CN115160285B - 硫代酰胺类aldh2激动剂、制备方法及应用 - Google Patents

硫代酰胺类aldh2激动剂、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了硫代酰胺类ALDH2激动剂或其药学上可接受的盐或晶型或溶剂化物，结构为式I：
Figure 956335DEST_PATH_IMAGE001
；其中：n为1、2、3或4，m为1、2、3或4；本发明的硫代酰胺类ALDH2激动剂具有良好的激动活性；用本发明的制备方法得到硫代酰胺类ALDH2激动剂及其组合物在用于预防、治疗和/或改善多种与ALDH2相关的疾病如醉酒、原发性高血压、2型糖尿病以及多种肿瘤类疾病的药物方面有良好应用。

Description

硫代酰胺类ALDH2激动剂、制备方法及应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及硫代酰胺类ALDH2激动剂、制备方法及应用。
背景技术
乙醛脱氢酶2（ALDH2）可以代谢乙醛，还可以代谢短链脂肪醛和芳香族的多环类醛。然而，ALDH2 rs671位点杂合突变会失去70%左右的酶活性，纯合突变的ALDH2活性几乎完全丧失，ALDH2的这一失活突变存在于约5.6亿东亚人中。ALDH2蛋白酶定位在线粒体基质中，主要在肝、肺、肾和脂肪组织中表达，其中在肝脏中表达水平最高。近些年的研究表明，ALDH2对人体健康疾病有着更为重要的影响，提高其活性可加速乙醛在人体肝脏组织的代谢速率保护肝脏、减轻过量酒精对人体产生的危害、显著减轻因缺血再灌注而引起的心肌损伤，而且在治疗多种慢性疾病如原发性高血压、2型糖尿病，甚至多种肿瘤类疾病中均发挥着重要的作用。
到目前为止，Alda-1是目前唯一报道的具有ALDH2激动作用的化合物，但因其激动效果欠佳且研发进展缓慢，阻碍了其真正的临床应用。
Figure 499746DEST_PATH_IMAGE001
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型结构、ALDH2激动效果好的硫代酰胺类ALDH2激动剂或其药学上可接受的盐或晶型或溶剂化物、制备方法及应用。
本发明的目的通过如下技术方案实现：
硫代酰胺类ALDH2激动剂或其药学上可接受的盐或晶型或溶剂化物，结构为式I：
Figure 57766DEST_PATH_IMAGE002
；
其中：n为1、2、3或4，m为1、2、3或4；
R1和R2各自独立的选自（1）或（2）或（3）：
（1）
Figure 242760DEST_PATH_IMAGE003
；
其中，每个R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d独立的为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4卤代烷基，每个R1e、R2e独立的为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基或C1-4羟基烷基；
（2）
Figure 202625DEST_PATH_IMAGE004
；
其中，每个R1f、R1g、R1h独立的为氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4卤代烷基；环A为5元杂芳环或6元芳环，杂芳环；其中5元杂芳环包括但不限于吡咯、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、噻唑与噁唑；6元芳环，杂芳环包括不限于苯环、吡啶、吡嗪、嘧啶与哒嗪；每个R2a、R2b、R2c、R2d独立为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4卤代烷基；每个R2e独立的为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基或C1-4羟基烷基；
（3）
Figure 385345DEST_PATH_IMAGE005
；
进一步地，R1为
其中，每个R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d独立的为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4卤代烷基，每个R1e、R2e独立的为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基或C1-4羟基烷基。
进一步地，所述R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e中的卤素为氯、溴或碘；C1-4烷基为甲基、乙基或正丙基；-O-C1-4烷基为甲氧基或乙氧基，R3为氢、卤素为氯或溴或碘、氰基、羟基、氨基。
进一步地，所述R1f、R1g、R1h、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e中的卤素为氯、溴或碘；C1-4烷基为甲基、乙基或正丙基；-O-C1-4烷基为甲氧基或乙氧基；环A为苯环、吡啶、吡嗪、嘧啶与哒嗪或环A为吡咯、吡唑、咪唑、呋喃、噻吩、噻唑与噁唑。
进一步地，所述R2b与R2c连同连接它们
Figure 280530DEST_PATH_IMAGE006
。
进一步地，
Figure 206898DEST_PATH_IMAGE007
Figure 286849DEST_PATH_IMAGE008
Figure 640470DEST_PATH_IMAGE009
Figure 438662DEST_PATH_IMAGE010
所述的硫代酰胺类ALDH2激动剂或其药学上可接受的盐或晶型或溶剂化物，选自如下任一化合物：
1）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2,6-二氯苯并硫代酰胺
Figure 903141DEST_PATH_IMAGE011
2）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-碘苯并硫代酰胺
Figure 899916DEST_PATH_IMAGE012
3）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-氰基苯并硫代酰胺
Figure 191483DEST_PATH_IMAGE013
4）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-氟苯并硫代酰胺
Figure 211391DEST_PATH_IMAGE014
5）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-三氟甲基苯并硫代酰胺
Figure 745141DEST_PATH_IMAGE015
6）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3,5-二氟苯并硫代酰胺
Figure 534105DEST_PATH_IMAGE016
7）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2,4,6-三甲基苯并硫代酰胺
Figure 229529DEST_PATH_IMAGE017
8）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2,6-二甲基苯并硫代酰胺
Figure 799050DEST_PATH_IMAGE018
9）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-溴-6-氯苯并硫代酰胺
Figure 870912DEST_PATH_IMAGE019
10）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-甲基-6-氯苯并硫代酰胺
Figure 12918DEST_PATH_IMAGE020
11）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-1-溴萘基-2-硫代酰胺
Figure 144822DEST_PATH_IMAGE021
12）N-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-2,6-二氯苯并硫代酰胺
Figure 139323DEST_PATH_IMAGE022
13）2,6-二氯-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯并硫代酰胺
Figure 14875DEST_PATH_IMAGE023
14）2,6-二氯-N-(4-甲氧基苄基)苯并硫代酰胺
Figure 44011DEST_PATH_IMAGE024
15）2,6-二氯-N-(3-甲氧基苄基)苯并硫代酰胺
Figure 877974DEST_PATH_IMAGE025
16）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-(2,4-二氯苯基)乙硫代酰胺
Figure 625351DEST_PATH_IMAGE026
17）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-氯-4-甲氧基苯并硫代酰胺
Figure 274900DEST_PATH_IMAGE027
18）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-氯-3,4-二甲氧基苯并硫代酰胺
Figure 158542DEST_PATH_IMAGE028
19）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-1H-吲哚-5-硫代酰胺
Figure 163407DEST_PATH_IMAGE029
20）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-(2,6-二氯苯基)乙硫代酰胺
Figure 132500DEST_PATH_IMAGE030
21）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-硫代酰胺
Figure 349855DEST_PATH_IMAGE031
22）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-(2-氯苯基)丙硫代酰胺
Figure 88004DEST_PATH_IMAGE032
23）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-(2,4-二氯苯基)丙硫代酰胺
Figure 467033DEST_PATH_IMAGE033
24）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-(2-氯苯基)-2-羟基乙硫代酰胺
Figure 421957DEST_PATH_IMAGE034
25）N-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-3-氰基苯并硫代酰胺
Figure 974161DEST_PATH_IMAGE035
26）3-氰基-N-(3,4-二氟苄基)苯硫代酰胺
Figure 832396DEST_PATH_IMAGE036
27）3-氰基-N-(3,4,5-三氟苄基)苯硫代酰胺
Figure 647905DEST_PATH_IMAGE037
28）3-氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺
Figure 326011DEST_PATH_IMAGE038
29）3-氰基-N-(3,5-二氟苄基)苯硫代酰胺
Figure 619589DEST_PATH_IMAGE039
30）2-氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺
