BR112014028086A2 - uracilas biciclicamente substituídas e o uso das mesmas - Google Patents

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Abstract

URACILAS BICICLICAMENTE SUBSTITUÍDAS E O USO DAS MESMAS. O presente pedido refere-se a novos derivados de uracila biciclicamente substituída, a processos para a preparação dos mesmos, ao uso dos mesmos por si sós ou em combinações para tratamento e/ou profilaxia de doenças, e ao uso dos mesmos para produção de medicamentos para tratamento e/ou profilaxia de doenças.

Description

Relatório — Descritivo da Patente de Invenção Para: "“"URACILAS BICICLICAMENTE SUBSTITUÍDAS E O USO DAS MESMAS".
[001] O presente pedido refere-se a novos derivados de uracila biciclica- mente substituída, a processos para preparação dos mesmos, ao uso dos mesmos por si sós ou em combinações para tratamento e/ou profilaxia de do- enças e ao uso dos mesmos para a produção de medicamentos para tratamen- to e/ou profilaxia de doenças.
[002] Quimase é uma serina protease similar à quimotripsina que é arma- zenada como um complexo macromolecular com proteoglicanos de heparina em vesículas secretoras de mastócitos. Após a ativação dos mastócitos, a qui- mase é liberada na matriz extracelular e é ativada.
[003] Os mastócitos ativados têm uma função importante na cicatrização de ferimentos e em processos inflamatórios, por exemplo, fibrose de ferimen- tos, angiogênese e remodelamento cardíaco (Miyazaki et al., Pharmacol. Ther. 112 (2006), 668 a 676; Shiota et al., J. Hypertens. 21 (2003), 1823 a 1825). Um aumento no número de mastócitos foi observado no caso de insuficiência car- díaca, infarto do miocárdio e isquemia, em placas ateroscleróticas humanas e em aneurismas da aorta abdominal (Kovanen et al., Circulation 92 (1995), 1084 a 1088; Libby e Shi, Circulation 115 (2007), 2555 a 2558; Bacani e Frishman, Cardiol. Rev. 14 (4) (2006), 187 a 193). Mastócitos quimase-positivos também podem ter uma função importante no remodelamento vascular das vias respira- tórias no caso de asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. Um número maior de mastócitos foi encontrado em biópsias endobronquiais de pacientes que sofrem de asma (Zanini et al., J. Allergy Clin. Immunol. 120 (2007), 329 a 333). Além disso, suspeita-se que a quimase seja parcialmente responsável pela gênese de muitos distúrbios renais, tais como nefropatia diabética e doen- ça renal policística (Huang et al., J. Am. Soc. Nephrol. 14 (7) (2003), 1738 a 1747; McPherson et al., J. Am. Soc. Nephrol. 15 (2) (2004), 493 a 500).
[004] A quimase é predominantemente envolvida na produção de angio- tensina Il no coração, na parede arterial e nos pulmões, enquanto a enzima conversora de angiotensina é responsável pela formação do peptídeo no sis- tema circulatório (Fleming |., Circ. Res. 98 (2006), 887 a 896). Além disso, a quimase cliva diversos outros substratos de significância patológica. A quimase leva à degradação de proteínas da matriz extracelular, tais como fibronectina, pró-colágeno e vitronectina, e ao surgimento de adesões focais. Causa a ativa- ção e a liberação de TGFB a partir de sua forma latente, sendo essa uma fun- ção importante na gênese de hipertrofia cardíaca e fibrose cardíaca. A enzima tem ação aterogênica, degradando apolipoproteínas e impedindo a absorção de colesterol por HDL. A ação da quimase leva à liberação e à ativação da ci- tocina interleucina 1 com suas propriedades pró-inflamatórias. Ademais, contri- bui para a produção de endotelina 1 (Bacani e Frishman, Cardiol. Rev. 14 (4) (2006), 187 a 193). Um acúmulo de mastócitos quimase-positivos foi encontra- do em biópsias de pacientes que sofrem de dermatite atópica, doença de Crohn, hepatite crônica e cirrose hepática e também pneumonia intersticial idi- opática (Dogrell S. A., Expert Opin. Ther. Patents 18 (2008), 485 a 499).
[005] A possibilidade de usar inibidores de quimase para o tratamento de diferentes doenças tem sido demonstrada em diversos estudos que envolvem experimentação animal. A inibição de quimase pode ser útil para o tratamento de infarto do miocárdio. Jin et al. (Pharmacol. Exp. Ther. 309 (2004), 409 a 417) mostrou que uma ligadura da artéria coronária em cães resultou em arrit- mias ventriculares e uma elevada produção de angiotensina |l e atividade de quimase no coração. A administração intravenosa do inibidor de quimase TY- 501076 reduziu a atividade de quimase e a concentração de angiotensina |l no plasma e suprimiu a ocorrência de arritmias. Um efeito positivo de inibição de quimase foi mostrado em um modelo in vivo para infarto do miocárdio em hamsters. O tratamento dos animais com o inibidor de quimase BCEAB reduziu a atividade de quimase, melhorou a hemodinâmica e reduziu a mortalidade (Jin et al., Life Sci. T1 (2002), 437 a 446). No hamster cardiomiopático sírio, no qual o número de mastócitos no coração é elevado, o tratamento oral dos animais com o inibidor de quimase reduziu a fibrose cardíaca em 50 % (Takai et al.,
Jpn. J. Pharmacol. 86 (2001), 124 a 126). Em um modelo de insuficiência car- díaca induzida por taquicardia em cães, a inibição de quimase com SUN- C82257 resultou em uma redução no número de mastócitos e na fibrose no co- ração. Além disso, a função diastólica do coração foi melhorada após o trata- mento (Matsumoto et al., Circulation 107 (2003), 2555 a 2558).
[006] A inibição de quimase constitui, então, um princípio eficaz no trata- mento de distúrbios cardiovasculares, distúrbios inflamatórios e alérgicos e di- versos distúrbios fibróticos.
[007] Os documentos WO 2007/150011 e WO 2009/049112 apresentam um processo para preparar pirimidinatriona com substituintes de glicina. O documento WO 2008/056257 descreve triazinadionas como moduladores do receptor GABA- B para tratamento de distúrbios do SNC. O documento WO 2008/103277 revela diversos heterociclos de nitrogênio para tratamento de câncer. O documento WO 2009/156182 descreve derivados de uracila para supressão ou redução de de- senvolvimento de resistência ao longo do tratamento citostático.
[008] É um objetivo da presente invenção fornecer novas substâncias que atuem como inibidores de quimase e sejam adequadas como tais para trata- mento e/ou profilaxia de distúrbios, especialmente distúrbios cardiovasculares.
[009] A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (1) o Oo Ro AX o RO) em que R' é hidrogênio ou (C1-C1)-alquila, Rº? éumdgrupo da fórmula
“ A RA Re R RÃ RE : R :
DS R R
R em que é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, A é -CH>2- ou oxigênio, m éumnúmero0O,1ou2?, Rº é halogênio, difluorometila, trifluorometila, (C1-Ca)-alquila, difluo- rometóxi, trifluorometóxi ou (C1-Ca)-alcóxi, R% é hidrogênio ou deutério, Rºº é hidrogênio, deutério ou (C1-C4)-alquila, Rº é hidrogênio ou flúor, R” é hidrogênio ou flúor, Rº é halogênio, difluorometila, trifluorometila, (C1-C4)-alquila ou ni- tro, Rº é hidrogênio, halogênio, difluorometila, trifluorometila, (C1-Ca)- alquila, nitro ou (C1-C4)-alquiltio,
[010] Rº éumdgrupo da fórmula
H Ro em que H é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, o anel Q é uma heterocíclila com 5 a 7 membros ou uma heteroarila com 5 ou 6 membros, em que a heterociíclila com 5 a 7 membros e a heteroarila com 5 ou 6 membros podem ser substituídas por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de halogênio, difluorometila, trifluorometila, trideuterometila, (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, oxo, hidroxila, (C1-Ca)-alquilcarbonila, (C1- Ca4)-alcoxicarbonila, aminocarbonila e (C1-C4)-alquilsulfonila,
[011] em que a (C1-Cs)-alquila e a (C3-C7)-cicloalquila podem ser, por sua vez, substituídas por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a par- tir do grupo de halogênio, ciano, trifluorometila, (C3-C7)-cicloalquila, hidroxila, (C1- C41)-alcóxi e heterociclila com 4 a 7 membros, e em que dois radicais (C1-Cs)-alquila ligados a um átomo de carbono de heteroci- clila com 5 a 7 membros e de heteroarila com 5 ou 6 membros, juntamente ao átomo de carbono ao qual são ligados, podem formar um carbociclo com 3 a 6 membros, R2º é halogênio, (C1-C4)-alquila ou (C1-Ca)-alcóxi, n é um número O, 1, 20u3, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[012] A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (1) o Oo
RN OX ps R O) em que R' é hidrogênio ou (C1-Ca)-alquila, R? éumgrupo da fórmula A sã ps Ro RV RE H RR a Ê " : a ou VV Z Rº R bo!
R em que é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, A é-CH>,-CH2-CH2-, -O-CH2tHt ou oxigênio, em que ft é olocalde fixação ao anel de fenila, m éumnúmero0O,1ou?2, Rº* é halogênio, difluorometila, trifluorometila, (C1-Ca)-alquila, difluo- rometóxi, trifluorometóxi ou (C1-C4)-alcóxi, R% é hidrogênio ou deutério, Rº8 é hidrogênio, deutério ou (C1-C4)-alquila, Rº é hidrogênio ou flúor, R” é hidrogênio ou flúor, Rº é halogênio, difluorometila, trifluorometila, (C1-C4)-alquila ou ni- tro, Rº é hidrogênio, halogênio, difluorometila, trifluorometila, (C1-Ca)- alquila, nitro ou (C1-Ca)-alquiltio,
[013] Rº éumdgrupo da fórmula
H “O, em que E é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, o anel Q é uma heterocíclila com 5 a 7 membros ou uma heteroarila com 5 ou 6 membros, em que a heterocíclila com 5 a 7 membros e a heteroarila com 5 ou 6 membros podem ser substituídas por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de halogênio, difluorometila, trifluorometila, trideuterometila, (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, oxo, hidroxila, (C1-Ca)-alquilcarbonila, (C1-
Ca)-alcoxicarbonila, aminocarbonila e (C1-C4)-alquilsulfonila, em que a (C1-Cs)- alquila e a (C3-C;7)-cicloalquila podem ser, por sua vez, substituídas por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de halogênio, ciano, trifluorometila, (C3-C7)-cicloalquila, hidroxila, (C1-Ca)-alcóxi e heterociclila com 4 a 7 membros, e em que dois radicais (C1-Cs)-alquila ligados a um átomo de carbono de heteroci- clila com 5 a 7 membros e de heteroarila com 5 ou 6 membros, juntamente ao átomo de carbono ao qual são ligados, podem formar um carbociclo com 3 a 6 membros, * R?º é halogênio, (C1-Cs)-alquila ou (C1-Ca)-alcóxi, . n éumnúmero0O,1,20u3, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[014] Os compostos da invenção são os compostos da fórmula (1) e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos, os compostos abrangidos pela fórmula (1) das fórmulas especificadas doravante e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos, e os compostos abrangidos pela fórmula (|) e especifi- cados doravante como exemplos de trabalho e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos, até o ponto em que os compostos abrangidos pela fórmula (1) e especificados doravante já não sejam sais, solvatos e solvatos dos sais.
[015] No contexto da presente invenção, os sais preferenciais são sais fi- siologicamente aceitáveis dos compostos da invenção. Também são abrangi- dos sais que não são, por si sós, adequados para aplicações farmacêuticas, porém, podem ser usados, por exemplo, para o isolamento, purificação ou ar- mazenamento dos compostos da invenção.
[016] Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da invenção in- cluem sais com adição de ácido de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e áci- dos sulfônicos, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftalenossulfônico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido benzoico.
[017] Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da invenção tam- bém incluem sais de bases convencionais, com propósitos exemplificativos e de preferência, sais de metal alcalino (por exemplo, sais de sódio e potássio), sais de metal alcalino terroso (por exemplo, sais de cálcio e magnésio) e sais de amônio derivados de amônia ou aminas orgânicas que têm de 1 a 16 áto- mos de carbono, com propósitos exemplificativos e de preferência, etilamina, dietilamina, trietilamina, N N-etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanola- mina, trietanolamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, procaína, diciclohe- xilamina, dibenzilamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, co- lina e 1,2-etilenodiamina.
[018] No contexto da invenção, os solvatos dizem respeito àquelas formas dos compostos da invenção que, em estado sólido ou líquido, formam um com- plexo por coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos são uma forma específica dos solvatos em que a coordenação se dá com água. Os solvatos preferenciais, no contexto da presente invenção, são os hidratos.
[019] Dependendo de sua estrutura, os compostos da invenção podem existir em diferentes formas estequiométricas, isto é, na forma de isômeros configuracionais ou, se adequado, também como isômeros conformacionais (enantiômeros e/ou diastereômeros, incluindo aqueles no caso de atropisôme- ros). A presente invenção abrange, portanto, os enantiômeros ou diastereôme- ros e as respectivas misturas dos mesmos. Os constituintes estereoisomerica- mente homogêneos podem ser isolados de tais misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros de uma maneira conhecida; processos cromatografia são usa- dos de preferência para essa finalidade, especialmente cromatografia CLAE em uma fase quiral ou aquiral.
[020] Quando os compostos da invenção podem ocorrer em formas tau- toméricas, a presente invenção abrange todas as formas tautoméricas.
[021] A presente invenção também abrange todas as variantes isotópicas adequadas dos compostos da invenção. Compreende-se, aqui, que uma vari- ante isotópica de um composto da invenção significa um composto em que pe- lo menos um átomo no composto da invenção foi trocado por ouro átomo de mesmo número atômico, porém, com uma massa atômica diferente da massa atômica que ocorre usual ou predominantemente na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em uma composto da invenção são aqueles de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, clo- ro, bromo e iodo, tal como 2H (deutério), 3H (trítio), *9C, 14C, *SN, 17O, 18O, *?P, 33p, 33S, 348, 35S, 36S, 18F, 36), 82Br, 123], 124], 129) e 131), As variantes isotópicas particulares de um composto da invenção, especialmente aqueles em que um ou mais isótopos radioativos foram incorporados, podem ser benéficas, por exemplo, para o exame do mecanismo de ação ou da distribuição de ingredien- te ativo no corpo; devido à capacidade de preparação e detecção comparati- vamente fácil, os compostos marcados com os isótopos ?H ou 1ºC são especi- almente adequados para esse propósito. Além disso, a incorporação de isóto- pos, por exemplo, de deutério, podem resultar em benefícios terapêuticos parti- culares como uma consequência de maior estabilidade metabólica do compos- to, por exemplo, uma extensão da meia-vida no corpo ou uma redução da dose ativa exigida; tais modificações dos compostos da invenção podem constituir, portanto, em alguns casos, uma modalidade preferencial da presente invenção. As variantes isotópicas dos compostos da invenção podem ser preparadas por processos conhecidos por aqueles que são versados na técnica, por exemplo, pelos métodos descritos abaixo e pelas instruções reproduzidas nos exemplos de trabalho, com o uso de correspondentes modificações isotópicas dos rea- gentes e/ou compostos de partida particulares nos mesmos.
[022] Ademais, a presente invenção também abrange pró-drogas dos compostos da invenção. O termo "pró-drogas" se refere, aqui, a compostos que podem ser, por si sós, biologicamente ativos ou inativos, porém, são converti- dos enquanto presentes no corpo, por exemplo, por uma via metabólica ou hi- drolítica, em compostos da invenção.
[023] No contexto da presente invenção, a menos que seja especificado de outra maneira, os substituintes são definidos, cada um, como a seguir:
[024] Alquila, no contexto da invenção, é um radical alquila linear ou rami- ficado que tem o número de átomos de carbono especificado em cada caso. Os exemplos preferenciais incluem: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 1-metilpropila, terc-butila, n-pentila, isopentila, 1-etilpropila, 1- metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3- metilpentila, 4-metilpentila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,4- dimetilpentila, 4,4-dimetilpentila e 1,4,4-trimetilpentila.
[025] Cicloalquila, no contexto da invenção, é um radical alquila saturado monocíclico que tem de 3 a 7 átomos de carbono. Os exemplos preferenciais incluem: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila.
[026] Alquilcarbonila, no contexto da invenção, é um radical alquila linear ou ramificado que tem de 1 a 4 átomos de carbono e um grupo carbonila fixado na posição 1. Os exemplos preferenciais incluem: metilcarbonila, etilcarbonila, n-propilcarbonila, isopropilcarbonila, n-butilcarbonila, isobutilcarbonila e terc- butilcarbonila.
[027] Alcóxi, no contexto da invenção, é um radical alcóxi linear ou ramifi- cado que tem de 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos preferenciais incluem: metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi e terc-butóxi.
[028] Alcoxicarbonila, no contexto da invenção, é um radical alcóxi linear ou ramificado que tem de 1 a 4 átomos de carbono e um grupo carbonila fixado ao oxigênio. Os exemplos preferenciais incluem: metoxicarbonila, etoxicarboni- la, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila e terc-butoxicarbonila.
[029] Alquiltio, no contexto da invenção, é um radical alquila linear ou ra- mificado que tem de 1 a 4 átomos de carbono e é ligado por meio de um átomo de enxofre. Os exemplos preferenciais incluem: metiltio, etiltio, n-propiltio, iso- propiltio, 1-metilpropiltio, n-butiltio, iso-butiltio e terc-butiltio.
[030] Alquilsulfonila, no contexto da invenção, é um radical alquila linear ou ramificado que tem de 1 a 4 átomos de carbono e é ligado por meio de um grupo sulfonila. Os exemplos preferenciais incluem: metilsulfonila, etilsulfonila, n-propilsulfonila, isopropilsulfonila, n-butilsulfonila e terc-butilsulfonila.
[031] Heterociclila com 4 a 7 membros, no contexto da invenção, é um he- terociclo saturado monocíclico que tem um total de 4 a 7 átomos do anel, con- tém um ou dois heteroátomos do anel a partir do grupo de N, O, S, SO e/ou SO,» e é fixado por meio de um átomo de carbono do anel ou, quando adequa- do, um átomo de nitrogênio do anel. Exemplos incluem: azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, pirazolidinila, tetrahidrofuranoila, piperidinila, piperazinila, tetrahi- dropiranila, morfolinila, tiomorfolinila. É dada preferência para: azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetrahidrofuranoila, piperidinila, piperazinila, tetrahidropi- ranila e morfolinila.
[032] Heterociclila com 5 a 7 membros, no contexto da invenção, é um he- terociclo parcialmente insaturado que tem um total de 5 a 7 átomos do anel, contém 1 a 3 heteroátomos do anel a partir do grupo de N, O, S$ e/ou SO? e é fundido ao anel de fenila em R?. Os exemplos incluem: diidropirrolila, diidroimi- dazolila, dióxido de diidrotiazola, diidrooxazolila, diidropiridila, tetrahidropirazini- la e diidrooxazinila.
[033] Heteroarila, no contexto da invenção, é um heterociclo aromático monocíclico (heteroaromático) que tem um total de 5 ou 6 átomos do anel, con- tém até três heteroátomos do anel idênticos ou diferentes a partir do grupo de N, O e/ou S e é fundido ao anel de fenila em Rº. Os exemplos incluem: furila, pirrolila, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila e triazinila. É dada preferência à pirazolila, imidazolila, tiazolila e triazolila.
[034] Halogênio, no contexto da invenção, inclui flúor, cloro, bromo e iodo. É dada preferência a cloro ou flúor.
[035] Um grupo oxo, no contexto da invenção, é um átomo de oxigênio li- gado por meio de uma ligação dupla a um carbono ou átomo de enxofre.
[036] Nas fórmulas do grupo que R? e Rº podem representar, o ponto de ex- tremidade da linha marcada com um símbolo * ou ft ou ff não representa um átomo de carbono ou um grupo CH>2, porém, faz parte da ligação ao respectivo átomo ao qual R?e Rº são ligados.
[037] Se os radicais nos compostos, de acordo com a invenção, são subs- tituídos, os radicais podem ser mono- ou polissubstituídos, a menos que seja especificado de outra maneira. No contexto da presente invenção, todos os ra- dicais que ocorrem mais de uma vez são definidos independentemente um do outro. A substituição por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes é pre- ferencial. É dada uma preferência muito particular para a substituição por um substituinte.
[038] No contexto da presente invenção, o termo "tratamento" ou "tratar" inclui inibição, retardamento, verificação, amenização, atenuação, restrição, re- dução, supressão, repelência ou cura de uma doença, uma afecção, um distúr- bio, uma lesão ou um problema de saúde, ou o desenvolvimento, a evolução ou o progresso de tais estados e/ou dos sintomas de tais estados. O termo "te- rapia" é compreendido aqui como um sinônimo do termo "tratamento".
[039] Os termos "prevenção", "profilaxia" ou "preservação" são usados como sinônimos, no contexto da presente invenção, e se referem ao impedi- mento ou redução do risco de contrair, experienciar, sofrer ou ter uma doença, uma afecção, um distúrbio, uma lesão ou um problema de saúde, ou um de- senvolvimento ou avanço de tais estados e/ou dos sintomas de tais estados.
[040] O tratamento ou a prevenção de uma doença, uma afecção, um dis- túrbio, uma lesão ou um problema de saúde pode ser parcial ou completo.
[041] É dada preferência, no contexto da presente invenção, a compostos da fórmula (1) em que R' é hidrogênio, metila ou etila, Rº? éum grupo da fórmula
H À RA RR
RÁ R . ou . Ro R em que é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, A é -CH>2- ou oxigênio, R*º é hidrogênio, flúor, cloro, trifluorometila ou metila, Rºº é hidrogênio, flúor, cloro, trifluorometila ou metila, desde que pelo menos um dentre os radicais Rºº e Rºº não seja hi- drogênio, R%º é hidrogênio, Rºº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, R'” é hidrogênio, Rê éflúor, cloro, diluorometila, trifluorometila ou metila, Rº é flúor, cloro, difluorometila, trifluorometila ou metila, Rº éumgrupo da fórmula ú t & (R); (RÔ; (R)- E E & gu? E . Que O (R* ; (R* ; ou (R* +. Ro K «BR Ge gi Ns Di, > D Rº RS em que É é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, E' éCRU ou, em que R'* é hidrogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou aminocarbo- nila, E? éCR'2ouN, em que R'? é hidrogênio, (C1-Ca4)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, E? éNRIºOoUS, em que R** é hidrogênio, (C1-C4)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, G' éc=OouSO,, G? é CRIARIS, NR/,OousS, em que R$ é hidrogênio, flúor, (C1-C4)-alquila ou hidroxila, RB é hidrogênio, flúor, cloro, (C1-C4)-alquila ou trifluorometila, ou
RA e R'68, juntamente ao átomo de carbono ao qual são ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros, R'” é hidrogênio, (C1-Cs)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-C4)- alcoxicarbonila, em que a (C1-Cs)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluoro- metila, ciano, (C3-C7)-cicloalquila, hidroxila, triluorometóxi, (C1-Ca)- alcóxi, azetidinila, oxetanila, tetrahidrofuranoila e pirrolidinila,
[042] GG? é CRIPARI, NR, O ou S, em que RA é hidrogênio, flúor, (C1-Ca)-alquila ou hidroxila, R'%8 é hidrogênio, flúor, cloro, (C1-Ca)-alquila ou trifluorometila, ou R'18A É R18B juntamente ao átomo de carbono ao qual são ligados formam um carbociclo com 3 a 6 membros, R'º* é hidrogênio, (C1-Cs)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-Ca)- alcoxicarbonila, em que a (C1-Ce)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluoro- metila, ciano, (C3-C;)-cicloalquila, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-Ca1)- alcóxi, azetidinila, oxetanila, tetrahidrofuranoila e pirrolidinila, G* é CH C=O ouSO,, K' éCHrouO, Kº éCcHaouO, desde que somente um dos grupos K' e K? seja O, D', D?, Dº e Dº são, cada um, independentemente CR? ou N, em que Rºº é hidrogênio, halogênio, (C1-Cs)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, desde que não mais do que 2 dos grupos D', D?, D? e Dº sejam N, R?ºº éflúor ou metila,
n é um número O ou 1, R'1º é (C1-Ca)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, em que a (C1-C4)-alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluoro- metila, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetrahidrofuranoila e pirrolidinila, R'? é hidrogênio, (C1-Ca)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, R'* é hidrogênio, (C1-Cs)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila,
[043] em que a (C1-Cs)-alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciclo- propila, ciclobutila, hidroxila, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetrahidrofuranoi- la e pirrolidinila,
[044] Rºº é hidrogênio, (C1-Cs)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-C4)- alquilcarbonila, em que a (C1-Cs)-alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes indepen- dentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetrahidrofuranoila e pir- rolidinila,
[045] Rº?º é hidrogênio, (C1-Cs)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-C4)- alquilsulfonila, R22A é hidrogênio ou (C1-C1)-alquila, R228 é hidrogênio ou (C1-C1)-alquila, ou
[046] R22A e R22B, juntamente ao átomo de carbono ao qual são ligados, formam um grupo carbonila, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[047] É dada preferência, no contexto da presente invenção, a compostos da fórmula (1) em que R' é hidrogênio, metila ou etila, R? éum grupo da fórmula
H A RA RIR nº SW i KR
RE R em que é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, A é -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-tHtt ou oxigênio, em que HH éolocalde fixação ao anel de fenila, R** é hidrogênio, flúor, cloro, trifluorometila ou metila, Rº8 é hidrogênio, flúor, cloro, trifluorometila ou metila, desde que pelo menos um dentre os radicais Rºº e Rºº não seja hi- drogênio, R%º* é hidrogênio, Rºº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, R” é hidrogênio, Rº éflúor, cloro, difluorometila, triluorometila ou metila, Rº éflúor, cloro, difluorometila, trifluorometila ou metila, R?º éum grupo da fórmula
(RÔ); (R); (RÔ);
E F S pen TE o anos NO DS ou O. NR í, « R Se FE Os 7d RE RR” em que É é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, E' éCRUouN, em que R'* é hidrogênio, (C1-Ca)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou aminocarbo- nila, E? éCR'?ouN, em que R'? é hidrogênio, (C1-C4)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, E? éNRIºoUS, em que R'* é hidrogênio, (C1-C4)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, G' éc=OouSO,, G? é CRIARIS, NR, OousS, em que RA é hidrogênio, flúor, (C1-Ca)-alquila ou hidroxila, R'68 é hidrogênio, flúor, cloro, (C1-C4)-alquila ou trifluorometila, ou
[048] RA e R'68, juntamente ao átomo de carbono ao qual são ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros,
[049] R'” é hidrogênio, (C1-Cs)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-C4)- alcoxicarbonila,
[050] em que a (C1-Cs)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciano, (C3-C7)-cicloalquila, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-Ca)-alcóxi, azetidinila, oxetanila, tetrahidrofuranoila e pirrolidinila,
[051] GG? é CRIPARIB, NR, O ou S, em que RI é hidrogênio, flúor, (C1-Ca)-alquila ou hidroxila, RB é hidrogênio, flúor, cloro, (C1-Ca)-alquila ou trifluorometila, ou RA e R188 juntamente ao átomo de carbono ao qual são ligados formam um carbociclo com 3 a 6 membros, Rº é hidrogênio, (C1-Cs)-alguilay (C3-C;r)-cicloalgquila ou (C1-Ca)- alcoxicarbonila, em que a (C1-Cs)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independen- temente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciano, (C3-C7)- cicloalquila, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-Ca)-alcóxi, azetidinila, oxetanila, tetrahi- drofuranoila e pirrolidinila, Gi é CH2, C=O ou SO;>, K é CHrou O, K? é CHrou O, desde que somente um dos grupos K' e K? seja O, D', D?, Dº e Dº são, cada um, independentemente CR2?º ou N, em que Rº é hidrogênio, halogênio, (C1-Cs)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, desde que não mais do que 2 dos grupos D', D?, Dº e Dº sejam N, R2º é flúor ou metila,
n é um número O ou 1, Ro é (C1-Ca4)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, em que a (C1-Ca4)-alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes indepen- dentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetrahidrofuranoila e pir- rolidinila,
[052] R'? é hidrogênio, (C1-Ca)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila,
[053] R'* é hidrogênio, (C1-Cs)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, em que a (C1-Cs)-alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes indepen- dentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetrahidrofuranoila e pir- rolidinila,
[054] Rºº é hidrogênio, (C1-Cs)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-C4)- alquilcarbonila, em que a (C1-Cs)-alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes indepen- dentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetrahidrofuranoila e pir- rolidinila,
[055] Rº?º é hidrogênio, (C1-Cs)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-C4)- alquilsulfonila,
[056] R2??A é hidrogênio ou (C1-Ca)-alquila,
[057] R??8 é hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, ou
[058] R22A e R?228, juntamente ao átomo de carbono ao qual são ligados, formam um grupo carbonila, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[059] É dada preferência particular, no contexto da presente invenção, a compostos da fórmula (1) em que
[060] R' é hidrogênio,
[061] R? éum grupo da fórmula
H A À | Re
RE em que é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, A é-CH>, R** é cloro ou trifluorometila, Rº*º é hidrogênio, Rº éumgrupo da fórmula Rt Í R | O. i. O, ger E! astro em que * éolocaldefixaçãoao átomo de hidrogênio da uracila, E éCcRU em que R'* é hidrogênio, E? éN, G' éc=o, G? é CRIARIS, NR'/,OousS, em que RA é hidrogênio, flúor, metila ou hidroxila, R'68 é hidrogênio, flúor, metila ou trifluorometila, ou RA e RB, juntamente ao átomo de carbono ao qual são ligados, formam um anel de ciclopropila,
RV é hidrogênio, (C1-C4)-alquila ou (C3-Cs)-cicloalquila, em que a (C1-C4)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independen- temente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciano, ciclopropi- la, ciclobutila, hidroxila, trifluorometóxi, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetra- hidrofuranoila e pirrolidinila, R2 é hidrogênio ou flúor, Ro é (C1-Ca)-alquila, Rs é hidrogênio, metila ou etila, em que a metila e a etila podem ser substituídas por 1 substituinte selecionado a partir do grupo de flúor, trifluorometila e ciclopropila, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[062] Também é dada preferência, no contexto da presente invenção, a compostos da fórmula (1) em que R é hidrogênio, R? é um grupo da fórmula Rá RB Rº Rê Pol
R em que é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, Rº é hidrogênio, RB é hidrogênio, Rº é hidrogênio, R é hidrogênio, Rê é flúor, cloro ou trifluorometila, Rº é flúor, cloro, trifluorometila ou metila, Rº é um grupo da fórmula
Ret RÃ í D| , ou í >! : E Ge gue E Qu em que H é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, E é CR" em que RU é hidrogênio, E? éN, G' é C=O, G? é CRISARI68, NR'/, O ou S, em que RIA é hidrogênio, flúor, metila ou hidroxila, R16B é hidrogênio, flúor, metila ou trifluorometila, ou R16A e R1%B, juntamente ao átomo de carbono ao qual são ligados, formam um anel de ciclopropila, RV é hidrogênio, (C1-C4)-alquila ou (C3-Cs)-cicloalquila, em que a (C1-C4)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independen- temente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciano, ciclopropi- la, ciclobutila, hidroxila, trifluorometóxi, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetra- hidrofuranoila e pirrolidinila, R2 é hidrogênio ou flúor, Ro é (C1-Ca)-alquila, R*º é hidrogênio, metila ou etila, em que a metila e a etila podem ser substituídas por 1 substituinte selecionado a partir do grupo de flúor, trifluorometila e ciclopropila, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[063] Também é dada preferência, no contexto da presente invenção, a compostos da fórmula (1) em que R é hidrogênio, metila ou etila, R? é um grupo da fórmula H Da Rº
RE em que é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, A é -CH2, R* é cloro ou trifluorometila, RB é hidrogênio, e Os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[064] Também é dada preferência, no contexto da presente invenção, a compostos da fórmula (1) em que Rº é um grupo da fórmula
Ret RR Res | por TE qu os Rs : Y go Ns RE R 268 em que H é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, E é CR! ou N, em que RU é hidrogênio, metila, etila ou aminocarbonila, E? é CR2ouN, em que R? é hidrogênio, G! é C=O ou SO;>, G? é CRISARI8B, NR'7, O ou S, em que R18A é hidrogênio, flúor, metila ou hidroxila, R16B é hidrogênio, flúor, cloro, metila ou trifluorometila, ou R16A e R1%B, juntamente ao átomo de carbono ao qual são ligados, formam um anel de ciclopropila, RV é hidrogênio, (C1-C4)-alquila, ciclopropila ou ciclobutila,
em que a (C1-C4)-alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes indepen- dentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, azetidinila e oxetanila, [ex é CRISARISB em que RIA é flúor, metila ou hidroxila, R18B é hidrogênio, flúor, metila ou trifluorometila, Gs é C=O, K' é CHrou O, K? é CH>, R2 é hidrogênio, flúor ou metila, Rº é metila ou etila, Rs é metila ou etila, R2 é hidrogênio, metila, etila ou metilcarbonila, RR? é metila ou etila, R22A e R22B, juntamente ao átomo de carbono ao qual são ligados, formam um grupo carbonila, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[065] Também é dada preferência, no contexto da presente invenção, a compostos da fórmula (1) em que R? é um grupo da fórmula
H Y Rº
RE em que é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, A é -CH2, Rº é cloro ou trifluorometila,
Rº é hidrogênio, e o átomo de carbono ligado ao átomo de hidrogênio da uracila tem configuração R, € Os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[066] Também é dada preferência, no contexto da presente invenção, a compostos da fórmula (1) em que R? é um grupo da fórmula H A Rº
RE em que é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, A é -CH2, Rº é hidrogênio, flúor, cloro, trifluorometila ou metila, RB é hidrogênio, flúor, cloro, trifluorometila ou metila, desde que pelo menos um dentre os radicais R*º e Rºº não seja hidrogênio, e o átomo de carbono ligado ao átomo de hidrogênio da uracila tem configuração R, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[067] As definições individuais de radical especificadas nas combinações particulares ou combinações preferenciais de radicais também são, indepen- dentemente das combinações particulares dos radicais especificadas, substitu- ídas conforme desejado por definições de radical de outras combinações.
[068] É dada preferência muito particular a combinações de dois ou mais das faixas preferenciais mencionadas acima.
[069] A invenção fornece, ainda, um processo para preparar compostos da invenção da fórmula (1) caracterizado por
[070] [A] um composto da fórmula (Il)
o Oo O 1A 2 R So 2 T (1) em que RA é (C1-Ca)-alquila, Ti é (C1-C4)-alquila T é (C1-Ca)-alquila
[071] é reagido em um solvente inerte, opcionalmente na presença de uma base adequada, com um composto da fórmula (III) HN—Rº? (1) em que R? é como definido acima para produzir um composto da fórmula (IV)
O O 1h
R AA o RV) em que R'?º e R? são, cada um, como definido acima, é reagido, então, em um solvente inerte, na presença de uma base adequada, com um composto da fórmula (V) xX—R V) em que R? é como definido acima e
[072] X' é hidroxila ou um grupo de saída adequado, especialmente clo- ro, bromo ou iodo
[073] para produzir um composto da fórmula (1-1)
o Oo RA R?
AX o 3 R (1) em que R'4, R? e Rº são, cada um, como definido acima, ou
[074] [B] um composto da fórmula (VI) Oo O
RA sono
O , T (V) em que RA e T' são, cada um, como definido acima e T é (C1-Ca)-alquila é convertido em um solvente inerte ou, de outro modo, sem solvente com um composto da fórmula (Ill) para um composto da fórmula (VII) Oo O RR Tº
AA
NH 3 R (VI) em que R'4, Rô e Tº são, cada um, como definido acima, esse é subsequentemente reagido em um solvente inerte com isocianato de clo- rosulfonila para produzir um composto da fórmula (IV) e esse é subsequente- mente convertido de modo análogo ao processo [A] para um composto da fórmu- la (1-1), ou [IC] um composto da fórmula (VII!)
O
ANE HO II) em que R? é como definido acima é reagido em um solvente inerte com um composto da fórmula (IX) o o 1A R mono 1
SANNT em que R'*º e T? são, cada um, como definido acima e T é (C1-Ca)-alquila
[075] e ciclizado na presença de uma base adequada para produzir um composto da fórmula (X) Oo O
RA AX o À o) em que R'?º e R? são, cada um, como definido acima, e é reagido, então, em um solvente inerte, na presença de um catalisador ade- quado e uma base adequada, com um composto da fórmula (XI) To ; Ro ER ou FZB—R T=0O F e) em que R? é como definido acima, e
[076] Tº é hidrogênio, (C1-Cs)-alquila, ou os dois radicais Tê formam, jun- tos, uma ponte -C(CH3)2-C(CH3)2— para produzir um composto da fórmula (1-1), ou ID] um composto da fórmula (1-1) é hidrolisado em um solvente inerte na presença de um ácido ou base adequado para produzir um composto da fórmula (1-2) o Oo
AX o Ra) em que R? e Rº são, cada um, como definido acima, e RB é hidrogênio,
[077] quaisquer grupos protetores são destacados e/ou os compostos da fórmulas (1-1) e (|-2) são, quando adequado, convertidos com os (/) solventes e/ou (if) bases adequados ou ácidos nos solvatos, sais e/ou solvatos dos sais dos mesmos.
[078] Os compostos das fórmulas (1-1) e (1-2) formam, junto, o grupo de compostos da invenção da fórmula (1).
[079] Os solventes inertes para as etapas de processo (II) + (III) > (IV), (VI) + (111) > (VII) e (VIII) + (IX) > (X) são, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol ou éter dimetílico de dietileno gli- col, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano ou frações de óleo mineral, halohidrocarbonetos, tais como diclorometano, 1,2- dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, álcoois, tais como metanol, etanol, n- propanol, isopropanol ou n-butanol, ou outros solventes, tais como dimetilforma- mida, sulfóxiido de dimetila NNidimetilpropilenoureia (DMPU) N metilpirrolidinona (NMP), piridina, acetona, 2-butanona ou acetonitrila. É possível usar, do mesmo modo, misturas dos solventes mencionados. É dada preferência ao uso de etanol.
[080] As bases adequadas para as etapas de processo (II) + (111) > (IV) e (VIII) + (IX) > (X) são alcóxidos de metal alcalino, tais como metóxido de sódio ou potássio, etóxido de sódio ou potássio ou terc-butóxido de sódio ou potás- sio, hidretos de metal alcalino, tais como hidretos de sódio ou potássio, amidas,
tais como amida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de lítio ou potássio ou diisopro- pilamida de lítio, ou bases orgânicas, tais como trietilamina, diisopropiletilami- na, 1,5-diazabiciclo[4.3.0Jnon-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno (DBU) ou 1,4-diazabiciclo[2.2.2]Joctano (DABCO*) ou bases de fosfazeno, por exemplo 1-[N-terc-butil-P,P-di(pirrolidin-1-il)fosforimidoil]pirrolidina ou imida de N'""-ferc-butil-N,N,N' N'-tetrametil-N"-[tris(dimetilamino)-lambda*- fosfanilideno]fosforamida. É dada preferência a etóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.
[081] A base é, em geral, usada aqui em uma quantidade de 1 a 5 mois, de preferência, em uma quantidade de 1,2 a 3 mols, com base em 1 mol do composto da fórmula (11) ou (IX).
[082] As conversões (II) + (III) > (IV), (VI) + (III) > (VII) e (VIII) + (IX) > (X) são efetuadas, em geral, em uma temperatura na faixa de 0 ºC a +150 ºC, de preferência, a +20 ºC a +120 ºC, opcionalmente em um micro-ondas. A rea- ção pode ser realizada a uma pressão padrão, elevada ou reduzida (por exem- plo, de 0,05 a 0,5 MPa (0,5 a 5 bar)). Em geral, a pressão padrão é emprega- da.
[083] Se X' = OH, a conversão (IV) + (V) > (I-1) é efetuada sob condições de Mitsunobu [consultar: a) Hughes, D. L. "The Mitsunobu Reaction" Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, vol. 42, p. 335. b) Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127]. A reação de Mitsunobu é efetuada com o uso de trifenilfosfina, ou tri-n-butilfosfina, 1,2-bis(difenilfosfino)etano (DPPE), di- fenil(2-piridil)fosfina (Ph2P-Py), (p-dimetilaminofenil)difenilfosfina (DAP-DP), tris(4-dimetilaminofenil)fosfina (tris-DAP), e um adequado azodicarboxilato de dialquila, por exemplo, azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de diisopropila — (DIAD), azodicarboxilato — de — di-terc-butila, N,N,N'N- tetrametilazodicarboxamida (TMAD), 1,1"-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) ou 4,7-dimetil-3,5,7-hexahidro-1,2,4,7-tetrazocin-3,8-diona (DHTD). É dada prefe- rência ao uso de trifenilfosfina e azodicarboxilato de diisopropila (DIAD).
[084] Os solventes inertes para a reação de Mitsunobu (IV) + (V) — (1-1)
são, por exemplo, éteres, tais como tetrahidrofurano, éter dietílico, hidrocarbo- netos, tais como benzeno, tolueno, xileno, halohidrocarbonetos, tais como di- clorometano, dicloroetano ou outros solventes, tais como acetonitrila ou dimetil- formamida (DMF). É possível, do mesmo modo, usar misturas dos solventes mencionados. É dada preferência ao uso de THF ou uma mistura de THF e DMF.
[085] A reação de Mitsunobu (IV) + (V) > (1-1) é efetuada, em geral, em uma faixa de temperatura de -78 ºC a +180 ºC, de preferência, a O ºC a +50 ºC, opcionalmente em um micro-ondas. As conversões podem ser realizadas a uma pressão padrão, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,05 a 0,5 MPa (0,5 a 5 bar)).
[086] Se X' é um grupo de saída adequado, a conversão (IV) + (V) > (1-1) é efetuada sob condições para uma substituição nucleofílica. Nesse caso, sol- ventes inertes para a etapa de processo (IV) + (V) — (1-1) são, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de gli- col ou éter dimetílico de dietileno glicol, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano ou frações de óleo mineral, halohidrocar- bonetos, tais como diclorometano, triclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroeti- leno ou clorobenzeno, ou outros solventes, tais como dimetilformamida, sulfó- xido de dimetila, N,N"-dimetilpropilenoureia (DMPU), N-metilpirrolidinona (NMP), piridina, acetona, 2-butanona ou acetonitrila. É possível, do mesmo modo, usar as misturas dos solventes mencionados. É dada preferência ao uso de acetonitrila, DMF ou acetonitrila em uma mistura com dimetilformamida.
[087] As bases adequadas para a etapa de processo (IV) + (V) — (|-1) são bases inorgânicas comuns. Essas incluem especialmente carbonato de metal alcalino ou metal alcalino terroso, tais como carbonato de lítio, sódio, potássio, cálcio ou césio, opcionalmente com adição de um iodeto de metal alcalino, por exemplo, iodeto de potássio, alcóxidos de metal alcalino, tais como metóxido de sódio ou potássio, etóxido de sódio ou potássio ou terc-butóxido de sódio ou potássio, hidretos de metal alcalino, tais como hidretos de sódio ou potássio,
amidas, tais como amida de sódio, bis(trimetilsili)amida de lítio ou potássio ou diisopropilamida de lítio. É dada preferência ao uso de carbonato de potássio com iodeto de potássio ou hidreto de sódio.
[088] A base é, em geral, usada aqui em uma quantidade de 1 a 5 mois, de preferência, em uma quantidade de 1,2 a 3 mols, com base em 1 mol do composto da fórmula (IV).
[089] A conversão (IV) + (V) > (1-1) é efetuada, em geral, em uma faixa de temperatura de 0 ºC a +100 ºC, de preferência, a +20 ºC a +80 ºC, opcional- mente em um micro-ondas. A reação pode ser realizada a uma pressão pa- drão, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,05 a 0,5 MPa (0,5 a 5 bar). Em geral, a pressão padrão é empregada.
[090] Os solventes inertes para a etapa de processo (VII) > (IV) são, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetí- lico de glicol ou éter dimetílico de dietileno glicol, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano ou frações de óleo mineral, ou outros solventes, tais como clorobenzeno, dimetilformamida, sulfóxido de dime- tila, N,Ni-dimetilpropilenoureia (DMPU), N-metilpirrolidinona (NMP), piridina, acetona, 2-butanona ou acetonitrila. É possível, do mesmo modo, usar as mis- turas dos solventes mencionados. É dada preferência ao uso de tolueno.
[091] A conversão (VII) — (IV) é efetuada, em geral, em uma faixa de tem- peratura de O ºC a +150 ºC, de preferência, a +20 ºC a +120 “ºC, opcionalmen- te, em um micro-ondas. A reação pode ser realizada a uma pressão padrão, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,05 a 0,5 MPa (0,5 a 5 bar)). Em geral, a pressão padrão é empregada.
[092] A etapa de processo (X) + (XI) > (1-1) é similar a uma conversão de- nominada acoplamento de Chan-Lam na literatura. Os solventes inertes para a etapa de processo (X) + (XI) > (|-1) são éteres, tais como 1,4-dioxano ou tetra- hidrofurano, halohidrocarbonetos, tais como diclorometano, triciorometano, 1,2- dicloroetano, ou outros solventes, tais como dimetilformamida (DMF), N- metilpirrolidona (NMP), acetonitrila ou sulfóxido de dimetila (DMSO). É possí-
vel, do mesmo modo, usar as misturas dos solventes mencionados. É dada preferência a uma mistura de acetonitrila e DMSO quando (XI) é um éster borônico ou um sal de trifluoroborato, ou diclorometano quando (XI) é um ácido borônico. Em alguns casos, a adição de peneira molecular é vantajosa.
[093] As bases adequadas para a etapa de processo (X) + (XI) > (I-1) são piridina, derivados de piridina, por exemplo, DMAP ou aminas terciárias orgâni- cas, por exemplo, diisopropiletilamina ou trietilamina. É dada preferência à trie- tilamina quando (XI) é um éster borônico ou um sal de trifluoroborato, ou piridi- na quando (XI) é um ácido borônico.
[094] Os catalisadores adequados para a etapa de processo (X) + (Xl) > (1-1) são sais de cobre(ll), por exemplo, acetato de cobre(ll) ou triflato de co- bre(ll), sendo que é dada preferência ao acetato de cobre(ll).
[095] A etapa de processo (X) + (XI) > (1-1) é realizada sob ar ou sob uma atmosfera oxigenada.
[096] A reação (X) + (XI) > (1-1) é, em geral, realizada em uma faixa de temperatura de O ºC a +150 ºC, de preferência, a +20 ºC a +80 ºC.
[097] A hidrólise do grupo éster R'º do composto (1-1) a compostos da fórmu- la (1-2) é efetuada tratando-se os ésteres em solventes inertes com ácidos ou ba- ses, sendo que, no último caso, os sais formados primeiramente são convertidos em ácidos carboxílicos livres tratando-os com ácido. Em geral, a hidrólise de éster é, de preferência, efetuada com ácidos.
[098] Os solventes inertes adequados para essas reações são água, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano ou éter dimetílico de glicol, ou outros solven- tes, tais como acetonitrila, ácido acético, dimetilformamida ou sulfóxido de di- metila. É possível, do mesmo modo, usar as misturas dos solventes menciona- dos. No caso de uma hidrólise de éster em meio básico, é dada preferência ao uso de misturas de água com dioxano, tetrahidrofurano ou acetonitrila. Para a hidrólise de ésteres terc-butílicos, o solvente usado no caso de reação com ácido trifluoroacético é, de preferência, diclorometano, e, no caso de reação com cloreto de hidrogênio, de preferência, tetrahidrofurano, éter dietílico ou dioxano. Para a hidrólise de outros ésteres sob condições ácidas, é dada prefe- rência ao ácido acético ou a uma mistura de ácido acético e água.
[099] As bases adequadas são os hidrogenocarbonatos de metal alcalino ou metal alcalino terroso, tais como hidrogenocarbonato de sódio ou potássio. É dada preferência ao hidrogenocarbonato de sódio.
[100] Os ácidos adequados para a hidrólise de éster são, em geral, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio/ácido clorídrico, brometo de hidrogênio/ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido toluenos- sulfônico, ácido metanossulfônico ou trifluoroácido metanossulfônico ou mistu- ras dos mesmos, opcionalmente com adição de água. É dada preferência ao cloreto de hidrogênio ou ácido trifluoroacético no caso dos ésteres terc- butílicos, e ao ácido clorídrico em uma mistura com ácido acético e ao ácido sulfúrico em uma mistura com ácido acético e água no caso dos ésteres metíli- cos e ésteres etílicos.
[101] A hidrólise de éster é efetuada, em geral, em uma faixa de tempera- tura de 0 ºC a 180 ºC, de preferência, a +20 ºC a 120 ºC.
[102] Essas conversões podem ser realizadas a uma pressão padrão, ele- vada ou reduzida (por exemplo, de 0,05 a 0,5 MPa (0,5 a 5 bar). Em geral, a pressão padrão é empregada em cada caso.
[103] A preparação dos compostos da invenção pode ser ilustrada com propósitos exemplificativos pelos seguintes esquemas de síntese (Esquemas 1 a3) Esquema 1:
NH, xHCl o o Ó A x oO OQ Oo HC “o NH F CH, nen, | neo No NA não TE | H LC ne Br o CH, T———> p - À em CH, n—CH;
N Hc “x o o GH, F o o CH, F não não c) n—CH; Nn—CH;
N N He CS HC Y“ [a): 1. trietilamina, etanol, 80 ºC; 2. terc-butóxido de potássio, O ºC a 80 ºC; b): K2CO;, KI, DMF; c): ácido acético / ácido clorídrico (2:1), 120 ºC]. Esquema 2:
FF o o Oo o F A, FF A, HH, “O NH N o N o "om CH, CH,
AN JN He o He o
FF o o F
A no b) CH, CH;
N He o
[a): trifenilfosfina, DIAD, THF/DMF 1:1, 0 ºC a TA; b): ácido acético / ácido clo- rídrico (2:1), 120 ºC]. Esquema 3: Le F F CH, O O CH F Ad i o F oc, ? q F > F ns A H,N N a) : H ” no
H HG CH, neo F F “ão F F
F F
F F Nn—CH, o o F o o F
N ne + O F EA F H,C no no b) º) n—CH, n—CH,
N N HC “ Hc “ [a): 1) 140 ºC, ii) etóxido de sódio, etanol, 80 ºC; b): Cu(OAc)2, NEts, CH;CN, DMSO. peneira molecular, 80 ºC; c): ácido acético / ácido clorídrico (2:1), 120 ºC].
[104] Os compostos das fórmulas (II), (III), (V), (VI), (VIII), (IX) e (XI) estão comercialmente disponíveis ou são conhecidos a partir da literatura, ou podem ser preparados em analogia a processos conhecidos na literatura.
[105] Os compostos adicionais da invenção podem ser opcionalmente preparados por conversões de grupos funcionais de substituintes individuais, especialmente aqueles listados para R3, procedentes dos compostos da fórmu- la (1) obtidos pelos processos acima. Essas conversões são realizadas como descrito na presente seção experimental, por métodos comuns conhecidos por aqueles que são versados na técnica e incluem, por exemplo, reações como substituições nucleofílicas e eletrofílicas, oxidações, reduções, hidrogenações, reações de acoplamento catalisadas por metal de transição, eliminações, alqui- lação, aminação, esterificação, hidrólise de éster, eterificação, clivagem de éter, formação de carbonamidas, e introdução e remoção de grupos protetores temporários.
A conversão de grupos funcionais pode ser ilustrada com propósi- tos exemplificativos pelo seguinte esquema de síntese (Esquema 4):
Esquema 4:
NH, o o
HO NH o o o Q, | À N N o ea A o No b) LR 2) NH CH, N HC Sr
F
F o o F F. o o F A, Ho no v Ao o CH; c) o o “ CH, cH, QE A —kecn, m 3 o 4, > n PA CH; b
F E FF o o F o o F
A AL Ro Ro
F
NH N F - A HC o He o
RF o o F Ox não n Ae
N F
NA F H,C o [a): 1. etanol, 80 ºC 2. terc-butóxido de potássio 80 ºC; b): (BUOCO)20, DMAP,
DMF / CH2Cb, TA; c) trifenifosfina, DIAD, THF/DMF 1:1, 0 ºC a TA; d) CF3COOH, CH2Chk, TA; e) CF;CH2CH2Br, Cs2COs, KI, DMF, 60 “ºC; f): ácido acético / ácido clorídrico (2:1), 120 ºC].
[106] Os compostos da invenção têm propriedades farmacológicas valio- sas e podem ser usados para o tratamento e/ou profilaxia de doenças em seres humanos e animais.
[107] Os compostos da invenção são inibidores de quimase e são, portan- to, adequados para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios cardiovasculares, inflamatórios, alérgicos e/ou fibróticos.
[108] No contexto da presente invenção, os distúrbios do sistema cardio- vascular ou distúrbios cardiovasculares são compreendidos de modo a se refe- rir, por exemplo, aos seguintes distúrbios: insuficiência cardíaca aguda e crôni- ca, hipertensão arterial, doença arterial coronária, angina de peito estável ou instável, isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, choque, aterosclerose, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, arritmia atrial e ventricular, ataques is- quêmicos e transitórios, acidente vascular cerebral, pré-eclâmpsia, distúrbios cardiovasculares inflamatórios, distúrbios vasculares cardíacos e periféricos, distúrbios de perfusão periférica, hipertensão pulmonar arterial, espasmos das artérias coronárias e artérias periféricas, trombose, distúrbios tromboembólicos, desenvolvimento de edema, por exemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal ou edema relacionado à insuficiência cardíaca, e reestenose, tal como após tratamentos para trombólise, angioplastia transluminal percutânea (PTA), angioplastia transluminal coronária (PTCA), transplantes de coração e operações de bypass, e danos micro e macrovasculares (vasculite), danos de reperfusão, trombose arterial e venosa, microalbuminuria, insuficiência do mio- cárdio, disfunção endotelial, níveis elevados de fibrinogênio e de concentrações elevadas de LDL de baixa densidade de ativador de plasminogênio/inibidor 1 (PAI-1).
[109] No contexto da presente invenção, o termo "insuficiência cardíaca" também inclui tipos relacionados ou mais específicos de doença, tais como in-
suficiência cardíaca agudamente descompensada, insuficiência cardíaca direi- ta, insuficiência cardíaca esquerda, falência total, cardiomiopatia isquêmica, cardiomiopatia dilatada, cardiopatias congênitas, defeitos da válvula cardíaca, insuficiência cardíaca associada a defeitos da válvula cardíaca, estenose mi- tral, insuficiência mitral, estenose aórtica, insuficiência aórtica, estenose tricús- pide, insuficiência tricúspide, estenose da válvula pulmonar, insuficiência da válvula pulmonar, defeitos da válvula cardíaca combinados, inflamação do mio- cárdio (miocardite), miocardite crônica, miocardite aguda, miocardite viral, insu- ficiência cardíaca diabética, cardiomiopatia alcoólica, distúrbios de capacidade cardíaca e insuficiência cardíaca diastólica e sistólica.
[110] Os compostos da invenção são adicionalmente adequados para a profilaxia e/ou tratamento de doença renal policística (PCKD) e da síndrome da secreção inapropriada de ADH (SIADH).
[111] Ademais, os compostos da invenção são adequados para tratamen- to e/ou profilaxia de distúrbios renais, especialmente de insuficiência renal agu- da ou crônica e de falência renal aguda ou crônica.
[112] No contexto da presente invenção, o termo insuficiência renal aguda abrange manifestações agudas de doença renal, de falência renal e/ou insufici- ência renal com e sem a necessidade de diálise, e também distúrbios renais subjacentes ou relacionados, tais como hipoperfusão renal, hipoperfusão intra- dialítica, deficiência de volume (por exemplo, desidratação, perda de sangue), choque, glomerulonefrite aguda, síndrome hemolítico-urêmica (HUS), catástro- fe vascular (embolia ou trombose arterial ou venosa), embolia de colesterol, doença renal aguda de Bence-Jones no caso de plasmacitoma, obstruções agudas de efluxo supravesicular ou subvesicular, distúrbios renais imunológi- cos, tais como rejeição de transplante de rins, distúrbios renais induzidos pelo complexo imune, dilatação tubular, hiperfosfatemia e/ou distúrbios renais agu- dos caracterizados pela necessidade de diálise, incluindo, no caso de ressec- ções parciais dos rins, desidratação através de diurese forçada, aumento des- controlado da pressão sanguínea com hipertensão maligna, infecção e obstru-
ção do trato urinário e amiloidose, e distúrbios sistêmicos com fatores glomeru- lares, tais como distúrbios sistêmicos reumatológicos-imunológicos, por exem- plo, lúpus eritematoso, trombose arterial renal, trombose venosa renal, nefropa- tia analgésica e acidose tubular renal, e distúrbios renais intersticials agudos induzidos por medicamento e agente de contraste de análise de estrutura com raios X.
[113] No contexto da presente invenção, o termo insuficiência renal crôni- ca abrange manifestações crônicas de doença renal, de falência renal e/ou in- suficiência renal com e sem a necessidade de diálise, e também distúrbios re- nais subjacentes ou relacionados, tais como hipoperfusão renal, hipoperfusão intradialítica, uropatia obstrutiva, glomerulopatia, proteinúria glomerular e tubu- lar, edema renal, hematúria, glomerulonefrite primária, secundária e crônica, glomerulonefrite membranosa e membranoproliferativa, síndrome de Alport, glomeruloesclerose, distúrbios tubulointersticiais, distúrbios nefropáticos, tais como doença renal primária e congênita, inflamação renal, distúrbios renais imunológicos, tais como rejeição de transplante de rins, distúrbios renais indu- zidos pelo complexo imune, nefropatia diabética e não diabética, pielonefrite, sistos renais, nefroesclerose, nefroesclerose hipertensiva e síndrome nefrótica, a qual pode ser caracterizada diagnosticamente, por exemplo, por creatinina anormalmente reduzida e/ou excreção de água, concentrações sanguíneas anormalmente elevadas de ureia, nitrogênio, potássio e/ou creatinina, atividade alterada de enzimas renais, por exemplo, glutamil sintetase, osmolaridade de urina ou volume de urina alterados, microalbuminúria elevada, macroalbuminú- ria, lesões glomerulares e arteriolares, dilatação tubular, hiperfosfatemia e/ou a necessidade de diálise, e, no caso de carcinoma de célula renal, após ressec- ções parciais de rins, desidratação através de diurese forçada, aumento des- controlado de pressão sanguínea com hipertensão maligna, infecção e obstru- ção do trato urinário e amiloidose, e distúrbios sistêmicos com fatores glomeru- lares, tais como distúrbios sistêmicos reumatológicos-imunológicos, por exem- plo, lúpus eritematoso, e também estenose da artéria renal, trombose da artéria renal, trombose da veia renal, nefropatia analgésica e acidose tubular renal. Além disso, distúrbios renais intersticiais agudos induzidos por medicamento e agente de contraste de análise de estrutura com raios X, síndrome metabólica e dislipidemia. A presente invenção também abrange o uso dos compostos da invenção para tratamento e/ou profilaxia de sequelas de insuficiência renal, por exemplo, edema pulmonar, insuficiência cardíaca, uremia, anemia, distúrbios eletrolíticos (por exemplo, hipercalemia, hiponatremia) e distúrbios no metabo- lismo ósseo e de carboidratos.
