JP6367421B2 - 二環で置換されたウラシル類およびそれの使用 - Google Patents
二環で置換されたウラシル類およびそれの使用 Download PDFInfo
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Description
組み合わせでの疾患の治療および/または予防のための使用、ならびに疾患の治療および
/または予防のための医薬製造におけるそれの使用に関する。
して保存されているキモトリプシン様セリンプロテアーゼである。肥満細胞が活性化され
ると、キマーゼが細胞外基質に放出され、活性化される。
生および心臓再構築において重要な役割を果たす(Miyazaki et al.,
Pharmacol. Ther. 112 (2006), 668−676; Sh
iota et al., J. Hypertens. 21 (2003), 18
23−1825)。心不全、心筋梗塞および虚血の場合、ヒトアテローム斑および腹部大
動脈瘤において、肥満細胞数の増加が認められている(Kovanen et al.,
Circulation 92(1995), 1084−1088;Libby a
nd Shi, Circulation 115(2007), 2555−2558
;Bacani and Frishman, Cardiol. Rev. 14(4
)(2006), 187−193)。キマーゼ陽性肥満細胞も、喘息および慢性閉塞性
肺疾患の場合における気道の血管再構築において重要な役割を果たし得る。喘息患者の気
管支内生検で肥満細胞数の増加が認められている(Zanini et al., J.
Allergy Clin. Immunol. 120 (2007), 329−
333)。さらに、キマーゼは、糖尿病性ネフロパシーおよび多発性嚢胞腎などの多くの
腎臓障害の発生に部分的に関与することが疑われている(Huang et al.,
J. Am. Soc. Nephrol. 14(7)(2003), 1738−1
747;McPherson et al., J. Am. Soc. Nephro
l. 15(2)(2004), 493−500)。
、アンギオテンシン変換酵素は循環系におけるそのペプチドの形成に関与する(Flem
ing I., Circ. Res. 98 (2006), 887−896)。さ
らに、キマーゼは、病理学的に重要な多くの他の基質を開裂させる。キマーゼによって、
フィブロネクチン、プロコラーゲンおよびビトロネクチンなどの細胞外基質タンパク質が
分解し、焦点性癒着が止む。それによって、TGFβの潜在型からの活性化および放出が
生じ、それは心臓肥大および心臓線維症の発生において重要な役割を果たす。その酵素は
、アポリポタンパク質を分解し、HDLによるコレステロールの吸収を防止することによ
り、アテローム生成作用を有する。キマーゼが作用することで、炎症誘発性を有するサイ
トカインインターロイキン1の放出および活性化が生じる。さらに、それはエンドテリン
1の産生に寄与する(Bacani and Frishman, Cardiol.
Rev. 14 (4) (2006), 187−193)。アトピー性皮膚炎、クロ
ーン病、慢性肝炎および肝硬変、そして特発性間質性肺炎患者の生検で、キマーゼ陽性肥
満細胞の集積が認められている(Dogrell S. A., Expert Opi
n. Ther. Patents 18 (2008), 485−499)。
究で示されている。キマーゼの阻害は、心筋梗塞の治療において有用となり得る。Jin
ら(Pharmacol. Exp. Ther. 309 (2004), 409−
417)は、イヌにおいて冠動脈を結紮することで、心室性不整脈が生じ、心臓でのアン
ギオテンシンII産生増加およびキマーゼ活性上昇を生じることを明らかにした。キマー
ゼ阻害薬TY−501076を静脈投与することで、キマーゼ活性が低下し、血漿中のア
ンギオテンシンII濃度が低下して、不整脈発生が抑制された。ハムスターでの心筋梗塞
のイン・ビボモデルで、キマーゼ阻害の好ましい効果が示されている。キマーゼ阻害薬B
CEABで動物を処置することで、キマーゼ活性が低下し、血行動態が改善し、死亡率が
低下した(Jin et al., Life Sci. 71 (2002), 43
7−446)。心臓における肥満細胞数が高くなっている心筋症のシリアンハムスターに
おいて、動物にキマーゼ阻害薬を経口投与すると、心臓線維症が50%軽減した(Tak
ai et al., Jpn. J. Pharmacol. 86(2001),
124−126)。イヌでの頻脈誘発心不全において、SUN−C82257によってキ
マーゼを阻害することで、肥満細胞数が低下し、心臓での線維症が軽減した。さらに、処
置後に、心臓の拡張機能が改善した(Matsumoto et al., Circu
lation 107 (2003), 2555−2558)。
維性障害の治療において有効な原理を構成するものである。
を有するピリミジントリオン類の製造方法が開示されている。WO2008/05625
7には、CNS障害の治療のためのGABA−B受容体調節剤としてのトリアジンジオン
類が記載されている。WO2008/103277には、癌治療のための各種窒素系複素
環が開示されている。WO2009/156182には、細胞増殖抑制治療中における抵
抗性発現を抑制または低下させるためのウラシル誘導体が記載されている。本発明の目的
は、キマーゼの阻害薬として作用し、障害、特別には心血管障害の治療および/または予
防においてそれ自体で好適である新規な物質を提供することにあった。
式中において、
*は、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Aは−CH2−または酸素であり、
mは数字0、1または2であり、
R4は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキ
ル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは(C1−C4)−アルコキシであ
り、
R5Aは、水素または重水素であり、
R5Bは、水素、重水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R6は、水素またはフッ素であり、
R7は、水素またはフッ素であり、
R8は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキ
ルまたはニトロであり、
R9は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−
アルキル、ニトロまたは(C1−C4)−アルキルチオであり、
R3は、下記式の基:
式中において、
#は、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
環Qは、5から7員の複素環または5もしくは6員のヘテロアリールであり、それにお
いて、
5から7員の複素環および5もしくは6員のヘテロアリールは、ハロゲン、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、トリ重水素化メチル、(C1−C6)−アルキル、(C
3−C7)−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルカルボ
ニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよび(C1−C4)
−アルキルスルホニルの群から独立に選択される1から4個の置換基によって置換されて
いても良く、