Figure 332330DEST_PATH_IMAGE040
31）4-氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺
Figure 820206DEST_PATH_IMAGE041
32）3-硝基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺
Figure 47925DEST_PATH_IMAGE042
33）2-硝基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺
Figure 145194DEST_PATH_IMAGE043
34）4-硝基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺
Figure 446862DEST_PATH_IMAGE044
35）3,4-二氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺
Figure 604174DEST_PATH_IMAGE045
36）3,5-二氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺
Figure 256872DEST_PATH_IMAGE046
本发明所述的硫代酰胺类ALDH2激动剂的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，将式II或III或IV的化合物与劳森试剂在温度为25 oC~200 oC进行反应，得到所述结构为式I的化合物，所述劳森试剂与II或III或IV的摩尔比为0.5~5:1；
Figure 453105DEST_PATH_IMAGE047
Figure 140438DEST_PATH_IMAGE048
Figure 203072DEST_PATH_IMAGE049
其中，m、n、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3和环A如上所述。
进一步地，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、甲醇、乙醇、四氢呋喃等中的一种或几种。
本发明的一种药物组合物，包含硫代酰胺类ALDH2激动剂或其药学上可接受的盐或晶型或溶剂化物或药学上可接受的载体。
本发明所述的一种药物组合物的应用，所述药物组合物作为ALDH2激动剂提高ALDH2活性。
本发明所述的一种药物组合物的应用，药物组合物在制备治疗与ALDH2酶相关的疾病的药物中的应用，所述ALDH2酶相关的疾病为醉酒、原发性高血压、2型糖尿病以及多种肿瘤类疾病。
本发明具有以下优点：（可以详细补充本发明的创新点带来的效果）
1、本发明的硫代酰胺类ALDH2激动剂或其药学上可接受的盐或晶型或溶剂化物结构新颖，作为新一代的ALDH2激动剂，激动活性高，激动效果好。
2、本发明在有机溶剂中，将式II或III或IV的化合物与劳森试剂进行反应得到ALDH2激动剂，合成方法具有原料简单易得、反应条件温和、目标产物收率高、操作简便，有利于实现工业化生产。
3、本发明为首次基于硫代酰胺类ALDH2激动剂提供了方法，提供了另一种具有ALDH2激动作用的化合物，在药物研发和临床应用都具有很强的可应用型。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的。
实施例1
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2,6-二氯苯并硫代酰胺，结构为式：
Figure 343066DEST_PATH_IMAGE011
CX-A-1
制备方法及步骤如下：
Figure 782138DEST_PATH_IMAGE050
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2,6-二氯苯甲酸（0.4 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.5g, 77.2%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H12Cl2NO3计算值324.0189，实测值324.0199。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.2 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.7 g, 1.8 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 8:1）纯化，得到CX-A-1：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2,6-二氯苯并硫代酰胺（0.2 g，47.8%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.35 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz,1H), 6.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.93 (d, J = 4.0 Hz, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H12Cl2NO2S计算值339.9960，实测值339.9972。
实施例2
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-碘苯并硫代酰胺，结构为式：
Figure 120715DEST_PATH_IMAGE012
CX-A-2
制备方法及步骤如下：
Figure 619830DEST_PATH_IMAGE051
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及间碘苯甲酸（0.5 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.6g, 78.5%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H13INO3计算值381.9935，实测值381.9926。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.0 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.6 g, 1.5 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 10:1）纯化，得到CX-A-2：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-碘苯并硫代酰胺（0.2 g，48.0%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.07 (s, 1H),7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 4.0 Hz, 1H),6.91-6.88 (m, 2H), 6.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.89 (d, J = 4.0Hz, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H13INO2S计算值397.9706，实测值397.9718。
实施例3
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-氰基苯并硫代酰胺，结构为式：
Figure 483006DEST_PATH_IMAGE013
CX-A-3
制备方法及步骤如下：
Figure 725768DEST_PATH_IMAGE052
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及间氰基苯甲酸（0.3 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.4g, 71.2%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H13N2O3计算值281.0921，实测值281.0911。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.4 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 2.1 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 4:1）纯化，得到CX-A-3：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-氰基苯并硫代酰胺（0.2 g，47.3%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.02 (s,1H), 7.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz,1H), 6.89-6.82 (m, 3H), 6.00 (s, 2H), 4.88 (d, J = 4.0 Hz, 2H) ppm；HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C16H13N2O2S计算值297.0692，实测值297.0688。
实施例4
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-氟苯并硫代酰胺，结构为式：
Figure 387694DEST_PATH_IMAGE014
CX-A-4
制备方法及步骤如下：
Figure 854447DEST_PATH_IMAGE053
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及间氟苯甲酸（0.3 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.4g, 73.0%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H13FNO3计算值274.0874，实测值274.0891。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.5 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.9 g, 2.2 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 8:1）纯化，得到CX-A-4：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-氟苯并硫代酰胺（0.2 g，47.2%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.53-7.49 (m,2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.84 (d, J =4.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.90 (d, J = 4.0 Hz, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H13FNO2S计算值290.0646，实测值290.0688。
实施例5
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-三氟甲基苯并硫代酰胺，结构为式：
Figure 703455DEST_PATH_IMAGE015
CX-A-5
制备方法及步骤如下：