[114] Além disso, os compostos da invenção também são adequados para tratamento e/ou profilaxia de hipertensão arterial pulmonar (HAP) e outras for- mas de hipertensão pulmonar (HP), de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), de síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), de lesão pulmo- nar aguda (LPA), de deficiência de alfa-1-antitripsina (AAT), de fibrose pulmo- nar, de enfisema pulmonar (por exemplo, enfisema pulmonar causado por fu- maça de cigarros), de fibrose cística (FC), de síndrome coronária aguda (SCA), inflamação do músculo cardíaco (miocardite) e outros distúrbios cardíacos au- toimunes (pericardite, endocardite, valvolite, aortite, cardiomiopatia), choque cardiogênico, aneurismas, sepse (SRIS), falência múltipla de órgãos (SFMO, FMO), distúrbios inflamatórios dos rins, distúrbios intestinais crônicos (DII, Do- ença de Crohn, CU), pancreatite, peritonite, distúrbios reumatoides, distúrbios inflamatórios da pele e distúrbios inflamatórios do olho.
[115] Os compostos da invenção podem ser usados, ainda, para tratamen- to e/ou profilaxia de distúrbios asmáticos de severidade variável com caracte- rísticas intermitentes ou persistentes (asma refratária, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma induzida por medicamento ou poeira), de várias formas de bronquite (bronquite crônica, bronquite infecciosa, bronquite eosinofílica), de bronquite obliterante, bronquiectasia, pneumonia, pneumonia intersticial idiopática, pulmão do fazendeiro e distúrbios relaciona- dos, tosses e resfriados (tosse inflamatória crônica, tosse iatrogênica), inflama- ção da mucosa nasal (incluindo rinite relacionada a medicamento, rinite vaso-
motora e rinite alérgica sazonal, por exemplo, febre dos fenos) e de pólipos.
[116] Além disso, os compostos da invenção são adequados para trata- mento e/ou profilaxia de distúrbios fibróticos dos órgãos internos, por exemplo, do pulmão, do coração, dos rins, da medula óssea e, em particular, do fígado, e também de fibrose dermatológica e distúrbios fibróticos do olho. No contexto da presente invenção, o termo "distúrbios fibróticos" abrange particularmente os seguintes termos: fibrose hepática, cirrose do fígado, fibrose pulmonar, fibrose endomiocárdica, cardiomiopatia, nefropatia, glomerulonefrite, fibrose intersticial renal, danos fibróticos que resultam da diabetes, fibrose da medula óssea e distúrbios fibróticos similares, escleroderma, morfeia, queloides, cicatriz hiper- trófica (também após procedimentos cirúrgicos), nevos, retinopatia diabética e vitroretinopatia proliferativa.
[117] Além disso, os compostos da invenção são adequados para controle de cicatriz pós-operatória, por exemplo, resultante de operações de glaucoma.
[118] Além disso, os compostos da invenção podem ser usados, da mesma forma, cosmeticamente no caso de pele envelhecida ou ceratótica.
[119] Além disso, os compostos da invenção também podem ser usados para tratamento e/ou profilaxia de dislipidemia (hipercolesterolemia, hipertrigli- ceridemia, concentrações elevadas dos triglicerídeos de plasma pós-prandial, hipoalfalipoproteinemia, hiperlipidemias combinadas), nefropatia e neuropatia), cânceres (câncer de pele, tumores cerebrais, câncer de mama, tumores da medula óssea, leucemias, lipossarcomas, carcinoma do trato gastrointestinal, fígado, pâncreas, pulmões, rins, trato urinário, próstata e trato genital, e tam- bém tumores malignos no sistema linfoproliferativo, por exemplo, linfoma Hod- gkin e não Hodgkin), de distúrbios do trato gastrointestinal e do abdômen (glos- site, gengivite, periodontite, esofagite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite, proctite, prurido anal, diarreia, doença celíaca, hepati- te, hepatite crônica, fibrose hepática, cirrose do fígado, pancreatite e colecisti- te), distúrbios da pele (distúrbios alérgicos da pele, psoríase, acne, eczema, neurodermite, várias formas de dermatite, e também ceratite, bulose, vasculite,
celulite, paniculite, lúpus eritematoso, eritema, linfoma, câncer de pele, síndro- me de Sweet, síndrome de Weber-Christian, cicatrizes, verrugas, frieiras), de distúrbios do osso esqueletal e das articulações, e também do músculo esque- letal, várias formas de artrite, várias formas de artropatias, escleroderma e de mais distúrbios com um componente inflamatório ou imunológico, por exemplo, síndrome paraneoplásica, no caso de reações de rejeição após transplantes de órgãos e para cicatrização de ferimentos e angiogênese, especialmente no ca- so de ferimentos crônicos.
[120] Os compostos da invenção da fórmula (1) são adequados, ainda, pa- ra tratamento e/ou profilaxia de distúrbios oftamológicos, por exemplo, glauco- ma, glaucoma normotensivo, alta pressão intraocular e combinações dos mes- mos, de degeneração macular relacionada à idade (DMRI), de DMRI seca ou não exsudativa, DMRI úmida ou exsudativa ou neovascular, neovascularização coroidal (NVC), retina descolada, retinopatia diabética, lesões atróficas ao epi- télio pigmentar da retina (EPR), lesões hipertróficas ao epitélio pigmentar da re- tina (EPR), edema macular diabético, oclusão de veia retiniana, oclusão de veia retiniana da coroide, edema macular, edema macular devido à oclusão de veia retiniana, angiogênese na parte frontal do olho, por exemplo, angiogênese de córnea, por exemplo, após ceratite, transplante de córnea ou ceratoplastia, angiogênese de córnea devido à hipoxia (uso prolongado de lentes de contato), pterígio conjuntival, edema subretinal e edema intraretinal.
[121] Além disso, os compostos da invenção da fórmula (1) para tratamen- to e/ou profilaxia de elevada ou alta pressão intraocular resultante de hifema traumático, edema periorbital, retenção viscoelástica pós-operatória, inflama- ção intraocular, uso de corticosteroides, bloqueio pupilar ou causas idiopáticas, e de elevada pressão intraocular após trabeculectomia e devido a afecções pré-operatórias.
[122] A presente invenção fornece, ainda, o uso dos compostos da inven- ção para tratamento e/ou profilaxia de distúrbios, especialmente dos distúrbios mencionados acima.
[123] A presente invenção fornece, ainda, o uso dos compostos da inven- ção para produção de um medicamento para tratamento e/ou profilaxia de dis- túrbios, especialmente dos distúrbios mencionados acima.
[124] A presente invenção fornece, ainda, os compostos da invenção para uso em um método para tratamento e/ou profilaxia de insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, falência re- nal, nefropatia, distúrbios fibróticos dos órgãos internos e fibroses dermatológi- cas.
[125] Os compostos da invenção podem ser empregados por si sós ou, se exigido, em combinação com outros ingredientes ativos. A presente invenção também fornece, então, medicamentos que compreendem pelo menos um den- tre os compostos da invenção e um ou mais ingredientes ativos adicionais, es- pecialmente para tratamento e/ou profilaxia dos distúrbios mencionados acima. Os exemplos preferenciais de combinações adequadas de ingrediente ativo in- cluem:
[126] compostos que inibem a cascata de transdução de sinal, com propó- sitos exemplificativos e de preferência, a partir do grupo dos inibidores de qui- nase, especialmente a partir do grupo dos inibidores de tirosina quinase e/ou serina/treonina quinase;
[127] compostos que inibem a degradação e alteração da matriz extracelu- lar, com propósitos exemplificativos e de preferência, inibidores da metalopro- teases da matriz (MMPs), especialmente inibidores de estromelisina, colagena- ses, gelatinases e agrecanases (neste contexto, particularmente de MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 e MMP-13) e de metaloelastase (MMP-12);
[128] compostos que bloqueiam a aglutinação de serotonina a seus recep- tores, com propósitos exemplificativos e de preferência, antagonistas do recep- tor 5-HT 26;
[129] nitratos orgânicos e doadores de NO, por exemplo, nitroprussiato de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isossorbida, dinitrato de isossorbida, mol-
sidomina ou SIN-1, e NO inalado;
[130] estimuladores NO-independentes, porém, heme-dependentes de guanilato ciclase solúvel, tais como, especialmente, os compostos descritos nos documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 e WO 03/095451;
[131] ativadores NO- e heme-independente de guanilato ciclase solúvel, tais como, especialmente, os compostos descritos nos documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 e WO 02/070510;
[132] análogos de prostaciclina, com propósitos exemplificativos e de pre- ferência, iloprosta, beraprosta, treprostinila ou epoprostenol;
[133] compostos que inibem epóxido hidrolase solúvel (SEH), por exemplo, ácido N,N"-diciclohexilureia, 12-(3-adamantan-1-il-ureido)dodecanoico ou 1- adamantan-1-i1-3-(5-[2-(2-etoxietoxi)etoxi]pentil)ureia;
[134] compostos que influenciam o metabolismo de energia do coração, com propósitos exemplificativos e de preferência, etomoxir, dicloroacetato, ra- nolazina ou trimetazidina;
[135] compostos que inibem a degradação de monofosfato cíclico de gua- nosina (cCGMP) e/ou monofosfato cíclico de adenosina (CAMP), por exemplo, inibidores de fosfodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 e/ou 5, especialmente, inibidores de PDE 5, tais como sildenafila, vardenafila e tadalafila;
[136] agentes antitrombóticos, com propósitos exemplificativos e de prefe- rência, a partir do grupo dos inibidores de agregação de plaqueta, os anticoa- gulantes ou as substâncias profibrinolítica;
[137] ingredientes ativos hipotensivos, por exemplo e de preferência, a partir do grupo de antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina All, ini- bidores de ACE, inibidores de vasopeptidase, antagonistas de endotelina, inibi- dores de renina, bloqueadores de receptores alfa, bloqueadores de receptores beta, antagonistas de receptores de mineralocorticoide, e inibidores de Rho quinase e os diuréticos;
[138] antagonistas do receptor de vasopressina, por exemplo e de prefe-
rência, conivaptana, tolvaptana, lixivaptana, mozavaptana, satavaptana, SR- 121463, RWJ 676070 ou BAY 86-8050;
[139] agentes broncodilatadores, com propósitos exemplificativos e de preferência, a partir do grupo dos agonistas do receptor beta-adrenérgico, tal como, especialmente, albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutalina, for- moterol| ou salmeterol, ou a partir do grupo dos anticolinérgicos, tais como, es- pecialmente, brometo de ipratrópio;
[140] agentes anti-inflamatórios, com propósitos exemplificativos e de pre- ferência, a partir do grupo dos glucocorticoides, tais como, especialmente, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triancinolona, dexametasona, be- clometasona, betametasona, flunisolida, budesonida ou fluticasona; e/ou
[141] ingredientes ativos que modificam o metabolismo do lipídio, com propósitos exemplificativos e de preferência, a partir do grupo de agonistas do receptor da tireoide, inibidores de síntese de colesterol, tais como, com propó- sitos exemplificativos e de preferência, inibidores de HMG-CoA redutase ou ini- bidores de síntese de esqualeno, inibidores de ACAT, inibidores de CETP, ini- bidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibi- dores de absorção de colesterol, inibidores de lipase, adsorventes poliméricos de ácido de bílis, inibidores de reabsorção de ácido de bílis e antagonistas de lipoproteína (a).
[142] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são usados em combinação com um inibidor de quinase, com propósi- tos exemplificativos e de preferência, bortezomibe, canertinibe, erlotinibe, gefi- tinibe, imatinibe, lapatinibe, lestaurtinibe, lonafarnibe, pegaptinibe, pelitinibe, semaxanibe, sorafenibe, regorafenibe, sunitinibe, tandutinibe, tipifarnibe, vata- lanibe, fasudil, lonidamina, leflunomida, BMS-3354825 ou Y-27632.
[143] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são usados em combinação com um antagonista do receptor de sero- tonina, com propósitos exemplificativos e de preferência, PRX-08066.
[144] Compreende-se que os agentes antitrombóticos se referem, de pre-
ferência, compostos a partir do grupo dos inibidores de agregação plaquetária, os anticoagulantes ou as substâncias profibrinolíticas.
[145] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um inibidor de agregação pla- quetária, com propósitos exemplificativos e de preferência, aspirina, clopido- grel, ticlopidina ou dipiridamol.
[146] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um inibidor de trombina, com propósitos exemplificativos e de preferência, ximelagatrana, melagatrana, biva- lirudin ou clexane.
[147] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um antagonista de GPIlb/llla, com propósitos exemplificativos e de preferência, tirofibana ou abciximabe.
[148] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um inibidor de fator Xa, com propósitos exemplificativos e de preferência, rivaroxabana, DU-176b, fidexaba- na, razaxabana, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR- 126512 ou SSR-128428,
[149] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com heparina ou um derivado de heparina de baixo peso molecular (BPM).
[150] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um antagonista de vitamina K, com propósitos exemplificativos e de preferência, cumarina.
[151] Compreende-se que agentes hipotensivos se referem, de preferên- cia, a compostos a partir do grupo de antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina All, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores de receptor alfa, bloqueadores de receptor beta, antago- nistas do receptor de mineralocorticoide, inibidores de Rho quinase, e os diuré-
ticos.
[152] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um antagonista de cálcio, com propósitos exemplificativos e de preferência, nifedipina, amlodipina, verapamil ou diltiazem.
[153] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um bloqueador de receptor al- fa-1, com propósitos exemplificativos e de preferência, prazosina.
[154] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um bloqueador de receptor be- ta, com propósitos exemplificativos e de preferência, propranolo|, atenolol, timo- lol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nado- lol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.
[155] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um antagonista de angiotensi- na All, com propósitos exemplificativos e de preferência, losartana, candesar- tana, valsartana, telmisartana ou embursatana.
[156] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um inibidor de ACE, com pro- pósitos exemplificativos e de preferência, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril ou trandopril.
[157] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da inven- ção são administrados em combinação com um antagonista de endotelina, com propósitos exemplificativos e de preferência, bosentana, darusentana, ambrisen- tana ou sitaxsentana.
[158] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um inibidor de renina, com propósitos exemplificativos e de preferência, alisquireno, SPP-600 ou SPP-800.
[159] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um antagonista do receptor de mineralocorticoide, com propósitos exemplificativos e de preferência, espirono- lactona ou eplerenona.
[160] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um inibidor de Rho quinase, com propósitos exemplificativos e de preferência, fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A ou BA-
1049.
[161] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos, de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um diurético, com propósitos exemplificativos e de preferência, furosemida.
[162] Compreende-se que os agentes que modificam o metabolismo do |li- pídio se referem, de preferência, a compostos a partir do grupo de inibidores de CETP, agonistas do receptor da tireoide, inibidores da síntese de colesterol, tais como inibidores de HMG-CoA redutase ou inibidores de síntese de esqua- leno, de inibidores de ACAT, inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores de absorção de colesterol, adsorven- tes poliméricos de ácido de bílis, inibidores de reabsorção de ácido de bílis, ini- bidores de lipase e antagonistas de lipoproteína (a).
[163] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um inibidor de CETP, com pro- pósitos exemplificativos e de preferência, torcetrapibe (CP-529 414), JJT-705 ou vacina contra CETP (Avant).
[164] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um agonista do receptor da ti- reoide, com propósitos exemplificativos e de preferência, D-tiroxina, 3,5,3"- trirodotironina (T3), CGS 23425 ou axitiroma (CGS 26214).
[165] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um inibidor de HMG-CoA redu-
tase da classe das estatinas, com propósitos exemplificativos e de preferência, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina ou pitavastatina.
[166] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um inibidor de síntese de es- qualeno, com propósitos exemplificativos e de preferência, BMS-188494 ou TAK-475.
[167] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um inibidor de ACAT, com pro- pósitos exemplificativos e de preferência, avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba ou SMP-797.
[168] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um inibidor de MTP, com pro- pósitos exemplificativos e de preferência, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou JTT-130.
[169] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um agonista de PPAR-gama, com propósitos exemplificativos e de preferência, pioglitazona ou rosiglitazona.
[170] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um agonista de PPAR-delta, com propósitos exemplificativos e de preferência, GW 501516 ou BAY 685042.
[171] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um inibidor de absorção de co- lesterol, com propósitos exemplificativos e de preferência, ezetimiba, tiquesida ou pamaquesida.
[172] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um inibidor de lipase, com pro- pósitos exemplificativos e de preferência, orlistato.
[173] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um adsorvente polimérico de ácido de bílis, com propósitos exemplificativos e de preferência, colestiramina, colestipol, colesolvam, Cholestagel ou colestimida.
[174] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da in- venção são administrados em combinação com um inibidor de reabsorção de ácido de bílis, com propósitos exemplificativos e de preferência, inibidores de ASBT (= IBAT), por exemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635
[175] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da inven- ção são administrados em combinação com um antagonista de lipoproteína (a), com propósitos exemplificativos e de preferência, cálcio de gemcabeno (Cl-1027) ou ácido nicotínico.
[176] A presente invenção fornece, ainda, medicamentos que compreen- dem pelo menos um composto da invenção, tipicamente junto a um ou mais excipientes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente adequados, e o uso dos mesmos para os propósitos mencionados acima.
[177] Os compostos da invenção podem atuar sistêmica e/ou localmente. Para esse propósito, podem ser administrados de um modo adequado, por exemplo, pela via oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival, óptica, ou como um implante ou stent.
[178] Os compostos da invenção podem ser administrados em formas de administração adequadas para essas vias de administração.
[179] As formas de administração adequadas para administração oral são aquelas que funcionam de acordo com a técnica anterior e liberam os compos- tos da invenção rapidamente e/ou de uma maneira modificada e que contêm os compostos da invenção em forma cristalina e/ou amorfizada e/ou dissolvida, por exemplo, comprimidos (comprimidos revestidos ou não revestidos, por exemplo, com revestimentos resistentes ao suco gástrico ou de dissolução re- tardada ou insolúveis que controlam a liberação do composto da invenção), comprimidos ou filmes/oblatos que se desintegram rapidamente na cavidade oral, filmes/liofilizados ou cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina duras ou moles), comprimidos revestidos por açúcar, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.
[180] A administração parenteral pode evitar uma etapa de absorção (por exemplo, de modo intravenoso, intra-arterial, intracardíaco, intra-espinhal ou in- tralombar) ou incluir uma absorção (por exemplo, de modo inalado, intramuscu- lar, subcutâneo, intracutâneo, percutâneo ou intraperitoneal). As formas de administração adequadas para administração parenteral incluem formulações por injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis.
[181] Para as outras vias de administração, os exemplos adequados são medicamentos por inalação (incluindo inaladores de pó, nebulizadores, aeros- sóis), gotas nasais, soluções ou aspersões; comprimidos para administração lingual, sublingual ou bucal, filmes/oblatos ou cápsulas, supositórios, prepara- ções para ouvidos ou olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas por agitação), suspensões lipofílicas, pomadas, cremes, sistemas te- rapêuticos transdérmicos (por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas, pós pulverizáveis, implantes ou stents.
[182] A administração oral e parenteral é preferencial, especialmente, ad- ministração oral, intravenosa e inalatória.
[183] Os compostos da invenção podem ser convertidos para as formas de administração listadas. Isso pode ser realizado de uma maneira conhecida por si, misturando-os com excipientes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente adequados. Esses excipientes incluem carreadores (por exemplo, celulose mi- crocristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietileno glicóis líqui- dos), emulsificantes e agentes dispersantes ou umectantes (por exemplo, do- decilsulfato de sódio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por exemplo, po- livinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), esta- bilizadores (por exemplo, antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico), coran- tes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxidos de ferro) e corre- tores de sabor e/ou odor.
[184] Em geral, constatou-se que é vantajoso, no caso de administração parenteral, administrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, de preferên- cia, cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg, do peso corporal para alcançar resultados efi- cazes. No caso de administração oral, a dosagem é de cerca de 0,01 a 100 mg/kg, de preferência, cerca de 0,01 a 20 mg/kg e, com máxima preferência, 0,1 a 10 mg/kg do peso corporal.
[185] Apesar disso, pode ser necessário alterar as quantidades especifi- cadas, dependendo especificamente do peso corporal, da via de administração, do comportamento individual em relação ao ingrediente ativo, ao tipo de formu- lação e do tempo ou intervalo de administração. Por exemplo, menos do que a quantidade mínima mencionada acima pode ser suficiente em alguns casos, enquanto o limite superior mencionado deve ser excedido em outros casos. No caso de administração de quantidades maiores, pode ser aconselhável dividi- las em diversas doses individuais ao longo do dia.
[186] Os exemplos de trabalho a seguir ilustram a invenção. A invenção não é limitada aos exemplos.
[187] As porcentagens nos testes e exemplos a seguir são, a menos que seja indicado de outro modo, porcentagens em peso; partes são partes em pe- so. Razões de solvente, razões de diluição e dados de concentração para lí- quidos/soluções líquidas, a menos que seja indicado de outro modo, são base- ados, em cada caso, no volume. A. Exemplos Abreviações: Ac acetila aq. aquoso, solução aquosa di dobleto largo (RMN) m! multipleto largo (RMN) s| singleto largo (RMN) tl tripleto largo (RMN) Cc concentração cat. catalítico TLC cromatografia em camada delgada DCI ionização química direta (em MS) dest. destilado DIAD azodicarboxilato de diisopropila DIEA N, N-diisopropiletilamina DMAP 4-N, N-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila DSC termografia exploratória diferencial EDC cloridrato de N'-(3-dimetilaminopropil)- N-etilcarbodiimida ee excesso enantiomérico ent enantiomericamente puro, enantiômero eq. equivalente(s) ESI ionização por electrospray (em MS) Et etila cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de mas- GC-MS sas h hora(s) HATU O-(7-azabenzotriazol|-1-il)-N, N, N' N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato HOBt Hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol CLAE cromatografia líquida de alta eficiência em alta pressão conc. concentrado Lc-MS cromatografia líquida acoplada à espectrometria de mas- sas Me metila min minuto(s) MPLC cromatografia líquida de média pressão
MS espectrometria de massas MTBE éter metil terc-butílico RMN espectrometria de ressonância magnética nuclear Pd/C paládio em carbono ativado Ph fenila PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(pirrolidino)fosfônio quant. quantitativo (no caso de rendimento) rac racêmico, racemato TA temperatura ambiente R: tempo de retenção (em CLAE) pf. ponto de fusão tBu terc-butila terc terciário TFA ácido trifluoroacético TFAA anidrido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TPPO óxido de trifenilfosfina UV espectrometria ultravioleta cf. consultar vv razão de volume para volume (de uma solução) Métodos CLAE, GC-MS e LC-MS:
[188] Método 1: instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; colu- na: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 um 50 x 1 mm; eluente A: 1 | de água + 0,25 ml a 99 % de ácido fórmico , eluente B: 1 | de acetonitrila + 0,25 ml a 99 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min a 90 % de A — 1,2 min a 5% de A > 2,0 min a 5 % de A; forno: 50 ºC; taxa de fluxo: 0,40 ml/min; detecção UV: 210 a 400 nm.
[189] Método 2: tipo de instrumento de MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; tipo de instrumento de CLAE: Agilent 1100 Serie; coluna: Thermo
Hypersil GOLD 3 yu 20 x 4 mm; eluente A: 1 | de água + 0,5 ml a 50 % de ácido fórmico, eluente B: 1 | de acetonitrila + 0,5 ml a 50 % de ácido fórmico; gradien- te: 0,0 min a 100 % de A — 3,0 min a 10 % de A — 4,0 min a 10 % de A — 4,01 min a 100 % de A (fluxo de 2,5 ml) — 5,00 min a 100 % de A; forno: 50 ºC; taxa de fluxo: 2 mi/min; detecção UV: 210 nm.
[190] Método 3: instrumento: Micromass Quattro Premier com Waters UPLC Acquity; coluna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 um 50 x 1 mm; eluente A: 1 | de água + 0,5 ml a 50 % de ácido fórmico, eluente B: 1 | de acetonitrila + 0,5 ml a 50 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min a 90 % de A — 0,1 min a 90 % de A — 1,5 min a 10 % de A — 2,2 min a 10 % de A; forno: 50 ºC; taxa de flu- xo: 0,33 ml/min; detecção UV: 210 nm.
[191] Método 4: instrumento: Micromass Quattro Premier com Waters UPLC Acquity; coluna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 um 50 x 1 mm; eluente A: 1 | de água + 0,5 ml a 50 % de ácido fórmico, eluente B: 1 | de acetonitrila + 0,5 ml a 50 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min a 97 % de A — 0,5 min a 97 % de A — 3,2 min a 5% de A — 4,0 min a 5 % de A; forno: 50 ºC; taxa de fluxo: 0,3 ml/min; detecção UV: 210 nm.
[192] Método 5 (LC-MS): instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC Sys- tem; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 um 30 x 2 mm; eluente A: 1 | de água + 0,25 ml a 99 % de ácido fórmico , eluente B: 1 | de acetonitrila + 0,25 ml a 99 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min a 90 % de A — 1,2 mina 5%de À — 2,0 min a 5% de A; forno: 50 ºC; taxa de fluxo: 0,60 ml/min; detecção UV: 208 a 400 nm.
[193] Método 6 (GC-MS): instrumento: Micromass GCT, GCs890; coluna: Restek RTX-35, 15 m x 200 um * 0,33 um; taxa de fluxo constante de hélio: 0,88 ml/min; forno: 70 ºC; entrada: 250 ºC; gradiente: 70 ºC, 30 ºC/min — 310 ºC (retenção de 3 min).
[194] Método 7 (CLAE preparativa): coluna: Reprosil C18, 10 um, 250 mm x 30 mm. Eluente A: ácido fórmico a 0,1 % em água, eluente B: acetonitrila; ta- xa de fluxo: 50 ml/min; programa: O a 6 min: 90 % de A /10 % de B; 6 min a 27 min: gradiente a 95 % de B; 27 min a 38 min a 95 % de B; 38 min a 39 min de gradiente a 10 % de B; 39 min a 43 min (fim): 60 % de A/40 % de B. Variações suaves no gradiente são possíveis.
[195] Método 8 (CLAE preparativa): coluna: Reprosil C18, 10 um, 250 mm x 30 mm. Eluente A: ácido fórmico a 0,1 % em água, eluente B: metanol; taxa de fluxo: 50 ml/min; programa: O a 4,25 min: 60 % de A /40 % de B; 4,25 a 4,50 min: gradiente a 60 % de B; 4,50 min a 17 min de gradiente a 100 % de B; 17 min a 19,50 min a 100 % de B; 19,50 min a 19,75 min de gradiente a 40 % de B; 19,75 a 22 min (fim): 60 % de A/ 40 % de B. Variações suaves no gradiente são possíveis.
[196] Método 9 (CLAE preparativa): coluna: Sunfire C18, 5 um, 250 mm x mm. Eluente metanol / TFA a 1 % em água a 50/50; taxa de fluxo: 25 ml/min; detecção a 210 nm, temperatura de 40 “C.
[197] Método 10 (CLAE preparativa): coluna: Sunfire C18, 5 um, 250 mm x 20 mm. Eluente acetonitrila / TFA a 1 % em água a 5 / 45; taxa de fluxo: 25 mil/min; detecção a 210 nm, temperatura de 40 ºC.
[198] Método 11: (CLAE preparativa): coluna: Reprosil C18, 10 um, 250 mm * 40 mm. Eluente A: ácido fórmico a 0,1 % em água, eluente B: acetonitri- la; taxa de fluxo: 50 ml/min. Programa: O a 6 min: 90 % de A /10 % de B; 6 a 40 min: gradiente a 95 % de B; 40 a 53 min: 5% de A /95 % de B; 53,01 a 54 min: gradiente a 10 % de B; 54,01 a 57 min: 90 % de A /10 % de B.
[199] Método 12 (CLAE preparativa quiral): coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 mm x 20 mm; taxa de fluxo: 20 ml/min; eluente: iso-propanol / etanol / iso- hexano a 15:15:70 (v/v/v); detector a 230 nm.
[200] Método 13 (CLAE analítica quiral): coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm * 4,6 mm; temperatura de 30 ºC; taxa de fluxo: 1 ml/min; eluente: iso-propanol / etanol / iso-hexano a 15:15:70 (v/v/v); detector a 220 nm.
[201] Método 14 (CLAE analítica quiral): coluna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 um, 250 mm x 4,6 mm; temperatura de 30 ºC; taxa de fluxo: 1 ml/min; eluente: etanol / iso-hexano a 50:50 com adição de 1 % de água e 0,2 % de ácido triflu-
oroacético; detector a 220 nm.
[202] Método 15 (CLAE preparativa): como o Método 7, mas com coluna Cromatorex C18 250 mm x 30 mm.
[203] Método 16 (CLAE preparativa quiral): coluna: Daicel Chiralpak AZ-H, 250 mm x 20 mm; taxa de fluxo: 20 mi/min; eluente: etanol / iso-hexano a 50:50 (v/v) com adição de 1 % de água e 0,2 % de ácido trifluoroacético; detector a 230 nm.
[204] Método 17 (CLAE analítica quiral): coluna: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 pm, 250 mm * 4,6 mm; temperatura de 40 ºC; taxa de fluxo: 1 mi/min; eluente: etanol / iso-hexano a 50:50 (v/v) com adição de 1 % de água e 0,2 % de ácido trifluoroacético; detector a 220 nm.
[205] Método 18 (CLAE preparativa quiral): coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 mm x 20 mm; taxa de fluxo: 20 ml/min; eluente: iso-propanol / iso-hexano a 50:50 (v/v) com adição de 1 % de água e 0,2 % de ácido trifluoroacético; detec- tor a 230 nm.
[206] Método 19 (CLAE analítica quiral): coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm x 4,6 mm; temperatura de 30 ºC; taxa de fluxo: 1 ml/min; eluente: iso-propanol / iso-hexano a 50:50 (v/v) com adição de 1 % de água e 0,2 % de ácido trifluoroacético; detector a 220 nm.
[207] Método 20 (CLAE preparativa quiral): coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 mm x 20 mm; taxa de fluxo: 20 ml/min; eluente: etanol / iso-hexano a 70:30 (v/v) com adição de 1 % de água e 0,2 % de ácido trifluoroacético; detector a 230 nm.
[208] Método 21 (CLAE analítica quiral): coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm * 4,6 mm; temperatura de 40 ºC; taxa de fluxo: 1 ml/min; eluente: etanol / iso-hexano a 70:30 (v/v) com adição de 1 % de água e 0,2 % de ácido trifluoroacético; detector a 220 nm.
[209] Método 22 (CLAE preparativa): coluna: Sunfire C18, 5 um, 250 mm x mm. Eluente acetonitrila/água a 60:40; taxa de fluxo: 25 ml/min; detecção a 210 nm, temperatura de 40 ºC.
[210] Método 24 (CLAE preparativa): coluna: Sunfire C18, 5 um, 75 mm x mm. Eluente acetonitrila / 0,05 % de TFA em água a 1:99 a 2,25 min, então, acetonitrila / a 1 % de TFA em água a 95:5; taxa de fluxo: 60 ml/min; detecção a 210 nm, temperatura de 40 ºC.
[211] Método 25 (CLAE analítica quiral): coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm x 4,6 mm; temperatura de 30 ºC; taxa de fluxo: 1 ml/min; eluente: iso-propanol / iso-hexano a 5 : 95 (v/v); detector a 220 nm.
[212] Método 26: MS, instrumento: Thermo Fisher-Scientific DSQ; ioniza- ção química; gás reagente NH3; temperatura de origem: 200 ºC; energia de io- nização de 70 eV.
[213] Método 27 (CLAE analítica quiral): coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 um, 250 mm x 4,6 mm; temperatura de 30 ºC; taxa de fluxo: 1 ml/min; eluente: iso-propanol / etanol / iso-hexano a 25:25:50 (v/v/v); detector a 220 nm.
[214] Método 28 (LC-MS): instrumento MCW SQ-HSST3 long: Waters ACQUITY SQD UPLC System; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3, 1,8 um, 50 x 1 mm; eluente A: 1 | de água + 0,25 ml a 99 % de ácido fórmico, eluente B: 1 | de acetonitrila + 0,25 ml a 99 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min a 95 % de A — 6,0 min a 5% de A — 7,5 min a 5% de A; forno: 50 ºC; taxa de flu- xo: 0,35 ml/min; detecção UV: 210 a 400 nm.
[215] Método 29 (CLAE preparativa quiral): coluna: Daicel Chiralpak CI, 5 um, 250 mm x 20 mm; taxa de fluxo: 20 ml/min; temperatura de 25 ºC; detector: 220 nm; eluente: acetonitrila / MTBE a 50:50 (v/v).
[216] Método 30 (CLAE analítica quiral): coluna: Daicel Chiralpak Cl, 5 um, 250 mm x 4,6 mm; taxa de fluxo: 1 ml/min; temperatura de 30 ºC; detector: 220 nm; eluente: acetonitrila / MTBE a 50:50 (v/v).
[217] Método 31 (CLAE preparativa quiral): coluna: Daicel Chiralpak IA, 5 um, 250 mm x 20 mm; taxa de fluxo: 20 ml/min; temperatura de 30 ºC; detector: 285 nm; eluente: acetonitrila / MTBE a 50:50 (v/v).
[218] Método 32 (CLAE analítica quiral): coluna: Daicel Chiralpak IA, 5 um, 250 mm x 4,6 mm; taxa de fluxo: 1 ml/min; temperatura de 30 ºC; detector: 285 nm; eluente: acetonitrila / MTBE a 50:50 (v/v).
[219] Método 33 (CLAE preparativa quiral): coluna: Daicel Chiralpak IA, 5 um, 250 mm x 20 mm; taxa de fluxo: 20 ml/min; temperatura de 30 ºC; detector: 285 nm; eluente: acetonitrila / MTBE a 20: 80 (v/v).
[220] Método 34 (CLAE analítica quiral): coluna: Daicel Chiralpak IA, 5 um, 250 mm x 4,6 mm; taxa de fluxo: 1 ml/min; temperatura de 30 ºC; detector: 285 nm; eluente: acetonitrila / MTBE a 50: 50 (v/v). Compostos de partida e intermediários: Exemplo 1A cloridrato de 5-amino-1,3-dimetil-1,3-diidro-2H-benzimidazol|-2-ona AD x HCl
À SE CH;
[221] 33,2 g (160 mmol) de 1,3-dimetil-5-nitro-1,3-diidro-2H-benzimidazol|- 2-ona (preparação: consultar documento WO 2007/120339, Exemplo 2, página 33) em 1790 ml de etanol (somente parcialmente dissolvido) foram hidrogena- dos na presença de 8,8 g de catalisador de paládio (10 % em carbono ativado, umedecido com 50 % de água) à TA e a uma pressão de hidrogênio de 1 atm. O material de partida foi dissolvido ao longo da reação. Após a conclusão da conversão (6 h), o catalisador foi removido por filtração através de kieselguhr. O filtrado foi misturado com 45 ml! de uma solução de cloreto de hidrogênio (AN em dioxano), então, foi concentrado até atingir a secura em um evaporador ro- tativo. O resíduo foi, então, seco adicionalmente sob HV. Produziu-se 31,8 g (91 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,18 min; m/z = 178 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,33 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 7,06 - 7,15 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 10,29 (s |, 3H). Exemplo 2A 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-11)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Q /-CH, o HC, Ds
N IL ÊN & CH;
[222] 52,80 g (247,1 mmol) do composto do Exemplo 1A e 64,07 g (247,1 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil|Jacrilato de etila (para preparação, consultar: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharma- ceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380 a 1388) foram inicialmente carregados em 2 | de etanol, e 51,7 ml (370,7 mmol) de trietilamina foram adicionados. uma suspensão espessa foi formada foi aquecida até a temperatura de refluxo du- rante 1,5 h, formando uma solução límpida. Após resfriar levemente (cerca de 60 ºC), 27,73 g (247,1 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados. À mistura de reação foi aquecida novamente até a temperatura de refluxo e agi- tada nessa temperatura durante mais 7 h. Após resfriar até a TA, cerca de me- tade do solvente foi removido em um evaporador rotativo. A mistura de reação concentrada foi despejada em 7,5 | de ácido clorídrico 1 N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com 800 ml de água e seco sob HV. Produziu-se 71,7 g (85 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,63 min; m/z = 345 (M+H)', 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom]= 1,22 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,26 (s, 1H). Exemplo 3A 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-1,3-diidro-2H- benzimidazol-2-ona o CH; HC, 8 CH; De: Ê CH, CH;
[223] 316 g de 4,4,4/4,5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (12,44 mmol) e 43 mg (70 % de pureza, 0,124 mmol) de peróxido de dibenzoíla foram inicialmente carregados em 12 ml de acetonitrila à TA, e 1,47 g (8,3 mmol) de 5-amino-1,3-dimetil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-o0na (preparado como descrito no Exemplo 1A, exceto por ocorrer sem tratamento com cloreto de hidrogênio) e 1,48 ml (12,44 mmol) de nitrito terc-butílico. A mistura de rea- ção foi agitada à TA de um dia para o outro. O solvente foi removido em um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em um pouco de diclorometano, terra diatomácea foi adicionada à solução e a solução foi concentrada nova- mente até atingir a secura em um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado com o uso de um cartucho de gel de sílica (eluente: ciclohexano / acetato de etila 2:1 a 1:1). As frações contendo produto foram concentradas em um eva- porador rotativo. O resíduo foi agitado com 10 ml! de pentano, e o sólido precipi- tado foi filtrado, lavado com pentano e seco sob HV. Produziu-se 860 mg do composto titular (94 % de pureza). Outra operação de cromatografia de gel de sílica com o licor-mãe produziu mais 230 mg do composto titular (rendimento geral de 43 % em teoria). LC-MS (Método 1): Rt = 0,95 min; m/z = 289 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom]= 1,30 (s, 12H), 3,33 (s, parcialmente sob o sinal de água), 3,35 (s, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,44 (d, 1H). Exemplo 4A 1-(2-cloro-3,6-difluorobenzil)ureia
HN à RF Da S o cl F
[224] 1,50 g (8,44 mmol) de 2-cloro-3,6-difluorobenzilamina e 2,03 g (33,8 mmol) de ureia foram inicialmente carregados em 4 ml de água. Após a adição de 90 ul (aproximadamente 1 mmol) de ácido clorídrico concentrado, a mistura de reação foi aquecida até o refluxo durante 3,5 h. Após resfriar até a TA, 100 ml de água foram adicionados e a mistura foi agitada durante 30 min. Os cris- tais precipitados foram filtrados, lavados duas vezes com um pouco de água, então, com um pouco de MTBE, e seco sob HV. Produziu-se 1,16 g (62 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,79 min; m/z = 221 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 4,34 (dd, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,36 (t, 1H), 7,26 - 7,34 (m, 1H), 7,39 - 7,48 (m, 1H). Exemplo 5A 3-(2-cloro-3,6-difluorobenzil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
F O O cl
O neo to
[225] Uma suspensão de 1,16 g (5,25 mmol) de 1-(2-cloro-3,6- difluorobenzil)ureia do Exemplo 4A e 1,59 ml (7,86 mmol) de etoximetilenoma- lonato de dietila em 2 ml de etanol é aquecida a 140 ºC (temperatura de banho) e agitada nessa temperatura de um dia para o outro. A mistura de reação res- friada até a TA foi dissolvida em cerca de 6 ml de etanol, 535 mg (7,9 mmol) de etóxido de sódio foram adicionados e a mistura foi novamente aquecida até o refluxo. Após 2 dias, mais 0,5 equivalentes de base foram adicionados e a mis- tura foi aquecida até a temperatura de refluxo durante mais 3 dias. Após resfri- ar até a TA, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1M e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturado, seco com sulfato de magnésio e concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi agitado com acetato de etila / MTBE 1:1. O sólido foi filtrado, lavado com MTBE e seco sob HV. Produ- ziu-se 851 mg (45 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,79 min; m/z = 345 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,20 - 7,29 (m, 1H), 7,38 - 7,46 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 11,94 - 12,05 (m, 1H). Exemplo 6A 1-(3-cloro-2-metilbenzil)ureia
AQ 9 o H,C Cl
[226] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 4A, com um tempo de reação de 6 h. Procedendo-se a partir de 2,00 g (12,85 mmol) de 3-cloro-2-metilbenzilamina e 3,08 g (51,40 mmol) de ureia, produziu-se 2,36 g (92 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,72 min; m/z = 199 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,29 (s, 3H), 4,19 (d, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,36 (t, 1H), 7,14 - 7,22 (m, 2H), 7,28 - 7,35 (m, 1H). Exemplo 7A 3-(3-cloro-2-metilbenzil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
Cl oO O E.
O ” o
[227] Uma suspensão de 2,36 g (11,88 mmol) de 1-(3-cloro-2- metilbenzil)ureia do Exemplo 6A e 3,60 ml (17,82 mmol) de etoximetilenomalo- nato de dietila em 3 ml de etanol foi aquecida a 140 ºC (temperatura de banho) e a solução formada após cerca de 3 h foi mais agitada nessa temperatura de um dia para o outro. A mistura resfriada até a TA foi dissolvida em 20 ml de etanol, 1,21 g (17,8 mmol) de etóxido de sódio foram adicionados e a mistura foi novamente aquecida até o refluxo durante 1,5 h. Após resfriar até a TA, a mistura de reação foi adicionada por gotejamento a 100 ml de ácido clorídrico 0,5 M resfriado em gelo. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com MTBE e seco sob HV. Produziu-se 2,20 g (57 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,90 min; m/z = 323 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 12,06 (br, s, 1H). Exemplo 8A 1-[2,3-bis(trifluorometil)fenil|metanamina
FF e Ff Ne
[228] Sob argônio, 69,38 ml (69,38 mmol) de complexo de borano-THF (1,0 M) foram inicialmente carregados e a mistura de reação foi resfriada a O ºC. Subsequentemente, uma solução de 5,53 g (23,13 mmol) de 2,3-
bis(trifluorometil)benzonitrila (para preparação, consultar: Zhurnal Organiches- koi Khimii 1973, 9(5), 1019 a 1024, 1046 a 1050) em 50 ml de THF e aquecido até o refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada a O ºC, acidificada com ácido clorídrico 1 N e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi di- luído com água e a fase aquosa foi lavada três vezes com diclorometano. Sub- sequentemente, uma solução de hidróxido de sódio 1 N foi usada para ajustar o pH a 14, a mistura foi extraído três vezes com diclorometano e as fases or- gânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtrado e concentrado. Produziu-se 4,07 g (70 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,49 min; MS (ESlpos): m/z = 244 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,99 (s |, 2H), 3,90 - 3,97 (m, 2H), 7,83 - 7,92 (m, 2H), 8,17 - 8,23 (m, 1H). Exemplo 9A 1-[2,3-bis(triluorometil)benzilJureia
F Se
À F NO NH,
[229] 780 mg (3,21 mmol) de 1-[2,3-bis(trifluorometil)fenil]Jmetanamina do Exemplo 8A e 771 mg (12,83 mmol) de ureia foram inicialmente carregados em 1,3 ml de água, 34 ul (0,41 mmol) de ácido clorídrico concentrado foram adicio- nados por gotejamento e a mistura foi aquecida até o refluxo durante 3 h. Su- cedeu-se a isso a diluição com água (100 ml) à TA e a agitação durante 30 min. O sólido formado foi filtrado, lavado duas vezes, cada uma com água e éter dietílico, e seco sob alto vácuo. Produziu-se 541 mg (59 % em teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 1): R: = 0,85 min; MS (ESlpos): m/z = 287 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 4,40 - 4,45 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), 6,57 - 6,63 (m, 1H), 7,86 - 7,90 (m, 2H), 7,91 - 7,95 (m, 1H).
Exemplo 10A 3-[2,3-bis(triluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila
F
F F O o F
S
ON F o
[230] Uma mistira de 201 g (704 mmol) de 1-12,3- bis(trifluorometil)benzilJureia do Exemplo 9A e 2,13 ml! (10,60 mmol) de (etoxi- metileno)malonato de dietila foi agitada em um fluxo de argônio oposto a 140 ºC durante 4 dias. A mistura de reação foi subsequentemente diluída com eta- nol (20 ml), então, 0,72 g (10,60 mmol) de etóxido de sódio foram adicionados e a mistura foi aquecida até o refluxo durante mais 2,5 h. a mistura levada à TA foi adicionada por gotejamento ao ácido clorídrico resfriado em gelo (400 ml, O,5M) e o sólido formado foi filtrado. O resíduo filtrado foi agitado com MTBE, filtrado e seco sob alto vácuo. Produziu-se 1,92 g (67 % em teoria) do compos- to alvo. LC-MS (Método 1): R: = 0,99 min; MS (ESlpos): m/z = 411 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,24 (t, 3H), 4,18 (q, 2H), 5,17 (s |, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,76 - 7,83 (m, 1H), 7,92 - 7,98 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 12,15 (s 1, 1H). Exemplo 11A N-benzil-4-(trifluorometil)!ndan-1-amina (racemato)
e Ff
F VP
[231] A uma mistura de 15,40 g (0,075 mol) de 4-(triluorometil)-1-indanona e 9,78 ml (0,090 mol) de benzilamina em 462 ml de diclorometano foram adicio- nados 33,0 ml (0,112 mol) de isopropóxido de titânio(IV) e a mistura foi agitada à TA durante 1 h. Subsequentemente, a O ºC, 5,65 g (0,149 mol) de boroidreto de sódio foram adicionados em porções e a mistura foi agitada à TA de um dia para o outro. Para processamento, a mistura foi subsequentemente adicionada por gotejamento à água com evolução vigorosa de gás. Posteriormente, a mistura foi mais diluída com água e diclorometano (500 ml de cada), a fase orgânica foi se- ca com sulfato de sódio e filtrada, e o filtrado foi concentrado. O produto cru en- tão obtido foi cromatografado em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila, 10:1). Produziu-se 12,80 g (58 % em teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 1): R: = 0,80 min; MS (ESlpos): m/z = 292 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [bom] = 1,81 - 1,93 (m, 1H), 2,31 - 2,42 (m, 1H), 2,57 - 2,65 (m, 1H), 2,81 - 2,93 (m, 1H), 3,04 - 3,15 (m, 1H), 3,72 - 3,85 (m, 2H), 4,14 - 4,22 (m, 1H), 7,19 - 7,25 (m, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,37 - 7,44 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,68 (d, 1H). Exemplo 12A 4-(trifluorometil)indan-1-amina (racemato) e F
F 9,70 g (0,032 mol) de N-benzil-4-(trifluorometil)indan-1-amina do Exemplo 11A foram inicialmente carregados em 230 ml de THF, então, 5,00 g de paládio (10
% em carbono ativado) foram adicionados e a mistura à TA foi hidrogenada à TA sob pressão padrão de hidrogênio de um dia para o outro. Subsequentemente, a mistura foi filtrada através de kieselguhr e o filtrado foi concentrado. Produziu-se 6,40 g (98 % em teoria) de produto cru, o qual foi convertido sem purificação adi- cional. LC-MS (Método 1): R: = 0,56 min; MS (ESIpos): m/z = 202 (M+H)*. Exemplo 13A 1-[4-(triluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-ilJureia (racemato) e F F o
VOA
[232] 6,40 g (0,03 mol) de 4-(trifluorometil)indan-1-amina do Exemplo 12A e 9,55 g (0,159 mol) de ureia foram inicialmente carregados em 25 ml de água, 0,34 ml (0,004 mol) de ácido clorídrico concentrado foram adicionados por gote- jamento e a mistura foi aquecida até o refluxo durante 3 h. A mistura foi diluída com água (100 ml) à TA e agitada durante 30 min. O sólido formado foi filtrado, lavado com água e seco sob alto vácuo. O produto cru foi recristalizado por agi- tação com éter dietílico (50 ml). Produziu-se 4,60 g (59 % em teoria) do compos- to alvo. LC-MS (Método 1): R: = 0,83 min; MS (ESlpos): m/z = 245 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,71 - 1,82 (m, 1H), 2,39 - 2,49 (m, 1H), 2,84 - 2,96 (m, 1H), 3,00 - 3,11 (m, 1H), 5,12 (q, 1H), 5,53 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 7,39 - 7,45 (m, 1H), 7,53 (dd, 2H). Exemplo 14A (S)-4-trifluorometilindan-1-o]
FF F O
[233] Uma solução de 55,7 g (278,3 mmol) de 4-trifluorometil-1-indanona, 194 ml (1,391 mol) de trietilamina e 1,60 g (2,50 mmol) de RuCl(p-cimeno)[(S,S)- TsDPEN] (nº CAS: 192139-90-5; nome IUPAC: (S,S)-N-(p-toluenosulfonil)-1,2- difeniletanodiamino(cloro)[1-metil-4-(propan-2-il)benzeno]rutênio(ll)) em 258 ml de diclorometano foi aquecida a 35 ºC sob argônio e, nessa temperatura, 52,5 ml (1,391 mois) de ácido fórmico foram adicionados gradualmente (tempo de adição de cerca de 40 min). Ao longo do que foi mencionado, a temperatura da mistura de reação aumentou para 42 ºC. Mediante a conclusão da adição, a mistura foi agitada a 38 ºC por mais 2 h. Todos os constituintes voláteis foram removidos em um evaporador rotativo e sob HV. Subsequentemente, o resíduo foi dissolvi- do em um pouco de diclorometano e purificado com o uso de 1 kg de gel de síli- ca (eluente: primeiramente, 3 litros de ciclohexano/acetato de etila 5:1, então, 6 litros de ciclohexano/acetato de etila 1:1). As frações adequadas foram concen- tradas em um evaporador rotativo e o produto foi seco sob HV. Produziu-se 51,2 g (90 % em teoria) do composto titular. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm]= 1,76 - 1,91 (m, 1H), 2,40 (ddt, 1H), 2,86 (dt, 1H), 3,01 - 3,13 (m, 1H), 5,09 (q, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,38 - 7,48 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,62 (d, 1H). CLAE analítica quiral (Método 25): Rt = 7,49 min; 99 % de ee Exemplo 15A (R)-4-trifluorometilindan-1-01
FF F O.
[234] De modo análogo ao Exemplo 14A, 5 g (25,0 mmol) de 4- trifluorometil-1-indanona foram reduzidos na presença de 143 mg (0,225 mmol) de RuCl(p-cimeno)[(R,R)-TsDPEN] (nº CAS: 192139-92-7; nome IUPAC: (R,R)- N-(p-toluenosulfonil)-1,2-difeniletanodiamino(cloro)[1-metil-4-(propan-2- i)benzenol]rutênio(l!)). Produziu-se 4,60 g (91 % em teoria) do composto titular.