(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルはそして、ハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシル、
(C1−C4)−アルコキシおよび4から7員の複素環の群から独立に選択される1から
3個の置換基によって置換されていても良く、
5から7員の複素環および5もしくは6員のヘテロアリールの炭素原子に結合して
いる2個の(C1−C6)−アルキル基が、それらが結合している炭素原子とともに、3
から6員の炭素環を形成していても良く、
R24は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシで
あり、
nは数字0、1、2または3である。
式中、
*はウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Aは、−CH2−、−CH2−CH2−、−O−CH2−##または酸素であり、
##はフェニル環への結合箇所であり、
mは数字0、1または2であり、
R4はハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル
、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは(C1−C4)−アルコキシであり
、
R5Aは、水素または重水素であり、
R5Bは、水素、重水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R6は、水素またはフッ素であり、
R7は、水素またはフッ素であり、
R8は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキ
ルまたはニトロであり、
R9は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−
アルキル、ニトロまたは(C1−C4)−アルキルチオであり、
R3は下記式の基:
式中、
#は、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
環Qは、5から7員の複素環または5もしくは6員のヘテロアリールであり、それにお
いて
5から7員の複素環および5もしくは6員のヘテロアリールは、ハロゲン、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、トリ重水素化メチル、(C1−C6)−アルキル、(C
3−C7)−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルカルボ
ニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよび(C1−C4)
−アルキルスルホニルの群から独立に選択される1から4個の置換基によって置換されて
いても良く、
(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルはそして、ハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシル、
(C1−C4)−アルコキシおよび4から7員の複素環の群から独立に選択される1から
3個の置換基によって置換されていても良く、
5から7員の複素環および5もしくは6員のヘテロアリールの炭素原子に結合してい
る2個の(C1−C6)−アルキル基が、それらが結合している炭素原子とともに、3か
ら6員の炭素環を形成していても良く、
R24は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシで
あり、
nは数字0、1、2または3である。
媒和物および塩の溶媒和物となっていない限りにおいて、式(I)の化合物ならびにそれ
の塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、下記で記載される式の式(I)によって包含される
化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、そして式(I)によって包含さ
れ、作業例として下記に記載される化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和
物である。
。自体は医薬用途に適さないが、例えば本発明の化合物の単離、精製もしくは貯蔵に用い
ることができる塩も包含される。
加塩などがあり、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレ
イン酸および安息香酸の塩である。
好ましくはアルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属
塩(例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)およびアンモニアもしくは1から16個
の炭素原子を有する有機アミン、例えば好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン、N,N−エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノ
ール、プロカイン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N−メチルピペリジン
、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、コリンおよび1,2−エチレンジアミン
から誘導されるアンモニウム塩がある。
錯体を形成する本発明の化合物の形態を指す。水和物は、配位が水によるものである特定
の形態の溶媒和物である。本発明の文脈において好ましい溶媒和物は水和物である。
ち立体配置異性体の形態で、または適切な場合はコンホメーション異性体として存在する
ことができる(エナンチオマーおよび/またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合
のものなど)。従って本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの
個々の混合物を包含する。立体異性体的に均質な構成成分は、公知の方法でエナンチオマ
ーおよび/またはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができる。クロ
マトグラフィープロセスがこれには好ましく用いられ、特にはアキラルもしくはキラル相
でのHPLCクロマトグラフィーである。
る。
の同位体形態は本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子
番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を
有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明の化合物に
組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、
塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば2H(重水素)、3H(三重水素)、1
3C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、3
6S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iであ
る。本発明の化合物の特定の同位体型、特別には1以上の放射性同位体が組み込まれてい
るものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製
造および検出が比較的容易であることから、特には、3Hまたは14C同位体で標識され