Figure 749908DEST_PATH_IMAGE054
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及间三氟甲基苯甲酸（0.4 g,2.2 mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100 mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.5 g, 77.2%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H13F3NO3计算值324.0842，实测值324.0888。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.2 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.7 g, 1.8 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 8:1）纯化，得到CX-A-5：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-三氟甲基苯并硫代酰胺（0.2 g，47.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.00(s, 1H), 7.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 4.0Hz, 1H), 6.91 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H),4.92 (d, J = 4.0 Hz, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H13F3NO2S计算值340.0614，实测值340.0677。
实施例6
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3,5-二氟苯并硫代酰胺，结构为式：
Figure 761DEST_PATH_IMAGE016
CX-A-6
制备方法及步骤如下：
Figure 136951DEST_PATH_IMAGE055
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及3,5-二氟苯甲酸（0.3 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.4g, 68.5%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H12F2NO3计算值292.0780，实测值292.0799。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.4 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 2.1 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 8:1）纯化，得到CX-A-6：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3,5-二氟苯并硫代酰胺（0.2 g，47.4%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.54 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.93-6.81 (m, 4H), 5.99 (s, 2H), 4.86 (d, J =4.0 Hz, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H12F2NO2S计算值308.0551，实测值308.0577。
实施例7
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2,4,6-三甲基苯并硫代酰胺，结构为式：
Figure 207675DEST_PATH_IMAGE017
CX-A-7
制备方法及步骤如下：
Figure 792240DEST_PATH_IMAGE056
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2,4,6-三甲基苯甲酸（0.4 g,2.2 mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100 mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.5 g, 83.9%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C18H20NO3计算值298.1438，实测值298.1411。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.3 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 2.0 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 10:1）纯化，得到CX-A-7：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2,4,6-三甲基苯并硫代酰胺（0.2 g，47.5%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 6.90(s, 1H), 6.88-6.85 (m, 3H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.90 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.27 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C18H20NO2S计算值314.1209，实测值314.1200。
实施例8
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2,6-二甲基苯并硫代酰胺，结构为式：
Figure 959916DEST_PATH_IMAGE018
CX-A-8
制备方法及步骤如下：
Figure 971734DEST_PATH_IMAGE057
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2,6-二甲基苯甲酸（0.3 g,2.2 mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100 mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.4 g, 70.4%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C17H18NO3计算值284.1281，实测值284.1277。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.4 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.9 g, 2.1 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 12:1）纯化，得到CX-A-8：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2,6-二甲基苯并硫代酰胺（0.2 g，47.3%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.12(t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.82(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.91 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H)ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C17H18NO2S计算值300.1053，实测值300.1077。
实施例9
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-溴-6-氯苯并硫代酰胺，结构为式：
Figure 795334DEST_PATH_IMAGE019
CX-A-9
制备方法及步骤如下：
Figure 419476DEST_PATH_IMAGE058
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2-溴-6-氯苯甲酸（0.5 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.5g, 67.9%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H12BrClNO3计算值367.9684，实测值367.9613。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.1 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.7 g, 1.6 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 8:1）纯化，得到CX-A-9：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-溴-6-氯苯并硫代酰胺（0.2 g，47.9%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.52 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s,2H), 4.92 (d, J = 4.0 Hz, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H12BrClNO2S计算值383.9455，实测值383.9417。
实施例10
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-甲基-6-氯苯并硫代酰胺，结构为式：
Figure 910500DEST_PATH_IMAGE020
CX-A-10
制备方法及步骤如下：
Figure 889957DEST_PATH_IMAGE059
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2-甲基-6-氯苯甲酸（0.4 g,2.2 mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100 mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.4 g, 65.8%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H15ClNO3计算值304.0735，实测值304.0771。