GC-MS (Método 6): R: = 3,43 min; MS (Cl-pos): m/z = 202 (M)*. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] = 1,94 (br d, 1H), 1,96 - 2,05 (m, 1H), 2,55 (dddd, 1H), 2,91 - 3,04 (m, 1H), 3,19 - 3,380 (m, 1H), 5,27 (q, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,60 (d, 1H). CLAE analítica quiral (Método 25): Rt = 6,51 min; ee de aproximadamente 96 %. Exemplo 16A 5-amino-1-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol|-2-ona
AD de
CR
[235] 243 g (12,6 mmol) de 1-metil-5-nitro-1,3-diidro-2H-benzimidazo|-2- ona [síntese descrita no documento US 6.114.532] foram inicialmente carrega- dos em 78,0 ml de uma mistura de THF/metanol (1:2), então, 134 mg (0,13 mmol) de paládio (10 % em carbono ativado) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada à pressão padrão de hidrogênio de um dia para o outro. Subse- quentemente, a mistura de reação foi filtrada através de kieselguhr, o resíduo foi lavado com THF e o filtrado foi concentrado. Produziu-se 1,89 g (92 % em teoria) do composto alvo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,16 (s, 3H), 4,66 - 4,71 (m, 2H), 6,25 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 10,39 (s, 1H). Exemplo 17A B5-fluoro-1,3-dimetil-1,3-diidro-2H-benzimidazo|-2-ona
F e OD
N
À Oo N CH,
[236] Sob argônio, 5,0 ml de DMF foram inicialmente carregados a 0 ºC e
318 mg (7,96 mmol) de hidreto de sódio (60 % de suspensão em óleo mineral) foram adicionados. Subsequentemente, uma solução de 881 mg (5,380 mmol) de 5-fluoro-1-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazo|-2-ona [síntese descrita no documento US 2010/0305102, página 28, Exemplo 26.3] em 5,0 ml! de DMF foi adicionada por gotejamento e a mistura de reação foi agitada durante 30 min. Posteriormen- te, 0,43 ml (6,90 mmol) de iodometano foram adicionados por gotejamento e a mistura foi agitada à TA de um dia para o outro. Subsequentemente, o hidreto de sódio (1,0 eg) foi novamente adicionado a O ºC, a mistura foi agitada durante mais 15 min e finalmente o iodometano (1,0 eq) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à TA durante 2 h, então, água (100 ml) foi adici- onada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As fases orgâni- cas combinadas foram lavadas com água e solução de cloreto de sódio satura- do, seco com sulfato de magnésio e filtrado, e o filtrado foi concentrado. O pro- duto cru então obtido foi purificado por meio de cromatografia flash de gel de síli- ca (ciclohexano/acetato de etila, gradiente 7:1 a 4:1). Produziu-se 672 mg (69 % em teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 1): R: = 0,69 min; MS (ESlpos): m/z = 181 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm]= 3,33 (s, 3H), 3,3 (s, oculto por sinal de água), 6,85 - 6,93 (m, 1H), 7,09 - 7,18 (m, 2H). Exemplo 18A B5-fluoro-1,3-dimetil-6-nitro-1,3-diidro-2H-benzimidazo|-2-ona
F lo
À º dy 3
[237] 670 mg (372 mmol) de 5-fluoro-1,3-dimetil-1,3-diidro-2H- benzimidazol-2-ona do Exemplo 17A foram inicialmente carregados em 3,5 ml de THF sob argônio a O ºC. Posteriormente, 0,24 ml (3,72 mmol) de ácido nítrico (65 %) foram adicionados por gotejamento e a mistura foi agitada a O ºC durante
1 h. Subsequentemente, a mistura de reação foi adicionada à água gelada (50 ml), e o sólido formado foi filtrado, lavado com água (20 ml) e, então, seco a 40 ºC sob alto vácuo. Produziu-se 807 mg (92 % em teoria) do composto alvo, o qual foi convertido sem purificação adicional. LC-MS (Método 1): Rt = 0,70 min; MS (ESlpos): m/z = 226 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom]= 3,38 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,99 (d, 1H). Exemplo 19A 5-amino-6-fluoro-1,3-dimetil-1,3-diidro-2H-benzimidazo|l-2-ona
F
E AD Àd o N CH,
[238] 806 mg (3,58 mmol) de 5-fluoro-1,3-dimetil-6-nitro-1,3-diidro-2H- benzimidazol-2-ona do Exemplo 18A foram inicialmente carregados em 22,2 ml! de uma mistura de THF/metanol (1:2), então, 38 mg (0,04 mmol) de paládio (10 % em carbono ativado) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada à pressão padrão de hidrogênio de um dia para o outro. Subsequentemente, a mistura de reação foi filtrada através de kieselguhr, o resíduo foi lavado com metanol, e o filtrado foi concentrado e seco sob alto vácuo. Produziu-se 668 mg (85 % de pu- reza, 81 % em teoria) do composto alvo, o qual foi convertido sem purificação adicional. LC-MS (Método 1): Rt = 0,43 min; MS (ESlpos): m/z = 196 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom]= 3,21 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 4,78 (s |, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,98 (d, 1H). Exemplo 20A b5-amino-3-hidroxi-1-metil-3-(trifluorometil)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona
H3C, > NH, %
F OH FE
[239] 2,45 g (8,87 mmol) de 3-hidroxi-1-metil-5-nitro-3-(trifluorometil)-1,3- diidro-2H-indol-2-ona [para preparação, consultar: Journal of Heterocyclic Che- mistry, 2008, 45, 4, p. 969 a 973] foram inicialmente carregados em 20,0 ml de etanol, então, 600 mg de paládio (10 % em carbono ativado) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada à pressão padrão de hidrogênio durante 4 h. Subse- quentemente, a mistura de reação foi filtrada através de kieselguhr, o resíduo foi lavado com metanol (30 ml) e o filtrado foi concentrado. Produziu-se 2,06 g (91 % em teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 2): R: = 0,97 min; MS (ESlpos): m/z = 247 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,07 (s, 3H), 4,97 - 5,33 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,77 - 6,81 (m, 2H), 7,51 (s, 1H). Exemplo 21A 2,4-dioxo-3-[4-(triluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina- B-carboxilato de etila (racemato)
F F F
US OA) o
[240] Uma mistura de 5,2 g (20 mmol) de 1-[4-(triluorometil)-2,3-diidro-1H- inden-1-illureia do Exemplo 13A e 8,26 ml (41 mmol) de (etoximetileno)malonato de dietila foi aquecida até o refluxo a 140 ºC durante 24 h (pouco agitável no iní- cio, então, homogênea e agitável). Após resfriar até a TA, 47,7 ml de etanol e
2,78 g (41 mmol) de etóxido de sódio foram adicionados e a mistura foi aquecida até o refluxo durante mais 24 h. Para processamento, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, acidificada com ácido clorídrico 1M (80 ml) e extraído três vezes com 80 ml cada vez de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e filtrado, e o filtrado foi concen- trado. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila 3:1 a 1:3). Produziu-se 4,20 g (56 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,94 min; MS (ESlpos): m/z = 369 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,27 - 2,38 (m, 1H), 2,39 - 2,49 (m, 1H), 3,01 - 3,13 (m, 1H), 3,23 - 3,32 (m, 1H), 4,10 - 4,22 (m, 2H), 6,29 - 6,46 (m, 1H), 7,29 - 7,39 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 8,13 - 8,20 (m, 1H), 11,74 - 11,99 (m, 1H). Exemplo 22A 1-(1,3-dietil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila O, / ºH; CH, o Co
IL o N & To,
[241] 1,00 g (4,13 mmol) de 5-amino-1,3-dietil-1,3-diidro-2H-benzimidazo|-2- ona cloridrato, 0,63 ml (4,55 mmol) de trietilamina e 1,07 g (4,13 mmol) de 3- etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila (para preparação, consultar: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulle- tin (1972), 20(7), 1380 a 1388) foram inicialmente carregados em 31 ml de etanol e a mistura foi aquecida até o refluxo durante 2 h. Subsequentemente, 464 mg (4,13 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados à TA e a mistura de reação foi agitada à TA de um dia para o outro. Posteriormente, a mistura de re- ação foi aquecida até o refluxo durante mais 3 h. Para processamento, água foi adicionada à TA e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 N. O sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado uma vez cada com água e acetato de etila, e seco sob pressão reduzida a 50 ºC. Produziu-se 783 mg (51 % em teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 3): R: = 0,84 min; MS (ESlpos): m/z = 373 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,18 - 1,26 (m, 9H), 3,83 - 3,95 (m, 4H), 4,17 (q, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 11,68 (s, 1H). Exemplo 23A 1-metil-5-nitro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diidro-2H-benzimidazo|-2-ona He, o de o Oo N
F Le
F
[242] 8,00 g (41,4 mmol) de 1-metil-S5-nitro-1,3-diidro-2H-benzimidazo|-2- ona [síntese descrita no documento US 6.114.532] foram inicialmente carrega- dos juntamente com 11,45 g (82,8 mmol) de carbonato de potássio em 600 ml! de acetonitrila / DMF 2:1 (v/v), e 7,48 ml (45,6 mmol) de triclorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetila foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura de refluxo e agitada nessa temperatura de um dia para o outro. Após resfriar até a TA, a mistura foi despejada em 1,8 | de ácido clorídrico 0,1 N. O sólido precipitado foi filtrado e seco sob HV. Produziu-se 11,3 g (97 % em teo- ria) do composto titular. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 3,44 (s, 3H), 4,97 (q, 2H), 7,44 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H). Exemplo 24A 5-amino-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diidro-2H-benzimidazo|-2-ona
HC, 4 N NH,
A
F Le
F
[243] 11,3 g (41,06 mmol) do composto do Exemplo 23A foram inicialmente carregados em 623 ml de metanol/tetrahidrofurano 2:1 (v/v). 1,66 g de paládio em carbono (10 % em carbono) e 25,9 g (410,6 mmol) de formato de amônio foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 70 “C durante 4 h. Após resfriar até a TA, o catalisador foi filtrado e o filtrado foi liberado dos solventes em um evaporador rotativo. O resíduo foi misturado com 100 ml! de uma solução de hi- drogenocarbonato de sódio saturado e 400 ml de água. O sólido formado foi filtra- do, lavado com 50 ml de água e seco sob HV. Produziu-se 8,90 g (86 % em teo- ria) do composto titular. LC-MS (Método 5): Rt = 0,41 min; m/z = 246 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,25 (s, 3H), 4,63 (q, 2H), 4,89 (br, s, 2H), 6,37 (dd, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,85 (d, 1H). Exemplo 25A 1-[1-metil-2-0x0-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila O / eH; o HC, 4 A N N o
AO A DÊ N & x
FE
[244] 8,90 g (386,3 mmol) do composto do Exemplo 24A e 9,41 g (36,3 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila (para preparação,
consultar: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceu- tical Bulletin (1972), 20(7), 1380 a 1388) foram aquecidos até a temperatura de refluxo em 784 ml de etanol durante 1,5 h. Após resfriar levemente (cerca de 60 ºC), 4,07 g (36,3 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados. A mistu- ra de reação foi aquecida novamente até a temperatura de refluxo durante 30 min. Após resfriar até a TA, a mistura de reação foi despejada em 5 | de ácido clorídrico resfriado em gelo 1 N. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com 800 ml de água e seco sob HV. Produziu-se 12,7 g (83 % em teoria) do composto ti- tular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,70 min; m/z = 413 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 4,78 (q, 2H), 7,25 - 7,30 (m, 1H), 7,31 - 7,36 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 11,71 (s, 1H). Exemplo 26A 2,4-dioxo-1-(2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila o /-CH,
O ADA: Àd IJ o N Oo
[245] O composto alvo foi preparado de modo análogo ao Exemplo 25A com o uso de 1,00 g (6,71 mmol) de 5-amino-1,3-diidro-2H-benzimidazo|-2-ona e 1,74 g (6,71 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila. Produ- ziu-se 1,60 g (75 % em teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 1): Rt = 0,46 min; MS (ESlpos): m/z = 317 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 6,97 - 7,04 (m, 2H), 7,07 - 7,410 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,84 - 10,90 (m, 2H), 11,61 (s, 1H). Exemplo 27A 1-(6-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila o / CH; CH; Oo AS. Àd IJ o N o
[246] 1,59 g (6,13 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila (para preparação, consultar: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380 a 1388) e 1,00 g (6,13 mmol) de 5-amino-6-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona foram aquecidos até o refluxo em 46 ml de etanol durante 2 h. Posteriormente, 0,69 g (6,13 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados à TA e a mistura de reação foi agi- tada à TA de um dia para o outro e colocada em refluxo durante 1 h. Para pro- cessamento, a mistura de reação foi misturada com água e acidificada com áci- do clorídrico 1 N. O sólido formado foi filtrado, lavado com água e acetato de eti- la, e, então, seco sob pressão reduzida a 50 ºC. Produziu-se 1,46 g (72 % em teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 1): R: = 0,52 min; MS (ESlpos): m/z = 331 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,08 (s, 3H), 4,16 (q, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 11,65 (s, 1H). Exemplo 28A 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
RS o o He DF
À IX o o Oo H
[247] 40,0 g (243,7 mmol) de 6-amino-3-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona fo- ram inicialmente carregados em 2,5 | de etanol, e 63,2 g (243,7 mmol) de 3- etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila (para preparação, consultar: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulle- tin (1972), 20(7), 1380 a 1388) foram adicionados. Após poucos minutos, uma suspensão espessa foi formada. Essa mistura foi aquecida até a temperatura de refluxo durante 1,5 h. Após resfriar levemente (cerca de 60 ºC), 27,3 g (243,7 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados e a mistura de reação foi agitada novamente em temperatura de refluxo durante 4,5 h. Para processamen- to, a suspensão de reação foi levemente resfriada (cerca de 60 ºC), então, agita- da em cerca de 10 litros de ácido clorídrico 1 N frio. O sólido foi filtrado com suc- ção, lavado com água e seco em um gabinete de secagem a vácuo a 70 ºC de um dia para o outro. Produziu-se 64,0 g (79 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,59 min; MS (ESlpos): m/z = 332 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 11,69 (s, 1H). Exemplo 29A 6-amino-3-etil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona HED, AD Ão
[248] 1,00 g (4,80 mmol) de 3-etil-6-nitro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona [para preparação, consultar: WO 2007/120339 A1, 37-38] foram inicialmente carrega- dos em 32,5 ml de etanol, então, 51 mg (0,05 mmol) de paládio (10 % em carbo- no ativado) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada à pressão padrão de hidrogênio de um dia para o outro. Subsequentemente, a mistura de reação foi filtrada através de kieselguhr e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi colocado em 50,0 ml de uma mistura de etanol/THF (1:1), 50 mg (0,05 mmol) de paládio (10 % em carbono ativado) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada no- vamente à pressão padrão de hidrogênio de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada novamente através de kieselguhr, a torta de filtro foi lavada com etanol e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi submetido à agitação extra- tiva em etanol, e o sólido foi filtrado e lavado com etanol. Após a secagem sob alto vácuo, produziu-se 747 mg do composto alvo (83 % em teoria). LC-MS (Método 3): R: = 0,29 min; MS (ESlpos): m/z = 179 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,21 (t, 3H), 3,74 (q, 2H), 4,99 - 5,05 (m, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,94 (d, 1H). Exemplo 30A 1-(3-etil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila H,C Wo o HE, DE Pad:
[249] 746 mg (4,19 mmol) de 6-amino-3-etil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona do Exemplo 29A e 1,09 g (4,19 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil]Jacrilato de etila foram inicialmente carregados em 32 ml de etanol e a mistura foi aqueci- da até o refluxo durante 2 h. Após resfriar até a TA, 470 mg (4,19 mmol) de terc- butóxido de potássio foram adicionados e a mistura de reação foi agitada nova- mente à TA de um dia para o outro. Subsequentemente, a mistura foi aquecida até o refluxo durante 1 h. Para processamento, a mistura de reação foi misturada com água à TA e acidificada com ácido clorídrico IM. O sólido formado foi filtra- do, lavado com água e acetato de etila/MTBE (1:1) e seco a 50 ºC sob pressão reduzida de um dia para o outro. Produziu-se 951 mg (66 % em teoria) do com- posto alvo. LC-MS (Método 1): Rt = 0,71 min; MS (ESlpos): m/z = 346 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,22 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 3,90 (q, 2H), 4,17 (q, 2H), 7,36 - 7,41 (m, 1H), 7,43 - 7,47 (m, 1H), 7,59 - 7,62 (m, 1H), 8,28
(s, 1H), 11,70 (s, 1H). Exemplo 31A 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol|-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila H,C Vo Oo
SA N N o
LI o Ss O H
[250] 450 mg (2,50 mmol) de 6-amino-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (J. Het. Chem. 1992, 29 (5), 1069 a 1076, Exemplo 8b) e 647 mg (2,50 mmol) de 3- etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila foram inicialmente carregados em 19 ml de etanol e a mistura foi aquecida até o refluxo durante 2 h. Após res- friar até a TA, 280 mg (2,50 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adiciona- dos e a mistura de reação foi agitada novamente à TA de um dia para o outro. Para processamento, a mistura de reação foi diluída com água e acidificada com ácido clorídrico 1M, e o sólido formado foi filtrado. O sólido foi lavado com água e acetato de etila, e seco sob pressão reduzida a 50 “C de um dia para o outro. Produziu-se 736 mg (85 % em teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 1): R: = 0,70 min; MS (ESIpos): m/z = 348 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,22 (t, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 7,42 - 7,47 (m, 1H), 7,51 - 7,55 (m, 1H), 7,83 - 7,86 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 11,71 (s, 1H). Exemplo 32A 1-metil-6-nitro-1,3-diidro-2H-benzimidazo|-2-ona no. Ad o N CH,
[251] 500 mg (2,99 mmol) de Nº-metil-4-nitrobenzeno-1,2-diamina [síntese descrita no documento WO 2008/128009, página 49] foram inicialmente carre- gados em DMF (9 ml), então, 4,17 ml (0,73 mmol) de trietilamina e 2,42 g (15,0 mmol) de N N-carbonildiimidazol foram adicionados e a mistura foi agitada a 100 ºC durante 5 h. Subsequentemente, a mistura de reação foi misturada com água e ajustada ao pH 3 com ácido clorídrico 1M. O sólido formado foi filtrado, lavado com água e seco a 50 ºC sob pressão reduzida de um dia para o outro. Produziu-se 482 mg (91 % de pureza, 76 % em teoria) do composto alvo. O pro- duto cru foi convertido sem purificação adicional. LC-MS (Método 3): Rt = 0,71 min; MS (ESlpos): m/z = 194 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,37 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,97 - 8,01 (m, 1H), 8,02 - 8,03 (m, 1H), 11,64 (s, 1H). Exemplo 33A 6-amino-1-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
AD À A CH;
[252] 480 mg (2,49 mmol) do composto nitro do Exemplo 32A foram inicial- mente carregados em 31 ml de etanol, então, 132 mg (0,12 mmol) de paládio (10 % em carbono ativado) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada à pressão padrão de hidrogênio durante 2 h. Subsequentemente, a mistura de reação foi filtrada através de kieselguhr, o resíduo foi lavado com metanol e o filtrado foi concentrado. Produziu-se 418 mg (90 % de pureza, 93 % em teoria) do compos- to alvo. O produto cru foi convertido sem purificação adicional. LC-MS (Método 2): R: = 0,27 min; MS (ESlpos): m/z = 164 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,16 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,23 (dd, 1H), 6,28 - 6,31 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 10,28 (s, 1H). Exemplo 34A 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Q /-CH, Oo
AD o N o H CH;
[253] 410 mg (2,51 mmol) de 6-amino-1-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazo|-2- ona do Exemplo 33A e 651 mg (251 mmol) de (2E)-3-etoxi-2- [(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila [para preparação, consultar: Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1972), 20(7), 1380 a 1388] foram inicialmente carregados em 19 ml de etanol e a mistura foi aquecida até o refluxo durante 2 h. Subsequentemente, 282 mg (2,51 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados à TA e a mistura foi aquecida até o refluxo durante mais 3 h. Para processamento, a mistura de rea- ção foi misturada com água e acidificada com pH 3 com ácido clorídrico 1 N. O sólido formado foi filtrado com sucção, lavado com acetato de etila e seco sob pressão reduzida a 50 ºC. Produziu-se 251 mg (73 % de pureza, 22 % em teoria) do composto alvo, o qual foi convertido sem purificação adicional. O filtrado re- manescente foi extraído três vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido à agitação extrativa em acetato de etila/MTBE mistura, e o sólido foi filtrado e seco sob alto vácuo. Produziu-se mais 443 mg (53 % em teo- ria) do composto alvo. LC-MS (Método 1): Rt = 0,51 min; MS (ESIpos): m/z = 331 (M+H)*. Exemplo 35A 5-amino-1-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazo|-2-ona
AD A
[254] 29,5 g (150 mmol) de 1-metil-S-nitro-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona [síntese descrita no documento US 6.114.532] foram inicialmente carregados em 630 ml de metanol e 315 ml de THF, 1,62 g de paládio (10 % em carbono ativa- do) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada sob pressão padrão de hidro- gênio à TA. No final da reação, a mistura de reação foi filtrada através de kiesel- guhr e o filtrado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi agita- do com éter dietílico, filtrado com sucção e seco. Produziu-se 24,5 g (96 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,16 min; MS (ESlpos): m/z = 164 (M+H)*. Exemplo 36A 1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-11)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila O, / eH; Oo ss. AD A N N o À Va. Oo y Oo
[255] 5,00 g (29,3 mmol) de 5-amino-1-metil-1,3-diidro-2H-benzimidazo|-2- ona do Exempo 35A e 7,60 g (293 mmol) de 3-etoxi2- [(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila foram aquecidos até o refluxo em 250 ml! de etanol durante 2 h. Após resfriar até a TA, 3,29 g (29,3 mmol) de terc- butóxido de potássio foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo durante mais 2,5 h. Para processamento, a mistura de reação foi acidifi- cada à TA com ácido clorídrico 4 M e diluída com água. A mistura foi parcialmen- te concentrada sob pressão reduzida e a suspensão remanescente foi filtrada. O resíduo filtrado foi lavado com água e acetato de etila, e seco sob pressão redu-
zida a 30 “ºC. Produziu-se 7,56 g (78 % em teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 5): R: = 0,52 min; MS (ESlpos): m/z = 331 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 3,31 (s, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,10 - 7,21 (m, 3H), 8,23 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 11,63 (s, 1H). Exemplo 37A N-[4-(ciclobutilamino)-3-nitrofenilJacetamida
O Oo Nor Aa
[256] 1,00 g (5,04 mmol) de N-(4-fluoro-3-nitrofenil)acetamida (para prepa- ração, consultar: WO2005/72741 página 26, Exemplo 117A) e 0,86 ml (10,09 mmol) de ciclobutilamina foram inicialmente carregados em 40 ml de etanol, en- tão, 1,40 ml (10,09 mmol) de trietilamina foram adicionados e a mistura de rea- ção foi agitada em um micro-ondas a 140 ºC durante 1,5 h. Para processamento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi agitado com MTBE, e o sólido formado foi filtrado e seco sob alto vácuo. Produziu-se 185 mg (69 % de pureza, 10 % em teoria) do composto alvo. O filtrado remanescente foi concentrado, e o resíduo foi colocado em acetato de etila, lavado uma vez cada com água e solução de cloreto de sódio saturado, seco com sulfato de magné- sio, filtrado e concentrado. Após a secagem sob alto vácuo, Produziu-se mais 1,01 g (78 % em teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 3): Rt = 1,31 min; MS (ESlpos): m/z = 250 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,70 - 1,85 (m, 2H), 1,93 - 2,04 (m, 5H), 2,39 - 2,47 (m, 2H), 4,12 (sxt, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,97 (s, 1H). Exemplo 38A N-[3-amino-4-(ciclobutilamino)fenilJacetamida o NH,
ÁS "o
[257] 1,02 g (4,07 mmol) de N-[4-(ciclobutilamino)-3-nitrofenilJacetamida do Exemplo 37A foram inicialmente carregados em 96 ml! de acetato de etila, então, 216 mg (0,20 mmol) de paládio (10 % em carbono ativado) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada à pressão padrão de hidrogênio durante 2 h. Subse- quentemente, a mistura de reação foi filtrada através de kieselguhr, o resíduo foi lavado com metanol e o filtrado foi concentrado. Produziu-se 870 mg (90 % de pureza, 87 % em teoria) do composto titular. O produto cru foi convertido sem purificação adicional. LC-MS (Método 2): Rt = 1,01 min; MS (ESlpos): m/z = 220 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,64 - 1,87 (m, 4H), 1,93 (s, 3H), 2,28 - 2,38 (m, 2H), 3,76 (sxt, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,51 - 4,60 (m, 2H), 6,20 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 9,34 (s, 1H). Exemplo 39A N-(1-ciclobutil-1H-benzimidazol-5-il)acetamida o neA ae
N N i O
[258] 870 mg (3,96 mmol) de N-[3-amino-4-(ciclobutilamino)fenilJacetamida do Exemplo 38A foram inicialmente carregados em 25 ml de (dietoximeto- xi)etano, então, 0,43 ml (5,17 mmol) de ácido clorídrico concentrado foram adici- onados por gotejamento e a mistura de reação foi agitada à TA de um dia para o outro. O sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com acetato de etila e seco sob alto vácuo. Produziu-se 930 mg (100 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,43 min; MS (ESlpos): m/z = 230 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,89 - 2,00 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,57
- 2,64 (m, 4H), 5,15 (quin, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,66 (s, 1H), 10,53 (s, 1H). Exemplo 40A 1-ciclobutil-1 H-benzimidazol|-5-amina
N >= O.
[259] 920 mg (4,01 mmol) de N-(1-ciclobutil-1 H-benzimidazol-5-il)acetamida do Exemplo 39A foram inicialmente carregados em 20 ml de uma mistura 1:1 de ácido clorídrico 1M e etanol, e a mistura de reação foi agitada a 120 ºC durante 1 h. A mistura de reação resfriada até a TA foi concentrada, colocada em acetato de etila, lavada uma vez cada com solução de hidróxido de sódio 1 N e solução de cloreto de sódio saturado, e a fase orgânica foi seca com sulfato de magné- sio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Produziu-se 593 mg (75 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 2): R: = 0,89 min; MS (ESlpos): m/z = 189 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,80 - 1,92 (m, 2H), 2,43 - 2,48 (m, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 4,66 - 4,76 (m, 2H), 4,82 (quin, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 8,07 (s, 1H). Exemplo 41A 1-(1-ciclobutil-1 H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila O / ºH; o
AD RO ZA
[260] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 27A, com um tempo de reação de 3 h sob refluxo. Procedendo-se a partir de 590 mg (3,15 mmol) de 1-ciclobutil-1 H-benzimidazol-5-amina do Exem- plo 40A e 817 mg (3,15 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila, 832 mg (67 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 0,62 min; MS (ESlpos): m/z = 355 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [bpm] = 1,18 (t, 3H), 1,86 - 1,97 (m, 2H), 2,55 - 2,58 (m, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 3,40-3,48 (m, 1H), 4,06 (q, 2H), 5,01 (quin, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). Exemplo 42A N-etil-2 4-dinitroanilina q N—Oo À + H
AA O CH;
[261] 2,00 g (9,87 mmol) de 1-cloro-2 4-dinitrobenzeno foram inicialmente carregados em 20 ml de THF, então, a 0 ºC, 5,92 ml (11,84 mmol) de uma solu- ção 2 M de etilamina em THF foram adicionados por gotejamento e a mistura de reação foi agitada à TA de um dia para o outro. Posteriormente, a 0 ºC, mais 9,86 ml (19,73 mmol) de uma solução 2 M de etilamina em THF foram adiciona- dos e a reação foi agitada à TA durante mais 5 h. Subsequentemente, a 0 ºC, mais 4,93 ml (9,86 mmol) de uma solução 2 M de etilamina em THF foram adici- onados e agitação foi continuada de um dia para o outro. Para processamento, a mistura de reação foi misturada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combi- nadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi submetido à agitação extrativa em MTBE e o sólido precipitado foi filtrado com sucção. O filtrado foi concentrado para obter um rendimento geral de 2,29 g (100 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,97 min; MS (ESlpos): m/z = 212 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,23 (t, 3H), 3,49 - 3,58 (m, 2H), 7,23
(d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,81 - 8,89 (m, 2H). Exemplo 43A N'-etil-4-nitrobenzeno-1,2-diamina H,N Oo
A A o
[262] 1,20 g (5,68 mmol) de N-etil-2 4-dinitroanilina do Exemplo 42A foram inicialmente carregados em 3 ml de acetonitrila sob argônio e 64 mg (0,06 mmol) de paládio (10 % em carbono ativado) e 3,40 ml (24,38 mmol) de trietilamina fo- ram adicionados. A mistura de reação foi resfriada a -15 ºC, e uma solução de 1,03 ml (27,44 mmol) de ácido fórmico em 3 ml de acetonitrila foi adicionada. À mistura de reação foi agitada a 40 ºC durante 1 h e a 60 ºC durante 2 h. Para processamento, a mistura de reação à TA foi filtrada através de kieselguhr e la- vada com acetato de etila/ metanol (1:1), e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi misturado com água, e o sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com água e seco a 50 ºC sob pressão reduzida. Produziu-se 546 mg (47 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,79 min; MS (ESlpos): m/z = 182 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,23 (t, 3H), 3,18 - 3,26 (m, 2H), 5,09 - 5,20 (m, 2H), 5,87 (t, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,52 (dd, 1H). Exemplo 44A 1-etil-5-nitro-1H-benzimidazol
N É o ne AAA - o
[263] 540 mg (2,98 mmol) de N'-etil-4-nitrobenzeno-1,2-diamina do Exem- plo 43A foram inicialmente carregados em 19 ml de (dietoximetoxi)etano, então, 0,32 ml (3,89 mmol) de ácido clorídrico concentrado foram adicionados por gote- jamento e a mistura de reação foi agitada à TA durante 2 h. Subsequentemente,
a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido à agi- tação extrativa em MTBE, filtrado, lavado com MTBE e seco. Produziu-se 486 mg (54 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,65 min; MS (ESlpos): m/z = 192 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,46 (t, 3H), 4,42 (q, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,83 - 8,90 (m, 1H). Exemplo 45A 1-etil-1H-benzimidazol-5-amina
ÊP ne AA Dow
[264] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 33A, e a reação ocorreu de um dia para o outro. Procedendo-se a partir de 485 mg (2,53 mmol) de 1-etil-5-nitro-1H-benzimidazol do Exemplo 44A, 417 mg (101 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 2): R:t = 0,23 min; MS (ESIpos): m/z = 162 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,47 (t, 3H), 4,36 (q, 2H), 6,85 - 6,96 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 9,16 (s, 1H). Exemplo 46A 1-(1-etil-1 H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila QN /- CH, CH, o Co
RA
[265] 659 mg (2,54 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila e 410 mg (2,54 mmol) de 1-etil-1H-benzimidazol-5-amina do Exemplo 45A foram inicialmente carregados em 19 ml de etanol e a mistura foi agitada em re- fluxo durante 2 h. Posteriormente, à TA, 285 mg (2,54 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo du- rante 3 h. Para processamento, a mistura de reação foi misturada com água e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado com diclo- rometano/metano!l e filtrado, e o filtrado foi concentrado. O resíduo então obtido foi agitado em MTBE/acetato de etila, e o sólido foi filtrado, lavado com acetato de etila e, então, seco a 50 ºC sob pressão reduzida. Produziu-se 491 mg (59 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 3): R: = 0,60 min; MS (ESlpos): m/z = 329 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,17 - 1,23 (m, 3H), 1,42 (t, 3H), 4,08 - 4,16 (m, 2H), 4,28 - 4,36 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,63 - 7,71 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). Exemplo 47A N-isopropil-2,4-dinitroanilina o No
A o )cH, H;C
[266] 1,00 g (4,93 mmol) de 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno foram inicialmente carregados em 10 ml de THF, então, 0,84 ml (9,87 mmol) de isopropilamina foi adicionada por gotejamento e a mistura de reação foi agitada à TA durante 16 h. Para processamento, a mistura foi misturada com solução de hidrogenocarbona- to de sódio saturado e lavado três vezes com acetato de etila, e as fases orgâni- cas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Produziu-se 1,13 g (99 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 3): R: = 1,30 min; MS (ESlpos): m/z = 226 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,31 (d, 6H), 4,02 - 4,15 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,86 (d, 1H). Exemplo 48A Ni-isopropil-4-nitrobenzeno-1,2-diamina
H,N Oo
AX HA o CH;
[267] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 43A, com um tempo de reação de 7 h. Procedendo-se a partir de 1,13 g (5,01 mmol) de N-isopropil-2,4-dinitroanilina do Exemplo 47A, 708 mg (72 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,88 min; MS (ESlpos): m/z = 196 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,21 (d, 6H), 3,69 - 3,81 (m, 1H), 5,11 - 5,24 (m, 2H), 5,62 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H). Exemplo 49A 1-isopropil-5-nitro-1H-benzimidazol
N É o
ADA Oo CH;
[268] A preparação do composto alvo era análoga ao Exemplo 39A, com o uso de 700 mg (3,58 mmol) de N-isopropil-4-nitrobenzeno-1,2-diamina do Exemplo 48A e 23 ml (137,49 mmol) de (dietoximetoxi)etano. Para processa- mento, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi agitado com MTBE, filtrado e seco sob alto vácuo. Produziu-se 760 mg do composto titular. O produto cru foi convertido sem purificação adicional. LC-MS (Método 3): R: = 0,98 min; MS (ESlpos): m/z = 206 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,58 (d, 6H), 4,88 - 4,99 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,94 - 9,01 (m, 1H). Exemplo 50A 1-isopropil-1H-benzimidazol-5-amina
ÊPÕ se AD, CH;
[269] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 33A, com um tempo de reação de 16 h. Procedendo-se a partir de 750 mg (3,65 mmol) de 1-isopropil-S-nitro-1H-benzimidazol do Exemplo 49A, 612 mg (95 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,23 min; MS (ESlpos): m/z = 176 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,56 (d, 6H), 3,34 (s, oculto por sinal de água), 4,77-4,90 (m 1H), 6,87 - 6,95 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 9,22 (s, 1H). Exemplo 51A 1-(1-isopropil-1 H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila O, / ºH; CH, o
RO ZA
[270] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 27A. Procedendo-se a partir de 612 mg (3,49 mmol) de 1-isopropil-1H- benzimidazol-5-amina do Exemplo 50A e 905 mg (3,49 mmol) de 3-etoxi-2- [(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila, 6884 mg (57 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,56 min; MS (ESlpos): m/z = 343 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [bpm] = 1,21 (t, 3H), 1,56 (d, 6H), 4,15 (q, 2H), 4,81 (spt, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,71 - 7,79 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 11,66 (s 1, 1H). Exemplo 52A N-f4-[(ciclopropilmetil)amino]-3-nitrofenil)acetamida
O Da A de
ON Oo
[271] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 37A . Procedendo-se a partir de 1,00 g (5,04 mmol) de N-(4-fluoro-3- nitrofenil)acetamida e 1,04 ml (10,09 mmol) de ciclopropilmetilamina, 1,34 g do composto titular foram obtidos. O produto cru foi convertido sem purificação adi- cional. LC-MS (Método 3): Rt = 1,410 min; MS (ESlpos): m/z = 250 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 0,27 - 0,33 (m, 2H), 0,49 - 0,55 (m, 2H), 1,410 - 1,22 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,09 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,96 (s, 1H). Exemplo 53A N-(3-amino-4-[(ciclopropilmetil)amino]fenil)acetamida oO DA den H,N
[272] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 38A. Procedendo-se a partir de 1,10 g (4,41 mmol) de N-(4- [(ciclopropilmetil)amino]-3-nitrofenil«acetamida do Exemplo 52A, 952 mg (98 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 2): R: = 0,92 min; MS (ESlpos): m/z = 220 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 0,17 - 0,23 (m, 2H), 0,42 - 0,52 (m, 2H), 1,01 - 1,43 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 4,22 (t, 1H), 4,50 - 4,65 (m, 2H), 6,31 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 9,36 (s, 1H). Exemplo 54A N-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-benzimidazol-5-ilJacetamida
O cn,
V N N kh | / H
N
[273] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 39A. Procedendo-se a partir de 951 mg (4,33 mmol) de N-(3-amino-4- [(ciclopropilmetil)amino]fenil«acetamida do Exemplo 53A e 28 ml (166,29 mmol) de (dietoximetoxi)etano, 929 mg (84 % em teoria) do composto titular foram obti- dos. LC-MS (Método 3): R: = 0,39 min; MS (ESlpos): m/z = 230 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 0,47 - 0,53 (m, 2H), 0,58 - 0,64 (m, 2H), 1,32 - 1,43 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 10,34 (s, 1H). Exemplo 55A 1-(ciclopropilmetil)-1 H-benzimidazo|l-5-amina
TOA 5,
[274] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 40A. Procedendo-se a partir de 828 mg (3,61 mmol) de N-[1- (ciclopropilmetil)-1 H-benzimidazol-5-ilJacetamida do Exemplo 54A, 482 mg (70 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 2): R: = 0,87 min; MS (ESlpos): m/z = 188 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 0,34 - 0,40 (m, 2H), 0,48 - 0,55 (m, 2H), 1,19 - 1,30 (m, 1H), 3,96 (d, 2H), 4,71 (s |, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,97 (s, 1H). Exemplo 56A 1-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-benzimidazol|-5-11])-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina- 5-carboxilato de etila
O, / ºH; o AD.
RO
[275] A preparação do composto alvo era análoga ao Exemplo 31A, com um tempo de reação de 5 h com o uso de 547 mg (2,92 mmol) de 1- (ciclopropilmetil)-1 H-benzimidazol-5-amina do Exemplo 55A e 757 mg (2,92 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila. Para processamen- to, a mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi submetido à agitação extra- tiva em acetato de etila/metanol, e o sólido foi filtrado com sucção e seco sob al- to vácuo. Produziu-se 1,02 g (98 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,61 min; MS (ESlpos): m/z = 355 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 0,41 - 0,46 (m, 2H), 0,51 - 0,58 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 1,25 - 1,37 (m, 1H), 4,06 (q, 2H), 4,15 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,33 (s, 1H). Exemplo 57A 1,3,3-trimetil-5-nitro-1,3-diidro-2H-indol-2-ona Pesa
W Oo
O H,c CH;
[276] 2,44 g (13,96 mmol) de 1,3,3-trimetil-1,3-diidro-2H-indol-2-o0na [para preparação, consultar: Journal of Organic Chemistry, 2000, vol. 65, 24, p. 8317 a 8325] foram inicialmente carregados em 12 ml de ácido acético, então, 0,96 ml! (13,96 mmol) de ácido nítrico (65 %) foram adicionados por gotejamento à TA e a mistura de reação foi agitada à TA durante 2 semanas. A mistura de reação foi adicionada à água gelada, e o sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com água e seco a 50 ºC sob pressão reduzida. Produziu-se 2,32 g (72 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 5): R: = 0,89 min; MS (ESlpos): m/z = 221 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,35 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H). Exemplo 58A 5-amino-1,3,3-trimetil-1,3-diidro-2H-indol-2-ona 2" Oo H;C CH;
[277] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 33A, com um tempo de reação de 2 dias. Procedendo-se a partir de 2,32 g (10,56 mmol) de 1,3,3-trimetil-5-nitro-1,3-diidro-2H-indol-2-0na do Exem- plo 57A, 1,95 g (93 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 2): R: = 0,76 min; MS (ESlpos): m/z = 191 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,20 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 4,70 - 4,80 (m, 2H), 6,46 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,67 (d, 1H). Exemplo 59A 2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-11)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila O, / eH; o Ss O fo) H H,e CH
[278] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 31A. Procedendo-se a partir de 1,95 g (10,26 mmol) de 5-amino-1,3,3- trimetil-1,3-diidro-2H-indol-2-0na do Exemplo 58A e 2,66 g (10,26 mmol) de etil- 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato, 2,84 g (77 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 2): R: = 1,62 min; MS (ESlpos): m/z = 358 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,22 (t, 3H), 1,29 (s, 6H), 3,17 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 11,65 - 11,71 (m, 1H). Exemplo 60A 1'-metilespiro[ciclopropano-1,3"-indol]-2'(1'H)-ona HC, À > º
[279] 5,43 g (135,89 mmol) de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral) foram inicialmente carregados em 40 ml de DMF, então, a 0 ºC, uma solução de 5,00 g (33,97 mmol) de 1-metil-1,3-diidro-2H-indol-2-0na em 40 ml de DMF foi adicionada por gotejamento e a mistura de reação foi agitada à TA durante 30 min. Subse- quentemente, 8,81 ml (101,91 mmol) de dibromoetano foram adicionados por go- tejamento e a mistura foi agitada à TA durante 1 h. Para processamento, a mistura de reação foi misturada com água e lavada três vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Produziu-se 3,78 g (64 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,76 min; MS (ESlpos): m/z = 174 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,48 - 1,53 (m, 2H), 1,57 - 1,61 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,23 - 7,28 (m, 1H). Exemplo 61A 1'-metil-5'-nitrospiro[ciclopropano-1,3"-indol]-2'(1'H)-ona HC, E Oo Oo
[280] 3,77 g (21,79 mmol) de 1'-metilespiro[ciclopropano-1,3"-indol]-2'(1'H)-
ona do Exemplo 60A foram inicialmente carregados em 40 ml de ácido acético glacial, então, 0,90 ml (21,79 mmol) de ácido nítrico concentrado foram adicio- nados por gotejamento, e a mistura foi agitada à TA durante 2 h. Posteriormente, mais 0,45 ml! (10,89 mmol) de ácido nítrico concentrado foram adicionados por gotejamento e a mistura foi agitada à TA durante mais 1,5 h. Para processamen- to, a mistura foi adicionada à água gelada, e o sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com água e seco a 30 ºC sob pressão reduzida. Produziu-se 4,01 g (84 % em teoria) do composto titular. GC-MS (Método 6): Rt = 7,21 min; MS (ESlpos): m/z = 219 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,54 - 1,72 (m, 2H), 1,80 - 1,99 (m, 2H), 3,3 (s, parcialmente oculto por sinal de água), 7,17 - 7,38 (m, 1H), 7,91 - 8,09 (m, 1H), 8,14 - 8,31 (m, 1H). Exemplo 62A 5'-amino-1'-metilespiro[ciclopropano-1,3"-indol]-2'(1'H)-ona FS NH, o
[281] 1,00 g (4,58 mmol) de 1'-metil-5'-nitrospiro[ciclopropano-1,3"-indol]- 2'(1'H)-ona do Exemplo 61A foram inicialmente carregados em 11 ml de acetato de etila, 4,13 g (18,383 mmol) de cloreto de estanho(ll) dihidratado foram adicio- nados e a mistura foi aquecida até o refluxo durante 2,5 h. A mistura de reação resfriada até a TA foi diluída com acetato de etila e extraída duas vezes com áci- do clorídrico 1 N. A fase aquosa foi ajustada a pH 10 com solução de hidróxido de sódio 1 N e extraída quatro vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, seco com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Produziu-se 375 mg (42 % em te- oria) do composto titular. LC-MS (Método 2): R: = 0,73 min; MS (ESlpos): m/z = 189 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,38 - 1,46 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 4,65
- 4,76 (m, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H). Exemplo 63A 1-(1'-metil-2'-0x0-1",2'-diidrospiro[ciclopropano-1,3"-indol]-5'-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Q /- CH
O
O Da o o H
[282] 510 mg (1,97 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila e 370 mg (1,97 mmol) de 5'-amino-1'-metilespiro[ciclopropano-1,3"-indol]- 2'(1'H)-ona do Exemplo 62A foram aquecidos até o refluxo em 10 ml de etanol durante 45 min. Posteriormente, à TA, 221 mg (1,97 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados e a mistura foi agitada à TA durante 1,5 h e até o re- fluxo durante 1 h. Para processamento, a mistura de reação foi misturada com água e acidificada com ácido clorídrico 1 N. O sólido formado foi filtrado, lavado com água, e, então, seco sob pressão reduzida a 30 ºC. Produziu-se 557 mg (78 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,69 min; MS (ESlpos): m/z = 356 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 1,54 - 1,59 (m, 2H), 1,62 - 1,68 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 2H), 7,385 - 7,41 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 11,68 (s, 1H). Exemplo 64A 2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-6-i1)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
FH, Q CH, O. N Oo TI. H,C Da õ H
[283] 388 mg (1,49 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila e 285 mg (1,49 mmol) de 6-amino-1,3,3-trimetil-1,3-diidro-2H-indol-2-ona [para preparação, consultar: Journal of Medicinal Chemistry, 1989, Vol. 32, (7), 1481 a 1491] foram inicialmente carregados em 10 ml de etanol e a mistura foi aquecida até o refluxo durante 2 h. Posteriormente, à TA, 167 mg (1,49 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados e a mistura foi agitada à TA durante 1 h e colocada em refluxo durante 15 min. Para processamento, a mistura de re- ação foi misturada com água, acidificada com ácido clorídrico 1 N e extraída du- as vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido à agita- ção extrativa em MTBE/acetato de etila, filtrado, lavado com acetato de etila e, então, seco a 50 ºC sob pressão reduzida. O sólido que foi precipitado no filtrado foi filtrado com sucção e seco sob pressão reduzida. Produziu-se um total de 388 mg (68 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,75 min; MS (ESlpos): m/z = 358 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 3,14 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 11,73 (s, 3H). Exemplo 65A 1-(3,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila o H O TO sed o H,C pa
Õ H
[284] 570 mg (2,20 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila e 388 mg (2,20 mmol) de 6-amino-3,3-dimetil-1,3-diidro-2H-indol-2-ona [pa- ra preparação, consultar: US 2006/258689, página 35] foram inicialmente carre- gados em 14 ml de etanol e aquecido até o refluxo durante 2 h. Subsequente- mente, à TA, 247 mg (2,20 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adiciona- dos e a mistura foi agitada à TA durante 1 h e a 60 ºC durante 1 h. Para proces- samento, a mistura de reação foi misturada com água, acidificada com ácido clo- rídrico 1 N e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas com- binadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resí- duo foi submetido à agitação extrativa em MTBE/acetato de etila, e o sólido for- mado foi filtrado, lavado com acetato de etila e, então, seco a 50 “ºC sob pressão reduzida. Produziu-se 630 mg (79 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,65 min; MS (ESlpos): m/z = 344 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 1,28 (s, 6H), 4,16 (q, 2H), 6,96 - 7,01 (m, 1H), 7,04 - 7,09 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 11,65 (s, 1H). Exemplo 66A 1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Ret, Q /- CH, N o
LIA H,C pa o H
[285] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 31A. Procedendo-se a partir de 0,81 g (3,96 mmol) de 1-(6-amino-3,3- dimetil-2,3-diidro-1H-indol-1-i)etanona [síntese descrita no documento: WO 2006/12374 A1, 2006] e 106 g (396 mmol) de 3-etoxi-2 [(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila, 626 mg (40 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,84 min; MS (ESlpos): m/z = 372 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,22 (t, 3H), 1,34 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 11,64 (s |, 1H). Exemplo 67A B5-bromo-1,3,3-trimetil-1,3-diidro-2H-indol-2-o0na
DO O H,C CH;
[286] Sob argônio, 2,64 g (66 mmol) de hidreto de sódio (60 % em óleo mi- neral) foram suspensos em 25 ml de THF e resfriados a O “ºC. Uma solução de 4,00 g (18,86 mmol) de 5-bromo-1,3-diidro-2H-indol-2-0na em 25 ml de DMF foi adicionada por gotejamento e a mistura foi agitada a O ºC durante 30 min. Sub- sequentemente, 4,11 ml! (66 mmol) de iodeto de metila foram vagarosamente adicionados por gotejamento à mesma, então, a mistura de reação foi aquecida à TA e a agitação foi continuada nessa temperatura de um dia para o outro. Para processamento, a mistura foi despejada sobre 200 ml de ácido clorídrico IM e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, então, com uma solução de cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de sódio e concentradas em um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em 200 ml de acetonitrila e o óleo mineral foi extraído com n-pentano. A fase de acetonitrila removida foi concentrada em um evaporador rotativo e o sólido acastanhado remanescente foi seco sob HV. Produziu-se 4,45 g (84 % em teoria) do composto titular com 91 % de pureza. LC-MS (Método 3): Rt = 1,18 min; m/z = 254, 256 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom]= 1,27 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H). Exemplo 68A
1,3,3-trimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-diidro-2H-indol-2- ona CH, “o CH, o CH, ne CH,
[287] Uma solução de 3,45 g (aproximadamente 12,35 mmol) do composto do Exemplo 67A, 4,71 g (18,5 mmol) de 4,4,4' 4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2- dioxaborolano (bispinacolatodiboro) e 2,18 g (22,2 mmol) de acetato de potássio em 60 ml de dioxano foi desgaseificada e colocada sob atmosfera de argônio. 1,0 g (1,28 mmol) de complexo de diclorometano e dicloreto de 1,1- bis(difenilfosfino)ferrocenepaládio(ll) foi adicionado e a mistura foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro. Após resfriar até a TA, a mistura de reação foi fil- trada através de Celite, a Celite foi lavada com acetato de etila e o filtrado geral foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi adsorvido em terra dia- tomácea em diclorometano e aplicado a um cartucho de gel de sílica Biotage. O cartucho foi eluído com ciclohexano / acetato de etila. As frações contendo pro- duto foram concentradas em um evaporador rotativo. O resíduo foi agitado com ml de éter dietílico. O sólido foi filtrado, lavado com um pouco de éter dietílico e seco sob HV. Produziu-se 1,82 g do composto titular. Concentrando-se o licor- mãe, agitando-se o resíduo em pentano e filtrando-se o sólido, mais 1,13 g de produto foram obteníveis. Rendimento geral: 79 % em teoria. LC-MS (Método 1): R: = 1,09 min; m/z = 302 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [bom] = 1,27 (s, 6H), 1,29 (s, 12H), 3,14 (s, 3H), 7,03 (d, 1H), 7,58 (s |, 1H), 7,62 (br d, 1H). Exemplo 69A 1-[3-hidroxi-1-metil-2-0x0-3-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-indol-5-i1]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (racemato)
Q /- CH
O He A o IJ HO F º
É F
[288] 1,00 g (4,06 mmol) de 5-amino-3-hidroxi-1-metil-3-(trifluorometil)-1,3- diidro-2H-indol-2-ona do Exemplo 20A e 1,05 g (4,06 mmol) de 3-etoxi-2- [(etoxicarbonil )carbamoilJacrilato de etila foram aquecidos até o refluxo em 100 ml de etanol durante 1 h. Após resfriar até a TA, 0,46 mg (4,06 mmol) de terc- butóxido de potássio foram adicionados e a mistura de reação foi agitada nova- mente à TA de um dia para o outro e até o refluxo durante 1 h. Para processa- mento, a mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico 1M, diluída com água e parcialmente concentrada. O sólido formado foi filtrado, lavado com água, e seco sob pressão reduzida a 40 ºC de um dia para o outro. Produziu-se 1,47 g (88 % em teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 1): R: = 0,72 min; MS (ESlpos): m/z = 414 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 3,21 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,60 - 7,68 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 11,68 (s, 1H). Exemplo 70A 3-hidroxi-1,3-dimetil-5-nitro-1,3-diidro-2H-indol-2-o0na (racemato) He E N Y vt Oo º no
[289] Sob argônio, 8,70 g (42,20 mmol) de 1-metil-5-nitro-1H-indol-2,3-diona [para preparação, consultar: Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 14(18), p. 6434 a 6443] foram inicialmente carregados em 200 mil, então, a 0 ºC, 33 ml (46,42 mmol) de uma solução 1,4 M de brometo de magnésio em tolueno/THF foram adicionados por gotejamento em 10 min e a mistura de reação foi agitada à TA durante 16 h. Para processamento, a mistura de reação foi misturada com água fria e extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combi- nadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi separado por meio de CLAE preparativa (Método 7). Produziu-se 1,41 g (12 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 5): R: = 0,63 min; MS (ESlpos): m/z = 223 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,46 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,22 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H). Exemplo 71A B5-amino-3-hidroxi-1,3-dimetil-1,3-diidro-2H-indol-2-0na (racemato)
HC
II o no CH;
[290] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 33A, com um tempo de reação de 4 h. Procedendo-se a partir de 1,40 9 (6,380 mmol) de 3-hidroxi-1,3-dimetil-5-nitro-1,3-diidro-2H-indol-2-o0na do Exem- plo 70A, após purificação adicional por meio de CLAE preparativa (Método 24), 1,15 g (95 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 2): Rt = 0,48 min; MS (ESlpos): m/z = 193 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,39 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 7,08 (d, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 2H). Exemplo 72A 1-(3-hidroxi-1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-11)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (racemato)
QN /-CH
O 2 o o H HO CH;
[291] 674 mg (2,60 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila e 500 mg (2,60 mmol) de 5-amino-3-hidroxi-1,3-dimetil-1,3-diidro-2H-indol-2- ona do Exemplo 71A foram inicialmente carregados em 15 ml de etanol e a mis- tura foi aquecida até o refluxo durante 1,5 h. Posteriormente, à TA, 292 mg (2,60 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo durante 10 h. Para processamento, a mistura de reação à TA foi acidificada com ácido clorídrico 1 N e extraído duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O re- síduo foi agitado em MTBE/acetato de etila, e o sólido formado foi filtrado e, en- tão, seco a 30 ºC sob pressão reduzida. O sólido que foi precipitado no filtrado foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida. Produziu-se um total de 218 mg (22 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 5): R: = 0,53 min; MS (ESlpos): m/z = 360 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,41 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 11,67 (s, 1H). Exemplo 73A 1-[3-fluoro-1-metil-2-0x0-3-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-indol-5-11])-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (racemato)
H;C Vo
O Pos “o -. o &
F F F F
[292] Sob argônio, 200 mg (0,48 mmol) de 1-[3-hidroxi-1-metil-2-0x0-3- (trifluorometil)-2,3-diidro-1H-indol-5-i1]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 69A foram inicialmente carregados a -78 ºC em 4,74 ml de diclorometano. Subsequentemente, 128 ul (0,97 mmol) de trifluoreto de dietilaminoenxofre foram adicionados por gotejamento, e a mistura foi levada à TA e agitada novamente de um dia para o outro. Posteriormente, o trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,5 eq.) foi novamente adicionado a -78 ºC e a mistura foi agitada à TA durante 1 h. Para processamento, a mistura foi diluída com diclo- rometano, lavada uma vez cada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado e solução de cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Produziu-se 191 mg (91 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 5): R: = 0,83 min; MS (ESlpos): m/z = 416 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,26 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,77 - 7,83 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 11,72 (s, 1H). Exemplo 74A etila 1-(1-metil-1 H-benzotriazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato O / CH, o He DE. 1 Não Va N
[293] 717 mg (2,77 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila e 410 mg (2,77 mmol) de 1-metil-1 H-benzotriazol-5-amina [para preparação, consultar: WO 2005/092899, Ex. 142; Preparação 265] foram aquecidos até o re- fluxo em 21 ml de etanol durante 2 h. Posteriormente, à TA, 311 mg (2,77 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados e a mistura de reação foi aqueci- da até o refluxo durante mais 3 h. Para processamento, a mistura de reação foi misturada com água e acidificada com ácido clorídrico 1 N. O sólido formado foi filtrado, lavado com acetato de etila e seco sob pressão reduzida a 50 ºC. Pro- duziu-se 659 mg (76 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,59 min; MS (ESIpos): m/z = 316 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,22 (t, 3H), 4,18 (q, 2H), 4,36 (s, 3H), 7,68 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,25 - 8,29 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 11,75 (s, 1H). Exemplo 75A 1-(1-metil-1H-indazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila QN /- CH; o Re DE
QD
[294] 1,76 g (6,79 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila e 1,00 g (6,79 mmol) de 1-metil-1H-indazol-5-amina em 51 ml de etanol fo- ram aquecidos até o refluxo durante 2 h. Posteriormente, à TA, 762 mg (6,79 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo durante mais 3 h. Para processamento, a mistura de rea- ção foi misturada com água e acidificada com ácido clorídrico 1 N. O sólido for- mado foi filtrado, lavado com acetato de etila/MTBE (1:1) e seco sob pressão re- duzida a 50 ºC. Produziu-se 1,97 g (92 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,62 min; MS (ESlpos): m/z = 315 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,22 (t, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 7,45 - 7,52 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 11,68
(s, 1H). Exemplo 76A 1-(1-metil-1 H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila QN /- CH; o
SN DO RO ZA
[295] 1,76 g (6,79 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila e 1,00 g (6,79 mmol) de 1-metil-1 H-benzimidazol-5-amina [para preparação, consultar: US 2008/0090856, Ex. B23] em 51 ml de etanol foram aquecidos até o refluxo durante 2 h. Posteriormente, à TA, 0,76 g (6,79 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo durante mais 3 h. Para processamento, a mistura de reação foi misturada com água e acidificada com ácido clorídrico 1 N. A fase aquosa foi concentrada, diclo- rometano/metanol (1:1) foi adicionado e o sólido formado foi filtrado. O filtrado foi concentrado, MTBE/acetato de etila (1:1) foi adicionada, e o sólido formado foi filtrado, lavado com acetato de etila e, então, seco a 50 ºC sob pressão reduzida. Produziu-se 1,55 g (73 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 2): R: = 1,00 min; MS (ESlpos): m/z = 315 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 7,62 - 7,68 (m, 1H), 7,94 - 8,00 (m, 1H), 8,00 - 8,03 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,24 (s 1, 1H), 11,73 (s, 1H). Exemplo 77A 1-metil-5-nitro-2-(triclorometil)-1 H-benzimidazo| N NO, Cc! Cc!
[296] A uma suspensão, resfriada a O ºC, de 1,50 g (8,97 mmol) de N'- metil-4-nitrobenzeno-1,2-diamina em 40,0 ml de ácido acético glacial foram adi- cionados por gotejamento 1,22 ml (9,87 mmol) de 2,2,2-tricloroacetimidato de metila e a mistura foi agitada à TA durante 3 h. Para processamento, a mistura foi adicionada à água, e o sólido foi filtrado e lavado com água. O sólido foi seco a 50 ºC sob alto vácuo. Produziu-se 2,50 g (93 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,06 min; MS (ESlpos): m/z = 296 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 4,20 (s, 3H), 8,00 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H). Exemplo 78A 1-metil-5-nitro-1H-benzimidazo|-2-carboxilato de etila e.
AN O
[297] 2,50 g (8,48 mmol) de 1-metil-5-nitro-2-(triciorometil)-1H-benzimidazol do Exemplo 77A foram inicialmente carregados em 24,0 ml de etanol, então, 4,75 g (27,98 mmol) de nitrato de prata(l) foram adicionados e a mistura foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro. Para processamento, a mistura foi concentrada e o resíduo foi misturado com ácido clorídrico 1M e acetato de etila. Posteriormente, a mistura foi filtrada através de Celite e lavada com acetato de etila. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi agitado com MTBE, e o sólido formado foi filtrado e lavado com MTBE. O sólido foi seco sob alto vácuo. Produziu-se 0,32 g (15 % em teo- ria) do composto titular. LC-MS (Método 5): R:t = 0,86 min; MS (ESlpos): m/z = 250 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,39 (t, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,44 (q, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,28 - 8,35 (m, 1H), 8,69 - 8,74 (m, 1H). Exemplo 79A 1-metil-5-nitro-1H-benzimidazo|-2-carboxamida
He, AI,
N NE H E o 2 N
O
[298] 745 mg (2,99 mmol) de 1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2-carboxilato de etila do Exemplo 78A foram inicialmente carregados em 10,0 ml de THF, en- tão, 27,4 ml (54,90 mmol) de 25 % de solução aquosa de amônia foram adicio- nados e a mistura foi agitada à TA durante 2,5 h. Para processamento, a mistura de reação foi misturada com água, e o sólido formado foi filtrado, lavado com água e seco sob alto vácuo a 50 “ºC. Produziu-se 512 mg (88 % de pureza, 68 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 5): R: = 0,64 min; MS (ESlpos): m/z = 221 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 4,18 (s, 3H), 7,94 (d, 1H), 8,04 (s |, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,46 (s |, 1H), 8,60 (d, 1H). Exemplo 80A b5-amino-1-metil-1H-benzimidazol-2-carboxamida
AD E O
[299] 512 mg (2,33 mmol) do composto nitro do Exemplo 79A foram inicial- mente carregados em 16 ml de etanol, então, 74 mg (0,07 mmol) de paládio (10 % em carbono ativado) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada à pressão padrão de hidrogênio de um dia para o outro. Subsequentemente, a mistura de reação foi filtrada através de kieselguhr, o resíduo foi lavado com etanol e o fil- trado foi concentrado. Produziu-se 440 mg (90 % de pureza, 90 % em teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 5): R: = 0,19 min; MS (ESlpos): m/z = 191 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 4,02 (s, 3H), 4,88 - 4,96 (m, 2H), 6,73 - 6,77 (m, 1H), 6,77 - 6,81 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,64 (s |, 1H), 8,06 (s |, 1H).
