了兩次精確控制且選擇性不同的鹵化反應，可以大幅提高目標的收率，抑制副反應的發生，降低反應難度，使得本製備技術更具有工業應用前景；(3)本發明提供了式(III)化合物的製備方法和多條化合物7的製備路線，各方法反應條件溫和，操作簡便，設備要求低，適合實驗室製備和工業化生產；(4)本發明每步反應產物的分離純化較簡便，不需要柱層析純化，分離收率高；(5)本發明反應所需原料都可由工業化生產，價格低廉易獲得。

以下結合實施例對本發明做進一步描述，但本發明的保護範圍並不局限於下述各實施例。

實施例1：

步驟A：向反應釜中加入二氯甲烷(30L)，然後在20~25℃下加入2-氨基吡啶(5.0kg，53.1mol)、三乙胺(10.7kg，106mol)和丙酸酐(8.3kg，63.8mol)。加完後，所得混合物在回流下攪拌22~24小時。反應結束後，在20~25℃下加入10%氫氧化鈉溶液(25L)。分層，有機層用水(15L×2)洗滌。合併的水層用二氯甲烷(30L)萃取。合併的有機層經過減壓蒸餾除去大部分溶劑後，通過藉由正庚烷/二氯甲烷重結晶，得黃色固體N-(吡啶--2-基)丙醯胺(1)(7.7kg)。HPLC純度為100%，收率為96.6%。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 10.38(s，1H)，8.30-8.28(m，1H)，8.11-8.08(m，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.08-7.04(m，1H)，2.39(q，J=7.5Hz，2H)，1.07(t，J=7.5Hz，3H)。LCMS：151.2[M+H]+。

步驟B：向反應釜中加入水(27L)和濃硫酸(3L)，然後在10~15℃下加入甲醇(35L)、4-甲氧基苯乙酮(10kg，6.66mol) 和NBS(23.7kg，13.3mol)。加完後，所得混合物在15~20℃下攪拌24~28小時。反應結束後，加入水(40L)，過濾，濾餅用水(4L)淋洗。所得固體用正庚烷重結晶，得1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酮(2)粗品(16.6kg)，該化合物不經純化直接用於下一步反應。

步驟C：向反應釜中加入甲基叔丁基醚(82.9L)和濃硫酸(0.71kg，7.24mol)，然後加入化合物(2)粗品(16.6kg)，所得混合物在回流下攪拌2小時。然後加入NBS(7.12kg，4.0mol)，在回流下繼續攪拌2~3小時。反應結束後，冷卻到5~10℃，過濾，濾餅依次用水(50L)和5%硫代硫酸鈉溶液(50L)打漿，再用正庚烷重結晶，得白色固體2-溴-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酮(3)(13.3kg)。HPLC純度為98.7%，步驟B和C兩步反應總收率為65.4%。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ 8.23-8.22(m，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.00-6.97(m，1H)，4.40(s，2H)，4.01(s，3H)。LCMS：308.9[M+H]⁺。

步驟D：向反應釜中加入乙酸乙酯(75L)、化合物1(4.42kg，29.4mol)和化合物3(7.50kg，24.3mol)，加完後，所得混合物在氮氣下回流攪拌48~60小時。反應結束後，冷卻到20~30℃。過濾，濾餅用乙酸乙酯(7.5L)淋洗。然後將水(75L)和過濾得到的固體加入到反應釜中，在90~100℃下，藉由滴加10%碳酸氫鈉溶液調節pH值至4~6，然後該溫度下繼續攪拌3~5小時。反應結束後，冷卻到室溫，用10%碳酸氫鈉溶液調節pH值至7~8。過濾，濾餅用水(7.5L)洗滌，然後用乙腈/甲基叔丁基醚重結晶，得白色固體(3-溴-4-甲氧基苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(4)(5.68kg)。HPLC純度為99.6%，收率為64.7%。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.18-9.15(m，1H)，8.11-8.03(m，3H)，7.94-7.82(m，1H)，7.64-7.55(m，1H)，7.40-7.32(m，1H)，3.96(s，3H)，2.58(q，J=7.5Hz，2H)，1.23(t，J=7.5Hz，3H)。LCMS：359.1[M+H]+。