た化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことによ
り、化合物の代謝安定性が高くなることで、例えば身体中での半減期が長くなり、必要な
活性成分用量が減ることで、治療上特に有益となり得る。従って、本発明の化合物のその
ような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成することができる。本発明の
化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えば下記に記載の方法および作業
例で再現される指示によって、そこでの特定の試薬および/または出発化合物の相当する
同位体修飾を用いることで製造することができる。
用語は本明細書において、自体は生理活性であるか生理不活性であるが、身体中に存在す
る間に、例えば代謝経路もしくは加水分解経路によって変換されて本発明の化合物となる
化合物を指す。
れる。
もしくは分岐のアルキル基である。好ましい例には、メチル、エチル、n−プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペ
ンチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3
−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチル
ペンチル、4−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチ
ルブチル、1,4−ジメチルペンチル、4,4−ジメチルペンチルおよび1,4,4−ト
リメチルペンチルなどがある。
飽和アルキル基である。好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがある。
に結合したカルボニル基を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。好ましい例には
、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボ
ニル、n−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびtert−ブチルカルボニル
などがある。
は分岐のアルコキシ基である。好ましい例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、
イソプロポキシ、n−ブトキシおよびtert−ブトキシなどがある。
素に結合したカルボニル基を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基である。好ましい例
には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルなどがある。
を介して結合している直鎖もしくは分岐のアルキル基である。好ましい例には、メチルチ
オ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、1−メチルプロピルチオ、n−
ブチルチオ、イソ−ブチルチオおよびtert−ブチルチオなどがある。
ルホニル基を介して結合している直鎖もしくは分岐のアルキル基である。好ましい例には
、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホ
ニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニルなどがある。
、N、O、S、SOおよび/またはSO2の群からの1個もしくは2個の環ヘテロ原子を
含み、環炭素原子または適切な場合は環窒素原子を介して結合している単環式飽和複素環
である。例には、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラ
ヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、
チオモルホリニルなどがある。好ましいものは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジ
ニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよ
びモルホリニルである。
、O、Sおよび/またはSO2の群からの1から3個の環ヘテロ原子を含み、R3でフェ
ニル環に縮合している部分不飽和複素環である。例としては、ジヒドロピロリル、ジヒド
ロイミダゾリル、ジヒドロチアゾールジオキシド、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピリ
ジル、テトラヒドロピラジニルおよびジヒドロオキサジニルなどがある。
N、Oおよび/またはSの群からの3個以下の同一もしくは異なる環ヘテロ原子を含み、
R3でフェニル環に縮合している単環式芳香族複素環(ヘテロ芳香族)である。例には、
フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル
、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルなどがある。
好ましいものは、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリルである。
る。好ましいものは、塩素またはフッ素である。
結合した酸素原子である。
印が付された線の終端は、炭素原子やCH2基を表すのではなく、R2およびR3が結合
している個々の原子への結合の一部である。
はモノ置換であるか多置換であることができる。本発明の文脈において、複数回ある基は
全て、互いに独立に定義される。1個もしくは2個の同一もしくは異なる置換基による置
換が好ましい。非常に特に好ましいものは、1個の置換基による置換である。
しくは健康問題、またはそのような状態および/またはそのような状態の症状の発達、経
過もしくは進行の阻害、遅延、抑制、緩和、減弱、制限、低減、抑止、対抗または治癒な
どがある。「療法」という用語は本明細書において、「治療」という用語と同義であると
理解される。
され、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題を被る、経験する、患うまたは有するリ
スク、またはそのような状態および/またはそのような状態の症状の発達もしくは進行の
回避もしくは軽減を指す。
あっても良い。
式中、
*が、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Aが、−CH2−または酸素であり、
R4Aが、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
R4Bが、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
ただし、R4AおよびR4B基のうちの少なくとも一つが水素以外であり、
R5Aが水素であり、
R5Bが水素であり、
R6が水素であり、
R7が水素であり、
R8がフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
R9がフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
R3が下記式の基:
式中、
#がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
E1がCR11またはNであり、
R11が水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは
アミノカルボニルであり、
E2がCR12またはNであり、