Exemplo 81A 1-(2-carbamoil-1-metil-1 H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila H;C o Oo ED — o Oo
[300] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 31A. Procedendo-se a partir de 440 mg (2,31 mmol) de 5-amino-1- metil-1H-benzimidazol-2-carboxamida do Exemplo 80A e 600 mg (2,31 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila, 158 mg (87 % de pureza, 17 % em teoria) do composto titular foram obtidos. O produto cru foi convertido sem purificação adicional. LC-MS (Método 1): Rt = 0,55 min; MS (ESlpos): m/z = 358 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,22 (t, 3H), 4,13 - 4,21 (m, 5H), 7,46 - 7,53 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,89 - 7,93 (m, 2H), 8,31 - 8,37 (m, 2H), 11,69 (s, 1H). Exemplo 82A 1-(1-metil-1 H-benzimidazol|-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila O, / CH; o He DS
RO ZA
[301] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 31A. Procedendo-se a partir de 1,00 g (6,79 mmol) de 1-metil-1AH-
benzimidazol|-6-amina e 1,76 g (6,79 mmol) de 3-etoxi-2- [(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila, 1,03 g (48 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 0,36 min; MS (ESlpos): m/z = 315 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 7,61 - 7,67 (m, 1H), 7,90 - 7,96 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,29 - 9,37 (m, 1H), 11,80 (s, 1H). Exemplo 83A 2,2-dióxido de 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazo! 9) Tx
[302] 1,00 g (9,25 mmol) de 1,2-fenilenediamina e 2,67 g (27,74 mmol) de sulfamida foram inicialmente carregados em 14 ml de piridina e a mistura foi agi- tada a 130 ºC de um dia para o outro. Para processamento, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi separado por meio de cro- matografia flash de gel de sílica (ciclohexano/acetato de etila gradiente 7:1, 5:1). Produziu-se 659 mg (42 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 5): R: = 0,51 min; MS (ESlpos): m/z = 171 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 6,76 - 6,83 (m, 2H), 6,85 - 6,91 (m, 2H), 10,95 (s |, 2H). Exemplo 84A 2,2-dióxido de 1,3-dimetil-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazo! HC, SO
N o=8. à CH;
[303] Sob argônio, 1,54 g (38,45 mmol) de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral) em 41 ml de DMF foram inicialmente carregados, então, a 0 ºC, uma so-
lução de 2,62 g (15,38 mmol) de 2,2-dióxido de 1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol do Exemplo 83A in 5 ml de DMF foi adicionada por gotejamento e a mistura de rea- ção foi agitada a O ºC durante 30 min. Posteriormente, 2,39 ml (38,45 mmol) de iodometano foram adicionados por gotejamento, e a mistura de reação foi levada à TA e agitada durante 1 h. Para processamento, água (200 ml) foi adicionada a 0ºC e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução de cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi submeti- do à agitação extrativa em MTBE, e o sólido foi filtrado, lavado com MTBE e se- co sob alto vácuo. Produziu-se 1,89 g (62 % em teoria) do composto titular. O produto cru foi convertido sem purificação adicional. LC-MS (Método 1): R: = 0,78 min; MS (ESlpos): m/z = 199 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,23 (s, 6H), 6,98 - 7,05 (m, 4H). Exemplo 85A 2,2-dióxido de 1,3-dimetil-5-nitro-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazo| HC, ( ) 9
N N od. o" mn CH;
[304] 1,88 g (9,52 mmol) de 2,2-dióxido de 1,3-dimetil-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol do Exemplo 84A foram inicialmente carregados em 8 ml de ácido acético, então, 0,60 ml (9,52 mmol) de ácido nítrico concentrado foram adiciona- dos por gotejamento e a mistura de reação foi agitada à TA durante 1 h. Para processamento, a mistura de reação foi adicionada à água gelada, e o sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com água e seco sob pressão reduzi- da a 50 ºC. Produziu-se 2,17 g (93 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,81 min; MS (ESlpos): m/z = 244 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,37 - 3,42 (m, 6H), 7,23 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H). Exemplo 86A
2,2-dióxido de 1,3-dimetil-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-amina ada,
EA CH,
[305] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 33A, com um tempo de reação de 16 h. Procedendo-se a partir de 2,17 g (8,92 mmol) de 2,2-dióxido de 1,3-dimetil-5-nitro-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol do Exemplo 85A , 851 mg (44 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 0,31 min; MS (ESlpos): m/z = 214 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,07 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,89 - 4,99 (m, 2H), 6,18 - 6,24 (m, 2H), 6,70 (d, 1H). Exemplo 87A 1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Q /- CH,
O DS. Oo
A O K CH;
[306] 1,03 g (3,99 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil|Jacrilato de etila e 851 mg (3,99 mmol) de 2,2-dióxido de 1,3-dimetil-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol-5-amina do Exemplo 86A foram inicialmente carregados em 30 ml de etanol e aquecidos até o refluxo durante 2 h. Subsequentemente, à TA, 448 mg (3,99 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados e a mistura foi agitada à TA durante 16 h e colocada em refluxo durante 5 h. Para processa- mento, a mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico 1 N, e o sólido formado foi filtrado, lavado com água e acetato de etila e, então, seco sob pres- são reduzida a 50 ºC. Produziu-se 1,36 g (84 % de pureza, 75 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,74 min; MS (ESlpos): m/z = 381 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,20 - 1,24 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 7,12 - 7,19 (m, 2H), 7,24 - 7,28 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 11,71 (s 1, 1H). Exemplo 88A 1-(1,3-benzotiazol|-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de eti- la
RE o
O É 4 Ss o
[307] A preparação do composto alvo era análoga ao Exemplo 76A, com o uso de 1,00 g (6,685 mmol) de 1,3-benzotiazol-6-amina e 1,72 g (6,65 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil )carbamoilJacrilato de etila. Para processamento, a mistu- ra de reação foi misturada com água e ácido clorídrico 1 N, e o sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com acetato de etila e seco a 50 ºC sob pressão reduzida. Produziu-se 1,85 g (87 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,61 min; MS (ESlpos): m/z = 318 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 4,18 (q, 2H), 7,67 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 11,76 (s, 1H). Exemplo 89A 1-metil-6-nitro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona He o
N N Dada o
[308] Sob argônio, 1,00 g (5,20 mmol) de 6-nitro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona
[para preparação, consultar: WO 2006/71940, 416] foram inicialmente carregados em 148 ml de THF, então, 229 mg (5,72 mmol) de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral) foram adicionados a O *C e a mistura foi agitada durante 30 min. Posteri- ormente, 0,36 ml (5,72 mmol) de iodometano foram adicionados por gotejamento e a mistura de reação foi agitada à TA de um dia para o outro. Para processamen- to, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada duas vezes com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado, seca com sul- fato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi agitado com etanol, e o só- lido foi filtrado, lavado com etanol e seco sob alto vácuo de um dia para o outro. Produziu-se 535 mg (50 % em teoria) do composto titular. O produto cru foi con- vertido sem purificação adicional. LC-MS (Método 3): R: = 0,88 min; MS (ESlpos): m/z = 207 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,60 - 2,66 (m, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,31 (s, 3H), 7,26 - 7,32 (m, 1H), 8,12 - 8,20 (m, 2H). Exemplo 90A 6-amino-1-metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona HH; SS Dn
O
[309] 1,10 g (5,33 mmol) do composto nitro do Exemplo 89A foram inicial- mente carregados em 36 ml de etanol, então, 170 mg (0,16 mmol) de paládio (10 % em carbono ativado) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada à pressão padrão de hidrogênio de um dia para o outro. Subsequentemente, a mistura de reação foi filtrada através de kieselguhr, o resíduo foi lavado com etanol e o fil- trado foi concentrado. Produziu-se 936 mg (99 % em teoria) do composto alvo. O produto cru foi convertido sem purificação adicional. LC-MS (Método 2): R: = 0,73 min; MS (ESlpos): m/z = 177 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,43 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,16 (s, 3H), 4,79 - 4,90 (m, 2H), 6,41 - 6,47 (m, 2H), 6,77 (d, 1H). Exemplo 91A
1-(1-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Q CH,
O 2 o O pa
Õ H
[310] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 31A. Procedendo-se a partir de 935 mg (5,380 mmol) de 6-amino-1- metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona do Exemplo 90A [síntese descrita no docu- mento: WO 2003/72553, página 150 e 151] e 1,37 g (5,80 mmol) de 3-etoxi-2- [(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila, 1,33 g (73 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 0,65 min; MS (ESlpos): m/z = 344 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,56 - 2,61 (m, parcial- mente ocultado pelo sinal do DMSO), 2,87 - 2,94 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,35 - 7,41 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 11,68 (s, 1H). Exemplo 92A 1-(1-metil-2-0x0-1,4-diidro-2H-3,1-benzoxazin-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila O, / eH; o HE e
N N O = SO > o o n
[311] 916 mg (3,53 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila e 630 mg (3,53 mmol) de 6-amino-1-metil-1,4-diidro-2H-3,1-benzoxazin-2- ona [para preparação, consultar: WO 2007/93904; p. 22, etapa 3] foram inicial- mente carregados em 20 ml de etanol e aquecidos até o refluxo durante 1 h. Posteriormente, à TA, 397 mg (3,53 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à TA durante 16 h e colocada em refluxo durante 3 h. Para processamento, a mistura foi acidificada com ácido clo- rídrico 1 N à TA, e o sólido formado foi filtrado, lavado com MTBE e, então, seco sob pressão reduzida a 50 ºC. Produziu-se 1,11 g (90 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,58 min; MS (ESlpos): m/z = 346 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 3,3 (s, parcialmente ocul- to por sinal de água), 4,17 (q, 2H), 5,29 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,40 - 7,44 (m, 1H), 7,48 - 7,54 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 11,70 (s, 1H). Exemplo 93A 1-(4-metilquinolin-7-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila Q /-CH, Oo
N O 0 O Ss —N Õ H
[312] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 31A. Procedendo-se a partir de 987 mg (5,31 mmol) de 4-metilquinolin- 7-amina [para preparação, consultar: Nasr, M. et al., J. Med. Chem. 1988, vol. 31 (7) p 1347 a 1351] e 137 g (531 mmol) de 3-etoxi2 [(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila, 745 mg (43 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,63 min; MS (ESlpos): m/z = 326 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 2,88 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 11,82 (s, 1H). Exemplo 94A 1-(imidazo[1,2-a]piridin-7-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
Q /- CH, o N o H
[313] A preparação e a purificação do composto alvo eram análogas ao Exemplo 31A. Procedendo-se a partir de 500 mg (3,75 mmol) de imidazo[1,2- a]piridin-7-amina [para preparação, consultar: Tetrahedron, 2002, vol. 58 (2), p. 295 a 308] e 973 mg (3,75 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila, 1,11 g (94 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,19 min; MS (ESlpos): m/z = 301 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm]= 1,24 (t, 3H), 4,21 (q, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,96 (d, 1H), 11,91 (s, 1H). Exemplo 95A 1-(6-fluoro-1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila O /—ºH; F Oo FS So: IL 1 o N & CH;
[314] A preparação do composto alvo era análoga ao Exemplo 31A, com o uso de 660 mg (3,38 mmol) de 5-amino-6-fluoro-1,3-dimetil-1,3-diidro-2H- benzimidazol-2-ona do Exemplo 19A e 877 mg (3,38 mmol) de 3-etoxi-2- [(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila. O produto cru resultante foi purificado por meio de cromatografia flash de gel de sílica (diclorometano/ metanol gradien- te 54:1 — 20:1) para obter 437 mg (36 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,62 min; MS (ESlpos): m/z = 363 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom]= 1,23 (t, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,36 (s, 3H),
4,18 (q, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 11,85 (s, 1H). Exemplo 96A (3-cloro-4-metil-2-tienil) metano! HC, Cl / &
OH
[315] A uma solução de complexo de borano-tetrahidrofurano (1M em THF, 3,40 ml, 3,40 mmol) foram adicionados, à TA sob argônio, 200 mg (1,43 mmol) de ácido 3-cloro-4-metiltiofeno-2-carboxílico em porções e a mistura de reação foi agitada à TA durante 1 h, Subsequentemente, a mistura de reação foi cuida- dosamente adicionada a ácido clorídrico 1 N até que a evolução do gás tivesse sido concluída. Toda a mistura foi separada por CLAE preparativa (Método 8). Produziu-se 115 mg (62 % em teoria) do composto titular. GC-MS (Método 6): R: = 4,00 min; El*: m/z = 162 (M)* 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom]= 2,12 (s, 3H), 4,58 (d, 2H), 5,57 (t, 1H), 7,25 (s, 1H). Exemplo 97A 4 ,6-difluoroindan-1-ol (racemato)
F OoH
[316] 146,3 mg (3,87 mmol) de boroidreto de sódio foram adicionados a uma solução de 1,00 g (5,95 mmol) de 4,6-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-ona em ml de etanol à TA e a mistura de reação foi agitada à TA de um dia para o ou- tro. A mistura foi misturada com acetato de etila e água e sacudida vigorosamen- te. A fase orgânica foi removida, lavada com uma solução de cloreto de amônio saturado e uma solução de cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de mag- nésio e liberada do solvente em um evaporador rotativo. O resíduo foi seco bre-
vemente sob HV. Produziu-se 950 mg (94 % em teoria) do composto titular. GC-MS (Método 6): R: = 3,35 min; MS (Cl-pos): m/z = 170 (M)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,78 — 1,88 (m, 1H), 2,35 — 2,44 (m, 1H), 2,67 (dt, 1H), 2,90 (ddd, 1H), 5,05 (q, 1H), 5,49 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H). Exemplo 98A 6-fluoro-4-(trifluorometil)indan-1-01 (racemato) : Ç ;
F OH
[317] 23,3 mg (0,62 mmol) de boroidreto de sódio foram adicionados a uma solução de 207 mg (0,95 mmol) de 6-fluoro-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden- 1-ona (preparação: consultar US2011/53974, Página 77, Exemplo 61C) em 6 ml! de etanol à TA e a mistura de reação foi agitada à TA de um dia para o outro. À mistura foi misturada com acetato de etila e ácido clorídrico 1 N e sacudida vigo- rosamente. A fase orgânica foi removida, lavada com ácido clorídrico 1 N e, en- tão, com uma solução de cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de sódio e liberada completamente do solvente em um evaporador rotativo. Produziu-se 203 mg (97 % em teoria) do composto titular. GC-MS (Método 6): R: = 3,19 min; MS (Cl-pos): m/z = 220 (M)*. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2)): 5 [pom]= 1,84 - 1,96 (m, 1H), 2,43 - 2,54 (m, 1H), 2,82 (dt, 1H), 3,02 - 3,14 (m, 1H), 5,14 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,21 (d, 1H). Exemplo 99A 7-(trifluorometil)-2,3-diidro-1-benzofuran-3-ol (racemato)
: í ; ;
OH
[318] De modo análogo ao Exemplo 98A, 388 mg (1,92 mmol) de 7- (trifluorometil)-2,3-diidro-1-benzofuran-3-ona — (preparação: “consultar US 2011/53974, Página 56, Exemplo 47E) foram reduzidos com boroidreto de sódio. Produziu-se 210 mg (51 % em teoria) do composto titular. GC-MS (Método 6): R: = 3,80 min; MS (Cl-pos): m/z = 204 (M)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 4,38 (dd, 1H), 4,66 (dd, 1H), 5,33 (dd, 1H), 5,72 - 5,91 (br, m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,66 (d, 1H). Exemplo 100A 6-metilindan-1-0l (racemato)
LR OH
[319] De modo análogo ao Exemplo 97A, 1,00 g (6,84 mmol) de 6-metil-2,3- diidro-1H-inden-1-ona foi reduzido com boroidreto de sódio. Produziu-se 950 mg (94 % em teoria) do composto titular. GC-MS (Método 6): R: = 3,89 min; MS (Cl-pos): m/z = 148 (M)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,74 (dddd, 1H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 2,64 (dt, 1H), 2,84 (ddd, 1H), 4,99 (q, 1H), 5,14 (d, 1H), 6,99 (br, d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,12 (s, 1H). Exemplo 101A 6-[5-(etoxicarbonil)-2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)-iI]-3-metil-2-0x0-2,3-diidro- 1H-benzimidazol-1-carboxilato de terc-butila
O / HH, Oo Fe DS. dA o N SS ão À- He EH
[320] Uma suspensão de 8,00 g (24,2 mmol) do composto do Exemplo 36A e 30 mg (0,24 mmol) de DMAP em 500 ml de DMF e 100 ml de diclorometano foi misturada à TA com 6,12 ml (26,6 mmol) de dicarbonato de di-terc-butila e agitada à TA de um dia para o outro. Para processamento, 1,6 | de água foram adiciona- dos e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água, secas com sulfato de sódio e concentradas em um evaporador rotativo. O resíduo foi agitado com éter dietílico, e o produto precipitado foi isolado por filtração e seco sob HV. Produziu-se 6,00 g (58 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 4): R: = 1,80 min; m/z = 431 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 1,58 (s, 9H), 4,17 (q, 2H), 7,28 - 7,40 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 11,65 (s, 1H) (grupo metila pro- vavelmente sob o sinal de DMSO). Exemplo 102A B-metoxiindan-1-0l (racemato) Goo
OO OH
[321] De modo análogo ao Exemplo 97A, 1,00 g (6,17 mmol) de 5-metoxi- 2,3-diidro-1H-inden-1-ona foi reduzido com boroidreto de sódio. Produziu-se 930 mg (80 % de pureza, 73 % em teoria) do composto titular.
GC-MS (Método 6): R: = 4,70 min; MS (Cl-pos): m/z = 164 (M)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,71 - 1,82 (m, 1H), 2,25 - 2,34 (m, 1H), 2,61 - 2,72 (m, 1H), 2,83 - 2,93 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,97 (q, 1H), 5,05 (d, 1H), 6,71 - 6,76 (m, 1H), 6,77 (br, s, 1H), 7,21 (d, 1H). Exemplo 103A 4-metoxiindan-1-0l (racemato) Ee:
OH
[322] De modo análogo ao Exemplo 97A, 1,00 g (6,17 mmol) de 4-metoxi- 2,3-diidro-1H-inden-1-ona foi reduzido com boroidreto de sódio. Produziu-se 910 mg (90 % em teoria) do composto titular. GC-MS (Método 6): Rt = 4,65 min; MS (Cl-pos): m/z = 164 (M)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [bom] = 1,68 - 1,80 (m, 1H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 2,83 (ddd, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,02 (q, 1H), 5,18 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,17 (t 1H). Exemplo 104A (2E)-3-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenilJacrilato de metila
FF
O dA a CH;
[323] Uma mistura de 800 g (261 mmol) de 4-cloro-1-iodo-2- (trifluorometil)benzeno, 3,76 ml (41,8 mmol) de acrilato de metila, 7,47 g (26,9 mmol) de cloreto de tetra-n-butilamônio, 117 mg (0,52 mmol) de acetato de palá- dio(ll) e 7,22 g (52,2 mmol) de carbonato de potássio em 80 ml de DMF foi agi- tada à TA durante 3 dias. A mistura foi diluída com 1 | de éter dietílico e lavada três vezes com 200 ml, cada vez, de água. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada em um evaporador rotativo. O resíduo se solidificou após um tempo. Produziu-se 6,65 g (92 % em teoria) do composto titular. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 3,76 (s, 3H), 6,81 (d, 1H), 7,79 (da, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,12 (d, 1H). Exemplo 105A 3-[4-cloro-2-(triluorometil)fenil]propanoato de metila F. LF
O
O &* bs Cc!
[324] 6,65 g (25,1 mmol) do composto do Exemplo 104A foram hidrogena- dos sob pressão padrão de hidrogênio em 250 ml de acetato de etila na presen- ça de 2 g de paládio (10 % em carbono) durante 2 dias. O catalisador foi removi- do por filtração através de kieselguhr e o filtrado foi concentrado em um evapo- rador rotativo. Produziu-se 5,26 g do composto titular em cerca de 75 % de pure- za (59 % em teoria). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,62 - 2,68 (m, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,69 - 7,76 (m, 2H). Exemplo 106A ácido 3-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil|propanóico
F LF o &º " Cc!
[325] Uma solução de 5,26 g (19,7 mmol) do composto do Exemplo 105A em 150 ml de metanol foi misturado com 59,2 ml (59,2 mmol) de solução de hi- dróxido de sódio de 1 M e agitada à TA durante 2 h. O metanol foi removido em um evaporador rotativo. O resíduo aquoso remanescente foi diluído com 600 ml de água e filtrado. O filtrado foi acidificado com ácido clorídrico 1M. O sólido pre- cipitado foi filtrado com sucção, lavado com água e seco sob HV. Produziu-se 4,45 g do composto titular em cerca de 90 % de pureza (80 % em teoria). LC-MS (Método 5): R: = 1,02 min; MS (ESIneg): m/z = 251 (M-H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,52 - 2,58 (m, 2H, parcialmente ocul- tado sob o sinal do DMSO), 2,97 (t, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,68 - 7,76 (m, 2H), 12,32 (s1, 1H). Exemplo 107A 6-cloro-4-(trifluorometil)indan-1-ona
FF O
[326] 4,08 g (92 % de pureza, 14,8 mmol) do composto do Exemplo 106A foram misturados com 44 ml de ácido clorosulfônico enquanto eram resfriados com gelo e, então, agitados à TA durante 5 h. Subsequentemente, a mistura de reação foi cuidadosamente adicionada por gotejamento a 600 g de gelo triturado (muito exotérmico). A mistura foi extraída três vezes com diclorometano. As fa- ses orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com um solução de sódio carbonato 1 M, secas com sulfato de sódio e concentradas em um evaporador rotativo. O resíduo foi seco apenas brevemente sob HV. Produziu-se 2,38 g do composto titular em cerca de 92 % de pureza (63 % em teoria). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 2,73 - 2,82 (m, 2H), 3,19 - 3,28 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,13 (s, 1H). Exemplo 108A 6-cloro-4-(trifluorometil)indan-1-01 (racemato)
F LF OH
[327] De modo análogo ao Exemplo 98A, 2,38 g (10,1 mmol) de 6-cloro-4- (trifluorometil)indan-1-ona do Exemplo 107A foram reduzidos com boroidreto de sódio. Produziu-se 1,97 g (82 % em teoria) do composto titular. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,79 - 1,92 (m, 1H), 2,35 - 2,47 (m, 1H), 2,84 (dt, 1H), 2,98 - 3,10 (m, 1H), 5,09 (q, 1H), 5,58 (d, 1H), 7,64 (br, d, 2H). Exemplo 109A (2E)-3-[4-bromo-2-(trifluorometil)fenilJacrilato de metila
F LF o dA Br CH;
[328] De modo análogo ao Exemplo 104A, 8,00 g (22,8 mmol) de 4-bromo- 1-iodo-2-(trifluorometil)Denzeno foram reagidos com 3,29 ml (36,5 mmol) de acri- lato de metila e o produto foi isolado. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (eluente: ciclohexano/acetato de etila 10:1). Pro- duziu-se 5,70 g (81 % em teoria) do composto titular. GC-MS (Método 6): R: = 4,75 min; MS (Cl-pos): m/z = 308 /310 (M)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 3,76 (s, 3H), 6,82 (d, 1H), 7,77 (da, 1H), 7,94 - 8,07 (m, 3H). Exemplo 110A 3-[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]propanoato de metila
F LF O
O go bs Br
[329] 5,70 g (18,4 mmol) do composto do Exemplo 109A foram, em primeiro lugar, hidrogenados de modo análogo ao Exemplo 105A com paládio (10 % em carbono) sob pressão padrão de hidrogênio. Monitorar a reação por meio de LC- MS não mostrou nenhuma redução da ligação dupla, porém, cerca de 25 % de debrominação. A hidrogenação foi interrompida, o catalisador foi filtrado e o sol- vente foi removido em um evaporador rotativo. O reagente então recuperado (5,0 g) foi aquecido em 30 ml de tolueno com 87 mg (0,16 mmol) de [Rh((S,S)- Phebox-iPr)(OAc)2] H2O (preparação: consultar H. Nishiyama et al, Chem. Eur. J. 2006, 12 (1), 63 a 71, Exemplo 3a) a 60 ºC e misturado nessa temperatura com 3,89 ml (24,26 mmol) de metildietoxissilano. A mistura foi agitada novamente a 60 ºC durante 4 h, então, à temperatura de refluxo de um dia para o outro. Após resfriar até a TA, a mistura foi misturada com 50 ml de ácido clorídrico 1 Ne ex- traída com 150 ml de acetato de etila. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, duas vezes com uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio satu- rado e uma vez com uma solução de cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada em um evaporador rotativo. O resíduo correspondia ao composto titular em cerca de 80 % de pureza (5,84 g, 93 % em teoria) e foi con- vertido novamente sem purificação. GC-MS (Método 6): R: = 4,42 min; MS (Cl-pos): m/z = 310 /312 (M)*. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 2,54 - 2,64 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,78 (d, 1H). Exemplo 111A ácido 3-[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]propanóico
FA LF
O 8º " Br
[330] De modo análogo ao Exemplo 106A, 5,60 g (18 mmol) do composto do Exemplo 110A foram convertidos e isolados. Produziu-se 3,42 g (54 % em te- oria) do composto titular em cerca de 85 % de pureza. LC-MS (Método 4): R: = 2,25 min; MS (ESlpos): m/z = 295 / 297 (M-H)-. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,52 - 2,58 (m, 2H, parcialmente ocul- tado sob o sinal do DMSO), 2,95 (t, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,81 - 7,88 (m, 2H), 12,37 (s1, 1H). Exemplo 112A 6-bromo-4-(trifluorometil)indan-1-ona
FF O
[331] De modo análogo ao Exemplo 107A, 3,42 g (85 % de pureza, 9,8 mmol) do composto do Exemplo 111A foram convertidos e isolados. Produziu-se 2,10 g (69 % em teoria) do composto titular em cerca de 90 % de pureza. GC-MS (Método 6): R: = 4,34 min; MS (Cl-pos): m/z = 278 /280 (M)*. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] = 2,75 - 2,82 (m, 2H), 3,23 - 3,31 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). Exemplo 113A 6-bromo-4-(trifluorometil)indan-1-01 (racemato)
: T ) Br
OH
[332] Uma solução de 500 mg (1,79 mmol) do composto do Exemplo 112A em 3,9 ml de etanol foi misturada com 44,0 mg (1,16 mmol) de boroidreto de só- dio e agitada à TA de um dia para o outro. 3 ml de ácido clorídrico 1 N foram adi- cionados, e a mistura foi agitada durante poucos minutos, então, foi separada completamente por CLAE (Método 7). As frações contendo produto foram con- centradas totalmente a vácuo e o resíduo foi seco sob HV. Produziu-se 352 mg (92 % em teoria) do composto titular. GC-MS (Método 6): R: = 4,58 min; MS (Cl-pos): m/z = 280 /282 (M)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,79 - 1,90 (m, 1H), 2,35 - 2,46 (m, 1H), 2,82 (dt, 1H), 2,97 - 3,07 (m, 1H), 5,09 (q, 1H), 5,57 (dd, 1H), 7,74 (s |, 1H), 7,77 (s 1, 1H). Exemplo 114A 4 6-dicloroindan-1-ol (racemato) cl OoH
[333] De modo análogo ao Exemplo 98A, 1,25 g (6,22 mmol) de 4,6- dicloroindan-1-ona foi reduzido com boroidreto de sódio e o produto foi isolado. Produziu-se 1,20 g (95 % em teoria) do composto titular. MS (Método 26 DCI/NHs3): m/z = 202 (M*) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [bom] = 1,75 - 1,90 (m, 1H), 2,30 - 2,44 (m, 1H), 2,64 - 2,78 (m, 1H), 2,85 - 2,98 (m, 1H), 5,09 (q, 1H), 5,53 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,44 (d, 1H).
Exemplo 115A 1-[2-metil-3-(trifluorometil)fenilJetano|
F LF CH; CH, OH
[334] 4,25 ml de uma solução de brometo de metilmagnésio (3 M em éter dietílico, 12,75 mmol) foram adicionados por gotejamento a uma solução de 2,00 g (10,6 mmol) de 2-metil-3-(triluorometil)Denzaldeído em 50 ml de éter dietílico, durante o qual a mistura de reação foi aquecida até a temperatura de refluxo. Após a adição ter sido finalizada, a mistura de reação foi aquecida até o refluxo durante mais uma hora. Após resfriar até a TA, pequenos fragmentos de gelo fo- ram adicionados, então, ácido clorídrico 6 N foi adicionado por gotejamento até que o precipitado formado tivesse se dissolvido novamente. As fases foram se- paradas. A fase aquosa foi extraída uma vez mais com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e concentradas em um evaporador rotativo. Produziu-se 2,40 g do composto titular (100 % em teo- ria, de acordo com a RMN, ainda contém cerca de 10 % de éter dietílico). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 5 [ppm] = 1,48 (d, 3H), 5,25 (q, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,76 (d, 1H). Exemplo 116A 1-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenilJetano|
F LF Cl CH,
OH
[335] De modo análogo ao Exemplo 115A, 2,00 g (9,59 mmol) de 2-metil-3-
(trifluorometil)benzaldeído foram reagidos com brometo de metilmagnésio. Pro- duziu-se 2,40 g do composto titular (89 % em teoria, de acordo com a RMN, ain- da contém cerca de 20 % de éter dietílico). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 5 [bom] = 1,51 (d, 3H), 5,41 (q, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,85 (d, 1H). Exemplo 117A 1-(1-etil-2-metil-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S5- carboxilato de etila Q CH, Oo ADO. aeB
[336] 1,04 g (4,03 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoil|Jacrilato de etila e 1,00 g (4,03 mmol) de diidrocloreto de 1-etil-2-metil-1H-benzimidazol-5- amina foram inicialmente carregados em 30 ml de etanol, então, 1,24 ml (8,87 mmol) de trietilamina foram adicionados e a mistura foi aquecida até o refluxo durante 2 h. Posteriormente, à TA, 452 mg (4,03 mmol) de terc-butóxido de po- tássio foram adicionados e a mistura de reação foi primeiramente agitada nova- mente à TA de um dia para o outro, então, aquecida até o refluxo e agitada nes- sa temperatura de um dia para o outro. Para processamento, a mistura de rea- ção foi misturada com água e acidificada com ácido clorídrico 1 N. a mistura foi concentrada até atingir a secura, e o resíduo foi agitado com diclorometa- no/metanol (1:1) e filtrado. O filtrado foi concentrado novamente, o resíduo foi agitado com MTBE/acetato de etila e o sólido formado foi filtrado. Após a seca- gem sob HV, 1,07 g (87 % puro, 68 % em teoria) do composto alvo foram obti- dos. LC-MS (Método 2): R:t = 1,06 min; MS (ESlpos): m/z = 343 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), 2,84 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 4,47 (q, 2H), 7,64 - 7,70 (m, 1H), 7,99 - 8,02 (m, 1H), 8,06 (d, 1H),
8,35 (s, 1H), 11,75 (s, 1H). Exemplo 118A 1-(1-ciclohexil-2-metil-1H-benzimidazol-5-11)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila O, / CH Q ; 2 nes N &
[337] 0,86 g (3,31 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila e 1,00 g (331 mmol) de diidrocloreto de 1-ciclohexil-2-metil-1H- benzimidazol-5-amina foram inicialmente carregados em 25 ml de etanol e a mis- tura foi aquecida até o refluxo durante 2 h. Subsequentemente, à TA, 371 mg (3,31 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados e a mistura de rea- ção foi agitada à TA de um dia para o outro e colocada em refluxo durante 5 di- as. Para processamento, a mistura de reação foi misturada com água, acidifica- da com ácido clorídrico 1 N e, então, concentrada em um evaporador rotativo. O resíduo foi agitado em diclorometano/metanol (1:1) e os resíduos insolúveis fo- ram filtrados. O filtrado foi concentrado e misturado com etanol, e o sólido forma- do foi filtrado e seco. Produziu-se 1,85 g do composto titular como um produto cru, o qual foi convertido sem purificação adicional. LC-MS (Método 1): R: = 0,72 min; MS (ESlpos): m/z = 397 (M+H)*. Exemplo 119A 1-(4-metil-3-0x0-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazin-7-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila O, / —ºH; o
HS A N N o A = IX o O
[338] 2,00 g (11,2 mmol) de 7-amino-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona e 2,65 g (10,2 mmol) de 3-etoxi-2-[(etoxicarbonil)carbamoilJacrilato de etila foram inicialmente carregados em 100 ml! de etanol e a mistura foi aquecida até o reflu- xo durante 2 h. Após resfriar até a TA, 1,15 g (10,2 mmol) de terc-butóxido de potássio foram adicionados e a mistura de reação foi agitada novamente à TA durante dois dias e, então, à temperatura de refluxo durante 1 h. Para proces- samento, a mistura de reação foi diluída com água e acidificada com ácido clorí- drico IM. O sólido formado foi filtrado, lavado com água e seco sob HV. Produ- ziu-se 2,79 mg (70 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 3): R: = 0,76 min; MS (ESlpos): m/z = 346 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 4,17 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,18 - 7,23 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 11,68 (s, 1H). Exemplo 120A 8-cloro-3,4-diidro-1H-isocromen-4-ol Cl :
OH
[339] A uma solução de 270 mg (1,48 mmol) de 8-cloro-1H-isocromen- 4(3H)-ona (reagente preparado internamente, não descrito na literatura, porém, disponível a partir do fornecedor de ACD com número de catálogo e nº CAS) em ml de metanol foram adicionados, à TA, 224 mg (5,91 mmol) de boroidreto de sódio, e a mistura foi agitada à TA durante 1 h. Subsequentemente, 5 ml de áci- do clorídrico 1 N aquoso foram adicionados, e a mistura foi agitada durante mais min e, então, separada por meio de CLAE preparativa (Método 15). As fra- ções adequadas foram liberadas da acetonitrila em um evaporador rotativo a 13 kPa (130 mbar) e a fase aquosa remanescente foi extraída três vezes com diclo- rometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e concentradas em um evaporador rotativo a 13 kPa (130 mbar). Produziu-se 400 mg do composto titular, que, de acordo com a RMN, ainda contém acetonitrila e diclorometano. Foi usado como tal para a preparação do Exemplo 302. LC/MS (Método 4): Rt= 1,69 min; m/z = 167 (M-OH)* 1H RMN (400MHz, CDCI3): 5 [ppm] = 2, 57 (br, s, 1H), 3,85 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 4,56 (br, s., 1H), 4,62 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 7,22 - 7,35 (m, 2H), 7,39 (d, 1H). Exemplos de trabalho: Exemplo 1 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)- benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
RR
O o AÇÃO: 1 CH,
HC F F F
[340] A uma solução de 14,95 g (43,42 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3- diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 2A em DMF (200 ml) foram adicionados 12,00 g (86,84 mmol) de carbonato de potássio, 12,09 g (47,76 mmol) de brometo de 2-metil-3- (trifluorometil)benzila e 0,721 g (4,34 mmol) de iodeto de potássio, e a mistura de reação foi deixada em agitação a 80 ºC durante 3 h. Subsequentemente, a mis- tura foi resfriada até a TA, água foi adicionada e o precipitado formado foi filtra- do. O sólido foi lavado sucessivamente com água e MTBE, e seco sob pressão reduzida a 50 ºC. Produziu-se 21,04 g (94 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,07 min; m/z = 517 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 2H), 7,32 - 7,43 (m, 3H),
7,58 - 7,62 (m, 1H), 8,42 (s, 1H).
[341] Em analogia ao Exemplo 1, os ésteres 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-2,4- dione-5-carboxílicos (ésteres uracil-5-carboxílicos) descritos acima foram usados para obter, através de reação com os respectivos cloretos de benzila ou brometos de benzila na presença de carbonato de potássio e iodeto de potássio, os com- postos de uracila substituída por benzila a seguir. Uma diferença é que 1 a 3 equi- valentes de carbonato de potássio e 0,1 a 2 equivalentes de iodeto de potássio também podem ser usados. Dados os compostos de suficientes solubilidade, a acetonitrila foi usada como um solvente em alguns casos. Exemplo 2 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol- B-i1)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
SN (9) Oo He, D+.
LO CH; Cc! E F
F
[342] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2- 0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 2A e 175 mg (0,64 mmol) de brometo de 2-cloro- 3-(trifluorometil)benzila, 234 mg (73 % em teoria) do composto titular foram obti- dos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,08 min; m/z = 537 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,20 (d, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,27 (s, 2H), 7,39 - 7,42 (m, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 2H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,44 (s, 1H).
Exemplo 3 3-(2,3-diclorobenzil)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
RR o
O
DE Ê ó mo CH, cl cl
[343] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1, com o uso de acetonitrila como um solvente. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-il)- 2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 2A e 125 mg (0,64 mmol) de cloreto de 2,3-diclorobenzila, 241 mg (79 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,05 min; m/z = 503 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,20 - 7,29 (m, 3H), 7,31 - 7,36 (m, 1H), 7,39 - 7,41 (m, 1H), 7,56 - 7,60 (m, 1H), 8,43 (s, 1H). Exemplo 4 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[2-fluoro-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
H;C Yo
O AD o
LO CH, F F F F
[344] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2- 0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S5- carboxilato de etila do Exemplo 2A e 164 mg (0,684 mmol) de brometo de 2- fluoro-3-(trifluorometil)benzila, 162 mg (53 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,13 min; m/z = 521 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 = 1,23 (t, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,20 (d, 2H), 5,145 (s, 2H), 7,19 - 7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,44 (m, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,40 (s, 1H). Exemplo 5 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)- benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila O, / CH Oo
DS TR CH; F. F F F
[345] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. Procedendo-se a partir de 179 mg (0,52 mmol) de 1-(4-metoxifenil)-
2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 2A e 147 mg (0,57 mmol) de brometo de 3-fluoro-2-trifluorobenzila, 207 mg (74 % em teo- ria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,12 min; m/z = 521 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,17 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,37 - 7,44 (m, 2H), 7,63 - 7,71 (m, 1H), 8,45 (s, 1H). Exemplo 6 3-(2-cloro-3,6-difluorobenzi!)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5- 11)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila QN / CH o
LO IND o N o CH;
Q F
[346] 150 mg (0,43 mmol) do composto do Exemplo 5A foram inicialmente carregados em acetonitrila (2,06 ml), juntamente a 417 mg do éster borônico do Exemplo 3A (60 % de pureza, 0,87 mmol) e 0,18 ml (1,380 mmol) de trietilamina. Subsequentemente, a peneira molecular (3Á), 118 mg (0,65 mmol) de acetato de cobre(ll) e 0,13 ml! (1,83 mmol) de DMSO foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em um vaso fechado a 80 ºC durante 3 dias. Para proces- samento, a mistura de reação foi misturada com acetato de etila, então, lavada duas vezes com ácido clorídrico (1M), uma vez com solução de hidrogenocar- bonato de sódio saturado e uma vez com solução de cloreto de sódio saturado. A fase orgânica foi, então, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentra- da. O resíduo foi agitado com metanol, e o sólido foi filtrado com sucção, lava- do com metanol e seco a 50 ºC sob pressão reduzida. Produziu-se 114 mg (84 % de pureza, 44 % em teoria) do composto titular.
LC-MS (Método 2): R: = 2,06 min; m/z = 505 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,22 - 7,31 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,38 - 7,48 (m, 1H), 8,36 (s, 1H). Exemplo 7 3-(3-cloro-2-metilbenzil)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila O [Hs o +
A CH; H,C Cc!
[347] 150 mg (0,46 mmol) do composto do Exemplo 7A foram inicialmente carregados em acetonitrila (4,00 ml), juntamente a 267 mg do éster borônico do Exemplo 3A (0,93 mmol) e 0,19 ml! (1,39 mmol) de trietilamina. Subsequente- mente, a peneira molecular (3Á), 126 mg (0,69 mmol) de acetato de cobre(ll) e 0,13 ml (1,83 mmol) de DMSO foram adicionados e a mistura de reação foi agi- tada em um vaso fechado a 80 ºC durante 1 dia. Para processamento, a mistura foi misturada com acetato de etila, então, lavada duas vezes com ácido clorídrico 1M, uma vez com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado e uma vez com solução de cloreto de sódio saturado. A fase orgânica foi, então, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi agitado com MTBE, e o sólido foi filtrado com sucção e seco a 50 ºC sob pressão reduzida. Esse sólido foi purificado por meio de CLAE preparativa (Método 8). Produziu-se 78 mg (35 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 3): Rt = 1,34 min; m/z = 483 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).
Exemplo 8 3-[2,3-bis(trifluorometil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5- 11)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila O / Hs o
AD d 9 CH;
F F FFEFFEF
[348] 150 mg (0,37 mmol) do composto do Exemplo 10A foram inicialmente carregados em acetonitrila (4,00 ml), juntamente a 248 mg do éster borônico do Exemplo 3A (85 % de pureza, 0,73 mmol) e 0,15 ml (1,40 mmol) de trietilamina. Subsequentemente, a peneira molecular 3Á), 100 mg (0,54 mmol) de acetato de cobre(ll) e 0,13 ml (1,83 mmol) de DMSO foram adicionados e a mistura de rea- ção foi agitada em um vaso fechado a 80 ºC durante 3 dias. Para processamen- to, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, então, lavado duas vezes com ácido clorídrico 1M e uma vez cada com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado e solução de cloreto de sódio saturado. A fase orgânica foi, en- tão, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi separa- do por meio de CLAE preparativa (Método 8). As frações contendo produto fo- ram parcialmente concentradas em um evaporador rotativo. O sólido que foi pre- cipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob alto vácuo. Produziu-se 127 mg (61 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,05 min; m/z = 571 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,2-3,4 (2 s, parcialmente oculto por sinal de água), 4,20 (q, 2H), 5,25 (s |, 2H), 7,26 (q, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,46 (s, 1H). Exemplo 9 3-(3-cloro-5-fluorobenzil)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-il)-
2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Q / CH, o HC, 4 A N N o F A r O Oo N o CH, cl
[349] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 1 h. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 2A e 142 mg (0,63 mmol) de 1-(bromometil)-3-cloro-5-fluorobenzeno, 255 mg (90 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 0,97 min; m/z = 487 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 = 1,23 (t, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,22 - 7,25 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,28 - 7,31 (m, 1H), 7,32 - 7,37 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 8,36 (s, 1H). Exemplo 10 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[3-fluoro-5- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila Ho o
O AD. F dA. Vs < o N Oo CH;
F F F
[350] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao
Exemplo 1. O tempo de reação era de 1 h. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 2A e 164 mg (0,63 mmol) de 1-(bromometil)-3-fluoro-S-(trifluorometil)benzeno, 278 mg (91 % em te- oria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,01 min; m/z = 521 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): à = 1,23 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 2H), 8,37 (s, 1H). Exemplo 11 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-3-[4- (trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (racemato)
HC Yo Oo A) AC
N TS CH; F F F
[351] Método A: A preparação e a purificação do composto titular eram aná- logas ao Exemplo 8. O tempo de reação era de 4 dias. Procedendo-se a partir de 300 mg (80 % de pureza, 0,65 mmol) de 2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-diidro- 1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 21A e 375 mg (1,30 mmol) de 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-o0na do Exemplo 3A, após purificação adicional por meio de cromatografia flash (diclorometano/metanol 98:2), 190 mg (52 % em teo- ria) do composto titular foram obtidos.
LC-MS (Método 5): R: = 1,08 min; m/z = 529 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,23 (t, 3H), 2,35 - 2,43 (m, 1H), 2,44 - 2,48 (m, 1H), 3,03 - 3,15 (m, 1H), 3,21 - 3,29 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 6,35 - 6,58 (m, 1H), 7,13 - 7,28 (m, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,45 - 7,55 (m, 2H), 8,33 (s, 1H). Método B: Em outro experimento, de uma maneira análoga, 1,00 g do compos- to do Exemplo 21A foi usado. Após purificação por cromatografia flash, no en- tanto, o produto (1,20 g) era somente de 63 % de pureza (correspondente a cerca de 50 % em teoria). Esse foi separado diretamente através de CLAE qui- ral preparativa (Método 12) nos enantiômeros: 377 mg (24 % em teoria) do enantiômero que é eluído em primeiro lugar (consultar Exemplo 12) e 331 mg (21 % em teoria) do enantiômero que é eluído posteriormente (consultar Exem- plo 13) foram obtidos. Exemplo 12 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-3-[(1S)-4- (trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (enantiômero S) o /-CH, Oo He DS dA IO 7 Oo N O j CH; :
F F
[352] Método A: Enantiômero que é eluído em primeiro lugar (377 mg) pro- veniente da separação do composto do Exemplo 11 (Método B) por CLAE pre- parativa em uma fase quiral (Método 12). CLAE quiral (Método 13): Rt = 9,39 min, 100 % de ee. Rotação óptica específica: ap? = -117,1º (acetonitrila, c = 0,05 g/100 ml).
[353] Método B: Sob uma atmosfera de argônio, 5,68 g (16,49 mmol) do composto do Exemplo 2A, 4,00 g (19,79 mmol) de (1R)-4-(trifluorometil)indan-1- ol do Exemplo 15A e 7,78 g (29,68 mmol) de trifenilfosfina foram inicialmente carregados em 200 ml de DMF e 100 ml de THF e resfriados a 0 ºC. 5,19 ml (5,33 g, 26,4 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila foram adicionados por gotejamento.
O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada à TA durante 2 h.
Subsequentemente, 25 ml de ácido clorídrico 1 N foram adicionados e a mistura foi agitada durante 15 min.
Para processamento, cerca de 2 | de ace- tato de etila e 1,33 | de ácido clorídrico diluído (cerca de 2,5 N) foram adiciona- dos.
Após agitação, a fase orgânica foi separada, lavada duas vezes com ácido clorídrico diluído, uma vez com uma solução de carbonato de sódio 1 N e uma vez com uma solução de cloreto de sódio saturado e seca com sulfato de sódio.
Os solventes foram removidos em um evaporador rotativo.
O resíduo foi purífica- do por CLAE preparativa (Método 11). Produziu-se 5,15 g do composto titular (59 % em teoria). LC-MS (Método 1): Rt = 1,04 min; m/z = 529 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm]= 1,31 (t, 3H), 2,36 - 2,51 (m, 1H), 2,59 (ddt, 1H), 3,07 -3,20 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,42 - 3,54 (m, 1H), 4,29 (q, 2H), 6,57 - 6,68 (br, m, 1H), 6,94 (s |, 1H), 7,02 (s, 2H), 7,25 - 7,38 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,31 (s, 1H). CLAE quiral (Método 13): R: = 9,39 min, 92 % de ee.
Exemplo 13 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4- (trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (enantiômero R)
Q /-CH, o He Nas > CH;
F F F
[354] Método A: Enantiômero que é eluído por último (331 mg) proveniente da separação do composto do Exemplo 11 (Método B) por CLAE preparativa em uma fase quiral (Método 12).
CLAE quiral (Método 13): Rt = 11,12 min, 92 % de ee.
[355] Método B: 3,05 g (8,86 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 2A, 2,15 g (10,63 mmol) de (1S)-4-(trifluorometil)indan-1-01l do Exemplo 14A e 6,97 g (26,6 mmol) de trifenilfosfina foram inicialmente carregados sob ar- gônio em THF/DMF 1:1 (1,7 1) e resfriado a -15 ºC. 3,48 ml (17,71 mmol) de azo- dicarboxilato de diisopropila foram adicionados gradualmente. Subsequentemen- te, a mistura de reação foi agitada à TA durante mais 30 min. Enquanto eram resfriados com gelo, mais 0,8 equivalentes (1,39 ml, 6,86 mmol) de azodicarboxi- lato de diisopropila foram adicionados por gotejamento e a mistura de reação foi agitada à TA durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada a 40 ºC, misturada com ácido clorídrico 1M, diluída com acetato de etila e agitada vigorosamente por alguns minutos. A fase orgânica foi separada, lavada duas vezes com solu- ção de sódio carbonato 1 M e uma vez com solução de cloreto de sódio satura- do, seca com sulfato de sódio e concentrada em um evaporador rotativo. O resí- duo foi misturado com MTBE e agitada à TA de um dia para o outro, então, agi- tado com resfriamento por banho de gelo durante 20 min. O sólido precipitado foi filtrado com sucção e lavado com MTBE frio. Todo o filtrado foi concentrado e purificado por meio de CLAE preparativa (Método 7). Produziu-se 2,90 g (62 %
em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,05 min; m/z = 529 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 = 1,36 (t, 3H), 2,42 - 2,55 (m, 1H), 2,57 - 2,71 (m, 1H), 3,12 - 3,24 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,43 - 3,58 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 4,33 (q, 2H), 6,60 - 6,73 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,30 - 7,42 (m, 2H), 7,54 (d, 2H), 8,36 (s, 1H). Exemplo 14 1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-11)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)- benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila O, / CH; Oo AD:
LI o N o A.
F
[356] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 1 h. Procedendo-se a partir de 500 mg (1,51 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-11)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 36A e 421 mg (1,67 mmol) de brometo de 2-metil-3-(trifluorometil)benzila, 606 mg (pureza de aproxi- madamente 83 %, 66 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,96 min; m/z = 503 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,30 (s, par- cialmente oculto por sinal de água), 4,19 (q, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,18 - 7,23 (m, 3H), 7,31 - 7,42 (m, 2H), 7,57 - 7,62 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 11,13 (s, 1H). Exemplo 15 3-(2,3-diclorobenzil)-1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
O, /—ºH; o He DS. À 2 a Cc! Cc!
[357] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 5 h. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,61 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 36A e 130 mg (0,67 mmol) de cloreto de 2,3-diclorobenzila, após purificação adicional por meio de CLAE preparativa (Método 8), 40 mg (13 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 0,94 min; m/z = 489 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,30 (s, parcialmente oculto pelo sinal de água), 4,19 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,16 - 7,27 (m, 4H), 7,32 (t, 1H), 7,56 - 7,60 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 11,14 (s, 1H). Exemplo 16 3-[2-cloro-3-(triluorometil)benzil]-1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5- i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Q /- CH, o HE, DO. A ZA 2 Oo N o cl FE F
F
[358] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 5 h. Procedendo-se a partir de 200 mg
(0,61 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 36A e 182 mg (0,67 mmol) de brometo de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzila, após purificação por meio de CLAE preparativa (Método 8), 33 mg (10 % em teoria) do composto titular fo- ram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,97 min; m/z = 523 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,30 (s, parcialmente oculto por sinal de água), 4,20 (q, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,19 - 7,23 (m, 3H), 7,48 - 7,55 (m, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 7,78 - 7,82 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 11,14 (s, 1H). Exemplo 17 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5- 11)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila O, / eCH;
O HC, AD A N N Oo À JN 2 O N o F Cc!
F F
[359] A uma solução de 0,74 g (2,24 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro- 1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 36A em 28 ml de DMF foram adicionados 1,04 g (65 % de pureza, 2,46 mmol) de 1-(bromometil)-3-cloro-2-(trifluorometil)benzeno (preparação: con- sultar documento WO 2004/52858, página 149, Exemplo 176), 0,62 g (4,48 mmol) de carbonato de potássio e 0,04 g (0,22 mmol) de iodeto de potássio, e a mistura foi agitada a 60 ºC durante 5 h. Para processamento, a mistura de rea- ção foi misturada com água e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash de gel de sílica (diclorometano/metanol, 50:1). Produziu-se 0,36 g (29 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,96 min; MS (ESlpos): m/z = 523 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,3 (s, ocultado pelo sinal do DMSO), 4,19 (q, 2H), 5,18 - 5,24 (m, 2H), 7,16 - 7,23 (m, 3H), 7,33 - 7,38 (m, 1H), 7,55 - 7,67 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 11,15 (s, 1H). Exemplo 18 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)benzil]-1-(3-etil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
ER o Oo He DE
LL o LC o em F cl
FE
[360] 120 mg (0,23 mmol) de 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-2- ox0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 17 foram inicialmente carregados em DMF (3 ml), e 39 mg (0,25 mmol) de iodoetano, 63 mg (0,46 mmol) de carbonato de potássio e 4 mg (0,02 mmol) de iodeto de potássio foram adicionados. a mistura de reação foi deixada em agitação a 60 ºC durante 5 h. a mistura de reação resfriada até a TA foi misturada com água, e o precipitado foi filtrado com sucção, lavado com água e MTBE, e seco sob pressão reduzida a 50 ºC. Após purificação adicional por meio de cromatografia flash (diclorometano/metanol 70:1), 73 mg (55 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; m/z = 551 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,19 - 1,26 (m, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,87 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 5,20 - 5,25 (m, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,31 - 7,35 (m,
1H), 7,44 - 7,46 (m, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 8,47 (s, 1H). Exemplo 19 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(3-etil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
RR o o
DE o LC o em cl E
F
[361] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 18. Procedendo-se a partir de 90 mg (0,17 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-11)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 16 e 29 mg (0,19 mmol) de iodoetano, 75 mg (77 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; m/z = 551 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,19 - 1,27 (m, 6H), 3,37 (s, parcial- mente oculto por sinal de água), 3,88 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,22 - 7,31 (m, 2H), 7,44 - 7,48 (m, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 2H), 7,78 - 7,82 (m, 1H), 8,47 (s, 1H). Exemplo 20 1-(3-etil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
RR Oo
A AD o o N o en, H,C E
F
[362] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 18. Procedendo-se a partir de 214 mg (0,42 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0- 2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 14 e 73 mg (0,47 mmol) de iodoetano, 152 mg (65 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,06 min; m/z = 531 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,19 - 1,26 (m, 6H), 2,46 (s, parcial- mente ocultado pelo sinal do DMSO), 3,37 (s, parcialmente oculto por sinal de água), 3,87 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 2H), 7,47 - 7,49 (m, 1H), 7,59 - 7,62 (m, 1H), 8,44 (s, 1H). Exemplo 21 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1,3-dietil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5- 11)-2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
EN o CH, o (OD o LN 2 o N o ten, Cl FE F
F
[363] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 5 h. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,54 mmol) de 1-(1,3-dietil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-11)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 22A e 162 mg (0,59 mmol) de brometo de 2-cloro-3-(trifluorometil)benzila, 204 mg (66 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,17 min; m/z = 565 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,19 - 1,26 (m, 9H), 3,84 - 3,95 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,22 - 7,27 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,44 - 7,48 (m, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 2H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,48 (s, 1H). Exemplo 22 1-(1,3-dietil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
RR o CH, o xo .
À VP o N o te, HC pe F
F
[364] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 5 h. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,54 mmol) de 1-(1,3-dietil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-11)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 22A e 150 mg (0,59 mmol) de brometo de 2-metil-3-(trifluorometil)benzila, 174 mg (59 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,16 min; m/z = 545 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (d, 9H), 2,46 (s, 3H), 3,83 - 3,95 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,22 - 7,26 (m, 1H), 7,31 - 7,41 (m, 3H), 7,46
- 7,49 (m, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 8,46 (s, 1H). Exemplo 23 3-(2,3-diclorobenzil)-1-(1,3-dietil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
HC =
O AD: dO
CR &s CI fe
[365] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 5 h. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1,3-dietil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 22A e 115 mg (0,59 mmol) de cloreto de 2,3-diclorobenzila, 244 mg (81 % em teoria) do composto ti- tular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,15 min; m/z = 531 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [bom] = 1,18 - 1,27 (m, 9H), 3,82 - 3,97 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 7,30 - 7,38 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,47 (s, 1H). Exemplo 24 1-(1,3-dietil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-3-[3-fluoro-2- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
Q /- CH, o HED, N o Ad ) N o C o CH,
F F F F
[366] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 5 h. Procedendo-se a partir de 165 mg (0,44 mmol) de 1-(1,3-dietil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-11)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 22A e 125 mg (0,48 mmol) de 1-(bromometil)-3-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno, 198 mg (82 % em te- oria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 3): R: = 1,28 min; m/z = 549 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (td, 9H), 3,82 - 3,96 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,17 - 7,26 (m, 2H), 7,31 - 7,49 (m, 3H), 7,67 (q, 1H), 8,49 (s, 1H). Exemplo 25 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)benzil]-1-[1-metil-2-0x0-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diidro- 1H-benzimidazol|-5-i1]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Q /-CH, Oo H,C = 3 “N N Oo de ) N
N Oo WWW Oo F 0 F F cl
F
[367] 121 mg (0,23 mmol) de 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-2- 0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S5-
carboxilato de etila do Exemplo 17 foram inicialmente carregados em DMF (3 ml), e 76 ul (130 mg, 0,46 mmol) de triclorometanosulfonato de 2,2,2- trifluoroetila, 64 mg (0,46 mmol) de carbonato de potássio e 4 mg (0,02 mmol) de iodeto de potássio foram adicionados. A mistura de reação foi deixada em agita- ção a 60 ºC durante 5 h. A mistura de reação resfriada até a TA foi misturada com água, e o precipitado foi filtrado com sucção, lavado com água e MTBE, e seco sob pressão reduzida a 50 ºC. Após purificação adicional por meio de cro- matografia flash (diclorometano/metanol 70:1), 91 mg (63 % em teoria) do com- posto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,16 min; m/z = 605 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,80 (q, 2H), 5,22 (s |, 2H), 7,31 - 7,39 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 8,44 (s, 1H). Exemplo 26 3-[2-cloro-3-(triluorometil)benzil]-1-[1-metil-2-0x0-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diidro- 1H-benzimidazol|-5-i1]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila O, / eH, Oo “E D o N o
F F
[368] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 25. Procedendo-se a partir de 89 mg (0,17 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-11)-2,4-dioxo- 1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 16 e 96 mg (0,34 mmol) de triclorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetila, 80 mg (75 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,16 min; m/z = 605 (M+H)*.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 4,80 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,50 - 7,56 (m, 2H), 7,57 - 7,61 (m, 1H), 7,78 - 7,82 (m, 1H), 8,43 (s, 1H). Exemplo 27 1-[1-metil-2-0x0-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1])-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila Q /- CH, Oo ES DF.