或者，步驟D：將含有乙酸乙酯(45mL)、化合物1(1.70g，11.3mmol)和化合物3(2.90g，9.42mmol)的混合物在氮氣下回流攪拌48小時。反應結束後，冷卻到20-30℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯(15mL)淋洗。然後將該濾餅加入到水(30mL)中，升溫到90~100℃，再藉由滴加三乙胺調節pH值至5-6。加完後，所得混合物在回流下攪拌過夜。用10%碳酸氫鈉溶液調節pH值至7-8。冷卻到室溫，過濾，濾餅用水洗滌，然後用乙腈/甲基叔丁基醚重結晶，得(3-溴-4-甲氧基苯基)(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(4)(1.68g)。收率為49.6%。

步驟E：向反應釜中加入NMP(8.1L)、化合物4(2.70kg，7.52mol)和氰化亞銅(0.86kg，9.60mol)。加完後，所得混合物在氮氣下145~155℃攪拌24~28小時。反應結束後，冷卻到85~95℃，加入13%氨水(27L)。然後冷卻到15~25℃，並繼續攪拌2小時。過濾，濾餅用13%氨水(2.7L)淋洗。所得固體用二氯甲烷(13.5L×2)打漿，產品在濾液中。合併的濾液用13%氨水(13.5L×3)洗滌。有機層經過減壓蒸餾除去大部分溶劑後，藉由乙酸異丙酯/二氯甲烷重結晶，得黃色固體5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈(5)(1.91kg)。HPLC純度為98.6%，收率為83.2%。

步驟F：向反應釜中加入NMP(9.8L)和化合物5(1.95kg， 6.39mol)，然後在75~85℃下加入溴化鋰(1.66kg，19.1mol)和乙酸鈉(2.09kg，25.5mol)。加完後，所得混合物在120~130℃下攪拌10~12小時。反應結束後，冷卻到室溫，加入水(29L)，用乙酸調節pH值至5~6。過濾，濾餅用NMP/乙腈重結晶，得黃色固體5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈(6)(1.59kg)。HPLC純度為99.7%，收率為85.4%。LCMS：292.0[M+H]⁺。

步驟G：向反應釜中加入水(15.6L)、氫氧化鈉(0.22kg，5.5mol)和化合物6(1.56kg，5.36mol)，然後在25~30℃下加入NBS(0.95kg，5.34mol)。加完後，所得混合物在該溫度下繼續攪拌0.5~1.5小時。反應結束後，加入乙酸異丙酯(7.8L)，用乙酸調節pH值至5~6。過濾，濾餅用水(3.9L×2)洗滌，再用DMSO(二甲基亞碸)/乙酸異丙酯重結晶，得黃色固體3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈(7)(1.59kg)。HPLC純度為99.9%，收率為80.1%。。¹H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.13-9.11(m，1H)，8.12-8.11(m，1H)，8.03-7.97(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，2.57-2.50(m，2H)，1.19(t，J=7.5Hz，3H)。LCMS：370.0[M+H]⁺。

實施例2：

步驟A-1：向4-甲氧基苯乙酮(600g，4.0mol)的乙腈(5.4L)溶液中加入碘(518g，2.04mol)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽(1.42kg，4.0mol)，加完後，所得混合物在12~20℃攪拌20小時。反應結束後，加入水(24L)，攪拌15分鐘，過濾。濾餅依次用5%硫代硫酸鈉溶液(1.5L)和水(3.0L)洗滌。乾燥，得黃色固體3-碘-4-甲氧基苯乙酮(8)(894g)。收率為81.0%。

步驟A-2的實驗操作同實施例1中的步驟B，得1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酮(2)。