步骤2：将上一步产物（0.4 g, 1.3 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 2.0 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 8:1）纯化，得到CX-A-10：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-甲基-6-氯苯并硫代酰胺（0.2 g，47.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.24(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H),4.96-4.87 (m, 2H), 2.39 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H15ClNO2S计算值320.0507，实测值320.0521。
实施例11
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-1-溴萘基-2-硫代酰胺，结构为式：
Figure 200853DEST_PATH_IMAGE021
CX-A-11
制备方法及步骤如下：
Figure 127220DEST_PATH_IMAGE060
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2-溴-1-萘甲酸（0.6 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.4g, 52.1%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C19H15BrNO3计算值384.0230，实测值384.0251。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.0 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.6 g, 1.5 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 6:1）纯化，得到CX-A-11：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-1-溴萘基-2-硫代酰胺（0.1 g，24.0%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.35 (s,1H), 7.83 (s, 2H), 7.65 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 6.98(s, J = 4.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.00(s, 2H), 4.96 (d, J = 4.0 Hz, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C19H15BrNO2S计算值400.0001，实测值400.0019。
实施例12
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-2,6-二氯苯并硫代酰胺，结构为式：
Figure 207172DEST_PATH_IMAGE022
CX-A-12
制备方法及步骤如下：
Figure 560793DEST_PATH_IMAGE061
步骤1：将3,4-亚甲二氧乙基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2,6-二氯苯甲酸（0.4 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.5g, 59.2%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H14Cl2NO3计算值338.0345，实测值338.0358。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.2 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.7 g, 1.8 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 8:1）纯化，得到CX-A-12：N-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-2,6-二氯苯并硫代酰胺（0.1 g，23.9%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ =7.35 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32 (s, 1H),7.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.80-6.74(m, 3H), 5.96 (s, 2H), 4.12 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H)ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H14Cl2NO2S计算值354.0117，实测值354.0146。
实施例13
硫代酰胺类ALDH2激动剂：2,6-二氯-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯并硫代酰胺，结构为式：
Figure 654257DEST_PATH_IMAGE023
CX-A-13
制备方法及步骤如下：
Figure 384316DEST_PATH_IMAGE062
步骤1：将3,4-二甲氧基苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2,6-二氯苯甲酸（0.4 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.5g, 73.5%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H16Cl2NO3计算值340.0502，实测值340.0533。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.2 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.7 g, 1.8 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 12:1）纯化，得到CX-A-13：2,6-二氯-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯并硫代酰胺（0.2g，47.8%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.52 (s, 1H), 7.35(d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.88 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.90 (s, 6H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H16Cl2NO2S计算值356.0273，实测值356.0281。
实施例14
硫代酰胺类ALDH2激动剂：2,6-二氯-N-(4-甲氧基苄基)苯并硫代酰胺，结构为式：
Figure 584353DEST_PATH_IMAGE024
CX-A-14
制备方法及步骤如下：
Figure 108875DEST_PATH_IMAGE063
步骤1：将4-甲氧基苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2,6-二氯苯甲酸（0.4 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.4g, 64.5%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H14Cl2NO2计算值310.0396，实测值310.0411。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.3 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 1.9 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 12:1）纯化，得到CX-A-14：2,6-二氯-N-(4-甲氧基苄基)苯并硫代酰胺（0.1 g，23.8%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H14Cl2NOS计算值326.0168，实测值326.0187。
实施例15
硫代酰胺类ALDH2激动剂：2,6-二氯-N-(3-甲氧基苄基)苯并硫代酰胺，结构为式：
Figure 394363DEST_PATH_IMAGE025
CX-A-15
制备方法及步骤如下：
Figure 662534DEST_PATH_IMAGE064
步骤1：将3-甲氧基苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2,6-二氯苯甲酸（0.4 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.5g, 80.6%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H14Cl2NO2计算值310.0396，实测值310.0419。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.3 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 1.9 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 10:1）纯化，得到CX-A-15：2,6-二氯-N-(3-甲氧基苄基)苯并硫代酰胺（0.2 g，47.5%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.84 (s, 3H) ppm；HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C15H14Cl2NOS计算值326.0168，实测值326.0191。
实施例16
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-(2,4-二氯苯基)乙硫代酰胺，结构为式：
Figure 717077DEST_PATH_IMAGE026
CX-A-16
制备方法及步骤如下：
Figure 710703DEST_PATH_IMAGE065
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2,4-二氯苯乙酸（0.5 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.5g, 74.0%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H14Cl2NO3计算值338.0345，实测值338.0311。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.2 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.7 g, 1.8 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 8:1）纯化，得到CX-A-16：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-(2,4-二氯苯基)乙硫代酰胺（0.2 g，47.7%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ =7.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H),6.79-6.73 (m, 3H), 5.98 (s, 2H), 4.74 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H14Cl2NO2S计算值354.0117，实测值354.0126。