LD o N o
F F
[369] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 25. Procedendo-se a partir de 133 mg (pureza 75 %, 0,19 mmol) de 1- (1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzi!]- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 14 e 111 mg (0,39 mmol) de triclorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetila, após purifica- ção por meio de cromatografia flash (diclorometano/metanol 100:1), 41 mg (35 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,15 min; m/z = 585 (M+H)*, 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,79 (q, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,32 - 7,41 (m, 4H), 7,54 - 7,57 (m, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 8,41 (s, 1H). Exemplo 28 1-[1-metil-2-0x0-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-11]-2,4-dioxo-3- [(1R)-4-(triluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila (enantiômero R)
O, / CH; o He DS 2 o N o € &
F FE FE F
[370] 400 mg (0,97 mmol) de 1-[1-metil-2-0x0-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diidro- 1H-benzimidazol-5-i1]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 25A, 235 mg (1,16 mmol) de (1S)-4-(triluorometil)indan-1-0l do Exemplo 14A e 763 mg (2,91 mmol) de trifenilfosfina foram inicialmente carrega- dos sob argônio em DMF/THF 1:1 (19,6 ml), e a mistura de reação foi resfriada a - 15ºC e misturada com 0,53 ml (2,71 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila. À mistura de reação foi deixada em agitação à TA durante 30 min, então, enquanto era resfriada com gelo, mais 0,2 equivalentes (38 ul, 0,19 mmol) de azodicarboxi- lato de diisopropila foram adicionados por gotejamento e a mistura foi agitada à TA durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada a O ºC, misturada com ácido clorídri- co 1 Ne agitada à TA durante 15 min. A solução formada foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi sucessivamente lavada duas vezes com ácido clorídri- co 1 N, duas vezes com solução de carbonato de sódio saturado e uma vez com solução de cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de magnésio e concentra- da. O resíduo foi purificado por CLAE preparativa (Método 7). Produziu-se 370 mg (57 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 5) R: = 1,17 min; m/z = 597 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,29 - 2,42 (m, 1H), 2,43 - 2,57 (m, 1H), 3,00 - 3,12 (m, 1H), 3,31 - 3,44 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 4,41 (q, 2H), 6,47 - 6,60 (m, 1H), 6,94 - 7,07 (m, 3H), 7,17 - 7,28 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 8,22 (s, 1H). Exemplo 29 3-[2-cloro-3-(triluorometil)benzil]-1-[3-(ciclopropilmetil)-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-
1H-benzimidazol-5-i1]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila o /- CH, o Ae DS
N
IL Oo N o
F
[371] A uma solução de 90 mg (017 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-11)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 16 em DMF (2 ml) foram adicionados 254 mg (0,18 mmol) de (bromometil)ciclopropano, 47 mg de carbonato de potássio e 3 mg de iodeto de potássio. Subsequentemente, a mis- tura de reação foi deixada em agitação a 60 ºC durante 5 h. Após resfriar até a TA, água foi adicionada e o precipitado formado foi filtrado. O sólido foi lavado sucessivamente com água e MTBE, e seco sob pressão reduzida a 50 ºC. O só- lido foi dissolvido em diclorometano e purificado por meio de cromatografia flash (diclorometano/metanol 70/1). O produto resultante foi seco sob alto vácuo. Pro- duziu-se 67 mg (66 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,17 min; m/z = 577 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 = 0,34 - 0,50 (m, 4H), 1,14 - 1,26 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,72 (d, 2H), 4,20 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,23 - 7,31 (m, 2H), 7,50 - 7,60 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 8,46 (s, 1H). Exemplo 30 1-[3-(ciclopropilmetil)-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1]-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
H;3C Vo o He N o
A IJ o N o Ds HC F F
F
[372] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 29. Procedendo-se a partir de 133 mg (75 % de pureza, 0,19 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 14 e 29 mg (0,18 mmol) de (bromometil)ciclopropano, 69 mg (56 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,16 min; m/z = 557 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 0,35 - 0,41 (m, 2H), 0,42 - 0,49 (m, 2H), 1,46 - 1,26 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,72 (d, 2H), 4,20 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 2H), 7,33 - 7,40 (m, 2H), 7,52 - 7,54 (m, 1H), 7,59 - 7,62 (m, 1H), 8,44 (s, 1H). Exemplo 31 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)benzil]-1-[3-(ciclopropilmetil)-1 -metil-2-0x0-2,3-diidro- 1H-benzimidazol-5-i1]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila H,C o o Re N o Àd 2 o N o Ly F fe]
F
[373] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao
Exemplo 29. Procedendo-se a partir de 120 mg (0,23 mmol) de 3-[3-cloro-2- (trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 17 e 34 mg (0,25 mmol) de (bromometil)ciclopropano, 89 mg (62 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,17 min; m/z = 577 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 0,35 - 0,41 (m, 2H), 0,41 - 0,49 (m, 2H), 1,14 - 1,27 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,72 (d, 2H), 4,20 (q, 2H), 5,22 (s |, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,31 - 7,36 (m, 1H), 7,49 - 7,52 (m, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 8,47 (s, 1H). Exemplo 32 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-[1-metil-3-(oxetan-2-ilmetil)-2-0x0-2,3-diidro- 1H-benzimidazol-5-i1]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (racemato) O, / ºH; o HC, 4 A N N o
IL Oo N O
F
[374] 100 mg (0,23 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-2- ox0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 16 foram inicialmente carregados em 2,4 ml de DMF, e 32 mg (0,21 mmol) de 2-(bromometil)oxetano, 53 mg (0,38 mmol) de carbonato de potássio e 3 mg (0,02 mmol) de iodeto de potássio foram adiciona- dos. A mistura de reação foi agitada a 60 ºC durante 2 h. Subsequentemente, mais 1 equivalente de 2-(bromometil)oxetano foi adicionado à TA e a mistura de reação foi agitada a 80 ºC durante 2 h. Para processamento, a mistura de reação foi misturada com água, e o precipitado foi filtrado com sucção, lavado com água e seco sob pressão reduzida a 50 ºC. O sólido foi dissolvido em diclorometano e purificado por meio de cromatografia flash de gel de sílica (diclorometa- no/metanol 70:1). Produziu-se 56 mg (50 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,09 min; m/z = 593 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 = 1,23 (t, 3H), 2,10 - 2,22 (m, 1H), 2,25 - 2,38 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,39 - 3,48 (m, 1H), 3,73 (q, 1H), 3,85 - 3,92 (m, 1H), 3,92 - 3,98 (m, 1H), 4,11 - 4,17 (m, 1H), 4,21 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,25 - 7,33 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,46 (s, 1H). Exemplo 33 1-(3-ciclobutil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila Q / CH, o He DA
DV o N O
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[375] 39 ul (0,49 mmol) de ciclobutanol e 130 mg (0,49 mmol) de trifenilfos- fina foram inicialmente carregados sob argônio em THF (2,5 ml), 98 ul (0,49 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila foram vagarosamente adicionados por gotejamento e, então, 100 mg (0,19 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 14 foram adicionados. À mistura de reação foi agitada à TA durante 16 h. A mistura foi concentrada e pu- rificada por meio de CLAE preparativa (Método 8). Produziu-se 46 mg (41 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,16 min; m/z = 557 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,23 (t, 3H), 1,72 - 1,91 (m, 2H), 2,20 - 2,30 (m, 2H), 2,47 (s, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 2,75 - 2,87
(m, 2H), 3,31 (s, parcialmente oculto por sinal de água), 4,20 (q, 2H), 4,78 - 4,88 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 7,24 - 7,29 (m, 2H), 7,33 - 7,42 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). Exemplo 34 1-(3-isopropil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila O, / eH;
O Ae D. dO ZA R o À o ne” OM HE e F
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[376] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 33. Procedendo-se a partir de 100 mg (0,19 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0- 2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 14 e 38 ul (0,49 mmol) de 2-propanol, após purificação adicional por meio de CLAE preparativa (Método 8), 38 mg (34 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,12 min; m/z = 545 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,45 (d, 6H), 2,46 (s, par- cialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 3,31 (s, parcialmente oculto por sinal de água), 4,20 (q, 2H), 4,54 - 4,65 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 7,22 - 7,29 (m, 2H), 7,32 - 7,41 (m, 2H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 8,43 (s, 1H). Exemplo 35 1-(3-ciclopropil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
Q /- CH, o "x D o N o
RA F
[377] 250 mg (0,49 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5- i1)-3-[2-metil-3-(triluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 14, 85 mg (0,99 mmol) de ciclopropilácido borôni- co e 0,41 ml (2,98 mmol) de trietilamina foram inicialmente carregados em diclo- rometano (4 ml). A peneira molecular (3Á) e 271 mg (1,49 mmol) de acetato de cobre(II) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à TA durante 3 dias. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada duas vezes com ácido clorídrico 1M, uma vez com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado e uma vez com solução de cloreto de sódio saturado. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de CLAE pre- parativa (Método 8). Produziu-se 155 mg (56 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,06 min; m/z = 543 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 0,86 - 0,92 (m, 2H), 0,99 - 1,06 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 2,87 - 2,95 (m, 1H), 3,31 (s, parcialmente oculto por sinal de água), 4,20 (q, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 7,32 - 7,43 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,41 (s, 1H). Exemplo 36 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)- benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
Q CH, Oo
AD LO “RA, CH, H,C F F F
[378] A uma solução de 250 mg (0,76 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro- 1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 34A em 10 ml de DMF foram adicionados 211 mg (0,83 mmol) de 1- (bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benzeno, 209 mg (1,51 mmol) de carbonato de potássio e 13 mg (0,08 mmol) de iodeto de potássio, e a mistura foi agitada a 60 ºC durante 3 h. Para processamento, a mistura de reação foi misturada com água, e o precipitado formado foi filtrado com sucção, lavado com água e MTBE, e seco sob alto vácuo a 50 ºC de um dia para o outro. Produziu-se 42 mg (11 % em teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 3): Rt = 1,19 min; MS (ESlpos): m/z = 503 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,07 - 7,16 (m, 3H), 7,29 - 7,36 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 11,70 (s, 1H). Exemplo 37 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol- B5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
Q /-CH, O ADE.
o N Oo
F
[379] 200 mg (063 mmol) de 2,4-dioxo-1-(2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 26A foram inicialmente carregados em 8 ml de DMF. 190 mg (0,70 mmol) de 1- (bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benzeno, 175 mg (1,27 mmol) de carbonato de potássio e 10,5 mg (63 umol) de iodeto de potássio foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 60 ºC durante 5 h. Após resfriar até a TA, água foi adicionada a uma mistura. O precipitado foi filtrado, lavado com um pouco de água e MTBE, e seco em um gabinete de secagem a 50 ºC. O produto resultan- te foi dissolvido em um pouco de DMF e purificado por meio de CLAE preparati- va (Método 8). Produziu-se 111 mg (35 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 3): Rt = 1,13 min; m/z = 509 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,23 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 10,88 (d, 2H). Exemplo 38 1-[3-metil-2-0x0-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-11]-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
Q / CH, Oo F = AD. F Ad 2 CH;
HC F F F
[380] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 25. Procedendo-se a partir de 91 mg (0,18 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0- 2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 36 e 101 mg (0,36 mmol) de triclorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetila, 57 mg (52 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; m/z = 585 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,86 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,28 - 7,41 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 8,47 (s, 1H). Exemplo 39 1-[1-(ciclopropilmetil)-3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1]-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila O, / CH; Oo VA DE.
LO DZ CH; HC F F F
[381] 91 mg (0,18 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5- i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-
carboxilato de etila do Exemplo 36 foram reagidos de modo análogo ao Exemplo 29 com 26 mg (0,19 mmol) de (bromometil)ciclopropano. Após 2 h de tempo de reação, mais 24 mg (0,17 mmol) de (bromometil)ciclopropano foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 80 ºC durante mais 1 h. o produto foi precipi- tado por adição de água e filtrado. Após purificação adicional por meio de croma- tografia flash (diclorometano/metanol 70:1), 51 mg (51 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,13 min; m/z = 557 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 = 0,36 - 0,42 (m, 2H), 0,42 - 0,50 (m, 2H), 1,14 - 1,20 (m, 1H), 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,77 (d, 2H), 4,19 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,32 - 7,44 (m, 4H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 8,45 (s, 1H). Exemplo 40 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]- 2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila o / eH, Oo AD. Àd Va o Oo o
DE F
[382] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1, com tempo de reação de 2 h. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,60 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 28A e 168 mg (0,66 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benzeno, 288 mg (93 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 5): Rt = 1,10 min; m/z = 504 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,38 (s, 3H),
4,20 (q, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,31 - 7,42 (m, 3H), 7,43 - 7,48 (m, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 7,63 - 7,66 (m, 1H), 8,44 (s, 1H). Exemplo 41 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-il)- 2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Q /- CH, o He E.
IX Oo o o “2.
F
[383] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 2 h. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,60 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol|-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 28A e 181 mg (0,66 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benzeno, 263 mg (79 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 5): Rt = 1,11 min; m/z = 523 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 = 1,23 (t, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,38 - 7,48 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,47 (s, 1H). Exemplo 42 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4- (trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (enantiômero R)
O / CH;
O He DA »r 2X
FL F
[384] Método A: uma solução de 200 mg (0,60 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0- 2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 28A e 475 mg (1,81 mmol) de trifenilfosfina em THF/DMF 1:1 (7,6 ml) sob argônio foi resfriada até -30 ºC. 238 ul (1,20 mmol) de azodicar- boxilato de diisopropila foram adicionados por gotejamento e, então, uma solu- ção de 146 mg (0,69 mmol) de (1S)-4-(trifluorometil)indan-1-0l do Exemplo 14A em cerca de 1 ml de THF foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi aquecida à TA e agitada à TA durante 30 min. Para processamento, a mistura foi resfriada a O ºC, misturado com 5 ml de ácido clorídrico 1M, aquecida à TA e agi- tada durante 30 min. A mistura foi, então, extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada duas vezes com ácido clorídrico 1M e uma vez com solução de cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à agitação extrativa com etanol, e o sólido precipitado foi filtrado com sucção e descartado. O filtrado foi concentrado, dissolvido em um pouco de diclorometano e purificado por meio de cromatografia flash (diclorometano/metanol 120:1> 20:1). Produziu-se 135 mg (43 % em teo- ria) do composto titular em cerca de 95 % de pureza.
LC-MS (Método 1): Rt = 1,13 min; m/z = 516 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,37 - 2,43 (m, 1H), 2,43 - 2,48 (m, 1H, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 3,03 - 3,14 (m, 1H), 3,22 - 3,30 (m, 1H, parcialmente oculto por sinal de água), 3,38 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 6,34 - 6,56 (m, 1H), 7,32 - 7,43 (m, 3H), 7,45 - 7,50 (m, 1H), 7,53 (d, 1H),
7,55 - 7,64 (m, 1H), 8,35 (s, 1H).
[385] Em um experimento análogo, foi possível isolar uma fração com 99 % de pureza. Para esse lote, a rotação óptica específica medida foi:
[386] Rotação óptica específica: a 2º = +132,9 º, (clorofórmio, c = 0,395 9/100 ml).
[387] Método B: uma solução de 5,0 g (15,1 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0-2,3- diidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo, 6,73 g (25,7 mmol) de trifenilfosfina e 3,66 g (18,1 mmol) de (1S)4-(triluorometil)indan-1-0l do Exemplo 14A foram inicialmente carregados sob argônio em 240 ml de DMF/THF 2:1 (v/v) e resfriado até -15 ºC. 4,76 ml (24,15 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila foram vagarosamente adiciona- dos por gotejamento em tal taxa que a temperatura de uma mistura de reação não fosse elevada para além de -10 ºC. Ao fim da adição, a mistura foi agitada a -10 ºC durante mais 1 h, então, aquecida à TA e despejada sobre 1,3 | de água. A mistura foi extraída duas vezes com 300 ml, cada vez, de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de só- dio saturado, secas com sulfato de magnésio e liberadas do solvente em um evaporador rotativo. O resíduo (18 g) foi purificado em duas etapas de cromato- grafia: primeiramente com o uso de uma coluna de gel de sílica de 200 g com di- clorometano / acetona 97,5 : 2,5 como o eluente. As frações resultantes conten- do produto foram concentradas e o resíduo foi aplicado novamente a uma coluna de gel de sílica de 200 g. 2,5 | de ciclohexano/acetato de etila 1:1 como eluente foram usados para eluir mais impurezas, então, o produto desejado foi eluído a partir da coluna com diclorometano / metanol 95 : 5. Produziu-se 3,40 g (44 % em teoria) do composto titular em 95 % de pureza (RMN mostrou cerca de 5 % de acetato de etila). Mais 920 mg foram obteníveis por uma nova purificação de uma fração misturada. Rendimento geral: 4,32 g (56 % em teoria). LC-MS (Método 1): Rt = 1,15 min; m/z = 516 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,31 (t, 3H), 2,37 - 2,49 (m, 1H), 2,59 (dtd, 1H), 3,14 (dt, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,42 - 3,53 (m, 1H), 4,29 (q, 2H), 6,54 -
6,68 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,28 (s, 1H). Exemplo 43 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-3-[(1S8S)-4- (trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (enantiômero S) Q /-CH; o He, SD A N N o x é o o O :
E F
[388] 1,00 g (3,02 mmol) do composto do Exemplo 28A, 732 mg (3,62 mmol) do composto do Exemplo 15A e 1,35 g (5,13 mmol) de trifenilfosfina foram inicialmente carregados em 9 ml de THF e 18 ml de DMF, e 951 ul (4,83 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila foram adicionados por gotejamento à TA. À mistura de reação foi agitada à TA durante 1 h. Para processamento, 5 ml de ácido clorídrico 1 N foram adicionados a uma mistura de reação enquanto eram resfriados com gelo e a mistura foi agitada durante 10 min. A mistura foi, então, extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas du- as vezes com ácido clorídrico 1 N, duas vezes com uma solução de sódio carbo- nato 1 M e uma vez com uma solução de cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de magnésio e concentradas em um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por CLAE preparativa (Método 15). Produziu-se 590 mg (38 % em teo- ria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 1,08 min; m/z = 516 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,31 (t, 3H), 2,33 - 2,50 (m, 1H), 2,51 -
2,67 (m, 1H), 3,14 (dt, 1H), 3,39 - 3,52 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 4,29 (q, 2H), 6,55 - 6,68 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,26 - 7,35 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,28 (s, 1H). CLAE analítica quiral (Método 27): Rt = 9,94 min; cerca de 93 % de ee Exemplo 44 1-(3-etil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]- 2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Q / CH, CH, o Co Àd JN 2 o o o HC Ee F
F
[389] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 5 h. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(3-etil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 30A e 161 mg (0,64 mmol) de brometo de 2-metil-3-(trifluorometil)benzila, 192 mg (64 % em teoria) do com- posto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; m/z = 518 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,90 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,31 - 7,42 (m, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 7,64 - 7,67 (m, 1H), 8,45 (s, 1H). Exemplo 45 3-(2,3-diclorobenzil)-1-(3-etil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
Q CH, CH, o Co d JN a Cc! Cc!
[390] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 5 h. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(3-etil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 30A e 124 mg (0,64 mmol) de 1,2-dicloro-3-(clorometil)benzeno, 220 mg (75 % em teoria) do composto titu- lar foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,09 min; m/z = 504 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 3,90 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 1H), 7,41 - 7,50 (m, 2H), 7,56 - 7,60 (m, 1H), 7,63 - 7,66 (m, 1H), 8,47 (s, 1H). Exemplo 46 3-[2-cloro-3-(triluorometil)benzil]-1-(3-etil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-il)- 2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila q /-CH, o DA. Aa Oo o Oo
F
[391] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 37. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(3-etil-2-0x0- 2,3-diidro-1,3-benzoxazol|-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 30A e 174 mg (0,63 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3- (trifluorometil)benzeno, 209 mg (67 % em teoria) do composto titular foram obti- dos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; m/z = 538 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 3,90 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,42 - 7,56 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,48 (s, 1H). Exemplo 47 1-(3-etil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-il)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Q /-CH, CH, 9 (OD o
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[392] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 37. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(3-etil-2-0x0- 2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 30A e 163 mg (0,63 mmol) de 1-(bromometil)-3-fluoro-2- (trifluorometil)benzeno, 159 mg (52 % em teoria) do composto titular foram obti- dos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,06 min; m/z = 522 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 3,90 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,18 - 7,23 (m, 1H), 7,37 - 7,51 (m, 3H), 7,62 - 7,70 (m, 2H), 8,49 (s, 1H). Exemplo 48 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-benzil]- 2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
O, / eH; o
DE o Ss o
F
[393] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 37. Procedendo-se a partir de 500 mg (1,44 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0- 2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 31A e 400 mg (1,58 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3- (trifluorometil)benzeno, 392 mg (50 % em teoria) do composto titular foram obti- dos. LC-MS (Método 3): Rt = 1,11 min; m/z = 520 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, parcialmente ocul- tado pelo sinal do DMSO), 3,45 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,31 - 7,42 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,56 - 7,63 (m, 2H), 7,88 - 7,91 (m, 1H), 8,48 (s, 1H). Exemplo 49 3-[2-cloro-3-(triluorometil)benzil]-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol|-6-il)- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila QN /-CH, o Es SD A
N N O À Va oÊ rs Ó Z.
F
[394] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 37. Procedendo-se a partir de 184 mg (0,53 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0-
2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 31A e 159 mg (0,58 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3- (trifluorometil)benzeno, 216 mg (75 % em teoria) do composto titular foram obti- dos.
LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; m/z = 540 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,49 - 7,55 (m, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 2H), 7,78 - 7,82 (m, 1H), 7,88 - 7,90 (m, 1H), 8,51 (s, 1H). Exemplo 50 3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-il)- 2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Q /-CH; o
A AO ZA 2 o Ss o
F F FF
[395] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 37. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,53 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0- 2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 31A e 149 mg (0,58 mmol) de 1-(bromometil)-3-fluoro-2- (trifluorometil)benzeno, 241 mg (87 % em teoria) do composto titular foram obti- dos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,06 min; m/z = 524 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,66 (q, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,52 (s, 1H). Exemplo 51 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-
(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (enantiômero R) Q /-CH, o He DS.
AI FE F
[396] 8,00 g (23,03 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-il)- 2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 31A, 5,12 g (25,33 mmol) de (1S)-4-(triluorometil)indan-1-0l do Exemplo 14A e 10,27 g (39,15 mmol) de trifenilfosfina foram inicialmente carregados em 317 ml de THF e 317 ml de DMF e resfriado até 5 ºC, 7,25 ml (36,85 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila foram adicionados em porções. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada à TA durante 1 h. Para processamento, 200 ml de ácido clorídrico 1 N foram adicionados e a mistura foi agitada vigorosamente durante 5 min. 400 ml de acetato de etila foram adicionados. Após agitação vigorosa durante minutos, a fase orgânica foi removida. A fase aquosa foi extraída uma vez mais com 400 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 100 ml, cada vez, de uma solução de carbonato de sódio satura- do, então, com 100 ml de uma solução de cloreto de sódio saturado, então, secas com sulfato de sódio e concentradas em um evaporador rotativo. O resíduo foi misturado com 400 ml de MTBE e agitado enquanto era resfriado com um banho de gelo durante 30 min. O sólido precipitado foi filtrado com sucção e lavado duas vezes com MTBE frio. Os filtrados combinados foram concentrados e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (ciclohexano/acetato de etila 1:2 > 1:4). O produto então obtido foi recristalizado a partir de acetonitrila e seco sob alto vá- cuo. Produziu-se 6,3 g (50 % em teoria) do composto titular.
LC-MS (Método 1): Rt = 1,18 min; m/z = 532 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,31 (t, 3H), 2,37 - 2,49 (m, 1H), 2,53 - 2,65 (m, 1H), 3,08 - 3,20 (m, 1H), 3,40 - 3,52 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 4,29 (q, 2H), 6,56 - 6,68 (m, 1H), 7,09 - 7,18 (m, 1H), 7,25 - 7,36 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,47 - 7,54 (m, 1H), 8,29 (s, 1H). Exemplo 52 3-[2-cloro-3-(triluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- indol-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila O / eH, o 2 o O H,C CH; Cc! F F
F
[397] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 37. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,56 mmol) de 2,4-dioxo-1- (1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 59A e 168 mg (0,61 mmol) de 1-(bromometil)-2- cloro-3-(trifluorometil)benzeno, 241 mg (77 % em teoria) do composto titular fo- ram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; m/z = 550 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 3,18 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,44 - 7,49 (m, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 3H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,44 (s, 1H). Exemplo 53 3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- indol-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
O, / eH, o H,C = 3 “N N O x o o HC CH; HC Ee F
F
[398] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 37. Procedendo-se a partir de 500 mg (1,39 mmol) de 2,4-dioxo-1- (1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 59A e 389 mg (1,53 mmol) de 1-(bromometil)-2- metil-3-(triluorometil)benzeno, 571 mg (77 % em teoria) do composto titular fo- ram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; m/z = 530 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,29 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,34 - 7,39 (m, 2H), 7,44 - 7,49 (m, 1H), 7,53 - 7,56 (m, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 8,42 (s, 1H). Exemplo 54 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- indol-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila QN / CH o H,C = 3 “N N O ss o Oo HC CH; F F cl
F
[399] 153 mg (0,42 mmol) de 2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- indol-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 59A fo-
ram reagidos de modo análogo ao Exemplo 37 com 198 mg (65 % de pureza, 0,47 mmol) de 1-(bromometil)-3-cloro-2-(trifluorometil)benzeno (preparação: con- sultar documento WO 2004/52858, página 149, Exemplo 176). Para processa- mento, a mistura de reação resfriada até a TA foi misturada com água e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi agitado com MTBE, e o sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com MTBE e seco na bomba de alto vácuo. Produziu-se 109 mg (46 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,14 min; m/z = 550 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,29 (s, 6H), 3,18 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,21 (s |, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,30 - 7,35 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,57 - 7,66 (m, 2H), 8,45 (s, 1H). Exemplo 55 3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- indol-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila Q /-CH; Oo Lo
N x Oo Oo H;C CH;
F F F F
[400] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 37. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,56 mmol) de 2,4-dioxo-1- (1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 59A e 158 mg (0,61 mmol) de 1-(bromometil)-3- fluoro-2-(trifluorometil)benzeno, 247 mg (80 % em teoria) do composto titular fo- ram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,06 min; m/z = 534 (M+H)*.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,29 (s, 6H), 3,18 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,13 - 7,22 (m, 2H), 7,37 - 7,48 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,63 - 7,70 (m, 1H), 8,45 (s, 1H). Exemplo 56 3-(2,3-diclorobenzil)-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-il)- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila Q / CH, o 2 A N N o 2 Oo o H;C CH; A Cc! cl
[401] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 37. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,56 mmol) de 2,4-dioxo-1- (1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 59A e 120 mg (0,61 mmol) de 1,2-dicloro-3- (clorometil)benzeno, 230 mg (78 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,09 min; m/z = 520 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,29 (s, 6H), 3,18 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,43 (s, 1H). Exemplo 57 2,4-dioxo-3-[4-(triluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3- diidro-1H-indol-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (racemato)
Q /- CH, o
DI A N N o 28 o O He CH | Á
S F F
[402] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 8, com um tempo de reação de 2 dias. Procedendo-se a partir de 190 mg (0,51 mmol) de 2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-11)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 21A e 310 mg (1,03 mmol) de 1,3,3-trimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-diidro-2H-indol- 2-ona do Exemplo 68A, após purificação adicional por meio de cromatografia flash (diclorometano/metanol 98:2), um total de 169 mg (60 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,14 min; m/z = 542 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,20 - 1,25 (m, 3H), 1,29 (s, 6H), 2,38 - 2,43 (m, 1H), 2,44 - 2,48 (m, 1H, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 3,03 - 3,13 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,23 - 3,29 (m, 1H, parcialmente oculto por si- nal de água), 4,18 (q, 2H), 6,33 - 6,56 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,32 - 7,45 (m, 2H), 7,45 -7,57 (m, 3H), 8,33 (s, 1H). Exemplo 58 2,4-dioxo-3-[4-(triluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3- diidro-1H-indol-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (enantiôme- ro R)
O / CH; Oo
ID A N N o x o O " É &
FL F
[403] 700 mg (1,96 mmol) do composto do Exemplo 59A, 515 mg (2,55 mmol) de (S)-4-trifluorometilindan-1-0l do Exemplo 14A e 1,54 g (5,88 mmol) de trifenilfosfina foram inicialmente carregados em 20 ml de THF e 20 ml de DMF a -15 ºC, e 1,12 ml (5,68 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila foram adicio- nados por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à TA durante 2 h. Para processamento, a mistura foi resfriada novamente até -15 ºC, misturada com 30 ml de ácido clorídrico 1 N, agitada à TA durante 10 min e, então, extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada duas vezes com ácido clorídrico 1 N, uma vez com uma solução de sódio carbonato 1 M e uma vez com uma solução de cloreto de sódio saturado, então, seca com sulfato de sódio e concentrada em um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por CLAE preparativa (Método 7). Produziu-se 725 mg (68 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 5): Rt = 1,18 min; m/z = 542 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,31 (t, 3H), 1,35 (s., 3H), 1,36 (s., 3H), 2,37 - 2,50 (m, 1H), 2,58 (dtd, 1H), 3,08 - 3,18 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,47 (s |, 1H), 4,29 (q, 2H), 6,54 - 6,68 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,16 (s 1, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,29 (s, 1H). Exemplo 59 3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- indol-6-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
CH, o /-CH, O. N Oo pecus CH, 2 Oo H,C —
F F
[404] 125 mg (0,35 mmol) de 2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- indol-6-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 64A fo- ram inicialmente carregados em 3 ml de DMF. 97 mg (0,388 mmol) de 1- (bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benzeno, 97 mg (0,70 mmol) de carbonato de potássio e 6 mg (0,04 mmol) de iodeto de potássio foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 60 ºC durante 2 h. Após resfriar até a TA, água foi adicionada à mistura. O precipitado foi filtrado, lavado com um pouco de água e ciclohexano, e seco em um gabinete de secagem a 50 ºC. Produziu-se 134 mg (90 % de pureza, 65 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,16 min; m/z = 530 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,24 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,31 - 7,41 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,47 (s, 1H). Exemplo 60 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
CH, o /-CH, Ox —N AZ CH, 2 Oo
CI F F F
[405] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 59. Procedendo-se a partir de 125 mg (0,35 mmol) de 2,4-dioxo-1- (1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 64A e 105 mg (0,38 mmol) de 1-(bromometil)-2- cloro-3-(trifluorometil)benzeno, 182 mg (85 % em teoria) do composto titular fo- ram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,16 min; m/z = 550 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 1,31 (s, 6H), 3,15 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,50 - 7,55 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,49 (s, 1H). Exemplo 61 3-[3-cloro-2-(triluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- indol-6-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila CH, Q /-CH, Os —N o VD o H;C AN
O F Cc!
F F 125 mg (0,35 mmol) de 2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-6-il)- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 64A foram inicial-
mente carregados em DMF (3 ml). 161 mg (65 % de pureza, 0,38 mmol) de 1- (bromometil)-3-cloro-2-(trifluorometil)Denzeno, 96 mg (0,70 mmol) de carbonato de potássio e 6 mg (0,03 mmol) de iodeto de potássio foram adicionados. Sub- sequentemente, a mistura de reação foi deixada em agitação a 60 “C durante 2 h. A mistura resfriada até a TA foi misturada com água e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de magnésio e concen- tradas. O resíduo foi agitado com ciclohexano/acetato de etila, e o sólido precipi- tado foi filtrado com sucção e seco sob pressão reduzida. Produziu-se 133 mg (62 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,16 min; m/z = 550 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 3,15 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,22 (s |, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,56 - 7,68 (m, 2H), 8,50 (s, 1H). Exemplo 62 3-[2-cloro-3-(triluorometil)benzil]-1-(3-hidroxi-1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- indol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (racemato) O / CH; o Da o o Ho CH; o Ee F
F
[406] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 1 h. Procedendo-se a partir de 105 mg (0,29 mmol) de 1-(3-hidroxi-1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 72A e 88 mg (0,32 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benzeno, 133 mg (74 % em teo- ria) do composto titular foram obtidos.
LC-MS (Método 1): R: = 0,98 min; m/z = 552 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,41 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,47 - 7,57 (m, 3H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 7,78 - 7,82 (m, 1H), 8,40 (s, 1H). Exemplo 63 1-[3-hidroxi-1-metil-2-0x0-3-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-indol-5-i1]-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (racemato) o / CH, o HC, A N N o - = So Fº FF H,C F
FF
[407] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 45 min. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,48 mmol) de 1-[3-hidroxi-1-metil-2-0x0-3-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-indol-5- 11)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 69A e 134 mg (0,53 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benzeno, após pu- rificação adicional por meio de CLAE (Método 8), 76 mg (26 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 5): Rt = 1,11 min; m/z = 585 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,67 -7,71 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,40 (s, 1H). Exemplo 64 1-[3-fluoro-1-metil-2-0x0-3-(triluorometil)-2,3-diidro-1H-indol-5-11)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (racemato)
O, / eH; o He A Da o e FE o FF HC po) —F
F
[408] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 45 min. Procedendo-se a partir de 90 mg (0,21 mmol) de 1-[3-fluoro-1-metil-2-0x0-3-(trifluorometi!)-2,3-diidro-1H-indol-5-il]- 2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 73A e 60 mg (0,23 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benzeno, após purifi- cação adicional por meio de CLAE (Método 8), 97 mg (72 % em teoria) do com- posto titular foram obtidos. LC-MS (Método 5): Rt = 1,24 min; m/z = 588 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,32 - 7,37 (m, 1H), 7,38 - 7,45 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,84 - 7,88 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,53 (s, 1H). Exemplo 65 3-[2-cloro-3-(triluorometil)benzil]-1-(1'-metil-2'-0x0-1',2'-diidrospiro[ciclopropano- 1,3'-indol]-5'-iI)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila O, / eH; o He AZ 2 o o Cc E F
F
[409] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao
Exemplo 1. O tempo de reação era de 1 h. Procedendo-se a partir de 120 mg (0,33 mmol) de 1-(1'-metil-2'-0x0-1',2'-diidrospiro[ciclopropano-1,3"-indol]-5'-il)- 2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 63A e 101 mg (0,37 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benzeno, 177 mg (90 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,12 min; m/z = 548 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,23 (t, 3H), 1,55 - 1,60 (m, 2H), 1,64 - 1,69 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,18 - 7,24 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,49 - 7,58 (m, 2H), 7,78 - 7,82 (m, 1H), 8,44 (s, 1H). Exemplo 66 1-(1'-metil-2'-0x0-1",2'-diidrospiro[ciclopropano-1,3"'-indol]-5'-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila Q / CH, o
PE 2 Oo o
HC E F F
[410] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 1,5 h. Procedendo-se a partir de 120 mg (0,33 mmol) de 1-(1'-metil-2'-0x0-1',2'-diidrospiro[ciclopropano-1,3"-indol]-5"-il)- 2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 63A e 94 mg (0,37 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benzeno, 140 mg (77 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,12 min; m/z = 528 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,55 - 1,60 (m, 2H), 1,64 - 1,69 (m, 2H), 2,46 (s, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 3,26 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,17 - 7,25 (m, 2H), 7,32 - 7,37 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,57 - 7,63 (m, 1H), 8,42 (s, 1H).
Exemplo 67 1-(1'-metil-2'-0x0-1',2'-diidrospiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-i1)-2,4-dioxo-3-[(1R)- 4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (enantiômero R) O / eH;
O He De
F F F
[411] 8,00 g (22,5 mmol) de 1-(1'-metil-2'-0x0-1',2'-diidrospiro[ciclopropano- 1,3'-indol]-5'-11)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 63A, 5,46 g (27,0 mmol) de (1S)-4-(trifluorometil)indan-1-0l (do Exem- plo 14A) e 10,0 g (38,26 mmol) de trifenilfosfina foram inicialmente carregados à TA sob argônio em THF/DMF 1:1 (215 ml). A essa mistura foram adicionados por gotejamento, durante a agitação, 7,09 ml! (36,02 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila. Após 1 h, mais 1,2 g (4,51 mmol) de trifenilfosfina e 0,89 ml (4,51 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila foram adicionados. A mistura de rea- ção foi agitada à TA durante mais 1,5 h. Enquanto eram resfriada com gelo, a mistura foi misturada com 10 ml de ácido clorídrico 1M, agitada durante 15 min, então, extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lava- das duas vezes com ácido clorídrico 1M, então, duas vezes com uma solução de carbonato de sódio saturado e uma vez com uma solução de cloreto de sódio sa- turado, secas com sulfato de sódio e concentradas em um evaporador rotativo. O resíduo foi agitado com 100 ml de MTBE e deixado em repouso de um dia pa- ra o outro. O sólido formado foi filtrado e descartado. O filtrado foi concentrado em um evaporador rotativo. O resíduo foi colocado em um pouco de diclorome- tano e purificado por meio de cromatografia flash (eluente: ciclohexano/acetato de etila 1:2). Produziu-se 7,81 g (59 % em teoria, 92 % de pureza por RMN) do composto titular. LC-MS (Método 4): Rt = 2,49 min; m/z = 540 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [pom] = 1,31 (t, 3H), 1,54 - 1,61 (m, 2H), 1,69 - 1,81 (m, 2H), 2,35 - 2,49 (m, 1H), 2,51 - 2,66 (m, 1H), 3,05 - 3,21 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,39 - 3,54 (m, 1H), 4,28 (q, 2H), 6,54 - 6,67 (m, 1H), 6,80 (s |, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,24 - 7,36 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,26 (s, 1H).
[412] Rotação óptica específica: a 2º = +131,7 º, (clorofórmio, c = 0,405 9/100 ml). Exemplo 68 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(3,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-6-i1)-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila Q CH, o CH, = x o N o Cc! —
F F
[413] A uma solução de 629 mg (1,83 mmol) de 1-(3,3-dimetil-2-0x0-2,3- diidro-1H-indol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 65A em 10 ml! de DMF foram adicionados 551 mg (2,02 mmol) de 1- (bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benzeno, 506 mg (3,66 mmol) de carbonato de potássio e 30 mg (0,18 mmol) de iodeto de potássio, e a mistura foi agitada a 60 ºC durante 1,5 h. Para processamento, a mistura de reação foi misturada com água, e o precipitado formado foi filtrado com sucção e lavado com água. O pro- duto cru então obtido foi purificado por meio de cromatografia flash de gel de síli- ca (diclorometano/metanol, 98:2). Produziu-se 371 mg (88 % de pureza, 33 % em teoria) do composto alvo. LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; MS (ESlpos): m/z = 536 (M+H)*.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (s, 3H), 1,28 (s, 6H), 4,19 (q, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,04 - 7,07 (m, 1H), 7,11 - 7,145 (m, 1H), 7,44 - 7,47 (m, 1H), 7,48 - 7,54 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,77 - 7,82 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,61 (s, 1H). Exemplo 69 1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-i1)-3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]- 2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Q /- CH, o CH; A AD N o = N o don, » o Cc F F
F
[414] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 2 h. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 66A e 162 mg (0,59 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(triluorometil)benzeno, 228 mg (71 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,18 min; m/z = 564 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,34 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,41 (s, 1H). Exemplo 70 1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]- 2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
O / CH; o CH; = AD o 2 N o bo A o HC F F
F
[415] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 2 h. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 66A e 149 mg (0,59 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benzeno, 253 mg (84 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,22 min; m/z = 544 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,34 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,39 (s, 1H). Exemplo 71 3-[2-cloro-3-(triluorometil)benzil]-1-(1-metil-1 H-benzotriazol-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Q /-CH, Oo He, Dk.
DZ CI F F F
[416] 162 mg (0,51 mmol) de 1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 74A foram inicial-
mente carregados em 6,5 ml de DMF. 155 mg (0,56 mmol) de 1-(bromometil)-2- cloro-3-(trifluorometil)benzeno, 142 mg (1,03 mmol) de carbonato de potássio e 9 mg (52 umol) de iodeto de potássio foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 60 “ºC durante 5 h. Após resfriar até a TA, água foi adicionada à mistu- ra. O precipitado foi filtrado, lavado com um pouco de água e MTBE, e seco em um gabinete de secagem a 50 ºC. Produziu-se 149 mg (95 % de pureza, 54 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,03 min; m/z = 508 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,23 (t, 3H), 4,21 (q, 2H), 4,37 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,61 - 7,65 (m, 1H), 7,71 - 7,75 (m, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 7,99 - 8,02 (m, 1H), 8,31 - 8,33 (m, 1H), 8,61 (s, 1H). Exemplo 72 1-(1-metil-1 H-benzotriazol-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo- 1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila o po o
AD N AD HC F F F
[417] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 71. Procedendo-se a partir de 162 mg (0,51 mmol) de 1-(1-metil-1AH- benzotriazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 74A e 143 mg (0,56 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3- (trifluorometil)benzeno, 152 mg (59 % em teoria) do composto titular foram obti- dos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,02 min; m/z = 488 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,47 (s, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 4,20 (q, 2H), 4,37 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 1H), 7,58 - 7,64 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,32 - 8,34 (m, 1H), 8,58 (s, 1H). Exemplo 73 3-(2,3-diclorobenzil)-1-(1-metil-1 H-benzotriazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila Q /-CH, o Re DS /
O Cc! Cc!
[418] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 71. Procedendo-se a partir de 162 mg (0,51 mmol) de 1-(1-metil-1H- benzotriazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 74A e 136 mg (0,56 mmol) de brometo de 2,3-diclorobenzila, 188 mg (74 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,99 min; m/z = 474 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,23 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,37 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,59 (s, 1H). Exemplo 74 3-[3-cloro-2-(triluorometil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-11)-2,4-dioxo- 1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
O / CH; Oo He DA EX 2
FE F Cc!
F
[419] 162 mg (0,51 mmol) de 1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 74A foram inicial- mente carregados em DMF (6 ml), e 238 mg (65 % de pureza, 0,56 mmol) de 1- (bromometil)-3-cloro-2-(trifluorometil)benzeno, 142 mg (1,03 mmol) de carbonato de potássio e 8 mg (0,05 mmol) de iodeto de potássio foram adicionados. Sub- sequentemente, a mistura de reação foi deixada em agitação a 60 ºC durante 5 h. A mistura resfriada até a TA foi misturada com água e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi agitado com ciclohexano/acetato de etila, e o sólido precipitado foi filtrado com sucção e seco sob pressão reduzida. Produziu-se 115 mg (43 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,02 min; m/z = 508 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 4,21 (q, 2H), 4,37 (s, 3H), 5,23 (s |, 2H), 7,36 - 7,41 (m, 1H), 7,58 - 7,67 (m, 2H), 7,70 - 7,75 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,30 - 8,33 (m, 1H), 8,62 (s, 1H). Exemplo 75 1-(1-metil-1H-indazol-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
Q /- CH o Hex DE
AD HC F F F
[420] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 2 h. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,63 mmol) de 1-(1-metil-1H-indazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina- 5-carboxilato de etila do Exemplo 75A e 177 mg (0,70 mmol) de 1-(bromometil)- 2-metil-3-(triluorometil)benzeno, 254 mg (80 % em teoria) do composto titular fo- ram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; m/z = 487 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,32 - 7,44 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,49 (s, 1H). Exemplo 76 1-(1-metil-1 H-indazol-5-i1)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden- 1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila (enantiômero R) Q /-CH, o He DNS ts ”» :
FL F
[421] 200 mg (0,63 mmol) de 1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 75A e 500 mg (1,90 mmol) de trifenilfosfina foram inicialmente carregados em THF/DMF 1:1 (8,4 ml) sob ar- gônio e resfriados até -30 ºC. 257 mg (1,27 mmol) de azodicarboxilato de diiso- propila e uma solução de 154 mg (0,76 mmol) de (1S)-4-(trifluorometil)indan-1-o] do Exemplo 14A em 1 ml de THF foram adicionados por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à TA durante 16 h. Para processamento, a mistura de rea- ção foi resfriada até -40 ºC, misturada com ácido clorídrico 1M, aquecida à TA e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi sucessivamente lavada duas vezes com ácido clorídrico 1M e uma vez com solução de cloreto de sódio satu- rado, seca com sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de CLAE (Método 8). Produziu-se 142 mg (43 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; m/z = 499 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] = 1,36 (t, 3H), 2,40 - 2,52 (m, 1H), 2,53 - 2,61 (m, 1H, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 3,08 - 3,19 (m, 1H), 3,45 - 3,58 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 6,61 - 6,77 (m, 1H), 7,23 - 7,33 (m, 3H, parcialmente ocultado pelo sinal do CDCI3), 7,44 - 7,53 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,37 (s, 1H). Rotação óptica específica: a 2º = +146,6 º, (clorofórmio, c = 0,405 g/100 ml). Exemplo 77 1-(1-metil-1 H-benzimidazo|-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila oq /-CH, Oo HC, AD A N N o
RO ZA HC F F F
[422] 1,00 g (3,18 mmol) de 1-(1-metil-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 76A foram inicial- mente carregados em DMF (8 ml), e 886 mg (3,50 mmol) de 1-(bromometil)-2- metil-3-(triluorometil)benzeno, 879 mg (6,36 mmol) de carbonato de potássio e 53 mg (0,32 mmol) de iodeto de potássio foram adicionados. Subsequentemen- te, a mistura de reação foi deixada em agitação a 60 ºC durante 5 h. A mistura resfriada até a TA foi misturada com água, e o precipitado foi filtrado com suc- ção, lavado com água e etanol/MTBE, e seco sob pressão reduzida a 50 ºC. Produziu-se 1,06 g (68 % em teoria) do composto titular.
LC-MS (Método 1): R: = 0,93 min; m/z = 487 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,32 - 7,46 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,46 (s, 1H). Exemplo 78 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila O, / ºH; o He, AD A N N o
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[423] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 77. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,63 mmol) de 1-(1-metil-1AH- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 76A e 295 mg (65 % de pureza, 0,70 mmol) de 1-(bromometil)-3-cloro- 2-(trifluorometil)benzeno, 82 mg (26 % em teoria) do composto titular foram obti- dos. LC-MS (Método 1): Rt = 0,97 min; m/z = 507 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,20 (q, 2H),
5,23 (s, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,41 - 7,46 (m, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,49 (s, 1H). Exemplo 79 3-[2-cloro-3-(triluorometil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila Q /-CH, o FS DS.
RO Cc! F F
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[424] A preparação do composto titular era análoga ao Exemplo 77. Proce- dendo-se a partir de 200 mg (0,63 mmol) de 1-(1-metil-1 H-benzimidazol|-5-i1)-2,4- dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 76A e 191 mg (0,70 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)Denzeno, após purifi- cação adicional por meio de CLAE preparativa (Método 8), 153 g (47 % em teo- ria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 0,97 min; m/z = 507 (M+H)*, 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,49 (s, 1H). Exemplo 80 1-(1-etil-1 H-benzimidazo|-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
H;C o CH, o AD o
ROD H,C F FF
[425] 122,5 mg (0,37 mmol) de 1-(1-etil-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 46A e 103 mg (0,41 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benzeno foram inicialmente car- regados em DMF (4 ml), e 103 mg (0,74 mmol) de carbonato de potássio e 6 mg (0,04 mmol) de iodeto de potássio foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 60 ºC durante 5 h, então, levada à TA e misturada com água. O preci- pitado foi filtrado com sucção, lavado com água e MTBE, e seco sob pressão re- duzida a 50 ºC de um dia para o outro. Produziu-se 38 mg (19 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,97 min; m/z = 501 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,23 (t, 3H), 1,43 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,33 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,31 - 7,46 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,48 (s, 1H). Exemplo 81 1-(2-carbamoil-1-metil-1H-benzimidazol-5-i1)-3-[2-metil-3-(triluorometil)benzil]- 2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
O, / eH; o
AD 2
SR O H,C F F F
[426] 158 mg (0,44 mmol) de 1-(2-carbamoil-1-metil-1H-benzimidazo|-5-i1)- 2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 81A fo- ram inicialmente carregados em DMF (3 ml), e 123 mg (0,48 mmol) de 1- (bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benzeno, 122 mg (0,88 mmol) de carbonato de potássio e 7 mg (0,04 mmol) de iodeto de potássio foram adicionados. A mis- tura de reação foi deixada em agitação a 80 ºC durante 1 h. A mistura resfriada foi misturada com água, e o sólido precipitado foi filtrado e lavado com água. O filtrado foi extraído duas vezes com diclorometano, e as fases orgânicas combi- nadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi combinado com o sólido previamente isolado e purificado por meio de CLAE preparativa (Método 8). Produziu-se 131 mg (54 % em teoria) do composto titu- lar. LC-MS (Método 1): R: = 0,98 min; m/z = 530 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,47 (s, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 4,16 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,44 (m, 1H), 7,53 - 7,63 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (s |, 1H), 7,96 - 8,00 (m, 1H), 8,32 (br, s, 1H), 8,50 (s, 1H). Exemplo 82 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzimidazo|-6-il)-2,4-dioxo- 1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila
O, / ºH;
O N N o
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N V o CH, cl F F
F
[427] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 80. O tempo de reação era de 1 h. Procedendo-se a partir de 150 mg (0,47 mmol) de 1-(1-metil-1AH-benzimidazo|-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 82A e 143 mg (0,52 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)Denzeno, após purificação adicional por meio de cromatografia flash (diclorometano/metano! 98:2), 110 mg (44 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 0,92 min; m/z = 507 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,52 (s, 1H). Exemplo 83 1-(1-etil-2-metil-1H-benzimidazol-5-i1)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-2,4- dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila Q / CH, o mA o Ass ) N HC N o
F F F F
[428] 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1-etil-2-metil-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-
dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 117A foram inicialmente carregados em DMF (7 ml) e misturado com 165 mg (0,64 mmol) de 1-(bromometil)-3-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno, 161 mg (1,17 mmol) de carbo- nato de potássio e 10 mg (0,06 mmol) de iodeto de potássio. A mistura de rea- ção foi deixada em agitação a 60 ºC durante 5 h. A mistura resfriada foi mistura- da com água, e o sólido precipitado foi filtrado e lavado com água. O sólido foi dissolvido em diclorometano e purificado por meio de cromatografia flash de gel de sílica (diclorometano/metanol, 30:1). Produziu-se 153 mg (50 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,85 min; m/z = 519 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,22 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,28 (q, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,41 (t 1H), 7,61 -7,70 (m, 2H), 7,70 - 7,75 (m, 1H), 8,44 - 8,50 (m, 1H). Exemplo 84 3-[2-cloro-3-(triluorometil)benzil]-1-(1-etil-2-metil-1 H-benzimidazo|-5-11)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Q /-CH, Oo HEAD, DeNas
N me Va
CI F F F
[429] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 83. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1-etil-2-metil- 1H-benzimidazol|-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 117A e 175 mg (0,68 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3- (trifluorometil)benzeno, 114 mg (36 % em teoria) do composto titular foram obti- dos. LC-MS (Método 1): R: = 0,89 min; m/z = 535 (M+H)*.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,27 (q, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,47 (s, 1H). Exemplo 85 1-(1-ciclohexil-2-metil-1 H-benzimidazo|-5-i1)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]- 2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Q /-CeH, Q : A. nes N Z
F F F F
[430] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 83. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,50 mmol) de 1-(1-ciclohexil-2- metil-1H-benzimidazol-5-1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 118A e 142 mg (0,55 mmol) de 1-(bromometil)-3-fluoro-2- (trifluorometil)benzeno, 90 mg (30 % em teoria) do composto titular foram obti- dos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,05 min; m/z = 573 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,34 - 1,57 (m, 3H), 1,67 - 1,75 (m, 1H), 1,82 - 1,92 (m, 4H), 2,10 - 2,23 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,26 - 4,37 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,36 - 7,45 (m, 1H), 7,62 - 7,70 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,47 (s, 1H). Exemplo 86 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-isopropil-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
O, / CH; CH, 9
AD O A CI F F F
[431] A preparação do composto titular era análoga ao Exemplo 83. Proce- dendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1-isopropil-1H-benzimidazo|-5-il)- 2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 51A e 175 mg (0,684 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)Denzeno, após purificação por meio de cromatografia flash (diclorometano/metanol 50:1), 64 mg (19 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,05 min; m/z = 535 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,23 (t, 3H), 1,56 (d, 6H), 4,19 (q, 2H), 4,82 (spt, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,51 (s, 1H). Exemplo 87 3-(2,3-diclorobenzil)-1-(1-isopropil-1H-benzimidazol-5-11)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila O, / CH; CH, o me, NGS “A cl cl
[432] A preparação do composto titular era análoga ao Exemplo 83. Proce- dendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1-isopropil-1H-benzimidazol|-5-il)- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 51A e
154 mg (0,64 mmol) de 1-(bromometil)-2,3-diclorobenzeno, após purificação por meio de cromatografia flash (diclorometano/metanol 50:1), 83 mg (28 % em teo- ria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,02 min; m/z = 501 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,56 (d, 6H), 4,19 (q, 2H), 4,82 (spt, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,49 (s, 2H). Exemplo 88 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-ciclobutil-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila Q CH, Oo
A A CI F F F
[433] Preparação do composto titular era análoga ao Exemplo 83, com o uso de 200 mg (0,56 mmol) de 1-(1-ciclobutil-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 41A e 169 mg (0,62 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)benzeno. Para processamento, a mistura de reação foi misturada com água, e o precipitado foi filtrado com suc- ção, lavado com água e MTBE, e seco sob pressão reduzida a 50 ºC de um dia para o outro. O sólido foi purificado por meio de cromatografia flash (diclorome- tano/metanol 70:1). As frações contendo produto foram concentradas, e o resí- duo foi submetido à agitação extrativa em etanol, filtrado, lavado com etanol e seco sob alto vácuo. Produziu-se 141 mg (42 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,06 min; m/z = 547 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,86 - 1,96 (m, 2H), 2,56 (s, 4H, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 4,20 (q, 2H), 5,04 (quin,
1H), 5,16 (s, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,55 (s, 1H). Exemplo 89 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-1H-indazol-5-11)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila H;C Vo o Fe DE ts 2 2 o cl F
F F
[434] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 80. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,63 mmol) de 1-(1-metil-1H- indazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato — de etila do Exemplo 75A e 191 mg (0770 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3- (trifluorometil)benzeno, 228 mg (67 % em teoria) do composto titular foram obti- dos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; m/z = 507 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,49 - 7,57 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,74 - 7,84 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,52 (s, 1H). Exemplo 90 1-(1-etil-1 H-benzimidazol-5-i1)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
O, / CH; o
A RA F F F F
[435] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. Procedendo-se a partir de 122,5 mg (0,37 mmol) de 1-(1-etil-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 46A e 105 mg (041 mmol) de 1-(bromometil)-3-fluoro-2- (trifluorometil)benzeno, 73 mg (35 % em teoria) do composto titular foram obti- dos. LC-MS (Método 1): R: = 0,92 min; m/z = 505 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [bom] = 1,23 (t, 3H), 1,43 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,33 (q, 2H), 5,21 (br, s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,36 - 7,46 (m, 2H), 7,67 (q, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,84 - 7,90 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,51 (s, 1H). Exemplo 91 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-etil-1 H-benzimidazo|-5-11)-2,4-dioxo- 1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila O, / CeH; Oo HED, E.
RA CI F F F
[436] A preparação do composto titular era análoga ao Exemplo 80. Proce- dendo-se a partir de 122,5 mg (0,37 mmol) de 1-(1-etil-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-
dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 46A e 112 mg (0,41 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(trifluorometil)Denzeno, após purifi- cação adicional por meio de cromatografia flash (diclorometano/metanol 30:1), 52 mg (27 % em teoria) do composto titular foram obtidos.
LC-MS (Método 1): Rt = 1,01 min; m/z = 521 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,23 (t, 3H), 1,43 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,34 (q, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,50 (s, 1H). Exemplo 92 3-[3-cloro-2-(triluorometil)benzil]-1-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-benzimidazol-5-i1)-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila Q /-CH; o
VON DE
ADO F Cc!
F E
[437] 200 mg (0,56 mmol) de 1-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-benzimidazol-5-il]- 2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 56A fo- ram inicialmente carregados em 7,1 ml de DMF. 156 mg (1,13 mmol) de carbo- nato de potássio, 9 mg (0,05 mmol) de iodeto de potássio e 261 mg (65 % de pu- reza, 0,62 mmol) de 1-(bromometil)-3-cloro-2-(trifluorometil)benzeno foram adici- onados e a mistura foi aquecida a 60 ºC durante 5 h. A mistura resfriada de rea- ção foi misturada com água, extraída duas vezes com acetato de etila, e as fa- ses orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio satu- rado, secas com sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi agitado em etanol, e o sólido precipitado foi filtrado com sucção e seco na bomba de alto vá- cuo. Produziu-se 137 mg (44 % em teoria) do composto titular. O filtrado foi con- centrado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (diclorometa-
no/metanol 50:1). Foi possível isolar, desse modo, mais 56 mg do composto titu- lar (rendimento geral de 61 % em teoria). LC-MS (Método 3): R:t = 1,29 min; m/z = 547 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 0,40 - 0,48 (m, 2H), 0,51 - 0,58 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 1,27 - 1,37 (m, 1H), 4,14 - 4,24 (m, 4H), 5,23 (s, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,56 - 7,68 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,53 (s, 1H). Exemplo 93 1-(1-isopropil-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo- 1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila O / CH; CH, o AD Oo & 2 N o
F
[438] A preparação do composto titular era análoga ao Exemplo 80. Proce- dendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1-isopropil-1H-benzimidazol|-5-il)- 2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 51A e 162 mg (0,64 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benzeno, após pu- rificação adicional por meio de cromatografia flash (diclorometano/metanol 50:1), 90 mg (29 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,04 min; m/z = 515 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 1,56 (d, 6H), 2,46 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,82 (spt, 1H), 5,09 (s, 2H), 7,32 - 7,46 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,48 (d, 2H). Exemplo 94 1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila
O, / eH; o HC, A ND o CH;
HC F F F
[439] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 2 h. Procedendo-se a partir de 160 mg (0,42 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-i1)-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 87A e 117 mg (0,46 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benzeno, 195 mg (84 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,10 min; m/z = 553 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 8,45 (s, 1H). Exemplo 95 3-[3-cloro-2-(triluorometil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila Q /- CH o N N o Ox o 2 ex. SS SS CH; F Cc!
F F
[440] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de 2 h. Procedendo-se a partir de 160 mg
(0,42 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol|-5-11)-2,4- dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 87A e 194 mg (65 % de pureza 046 mmol) de 1-(bromometil)-3-cloro-2- (trifluorometil)benzeno (preparação: consultar documento WO 2004/52858, pági- na 149, Exemplo 176), após purificação adicional por meio de cromatografia flash (diclorometano/metanol 250:1), 120 mg (50 % em teoria) do composto titu- lar foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; m/z = 573 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,23 (t, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,21 (s |, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,56 - 7,67 (m, 2H), 8,49 (s, 1H). Exemplo 96 3-[2-cloro-3-(triluorometil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-diidro-2,1,3- benzotiadiazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila O / CH; o HC, A DS Oo CH;
CI F F F
[441] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. Procedendo-se a partir de 160 mg (0,42 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2,2- dioxido-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina- 5-carboxilato de etila do Exemplo 87A e 126 mg (0,46 mmol) de 1-(bromometil)- 2-cloro-3-(trifluorometil)benzeno, 167 mg (69 % em teoria) do composto titular fo- ram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; m/z = 573 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,49 - 7,60
(m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,48 (s, 1H). Exemplo 97 1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-i1)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4- (trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (enantiômero R) Q /-CH, o nm DF. Os -r CH;
FL F
[442] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 42 (Método A). Procedendo-se a partir de 200 mg (0,52 mmol) de 1- (1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 87A e 127 mg (0,63 mmol) de (1S)4-(trifluorometil)indan-1-01 do Exemplo 14A, 149 mg (50 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,15 min; m/z = 565 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,35 - 2,43 (m, 1H), 2,43 - 2,48 (m, 1H, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 3,03 - 3,15 (m, 1H), 3,22 - 3,27 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 6,31 - 6,59 (m, 1H), 7,09 - 7,31 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,37 (s, 1H). Exemplo 98 1-(1,3-benzotiazol|-6-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
O /—ºH; Oo N N o E Ip N Ss o
HC F F F
[443] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 80. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,68 mmol) de 1-(1,3- benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 88A e 175 mg (069º mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3- (trifluorometil)benzeno, 204 mg (65 % em teoria) do composto titular foram obti- dos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,08 min; m/z = 490 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,54 (s, 1H). Exemplo 99 1-(4-metilquinolin-7-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila
HC Vo o H,C =
N O 7 DN —N o HC Ee F
F
[444] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao
Exemplo 80. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,61 mmol) de 1-(4- metilquinolin-7-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 93A e 171 mg (067 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3- (trifluorometil)benzeno, 230 mg (75 % em teoria) do composto titular foram obti- dos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,13 min; m/z = 498 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 7,43 - 7,47 (m, 1H), 7,48 - 7,51 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,77 - 7,81 (m, 1H), 8,22 - 8,27 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,85 (d, 1H). Exemplo 100 1-(1-metil-2-0x0-1,4-diidro-2H-3,1-benzoxazin-6-1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila H;C Yo o
HS A N N o = 2 =" o O
S H,C F 8
[445] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. O tempo de reação era de cerca de 16 h. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,57 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0-1,4-diidro-2H-3,1-benzoxazin-6-11)-2,4- dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 92A e 161 mg (0,63 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3-(trifluorometil)benzeno, 255 mg (85 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,07 min; m/z = 518 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,30 (s, par- cialmente oculto por sinal de água), 4,20 (q, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,24
(d, 1H), 7,30 - 7,41 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,54 - 7,62 (m, 2H), 8,44 (s, 1H). Exemplo 101 1-(1-metil-2-0x0-1,4-diidro-2H-3,1-benzoxazin-6-i1)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4- (trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila Q / CH, o
HS A N N o AS as ; o o
FL F
[446] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 67. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,56 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0- 1,4-diidro-2H-3,1-benzoxazin-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 92A e 140 mg (0,689 mmol) de (1S)4- (trifluorometil)indan-1-0l do Exemplo 14A, após purificação por meio de CLAE (Método 8), 160 mg (51 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,07 min; m/z = 530 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 [bom] = 1,36 (t, 3H), 2,37 - 2,48 (m, 1H), 2,53 - 2,60 (m, 1H), 3,08 - 3,19 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,45 - 3,58 (m, 1H), 4,36 (q, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,61 - 6,73 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,26 (d, 3H, parcial- mente ocultado pelo sinal do CHCI3), 7,47 (d, 1H), 8,26 - 8,30 (m, 1H). Rotação óptica específica: a 2º = +124,4 º, (clorofórmio, c = 0,360 g/100 ml). Exemplo 102 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)- 2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila
H;C o
O He — N N Oo O: 2 o
HC F F F
[447] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 80. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 91A e 162 mg (0,64 mmol) de 1-(bromometil)-2-metil-3- (trifluorometil)benzeno, 267 mg (89 % em teoria) do composto titular foram obti- dos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,06 min; m/z = 516 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,23 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,40 - 7,46 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,41 (s, 1H). Exemplo 103 1-(1-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-i1)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)- 2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (enan- tiômero R) o > CH, o He = N N o o o
F FE
[448] 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6- 11)-2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 91A e 475 mg (1,81 mmol) de trifenilfosfina foram inicialmente carregados em THF/DMF 1:1 (7,6 ml) sob argônio. 235 mg (1,16 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila foram adicionados por gotejamento e, então, 141 mg (0,69 mmol) de (1S)-4-(trifluorometil)indan-1-01] do Exemplo 14A foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à TA durante 16 h. Para processamento, a mistura foi mistu- rada com ácido clorídrico 1M e diluído com acetato de etila, e as fases foram se- paradas. A fase orgânica foi sucessivamente lavada duas vezes com ácido clorí- drico 1M e uma vez com solução de cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de CLAE preparativa (Método 8). Produziu-se 125 mg (40 % em teoria) do composto titu- lar.
[449] LC-MS (Método 1): Rt = 1,09 min; m/z = 528 (M+H)*.