步驟B-1：向化合物8(467g，1.69mol)的DMF(2.0L)溶液中加入氰化亞銅(228g，2.55mol)，加完後，所得混合物在110~120℃及氮氣下攪拌過夜。冷卻到室溫，加入二氯甲烷(5.0L)。攪拌15分鐘，然後藉由矽藻土過濾，濾餅用適量二氯甲烷淋洗。加入水(7.0L)，分層，水層用二氯甲烷(5.0L)萃取。合併的有機層依次用水(3.0L×3)和飽和食鹽水(2.0L)洗滌。減壓蒸除溶劑，所得產物用石油醚(500mL)打漿，得黃色固體5-乙醯基-2-甲氧基苯甲腈(9)(263g)。收率為88.8%。

步驟B-2：向化合物2(56.0g，244mmol)的NMP(300mL)溶液中加入氰化亞銅(32.8g，366mol)，加完後，所得混合物在150~160℃及氮氣下攪拌過夜。冷卻到室溫，加入二氯甲烷(850mL)。攪拌15分鐘，然後藉由矽藻土過濾，濾餅用適量二氯甲烷淋洗。加入水(1.2L)，分層，水層用二氯甲烷(400mL×2)萃取。合併的有機層依次用水(250mL×3)和飽和食鹽水(200mL)洗滌。減壓蒸除溶劑，所得產物用石油醚(110mL)打漿，得黃色固體5-乙醯基-2-甲氧基苯甲腈(9)(29.1g)。收率為68.1%。

步驟C：在7~15℃下，將溴(422g，2.64mol)滴加到含有化合物9(385g，2.20mol)和甲醇(2.9L)的混合物中，加完後，所得混合物在20℃攪拌過夜。反應結束後，過濾，濾餅用二氯甲烷(4.0L)溶解，然後用飽和食鹽水(1.3L×2)洗滌。減壓蒸除溶劑，所得產物用石油醚(400mL)打漿，得白色固體5-(2-溴-乙醯基)-2-羥基-3-甲基苯甲腈(10)(458g)。收率為81.9%。

步驟D-1：將含有化合物1(118g，785mmol)、化合物10(200g，787mmol)和乙酸乙酯(2.5L)的混合物在氮氣下回流攪拌48小時。冷卻到室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯(500mL)淋洗。再將所得固體和水(3L)的混合物升溫到90~100℃，藉由滴加10%碳酸氫鈉溶液調節pH值至5~6，然後該溫度下繼續攪拌3小時。反應結束後，冷卻到室溫，用10%碳酸氫鈉溶液調節pH值至7~8。過濾，濾餅用乙醇重結晶，得淺黃色固體5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈 (5)(160g)。收率為69.5%。¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.27-9.25(m，1H)，8.10(d，J=2.4Hz，1H)，8.02(dd，J=2.4，8.8Hz，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.42(d，J=8.8Hz，1H)，7.23-7.20(m，1H)，4.03(s，3H)，2.39(q，J=7.6Hz，2H)，1.26(t，J=7.6Hz，3H)。LCMS：306.0[M+H]⁺。

步驟D-2：將含有化合物1(8.87g，59.1mmol)、化合物10(15.0g，59.0mmol)、碳酸氫鈉(4.96g，59.0mmol)和乙酸乙酯(200mL)的混合物在氮氣下回流攪拌48小時。減壓蒸除溶劑，然後加入乙醇(10mL)，攪拌10分鐘後，過濾。再將所得固體和水(225mL)的混合物在90~100℃下攪拌3小時。反應結束後，冷卻到室溫，用10%碳酸氫鈉溶液調節pH值至7~8。過濾，濾餅用乙醇重結晶，得淺黃色固體5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈(5)(11.1g)。收率為64.2%。

步驟E：將乙硫醇鈉(39.9g，467mmol)加入到化合物5(70.0g，239mmol)的DMF(350mL)溶液中，加完後，所得混合物在48~55℃攪拌0.5小時。反應結束後，冷卻到室溫，倒入水(1.05L)中。過濾除去不溶物。濾液用10%檸檬酸溶液調節pH值至5~6。過濾，濾餅用適量水淋洗，所得固體用乙腈重結晶，得5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈(6)(59.0g)。收率為88.3%。