实施例17
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-氯-4-甲氧基苯并硫代酰胺，结构为式：
Figure 483487DEST_PATH_IMAGE027
CX-A-17
制备方法及步骤如下：
Figure 555348DEST_PATH_IMAGE066
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2-氯4-甲氧基苯甲酸（0.4 g,2.2 mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100 mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.5 g, 78.1%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H15ClNO4计算值320.0684，实测值320.0677。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.1 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 1.9 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 8:1）纯化，得到CX-A-17：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-氯-4-甲氧基苯并硫代酰胺（0.2 g，47.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.66(d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.92-6.86 (m, 3H), 6.84-6.81 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 4.89(d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H15ClNO3S计算值336.0456，实测值336.0471。
实施例18
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-氯-3,4-二甲氧基苯并硫代酰胺，结构为式：
Figure 198819DEST_PATH_IMAGE028
CX-A-18
制备方法及步骤如下：
Figure 330723DEST_PATH_IMAGE067
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2-氯3,4-二甲氧基苯甲酸（0.5g, 2.2 mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100 mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.4 g, 57.1%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C17H17ClNO5计算值350.0790，实测值350.0799。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.1 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.7 g, 1.7 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 8:1）纯化，得到CX-A-18：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-氯-3,4-二甲氧基苯并硫代酰胺（0.1 g，23.9%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ =7.58 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.82 (m, 4H), 5.99 (s, 2H), 4.90(d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C17H17ClNO4S计算值366.0561，实测值366.0577。
实施例19
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-1H-吲哚-5-硫代酰胺，结构为式：
Figure 325224DEST_PATH_IMAGE029
CX-A-19
制备方法及步骤如下：
Figure 200776DEST_PATH_IMAGE068
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及吲哚-5-甲酸（0.4 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.4g, 67.8%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C17H15N2O3计算值295.1077，实测值295.1089。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.4 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 2.0 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 4:1）纯化，得到CX-A-19：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-1H-吲哚-5-硫代酰胺（80.5 mg，19.1%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.32 (s,1H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H),6.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.98 (d, J = 4.0 Hz, 2H) ppm；HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C17H15N2O3S计算值311.0849，实测值311.0866。
实施例20
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-(2,6-二氯苯基)乙硫代酰胺，结构为式：
Figure 994027DEST_PATH_IMAGE030
CX-A-20
制备方法及步骤如下：
Figure 93570DEST_PATH_IMAGE069
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2,6-二氯苯乙酸（0.5 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.6g， 88.7%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H14Cl2NO3计算值338.0345，实测值338.0357。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.2 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.7 g, 1.8 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 8:1）纯化，得到CX-A-20：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-(2,6-二氯苯基)乙硫代酰胺（0.3 g，71.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ =7.39 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.78 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.80 (d, J = 4.0 Hz,2H), 4.49 (s, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H14Cl2NO2S计算值354.0117，实测值354.0142。
实施例21
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-硫代酰胺，结构为式：
Figure 575367DEST_PATH_IMAGE031
CX-A-21
制备方法及步骤如下：
Figure 989030DEST_PATH_IMAGE070
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及苯并咪唑-5-甲酸（0.4 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.4g, 67.6%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H14N3O3计算值296.1030，实测值296.1045。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.4 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 2.0 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 2:1）纯化，得到CX-A-21：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-硫代酰胺（91.8 mg，21.8%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ =8.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.03 (t,J = 4.0 Hz, 2H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 5.0 (s, 1H), 3.91 (d, J =4.0 Hz, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H14N3O2S计算值312.0801，实测值312.0833。
实施例22
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-(2-氯苯基)丙硫代酰胺，结构为式：
Figure 607094DEST_PATH_IMAGE032
CX-A-22
制备方法及步骤如下：
Figure 80800DEST_PATH_IMAGE071