[450] 17H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 [Dom] = 1,36 (t, 3H), 2,38 - 2,50 (m, 1H), 2,53 - 2,61 (m, 1H, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 2,67 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,08 - 3,19 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,46 - 3,58 (m, 1H), 4,36 (q, 2H), 6,62 - 6,74 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,18 - 7,23 (m, 1H), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 8,29 (s, 1H).
[451] Rotação óptica específica: a 2º = +128,5 º, (clorofórmio, c = 0,415 9/100 ml). Exemplo 104 1-(6-fluoro-1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4- (trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (enantiômero R)
O /—ºH; F Oo HC, O A
N N O Va
O CH, FL F
[452] 200 mg (0,55 mmol) de 1-(6-fluoro-1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 95A e 434 mg (1,66 mmol) de trifenilfosfina foram inicialmente carrega- dos em THF/DMF 1:1 (7,3 ml) sob argônio e resfriado até -30 ºC. 218 ul (1,10 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila, então, uma solução de 134 mg (0,66 mmol) de (1S)-4-(trifluorometil)indan-1-0l do Exemplo 14A em 3 ml de THF, fo- ram adicionados por gotejamento. A mistura de reação foi aquecida à TA e agi- tada à TA durante 30 min. Para processamento, a mistura de reação foi resfriada a 0 ºC, misturado com 5 ml de ácido clorídrico IM, então, extraída à TA com acetato de etila. A fase orgânica foi sucessivamente lavada duas vezes com áci- do clorídrico 1M e uma vez com solução de cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi submetido à agitação extrativa com etanol, e o sólido precipitado foi filtrado com sucção e descartado. O filtrado foi concentrado em um evaporador rotativo, dissolvido em um pouco de dicloro- metano e purificado por meio de cromatografia flash (eluente: diclorometa- no/metanol 120:1> 20:1). O produto resultante foi seco sob HV, então, agitada em 10 ml de ciclohexano/acetato de etila 1:1. O sólido foi filtrado e seco sob HV. Produziu-se 146 mg (47 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,10 min; m/z = 547 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,30 - 2,42 (m, 1H), 2,52 - 2,53 (m, 1H, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 3,04 - 3,15 (m, 1H), 3,22 - 3,30 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 6,37 - 6,57 (m, 1H),
7,33 - 7,50 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 8,48 (s, 1H). Exemplo 105 3-[(3-cloro-4-metil-2-tienil)metil]-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|- 5-11)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila O, / eH;
O re DS Da o N o CH; Ss D. CH,
[453] 45 ul (0,23 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila foram adiciona- dos por gotejamento a uma solução, inicialmente carregados sob argônio, de 33 mg (0,20 mmol) de (3-cloro-4-metil-2-tienil)metanol do Exemplo 96A e 74 mg (0,28 mmol) em 2 m! de THF anidro à TA. Após 5 min, 65 mg (0,18 mmol) de 1- (1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-11)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 2A foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à TA de um dia para o outro. Para processamento, 3 gotas de ácido clorídrico 1 N foram adicionadas e toda a mistura de reação foi separada por meio de CLAE preparativa (Método 8). As frações contendo produ- to foram concentradas em um evaporador rotativo e o resíduo foi agitado em éter dietílico. O sólido foi filtrado com sucção e seco sob alto vácuo. Produziu-se 26 mg (26 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,00 min; m/z = 489 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,12 (s., 3H), 3,30 (s., 3H, parcialmente oculto por sinal de água), 3,37 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 5,19 (s., 2H), 7,14 - 7,23 (m, 1H), 7,24 - 7,32 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,36 (s, 1H). Exemplo 106 3-(4,6-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-i1)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-
benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (ra- cemato) Q /- CH, o HC, 4 A N N o
IL O N o CH, Hs
F
[454] 229 ul (1,416 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila foram adicio- nados por gotejamento a uma solução, inicialmente carregados sob argônio a - 40 “ºC, de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 2A e 457 mg (1,74 mmol) de trifenilfosfina em 16 ml de THF/DMF 1:1. 128 mg (1,16 mmol) de 4,6-difluoroindan-1-0l do Exemplo 97A foram adiciona- dos. A mistura de reação foi aquecida à TA e agitada novamente de um dia para o outro. Para processamento, enquanto eram resfriados com gelo, 5 ml de ácido clorídrico 1 N foram adicionados, e a mistura foi agitada novamente durante 15 min, então, extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada duas vezes com ácido clorídrico 1 N, duas vezes com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado, então, com uma solução de cloreto de sódio saturado, então, seca com sulfato de sódio e concentrada em um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por meio de CLAE preparativa (Método 8). Produziu-se 178 mg (61 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,01 min; m/z = 497 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,22 (t, 3H), 2,35 - 2,48 (m, 2H), 2,84 - 2,96 (m, 1H), 3,02 - 3,16 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 6,25 - 6,55 (m, 1H), 6,93 - 7,08 (m, 2H), 7,13 - 7,380 (m, 2H), 7,381 - 7,45 (m, 1H), 8,33 (s, 1H).
Exemplo 107 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-(6-metil-2,3-diidro-1H- inden-1-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (racemato) O / eH; o He DS IL 2 O N o CH;
O
[455] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 106. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2- ox0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 2A e 112 mg (0,75 mmol) de 6-metilindan-1-o0l do Exemplo 100A, 130 mg (47 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,02 min; m/z = 475 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,21 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,31 - 243 (m, 2H), 2,79 - 2,91 (m, 1H), 3,04 - 3,18 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 6,24 - 6,51 (m, 1H), 6,93 - 7,01 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,14 - 7,29 (m, 2H), 7,31 - 7,47 (m, 1H), 8,31 (s, 1H). Exemplo 108 3-(4,6-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-i1)-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3- benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (ra- cemato)
O / eH;
O H;C, = N N o
LX Oo Ss Oo
F F
[456] A preparação do composto titular era análoga ao Exemplo 103, po- rém, com um tempo de reação de 1 h, procedendo-se a partir de 200 mg (0,57 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 31A e 127 mg (0,74 mmol) de 4,6-difluoroindan-1-0l do Exemplo 97A. O produto foi purificado por CLAE preparativa (Método 7). Produziu-se 173 mg (57 % em teoria) do composto titu- lar. LC-MS (Método 1): Rt = 1,10 min; m/z = 500 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,23 (t, 3H), 2,35 - 2,48 (m, 2H), 2,84 - 2,96 (m, 1H), 3,00 - 3,15 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 6,27 - 6,52 (m, 1H), 6,93 - 7,07 (m, 2H), 7,39 - 7,65 (m, 2H), 7,76 - 7,92 (m, 1H), 8,40 (s, 1H). Exemplo 109 3-(6-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-i1)-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6- 11)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (racemato) o /- CH, Oo H,C. = AN N o PN / N o Ss o H,C
[457] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 108. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,57 mmol) de 1-(3-metil-2- 0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 31A e 111 mg (0,74 mmol) de 6-metilindan-1-ol do Exemplo 100A, 131 mg (47 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; m/z = 478 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,31 - 243 (m, 2H), 2,79 - 2,91 (m, 1H), 3,01 - 3,17 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 6,21 - 6,51 (m, 1H), 6,91 - 7,02 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 - 7,63 (m, 1H), 7,77 - 7,92 (m, 1H), 8,38 (s, 1H). Exemplo 110 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-3-[6-fluoro-4-(trifluorometil)- 2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (racemato) O / CH; Oo He De x o N Oo CH; |
F F
E A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo
108. Procedendo-se a partir de 60 mg (0,17 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3- diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 2A e 50 mg (0,22 mmol) de 6-fluoro-4-(trifluorometil)indan-1- ol do Exemplo 98A, 68 mg (71 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 4): R: = 2,38 min; m/z = 547 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,33 - 2,46 (m, 1H), 2,48 -
2,60 (m, 1H), 2,95 - 3,07 (m, 1H), 3,26 - 3,40 (m, 7H), 4,21 (q, 2H), 6,47 - 6,57 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,92 - 7,01 (m, 3H), 7,08 - 7,17 (m, 1H), 8,24 (s, 1H). Exemplo 111 6-[5-(etoxicarbonil)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]- 3 4-diidropirimidin-1(2H)-iI]-3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-1- carboxilato de terc-butila (enantiômero R) Q /- CH Oo “AD o N o CS i ão neo FÓLF
[458] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 108, com resfriamento inicial por banho de gelo. Procedendo-se a partir de 2,50 g (5,80 mmol) de 6-[5-(etoxicarbonil)-2,4-dioxo-3,4-diidropirimidin-1(2H)- ill-3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-carboxilato de terc-butila do Exem- plo 101A e 1,29 g (6,39 mmol) de 4-(triluorometil)indan-1-01 (enantiômero S) do Exemplo 14A, 2,29 g (61 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,24 min; m/z = 615 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,21 (t, 3H), 1,56 (s, 9H), 2,35 - 2,43 (m, 1H), 2,43 - 2,48 (m, 1H), 3,02 - 3,14 (m, 1H), 3,21 - 3,30 (m, 1H), 3,32 (s |, 3H), 4,18 (q, 2H), 6,33 - 6,59 (m, 1H), 7,26 - 7,45 (m, 3H), 7,46 - 7,58 (m, 2H), 7,77 - 7,96 (m, 1H), 8,32 (s, 1H). Exemplo 112 1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)- 2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (enan- tiômero R)
Q /-CH,
O HC, AD A N N o À ” 7 o N o
FL F
[459] 2,29 g (3,73 mmol) do composto do Exemplo 111 foram agitados em 50 ml de diclorometano e 50 ml de ácido trifluoroacético à TA durante 1 h. A mis- tura de reação foi concentrada até atingir a secura em um evaporador rotativo. O resíduo foi misturado com acetato de etila e a solução de sódio carbonato 1 M. A fase orgânica foi separada, lavada com uma solução de cloreto de sódio satura- do, seca com sulfato de sódio e concentrada em um evaporador rotativo. O resí- duo foi seco sob HV. Produziu-se 1,66 g (84 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,03 min; m/z = 515 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom]= 1,22 (t, 3H), 2,34 - 2,55 (m, 2H), 3,01 - 3,15 (m, 1H), 3,21 - 3,33 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 6,46 (br, m., 1H), 7,06 - 7,23 (m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,45 - 7,55 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 11,12 (sl, 1H). Exemplo 113 1-(3-etil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-3-[[1R)-4- (trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (enantiômero R)
O / ºH;
O HC, AD = N N o
LX Oo N Oo So, &
FE F
[460] 100 mg (0,19 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5- 11)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-1]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (enantiômero R) do Exemplo 112 foram inicialmente carregados em DMF (3 ml). 36 mg (0,23 mmol) de iodoetano e 126 mg (0,38 mmol) de carbonato de césio foram adicionados. A mistura de reação foi deixada em agitação a 60 ºC durante 1 h. A mistura de reação resfriada até a TA foi filtrada e o filtrado foi purificado por CLAE preparativa (Método 7). Produ- ziu-se 77 mg (72 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 4): Rt = 2,40 min; m/z = 543 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,22 (t, 6H), 2,31 - 2,45 (m, 1H), 245 - 2,56 (m, 1H), 2,99 - 3,12 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,35 - 3,43 (m, 1H), 3,82 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 6,48 - 6,59 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,91 - 6,98 (m, 2H), 7,17 - 7,29 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 8,24 (s, 1H). Exemplo 114 1-(3-isopropil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4- (trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (enantiômero R)
O / CH; o He, O- A N N o ds Va
LL H,C Hs
FL F
[461] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 113. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,30 mmol) de 1-(1-metil-2- 0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-1)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H- inden-1-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (enantiômero R) do Exemplo 112 e 79 mg (0,46 mmol) de 2-iodopropano, 125 mg (57 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,17 min; m/z = 557 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,40 - 1,44 (m, 6H), 2,31 - 2,43 (m, 1H), 2,45 - 2,57 (m, 1H), 3,00 - 3,12 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,34 - 3,46 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,49 - 4,59 (m, 1H), 6,47 - 6,60 (m, 1H), 6,93 (s, 3H), 7,17 - 7,28 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 8,23 (s, 1H). Exemplo 115 1-[1-metil-2-0x0-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1]- 2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (mistura de diastereômero)
Q / CH, o He Dx As 7
HO x
F F F
[462] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 113, com um tempo de reação de 16 h. Procedendo-se a partir de 250 mg (0,48 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-3- [4-(triluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila (enantiômero R) do Exemplo 112 e 112 mg (0,58 mmol) de 3- bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (racemato), 186 mg (57 % em teoria) do com- posto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,40 min; m/z = 627 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,28 - 2,43 (m, 1H), 2,44 - 2,57 (m, 1H), 2,98 - 3,12 (m, 1H), 3,33 - 3,44 (m, 4H), 4,00 - 4,10 (m, 1H), 4,11 - 4,24 (m, 3H), 4,25 - 4,47 (m, 2H), 6,47 - 6,60 (m, 1H), 6,94 - 7,06 (m, 3H), 7,17 - 7,29 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 8,21 (s, 1H). Exemplo 116 1-[1-metil-2-0x0-3-(3,3,3-trifluoropropil)-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-11)-2,4- dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (enantiômero R)
O / eH; Oo HC, 4 A N N o
LI O N o
E F F F
[463] 250 mg (0,48 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5- 11)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-1]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila (enantiômero R) do Exemplo 112, 317 mg (0,97 mmol) de carbonato de césio, 2 mg (12 umol) de iodeto de potássio e 103 mg (0,58 mmol) de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano em 7,5 ml de DMF foram agitados a 60 “C. Já que a conversão após 16 h se mostrou inadequada, mais 1 eq. cada de carbonato de césio e 3-bromo-1,1,1-trifluoropropano foram adiciona- dos após 16 h e novamente após 40 h, e a mistura foi agitada a 60 ºC de um dia para o outro. Subsequentemente, a mistura de reação resfriada até a TA foi dilu- ída com acetato de etila e lavada duas vezes com ácido clorídrico 1 N. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e o solvente foi removido em um evapo- rador rotativo. O resíduo foi agitado em MTBE e o sólido formado foi filtrado com sucção. O sólido era reagente não reagido (88 mg). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por CLAE preparativa (Método 7). Produziu-se 106 mg (35 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 5): Rt = 1,19 min; m/z = 611 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,22 (t, 3H), 2,36 - 2,44 (m, 1H), 2,44 - 2,48 (m, 1H), 2,69 - 2,82 (m, 2H), 3,03 - 3,15 (m, 1H), 3,23 - 3,30 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 4,18 (q, 2H), 6,36 - 6,55 (m, 1H), 7,17 - 7,32 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,45 - 7,51 (m, 2H), 7,51 - 7,56 (m, 1H), 8,35 (s, 1H). Exemplo 117 1-(3-ciclopropil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-3-[(1R)4-
(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (enantiômero R) O. [es Oo HC, 4) A N N o
AO SS & FL F
[464] A mistura de 100 mg (0,19 mmol) do composto do Exemplo 112, 33,4 mg (0,39 mmol) de ciclopropilácido borônico, 24 mg (0,19 mmol) de acetato de cobre(l), 41,2 mg (0,39 mmol) de sódio carbonato, 31 ul (0,389 mmol) de piridina em 2 ml de tolueno foram agitados a 70 ºC durante 6 h. Subsequentemente, a mistura de reação resfriada até a TA foi diluída com acetato de etila e lavada du- as vezes com ácido clorídrico 1 N. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e o solvente foi removido em um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por CLAE preparativa (Método 8). Produziu-se 90 mg (84 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 1,09 min; m/z = 555 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 0,92 - 1,01 (m, 2H), 1,04 - 1,11 (m, 2H), 1,31 (t, 3H), 2,39 - 2,51 (m, 1H), 2,53 - 2,65 (m, 1H), 2,86 (br, spt, 1H), 3,08 - 3,21 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,42 - 3,55 (m, 1H), 4,29 (q, 2H), 6,55 - 6,68 (m, 1H), 6,96 - 7,05 (m, 2H), 7,11 - 7,16 (m, 1H), 7,27 - 7,32 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,32 (s, 1H). Exemplo 118 1-[3-(cianometil)-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-11]-2,4-dioxo-3-[(1R)- 4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (enantiômero R)
Q /- CH, o He, O- A N N o
LX o N Oo 2 E
FE
[465] 200 mg (0,38 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5- 11)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-1]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (enantiômero R) do Exemplo 112 foram inicialmente carregados em acetonitrila (3,7 ml), e 93 mg (0,77 mmol) de bromo- acetonitrila e 161 mg (1,16 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados. À mistura de reação foi deixada em agitação a 70 ºC durante 2 h. A mistura de re- ação resfriada até a TA foi misturada com 3 ml de ácido clorídrico 1 N e agitada durante 10 min. Toda a mistura foi separada diretamente por CLAE preparativa (Método 7). Produziu-se 180 mg (83 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,09 min; m/z = 554 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 1,22 (t, 3H), 2,38 - 2,47 (m, 2H), 3,03 - 3,15 (m, 1H), 3,23 - 3,28 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,35 - 6,56 (m, 1H), 7,26 - 7,40 (m, 3H), 7,46 - 7,61 (m, 3H), 8,36 (s, 1H). Exemplo 119 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol|-6-i1)-2,4-dioxo-3-[7-(trifluorometil)-2,3- diidro-1-benzofur-3-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (racema- to)
O / ºH; Oo He DS ID 2 Oo Ss o Oo
F F F
[466] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 108. Procedendo-se a partir de 71 mg (0,20 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0- 2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 31A e 50 mg (0,24 mmol) de 7-(trifluorometil)-2,3-diidro-1- benzofuran-3-ol (racemato) do Exemplo 99A, 35 mg (31 % em teoria) do com- posto titular foram obtidos. LC-MS (Método 4): R: = 2,35 min; m/z = 534 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,22 (q, 2H), 4,69 - 4,75 (m, 1H), 4,79 (t, 1H), 6,75 - 6,82 (m, 1H), 6,87 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,33 - 7,38 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). Exemplo 120 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-(5-metoxi-2,3-diidro-1H- inden-1-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (racemato) O, / CeH; o He DS
LD SE º CD 2H, CH; o
[467] Sob uma atmosfera de argônio, 200 mg (0,58 mmol) do composto do Exemplo 2A e 457 mg (1,74 mmol) de trifenilfosfina foram inicialmente carrega-
dos em 8 ml de DMF e 8 ml de THF e resfriado até 40 ºC. 229 ul (1,416 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila foram adicionados por gotejamento, então, 155 mg (80 % de pureza, 0,76 mmol) do composto do Exemplo 102A. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada à TA de um dia para o outro. Subsequentemente, 25 ml de ácido clorídrico 1 N foram adicionados e a mistura foi agitada durante mais 15 min. Para processamento, enquanto eram resfriados com gelo, 5 ml de ácido clorídrico 1 N foram adicionados a uma mistura de rea- ção, e a mistura foi agitada novamente durante 15 min, então, extraída com ace- tato de etila. A fase orgânica foi lavada duas vezes com ácido clorídrico 1 N, du- as vezes com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado, então, com uma solução de cloreto de sódio saturado, então, seca com sulfato de sódio e concentrada em um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por CLAE preparativa (Método 7). Produziu-se 89 mg (30 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,96 min; m/z = 491 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm]= 1,22 (t, 3H), 2,24 - 2,48 (m, 2H), 2,80 - 2,96 (m, 1H), 3,09 - 3,21 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 6,25 - 6,48 (m, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,10 - 7,29 (m, 2H), 7,37 (s |, 1H), 8,30 (s, 1H). Exemplo 121 ácido 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO o
ADE e.
ER CH; HC F F F
[468] 5,680 g (1084 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 1 foram inicialmente carre- gados em 78 ml de ácido acético glacial e 39 ml de ácido clorídrico concentrado e agitados a 120 ºC durante 1 h. Subsequentemente, a mistura resfriada até a TA foi misturada com água e o precipitado foi filtrado com sucção. O sólido foi la- vado sucessivamente com água e MTBE e, então, seco a 50 ºC sob pressão re- duzida. Produziu-se 5,11 g (96 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,98 min; m/z = 489 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,33 - 7,43 (m, 3H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,73 (s |, 1H). Exemplo 122 ácido 3-[2,3-bis(trifluorometil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO o AD.
LOL CH; F F F F FE EF
[469] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 114 mg (0,20 mmol) de 3-[2,3- bis(trifluorometil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 8, 92 mg (85 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,01 min; m/z = 543 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,27 (m, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,37 - 7,40 (m, 1H), 7,73 - 7,77 (m, 1H), 7,82 - 7,88 (m, 1H), 7,96 - 8,00 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,73 (s 1, 1H). Exemplo 123 ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico
HO o He DA. LP ZA . Oo N o CH, Cc! F F
F
[470] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,37 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4- dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 2, 67 mg (88 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 3): Rt = 1,21 min; m/z = 509 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,38 - 7,41 (m, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,72 (s 1, 1H). Exemplo 124 ácido — 3-(2,3-diclorobenzil)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO
O AD " o
ID É óÕ no, CH; Cc! cl
[471] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 200 mg (040 mmol) de 3-(2,3-
diclorobenzil)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 3, 147 mg (78 % em teoria) do composto titular foram obtidos.
LC-MS (Método 1): Rt = 1,00 min; m/z = 475 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 3H), 7,31 - 7,37 (m, 1H), 7,38 - 7,41 (m, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,72 (s |, 1H). Exemplo 125 ácido 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo1|-5-i1)-3-[3-fluoro-2- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO o A) o IL 2
TR CH, F. F F F
[472] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 170 mg (0,33 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2- 0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-1)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 5, 141 mg (87 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,98 min; m/z = 493 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,19 - 7,30 (m, 3H), 7,36 - 7,45 (m, 2H), 7,63 - 7,71 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,71 (s 1, 1H). Exemplo 126 ácido 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-3-[2-fluoro-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
Ho o
ADE dO CH,
F F F F
[473] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 161 mg (0,31 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2- ox0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-3-[2-fluoro-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 4, 115 mg (76 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,98 min; m/z = 493 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,34 (s, 3H), 3,36 - 3,39 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,21 - 7,29 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,65 - 7,74 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 12,72 (s |, 1H). Exemplo 127 ácido 3-(2-cloro-3 ,6-difluorobenzil)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO
O Re D+. i
DV O N Oo CH; cl
F
[474] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com tempo de reação de 30 min. Procedendo-se a partir de 110 mg (0,22 mmol) de 3-(2-cloro-3,6-difluorobenzil)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-
1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 6, 80 mg (76 % em teoria) do composto titular foram obtidos.
LC-MS (Método 1): Rt = 0,93 min; m/z = 477 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 3,2-3,4 (2 s, oculto por sinal de água), 5,24 (s, 2H), 7,14 - 7,19 (m, 1H), 7,23 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 7,40 - 7,48 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 12,74 (s |, 1H). Exemplo 128 ácido 3-(3-cloro-2-metilbenzil)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5- 11)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico Ho
O N N o
À IJ
A CH; H,C Cc
[475] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com um tempo de reação de 30 min. Procedendo-se a partir de 75 mg (0,16 mmol) de 3-(3-cloro-2-metilbenzil)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 7, 62 mg (87 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 0,96 min; m/z = 455 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 2,41 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 7,06 - 7,09 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 2H), 7,33 - 7,37 (m, 1H), 7,39 - 7,42 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 12,73 (s |, 1H). Exemplo 129 ácido 3-(3-cloro-5-fluorobenzil)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5- 11)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO o AD. F de Vs O ON o CH, cl
[476] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. O tempo de reação era de 45 min. Procedendo-se a partir de 244 mg (0,50 mmol) de 3-(3-cloro-5-fluorobenzil)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 9, 198 mg (85 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,98 min; m/z = 459 (M+H)*. 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,31 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,02 - 5,09 (m, 2H), 7,19 - 7,33 (m, 4H), 7,33 - 7,38 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 12,73 (s, 1H). Exemplo 130 ácido 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo1-5-i1)-3-[3-fluoro-5- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO o AD. F LO IA <
O N O CH; F FF
[477] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. O tempo de reação era de 45 min. Procedendo-se a partir de 268 mg (0,51 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[3- fluoro-S-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 10, 215 mg (84 % em teoria) do composto titular foram obti- dos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,00 min; m/z = 493 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,31 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,58 - 7,65 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 12,73 (s, 1H). Exemplo 131 ácido 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-3-[4- (trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico (racemato)
HO o AD.
IL O & CH; FL F
[478] 103 mg (019 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-11])-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 11 foram inicialmente car- regados em acetonitrila/água 1,5:1 (2,5 ml), 36 mg (0,43 mmol) de hidrogenocar- bonato de sódio foram adicionados e a mistura foi agitada a 80 ºC durante 4h. À mistura resfriada de reação foi acidificada com ácido clorídrico 1 N e extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi separado por meio de CLAE (Método 7). As frações de produto foram quase completamente concentradas em um evaporador rotativo, e o sólido precipitado foi filtrado e seco na bomba de alto vácuo. Produziu-se 32 mg (33 % em teoria) do composto titu- lar.
LC-MS (Método 1): Rt = 1,01 min; m/z = 501 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,39 - 2,46 (m, 1H), 2,46 - 2,48 (m, 1H, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 3,04 - 3,16 (m, 1H), 3,23 - 3,29 (m, 1H, parcialmente oculto por sinal de água), 3,31 (s, 3H), 3,35 - 3,38 (m, 3H), 6,36 - 6,60 (m, 1H), 7,13 - 7,29 (m, 2H), 7,31 - 7,42 (m, 2H), 7,49 - 7,57 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 12,70 (s 1, 1H). Exemplo 132 ácido — 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4- (trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico (enantiômero R)
HO o He, 4 E N N o
AS O & CH; FE F
[479] 420 g (7,/9 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometi|)-2,3-diidro-1H-inden-1-11]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 13 foram agitados com 40 ml de ácido acético glacial e 20 ml! de ácido clorídrico concentrado à temperatura de refluxo durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada até a TA, então, diluída com 300 ml de água. O sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com um pouco de água e seco sob HV. O sólido então obtido foi agitado com 45 ml de to- lueno. Inicialmente, o mesmo se dissolveu completamente, porém, após poucos minutos, um sólido cristalino se formou. A mistura foi resfriada a O ºC e agitada nessa temperatura durante 30 min. Subsequentemente, o sólido foi filtrado, lava- do com 5 ml de tolueno e seco sob HV. Produziu-se 3,17 g (81 % em teoria) do composto titular.
LC-MS (Método 1): Rt = 1,06 min; m/z = 501 (M+H)*.
[480] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom]= 2,38 - 2,46 (m, 1H), 246 — 2,60 (m, 1H parcialmente ocultado sob o sinal do DMSO), 3,10 (dt, 1H), 3,23 - 3,35 (m, 1H parcialmente ocultado sob o sinal do DMSO), 3,31 (s, 4H), 3,36 (s, 3H), 6,36 - 6,60 (m, 1H), 7,12 - 7,30 (m, 2H), 7,31 - 7,43 (m, 2H), 7,48 - 7,58 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 12,71 (s |, 1H).
[481] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm]= 2,42 - 2,53 (m, 1H), 2,60 - 2,72 (m, 1H), 3,11 - 3,25 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,45 - 3,55 (m, 1H), 6,59 - 6,71 (m, 1H), 6,94 (br, s, 1H), 7,04 (s, 2H), 7,28 - 7,41 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 12,45 (br, s, 1H).
[482] Em um experimento análogo, foi possível isolar uma fração com 99 % de pureza. Para esse lote, a rotação óptica específica medida foi:
[483] Rotação óptica específica: a Dºº = +110,6 º, (metanol, c = 0,405 g/100 ml).
[484] Uma análise de estrutura com análise de estrutura com raios X no complexo com quimase confirmou a configuração R para esse enantiômero. Exemplo 133
[485] ácido 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-3- [(1S)-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (enantiômero S)
HO O
DS N N o
À À O N Oo CH; i
É F
[486] 5,10 g (9,685 mmol) do composto do Exemplo 12 foram agitados em
50 ml de ácido acético glacial e 25 ml de ácido clorídrico concentrado à tempera- tura de refluxo durante 15 min. Após resfriar até a TA, a mistura foi diluída com 5 ml de acetonitrila e separada em porções por CLAE preparativa (Método 7). Pro- duziu-se 4,5 g (93 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,02 min; m/z = 501 (M+H)*.
[487] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm]= 2,33 - 2,46 (m, 1H), 2,58 (dtd, 1H), 3,04 - 3,16 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,36 - 3,47 (m, 1H), 6,50 - 6,66 (m, 1H), 6,86 (s |, 1H), 6,95 (br, s, 2H), 7,20 - 7,33 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,38 (s 1, 1H). Exemplo 134
[488] ácido 1-(6-fluoro-1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)- 2,4-dioxo-3-[(1R)4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-1]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-S-carboxílico (enantiômero R)
HO F o HC, D- A N N o »r CH,
F F FE
[489] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com tempo de reação de 45 min. Procedendo-se a partir de 120 mg (0,22 mmol) de 1-(6-fluoro-1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-il)- 2, 4-dioxo-3-[4-(triluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina- 5-carboxilato de etila do Exemplo 104, após purificação adicional por meio de CLAE (Método 8), 92 mg (80 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 5): R: = 1,09 min; m/z = 519 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 2,31 - 2,43 (m, 1H), 2,51 - 2,62 (m, 1H), 3,03 - 3,14 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,34 - 3,47 (m, 1H), 6,50 - 6,58
(m, 1H), 6,76 - 6,84 (m, 2H), 7,21 - 7,27 (m, 2H), 7,41 - 7,47 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 12,31 (s, 1H). Exemplo 135 ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1,3-dietil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico
HO CH, o Ç = O L Oo es Cc Ee F
F
[490] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 170 mg (0,30 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-(1,3-dietil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-11)-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 21, 133 mg (82 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,20 min; m/z = 537 (M+H)*.
[491] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 6H), 3,82 - 3,96 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 7,21 - 7,27 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 1H), 7,50 - 7,63 (m, 2H), 7,77 - 7,84 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 12,71 (s 1, 1H). Exemplo 136
[492] ácido 1-(1,3-dietil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico
HO CH, o OD o 1 9 o N O Ton, e. HC e F
F
[493] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 170 mg (0,31 mmol) de 1-(1,3-dietil-2- 0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-benzil]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 22, 144 mg (89 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,10 min; m/z = 517 (M+H)*.
[494] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,84 - 3,95 (m, 4H), 5,12 (s, 2H), 7,22 - 7,26 (m, 1H), 7,33 (s, 3H), 7,46 - 7,48 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,72 (s 1, 1H). Exemplo 137
[495] ácido 3-(2,3-diclorobenzil)-1-(1,3-dietil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO CH, o
WD O 1 2 o N o Von, Cc! Cc!
[496] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 244 mg (0,46 mmol) de 3-(2,3- diclorobenzil)-1-(1,3-dietil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 23, 188 mg (81 %
em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,08 min; m/z = 503 (M+H)*.
[497] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 6H), 3,83 - 3,95 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 7,21 - 7,27 (m, 2H), 7,31 - 7,37 (m, 2H), 7,45 - 7,47 (m, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,71 (s 1, 1H). Exemplo 138
[498] ácido 1-(1,3-dietil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-3-[3-fluoro-2- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO CH, o NADAT=
À AS Oo N O
SR F F F
[499] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 167 mg (0,30 mmol) de 1-(1,3-dietil-2- ox0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-1)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 24, 96 mg (61 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 3): R:t = 1,24 min; m/z = 521 (M+H)*.
[500] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 6H), 3,83 - 3,96 (m, 4H), 5,23 (s, 2H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,31 - 7,37 (m, 1H), 7,37 - 7,48 (m, 2H), 7,63 - 7,72 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 12,71 (s |, 1H). Exemplo 139
[501] ácido 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)benzil]-1-(3-etil-1-metil-2-0x0-2,3- diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO o HC, = N N o d IJ o CL o CH, F Cc
FE
[502] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 73 mg (0,13 mmol) de 3-[3-cloro-2- (trifluorometil)benzil]-1-(3-etil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4- dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 18, 50 mg (69 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 1,08 min; m/z = 523 (M+H)*.
[503] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,88 (q, 2H), 5,21 - 5,27 (m, 2H), 7,21 - 7,30 (m, 2H), 7,33 - 7,37 (m, 1H), 7,43 - 7,46 (m, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 12,72 (s |, 1H). Exemplo 140
[504] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(3-etil-1-metil-2-0x0-2,3- diidro-1H-benzimidazol|-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO
O He N — o de am o LC o CH, Cc Ee F
F
[505] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 75 mg (0,14 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-(3-etil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-
dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 19, 35 mg (49 % em teoria) do composto titular foram obtidos.
LC-MS (Método 1): Rt = 1,02 min; m/z = 523 (M+H)*.
[506] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [bom] = 1,22 (t, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,88 (q, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,44 - 7,47 (m, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,73 (s |, 1H). Exemplo 141
[507] ácido 1-(3-etil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[2- metil-3-(trifluorometil)-benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO o SN D+. IL 2 o N Oo or HC Ee F
F
[508] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 53 mg (0,10 mmol) de 1-(3-etil-1-metil- 2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil )benzil]-2,4- dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 20, 23 mg (46 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,06 min; m/z = 503 (M+H)*.
[509] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,87 (q, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,33 - 7,43 (m, 2H), 7,46 - 7,49 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,74 (s |, 1H). Exemplo 142
[510] ácido 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)benzil]-1-[1-metil-2-0x0-3-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-11]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO o FS N o dA. 4 o N o
F
S F F E F Cl
F
[511] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 90 mg (0,15 mmol) de 3-[3-cloro-2- (trifluorometil)benzil]-1-[1-metil-2-0x0-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 25, 55 mg (61 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,12 min; m/z = 577 (M+H)*.
[512] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,41 (s, 3H), 4,81 (q, 2H), 5,22 - 5,26 (m, 2H), 7,30 - 7,39 (m, 3H), 7,51 - 7,55 (m, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 12,74 (s |, 1H). Exemplo 143
[513] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-[1-metil-2-0x0-3-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i11]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxílico Ho o H,C. — 3 “N N Oo 10X o N o
SS F E Cc! F F
F
[514] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 80 mg (0,13 mmol) de 3-[2-cloro-3-
(trifluorometil)benzil]-1-[1-metil-2-0x0-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 26, 46 mg (57 % em teoria) do composto titular foram obtidos.
LC-MS (Método 1): Rt = 1,12 min; m/z = 577 (M+H)*.
[515] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,41 (s, 3H), 4,80 (q, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,31 - 7,38 (m, 2H), 7,50 - 7,56 (m, 2H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,75 (s |, 1H). Exemplo 144
[516] ácido 1-[1-metil-2-0x0-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1]-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO
O AD. LX 2 o N O
A F E . F
[517] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 41 mg (0,07 mmol) de 1-[1-metil-2-0x0- 3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-11)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 27, 25 mg (63 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 3): R: = 1,33 min; m/z = 557 (M+H)*.
[518] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,80 (q, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,31 - 7,43 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 12,76 (s 1, 1H). Exemplo 145
[519] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-[3-(ciclopropilmetil)-1-metil-2- ox0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1])-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-
carboxílico
HO O ADE
IL O N o Ds Cc E F
F
[520] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, Procedendo-se a partir de 65 mg (0,11 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-[3-(ciclopropilmetil)-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1]-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 29. O produto cru resultante foi purificado novamente por meio de CLAE preparativa (Método 22). Produziu-se 23 mg (62 % em teoria) do compos- to titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,08 min; m/z = 549 (M+H)*.
[521] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 0,35 - 0,49 (m, 4H), 1,14 - 1,26 (m, 1H), 2,5 (s, ocultado pelo sinal do DMSO), 3,38 (s, 3H), 3,72 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,22 - 7,31 (m, 2H), 7,50 - 7,57 (m, 2H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,73 (s |, 1H). Exemplo 146
[522] ácido 1-[3-(ciclopropilmetil)-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol- B-i1]-3-[2-metil-3-(trifluorometil )|benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico
HO o He, Dk. dO o N o GR.
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[523] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 69 mg (0,12 mmol) de 1-[3- (ciclopropilmetil)-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1]-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 30, após purificação adicional por meio de CLAE preparativa (Méto- do 10), 29 mg (90 %, 40 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,08 min; m/z = 529 (M+H)*.
[524] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 0,35 - 0,41 (m, 2H), 0,42 - 0,49 (m, 2H), 1,45 - 1,25 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,38 (s, ocultado pelo sinal do DMSO), 3,72 (d, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 2H), 7,33 - 7,43 (m, 2H), 7,51 - 7,54 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,73 (s |, 1H). Exemplo 147
[525] ácido 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)benzil]-1-[3-(ciclopropilmetil)-1-metil-2- o0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-1]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico
HO Oo OA o dL 7 IN R o N o - F Cl
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[526] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 115 mg (0,23 mmol) de 3-[3-cloro-2- (trifluorometil)benzil]-1-[3-(ciclopropilmetil)-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 31, 92 mg (84 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,13 min; m/z = 549 (M+H)*.
[527] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 0,35 - 0,41 (m, 2H), 0,41 - 0,49 (m, 2H), 1,45 - 1,25 (m, 1H), 3,4 (s, oculto por sinal de água), 3,72 (d, 2H), 5,25 (s |, 2H), 7,22 - 7,31 (m, 2H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,49 - 7,52 (m, 1H), 7,57 - 7,68 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 12,73 (s |, 1H). Exemplo 148
[528] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-[1-metil-3-(oxetan-2-ilmetil)- 2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-11]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (racemato)
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[529] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 56 mg (0,09 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-[1-metil-3-(oxetan-2-ilmetil)-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 32, 10 mg (18 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 3): R:t = 1,24 min; m/z = 565 (M+H)*.
[530] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,11 - 2,21 (m, 1H), 2,26 - 2,36 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,72 (q, 1H), 3,84 - 3,91 (m, 1H), 3,93 - 3,99 (m, 1H),
4,11 - 4,18 (m, 1H), 5,09 - 5,20 (m, 3H), 7,25 - 7,32 (m, 2H), 7,43 - 7,46 (m, 1H), 7,50 - 7,57 (m, 1H), 7,60 - 7,65 (m, 1H), 7,78 - 7,84 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,74 (s |, 1H). Exemplo 149
[531] ácido — 1-(S-ciclobutil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3- [2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico
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[532] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com tempo de reação de 5,5 h a 60 ºC. Procedendo-se a partir de 33 mg (0,06 mmol) de 1-(3-ciclobutil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5- i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 33, 18 mg (57 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,10 min; m/z = 529 (M+H)*.
[533] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,73 - 1,90 (m, 2H), 2,21 - 2,31 (m, 2H), 2,47 (s, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 2,75 - 2,87 (m, 2H), 3,34 (s, parcialmente oculto por sinal de água), 4,78 - 4,89 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,24 - 7,29 (m, 2H), 7,34 - 7,39 (m, 1H), 7,40 - 7,44 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,64 - 7,67 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,73 (s |, 1H). Exemplo 150
[534] ácido 1-(3-ciclopropil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3- [2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico
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[535] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com tempo de reação de 2 h a 60 ºC. Procedendo-se a partir de 141 mg (0,26 mmol) de 1-(3-ciclopropil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol- 5-11)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 35, 107 mg (80 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 5): R: = 1,07 min; m/z = 515 (M+H)*.
[536] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 0,86 - 0,92 (m, 2H), 0,99 - 1,05 (m, 2H), 2,47 (s, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 2,88 - 2,95 (m, 1H), 3,31 (s, parcialmente oculto por sinal de água), 5,11 (s, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 7,40 - 7,47 (m, 2H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,72 (s |, 1H). Exemplo 151
[537] ácido — 1-(3-isopropil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-3- [2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico
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[538] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com tempo de reação de 5,5 h a 60 ºC. Procedendo-se a partir de 33 mg (0,06 mmol) de 1-(3-isopropil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5- i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 34, 25 mg (76 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,06 min; m/z = 517 (M+H)*.
[539] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,44 (d, 6H), 2,47 (s, parci- almente ocultado pelo sinal do DMSO), 3,35 (s, parcialmente oculto por sinal de água), 4,55 - 4,64 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,33 - 7,43 (m, 2H), 7,58 - 7,63 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 12,73 (s |, 1H). Exemplo 152
[540] ácido 1-[3-metil-2-0x0-1-(2,2,2-trifluoroeti|)-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1]-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxílico
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[541] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 57 mg (0,09 mmol) de 1-[3-metil-2-0x0- 1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-11)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 38, 48 mg (83 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 1,08 min; m/z = 557 (M+H)*.
[542] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,85 (q, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,33 - 7,45 (m, 3H), 7,47 - 7,50 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,73 (s |, 1H). Exemplo 153
[543] ácido 1-[1-(ciclopropilmetil)-3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol- B-i1)-3-[2-metil-3-(triluorometil )benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S5- carboxílico
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[544] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao
Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 52 mg (0,09 mmol) de 1-[1- (ciclopropilmetil)-3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1]-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 39, após purificação por meio de CLAE (Método 8) e uma purifica- ção fina adicional do composto por meio de CLAE (Método 23), 19 mg (37 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,09 min; m/z = 529 (M+H)*.
[545] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 0,36 - 0,42 (m, 2H), 0,44 - 0,50 (m, 2H), 1,45 - 1,25 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,35 (s |, 3H, parcialmente ocul- to por sinal de água), 3,77 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,33 - 7,43 (m, 4H), 7,61 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,72 (s, 1H). Exemplo 154
[546] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-1 H-benzotriazol-5-il)- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
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[547] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 149 mg (0,29 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzotriazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 71, 115 mg (80 % em teo- ria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,03 min; m/z = 480 (M+H)*.
[548] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 4,37 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 7,51 - 7,58 (m, 1H), 7,62 - 7,67 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,79 - 7,84 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,30 - 8,33 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 12,76 (s |, 1H).
Exemplo 155
[549] ácido 1-(1-metil-1 H-benzotriazol-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
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[550] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 151 mg (0,31 mmol) de 1-(1-metil-1H- benzotriazol-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 72, 124 mg (86 % em teo- ria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,02 min; m/z = 460 (M+H)*.
[551] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 4,37 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,33 - 7,40 (m, 1H), 7,42 - 7,48 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,70 - 7,76 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,31 - 8,35 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,75 (s |, 1H). Exemplo 156
[552] ácido — 3-(2,3-diclorobenzil)-1-(1-metil-1 H-benzotriazol-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
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[553] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao
Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 188 mg (0,40 mmol) de 3-(2,3- diclorobenzil)-1-(1-metil-1 H-benzotriazol|-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 73, 143 mg (80 % em teo- ria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,00 min; m/z = 446 (M+H)*.
[554] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 4,37 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 7,27 - 7,31 (m, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,56 - 7,62 (m, 1H), 7,70 - 7,74 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,30 - 8,33 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,75 (s |, 1H). Exemplo 157
[555] ácido 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-1 H-benzotriazol-S5-il)- 2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
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[556] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 115 mg (0,31 mmol) de 3-[3-cloro-2- (trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-1 H-benzotriazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 74, 92 mg (84 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,03 min; m/z = 480 (M+H)*.
[557] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 4,37 (s, 3H), 5,22 - 5,28 (m, 2H), 7,37 - 7,42 (m, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 7,69 - 7,74 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,29 - 8,33 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 12,75 (s |, 1H). Exemplo 158
[558] ácido 1-(1-metil-1H-indazol-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
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[559] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 254 mg (0,52 mmol) de 1-(1-metil-1AH- indazol-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil )benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 75, 212 mg (88 % em teo- ria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,04 min; m/z = 459 (M+H)*.
[560] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 7,41 - 7,46 (m, 1H), 7,52 - 7,56 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,76 - 7,80 (m, 1H), 7,97 - 7,99 (m, 1H), 8,16 - 8,19 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 12,72 (s 1, 1H). Exemplo 159
[561] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-1 H-benzimidazo|-6- 11)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
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[562] 94 mg (0,18 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-1H- benzimidazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do
Exemplo 82 em 1,5 ml de ácido acético glacial / ácido clorídrico concentrado 2:1 (v/v) foram aquecidos a 120 ºC durante 30 min. A mistura resfriada de reação foi misturada com água e extraída duas vezes com diclorometano, e as fases orgâ- nicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e concentradas. O re- síduo foi agitado com acetato de etila, e o sólido precipitado foi filtrado com suc- ção e seco a 50 “C sob pressão reduzida. Produziu-se 88 mg (98 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 3): Rt = 1,12 min; m/z = 479 (M+H)*.
[563] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 4,00 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,59 - 7,67 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,13 (s, 1H). Exemplo 160
[564] ácido 1-(1-metil-1 H-benzimidazol-5-i11)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
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[565] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 170 mg (0,35 mmol) de 1-(1-metil-1H- benzimidazol|-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 77, 124 mg (77 % em teo- ria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,90 min; m/z = 459 (M+H)*.
[566] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,33 - 7,40 (m, 1H), 7,41 - 7,46 (m, 2H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,86 - 7,89 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 12,72 (s |, 1H).
Exemplo 161
[567] ácido 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-1 H-benzimidazol-5- 11)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO Oo
ADE & 4 R N o - F Cc!
F
[568] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 82 mg (0,16 mmol) de 3-[3-cloro-2- (trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 78, 52 mg (66 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,93 min; m/z = 479 (M+H)*.
[569] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,89 (s, 3H), 5,25 (s |, 2H), 7,35 - 7,46 (m, 2H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,84 - 7,88 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 12,70 (s 1, 1H). Exemplo 162
[570] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-1 H-benzimidazol-5- 11)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO o Fe DA.
ZA cd Ee F
F
[571] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 120 mg (0,16 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-1 H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 79, 83 mg (74 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,89 min; m/z = 479 (M+H)*.
[572] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,89 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,42 - 7,47 (m, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,61 - 7,65 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 7,86 - 7,89 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 12,70 (s 1, 1H). Exemplo 163
[573] ácido 1-(2-carbamoil-1-metil-1 H-benzimidazo|-5-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO o
AD 2
ER O HC F F F
[574] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com um tempo de reação de 3,5 h a 60 ºC. Procedendo-se a partir de 116 mg (0,21 mmol) de 1-(2-carbamoil-1-metil-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[2- metil-3-(trifluorometil)|benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 81, após purificação adicional por meio de CLAE preparativa (Método 9), 40 mg (36 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,96 min; m/z = 502 (M+H)*.
[575] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,47 (s, parcialmente ocul- tado pelo sinal do DMSO), 4,16 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,42 - 7,47 (m, 1H), 7,54 - 7,58 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,90 - 7,94 (m, 1H), 7,96 - 7,99 (m, 1H), 8,30 - 8,35 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 12,73 (s |, 1H).
Exemplo 164
[576] ácido 1-(1-etil-2-metil-1 H-benzimidazo|-5-i1)-3-[3-fluoro-2- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO CH; º Ç =
IE — HC TN 0 n.
F F F F
[577] 153 mg (0,380 mmol) de 1-(1-etil-2-metil-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[3- fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 83 foram inicialmente carregados em 2,1 ml de ácido acético glacial e 1,1 ml de ácido clorídrico concentrado e agitados a 120 ºC durante 1 h. Subsequentemente, a mistura resfriada até a TA foi misturada com água e extra- ída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A fim de remover resíduos de ácido acético, o resíduo foi agitado com metanol/diclorometano, concentrado no- vamente e seco sob pressão reduzida. Produziu-se 120 mg (81 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 3): R: = 1,02 min; m/z = 491 (M+H)*.
[578] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,36 (t, 3H), 2,72 (s, 3H), 4,38 (q, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,23 - 7,28 (m, 1H), 7,38 - 7,45 (m, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,64 - 7,71 (m, 1H), 7,86 - 7,93 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 12,71 (s 1, 1H). Exemplo 165
[579] ácido 1-(1-etil-1H-benzimidazol-5-i1)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO O C DSO
R N N o
F F F F
[580] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 73 mg (0,15 mmol) de 1-(1-etil-1H- benzimidazol-5-i1)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 90, 16 mg (23 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,89 min; m/z = 477 (M+H)*.
[581] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,43 (t, 3H), 4,33 (q, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,21 - 7,27 (m, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 2H), 7,63 - 7,71 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,84 - 7,88 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,70 (s |, 1H). Exemplo 166
[582] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-etil-1 H-benzimidazol-5-il)- 2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO
C A N N o R pN .
N O Cc Ee F
F
[583] 53 mg (0,10 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-etil-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 91 foram inicialmente carregados em 0,7 ml de ácido acético glacial e
0,4 ml de ácido clorídrico concentrado e agitados a 120 ºC durante 1 h. Subse- quentemente, a mistura resfriada até a TA foi misturada com água e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sul- fato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de CLAE preparativa (Método 8). Produziu-se 37 mg (75 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,94 min; m/z = 493 (M+H)*.
[584] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,43 (t, 3H), 4,33 (q, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,40 - 7,45 (m, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,60 - 7,64 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 7,86 - 7,88 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,48 (s, 1H). Exemplo 167
[585] ácido 1-(1-etil-1 H-benzimidazol-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]- 2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO C = =,
N O HC Ee F
F
[586] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 166. Procedendo-se a partir de 38 mg (0,08 mmol) de 1-(1-etil-1AH- benzimidazol-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 80, 9 mg (25 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,94 min; m/z = 473 (M+H)*.
[587] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,43 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 4,33 (q, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 2H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,86 - 7,88 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,46 (s, 1H). Exemplo 168
[588] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-etil-2-metil-1H- benzimidazol-5-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico
HO o HEIN, AD o Às 9 H;C N o
F
[589] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 166. Procedendo-se a partir de 114 mg (0,21 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-(1-etil-2-metil-1 H-benzimidazol-5-11)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 84, 93 mg (83 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 3): R: = 1,09 min; m/z = 507 (M+H)*.
[590] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,34 (t, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,33 (q, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,43 - 7,49 (m, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,61 - 7,65 (m, 1H), 7,76 - 7,85 (m, 3H), 8,51 (s, 1H), 12,70 (s |, 1H). Exemplo 169
[591] ácido 1-(1-ciclohexil-2-metil-1 H-benzimidazol-5-i1)-3-[3-fluoro-2- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO Q : AD o Às JN 2 H;C N o
F F F F
[592] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 166. Procedendo-se a partir de 90 mg (0,15 mmol) de 1-(1-ciclohexil-2- metil-1H-benzimidazol-5-i1)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 85, 74 mg (81 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,01 min; m/z = 545 (M+H)*.
[593] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,38 - 1,57 (m, 3H), 1,67 - 1,74 (m, 1H), 1,84 - 1,94 (m, 4H), 2,12 - 2,25 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 4,33 - 4,43 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,36 - 7,46 (m, 2H), 7,64 - 7,71 (m, 1H), 7,77 - 7,82 (m, 1H), 7,92 - 8,01 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 12,70 (s |, 1H). Exemplo 170
[594] ácido 1-(1-isopropil-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO CH, o AD o
RO Z HC Ee F
F
[595] 91 mg (0,18 mmol) de 1-(1-isopropil-1H-benzimidazol|-5-i1)-3-[2-metil- 3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 93 foram inicialmente carregados em 1,3 ml de ácido acético glacial e 0,6 ml de ácido clorídrico concentrado e agitados a 120 ºC durante 1 h. Subse- quentemente, a mistura resfriada até a TA foi misturada com água e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sul- fato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi agitado com metanol, e o sólido foi filtrado e seco sob pressão reduzida. O filtrado foi concentrado no- vamente e o resíduo foi seco sob pressão reduzida. Produziu-se um total de 61 mg (70 % em teoria) do composto titular.
LC-MS (Método 1): Rt = 1,01 min; m/z = 487 (M+H)*.
[596] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,56 (d, 6H), 2,47 (s, 3H), 4,78 - 4,87 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 7,40 - 7,46 (m, 2H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,87 - 7,90 (m, 1H), 8,48 - 8,52 (m, 2H), 12,71 (s |, 1H). Exemplo 171
[597] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-isopropil-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO CH; o en ADA o RO NA » N o Cl E F
F
[598] 65 mg (0,12 mmol) de 3-[2-cloro-3-(triluorometil)benzil]-1-(1-isopropil- 1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 86 foram inicialmente carregados em 0,9 ml de ácido acético glacial e 0,4 ml de ácido clorídrico concentrado e agitados a 120 ºC durante 1 h. Subse- quentemente, a mistura resfriada até a TA foi misturada com água e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfa- to de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi agitado com metanol, e o sólido foi filtrado, lavado com metanol e seco sob pressão reduzida. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi seco sob pressão reduzida. Produziu-se um total de 44 mg (71 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,01 min; m/z = 507 (M+H)*.
[599] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,55 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 4,78 - 4,87 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 7,39 - 7,45 (m, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,61 - 7,66 (m, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 2H), 7,86 - 7,89 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 12,70 (s |, 1H).
Exemplo 172
[600] ácido 3-(2,3-diclorobenzil)-1-(1-isopropil-1 H-benzimidazol|-5-i1)-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO CH, o e óAD o
A cl Cc!
[601] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 171. Procedendo-se a partir de 83 mg (0,17 mmol) de 3-(2,3- diclorobenzil)-1-(1-isopropil-1H-benzimidazol|-5-1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 87, 59 mg (72 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 0,99 min; m/z = 473 (M+H)*.
[602] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,56 (d, 6H), 4,78 - 4,86 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,26 - 7,380 (m, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,40 - 7,44 (m, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,86 - 7,89 (m, 1H), 8,48 - 8,52 (m, 2H), 12,70 (s |, 1H). Exemplo 173
[603] ácido 3-[3-cloro-2-(triluorometi|)benzil]-1-[1-(ciclopropilmetil)-1 H- benzimidazol|-5-i1]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico
HO o TNAD o & 2 7 N o F [oi]
F F
[604] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 171. Procedendo-se a partir de 135 mg (0,24 mmol) de 3-[3-cloro-2- (trifluorometil)benzil]-1-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-benzimidazol|-5-i1]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 92, 59 mg (45 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 1,00 min; m/z = 519 (M+H)*.
[605] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 0,41 - 0,48 (m, 2H), 0,52 - 0,58 (m, 2H), 1,27 - 1,36 (m, 1H), 4,17 (d, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,36 - 7,44 (m, 2H), 7,58 - 7,68 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,85 - 7,89 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 12,70 (s |, 1H). Exemplo 174
[606] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-ciclobutil-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO o A DA. RA 2 Cc Ee F
F
[607] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 171. Procedendo-se a partir de 153 mg (0,25 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-(1-ciclobutil-1 H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 88, 90 mg (68 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,02 min; m/z = 519 (M+H)*.
[608] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,86 - 1,96 (m, 2H), 2,5 - 2,6 (m, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 4,99 - 5,09 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 7,40 - 7,45 (m, 1H), 7,50 - 7,57 (m, 1H), 7,60 - 7,66 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 7,87 - 7,90 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,71 (s
1, 1H). Exemplo 175
[609] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-1 H-indazol-5-11)-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico Ho o Rex, SI ” (9 Dx 7 o Cc Ee F
F
[610] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 228 mg (0,45 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-1H-indazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 89, 170 mg (77 % em teo- ria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,04 min; m/z = 479 (M+H)*.
[611] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 4,10 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,51 - 7,57 (m, 2H), 7,61 - 7,66 (m, 1H), 7,76 - 7,83 (m, 2H), 7,96 - 7,99 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 12,71 (s 1, 1H). Exemplo 176
[612] ácido 1-(1-metil-1 H-indazol-5-i1)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3- diidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico (enantiômero R)
Ho Oo e DE Ns ” :
FE F
[613] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com tempo de reação de 45 min. Procedendo-se a partir de 119 mg (0,24 mmol) de 1-(1-metil-1H-indazol-5-i1)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3- diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 76, 81 mg (71 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,08 min; m/z = 471 (M+H)*.
[614] 1H RMN (400 MHz, CDCIs): 5 [ppm] = 2,45 - 2,54 (m, 1H), 2,65 - 2,72 (m, 1H), 3,13 - 3,24 (m, 1H), 3,48 - 3,61 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 6,62 - 6,71 (m, 1H), 7,28 - 7,35 (m, 3H), 7,48 - 7,56 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 12,53 (s, 1H). Exemplo 177
[615] ácido 1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-1)-3- [2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico
HO
O OD o CH; HC Ee F
F
[616] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 195 mg (0,35 mmol) de 1-(1,3-dimetil- 2,2-dioxido-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol|-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 94, 153 mg (79 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; m/z = 525 (M+H)*.
[617] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,30 (s, parcialmente oculto por sinal de água), 5,10 (s, 2H), 7,13 - 7,17 (m, 1H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,26 - 7,30 (m, 1H), 7,32 - 7,42 (m, 2H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,74 (s |, 1H). Exemplo 178
[618] ácido 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico
HO o
ADE
TR CH; F F Cc!
F
[619] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 120 mg (0,21 mmol) de 3-[3-cloro-2- (trifluorometil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol|-5- 11)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 95, 98 mg (85 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; m/z = 545 (M+H)*.
[620] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,27 (s, parcialmente ocul- tado pelo sinal do DMSO), 3,30 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 7,13 - 7,18 (m, 1H), 7,18 - 7,23 (m, 1H), 7,24 - 7,27 (m, 1H), 7,31 - 7,36 (m, 1H), 7,56 - 7,67 (m, 2H), 8,50
(s, 1H), 12,73 (s 1, 1H). Exemplo 179
[621] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3- diidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico
HO o *. DA.
O CH; Cc! E F
F
[622] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 167 mg (0,29 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol|-5- 11)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 96, 129 mg (80 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,12 min; m/z = 545 (M+H)*.
[623] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,27 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,13 - 7,18 (m, 1H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,25 - 7,28 (m, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,74 (s|, 1H). Exemplo 180
[624] ácido 1-(1,3-dimetil-2,2-dioxido-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol-5-il)- 2,4-dioxo-3-[(1R)4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-11)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-S-carboxílico (enantiômero R)
Ho Oo A. od rr CH,
FE F
[625] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 130 mg (0,23 mmol) de 1-(1,3-dimetil- 2,2-dioxido-1,3-diidro-2,1,3-benzotiadiazol|-5-i1)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3- diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 97, após purificação adicional por meio de CLAE preparativa (Método 8), 50 mg (40 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 4): R:t = 2,44 min; m/z = 537 (M+H)*.
[626] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 2,32 - 2,44 (m, 1H), 2,51 - 2,63 (m, 1H), 3,04 - 3,16 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,36 - 3,47 (m, 1H), 6,51 - 6,60 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,21 - 7,30 (m, 2H), 7,42 -7,49 (m, 1H), 8,44 (s, 1H). Exemplo 181
[627] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico
HO
O EO o À IN . O N o cl F F
F
[628] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 20 mg (0,04 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 16, 14 mg (71 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 3): Rt = 1,16 min; m/z = 495 (M+H)*.