步驟F：在15~20℃下，向含有化合物6(58.0g，199mmol)、乙酸鈉(33.0g，402mmol)和乙酸(580mL)的混合物中滴加溴(36.6g，229mmol)。加完後，所得混合物在該溫度下繼續攪拌2 小時。將上述反應液倒入水(580mL)中。過濾，將所得固體懸浮在水(600mL)中，用2M氫氧化鈉溶液調節pH值至5~6。過濾，所得固體用水(120mL)洗滌，再用DMSO/乙酸異丙酯重結晶，得黃色固體3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈(7)(63.7g)。收率為86.5%。化合物7 ¹H NMR和MS與實施例1一致。

實施例3：

步驟A：將含有化合物9(50.0g，285mmol)、乙硫醇鈉(28.8g，342mmol)和DMF(200mL)的混合物在70~80℃攪拌1小時。冷卻到室溫，加入水(700mL)，過濾除去不溶物，濾液用乙酸乙酯(100mL)萃取，產物在水相中。水相用10%檸檬酸溶液調節pH值至5~6，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用合併的有機相依次用水(100mL×2)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，減壓蒸除溶劑，所得產物用石油醚/乙酸乙酯重結晶，得5-乙醯基-2-羥基苯甲腈(11)(42.3g)。收率為92.1%。

步驟B：將NBS(36.8g，207mmol)分批加入到化合物11(30.3g，188mmol)的DMF(150mL)溶液中。加完後，所得混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入水(530mL)，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。用合併的有機相依次用水(90mL×2)和飽和食鹽水(45mL)洗滌，減壓蒸除溶劑，所得產物用石油醚/乙酸乙酯重結晶，得5-乙醯基-3-溴-2-羥基苯甲腈(12)(39.0g)。收率為86.4%。

步驟C：將溴(16.7g，104mmol)滴加到化合物12(24.0g，100mmol)的氯仿(360mL)溶液中，加完後，所得混合物在10~15℃下攪拌過夜。反應結束後，依次用5%硫代硫酸鈉溶液(50mL)和飽和食鹽水(90mL)洗滌。減壓蒸除溶劑，得3-溴-5-(2-溴乙醯基)-2-羥基苯甲腈(13)(29.7g)。收率為93.1%。

步驟D：將含有化合物1(9.66g，64.3mmol)、化合物13(20.5g，64.3mmol)和乙酸乙酯(300mL)的混合物在氮氣下回流攪拌48小時。冷卻到室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯(40mL)淋洗。再將所得固體和水(300mL)的混合物升溫到60~70℃，藉由滴加10%碳酸氫鈉溶液調節pH值至5~6，然後升溫到回流並繼續攪拌3小時。反應結束後，冷卻到室溫，用10%碳酸氫鈉溶液調節pH值至7~8。過濾，濾餅用DMSO/乙酸異丙酯重結晶，得黃色固體3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈(7)(10.5g)。收率為45.7%。化合物7 ¹H NMR和MS與實施例1一致。