R12が水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルで
あり、
E3がNR14またはSであり、
R14が水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルで
あり、
G1がC=OまたはSO2であり、
G2がCR16AR16B、NR17、OまたはSであり、
R16Aが水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルであり、
R16Bが水素、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチ
ルであり、
または
R16AおよびR16Bがそれらが結合している炭素原子とともに、3から6員の炭
素環を形成しており、
R17が水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは
(C1−C4)−アルコキシカルボニルであり、
(C1−C6)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、(C3−C
7)−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコ
キシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から
独立に選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
G3がCR18AR18B、NR19、OまたはSであり、
R18Aが水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルであり、
R18Bが水素、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチ
ルであり、
または
R18AおよびR18Bがそれらが結合している炭素原子とともに3から6員の炭素
環を形成しており、
R19が水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは
(C1−C4)−アルコキシカルボニルであり、
(C1−C6)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、(C3−C
7)−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコ
キシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から
独立に選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
G4がCH2、C=OまたはSO2であり、
K1がCH2またはOであり、
K2がCH2またはOであり、
ただし、K1およびK2基のうちの1個のみがOであり、
D1、D2、D3およびD4がそれぞれ独立にCR23またはNであり、
R23が水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロ
アルキルであり、
ただし、D1、D2、D3およびD4基のうちの2個以下がNであり、
R24がフッ素またはメチルであり、
nが数字0または1であり、
R10が(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであり、
(C1−C4)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒ
ドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基に
よって置換されていても良く、
R13が水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであ
り、
R15が水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであ
り、
(C1−C6)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒ
ドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基に
よって置換されていても良く、
R20が水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは(
C1−C4)−アルキルカルボニルであり、
(C1−C6)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒ
ドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基に
よって置換されていても良く、
R21が水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは(
C1−C4)−アルキルスルホニルであり、
R22Aが水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R22Bが水素または(C1−C4)−アルキルであり、
または
R22AおよびR22Bがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成
している式(I)の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
式中、
*がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Aが−CH2−、−CH2−CH2−、−O−CH2−##または酸素であり、
##がフェニル環への結合箇所であり、
R4Aが水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
R4Bが水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
ただし、R4AおよびR4B基のうちの少なくとも一つが水素以外であり、
R5Aが水素であり、
R5Bが水素であり、
R6が水素であり、
R7が水素であり、
R8がフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
R9がフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
R3が、下記式の基:
式中、
#がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
E1がCR11またはNであり、
R11が水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは
アミノカルボニルであり、
E2がCR12またはNであり、
R12が水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルで
あり、
E3がNR14またはSであり、
R14が水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルで
あり、
G1がC=OまたはSO2であり、
G2がCR16AR16B、NR17、OまたはSであり、
R16Aが水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルであり、
R16Bが水素、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチ
ルであり、
または
R16AおよびR16Bがそれらが結合している炭素原子とともに3から6員の炭素
環を形成しており、