[629] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,30 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,17 - 7,23 (m, 3H), 7,49 - 7,55 (m, 1H), 7,60 - 7,64 (m, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 12,69 (s 1, 1H). Exemplo 182
[630] ácido 1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico Ho o
ADE = Pa Oo H,C F F
F
[631] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 129 mg (0,26 mmol) de 1-(1-metil-2- 0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-benzil]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 14, 113 mg (93 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 0,94 min; m/z = 475 (M+H)*.
[632] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,46 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,17 - 7,23 (m, 3H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 12,70 (s 1, 1H). Exemplo 183
[633] ácido 3-(2,3-diclorobenzil)-1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-
benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico
HO o
DE Cc! Cc!
[634] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 30 mg (0,06 mmol) de 3-(2,3- diclorobenzil)-1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 15, 22 mg (73 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 0,91 min; m/z = 461 (M+H)*.
[635] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,30 (s, parcialmente ocul- to por sinal de água), 5,12 (s, 2H), 7,20 (s, 3H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 12,69 (s |, 1H). Exemplo 184
[636] 1-(6-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila O / eH; CH, o AS.
ROD o N fo] HZ.
F
[637] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 1. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,60 mmol) de 1-(6-metil-2-0x0- 2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-
carboxilato de etila do Exemplo 27A e 168 mg (0,66 mmol) de 1-(bromometil)-2- metil-3-(triluorometil)benzeno, após uma recristalização adicional a partir de eta- nol, 207 mg (62 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,98 min; m/z = 503 (M+H)*.
[638] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 5,08 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,380 - 7,36 (m, 2H), 7,57 - 7,62 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,80 (s, 1H). Exemplo 185
[639] 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(6-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila O / CeH; CH; o ALÇA: dO o N o
CI F F F
[640] A preparação do composto titular era análoga ao Exemplo 37. Proce- dendo-se a partir de 200 mg (0,60 mmol) de 1-(6-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 27A e 182 mg (0,66 mmol) de 1-(bromometil)-2-cloro-3- (trifluorometil)benzeno, após purificação por meio de CLAE preparativa (Método 8), 178 mg (56 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,01 min; m/z = 523 (M+H)*.
[641] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 2,10 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,49 - 7,57 (m, 2H), 7,77 - 7,83 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 10,80 (s, 2H). Exemplo 186
[642] ácido —3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(2-0x0-2,3-diidro- 1H-benzimidazol|-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO o DA o
LD o N o
F
[643] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com um tempo de reação de 1 h. Procedendo-se a partir de 99 mg (0,19 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(2-0x0-2,3-diidro- 1H-benzimidazol|-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exem- plo 37, 79 mg (85 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,89 min; m/z = 481 (M+H)*.
[644] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 5,16 (s, 2H), 7,00 - 7,04 (m, 1H), 7,07 - 7,11 (m, 1H), 7,13 - 7,16 (m, 1H), 7,49 - 7,55 (m, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 10,87 - 10,92 (m, 2H), 12,68 (s |, 1H). Exemplo 187
[645] ácido 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO Oo AD —N=o
LIT QTO o TE.
F
[646] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com um tempo de reação de 1 h. Procedendo-se a partir de 280 mg (0,55 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 40, 186 mg (69 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 5): Rt = 1,06 min; m/z = 476 (M+H)*.
[647] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,32 - 7,47 (m, 4H), 7,58 - 7,66 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 12,74 (s |, 1H). Exemplo 188
[648] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3- benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico
HO O N N O
LAIO LS o o o
F
[649] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com um tempo de reação de 1 h. Procedendo-se a partir de 250 mg (0,47 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro- 1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 41, 220 mg (91 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 5): R:t = 1,07 min; m/z = 496 (M+H)*.
[650] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,38 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,38 - 7,47 (m, 2H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,58 - 7,64 (m, 2H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,74 (s |, 1H). Exemplo 189
[651] ácido 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazo|-6-i1)-2,4-dioxo-3- [(1R)-4-(triluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-
carboxílico (enantiômero R) Ho
O He D+. Va as£or,
FL F
[652] 3,40 g (6,60 mmol) do composto do Exemplo 42 em 44 ml de ácido acético glacial e 22 ml de ácido clorídrico concentrado foram agitados em tempe- ratura de refluxo durante 1 h. Após resfriar levemente (cerca de 60 ºC), a mistura foi completamente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo amorfo foi mis- turado com 50 ml de isopropanol e aquecido até o refluxo durante 15 min, ao longo do qual um sólido se formou. A suspensão foi, então, resfriada até 10 ºC e, então, o sólido foi filtrado com sucção. O sólido foi lavado duas vezes com 15 ml, cada vez, de isopropanol, filtrado com sucção e seco sob HV. Produziu-se 2,53 g (79 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,12 min; m/z = 488 (M+H)*. CLAE analítica quiral (Método 14): Rt= 13,3 min; cerca de 99 % de ee
[653] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm]= 2,40 - 2,52 (m, 1H), 2,59 - 2,72 (m, 1H), 3,12 - 3,25 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,44 - 3,56 (m, 1H), 6,58 - 6,69 (m, 1H), 7,04 - 7,11 (m, 1H), 7,15 - 7,21 (m, 1H), 7,24 (s |, 1H), 7,29 - 7,38 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 12,39 (br, s, 1H). Rotação específica a p?º = +135,3 * (metanol, c = 0,43).
[654] Em um experimento análogo, a rotação específica do produto foi me- dida em clorofórmio: a 02º = +159,5 *º (clorofórmio, c = 0,395).
[655] Uma análise de estrutura com raios X no complexo com quimase confirmou a configuração R para esse enantiômero. Exemplo 190
[656] ácido 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3- [(1S)-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (enantiômero S)
HO o He D+. rr Ao o
F E F
[657] 420 mg (0,80 mmol) do composto do Exemplo 43 em 7,7 ml de ácido acético glacial / ácido clorídrico concentrado 2:1 (v/v) foram aquecidos até o re- fluxo durante 1 h. Subsequentemente, a mistura de reação foi concentrada em um evaporador rotativo e o resíduo foi seco sob HV. Produziu-se 390 mg (96 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,09 min; m/z = 488 (M+H)*.
[658] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm]= 2,37 - 2,53 (m, 1H), 2,66 (dtd, 1H), 3,10 - 3,26 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,44 - 3,55 (m, 1H), 6,58 - 6,71 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (br, d, 1H), 7,24 (br, s, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 2H), 7,50 - 7,59 (m, 1H), 8,55 (s, 1H). CLAE analítica quiral (Método 14): Rt = 9,97 min, cerca de 95 % de ee. Rotação específica: ap 2º =-122,5 º (c = 0,5, metanol). Exemplo 191
[659] ácido 3-(2,3-diclorobenzil)-1-(3-etil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6- 11)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO CH, o AD o
LIT Êo Õ mo, cl Cc!
[660] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 210 mg (0,42 mmol) de 3-(2,3- diclorobenzil)-1-(3-etil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol|-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 45, 180 mg (89 % em teo- ria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,08 min; m/z = 476 (M+H)*.
[661] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,28 (t, 3H), 3,90 (q, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,23 - 7,28 (m, 1H), 7,31 - 7,36 (m, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,57 - 7,61 (m, 1H), 7,62 - 7,65 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,70 (s |, 1H). Exemplo 192
[662] ácido 1-(3-etil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO CH, º ADA o e do o
HC F F F
[663] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 185 mg (0,36 mmol) de 1-(3-etil-2-0x0- 2,3-diidro-1,3-benzoxazol|-6-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 44, 159 mg (90 %
em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,10 min; m/z = 490 (M+H)*.
[664] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,28 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,90 (q, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,39 - 7,50 (m, 3H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,64 - 7,66 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,72 (s 1, 1H). Exemplo 193
[665] ácido — 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(3-etil-2-0x0-2,3-diidro-1,3- benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO CH, o Ç =
DC Oo O O " ! Cc! F F
F
[666] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,37 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-(3-etil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 46, 165 mg (85 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,10 min; m/z = 510 (M+H)*.
[667] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,28 (d, 3H), 3,90 (q, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,42 - 7,56 (m, 3H), 7,58 - 7,65 (m, 2H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,73 (s |, 1H). Exemplo 194
[668] ácido 1-(3-etil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-il)-3-[3-fluoro-2- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO CH, 9
ADI II DA 2 o o o -
F F F
[669] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 150 mg (0,29 mmol) de 1-(3-etil-2-0x0- 2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 47, 105 mg (73 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,05 min; m/z = 494 (M+H)*.
[670] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,28 (t, 3H), 3,90 (q, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,19 - 7,25 (m, 1H), 7,38 - 7,51 (m, 3H), 7,61 - 7,70 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 12,72 (s 1, 1H). Exemplo 195
[671] ácido 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO o HS DE.
DO o Ss Oo DA.
F
[672] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 390 mg (0,75 mmol) de 1-(3-metil-2- ox0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)-benzil]-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 48, 314 mg (81 % em teoria) do composto titular foram obtidos.
LC-MS (Método 3): Rt = 1,33 min; m/z = 492 (M+H)*.
[673] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 12,73 (s 1, 1H). Exemplo 196
[674] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3- benzotiazol|-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HQ o HC, A) = N N o À Va DÊ 8 o “2,
F
[675] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 216 mg (0,40 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 49, 155 mg (72 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 3): R: = 1,33 min; m/z = 512 (M+H)*.
[676] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,45 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,49 - 7,64 (m, 3H), 7,78 - 7,84 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 12,73 (s |, 1H). Exemplo 197
[677] ácido 3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro- 1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO = AD o o Ss o - & F
F
[678] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 241 mg (0,46 mmol) de 3-[3-fluoro-2- (trifluorometil)benzil]-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 50, 180 mg (73 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 3): Rt = 1,27 min; m/z = 496 (M+H)*.
[679] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 3,45 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,19 - 7,25 (m, 1H), 7,37 - 7,49 (m, 2H), 7,55 - 7,60 (m, 1H), 7,62 - 7,70 (m, 1H), 7,86 - 7,90 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 12,73 (s 1, 1H). Exemplo 198
[680] ácido 1-(1,3-benzotiazol-6-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzi|]-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico Ho Oo DX 7 S o H,C F
FF
[681] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 204 mg (0,41 mmol) de 1-(1,3- benzotiazol|-6-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-
tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 98, 160 mg (82 % em teo- ria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,07 min; m/z = 462 (M+H)*.
[682] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [Dom] = 2,47 (parcialmente oculta- do pelo sinal do DMSO), 5,12 (s, 2H), 7,33 - 7,39 (m, 1H), 7,42 - 7,47 (m, 1H), 7,58 - 7,64 (m, 1H), 7,70 - 7,75 (m, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,39 - 8,43 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 12,75 (s 1, 1H). Exemplo 199
[683] ácido 1-[3-hidroxi-1-metil-2-0x0-3-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-indol- B5-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (racemato)
HO o He A E. º HO F º FF H,C F
FF
[684] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com um tempo de reação de 20 min. Procedendo-se a partir de 74 mg (0,12 mmol) de 1-[3-hidroxi-1-metil-2-0x0-3-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-indol- B-i1]-3-[2-metil-3-(trifluorometil )|benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 63, 37 mg (53 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 5): R: = 1,09 min; m/z = 558 (M+H)*.
[685] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,46 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,41 - 7,45 (m, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 1H), 7,66 - 7,73 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 12,74 (br, s, 1H). Exemplo 200
[686] ácido —1-[3-fluoro-1-metil-2-0x0-3-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-indol-5-
11)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (racemato)
HO o He Ra Da o e E o FF HC e F
F
[687] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 85 mg (0,14 mmol) de 1-[3-fluoro-1- metil-2-0x0-3-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-indol-5-i1]-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 64, 66 mg (82 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,18 min; m/z = 560 (M+H)*.
[688] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,46 (s, parcialmente ocul- tado pelo sinal do DMSO), 3,26 (s, parcialmente oculto por sinal de água), 5,10 (s, 2H), 7,31 - 7,38 (m, 1H), 7,39 - 7,45 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,82 - 7,88 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 12,75 (s |, 1H). Exemplo 201
[689] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(3-hidroxi-1,3-dimetil-2-0x0- 2,3-diidro-1H-indol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico — (ra- cemato)
HO
O H;C = 3 N N O O Oo Ho CH; cl F F
F
[690] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com um tempo de reação de 45 min. Procedendo-se a partir de 124 mg (0,22 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(3-hidroxi-1,3-dimetil- 2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 62, 54 mg (50 % em teoria) do composto titular foram obti- dos, como foram 24 mg (22 % em teoria) de Exemplo 202. Dados analíticos para o composto titular: LC-MS (Método 1): Rt = 0,95 min; m/z = 524 (M+H)*.
[691] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,41 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,47 - 7,57 (m, 3H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 12,73 (br, s, 1H). Exemplo 202
[692] ácido 1-(3-cloro-1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-i1)-3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO o H;C = 3 “N N Oo o o cr CH; cl E F
F
[693] O composto titular (24 mg) foi isolado na síntese de Exemplo 201.
LC-MS (Método 1): R: = 1,09 min; m/z = 542 (M+H)*.
[694] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,87 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,51 - 7,56 (m, 1H), 7,57 - 7,64 (m, 2H), 7,77 - 7,84 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 12,75 (br, s, 1H). Exemplo 203
[695] ácido — 3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(2-0x0-2,3-diidro- 1H-benzimidazol|-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico Ho o Hx M ) A N N o o A 28 o o
HC F 3 O
[696] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com um tempo de reação de 15 min. Procedendo-se a partir de 265 mg (0,51 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0-1,4-diidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-3-[2- metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 100, após purificação por meio de CLAE preparativa (Méto- do 8), 121 mg (46 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,03 min; m/z = 490 (M+H)*.
[697] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,47 (s, 3H), 3,3 (oculto por sinal de água), 5,10 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,21 - 7,26 (m, 1H), 7,31 - 7,43 (m, 2H), 7,45 - 7,48 (m, 1H), 7,53 - 7,62 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 12,72 (s 1, 1H). Exemplo 204
[698] ácido 1-(1-metil-2-0x0-1,4-diidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-2,4-dioxo-3- [(1R)-4-(triluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (enantiômero R)
Ho Oo HS = N N o SD : o o
FL F
[699] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com tempo de reação de 45 min. Procedendo-se a partir de 135 mg (0,25 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0-1,4-diidro-2H-3,1-benzoxazin-6-i1)-2,4-dioxo- 3-[4-(triluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 101, 81 mg (59 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,04 min; m/z = 502 (M+H)*.
[700] 1H RMN (400 MHz, CDCIs): 5 [ppm] = 2,39 - 2,52 (m, 1H), 2,64 - 2,71 (m, 1H), 3,12 - 3,25 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,47 - 3,61 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,60 - 6,70 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 3H), 7,50 - 7,57 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 12,18 - 12,70 (m, 2H). Exemplo 205
[701] ácido 3-[2-metil-3-(triluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2- o0x0-2,3-diidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico Hs, Ho Os —N o
RIA H,C 2 o H,C a
F
[702] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com um tempo de reação de 45 min. Procedendo-se a partir de 127 mg (0,24 mmol) de 3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3- trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-6-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 59, após purificação adicional por meio de CLAE preparativa (Método 8), 76 mg (63 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,08 min; m/z = 502 (M+H)*.
[703] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,30 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 7,19 - 7,24 (m, 1H), 7,25 - 7,28 (m, 1H), 7,32 - 7,43 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,74 (s 1, 1H). Exemplo 206
[704] ácido —3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2- ox0-2,3-diidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico CH, Ho O. N o RIA. H,C 2 Cc! F F
F
[705] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com um tempo de reação de 2 h, exceto pelo fato de que o MTBE foi substituído por ciclohexano para o processamento. Procedendo-se a partir de 125 mg (0,35 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3- trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-6-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 60, 134 mg (65 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,08 min; m/z = 522 (M+H)*.
[706] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,30 (s, 6H), 3,15 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,19 - 7,24 (m, 1H), 7,24 - 7,27 (m, 1H), 7,48 - 7,56 (m, 2H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,74 (s |, 1H).
Exemplo 207
[707] ácido — 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)benzil]|-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2- o0x0-2,3-diidro-1H-indol-6-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico eH, Ho O. N o
RI H;C 2 Oo RN ) : F Cl
F
[708] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com um tempo de reação de 45 min. Procedendo-se a partir de 122 mg (0,22 mmol) de 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3- trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-6-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 61, 87 mg (71 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,12 min; m/z = 522 (M+H)*.
[709] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,30 (s, 6H), 3,15 (s, 3H), 5,24 (s |, 2H), 7,19 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 7,26 (m, 1H), 7,33 - 7,37 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 12,73 (s |, 1H). Exemplo 208
[710] etil-3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-etil-3,3-dimetil-2-0x0-2,3- diidro-1H-indol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato
HC po Vo O. N o
TAZ H;C 2 Oo " !
F Cc! F
F
[711] 371 mg (0,69 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(3,3- dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 68 em THF (5 ml) foram inicialmente carregados a 0 ºC sob argônio, e 29 mg (teor de 60 %, 0,72 mmol) de hidreto de sódio foram adicionados. A mistura foi agitada à TA durante 30 min e, então, resfriada nova- mente a O ºC. Uma solução de 113 mg (0,72 mmol) de iodoetano em 1 ml de THF foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi deixada em agita- ção à TA durante 2 dias. Para processamento, a mistura foi misturada com água e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas fo- ram secas com sulfato de magnésio e concentrado. O resíduo foi purificado por meio de CLAE preparativa (Método 7). Produziu-se 50 mg (12 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,37 min; m/z = 564 (M+H)*.
[712] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,16 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 3,70 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,49 - 7,60 (m, 3H), 7,78 - 7,82 (m, 1H), 8,52 (s, 1H). Exemplo 209
[713] cloridrato de ácido 1-(4-metilquinolin-7-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO
O H;3C e
N O / & yr —N o A | x HCI HC F F
F
[714] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,40 mmol) de 1-(4- metilquinolin-7-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 99, 173 mg (91 % em teo- ria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 3): Rt = 1,25 min; m/z = 470 (M+H)*.
[715] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,48 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,80 (s |, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,59 - 7,65 (m, 2H), 7,84 - 7,90 (m, 1H), 8,28 - 8,36 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,93 - 8,98 (m, 1H), 12,75 (s |, 1H). Exemplo 210
[716] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(3,3-dimetil-2,3-diidro-1H- indol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO o AD o =) N o A : Cc! F
FF
[717] 228 mg (0,40 mmol) do composto do Exemplo 69 em 4,4 ml de ácido acético glacial/ácido clorídrico concentrado 2:1 (v/v) foram agitados a 120 “ºC
(temperatura de banho) durante 1 h. Após resfriar até a TA, a mistura foi mistu- rada com água e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e concentradas em um eva- porador rotativo. O resíduo foi agitado em MTBE, e o sólido formado foi filtrado, lavado com um pouco de MTBE e seco sob HV. Produziu-se 160 mg (80 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 5): R:t = 1,23 min; m/z = 494 (M+H)*.
[718] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom]= 1,25 (s, 6H), 3,25 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,88 (s 1, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,47 - 7,55 (m, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 12,67 (s |, 1H). Exemplo 211
[719] ácido 1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-i1)-3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO o AD o E. N o ) 0 om Cc F
FF
[720] 160 mg (0,32 mmol) do composto do Exemplo 210 foram inicialmente carregados em THF (1,4 ml), então, 90 ul (0,65 mmol) de trietilamina e 34 ul (0,36 mmol) de anidrido acético foram adicionados e a mistura foi agitada à TA de um dia para o outro. Posteriormente, a mistura de reação foi misturada com ácido clorídrico 1M e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi agitado com metanol, e o sólido foi filtrado e seco sob pressão redu- zida. Produziu-se 85 mg (47 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,13 min; m/z = 536 (M+H)*.
[721] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,34 (s, 6H), 2,18 (s, 3H),
3,94 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,38 - 7,43 (m, 1H), 7,48 - 7,54 (m, 1H), 7,61 - 7,65 (m, 1H), 7,77 - 7,82 (m, 1H), 8,13 - 8,16 (m, 1H), 842 (s, 1H), 12,69 (s 1, 1H). Exemplo 212
[722] ácido 1-(3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-il1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico
HO
A HG = AD o x N o H,C —
F F
[723] De modo análogo ao Exemplo 210, 253 mg (0,47 mmol) do composto do Exemplo 70 foram hidrolisados e o produto foi purificado. Produziu-se 174 mg (77 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 5): R:t = 1,23 min; m/z = 474 (M+H)*.
[724] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom]= 1,24 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,86 (s |, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,26 - 7,45 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 12,68 (s |, 1H). Exemplo 213
[725] ácido 1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
Ho o H;C A HC N Oo
TD N o d- 0 HC F
F F
[726] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 211. Procedendo-se a partir de 174 mg (0,36 mmol) de ácido 1-(3,3- dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico do Exemplo 212, 135 mg (70 % em teo- ria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 5): Rt = 1,18 min; m/z = 516 (M+H)*.
[727] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,34 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,31 - 7,37 (m, 1H), 7,38 - 7,44 (m, 1H), 7,57 - 7,62 (m, 1H), 8,12 - 8,15 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 12,69 (s1, 1H). Exemplo 214
[728] ácido 1-(1-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO
O HS = N N o oa & dx
O HC F F F
[729] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 267 mg (0,51 mmol) de 1-(1-metil-2-
ox0-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-3-[2-metil-3-(trifluorometil )benzil]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 102, 218 mg (83 % em teoria) do composto titular foram obtidos.
LC-MS (Método 3): Rt = 1,28 min; m/z = 488 (M+H)*.
[730] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [bom] = 2,47 (s, 3H), 2,56 - 2,61 (m, 2H), 2,89 - 2,94 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,32 - 7,46 (m, 4H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 12,72 (s |, 1H). Exemplo 215
[731] ácido 1-(1-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-i1)-2,4-dioxo-3- [(1R)-4-(triluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (enantiômero R)
HO O HR A
N N O o = * ” , Oo
FL F
[732] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com tempo de reação de 45 min. Procedendo-se a partir de 83 mg (0,15 mmol) de 1-(1-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-2,4-dioxo-3-[4- (trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 103, 39 mg (46 % em teoria) do composto titular foram obti- dos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,10 min; m/z = 500 (M+H)*.
[733] 1H RMN (400 MHz, CDCIs): 5 [ppm] = 2,42 - 2,52 (m, 1H), 2,63 - 2,66 (m, 1H, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 2,69 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,12 - 3,20 (m, 1H, 3,37 (s, 3H), 3,48 - 3,60 (m, 1H), 6,60 - 6,71 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 2H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 8,55
(s, 1H), 12,49 (s, 1H). Exemplo 216
[734] 3-(2-metil-3-nitrobenzil)-1-(4-metil-3-0x0-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazin- 7-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila O, / eH; o
HR A
N N O = 2 “z H,C No Oo
[735] 200 mg (0,58 mmol) de 1-(4-metil-3-0x0-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazin- 7-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 119A foram inicialmente carregados em acetonitrila (7,5 ml). 108 mg (0,58 mmol) de cloreto de 2-metil-3-nitrobenzila, 160 mg (1,16 mmol) de carbonato de potássio e 48 mg (0,29 mmol) de iodeto de potássio foram adicionados e a mistura foi agi- tada a 60 ºC durante 41 h. A mistura resfriada até a TA foi separada completa- mente por CLAE preparativa (Método 8) e o produto isolado foi seco sob HV. Produziu-se 218 mg (75 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 3): Rt = 1,13 min; m/z = 495 (M+H)*.
[736] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 3,30 (s, parcialmente oculto por sinal de água, 3H), 4,71 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,22 - 7,32 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,38 (s, 1H). Exemplo 217
[737] ácido 1-(3-isopropil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-11)-2,4- dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometi|)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxílico (enantiômero R)
Ho Oo He, O- E N N o
AO o N o
LL H,;C Hs
FL F
[738] 122 mg (0,22 mmol) do composto do Exemplo 114 foram aquecidos em 3,8 ml de ácido acético glacial/ácido clorídrico concentrado 2:1 (v/v) a 120 ºC (temperatura de banho) durante 1 h. Após resfriar até a TA, 30 ml de água foram adicionados e o produto precipitado foi filtrado com sucção. O sólido foi lavado com água e seco sob HV. Produziu-se 107 mg (91 % em teoria) do composto ti- tular. LC-MS (Método 3): R: = 2,43 min; m/z = 529 (M+H)*.
[739] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,42 (d, 3H), 1,43 (d, 3H), 2,34 - 2,46 (m, 1H), 2,52 - 2,64 (m, 1H), 3,04 - 3,16 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,37 - 3,50 (m, 1H), 4,54 (sept, 1H), 6,51 - 6,62 (m, 1H), 6,88 - 7,01 (m, 3H), 7,21 - 7,31 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,29 (br, s, 1H). Exemplo 218
[740] ácido — 3-[2-cloro-3-(triluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2- o0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico
HO
O Poda " O x o o H,C CH; 2 Cc! F F
F
[741] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,36 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-S-il)- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 52, 161 mg (83 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 3): R: = 1,29 min; m/z = 522 (M+H)*.
[742] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,30 (s, 6H), 3,18 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,145 (d, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 2H), 7,57 - 7,62 (m, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 12,73 (s 1, 1H). Exemplo 219
[743] ácido 3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2- ox0-2,3-diidro-1H-indol-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico
HO o He, AC - = o o HC CH, H,C a
F
[744] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,38 mmol) de 3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-il)- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 53, 153 mg (80 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,07 min; m/z = 502 (M+H)*.
[745] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,29 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,32 - 7,42 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,58 - 7,64 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,73 (s 1, 1H). Exemplo 220
[746] ácido — 3-[3-cloro-2-(trifluorometil)benzil]|-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-
ox0-2,3-diidro-1H-indol-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico Ho
O He Da ” x Oo Oo H,C CH; Nn. F cl
F
[747] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 109 mg (0,20 mmol) de 3-[3-cloro-2- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-il)- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 54, 83 mg (79 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,10 min; m/z = 522 (M+H)*.
[748] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,29 (s, 6H), 3,17 (s, 3H), 5,24 (s |, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,32 - 7,37 (m, 1H), 7,42 - 7,47 (m, 1H), 7,50 - 7,54 (m, 1H), 7,57 - 7,67 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 12,71 (s 1, 1H). Exemplo 221
[749] ácido — 3-[3-fluoro-2-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2- o0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO O
OS =. caos HC CH; F
F F F
[750] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 230 mg (0,43 mmol) de 3-[3-fluoro-2-
(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-il)- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 55, 193 mg (85 % em teoria) do composto titular foram obtidos.
LC-MS (Método 1): Rt = 1,02 min; m/z = 506 (M+H)*.
[751] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,29 (s, 6H), 3,17 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 1H), 7,38 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,47 (m, 1H), 7,52 - 7,54 (m, 1H), 7,63 - 7,70 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 12,72 (s |, 1H). Exemplo 222
[752] ácido 3-(2,3-diclorobenzil)-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro- 1H-indol-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico Ho
O Pao o 2 O o H,C CH; mo, cl Cl
[753] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121. Procedendo-se a partir de 200 mg (0,39 mmol) de 3-(2,3- diclorobenzil)-2,4-dioxo-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-11)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 56, 173 mg (90 % em teo- ria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,05 min; m/z = 488 (M+H)*.
[754] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,29 (s, 6H), 3,17 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,22 - 7,27 (m, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,72 (s 1, 1H). Exemplo 223
[755] ácido — 2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1-(1,3,3- trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico (racemato)
HO
O DA — Oo 2 o O F- E
[756] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 131. Procedendo-se a partir de 507 mg (0,93 mmol) de 2,4-dioxo-3-[4- (trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1])-1-(1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol- B-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 57, após purifi- cação por meio de CLAE (Método 8), 131 mg (26 % em teoria) do composto titu- lar foram obtidos. LC-MS (Método 5): Rt = 1,15 min; m/z = 514 (M+H)*.
[757] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,29 (s |, 6H), 2,38 - 2,47 (m, 1H), 2,46-2,48 (m, 1H, ocultado pelo sinal do DMSO), 3,03 - 3,14 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,20 - 3,27 (m, 1H, parcialmente oculto por sinal de água), 6,34 - 6,60 (m, 1H), 7,08 - 7,18 (m, 1H), 7,33 - 7,46 (m, 2H), 7,47 - 7,58 (m, 3H), 8,38 (s, 1H), 12,69 (br, s, 1H). Exemplo 224
[758] ácido 2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1])-1- (1,3,3-trimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-i1)-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (enantiômero R)
O, oH
ID A N N o
DE o O He CH E
FE F
[759] De modo análogo ao Exemplo 217, 147 mg (0,27 mmol) do composto do Exemplo 58 foram hidrolisados e o produto foi isolado. Produziu-se 120 mg (84 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,14 min; m/z = 514 (M+H)*.
[760] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,29 (s |, 6H), 2,39 - 2,46 (m, 1H), 2,46-2,60 (m, 1H, ocultado pelo sinal do DMSO), 3,04 - 3,18 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,22 - 3,36 (m, 1H parcialmente oculto por sinal de água), 6,34 - 6,61 (br, m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,33 - 7,46 (m, 2H), 7,47 - 7,57 (m, 3H), 8,38 (s, 1H), 12,69 (br, s, 1H). ap? [clorofórmio, c = 0,385] = +130,1 *º. Exemplo 225
[761] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1'-metil-2'-0x0-1',2"- diidrospiro[ciclopropano-1,3"'-indol]-5'-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico
HO o HS N o 2 o Oo Cc Ee F
F
[762] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 131. Procedendo-se a partir de 147 mg (0,26 mmol) de 3-[2-cloro-3- (trifluorometil)benzil]-1-(1'-metil-2'-0x0-1',2'-diidrospiro[ciclopropano-1,3"-indol]-5'- 11)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 65, após purificação por meio de CLAE (Método 7), 30 mg (21 % em teoria) do com- posto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,08 min; m/z = 520 (M+H)*.
[763] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,55 - 1,60 (m, 2H), 1,65 - 1,70 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,20 - 7,23 (m, 2H), 7,41 - 7,46 (m, 1H), 7,50 - 7,55 (m, 1H), 7,56 - 7,60 (m, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 12,73 (s1, 1H). Exemplo 226
[764] ácido — 1-(1'-metil-2'-0x0-1',2'-diidroespiro[ciclopropano-1,3"-indol]-5"- i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico
HO Oo HS N o 2 Oo o HC Ee F
F
[765] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 131. Procedendo-se a partir de 130 mg (0,24 mmol) de 1-(1'-metil-2"- ox0-1',2'-diidrospiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5"-11)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 66, após purificação por meio de CLAE (Método 7), 27 mg (22 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 1,08 min; m/z = 500 (M+H)*.
[766] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,55 - 1,60 (m, 2H), 1,65 -
1,69 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,18 - 7,24 (m, 2H), 7,382 - 7,40 (m, 2H), 7,42 - 7,46 (m, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,73 (s |, 1H). Exemplo 227
[767] ácido — 1-(1'-metil-2'-0x0-1',2'-diidrospiro[ciclopropano-1,3"-indol]-5"-il)- 2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-11)-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxílico (enantiômero R)
HO
O He Da > o o e
F F F
[768] 7,81 g (92 % de pureza, 13,31 mmol) de 1-(1'-metil-2-0x0-1',2"- diidrospiro[ciclopropano-1,3"'-indol]-5'i1)-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)-2,3-diidro- 1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 67 em 117 ml de uma mistura de ácido acético/água/ácido sulfúrico concentrado (12:8:1) foram agitados a 120 ºC durante 2,5 h. A mistura resfriada de reação foi misturada com água, e o sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com água e seco sob alto vácuo. o licor-mãe foi extraído duas vezes com diclorome- tano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e con- centradas. O resíduo foi purificado por meio de CLAE (Método 7) juntamente ao sólido previamente isolado. O produto isolado (95 % de pureza) foi dissolvido em 2-propanol em ebulição e a solução foi resfriada de um dia para o outro. O sólido formado foi filtrado com sucção, lavado com 2-propanol e, então, seco sob alto vácuo. Produziu-se 5,22 g (74 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 1,08 min; m/z = 512 (M+H)*.
[769] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,46 - 1,53 (m, 2H), 1,62 -
1,69 (m, 2H), 2,31 - 2,44 (m, 1H), 2,50 - 2,63 (m, 1H), 3,04 - 3,14 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,35 - 3,48 (m, 1H), 6,50 - 6,60 (m, 1H), 6,71 (s |, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,08 - 7,16 (m, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 2H), 7,42 - 7,49 (m, 1H), 8,44 (s, 1H). Exemplo 228
[770] ácido — 3-[(3-cloro-4-metil-2-tienil)]metil]-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro- 1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico
HO o He DA LH. CH, CH, Cc!
[771] 22 mg (43 umol) do composto do Exemplo 105 em 1 ml de ácido acé- tico glacial/ácido clorídrico concentrado 2:1 foram aquecidos a 120 “ºC (tempera- tura de banho) durante 4 h. Após resfriar até a TA, 10 ml de água foram adicio- nados e o produto precipitado foi filtrado com sucção. O sólido foi agitado com éter dietílico, filtrado com sucção novamente e seco sob HV. Produziu-se 15 mg (74 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,97 min; m/z = 461 (M+H)*.
[772] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,12 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 12,74 (br, s, 1H). Exemplo 229
[773] ácido 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-3- [[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (enantiômero R)
O, OoH HC, 4 A N N Oo À 4 7 Oo Ss O
FL F
[774] 6,20 g (11,3 mmol) do composto do Exemplo 51 em 150 ml de ácido acético glacial/ácido clorídrico concentrado 2:1 foram aquecidos a 120 ºC (tem- peratura de banho) durante 1 h. Após resfriar até a TA, a mistura de reação foi despejada em 1 | de água gelada. O produto precipitado foi filtrado com sucção. O sólido foi agitada com éter dietílico, filtrado com sucção novamente e seco sob HV. Produziu-se 5,04 g (88 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 5): Rt = 1,14 min; m/z = 504 (M+H)*.
[775] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 2,39 - 2,53 (m, 1H), 2,60 - 2,72 (m, 1H), 3,12 - 3,24 (m, 1H), 3,42 - 3,56 (m, 4H), 6,58 - 6,71 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,26 - 7,38 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,50 - 7,58 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
[776] Para demais lotes do composto titular, os quais foram preparados de modo análogo, os dados adicionais a seguir foram coletados: ap? [clorofórmio, c = 0,365] = +148,6 *.
[777] Exemplo 230
[778] ácido 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-(5- metoxi-2,3-diidro-1H-inden-1-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (racemato)
O oH HC, Ds
N
IL ON 9 CD CH, CH; o
[779] 86 mg (0,18 mmol) do composto do Exemplo 120 e 49 mg (0,58 mmol) de hidrogenocarbonato de sódio em 2 ml de acetonitrila e 2 ml de água foram aquecidos até o refluxo durante 6 h. Após resfriar até a TA, a mistura foi acidificada por adição de ácido clorídrico 1 N e separada diretamente por meio de CLAE preparativa (Método 7). Produziu-se 24 mg (29 % em teoria) do com- posto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,90 min; m/z = 463 (M+H)*.
[780] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 2,31 - 2,47 (m, 2H), 2,83 - 2,95 (m, 1H), 3,09 - 3,22 (m, 1H), 3,34 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 6,29 - 6,47 (m, 1H), 6,67 - 6,74 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,13 - 7,21 (m, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 12,74 (br, s, 1H). Exemplo 231
[781] ácido 3-(4,6-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-i1)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3- diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico (racemato)
HO
O HC, AD A N N o
AO O Ne o 3
F F
[782] De modo análogo ao Exemplo 217, 173 mg (0,35 mmol) do composto do Exemplo 106 foram hidrolisados. Produziu-se 130 mg (80 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 5): R: = 0,99 min; m/z = 469 (M+H)*.
[783] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,38 - 2,48 (m, 2H, parci- almente ocultado pelo sinal do DMSO), 2,84 - 2,98 (m, 1H), 3,02 - 3,18 (m, 1H), 3,34 (s |, 3H), 6,22 - 6,60 (m, 1H), 7,03 (t, 2H), 7,12 - 7,29 (m, 2H), 7,31 - 7,43 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 12,67 (br, s, 1H). Exemplo 232
[784] ácido 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-3-(6-metil- 2,3-diidro-1H-inden-1-i1)-2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico — (ra- cemato)
HO Oo HC, 4D- A N N Oo
DV o N o CH; No
[785] 127 mg (0,27 mmol) do composto do Exemplo 107 foram inicialmente carregados em 2,5 ml de acetonitrila. 74 mg (0,88 mmol) de hidrogenocarbonato de sódio e 2,5 ml de água foram adicionados e a mistura foi aquecida até o reflu- xo durante 6 h. Após resfriar até a TA, a mistura foi acidificada com ácido clorí- drico 1 N e separada completamente por CLAE preparativa (Método 7). Produ- ziu-se 78 mg (65 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): R: = 0,98 min; m/z = 447 (M+H)*.
[786] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,25 (s, 3H), 2,35 - 245 (m, 2H), 2,82 - 2,93 (m, 1H), 3,04 - 3,18 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 6,23 - 6,54 (m, 1H), 6,96 - 7,03 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,16 - 7,30 (m, 2H), 7,33 - 7,45
(m, 1H), 8,39 (s, 1H), 12,73 (br, s, 1H). Exemplo 233
[787] 3-(4-metoxi-2,3-diidro-1H-inden-1-i1)-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3- benzotiazol|-6-1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (ra- cemato) Q /- CH, o HC, 4 A N N o
À C
O S O o ne
[788] Sob argônio, uma solução de 200 mg (0,58 mmol) do composto do Exemplo 31A e 453 mg (1,73 mmol) de trifenilfosfina em 15,8 ml de THF/DMF 1:1 (v/v) foi misturado por gotejamento com 227 ul (1,45 mmol) de azodicarboxi- lato de diisopropila. Então, 123 mg (0,75 mmol) do composto do Exemplo 103A foram adicionados e a mistura foi agitada à TA durante 1 h. Enquanto eram res- friados com gelo, 2 ml de ácido clorídrico 1 N foram adicionados, e a mistura foi agitada novamente durante 15 min e, então, separada por CLAE preparativa (Método 7). Produziu-se 118 mg (41 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,05 min; m/z = 494 (M+H)*.
[789] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm]= 1,22 (t, 3H), 2,26 - 2,46 (m, 2H), 2,73 - 2,85 (m, 1H), 2,95 - 3,410 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,09 - 4,27 (m, 2H), 6,25 - 6,57 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,35 - 7,64 (m, 2H), 7,83 (s |, 1H), 8,38 (s, 1H). Exemplo 234
[790] ácido 3-(4-metoxi-2,3-diidro-1H-inden-1-11)-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro- 1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxílico (racema-
to)
HO
O He, O- e N N o
À C o Ss o
O He 3
[791] 115 mg (0,23 mmol) do composto do Exemplo 233 em 7,2 ml de ácido acético glacial/ácido clorídrico concentrado 2:1 (v/v) foi aquecida até o refluxo du- rante 1 h. Após resfriar até a TA, toda a mistura de reação foi separada por CLAE preparativa (Método 7). Produziu-se 42 mg (39 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,03 min; m/z = 466 (M+H)*.
[792] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [Dom] = 2,26 - 2,38 (m, 1H), 2,44 - 2,56 (m, 1H), 2,78 - 2,89 (m, 1H), 3,07 - 3,19 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,46 - 6,58 (m, 1H), 6,62 - 6,73 (m, 2H), 7,02 - 7,14 (m, 2H), 7,18 - 7,28 (m, 1H), 7,37 (s |, 1H), 8,44 (s, 1H). Exemplo 235
[793] ácido 3-(4,6-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-i1)-1-(3-metil-2-0x0-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5S-carboxílico (racemato)
HO
O HC, 4 e N N o
IL O Ss O
F
[794] 170 mg (0,34 mmol) do composto do Exemplo 108 em 7 ml de ácido acético glacial e 3,5 ml de ácido clorídrico concentrado foi aquecida até o refluxo durante 1 h. Após resfriar até a TA, a mistura de reação foi purificada por CLAE preparativa (Método 7). Produziu-se 133 mg (83 % em teoria) do composto titu- lar. LC-MS (Método 1): Rt = 1,07 min; m/z = 472 (M+H)*.
[795] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [Dom] = 2,32 - 2,45 (m, 1H), 2,52 - 2,64 (m, 1H), 2,84 - 2,97 (m, 1H), 3,14 - 3,26 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 6,44 - 6,56 (m, 1H), 6,58 - 6,70 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,37 (s |, 1H), 8,46 (s, 1H). Exemplo 236
[796] ácido — 3-(6-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-i1)-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro- 1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico (racema- to)
HO Oo AD.
PA O Ss o
[797] 127 mg (0,27 mmol) do composto do Exemplo 109 foram hidrolisados sob condições alcalinas de modo análogo ao Exemplo 232 e o produto foi purifi- cado. Produziu-se 56 mg (47 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,10 min; m/z = 450 (M+H)*.
[798] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 2,22 (s, 3H), 2,28 - 2,39 (m, 1H), 2,43 - 2,55 (m, 1H), 2,82 - 2,94 (m, 1H), 3,12 - 3,24 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 6,44 - 6,55 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,02 - 7,12 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,38 (s |, 1H), 8,45 (s, 1H). Exemplo 237
[799] 3-[6-cloro-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-11)-1-(1,3-dimetil-2- ox0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila (racemato)
HC ) o
O Ee, DE
À IJ O N O CH, E F
[800] De modo análogo ao Exemplo 233, 200 mg (0,58 mmol) do composto do Exemplo 2A foram reagidos com 179 mg (0,76 mmol) de 6-cloro-4- (trifluorometil)indan-1-0l do Exemplo 108A e o produto foi isolado. Produziu-se 260 mg (69 % em teoria) do composto titular em 87 % de pureza. LC-MS (Método 1): Rt = 1,14 min; m/z = 563 (M+H)*.
[801] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pbom]= 1,22 (br, t, 3H), 2,36 - 2,55 (m, 2H, parcialmente ocultado pelo sinal do DMSO), 3,00 - 3,14 (m, 1H), 3,14 -
3,29 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,13 - 4,25 (m, 2H), 6,29 - 6,54 (m, 1H), 7,18 -7,31 (m, 2H), 7,39 (s |, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,68 (s |, 1H), 8,34 (s, 1H). Exemplo 238
[802] ácido 3-[6-cloro-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-1])-1-(1,3- dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxílico (racemato) Ho
O Re DA
À IJ O N O CH, É F
[803] De modo análogo ao Exemplo 217, 260 mg (0,46 mmol) do composto do Exemplo 237 foram hidrolisados e o produto foi isolado. Produziu-se 200 mg (79 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,09 min; m/z = 535 (M+H)*.
[804] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 2,35 - 2,46 (m, 1H), 2,58 (s, 1H), 3,00 - 3,12 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,35 - 3,44 (m, 1H), 6,49 - 6,60 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,50 (s, 1H). Exemplo 239
[805] 3-[6-bromo-4-(triluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1-(1,3-dimetil-2- 0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila (racemato)
Q /-CeH, o HC, AD A N N o
IO O N Oo CH;
FE
[806] De modo análogo ao Exemplo 233, 226 mg (0,66 mmol) do composto do Exemplo 2A foram reagidos com 240 mg (0,85 mmol) de 6-bromo-4- (trifluorometil)indan-1-0l do Exemplo 113A e o produto foi isolado. Produziu-se 230 mg (58 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,17 min; m/z = 607 / 609 (M+H)*.
[807] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm]= 1,23 (t, 2H), 2,28 - 2,43 (m, 1H), 2,52 (dtd, 1H), 3,00 (dt, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,29 - 3,41 (m, 1H, parcialmente ocultado por sinais de metila), 4,21 (q, 2H), 6,42 - 6,65 (m, 1H), 6,88 (s |, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,24 (s, 1H). Exemplo 240
[808] ácido 3-[6-bromo-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1-(1,3- dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-11)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-S-carboxílico (racemato)
Ho Oo HJC, = N N o de / N o N Oo CH, Br F
F F
[809] De modo análogo ao Exemplo 217, 52 mg (86 umol) do composto do Exemplo 238 foram hidrolisados e o produto foi isolado. Produziu-se 23 mg (46 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 5): Rt = 1,15 min; m/z = 579 (M+H)*.
[810] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 2,41 - 2,54 (m, 1H), 2,61 - 2,74 (m, 1H), 3,06 - 3,18 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,43 - 3,51 (m, 1H), 6,57 - 6,69 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,58 (s, 1H). Exemplo 241
[811] ácido 1-[1-metil-2-0x0-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1]-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico (enantiômero R)
HO o HC = NV N o À / N o N o
F F AF F
[812] De modo análogo ao Exemplo 217, 370 mg (0,62 mmol) do composto do Exemplo 28 foram hidrolisados e o produto foi isolado. Produziu-se 314 mg (89 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,15 min; m/z = 569 (M+H)*.
[813] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 2,32 - 2,46 (m, 1H), 2,51 - 2,65 (m, 1H), 3,03 - 3,17 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,40 - 3,48 (m, 1H), 4,41 (q, 2H), 6,51 - 6,63 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,00 - 7,09 (m, 2H), 7,21 - 7,30 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,48 (s, 1H). Exemplo 242
[814] ácido 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[6-fluoro- 4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (racemato)
HO o HC, AD A N N o
À S O N o CH;
F F FE
[815] De modo análogo ao Exemplo 217, 63 mg (115 umol) do composto do Exemplo 110 foram hidrolisados e o produto foi isolado. Produziu-se 47 mg (78 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,09 min; m/z = 519 (M+H)*.
[816] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 2,44 - 2,57 (m, 1H), 2,63 - 2,76 (m, 1H), 3,07 - 3,19 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,43 - 3,50 (m, 1H), 6,56 - 6,68 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,01 - 7,10 (m, 3H), 7,23 - 7,30 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 12,36 (br, s, 1H). Exemplo 243
[817] ácido 1-(1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-1)-2,4-dioxo-3-
[(1R)-4-(triluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (enantiômero R)
HO
O HC, AD e N N o
LX FL F
[818] De modo análogo ao Exemplo 217, 600 mg (1,17 mmol) do composto do Exemplo 112 foram hidrolisados (tempo de reação de 4 h) e o produto foi iso- lado. Produziu-se 540 mg (89 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 3): R: = 2,20 min; m/z = 487 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 2,32 - 2,45 (m, 1H), 2,51 - 2,64 (m, 1H), 3,02 - 3,17 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,36 - 3,47 (m, 1H), 6,52 - 6,61 (m, 1H), 6,96 (s, 3H), 7,21 - 7,31 (m, 2H), 7,42 - 7,50 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,36 (br, s, 1H). Exemplo 244
[819] ácido 1-(3-etil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo- 3-[[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (enantiômero R) O, oH He D
LI o N o So & Ft F
[820] De modo análogo ao Exemplo 217, 73 mg (0,14 mmol) do composto do Exemplo 113 foram hidrolisados e o produto foi isolado. Produziu-se 58 mg (82 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 3): Rt = 2,36 min; m/z = 515 (M+H)*.
[821] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,22 (t, 3H), 2,33 - 2,45 (m, 1H), 2,52 - 2,64 (m, 1H), 3,04 - 3,17 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,37 - 3,48 (m, 1H), 3,83 (q, 2H), 6,51 - 6,61 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,92 - 7,01 (m, 2H), 7,21 - 7,31 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 12,35 (br, s, 1H). Exemplo 245
[822] ácido — 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-3-[7- (trifluorometil)-2,3-diidro-1-benzofur-3-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico (racemato)
HO
O He DF.
LI o Ss o Oo
F FE
[823] De modo análogo ao Exemplo 234, 32 mg (60 umol) do composto do Exemplo 119 foram hidrolisados e o produto foi isolado. Produziu-se 19 mg (63 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 5): Rt = 1,04 min; m/z = 506 (M+H)*.
[824] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 3,38 (s, 3H), 4,74 - 4,88 (m, 2H), 6,79 (dd, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 11,67 - 12,36 (s |., 1H). Exemplo 246
[825] ácido 1-[1-metil-2-0x0-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-diidro-1H-
benzimidazol-5-i1]-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico (mistura de diastereômero) Ho Oo Fe DAE
AOL o N (o)
HO s &
F F F
[826] De modo análogo ao Exemplo 217, 180 mg (0,29 mmol) do composto do Exemplo 115 foram hidrolisados e o produto foi isolado. Produziu-se 152 mg (83 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,11 min; m/z = 599 (M+H)*.
[827] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 2,32 - 2,46 (m, 1H), 2,52 - 2,65 (m, 1H), 3,03 - 3,16 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,42 - 3,51 (m, 1H), 3,99 - 4,08 (m, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,22 - 4,37 (m, 2H), 6,50 - 6,64 (m, 1H), 7,03 (d, 3H), 7,20 - 7,32 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,29 (br, s, 1H). Exemplo 247
[828] ácido 1-[1-metil-2-0x0-3-(3,3,3-trifluoropropil)-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1]-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico (enantiômero R)
HO o A.
DV o N o 2 ES pg TF FT F
[829] De modo análogo ao Exemplo 217, 160 mg (0,26 mmol) do composto do Exemplo 116 foram hidrolisados e o produto foi isolado. Produziu-se 140 mg (91 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 5): Rt = 1,16 min; m/z = 583 (M+H)*.
[830] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 2,47 - 2,58 (m, 1H), 2,60 - 2,77 (m, 3H), 3,17 - 3,29 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,49 - 3,61 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 6,63 - 6,76 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,08 - 7,16 (m, 2H), 7,35 - 7,44 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 12,46 (br, s, 1H). Exemplo 248
[831] ácido — 1-(3-ciclopropil-1-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-il)- 2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-diidro-1H-inden-1-i1]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxílico (enantiômero R) Ho o A. À S 7 o kh o
FE F
[832] De modo análogo ao Exemplo 234, 160 mg (0,26 mmol) do composto do Exemplo 117 foram hidrolisados. A mistura de reação foi diluída com 5 m! de acetonitrila e purificada por CLAE preparativa (Método 7). Produziu-se 140 mg (91 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,07 min; m/z = 527 (M+H)*.
[833] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [pom] = 0,84 - 0,93 (m, 2H), 0,95 - 1,03 (m, 2H), 2,34 - 2,48 (m, 1H), 2,52 - 2,64 (m, 1H), 2,73 - 2,83 (m, 1H), 3,05 - 3,16 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,36 - 3,49 (m, 1H), 6,51 - 6,63 (m, 1H), 6,89 - 6,99 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,21 - 7,32 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,49 (s, 1H). Exemplo 249
[834] 3-(4,6-dicloro-2,3-diidro-1H-inden-1-i1)-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3- benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (ra- cemato) O, / CH; o HJ, 4 A N N Oo Da o Ss o cl
[835] Sob argônio, 101 mg (0,29 mmol) do composto do Exemplo 31A, 71 mg (0,35 mmol) de 4,6-dicloroindan-1-01 do Exemplo 114A e 137 mg (0,52 mmol) de trifenilfosfina foram inicialmente carregados em 8 ml de THFE/DMF 1:1 (vv), e 97 ul (0,49 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila foram adicionados por go- tejamento. A mistura foi agitada à TA durante 1 h. Enquanto eram resfriados com gelo, 2 ml de ácido clorídrico 1 N foram adicionados, e a mistura foi agitada no- vamente durante 15 min e, então, purificado completamente por meio de CLAE preparativa (Método 7). Produziu-se 101 mg (65 % em teoria) do composto titu- lar. LC-MS (Método 1): Rt = 1,20 min; m/z = 532 (M+H)*.
[836] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm]= 1,36 (t, 3H), 2,37 - 2,52 (m, 1H), 2,63 (dtd, 1H), 2,93 - 3,08 (m, 1H), 3,25 — 3,40 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 4,34 (q, 2H), 6,65 (s |, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,50 (s 1, 1H), 8,34 (s, 1H). Exemplo 250
[837] ácido 3-(4,6-dicloro-2,3-diidro-1H-inden-1-i1)-1-(3-metil-2-0x0-2,3- diidro-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico (racemato)
Ho o e AçE o Ss Oo Cl
[838] De modo análogo ao Exemplo 217, 106 mg (0,20 mmol) do composto do Exemplo 249 foram hidrolisados e o produto foi isolado. Produziu-se 74 mg (73 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,17 min; m/z = 505 (M+H)*.
[839] 1H RMN (500 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 2,37 - 2,51 (m, 1H), 2,60 - 2,70 (m, 1H), 2,95 - 3,06 (m, 1H), 3,24 - 3,36 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 6,54 - 6,71 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,12 -7,20 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,31 - 7,38 (m, 1H), 7,41 - 7,54 (m, 1H), 8,56 (s, 1H). Exemplo 251
[840] 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-(1-[2-metil-3- (trifluorometil)fenilJetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (racemato) Q / CH, o
AD
LI o N o ma CH; H;C
HC F F F
[841] Sob argônio, 250 mg (0,73 mmol) do composto do Exemplo 2A, 198 mg (90 % de pureza, 0,87 mmol) de 1-[2-metil-3-(trifluorometil)fenilJetanol do Exemplo 115A e 324 mg (1,23 mmol) de trifenilfosfina foram inicialmente carre-
gados em 6,5 ml de THF/DMF 1:2 (v/v), e 229 ul (1,46 mmol) de azodicarboxilato de diisopropila foram adicionados por gotejamento. A mistura foi agitada à TA durante 1 h. Enquanto eram resfriados com gelo, 1 ml de ácido clorídrico 1 N foi adicionado, e a mistura foi agitada novamente durante 10 min e, então, purífica- do por CLAE preparativa (Método 7). Produziu-se 153 mg (40 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,05 min; m/z = 531 (M+H)*.
[842] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm]= 1,30 (t, 3H), 1,87 (d, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,27 (q, 2H), 6,30 (q, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 - 7,07 (m, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,28 (s, 1H). Exemplo 252
[843] ácido 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-11)-3-(1-[2- metil-3-(triluorometil)fenilJetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico (racemato) O, oH Fx DF Da o N o ma CH, H,C
HC F F F
[844] De modo análogo ao Exemplo 217, 140 mg (0,26 mmol) do composto do Exemplo 251 foram hidrolisados e o produto foi isolado. Produziu-se 79 mg (58 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,08 min; m/z = 503 (M+H)*.
[845] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm]= 1,92 (d, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 6,35 (q, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,97 - 7,05 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 12,5 (s |, 1H).
[846] Por CLAE preparativa em uma fase quiral (Método 16), o produto foi separado em seus enantiômeros: consultar Exemplos 253 e 254.
Exemplo 253
[847] ácido 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-11-[2- metil-3-(trifluorometil)fenilJetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico (enantiômero 1) O, oH Fx DÁ
ID o N o na CH, H,C
HC F F F
[848] Enantiômero que foi eluído primeiramente a partir da separação pre- parativa de 65 mg do composto do Exemplo 252 através do Método 16. Após a secagem sob HV, 25 mg do composto titular foram obtidos. CLAE analítica quiral (Método 17): Rt= 10,6 min Exemplo 254
[849] ácido 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-3-(1-[2- metil-3-(triluorometil)fenilJetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico (enantiômero 2) O, oH
HS DS
LT o N O ma CH; H;C
HC F F F
[850] Enantiômero que foi eluído por último a partir da separação preparati- va de 65 mg do composto do Exemplo 252 através do Método 16. Após a seca- gem sob HV, 28 mg do composto titular foram obtidos.
CLAE analítica quiral (Método 17): R= 11,5 min Exemplo 255
[851] 3-(1-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenilJetil)-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3- benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (ra- cemato) Q / CH, o Do
HC CI F F F
[852] De modo análogo ao Exemplo 251, 500 mg (1,51 mmol) do composto do Exemplo 28A foram reagidos com 508 mg (80 % de pureza, 1,81 mmol) de 1- [2-cloro-3-(trifluorometil)fenilJetanol do Exemplo 116A e o produto foi purificado. Produziu-se 435 mg (54 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 4): R: = 2,38 min; m/z = 538 (M+H)*.
[853] 1H RMN (500 MHz, CD2Cl2): 5 [pom]= 1,22 - 1,35 (m, 3H), 1,87 (d, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,26 (q, 2H), 6,30 (q, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,11 - 7,17 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,23 (s, 1H). Exemplo 256
[854] ácido 3-(1-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenilJetil)-1-(3-metil-2-0x0-2,3- diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxílico (racemato)
O oH
AD dO H,C
CI F F F
[855] De modo análogo ao Exemplo 217, 400 mg (0,74 mmol) do composto do Exemplo 255 foram hidrolisados e o produto foi isolado. Produziu-se 320 mg (84 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,04 min; m/z = 510 (M+H)*.
[856] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm]= 1,91 (d, 3H), 3,41 (s, 3H), 6,37 (q, 1H), 7,05 - 7,09 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 12,37 (br, s, 1H).
[857] Por CLAE preparativa em uma fase quiral (Método 18), o produto foi separado em seus enantiômeros: consultar Exemplos 257 e 258. Exemplo 257
[858] ácido 3-(1-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]Jetil)-1-(3-metil-2-0x0-2,3- diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico (enantiômero 1) O,
OH AD
LIT DZ H;C cl F F
F
[859] Enantiômero que foi eluído primeiramente a partir da separação pre- parativa de 300 mg do composto do Exemplo 256 através do Método 18. Após a secagem sob HV, 129 mg do composto titular foram obtidos. CLAE analítica quiral (Método 19): Rt = 74 min Exemplo 258
[860] ácido 3-(1-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenilJetil)-1-(3-metil-2-0x0-2,3- diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico (enantiômero 2) O,
OH
AD dO H,;C
CI F F F
[861] Enantiômero eluído por último a partir da separação preparativa de 300 mg do composto do Exemplo 256 através do Método 18. Após a secagem sob HV, 128 mg do composto titular foram obtidos. CLAE analítica quiral (Método 19): 16,6 min Exemplo 259
[862] 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-3-11-[2-metil-3- (trifluorometil)fenilJetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (racemato) O, / eH; o FS DS. dO o [) o e H,C
HC F F F
[863] De modo análogo ao Exemplo 251, 500 mg (1,51 mmol) do composto do Exemplo 28A foram reagidos com 411 mg (90 % de pureza, 1,81 mmol) de 1- [2-metil-3-(trifluorometil)fenilJetanol do Exemplo 115A e o produto foi purificado. Produziu-se 285 mg (36 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,09 min; m/z = 518 (M+H)*.