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2-氯苯丙酸（0.4 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.6g, 94.3%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C17H17ClNO3计算值318.0891，实测值318.0899。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.3 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 1.9 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 10:1）纯化，得到CX-A-22：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-(2-氯苯基)丙硫代酰胺（0.2 g，47.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.20 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 7.11(s, 1H), 6.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 5.97 (s, 2H),4.65 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 4.0 Hz, 2H)ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C17H17ClNO2S计算值334.0663，实测值334.0651。
实施例23
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-(2,4-二氯苯基)丙硫代酰胺，结构为式：
Figure 551358DEST_PATH_IMAGE033
CX-A-23
制备方法及步骤如下：
Figure 565450DEST_PATH_IMAGE072
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2,4-二氯苯丙酸（0.4 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.5g, 71%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C17H16Cl2NO3计算值352.0502，实测值352.0527。
步骤2：将上一步产物（0.4 g, 1.1 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.7 g, 1.7 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 10:1）纯化，得到CX-A-23：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-(2,4-二氯苯基)丙硫代酰胺（0.1 g，23.9%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ =7.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 4.0 Hz, 1H),7.07 (s, 1H), 6.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.63 (t, J = 4.0 Hz,1H), 5.99 (s, 2H), 4.66 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.94(t, J = 4.0 Hz, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C17H16Cl2NO2S计算值368.0273，实测值368.0251。
实施例24
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-(2-氯苯基)-2-羟基乙硫代酰胺，结构为式：
Figure 303599DEST_PATH_IMAGE034
CX-A-24
制备方法及步骤如下：
Figure 948207DEST_PATH_IMAGE073
步骤1：将3,4-亚甲二氧苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2-氯扁桃酸（0.4 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并加入100 mL的纯水，使用EA萃取2-3次后合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得产物（0.4 g, 62.5%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H15ClNO4计算值320.0684，实测值320.0699。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.3 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 1.9 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 4:1）纯化，得到CX-A-24：N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-(2-氯苯基)-2-羟基乙硫代酰胺（77.4 mg，18.4%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ= 7.79-7.73 (m, 1H), 7.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.29 (m,1H), 6.89 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.57(d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.57 (s, 1H)ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H15ClNO3S计算值336.0456，实测值336.0477。
实施例25
硫代酰胺类ALDH2激动剂：N-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-3-氰基苯并硫代酰胺，结构为式：
Figure 139017DEST_PATH_IMAGE035
CX-A-25
制备方法及步骤如下：
Figure 894484DEST_PATH_IMAGE074
步骤1：将3,4-亚甲二氧乙基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及3-氰基苯甲酸（0.3 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.6g, 100%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C17H15N2O3计算值295.1077，实测值295.1081。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.4 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 2.1 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 4:1）纯化，得到CX-A-25：N-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-3-氰基苯并硫代酰胺（0.3 g，71.1%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.89(s, 1H), 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H),7.51 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H),6.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.08 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 3.04 (t, J= 6.0 Hz, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C17H15N2O2S计算值311.0849，实测值311.0855。
实施例26
硫代酰胺类ALDH2激动剂：3-氰基-N-(3,4-二氟苄基)苯硫代酰胺，结构为式：
Figure 752718DEST_PATH_IMAGE036
CX-A-26
制备方法及步骤如下：
Figure 597921DEST_PATH_IMAGE075
步骤1：将3,4-二氟苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及3-氰基苯甲酸（0.3 g, 2.2 mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100 mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.5 g,91.9%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H11F2N2O计算值273.0834，实测值273.0851。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.5 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.9 g, 2.2 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 4:1）纯化，得到CX-A-26：3-氰基-N-(3,4-二氟苄基)苯硫代酰胺（0.3 g，70.8%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H),7.77 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 3H), 5.01(d, J = 4.0 Hz, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H11F2N2S计算值289.0606，实测值289.0619。
实施例27
硫代酰胺类ALDH2激动剂：3-氰基-N-(3,4,5-三氟苄基)苯硫代酰胺，结构为式：
Figure 541606DEST_PATH_IMAGE037
CX-A-27
制备方法及步骤如下：
Figure 100764DEST_PATH_IMAGE076
步骤1：将3,4,5-三氟苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及3-氰基苯甲酸（0.3 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.5g, 85.9%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H10F2N2O计算值291.0740，实测值291.0751。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.4 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 2.1 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 8:1）纯化，得到CX-A-27：3-氰基-N-(3,4,5-三氟苄基)苯硫代酰胺（0.3 g，71.1%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.04 (s, 1H), 8.03 (d, J =4.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 4.0 Hz,1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.01 (d, J = 4.0 Hz, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H10F3N2S计算值307.0511，实测值307.0501。