R17が水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは
(C1−C4)−アルコキシカルボニルであり、
(C1−C6)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、(C3−C
7)−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコ
キシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から
独立に選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
G3がCR18AR18B、NR19、OまたはSであり、
R18Aが水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルであり、
R18Bが水素、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチ
ルであり、
または
R18AおよびR18Bがそれらが結合している炭素原子とともに、3から6員の炭
素環を形成していても良く、
R19が水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは
(C1−C4)−アルコキシカルボニルであり、
(C1−C6)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、(C3−C
7)−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコ
キシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から
独立に選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
G4がCH2、C=OまたはSO2であり、
K1がCH2またはOであり、
K2がCH2またはOであり、
ただし、K1およびK2基のうちの1個のみがOであり、
D1、D2、D3およびD4がそれぞれ独立にCR23またはNであり
R23が水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロ
アルキルであり、
ただし、D1、D2、D3およびD4基のうちの2個以下がNであり、
R24がフッ素またはメチルであり、
nが数字0または1であり、
R10が、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであり、
(C1−C4)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒ
ドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基に
よって置換されていても良く、
R13が水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであ
り、
R15が水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであ
り、
(C1−C6)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒ
ドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基に
よって置換されていても良く、
R20が水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは(
C1−C4)−アルキルカルボニルであり、
(C1−C6)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒ
ドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基に
よって置換されていても良く、
R21が水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは(
C1−C4)−アルキルスルホニルであり、
R22Aが水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R22Bが水素または(C1−C4)−アルキルであり、
または
R22AおよびR22Bがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成
している、式(I)の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
式中、
#がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
E1がCR11であり、
R11が水素であり、
E2がNであり、
G1がC=Oであり、
G2がCR16AR16B、NR17、OまたはSであり、
R16Aが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
R16Bが水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
または
R16AおよびR16Bが、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル
環を形成しており、
R17が水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C5)−シクロアルキルで
あり、
(C1−C4)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロ
ピル、シクロブチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アゼ
チジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択
される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R24が水素またはフッ素であり、
R10が(C1−C4)−アルキルであり、
R15が水素、メチルまたはエチルであり、
メチルおよびエチルが、フッ素、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの群から
選択される1個の置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物ならびにそれの
塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
式中、
*がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
R5Aが水素であり、
R5Bが水素であり、
R6が水素であり、
R7が水素であり、
R8がフッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R9がフッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
R3が下記式の基:
式中、
#がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
E1がCR11であり
R11が水素であり、
E2がNであり、
G1がC=Oであり、
G2がCR16AR16B、NR17、OまたはSであり、
R16Aが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
R16Bが水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
または