[864] 1H RMN (500 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm]= 1,30 (t, 3H), 1,86 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 4,27 (q, 2H), 6,29 (q, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,10 - 7,15 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,24 (s, 1H). Exemplo 260
[865] ácido — 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-3-(1-[2-metil-3- (trifluorometil)fenilJetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico (race- mato) O,
OH
AD dO H,C
HC F F F
[866] De modo análogo ao Exemplo 217, 260 mg (0,50 mmol) do composto do Exemplo 259 foram hidrolisados e o produto foi isolado. Produziu-se 200 mg (81 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,07 min; m/z = 490 (M+H)*.
[867] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm]= 1,91 (d, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 6,35 (q, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 12,43 (br, s, 1H).
[868] Por CLAE preparativa em uma fase quiral (Método 20), foi possível separar o produto em seus enantiômeros: consultar Exemplos 261 e 262. Exemplo 261
[869] ácido — 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-il)-3-[1-[2-metil-3- (trifluorometil)fenilJetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxílico (enan-
tiômero 1)
O oH FS Do Da H;C
HC F F F
[870] Enantiômero que foi eluído primeiramente a partir da separação pre- parativa de 190 mg do composto do Exemplo 256 através do Método 20. Após a secagem sob HV, 80 mg do composto titular foram obtidos. CLAE analítica quiral (Método 21): Rt= 6,61 min Exemplo 262
[871] ácido — 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-1)-3-(1-[2-metil-3- (trifluorometil)fenilJetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico (enan- tiômero 2) O,
OH FS DS LI H,C HC F F F
[872] Enantiômero eluído por último a partir da separação preparativa de 190 mg do composto do Exemplo 256 através do Método 20. Após a secagem sob HV, 82 mg do composto titular foram obtidos. CLAE analítica quiral (Método 21): Rt = 10,6 min Exemplo 263
[873] ácido — 1-(6-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-3-[2-metil-3-
(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
HO CH, o O o dO DO O N o HC e F
F
[874] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, procedendo-se a partir de 130 mg (0,26 mmol) de 1-(6-metil-2- ox0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-3-[2-metil-3-(trifluorometil )|benzil]-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 184. O produto cru obtido foi purificado por meio de CLAE preparativa (Método 8). As frações de produto concentrado foram agitadas com diclorometano, e o sólido foi filtrado e seco sob pressão reduzida. Desse modo, 67 mg (51 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): Rt = 0,95 min; m/z = 475 (M+H)*.
[875] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,09 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 5,04 - 5,17 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,77 - 10,83 (m, 2H), 12,72 (s |, 1H). Exemplo 264
[876] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(6-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico
HO CH, o ASÇE:
IX A o N o Cl eg F
F
[877] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com um tempo de reação de 1,5 h. Procedendo-se a partir de 150 mg (0,29 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(6-metil-2-0x0-2,3-diidro- 1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila do Exemplo 185, 126 mg (84 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 1): R: = 0,96 min; m/z = 495 (M+H)*.
[878] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,10 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 2H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 10,80 (s, 2H), 12,69 (s |, 1H). Exemplo 265
[879] ácido 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-etil-3,3-dimetil-2-0x0-2,3- diidro-1H-indol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico por Ho O. N o TIA. né x o - fo L,
F
[880] A preparação e a purificação do composto titular eram análogas ao Exemplo 121, com um tempo de reação de 30 min. Procedendo-se a partir de 50 mg (0,09 mmol) de 3-[2-cloro-3-(trifluorometil)benzil]-1-(1-etil-3,3-dimetil-2-0x0-
2,3-diidro-1H-indol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de eti- la do Exemplo 208, 26 mg (54 % em teoria) do composto titular foram obtidos. LC-MS (Método 3): Rt = 1,37 min; m/z = 536 (M+H)*.
[881] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,11 - 1,19 (m, 3H), 1,30 (s, 6H), 3,65 - 3,75 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,17 - 7,23 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,48 - 7,57 (m, 2H), 7,57 - 7,63 (m, 1H), 7,77 - 7,85 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 12,73 (sl, 1H). Exemplo 266
[882] 1-(4-metil-3-0x0-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazin-7-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila O / CeH; o
HS A
N N O = S 2 O Oo H,C —
F F
[883] A preparação e a purificação eram análogas ao Exemplo 216, proce- dendo-se a partir de 200 mg (0,58 mmol) de 1-(4-metil-3-0x0-3,4-diidro-2H-1,4- benzoxazin-7-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 119A e 147 mg (058 mmol) de brometo de 2-metil-3- (trifluorometil)benzila. Produziu-se 168 mg (53 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 3): R: = 1,26 min; m/z = 518 (M+H)*.
[884] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [pom] = 1,22 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,30 (s, parcialmente oculto por sinal de água, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,22 - 7,32 (m, 3H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,39 (s, 1H). Exemplo 267
[885] ácido 3-(2-metil-3-nitrobenzil)-1-(4-metil-3-0x0-3,4-diidro-2H-1,4- benzoxazin-7-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
O, OH HR A
N N O om 2 “z H,C No Oo
[886] 185 mg (0,58 mmol) do composto do Exemplo 216 foram dissolvidos em 5 ml de ácido acético glacial e 2,5 ml de ácido clorídrico concentrado e agita- dos a 60 “C durante 6 h. Após resfriar até a TA, 75 ml! de água foram adiciona- dos. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob HV. Produziu- se 129 mg (70 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 0,96 min; m/z = 467 (M+H)*.
[887] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,41 (s, 3H), 3,30 (s, parci- almente oculto por sinal de água, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,22 - 7,32 (m, 3H), 7,37 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 12,71 (br, s, 1H). Exemplo 268
[888] ácido 1-(4-metil-3-0x0-3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazin-7-i1)-3-[2-metil-3- (trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
O OH HS A
N N O = S 2 O Oo H,C —
FF
[889] 130 mg (0,25 mmol) do composto do Exemplo 267 foram dissolvidos em 5 ml de ácido acético glacial e 2,5 ml de ácido clorídrico concentrado e agita- dos a 60 “C durante 6 h. Após resfriar até a TA, 75 ml de água foram adiciona-
dos. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob HV. Produziu- se 109 mg (89 % em teoria) do composto titular. LC-MS (Método 1): Rt = 1,09 min; m/z = 490 (M+H)*.
[890] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 2,48 (s, 3H), 3,30 (s, parci- almente oculto por sinal de água, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,22 - 7,42 (m, 5H), 7,60 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 12,70 (br, s, 1H). Exemplo 269
[891] 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3- diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de etila (racemato) cl o A &
AS O "CH, HECS
[892] 400 mg (1,16 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (Exemplo 2A), 255 mg (1,39 mmol) de 5-cloro-1,2,3 4-tetrahidronaftalen-1-ol e 518 mg (1,98 mmol) de trifenilfosfina foram dissolvidos em 5 ml de THF e 10 ml de DMF. 376 mg (1,86 mmol) de DIAD foram adicionados e a mistura foi agitada à TA durante 2 h. A mistura de reação foi misturada com um pouco de ácido clo- rídrico aquoso 1 M e separado completamente por meio de CLAE preparativa (Método 15). Produziu-se 510 mg (86 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): Rt= 1,09; m/z = 509 (M+H)*
[893] 1H RMN (400MHz, CD2Cl2): 5 [ppm]= 1,23 (t, 3H), 1,61 - 1,80 (m, 1H), 1,92 - 2,12 (m, 2H), 2,24 -2,44 (m, 1H), 2,53-2,72 (m, 1H), 2,94 (br, d, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 4,21 (br, q, 2H), 6,16 (br, s., 1H), 6,85 (d, 2H), 6,89 -
7,02 (m, 3H), 7,13 (d, 1H), 8,25 (s, 1H). Exemplo 270
[894] ácido — 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1)-1-(1,3-dimetil-2-0x0- 2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (racemato) Cc! o SA P O AS o
X OH CH;
[895] 490 mg (0,96 mmol) de 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-11)-1- (1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-11)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 269 foram agitados em 3 ml de ácido clorídrico concentrado e 7 ml de ácido acético glacial à temperatura de refluxo. Mediante a conclusão da conversão, a mistura de reação foi resfriada e separada diretamente por meio de CLAE preparativa (Método 15). Produziu-se 369 mg (80 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): Rt= 1,10 min; m/z = 481 (M+H)*
[896] 1H RMN (400MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,74 - 1,91 (m, 1H), 2,07 - 2,24 (m, 2H), 2,44 (q, 1H), 2,63 - 2,84 (m, 1H), 3,05 (d, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 6,27 (br, s., 1H), 6,84 — 6,98 (m, 2H), 6,98 - 7,15 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 12,5 (br, s, 1H). Exemplo 271
[897] 3-(5-cloro-1,2,3 4-tetrahidronaftalen-1-i1)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3- diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5S-carboxilato de metila (racemato)
Cc! : ( eH, o N
O
SALE o. N “en o 3 H;C
[898] A uma solução de 300 mg (0,62 mmol) de ácido 3-(5-cloro-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-i1)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-11)-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico do Exemplo 270 em 5 ml de me- tanol foram adicionados 680 ul (9,36 mmol) de cloreto de tionila. A mistura foi agitada em temperatura de refluxo durante 7 horas, então, concentrada em um evaporador rotativo. O resíduo foi seco sob alto vácuo. Produziu-se 302 mg (94 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 28): Rt= 3,10 min; m/z = 495 (M+H)* Exemplo 272
[899] 3-(5-cloro-1,2,3 4-tetrahidronaftalen-1-i1)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3- diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de metila (enantiômero 1) Cl . ( Hs o N
O S/ATSX o. N
Y o CH; H;C
[900] Enantiômero eluído em primeiro lugar (56 mg) a partir da separação de 300 mg da substância racêmica do Exemplo 271 por meio de CLAE prepara-
tiva em uma fase quiral (Método 29). CLAE analítica quiral (Método 30): Rt = 6,14 min, >99 % de ee.
[901] A fim de remover impurezas de solvente, o produto resultante foi puri- ficado por meio de CLAE preparativa (Método 15). Produziu-se 49 mg do com- posto titular.
[902] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,72 - 1,87 (m, 1H), 2,01 - 2,20 (m, 2H), 2,33 - 2,50 (m, 1H), 2,62 - 2,79 (m, 1H), 3,03 (d, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,82 (br, s., 3H), 6,23 (br, s., 1H), 6,85 - 7,13 (m, 5H), 7,21 (d, 1H), 8,36 (s, 1H). Exemplo 273
[903] 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1)-1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3- diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metila (enantiômero 2) Cl o A
NADA o “cH, H;C
[904] O enantiômero que é eluído por último (92 mg) a partir da separação de 300 mg da substância racêmica do Exemplo 271 por meio de CLAE prepara- tiva em uma fase quiral (Método 29). CLAE analítica quiral (Método 30): R:t = 7,29 min, 97 % de ee.
[905] A fim de remover impurezas de solvente, o produto resultante foi puri- ficado por meio de CLAE preparativa (Método 15). Produziu-se 68 mg do com- posto titular.
[906] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2): 5 [ttmTy]= 1,73 — 1,88 (yu, 1H), 2,01 — 2,21 (u, 2H), 2,33 — 2,51 (u, 1H), 2,62 — 2,80 (u, 1H), 3,03 (5, 1H), 3,38 (o, 3H),
3,41 (o, 3H), 3,82 (Bp.o., 3H), 6,24 (Bp.o., 1H), 6,84 — 7,11 (u, 5H), 7,21 (6, 1H), 8,36 (o, 1H). Exemplo 274
[907] ácido — 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1)-1-(1,3-dimetil-2-0x0- 2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (enantiômero 1) Cl o SA P
X OH CH,
[908] 47 mg (0,10 mmol) de 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-11)-1-(1,3- dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metila (enantiômero 1) do Exemplo 272 fo- ram agitados em 2 ml de ácido acético glacial/ácido clorídrico concentrado (2:1 v/v) à temperatura de refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada em um evaporador rotativo e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila/água e liofili- zado. Produziu-se 38 mg (76 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): R:= 1,08 min; m/z = 481 (M+H)* Exemplo 275
[909] ácido 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1)-1-(1,3-dimetil-2-0x0- 2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (enantiômero 2)
Cl o A PC O ASILL o
Y OH CH;
[910] 66 mg (0,13 mmol) de 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1)-1-(1,3- dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-5-11)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metila (enantiômero 2) do Exemplo 273 fo- ram agitadas em 2 ml de ácido acético glacial/ácido clorídrico concentrado (2:1 v/v) à temperatura de refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada em um evaporador rotativo e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila/água e liofili- zado. Produziu-se 62 mg (87 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): R:= 1,08 min; m/z = 481 (M+H)* Exemplo 276
[911] 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo0-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila (racemato) : "
R N A
AO He O N O CH,
[912] 225 mg (066 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (Exemplo 2A), 170 mg (0,79 mmol) de 5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-
1-o0l e 292 mg (1,11 mmol) de trifenilfosfina em 3 ml de THF e 6 ml de DMF à TA foram misturados com 212 mg (1,05 mmol) de DIAD. A mistura foi agitada à TA durante 2 h, então, misturada com um pouco de ácido clorídrico aquoso 1 M, di- luída com DMSO e purificada por meio de CLAE preparativa (Método 15). Pro- duziu-se 136 mg (38 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): R:= 1,14 min; m/z = 543 (M+H)*
[913] 1H RMN (400MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,23 (t, 3H), 1,65 - 1,80 (m, 1H), 1,99 - 2,11 (m, 2H), 2,25 - 2,41 (m, 1H), 2,74 - 2,92 (m, 1H), 2,99 (d, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 6,20 (br, s., 1H), 6,78 - 7,00 (m, 3H), 7,09 - 7,18 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 8,25 (s, 1H). Exemplo 277
[914] ácido 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-3- [5-(triluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (racemato) : -
R A E = AS
Y OH CH;
[915] 120 mg (022 mmol) de 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 276 foram agitados com 2 ml de ácido clorídrico aquoso concentrado e 4 ml de ácido acético glacial à temperatura de refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com 5 ml de acetonitrila e purificado por meio de CLAE preparativa (Método 15). Produziu-se 54 mg (47 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): Rt = 1,12 min; m/z = 515 (M+H)*
[916] 1H RMN (400MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,74 - 1,91 (m, 1H), 2,12 - 2,24 (m, 2H), 2,35 - 2,50 (m, 1H), 2,85 - 2,99 (m, 1H), 3,04 - 3,15 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 6,32 (br, s., 1H), 6,86 - 6,97 (m, 1H), 6,98 - 7,11 (m, 2H), 7,16 - 7,29 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 12,47 (br, s, 1H). Exemplo 278
[917] 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de metila (racemato) : E o a & = ASIL o "cn, H;C
[918] 45 mg (0,09 mmol) de ácido 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H- benzimidazol-5-i1)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico do Exemplo 277 foram dissolvidos em 5 ml de metanol, 100 ul (1,81 mmol) de cloreto de tionila foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura de refluxo durante 5 h. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob alto vácuo. Pro- duziu-se 46 mg (92 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 28): R:=3,25 min; m/z = 529 (M+H)*
[919] 1H RMN (400MHz, CD2Cl2): 5 [ppm]= 1,70 - 1,90 (m, 1H), 2,07 - 2,19 (m, 2H), 2,31 - 2,49 (m, 1H), 2,83 - 3,00 (m, 1H), 3,07 (d, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,27 (br, s., 1H), 6,91 - 6,99 (m, 1H), 7,00 - 7,11 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 8,37 (s, 1H). Exemplo 279
[920] 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-3-[5-
(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de metila (enantiômero 1)
F
É A Ts o. N Oo O. N
Y o CH;
HC
[921] Enantiômero eluído em primeiro lugar (17 mg) a partir da separação de 45 mg da substância racêmica do Exemplo 278 por meio de CLAE preparati- va em uma fase quiral (Método 31). CLAE analítica quiral (Método 32): Rt = 4,14 min, >99 % de ee. LC/MS (Método 1): R:= 1,06 min; m/z = 529 (M+H)* Exemplo 280
[922] 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-5-i1)-2,4-dioxo-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de metila (enantiômero 2)
F
É A q o N o
SAS o. N
Y o CH,
HC
[923] O enantiômero que é eluído por último (19 mg) a partir da separação de 45 mg da substância racêmica do Exemplo 278 por meio de CLAE preparati-
va em uma fase quiral (Método 31). CLAE analítica quiral (Método 32): R: = 4,68 min, 98 % de ee. LC/MS (Método 1): R:t = 1,06 min; m/z = 529 (M+H)+ Exemplo 281
[924] ácido 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-3- [5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (enantiômero 1) : E o N A E = AS
Y OH CH;
[925] 14 mg (0,03 mmol) do composto do Exemplo 279 em 1,75 ml de ácido acético glacial/ácido clorídrico concentrado 2:1 (v/v) foram agitados em tempera- tura de refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão re- duzida, e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila e água e liofilizado. Produziu-se 7 mg (48 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): R:: 1,10 min; m/z = 515 (M+H)* Exemplo 282
[926] ácido 1-(1,3-dimetil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol|-5-i1)-2,4-dioxo-3- [5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (enantiômero 2)
: E o & = AS
X OH CH;
[927] 16 mg (0,03 mmol) do composto do Exemplo 280 foram agitados em 2 ml de a mistura de ácido acético glacial/ácido clorídrico concentrado 2:1 (v/v) à temperatura de refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila e água e liofilizado. Produziu-se 13 mg (76 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): Rt= 1,10 min; m/z = 515 (M+H)* Exemplo 283
[928] 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1)-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro- 1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (racemato) Cc! . Oo A o = AS
HS O N O CH,
[929] 400 mg (1,21 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6- 11)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila do Exemplo 28A, 265 mg (1,45 mmol) de 5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-0l e 538 mg (2,05 mmol) de trifenilfosfina foram inicialmente carregados em 5 ml! de THF e 10 ml de DMF à TA. 391 mg (1,93 mmol) de DIAD foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à TA durante 2 h. Após adicionar um pouco de ácido clorídrico aquoso 1 M, a mistura foi dissolvida em DMSO e purificada por meio de CLAE preparativa (Método 11). Produziu-se 300 mg (47 % em teoria) do composto titu- lar. LC/MS (Método 1): R:= 1,13 min; m/z = 496 (M+H)*
[930] 1H RMN (400MHz, CD2Cl2): 5 [pom]= 1,24 (t, 3H), 1,64 - 1,81 (m, 1H), 1,93 - 2,11 (m, 2H), 2,21 - 2,42 (m, 1H), 2,51 - 2,71 (m, 1H), 2,94 (d, 1H), 3,32 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 6,14 (br, s., 1H), 6,83 (d, 1H), 6,97 (t, 2H), 7,13 (d, 3H), 8,22 (s, 1H). Exemplo 284
[931] ácido — 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1)-1-(3-metil-2-0x0-2,3- diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico (racemato) Cc! NÃ o
Y OH CH;
[932] 270 mg (0,54 mmol) de 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-11)-1-(3- metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila do Exemplo 283 foram agitados em 2 ml de ácido clorídrico concentrado e 4 ml de ácido acético glacial à temperatura de refluxo. Após o res- friamento, a mistura foi purificada por meio de CLAE preparativa (Método 15). Produziu-se 200 mg (79 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): Rt =1,14 min; m/z = 468 (M+H)*
[933] 1HNMR (400MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,73 - 1,90 (m, 1H), 2,03 - 2,23 (m, 2H), 2,31 - 2,51 (m, 1H), 2,63 - 2,80 (m, 1H), 3,05 (d, 1H), 3,41 (s, 3H), 6,27
(br, s., 1H), 6,89 (d, 1H), 7,08 (t, 2H), 7,14 - 7,29 (m, 3H), 8,56 (s, 1H), 12,40 (br, s., 1H). Exemplo 285
[934] 3-(5-cloro-1,2,3 4-tetrahidronaftalen-1-i1)-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro- 1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de metila (racemato) Cc! A o o “eH, H,CÓ
[935] 50 mg (0,11 mmol) do composto do Exemplo 284 foram dissolvidos em 5 ml de metanol, e 117 ul (1,60 mmol) de cloreto de tionila foram adiciona- dos. A mistura foi agitada em temperatura de refluxo durante 5 h, então, concen- trado em um evaporador rotativo, e o resíduo foi seco sob alto vácuo. Produziu- se 51 mg (90 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 4): R: = 2,42 min; m/z = 482 (M+H)*
[936] 1H RMN (400MHz, CD2Ch2): 5 [ppm] = 1,80 (q, 1H), 2,01 - 2,21 (m, 2H), 2,30 - 2,50 (m, 1H), 2,63 — 2,79 (m, 1H), 3,03 (d, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,06 - 6,41 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,03 - 7,11 (m, 2H), 7,14 - 7,26 (m, 3H), 8,33 (s, 1H). Exemplo 286
[937] 3-(5-cloro-1,2,3 4-tetrahidronaftalen-1-i1)-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro- 1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metila (enantiômero 1)
Cc!
O o A -
O ” FPF O N
Y o CH, 7
HC
[938] Enantiômero eluído em primeiro lugar a partir da separação de 152 mg de 3-(5-cloro-1,2,3 4-tetrahidronaftalen-1-i1)-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3- benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de metila ra- cêmico (Exemplo 285) por meio de CLAE preparativa em uma fase quiral (Método 29). CLAE analítica quiral (Método 30): Rt = 4,44 min, >99 % de ee.
[939] A fim de remover impurezas de solvente, o produto resultante foi pu- rificado por meio de CLAE preparativa (Método 15). Produziu-se 34 mg do composto titular. LC/MS (Método 1): R: = 1,08 min; m/z = 482 (M+H)* Exemplo 287
[940] 3-(5-cloro-1,2,3 4-tetrahidronaftalen-1-i1)-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro- 1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metila (enantiômero 2)
CI
O o. A o
O
SALE o. N “en o 3 H,;C
[941] O enantiômero que é eluído por último a partir da separação de 152 mg de 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1)-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3- benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de metila ra- cêmico (Exemplo 285) por meio de CLAE preparativa em uma fase quiral (Méto- do 29). CLAE analítica quiral (Método 30): Rt = 5,87 min, 99 % de ee.
[942] A fim de remover impurezas de solvente, o produto resultante foi puri- ficado por meio de CLAE preparativa (Método 15). Produziu-se 27 mg do com- posto titular. LC/MS (Método 1): R: = 1,08 min; m/z = 482 (M+H)* Exemplo 288
[943] ácido —3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1)-1-(3-metil-2-0x0-2,3- diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3 ,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico (enantiômero 1) Cl o o
Y OH CH;
[944] 32 mg (66 umol) do composto do Exemplo 286 em 2 ml de ácido acé- tico glacial/ácido clorídrico concentrado 2:1 (v/v) foram agitados em temperatura de refluxo durante 2 h. A mistura foi concentrada por evaporação rotatória, dis- solvida em acetonitrila e água e liofilizada. Produziu-se 33 mg (92 % puro, 97 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): Rt = 1,12 min; m/z = 468 (M+H)* Exemplo 289
[945] ácido — 3-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-11)-1-(3-metil-2-0x0-2,3- diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
(enantiômero 2) Cl SÁ o
X OH CH,
[946] 25 mg (0,052 mmol) do composto do Exemplo 287 em 1,6 ml de ácido acético glacial/ácido clorídrico concentrado 2:1 (v/v) foram agitados em tempera- tura de refluxo durante 2 h. A mistura foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila e água e liofilizado. Produziu-se 24 mg (93 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): Rt= 1,12 min; m/z = 468 (M+H)* Exemplo 290
[947] 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila (racemato)
EF | NÃ o
TT HCO N O CH,
[948] 217 mg (0,66 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6- 11)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (Exemplo 28A), 170 mg (0,79 mmol) de 5S-(triluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-0l e 292 mg
(1,11 mmol) de trifenilfosfina foram inicialmente carregados em 3 ml de THHF e 6 ml de DMF à TA. 212 mg (1,05 mmol) de DIAD foram adicionados e a mistura foi agitada à TA durante 2 h. Após adicionar um pouco de ácido clorídrico aquoso 1 M, a mistura foi dissolvida em DMSO e purificada por meio de CLAE preparativa (Método 15). Produziu-se 114 mg (33 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): R:= 1,18 min; m/z = 530 (M+H)*
[949] 1H RMN (400MHz, CD2Cl2): 5 [pom]= 1,24 (t, 3H), 1,65 - 1,80 (m, 1H), 1,98 - 2,11 (m, 2H), 2,21- 2,39 (d, 1H), 2,73 - 2,91 (d, 1H), 2,93 - 3,04 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 4,22 (q, 2H), 6,19 (br, s., 1H), 6,97 (d, 1H), 7,03 - 7,20 (m, 4H), 7,37 - 7,44 (m, 1H), 8,22 (s, 1H). Exemplo 291
[950] ácido — 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-11])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (racemato)
EF | A o
Y OH CH;
[951] 95 mg (0,18 mmol) do composto do Exemplo 290 foram agitados com 2 ml de ácido clorídrico concentrado e 4 ml de ácido acético glacial à temperatu- ra de refluxo durante 2 h. Após o resfriamento, a mistura foi diluída com 5 ml de acetonitrila e purificada por meio de CLAE preparativa (Método 15). Produziu-se 83 mg (92 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): Rt= 1,15 min; m/z = 502 (M+H)*
[952] 1H RMN (400MHz, CD2Cl2): 5 [ppm]= 1,65 - 1,81 (m, 1H), 2,01 - 2,17 (m, 2H), 2,25 - 2,39 (m, 1H), 2,76 - 2,92 (m, 1H), 2,96 - 3,10 (m, 1H), 3,33 (s,
3H), 6,23 (br, s., 1H), 6,99 (d, 1H), 7,04 - 7,22 (m, 4H), 7,44 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 12,30 (br, s, 1H). Exemplo 292
[953] 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de metila (racemato) et | A o > ASIL º o "CH, H,CÓ
[954] 60 mg (012 mmol) de ácido 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3- benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-3-[5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1]- 1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxílico do Exemplo 291 foram dissolvidos em 5 ml de metanol, e 131 ul (1,80 mmol) de cloreto de tionila foram adicionados. À mistura foi agitada em temperatura de refluxo durante 7 h, então, concentrada em um evaporador rotativo, e o resíduo foi seco sob alto vácuo. Produziu-se 60 mg (77 % em teoria) do composto titular in 79 % de pureza. LC/MS (Método 28): Rt= 3,40 min; m/z = 516 (M+H)* Exemplo 293
[955] 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-11])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de metila (enantiômero 1)
F F | A o
O
ATX o "cn, H,C
[956] 60 mg (0,12 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-il)- 2,4-dioxo-3-[5-(triluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-11])-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-5-carboxilato de metila racêmico do Exemplo 292 foram dis- solvidos em 3 ml de acetonitrila e 1 ml de etanol e separado em uma coluna Dai- cel Chiralpak CI com 40 % acetonitrila e 60 % de MTBE. Uma transesterificação parcial do éster etílico ocorreu. Como a fração que foi eluída primeiramente, 14,5 mg do composto titular foram obtidos. CLAE analítica quiral (Método 30): Rt = 3,99 min, 99 % de ee. LC/MS (Método 1): Rt= 1,11 min; m/z = 516 (M+H)*
[957] 1H RMN (400MHz, CD2Cl2): 5 [ppm]= 1,64 - 1,80 (m, 1H), 1,99 - 2,10 (m, 2H), 2,23 — 2,36 (m, 1H), 2,75 - 2,90 (m, 1H), 2,94 - 3,04 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,18 (br, s., 1H), 6,97 (d, 1H), 7,03 - 7,22 (m, 4H), 7,37 - 7,45 (m, 1H), 8,25 (s, 1H).
[958] Como a fração que foi eluída em segundo lugar, uma mistura do epímero do composto titular e os dois enantiômeros do correspondente éster etílico (43 mg) foi obtida. Essa mistura não foi purificada novamente. Exemplo 294
[959] ácido — 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-11])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (enantiômero 1)
F F | A o = ASIL o OH “ch,
[960] 12 mg (0,02 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzoxazol-6-il)- 2 4-dioxo-3-[5-(triluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1]-1,2,3,4- tetrahidropirimidina-S-carboxilato de metila do Exemplo 293 foram agitados com 0,4 ml de uma mistura de ácido acético glacial e ácido clorídrico concentrado em uma razão de 2:1 à temperatura de refluxo durante 2 h. A mistura foi concentra- da, e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila/água e, então, liofilizado. Produziu- se 11 mg (91 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): R:= 1,12 min; m/z = 502 (M+H)* Exemplo 295
[961] 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de etila (racemato)
EF F » A os
ASLC
ATA o CH,
[962] 227 mg (0,66 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6- i1)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-5-carboxilato de etila (Exemplo 31A), 170 mg (0,79 mmol) de 5-(triluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-0l e 292,2 mg
(1,11 mmol) de trifenilfosfina foram inicialmente carregados em 3 ml de THHF e 6 ml de DMF à TA. 206 ul (1,05 mmol) de DIAD foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à TA durante 2 h. Após adicionar um pouco de ácido clorídrico aquoso 1 M, a mistura foi dissolvida em DMSO e separada por meio de CLAE preparativa (Método 15). Produziu-se 196 mg (52 % em teoria) do composto titu- lar. LC/MS (Método 1): Rt = 1,23 min; m/z = 546 (M+H)*
[963] 1H RMN (400MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,24 (t, 3H), 1,65 - 1,80 (m, 1H), 1,99 - 2,11 (m, 2H), 2,23 - 2,38 (m, 1H), 2,75 - 2,90 (m, 1H), 2,94 - 3,05 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 4,22 (q, 2H), 6,20 (br, s., 1H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,15 - 7,28 (m, 1H), 7,29 - 7,46 (m, 2H), 8,23 (s, 1H). Exemplo 296
[964] ácido — 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-11])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (racemato) : F
A
O = AS OH “o,
[965] 120 mg (0,21 mmol) do composto do Exemplo 295 em 2 ml de ácido acético glacial e 4 ml de ácido clorídrico concentrado foram agitados em tempe- ratura de refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada, diluída com 5 ml de acetonitrila e purificado por meio de CLAE preparativa (Método 15). Produziu- se 85 mg (78 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): Rt=1,18 min; m/z = 518 (M+H)*
[966] 1H RMN (400MHz, CD2Cl2): 5 [ppm]= 1,74 - 1,90 (m, 1H), 2,10 — 2,25
(m, 2H), 2,40 (q, 1H), 2,83 - 2,99 (m, 1H), 3,05 - 3,15 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 6,32 (br, s., 1H), 7,11 - 7,20 (m, 2H), 7,21 - 7,35 (m, 2H), 7,44 (br, s., 1H), 7,52 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 12,38 (br, s, 1H). Exemplo 297
[967] 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de metila (racemato) : "
A = ASIL O "cr, H,CÓ
[968] 70 mg (0,14 mmol) do composto do Exemplo 296 foram dissolvidos em 5 ml de metanol, e 148 ul (2,03 mmol) de cloreto de tionila foram adiciona- dos. A mistura foi agitada em temperatura de refluxo durante 7 h, então, concen- trada em um evaporador rotativo, e o resíduo foi seco sob alto vácuo. Produziu- se 70 mg do composto titular in 75 % de pureza (72 % em teoria). LC/MS (Método 28): Rt=3,59 min; m/z = 532 (M+H)* Exemplo 298
[969] 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-11])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de metila (enantiômero 1)
F
É N Oo o. A Ss
O = ASILL O. N
Y o CH; H;C
[970] Enantiômero eluído em primeiro lugar (24 mg) a partir da separação de 70 mg da substância racêmica do Exemplo 297 por meio de CLAE preparati- va em uma fase quiral (Método 33). CLAE analítica quiral (Método 34): R:t = 6,03 min, 99 % de ee. LC/MS (Método 1): Rt= 1,16 min; m/z = 532 (M+H)*
[971] 1H RMN (400MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,72 - 1,88 (m, 1H), 2,05 - 2,20 (m, 2H), 2,30 - 2,47 (m, 1H), 2,83 - 2,98 (m, 1H), 3,01 - 3,14 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,18 - 6,37 (m, 1H), 7,05 - 7,37 (m, 4H), 7,48 (d, 2H), 8,34 (s, 1H). Exemplo 299
[972] 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,4-dioxo-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-11])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxilato de metila (enantiômero 2)
F
É Oo
N o A So = ASIL o. N
Y o CH; H;C
[973] O enantiômero que é eluído por último (29 mg) a partir da separação de 70 mg da substância racêmica do Exemplo 297 por meio de CLAE preparati- va em uma fase quiral (Método 33). CLAE analítica quiral (Método 34): Rt = 7,37 min 99 % de ee LC/MS (Método 1): Rt= 1,16 min; m/z = 532 (M+H)*
[974] 1H RMN (400MHz, CD2Cl2): 5 [ppm] = 1,71 - 1,87 (m, 1H), 2,06 - 2,20 (m, 2H), 2,30 - 2,46 (m, 1H), 2,82 - 2,99 (m, 1H), 3,01 - 3,12 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,28 (br, s., 1H), 7,13 (d, 1H), 7,16 - 7,35 (m, 3H), 7,38 - 7,57 (m, 2H), 8,34 (s, 1H). Exemplo 300
[975] ácido — 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-i1]-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (enantiômero 1) : F
O a d S O ASL o
X OH CH,
[976] 22 mg (0,04 mmol) do composto do Exemplo 298 foram agitados com 2 ml de ácido acético glacial/ácido clorídrico concentrado a uma razão de 2:1 (v/v) à temperatura de refluxo durante 2 h. A mistura foi concentrado em um evaporador rotativo, e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila/água e, então, liofi- lizado. Produziu-se 16 mg (75 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): Rt= 1,16 min; m/z = 518 (M+H)*
[977] 1H RMN (400MHz, CD2Cl2): 3 [ppm] = 1,74 - 1,90 (m, 1H), 2,11 - 2,24 (m, 2H), 2,31 - 2,46 (m, 1H), 2,84 — 3,00 (m, 1H), 3,04 - 3,15 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 6,32 (br, s., 1H), 7,10 - 7,21 (m, 2H), 7,21 - 7,37 (m, 4H), 7,38 — 7,49
(m, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 12,38 (s 1, 1H). Exemplo 301
[978] ácido — 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,4-dioxo-3-[5- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-11])-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5- carboxílico (enantiômero 2) ' - Ás
X OH CH;
[979] 27 mg (0,05 mmol) do composto do Exemplo 299 em 2,5 ml de ácido acético glacial/ácido clorídrico concentrado foram agitados em temperatura de refluxo durante 2 h. A mistura foi concentrada em um evaporador rotativo e o re- síduo foi dissolvido em acetonitrila/água e liofilizado. Produziu-se 22 mg (81 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): Rt = 1,19 min; m/z = 518 (M+H)* Exemplo 302
[980] 3-(8-cloro-3,4-diidro-1H-isocromen-4-il)-1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3- benzoxazol-6-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila (ra- cemato)
CI SL
O os A o
TT
HCO N o CH;
[981] Sob argônio, 149,5 mg (0,45 mmol) de 1-(3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1,3- benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3 4-tetrahidropirimidina-S-carboxilato de etila do Exemplo 28A, 100,0 mg (0,54 mmol) de 8-cloro-3,4-diidro-1H-isocromen-4-ol Exemplo 120A) e 201,3 mg (0,77 mmol) de trifenilfosfina foram dissolvidos em 4,8 ml de DMF e 2,4 ml de THF. 146,0 mg (0,72 mmol) de DIAD foram adicionados por gotejamento e a mistura de reação foi agitada à TA. Após 2 h, 5 ml de ácido clorídrico 1M aquoso foram adicionados e a mistura foi separada por meio de CLAE preparativa (Método 15). Produziu-se 59,0 mg (26 % em teoria) do compos- to titular. LC/MS (Método 1): Rt= 1,02 min; m/z = 498 (M+H)*
[982] 1H RMN (400MHz, CD2Cb): 5 [ppm] = 1,31 (t, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,08 - 4,15 (m, 1H), 4,22 - 4,35 (m, 3H), 4,74 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 6,26 - 6,38 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,03 - 7,08 (m, 1H), 7,13 - 7,26 (m, 4H), 8,31 (s, 1H). Exemplo 303
[983] ácido 3-(8-cloro-3,4-diidro-1H-isocromen-4-il)-1-(3-metil-2-0x0-2,3- diidro-1,3-benzoxazol-6-i1)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico (racemato)
[6
SL A 1,
Y o CH;
[984] 50 mg (0,10 mmol) do composto do Exemplo 302 foram aquecidos até a temperatura de refluxo em 6,7 ml de uma mistura de ácido clorídrico concentra- do/ácido acético glacial 1:2 durante 50 min. Após resfriar até a TA, toda a mistura foi separada por meio de CLAE preparativa (Método 15). Produziu-se 10 mg (21 % em teoria) do composto titular. LC/MS (Método 1): R:= 0,98 min; m/z = 470 (M+H)*
[985] 1H RMN (400MHz, CD2Cl2): 5 [pom]= 3,41 (s, 3H), 4,17 (dd, 1H), 4,22 - 4,30 (m, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 6,28 - 6,40 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (t, 2H), 7,28 (d, 1H), 8,57 (s, 1H). B. Avaliação de eficácia farmacológica
[986] A ação farmacológica dos compostos da invenção pode ser mostra- da nos ensaios descritos abaixo: Abreviaturas: Abz-HPFHL-Lys(Dnp)- | 1-[N-(3-aminobenzoil)histidilprolilfenilalanilhistidilleucil- NH2 Nº-(2 4-dinitrofenil)lisina HEPES ácido N-(2-Hidroxietil)piperazina-N'-2-etanossulfônico
NADP fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido vv razão de volume para volume (de uma solução) B-1. Ensaio de quimase enzimática
[987] A fonte de enzima usada é quimase humana recombinante (expressa em células HEK2?93) ou quimase purificada de línguas de hamsters. O substrato usado para quimase é Abz-HPFHL-Lys(Dnp)-NH2. Para o ensaio, 1 ul de uma solução concentrada 50 vezes de substância de teste em DMSO, 24 ul de solu- ção enzimática (diluição de 1:80000 de ser humano ou 1:4000 de hamster) e 25 pl de solução de substrato (concentração final de 10 uM) em tampão de ensaio (Tris 50 MM (pH 7,5), cloreto de sódio 150 mM, BSA a 0,10 %, Chaps a 0,10 %, glutationa 1 mM, EDTA 1 mM) foram combinados em uma placa de microtitula- ção branca com 384 cavidades (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha). À reação é incubada a 32 graus durante 60 min e a emissão de fluorescência a 465 nm após excitação a 340 nm é medida em uma leitora de fluorescência, por exemplo, Tecan Ultra (Tecan, Mânnedorf, Suiça).
[988] Um composto de teste é testado na mesma placa de microtitulação em 10 diferentes concentrações de 30 uM a 1 nM em uma determinação dupla. Dos dados são normalizados (reação enzimática sem inibidor = O % de inibição, todos os componentes do ensaio sem enzima = 100 % de inibição) e valores de Cl5o são calculados com o uso de software interno. Os compostos, no contexto da invenção, que foram testados nesse ensaio, inibiram a atividade de quimase com um Clso de menos do que 10 uM.
[989] Os valores de Clso representativos dos compostos da invenção são mostrados nas Tabelas 1 e 2 abaixo: Tabela 1: Exemplo |Quimase — de/Exemplo |Quimase dejExemplo |Quimase de ope ee ese | PoE e Poe Ee E Poe tw E Poe e E pe TE Pe Te E o TR ih PT Te EA Es e e Fe bh E e E Re bh
FR E E Be E E e
FR E E E e EE 33 4 136 2 213 18 FT e E 40 15 140 1 217 1 Fe e E kg E Te E E e te EF e “
ET EE 49 7 148 4 225 4 Ee TE E e 53 30 152 19 229 4 E e E te e Ee Rb o E Te e EF
FE FA FE TE Fe) BR Te E be e pr Te tr A 81 65 166 62 244 2
ET A BR Th EF pr E E
FT TF FA e rm e e
PRE TE Ee tm) 103 27 177 30 255 500 fe er Ts so 107 29 181 4 259 430 poa e e e e Ts a Eee e E Tabela 2: nº hamster nº hamster nº hamster
CI 50 [nM] CI 50 [NM] CI 50 [NM] Re e fee e E 2 eme Ja ag a o es e Bee Ts
Quimase de Quimase de Quimase de Exemplo Exemplo Exemplo CI 50 [NM] CI 50 [NM] CI 50 [NM] 277 2 289 970 301 33 pop e Ee e Br FE Rr E Bo Ja ag B-2. Medição de contração em anéis de aorta isolados de hamsters
[990] Hamsters sírios macho (120 a 150 g) foram submetidos à eutanásia com dióxido de carbono. A aorta foi preparada e colocada em tampão de Krebs- Henseleit gelado. (Composição em mmol/l: cloreto de sódio 112, cloreto de po- tássio 5,9, cloreto de cálcio 2,0, cloreto de magnésio 1,2, diidrogenofosfato de sódio 1,2, hidrogenocarbonato de sódio 25, glicose 11,5). A aorta foi cortada em anéis com 2 mm de comprimento, transferida para um banho de órgão preenchi- do com 5 ml de tampão de Krebs-Henseleit e conectada a um miógrafo (DMT, Dinamarca). O tampão foi aquecido a 37 “*C e espargida com 95 % de oxigênio, % de dióxido de carbono. A fim de medir a contração muscular isométrica, os anéis da aorta foram montados entre dois ganchos. Um dos ganchos foi conec- tado a um transdutor de pressão. O segundo gancho era móvel e permitia um ajuste preciso da carga inicial por um protocolo descrito por Mulvany e Halpern (Circulation Research 1977; 41:19 a 26).
[991] Antes de cada experimento, a capacidade de resposta da prepara- ção foi testada adicionando-se solução de Krebs-Henseleit contendo potássio (50 mmol KCI). Um peptídeo sintético, angiotensina 1-18, foi usado para indu- zir a contração dos anéis da aorta. A angiotensina 1-18 é convertida em angio- tensina Il independentemente de ACE. Subsequentemente, os anéis da aorta foram incubados com a substância de teste durante 20 min e a medição de contração foi repetida. A inibição de quimase é mostrada como uma redução da contração induzida por angiotensina 1-18. B-3. Modelo de fibrose cardíaca induzida por isoprenalina em hams-
ters
[992] Para os experimentos, Hamsters sírios macho com um peso corporal de 130 a 160 g foram usados. A hipertrofia cardíaca e a fibrose cardíaca foram induzidas por uma injeção subcutânea diária de 20 mg/kg de isoprenalina ao longo de 7 dias. A substância de teste foi administrada oralmente aos animais 2 horas antes da injeção da isoprenalina. Os grupos de controle foram tratados subcutânea e oralmente com solventes de uma maneira correspondente. Ao fi- nal do experimento, os corações foram removidos, pesados e fixados. O tecido fibrótico nas seções histológicas dos corações foi marcado com o auxílio de co- loração com vermelho Sirius. Subsequentemente, a área fibrótica foi determi- nada por planimetria. C. Exemplos de trabalho de composições farmacêuticas
[993] Os compostos da invenção podem ser convertidos em formulações farmacêuticas como a seguir: Comprimido: Composição:
[994] 100 mg do composto da invenção, 50 mg de lactose (monoidrato), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.
[995] Peso do comprimido 212 mg, diâmetro 8 mm, raio de curvatura 12 mm. Produção:
[996] Uma mistura de composto da invenção, lactose e amido é granulada com uma solução a 5 % (m/m) da PVP em água. Após a secagem, os grânulos são misturados com o estearato de magnésio durante 5 minutos. Essa mistura é prensada com uma prensa de encapsulação convencional (para formato de comprimidos consultar acima). O valor guia usado para a prensagem é uma força de prensagem de 6,8 kg (15 kN). Suspensão para administração oral: Composição:
[997] 1000 mg do composto da invenção, 1000 mg de etanol (96 %), 400 mg de RhodigelO (goma xantana de FMC, Pensilvânia, USA) e 99 g de água.
[998] Uma dose única de 100 mg do composto da invenção corresponde a ml! de suspensão oral. Produção:
[999] O Rhodigel é suspenso em etanol; o composto da invenção é adici- onado à suspensão. A água é adicionada durante a agitação. A mistura é agi- tada durante aproximadamente 6 h até que o intumescimento do Rhodigel te- nha sido finalizado. Solução para administração oral: Composição:
[1000] 500 mg do composto da invenção, 2,5 g de polissorbato e 97 g de polietileno glicol 400. Uma dose única de 100 mg do composto da invenção corresponde a 20 g de solução oral. Produção:
[1001] O composto da invenção é suspenso em uma mistura de polietileno glicol e polissorbato durante a agitação. A operação de agitação é continuada até que a dissolução do composto da invenção esteja completa. i.v. solução:
[1002] O composto da invenção é dissolvido em uma concentração abaixo da solubilidade de saturação em um solvente fisiologicamente aceitável (por exemplo, solução isotônica de cloreto de sódio, solução de glicose a 5 % e/ou solução de PEG 400 a 30 %). A solução é submetida à filtração estéril e dis- pensada em vasos de injeção estéreis e livres de pirogênio.

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da fórmula (|) O Oo Ro AX o R 0 caracterizado por R' ser hidrogênio ou (C1-Ca)-alquila, R? serum grupo da fórmula
H A RA RR RAR R .
R em que * é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, A é-CH>,-CH2-CH2-, -O-CH2HtHt ou oxigênio, em que th é olocalde fixação ao anel de fenila, m éumnúmero0O,1ou2, Rº* é halogênio, difluorometila, trifluorometila, (C1-Ca)-alquila, difluo- rometóxi, trifluorometóxi ou (C1-Ca)-alcóxi, R% é hidrogênio ou deutério, Rº8 é hidrogênio, deutério ou (C1-Ca)-alquila, Rº é hidrogênio ou flúor, R” é hidrogênio ou flúor, Rº é halogênio, difluorometila, triluorometila, (C1-Ca4)-alquila ou ni-
tro, Rº é hidrogênio, halogênio, difluorometila, trifluorometila, (C1-Ca)- alquila, nitro ou (C1-C4)-alquiltio, Rº éumgrupo da fórmula
É RE) em que * éolocaldefixaçãoao átomo de hidrogênio da uracila, o anel Q é uma heterocíclila com 5 a 7 membros ou uma heteroarila com 5 ou 6 membros, em que a heterociíclila com 5 a 7 membros e a heteroarila com 5 ou 6 membros podem ser substituídas por 1 a 4 substituintes independentemente se- lecionados a partir do grupo de halogênio, difluorometila, triluorometila, trideute- rometila, (C1-Cs6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, oxo, hidroxila, (C1-Ca)-alquilcarbonila, (C1-Ca4)-alcoxicarbonila, aminocarbonila e (C1-C4)-alquilsulfonila, em que a (C1-Ce)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila podem ser, por sua vez, substituídas por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de halogênio, ciano, trifluorometila, (C3-C7)-cicloalquila, hidroxila, (C1-Ca)- alcóxi e heterocíclila com 4 a 7 membros, e em que dois radicais (C1-Cs)-alquila ligados a um átomo de carbono de heterociíclila com 5 a 7 membros e a heteroarila com 5 ou 6 membros, junta- mente ao átomo de carbono ao qual são ligados, podem formar um carbociclo com 3 a 6 membros, R?º é halogênio, (C1-C4)-alquila ou (C1-Ca)-alcóxi, n é um número O, 1,2 ou 3, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
2. Composto da fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado por R' ser hidrogênio, metila ou etila, R? serum grupo da fórmula
H À RA RR
KR R . ou . Rº R em que * é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, A é -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-tHt ou oxigênio, em que ft é olocalde fixação ao anel de fenila, R* é hidrogênio, flúor, cloro, trifluorometila ou metila, Rºº é hidrogênio, flúor, cloro, trifluorometila ou metila, desde que pelo menos um dentre os radicais Rºº e Rºº não seja hi- drogênio, R%º é hidrogênio, Rºº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, R'” é hidrogênio, Rê éflúor, cloro, difluorometila, triluorometila ou metila, Rº éflúor, cloro, difluorometila, triluorometila ou metila, Rº éumgrupo da fórmula ú t & (R); (R; (R)- E E & gu? E . Que O (R* ; (R* ; ou (R* +. ul í « b Ge gi Ns Di, > D Rº RS em que ÉH é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, E' éCRUouN, em que R'* é hidrogênio, (C1-Ca)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou aminocarbo- nila,
E? éCRI2ouN, em que R'? é hidrogênio, (C1-Ca)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, E? éNRIºOoUS, em que R'* é hidrogênio, (C1-C4)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, G' éCc=OouSO,, G? é CRIARIS, NR'7,OousS, em que RA é hidrogênio, flúor, (C1-Ca)-alquila ou hidroxila, R'68 é hidrogênio, flúor, cloro, (C1-Ca)-alquila ou trifluorometila, ou
RA e R'68, juntamente ao átomo de carbono ao qual são ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros,
R'” é hidrogênio, (C1-Cs)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-C4)- alcoxicarbonila,
em que a (C1-Cs)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciano, (C3-C7)-cicloalquila, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-Ca)-alcóxi, azetidinila, oxetanila, tetrahidrofuranoila e pirrolidinila,
GG? é CRIARIB, NR, O ou S,
em que
RA é hidrogênio, flúor, (C1-Ca)-alquila ou hidroxila,
R'%8 é hidrogênio, flúor, cloro, (C1-Ca)-alquila ou trifluorometila,
ou
R'1%º e RB, juntamente ao átomo de carbono ao qual são ligados, formam um carbociclo com 3 a 6 membros,
R'º* é hidrogênio, (C1-Cs)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-Ca)- alcoxicarbonila,
em que a (C1-Ce)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciano, (C3-C7)-cicloalquila, hidroxila, triluorometóxi, (C1-Ca)-alcóxi, azetidinila, oxetanila, tetrahidrofuranoila e pirrolidinila,
G* é CH C=O ouSO,,
K' éCHrouO,
Kº éCcHaouO,
desde que somente um dos grupos K' e K? seja O,
D', D?, Dº e Dº são, cada um, independentemente CR?? ou N,
em que
Rºº é hidrogênio, halogênio, (C1-Cs)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila,
desde que não mais do que 2 dos grupos D', D?, D? e Dº sejam N,
R?ºº éflúor ou metila,
n é um número O ou 1, R'1º é (C1-Ca)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, em que a (C1-C4)-alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, triluorometila, ciclo- propila, ciclobutila, hidroxila, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetrahidrofuranoi- la e pirrolidinila, R'? é hidrogênio, (C1-Ca)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, R'* é hidrogênio, (C1-Cs)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, em que a (C1-Cs)-alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciclo- propila, ciclobutila, hidroxila, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetrahidrofuranoi- la e pirrolidinila, Rºº é hidrogênio, (C1-Cs)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-C4)- alquilcarbonila, em que a (C1-Cs)-alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, triluorometila, ciclo- propila, ciclobutila, hidroxila, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetrahidrofuranoi- la e pirrolidinila, Rº?º é hidrogênio, (C1-Cs)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-C4)- alquilsulfonila, R2??A é hidrogênio ou (C1-Ca)-alquila, R??8 é hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, ou R22A e R?228, juntamente ao átomo de carbono ao qual são ligados, formam um grupo carbonila, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
3. Composto da fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizado por R' —serhidrogênio, R? serum grupo da fórmula
Re
[6 em que * é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, A é-CH, R*º é cloro ou trifluorometila, RºB é hidrogênio, Rº éumgrupo da fórmula Rt 1 R |
E ou e gor E aeee em que É é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, EM éCRU em que R'* é hidrogênio, E? énN, G' éc=o, G? écCcRIIARIS, NR'7,OouS, em que R1%º é hidrogênio, flúor, metila ou hidroxila, R'68 é hidrogênio, flúor, metila ou trifluorometila, ou RA e RB, juntamente ao átomo de carbono ao qual são ligados,
formam um anel de ciclopropila, R'” é hidrogênio, (C1-Ca)-alquila ou (C3-Cs)-cicloalquila, em que a (C1-C4)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciano, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, trifluorometóxi, metóxi, etóxi, azetidinila, oxeta- nila, tetrahidrofuranoila e pirrolidinila, R2º é hidrogênio ou flúor, R'1º é (C1-Ca)-alquila, R'5 é hidrogênio, metila ou etila, em que a metila e a etila podem ser substituídas por 1 substituinte se- lecionado a partir do grupo de flúor, trifluorometila e ciclopropila, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
4. Composto da fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizado por R' ser hidrogênio, R? serum grupo da fórmula RA RB Rº Rê
OS
R em que * é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila, R%º* é hidrogênio, Rºº é hidrogênio, Rº é hidrogênio, R' é hidrogênio, Rê éflúor, cloro ou triluorometila, Rº éflúor, cloro, trifluorometila ou metila, Rº éumdgrupo da fórmula
Ret RÃ í D| , ou í >! : E Ge gue E Qu em que
É é o local de fixação ao átomo de hidrogênio da uracila,
E! écRU em que
R'* é hidrogênio,
E? éN,
G' éc=o,
G? éCRIARIS NR, OousS,
em que
RA é hidrogênio, flúor, metila ou hidroxila,
R'68 é hidrogênio, flúor, metila ou trifluorometila,
ou
RA e R'68, juntamente ao átomo de carbono ao qual são ligados, formam um anel de ciclopropila,
R'” é hidrogênio, (C1-Ca)-alquila ou (C3-Cs)-cicloalquila,
em que a (C1-Ca)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciano, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, trifluorometóxi, metóxi, etóxi, azetidinila, oxeta- nila, tetrahidrofuranoila e pirrolidinila,
R?º é hidrogênio ou flúor,
R'*º é (C1-Ca)-alquila,
R'º é hidrogênio, metila ou etila,
em que a metila e a etila podem ser substituídas por 1 substituinte se- lecionado a partir do grupo de flúor, trifluorometila e ciclopropila,
e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
5. Processo para preparar compostos da fórmula (1) caracterizado por [A] um composto da fórmula (1) o O O 1A 2 : AAA
Ú v (1) em que RA é (C1-Ca)-alquila, T' é (C1-Ca)-alquila, Tº é(C1-Ca)-alquila, ser reagido em um solvente inerte, opcionalmente na presença de uma base adequada, com um composto da fórmula (III) H,N—R? (1) em que R? está de acordo com as reivindicações 1 a 4 para produzir um composto da fórmula (IV)
O O 1A
R AA o R (Mv) em que R*ºA e Rº são, cada um, como definido acima, ser reagido, então, em um solvente inerte, na presença de uma base adequada, com um composto da fórmula (V) KR) em que R? está de acordo com as reivindicações 1 a 4 e X' é hidroxila ou um grupo de saída adequado, especialmente clo-
ro, bromo ou iodo para produzir um composto da fórmula (1-1) O Oo RA R?
DX ão 3 R (H1) em que RA, R? e Rô são, cada um, como definido acima, ou [B] um composto da fórmula (VI) o O
RA sor
O lh, T (V) em que RA e T' são, cada um, como definido acima, e Tº é (C1-Ca)-alquila ser convertido em um solvente inerte ou, de outro modo, sem solvente com um composto da fórmula (Ill) em um composto da fórmula (VII) o O
RR T sono
NH 3 R (VI) em que RA, Rº e Tº são, cada um, como definido acima, esse ser subsequentemente reagido em um solvente inerte com iso- cianato de clorosulfonila para produzir um composto da fórmula (IV) e esse ser subsequentemente convertido de modo análogo ao processo [A] em um com- posto da fórmula (1-1),
ou [C] um composto da fórmula (VIII)
O 2 as? (VII) em que R? está de acordo com as reivindicações 1 a 4 ser reagido em um solvente inerte com um composto da fórmula (IX) o O 1h R so or 1 o (O) em que RA e T' são, cada um, como definido acima e Tº é (C1-Ca)-alquila e ciclizado na presença de uma base adequada para produzir um composto da fórmula (X) O Oo Ro AX o OX) em que RA e R? são, cada um, como definido acima, e ser reagido, então, em um solvente inerte, na presença de um cata- lisador adequado e uma base adequada, com um composto da fórmula (XI) To ; 2 ER ou FZB—R'
TO F K “o em que R? é como definido acima e Tº é hidrogênio, (C1-Ca)-alquila ou os dois radicais Tº juntos formam uma ponte -C(CH3)--C(CH3)2 para produzir um composto da fórmula (1-1), ou [D]) um composto da fórmula (I-1) ser hidrolisado em um solvente inerte na presença de um ácido ou base adequado para produzir um composto da fórmula (1-2) o o
RR AX o KR (2) em que R? e R3 estão, cada um, de acordo com as reivindicações 1 a 4,e R'º é hidrogênio, quaisquer grupos protetores são destacados e/ou os compostos da fórmulas (1-1) e (I-2) são, quando adequado, convertidos com os (/) solventes e/ou (if) bases ou ácidos adequados nos solvatos, sais e/ou solvatos dos sais dos mesmos.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser para tratamento e/ou profilaxia de doenças.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser para uso em um método para tratamento e/ou profilaxia de insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, falência renal, nefropatia, distúrbios fibróticos dos órgãos internos e fibroses dermatológicas.
8. Medicamento caracterizado por compreender um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em combinação com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente adequados.
9. Medicamento caracterizado por compreender um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais selecionados do grupo que consiste em an-
tagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina All, inibidores de ACE, inibi- dores de vasopeptidase, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, blo- queadores de receptor alfa, bloqueadores de receptor beta, antagonistas do re- ceptor de mineralocorticoide, inibidores de Rho quinase, diuréticos, inibidores de quinase, inibidores de metaloprotease da matriz, estimuladores e ativadores de guanilato ciclase solúvel e inibidores de fosfodiesterase.
10. Medicamento, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracteriza- do por ser para tratamento e/ou profilaxia de insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, falência renal, nefropatia, distúrbios fibróticos dos órgãos internos e fibroses dermatológicas.
11. Método caracterizado por ser para tratamento e/ou profilaxia de insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crôni- ca, asma, falência renal, nefropatia, distúrbios fibróticos dos órgãos internos e fi- broses dermatológicas em seres humanos e animais com o uso de uma quanti- dade eficaz de pelo menos um composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 4, ou de um medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9.
Resumo da Patente de Invenção Para: "URACILAS BICICLICAMENTE SUBSTITUÍDAS E O USO DAS MESMAS".
O presente pedido refere-se a novos derivados de uracila biciclica- mente substituída, a processos para a preparação dos mesmos, ao uso dos mesmos por si sós ou em combinações para tratamento e/ou profilaxia de doen- ças, e ao uso dos mesmos para produção de medicamentos para tratamento e/ou profilaxia de doenças.
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