实施例28
硫代酰胺类ALDH2激动剂：3-氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺，结构为式：
Figure 547925DEST_PATH_IMAGE038
CX-A-28
制备方法及步骤如下：
Figure 534336DEST_PATH_IMAGE077
步骤1：将3,5-二甲氧基苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及3-氰基苯甲酸（0.3 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.5g, 84.5%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C17H17N2O3计算值297.1234，实测值297.1249。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.4 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 2.0 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 4:1）纯化，得到CX-A-28：3-氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺（0.2 g，47.4%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.07 (s, 1H), 7.99 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 4.0 Hz,1H), 6.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.92 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.82(s, 6H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C17H17N2O2S计算值313.1005，实测值313.1017。
实施例29
硫代酰胺类ALDH2激动剂：3-氰基-N-(3,5-二氟苄基)苯硫代酰胺，结构为式：
Figure 699738DEST_PATH_IMAGE039
CX-A-29
制备方法及步骤如下：
Figure 95210DEST_PATH_IMAGE078
步骤1：将3,5-二氟苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及3-氰基苯甲酸（0.3 g, 2.2 mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100 mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.4 g,73.3%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H11F2N2O计算值273.0834，实测值273.0851。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.5 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.9 g, 2.2 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 4:1）纯化，得到CX-A-29：3-氰基-N-(3,5-二氟苄基)苯硫代酰胺（0.2 g，47.2%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H),7.94 (s, 1H), 7.78 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.96 (q, J= 4.0 Hz, 2H), 6.85-6.81 (m, 1H), 5.05 (d, J = 4.0 Hz, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H11F2N2S计算值289.0606，实测值289.0619。
实施例30
硫代酰胺类ALDH2激动剂：2-氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺，结构为式：
Figure 928036DEST_PATH_IMAGE040
CX-A-30
制备方法及步骤如下：
Figure 85348DEST_PATH_IMAGE079
步骤1：将3,5-二甲氧基苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2-氰基苯甲酸（0.3 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.5g, 84.2%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C17H17N2O3计算值297.1234，实测值297.1244。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.4 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 2.0 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 4:1）纯化，得到CX-A-30：2-氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺（0.2 g，47.4%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.78-7.73 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.92 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C17H17N2O2S计算值313.1005，实测值313.1022。
实施例31
硫代酰胺类ALDH2激动剂：4-氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺，结构为式：
Figure 472467DEST_PATH_IMAGE041
CX-A-31
制备方法及步骤如下：
Figure 373427DEST_PATH_IMAGE080
步骤1：将3,5-二甲氧基苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及4-氰基苯甲酸（0.3 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.3g, 50.7%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C17H17N2O3计算值297.1234，实测值297.1251。
步骤2：将上一步产物（0.3 g，1.0 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.6 g, 1.5 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 4:1）纯化，得到CX-A-31：4-氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺（0.1 g，31.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.58 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.01 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C17H17N2O2S计算值313.1005，实测值313.1027。
实施例32
硫代酰胺类ALDH2激动剂：3-硝基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺，结构为式：
Figure 60760DEST_PATH_IMAGE042
CX-A-32
制备方法及步骤如下：
Figure 185711DEST_PATH_IMAGE081
步骤1：将3,5-二甲氧基苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及3-硝基苯甲酸（0.4 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.5g, 79.1%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H17N2O5计算值317.1132，实测值317.1141。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.3 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 1.9 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 2:1）纯化，得到CX-A-32：3-硝基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺（0.1 g，23.8%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.41-8.37 (m, 1H), 8.30-8.26 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.21 (s,1H), 4.02 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H17N2O4S计算值333.0904，实测值333.0917。
实施例33
硫代酰胺类ALDH2激动剂：2-硝基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺，结构为式：
Figure 847678DEST_PATH_IMAGE043
CX-A-33
制备方法及步骤如下：
Figure 21171DEST_PATH_IMAGE082