R16AおよびR16Bが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピ
ル環を形成しており、
R17が水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C5)−シクロアルキルで
あり、
(C1−C4)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロ
ピル、シクロブチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アゼ
チジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択
される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R24が水素またはフッ素であり、
R10が(C1−C4)−アルキルであり、
R15が水素、メチルまたはエチルであり、
メチルおよびエチルが、フッ素、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの群から
選択される1個の置換基によって置換されていても良い式(I)の化合物ならびにそれの
塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
式中、
*がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Aが−CH2−であり、
R4Aが塩素またはトリフルオロメチルであり、
R4Bが水素である式(I)の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物
である。
式中、
#がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
E1がCR11またはNであり、
R11が水素、メチル、エチルまたはアミノカルボニルであり、
E2がCR12またはNであり、
R12が水素であり、
G1がC=OまたはSO2であり、
G2がCR16AR16B、NR17、OまたはSであり、
R16Aが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
R16Bが水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
または
R16AおよびR16Bが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピ
ル環を形成しており、
R17が水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであ
り、
(C1−C4)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シ
クロブチル、ヒドロキシル、アゼチジニルおよびオキセタニルの群から独立に選択される
1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
G3がCR18AR18Bであり
R18Aが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
R18Bが水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
G4がC=Oであり、
K1がCH2またはOであり、
K2がCH2であり、
R24が水素、フッ素またはメチルであり、
R10がメチルまたはエチルであり、
R15がメチルまたはエチルであり、
R20が水素、メチル、エチルまたはメチルカルボニルであり、
R21がメチルまたはエチルであり、
R22AおよびR22Bが、それらが結合している炭素原子とともに、カルボニル基を
形成している式(I)の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
式中、
*がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Aが−CH2−であり、
R4Aが塩素またはトリフルオロメチルであり、
R4Bが水素であり、
ウラシル窒素原子に結合している炭素原子がR配置を有する式(I)の化合物ならびに
それの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
式中、
*がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Aが−CH2−であり、
R4Aが水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
R4Bが水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
ただし、R4AおよびR4B基のうちの少なくとも一つが水素以外であり、
ウラシル窒素原子に結合している炭素原子がR配置を有する式(I)の化合物ならびに
それの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
記載されている基の特定の組み合わせから独立に、所望に応じて、他の組み合わせの基の
定義によって置き換えられる。
R1Aは(C1−C4)−アルキルであり、
T1は(C1−C4)−アルキルであり、
T2は(C1−C4)−アルキルである。)を、不活性溶媒中、適宜に好適な塩基の存
在下に、下記式(III)の化合物:
これを次に、不活性溶媒中クロロスルホニルイソシアネートと反応させて式(IV)の
化合物を得て、これを次に、方法[A]と同様にして式(I−1)の化合物に変換する、
または
[C]下記式(VIII)の化合物:
R3は上記で定義の通りであり、
T6は水素、(C1−C4)−アルキルであり、または2個のT6基が一緒に−C(C
H3)2−C(CH3)2−架橋を形成している。)と反応させて、式(I−1)の化合
物を得る,
または
[D]式(I−1)の化合物を、不活性溶媒中、好適な酸もしくは塩基の存在下に加水分
解して、下記式(I−2)の化合物:
R2およびR3はそれぞれ上記で定義の通りであり、
R1Bは水素である。)を得て、
保護基を外し、および/または適切な場合は、および/または式(I−1)および(I
−2)の化合物を、適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を用いて、
それの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換する、本発明の式(I)の化合物
の製造方法を提供する。
成している。
(VIII)+(IX)→(X)における不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコ
ールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シ
クロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタ
ン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素、メタノール、エタ
ノール、n−プロパノール、イソプロパノールもしくはn−ブタノールなどのアルコール
類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N′−ジメチルプロピレ
ン尿素(DMPU)、N−メチルピロリジノン(NMP)、ピリジン、アセトン、2−ブ
タノンもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。同様に、上記の溶媒の混合物を用
いることも可能である。好ましくは、エタノールを用いる。