Claims

一種式(III)化合物的合成方法，其中它包括步驟A或者步驟B，
步驟A：式(I)化合物與式(II)化合物先在有機溶劑中加熱75~150℃進行反應，所得反應產物與鹼再在水存在的條件下加熱50~100℃繼續反應，得到式(III)化合物；及步驟B：式(I)化合物與式(II)化合物和鹼先在有機溶劑中加熱75~150℃進行反應，所得反應產物再在水存在的條件下加熱50~100℃繼續反應，得到式(III)化合物；
其中，R¹為H或C_1-3烷基，R²為H、CN、I或Br，R³為H、I或Br，R⁴為Cl、Br或I。
如請求項1所述的合成方法，其中在步驟A和B中，式(I)化合物與式(II)化合物的反應溫度為77~100℃；所述繼續反應的溫度為60~100℃。
如請求項1所述的合成方法，其中所述有機溶劑選自甲苯、二甲苯、NMP、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈或DMF。
如請求項3所述的合成方法，其中所述有機溶劑選自乙酸乙酯。
如請求項1所述的合成方法，其中所述鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；在步驟A中，所述鹼的加入量至使繼續反應的反應液的pH值達到4~7；在步驟B中，所述鹼的加入量為式(II)化合物莫耳量的0.1~2.5倍。
如請求項5所述的合成方法，其中所述鹼選自碳酸鈉；在步驟B中，所述鹼的加入量為式(II)化合物莫耳量的0.5~2.5倍。
一種3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈的合成方法，其中它包括如下步驟：(1)2-氨基吡啶與醯基化試劑進行醯化反應得到化合物1；(2)4-甲氧基苯乙酮藉由兩次鹵化反應得到化合物VI；(3)化合物VI與化合物1先在有機溶劑中加熱75~150℃進行反應，所得反應產物與鹼再在水存在的條件下加熱50~100℃繼續反應，得到化合物VII；或者化合物VI與化合物1和所述鹼先在有機溶劑中加熱75~150℃進行反應，所得反應產物再在水存在的條件下加熱50~100℃繼續反應，得到化合物VII；(4)化合物VII與氰化物反應生成化合物5；及 (5)化合物5先進行脫甲基化反應得到化合物6，再進行溴化反應，得到化合物7；
其中，R⁵為I或Br，R⁶為Cl、Br或I。
如請求項7所述的合成方法，其中在步驟(1)中，2-氨基吡啶與醯基化試劑在縛酸劑作用下進行醯化反應得到化合物1，所述醯基化試劑選自丙酸酐或丙醯氯，所述縛酸劑選自二異丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基呱啶、碳酸鉀或碳酸鈉；其反應溫度為20~45℃，反應溶劑為二氯甲烷、THF或乙腈。
如請求項7所述的合成方法，其中在步驟(2)中，4-甲氧基苯乙酮在酸性條件下與碘化試劑或溴化試劑在5~25℃下進行鹵化反應，得到化合物V；再在酸性或非酸性下與氯化試劑、溴化試劑或碘化試劑在5~60℃下進行鹵化反應，得到化合物VI；所述氯化試劑選自氯氣、 NCS、氯化銨、氯化氫或磺醯氯，所述碘化試劑選自碘、NIS、碘化鈉或碘化鉀，所述溴化試劑選自NBS、溴或二溴海因；酸性條件中的酸選自乙酸、對甲苯磺酸、硫酸或甲磺酸；反應溶劑選自水、甲醇、THF、乙腈、乙酸、丙酸、甲基叔丁基醚中的一種或幾種。
如請求項9所述的合成方法，其中在步驟(2)中，第一次鹵化反應的溶劑選自水、甲醇、乙腈或者它們兩者或三者的混合溶劑，第二次鹵化反應的溶劑選自甲基叔丁基醚、乙酸、丙酸、丙酮、乙酸乙酯或氯仿。
如請求項7所述的合成方法，其中在步驟(3)中，化合物VI與化合物1的反應溫度為75~150℃；所述繼續反應的溫度為50~100℃；所述有機溶劑選自甲苯、二甲苯、NMP、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈或DMF；所述鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
如請求項11所述的合成方法，其中在步驟(3)中，化合物VI與化合物1的反應溫度為77~100℃；所述繼續反應的溫度為60~100℃。
如請求項7所述的合成方法，其中在步驟(4)中，所述氰化物選自氰化鈉、氰化鉀、氰化亞銅或氰化鋅中的一種或幾種；反應溶劑選自NMP、DMF或DMA；反應溫度為120~200℃；在步驟(5)中，脫甲基化試劑選自BBr3、乙硫醇鈉或溴化鋰，脫甲基化反應的溫度為-50~150℃；溴化反應的溴源選自NBS、二溴海因或溴，溴化反應的溫度為20~45 ℃；脫甲基化反應或溴化反應中的反應溶劑選自二氯甲烷、乙酸、DMF、NMP和水中的一種或幾種。