步骤1：将3,5-二甲氧基苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及2-硝基苯甲酸（0.4 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.6g, 94.9%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H17N2O5计算值317.1132，实测值317.1148。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.3 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 1.9 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 2:1）纯化，得到CX-A-33：2-硝基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺（0.3 g，71.4%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.26 (d, J = 4.0 Hz,1H), 8.01 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 4.0 Hz,1H), 6.59 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.00 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H17N2O4S计算值333.0904，实测值333.0922。
实施例34
硫代酰胺类ALDH2激动剂4-硝基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺，结构为式：
Figure 563010DEST_PATH_IMAGE044
CX-A-34
制备方法及步骤如下：
Figure 62125DEST_PATH_IMAGE083
步骤1：将3,5-二甲氧基苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及4-硝基苯甲酸（0.4 g, 2.2mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.4g, 63.3%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H17N2O5计算值317.1132，实测值317.1139。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.3 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 1.9 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 2:1）纯化，得到CX-A-34：4-硝基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺（0.2 g，47.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.26 (d, J = 6.0 Hz,2H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.03 (d, J = 4.0Hz, 2H), 3.90 (s, 6H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H17N2O4S计算值333.0904，实测值333.0944。
实施例35
硫代酰胺类ALDH2激动剂：3,4-二氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺，结构为式：
Figure 486153DEST_PATH_IMAGE045
CX-A-35
制备方法及步骤如下：
Figure 728915DEST_PATH_IMAGE084
步骤1：将3,5-二甲氧基苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及3,4-二氰基苯甲酸（0.4 g,2.2 mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100 mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.6 g, 93.2%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C18H16N3O3计算值322.1186，实测值322.1191。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.2 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 1.9 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 2:1）纯化，得到CX-A-35：3,4-二氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺（0.2 g，42.0%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.97 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 6.58 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.00 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.80 (s,6H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C18H16N3O2S计算值338.0958，实测值338.0966。
实施例36
硫代酰胺类ALDH2激动剂：3,5-二氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺，结构为式：
Figure 125262DEST_PATH_IMAGE046
CX-A-36
制备方法及步骤如下：
Figure 31163DEST_PATH_IMAGE085
步骤1：将3,5-二甲氧基苄基胺（0.3 g，2.0 mmol）溶解于10 mL的无水DMF中，室温下加入HOAT（0.27 g, 2 mmol），DCC（0.5 g, 2.4 mmol）以及3,5-二氰基苯甲酸（0.4 g,2.2 mmol）后，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。抽滤除去副产物，收集滤液并缓慢滴入到100 mL的纯水中，待产物完全析出后，抽滤，纯水洗涤滤饼两至三次后，真空干燥，得产物（0.5 g, 77.9%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C18H16N3O3计算值322.1186，实测值322.1198。
步骤2：将上一步产物（0.4 g，1.2 mmol）溶解于20 mL的二甲苯中，室温下加入劳森试剂（0.8 g, 1.9 mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩并将残余物使用硅胶色谱柱（石油醚：乙酸乙酯= 2:1）纯化，得到CX-A-36：3,5-二氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺（0.1 g，23.8%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.09 (s, 2H), 7.51 (s,1H), 6.60 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.01 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C18H16N3O2S计算值338.0958，实测值338.0971。
对实施例1~36制备的硫代酰胺类ALDH2激动剂进行ALDH2蛋白酶体外活性测试，结果见表1：
测试方法为：试剂盒采用双抗体夹心法酶联免疫吸附试验（ELISA）。往预先包被人（Human）乙醛脱氢酶2（ALDH-2）ELISA检测试剂盒捕获抗体的包被微孔中，依次加入标本、标准品、HRP标记的检测抗体，经过温育并彻底洗涤。用底物TMB显色，TMB在过氧化物酶的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下转化成最终的黄色。颜色的深浅和样品中的人（Human）乙醛脱氢酶2（ALDH-2）ELISA检测试剂盒呈正相关。用酶标仪在450 nm 波长下测定吸光度（OD值），计算样品浓度。
表1 实施例化合物对ALDH2酶的激动活性（不加化合物组的酶活视为100%）
表1 实施例化合物对ALDH2酶的激动活性（不加化合物组的酶活视为100%）
Figure 145750DEST_PATH_IMAGE086
Figure 988941DEST_PATH_IMAGE087
Figure 239793DEST_PATH_IMAGE088
Figure 80711DEST_PATH_IMAGE089
由表1可知，与现有技术的Alda-1激动效果相比，本发明的硫代酰胺类ALDH2激动剂具有且较好的ALDH2蛋白酶激动效果，用于预防、治疗和/或改善多种与ALDH2相关的疾病如醉酒、原发性高血压、2型糖尿病以及多种肿瘤类疾病的药物方面有良好应用。

Claims (6)

1.硫代酰胺类ALDH2激动剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下任一化合物：
3）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-氰基苯并硫代酰胺；
20）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-(2,6-二氯苯基)乙硫代酰胺；
23）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-3-(2,4-二氯苯基)丙硫代酰胺；
24）N-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基甲基)-2-(2-氯苯基)-2-羟基乙硫代酰胺；
26）3-氰基-N-(3,4-二氟苄基)苯硫代酰胺；
27）3-氰基-N-(3,4,5-三氟苄基)苯硫代酰胺；
28）3-氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺；
29）3-氰基-N-(3,5-二氟苄基)苯硫代酰胺；
35）3,4-二氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺；
36）3,5-二氰基-N-(3,5-二甲氧基苄基)苯硫代酰胺。
2.如权利要求1所述的硫代酰胺类ALDH2激动剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在有机溶剂中，将式II或IV的化合物与劳森试剂在温度为25 oC~200 oC进行反应，得到所述结构为式I的化合物，所述劳森试剂与II或IV的摩尔比为0.5~5:1；
Figure 925163DEST_PATH_IMAGE001
Figure 747625DEST_PATH_IMAGE002
其中，m、n、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3和权利要求1所述化合物一致。
3.如权利要求2所述的硫代酰胺类ALDH2激动剂的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种。
4.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1中所述的硫代酰胺类ALDH2激动剂或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的载体。
5.如权利要求4所述的一种药物组合物在制备ALDH2激动剂药物中的应用。
6.如权利要求4所述的一种药物组合物在制备治疗与ALDH2酶相关的疾病的药物中的应用，其特征在于，所述ALDH2酶相关的疾病为醉酒、原发性高血压、2型糖尿病以及肿瘤类疾病。
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