適な塩基は、ナトリウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエト
キシドまたはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アル
コキシド、水素化ナトリウムもしくはカリウムはどのアルカリ金属水素化物、ナトリウム
アミド、リチウムもしくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイ
ソプロピルアミドなどのアミド類、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、1,8−ジアザ
ビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)もしくは1,4−ジアザビシクロ
[2.2.2]オクタン(DABCO(登録商標))またはホスファゼン塩基、例えば1
−[N−tert−ブチル−P,P−ジ(ピロリジン−1−イル)ホスホルイミドイル]
ピロリジンまたはN″′−tert−ブチル−N,N,N′,N′−テトラメチル−N″
−[トリス(ジメチルアミノ)−λ5−ホスファニリデン]ホスホルアミドイミドなどの
有機塩基である。好ましいものは、ナトリウムエトキシドおよびカリウムtert−ブト
キシドである。
で、好ましくは1.2から3モルの量で用いられる。
III)+(IX)→(X)は、適宜にマイクロ波装置において、通常は0℃から+15
0℃の範囲の温度内で、好ましくは+20℃から+120℃で行う。その反応は、標準圧
、加圧または減圧で行うことができる(例えば、0.05から0.5MPa(0.5から
5バール))。通常、標準圧を用いる。
)Hughes, D. L. ″The Mitsunobu Reaction″
Organic Reactions;John Wiley & Sons, Ltd
, 1992, vol. 42, p. 335. b) Hughes, D. L
. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127
参照].ミツノブ反応は、トリフェニルホスフィン、またはトリ−n−ブチルホスフィン
、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(DPPE)、ジフェニル(2−ピリジ
ル)ホスフィン(Ph2P−Py)、(p−ジメチルアミノフェニル)ジフェニルホスフ
ィン(DAP−DP)、トリス(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン(トリス−D
AP)、および好適なアゾジカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル(
DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)、アゾジカルボン酸ジ−te
rt−ブチル、N,N,N′N′−テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)、1
,1′−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADDP)または4,7−ジメチル−3,
5,7−ヘキサヒドロ−1,2,4,7−テトラゾシン−3,8−ジオン(DHTD)を
用いて行う。好ましくは、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピ
ル(DIAD)を用いる。
ドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
炭化水素、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロ炭化水素またはアセトニトリルも
しくはジメチルホルムアミド(DMF)などの他の溶媒である。言及した溶媒の混合物を
用いることも同様に可能である。好ましくは、THFまたはTHFとDMFの混合物を用
いる。
は−78℃から+180℃の範囲の温度内で、好ましくは0℃から+50℃で行う。その
変換は、標準圧、加圧または減圧下に行うことができる(例えば、0.05から0.5M
Pa(0.5から5バール))。
めの条件下で行う。その場合、方法段階(IV)+(V)→(I−1)における不活性溶
媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチ
ルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン
、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素、ジ
クロロメタン、トリクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしく
はクロロベンゼンなどのハロ炭化水素、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、N,N′−ジメチルプロピレン尿素(DMPU)、N−メチルピロリジノン(NM
P)、ピリジン、アセトン、2−ブタノンもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である
。言及した溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。好ましくは、アセトニトリル
、DMFまたはジメチルホルムアミドとの混合物でのアセトニトリルを用いる。
れには、特別には炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはセシウムな
どのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩などがあり、適宜にアルカリ金属ヨウ化
物、例えばヨウ化カリウム、ナトリウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしく
はカリウムエトキシドまたはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなどのア
ルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属水素化
物、ナトリウムアミド、リチウムもしくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドまた
はリチウムジイソプロピルアミドなどのアミドを加える。好ましくは、ヨウ化カリウムま
たは水素化ナトリウムを加えた炭酸カリウムを用いる。
好ましくは1.2から3モルの量で用いる。
+100℃の温度範囲内で、好ましくは+20℃から+80℃で行う。その反応は、標準
圧、加圧または減圧(例えば、0.05から0.5MPa(0.5から5バール))で行
うことができる。通常、標準圧を用いる。
オキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコ
ールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シ
クロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素、またはクロロベンゼン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、N,N′−ジメチルプロピレン尿素(DMPU)、N−
メチルピロリジノン(NMP)、ピリジン、アセトン、2−ブタノンもしくはアセトニト
リルなどの他の溶媒である。言及した溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。好