如請求項13所述的合成方法，其中在步驟(4)中，所述氰化物選自氰化亞銅；反應溶劑選自NMP；反應溫度為140~160℃。
一種3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈的合成方法，其中它包括如下步驟：(1)4-甲氧基苯乙酮與碘化試劑或溴化試劑反應得到化合物IV；(2)化合物IV與氰化物反應生成化合物9；(3)化合物9經過鹵化反應得到化合物VIII；(4)化合物VIII與化合物1先在有機溶劑中加熱75~150℃進行反應，所得反應產物與鹼再在水存在的條件下加熱50~100℃繼續反應，得到化合物5；或者化合物VIII與化合物1和所述鹼先在有機溶劑中加熱75~150℃進行反應，所得反應產物再在水存在的條件下加熱50~100℃繼續反應，得到化合物5；及(5)化合物5先進行脫甲基化反應得到化合物6，再進行溴化反應，得到化合物7；
其中，R⁷為I或Br，R⁸為Cl、Br或I。
如請求項15所述的合成方法，其中在步驟(1)中，所述碘化試劑選自碘或NIS，所述溴化試劑選自NBS、溴或二溴海因；在步驟(2)中，所述氰化物選自氰化鈉、氰化鉀、氰化亞銅或氰化鋅中的一種或幾種；反應溶劑選自NMP、DMF或DMA；反應溫度為120~200℃；在步驟(3)中，化合物9與鹵化試劑進行鹵化反應，所述鹵化試劑選自氯氣、NCS、氯化銨、氯化氫、磺醯氯、碘、NIS、碘化鈉、碘化鉀、NBS、溴或二溴海因。
如請求項16所述的合成方法，其中步驟(2)中，所述氰化物選自氰化亞銅；反應溶劑選自NMP。
如請求項15所述的合成方法，其中在步驟(4)中，所述有機溶劑選自甲苯、二甲苯、NMP、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈或DMF；所述鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
如請求項18所述的合成方法，其中在步驟(4)中，化合物VIII與化合物1的反應溫度為77~100℃；所述繼續反應的溫度為60~100℃。
如請求項15所述的合成方法，其中在步驟(5)中，脫甲基化反應中採用脫甲基化試劑，所述脫甲基化試劑選自BBr3、乙硫醇鈉或溴化鋰，脫甲基化反應的溫度為-50~150℃；溴化反應的溴源選自NBS、二溴海因或溴，溴化反應的溫度為20~45℃；脫甲基化反應或溴化反應中的反應溶劑選自二氯甲烷、乙酸、DMF、NMP和水中的一種或幾種。
一種3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈的合成方法，其中它包括如下步驟：(1)化合物9進行脫甲基化反應，得到化合物11；(2)化合物11藉由溴化反應得到化合物12，再藉由鹵化反應得到化合物IX；及(3)化合物IX與化合物1先在有機溶劑中加熱75~150℃進行反應，所得反應產物與鹼再在水存在的條件下加熱50~100℃繼續反應，得到化合物7；或者化合物IX與化合物1和鹼先在有機溶劑中加熱75~150℃進行反應，所得反應產物再在水存在的條件下加熱50~100℃繼續反應，得到化合物7；
其中，R⁹為Cl、Br或I。
如請求項21所述的合成方法，其中在步驟(1)中，脫甲基化反應中的脫甲基化試劑選自BBr₃、乙硫醇鈉或溴化鋰；在步驟(2)中，溴化反應的溴化試劑為NBS、二溴海因或溴；步驟(2)中的鹵化反應在鹵化試劑存在下進行，所述鹵化試劑選自氯氣、NCS、氯化銨、氯化氫、磺醯氯、碘、NIS、碘化鈉、碘化鉀、NBS、溴或二溴海因，鹵化反應的溶劑選自乙腈、甲醇、乙酸、丙酸、氯仿或乙酸乙酯。
如請求項22所述的合成方法，其中在步驟(2)中，溴化反應的溴化試劑為NBS，溶劑選自DMF。
如請求項21所述的合成方法，其中在步驟(3)中，所述有機溶劑選自甲苯、二甲苯、NMP、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈或DMF；所述鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
如請求項24所述的合成方法，其中在步驟(3)，化合物IX與化合物1的反應溫度為77~100℃；所述繼續反應的溫度為60~100℃。