ましくは、トルエンを用いる。
0℃の温度範囲内で、好ましくは+20℃から+120℃で行う。その反応は、標準圧、
加圧または減圧(例えば、0.05から0.5MPa(0.5から5バール))下で行う
ことができる。通常、標準圧を用いる。
称される変換と同様である。方法段階(X)+(XI)→(I−1)における不活性溶媒
は、1,4−ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジクロロメタン
、トリクロロメタン、1,2−ジクロロエタンなどのハロ炭化水素、またはジメチルホル
ムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)、アセトニトリルもしくはジメチ
ルスルホキシド(DMSO)などの他の溶媒である。言及した溶媒の混合物を用いること
も同様に可能である。好ましいものは、である。(XI)がボロン酸エステルまたはトリ
フルオロホウ酸塩である場合は、アセトニトリルとDMSOの混合物であり、または(X
I)ばボロン酸である場合はジクロロメタンである。場合により、モレキュラーシーブス
を加えることが有利である。
導体、例えばDMAPまたは有機三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンまたは
トリエチルアミンである。好ましいものは、である。(XI)がボロン酸エステルまたは
トリフルオロホウ酸塩である場合はトリエチルアミンであり、または(XI)がボロン酸
である場合はピリジンである。
酢酸銅(II)またはトリフ酸銅(II)であり、好ましくは酢酸銅(II)である。
ましくは+20℃から+80℃で行う。
、当該エステルを不活性溶媒中、酸もしくは塩基で処理することで行い、後者の場合、生
成した塩を最初に、酸処理することで遊離カルボン酸に変換する。概して、そのエステル
加水分解は好ましくは、酸を用いて行う。
オキサンもしくはグリコールジメチルエーテル、またはアセトニトリル、酢酸、ジメチル
ホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒である。言及した溶媒の混合
物を用いることも同様に可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましくは、水と
ジオキサン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルの混合物を用いる。tert−ブ
チルエステルの加水分解の場合、トリフルオロ酢酸との反応の場合に使用される溶媒は、
好ましくはジクロロメタンであり、塩化水素との反応の場合、好ましくはテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルまたはジオキサンである。酸性条件下での他のエステルの加水分
解の場合、好ましいものは、酢酸または酢酸と水の混合物である。
土類金属炭酸水素塩である。好ましいものは、炭酸水素ナトリウムである。
、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリ
フルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物であり、適宜に水を加える。好ましいも
のは、tert−ブチルエステルの場合は塩化水素またはトリフルオロ酢酸であり、メチ
ルエステルおよびエチルエステルの場合には、酢酸との混合物での塩酸ならびに酢酸およ
び水との混合物での硫酸である。
℃から120℃で行う。
ら0.5MPa(0.5から5バール))。概して、各場合で標準圧を用いる。
明することができる。
シド、0℃から80℃;b):K2CO3、KI、DMF;c):酢酸/塩酸(2:1)
、120℃]。
):酢酸/塩酸(2:1)、120℃]。
(OAc)2、NEt3、CH3CN、DMSO.モレキュラーシーブス、80℃;c)
:酢酸/塩酸(2:1)、120℃]。
の化合物は、市販されているか文献から公知であり、または文献から公知の方法と同様に
して製造することができる。
、個々の置換基の官能基、特別にはR3について挙げられたものの変換によって製造して
も良い。これらの変換は、本実験セクションで記載のように、当業者に公知の一般的な方
法によって行うが、それには、例えば、求核置換および求電子置換、酸化、還元、水素化
、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル
加水分解、エーテル化、エーテル開裂、カーボンアミドの形成、ならびに一時的保護基の
導入および脱離などの反応などがある。官能基の変換は、例示によって、下記の合成図式
(図式4)によって説明することができる。
tBuOCO)2O、DMAP、DMF/CH2Cl2、RT;c)トリフェニルホスフ
ィン、DIAD、THF/DMF1:1、0℃からRT;d)CF3COOH、CH2C
l2、RT;e)CF3CH2CH2Br、Cs2CO3、KI、DMF、60℃;f)
:酢酸/塩酸(2:1)、120℃]。
の治療および/または予防に用いることができる。
障害および/または線維障害の治療および/または予防に好適である。
性および慢性心不全、動脈性高血圧、冠動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚
血、心筋梗塞、ショック、アテローム性動脈硬化、心臓肥大、心臓線維症、心房性および
心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、子癇前症、炎症性心血管障害、末梢血管
および心血管障害、末梢潅流障害、動脈性肺高血圧、冠動脈および末梢血管の痙攣、血栓
症、血栓塞栓性疾患、浮腫発生、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎臓浮腫または心不全関連浮腫
、および血栓溶解後治療、経皮経管的血管形成術(PTA)、経腔的冠動脈再建術(PT
CA)、心臓移植およびバイパス手術などの再狭窄、および微小血管および大血管損傷(
血管炎)、再潅流損傷、動脈および静脈血栓症、ミクロアルブミン尿症、心筋機能不全、
内皮機能不全、高レベルのフィブリノーゲンおよび低密度LDL、高濃度の活性剤/阻害
薬1(PAI−1)を意味するものと理解される。
の疾患、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体(global)不全、
虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥関連の心不全、
僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症
、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、組み合わせ心臓弁欠陥、心
筋炎症(心筋炎)、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウィルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アル
コール中毒性心筋症、心臓貯蔵障害、ならびに拡張期および収縮期心不全などもある。
SIADH)の予防および/または治療に好適である。
急性および慢性腎不全の治療および/または予防に好適である。
必要がない腎疾患、腎不全および/または腎臓機能不全の急性発現、さらには基礎腎臓障
害または関連する腎臓障害、例えば腎血流量の低下、透析中低血圧、体積不足(例えば、
脱水、失血)、ショック、急性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群(HUS)、血管破裂(
動脈もしくは静脈血栓症もしくは塞栓症)、コレステロール塞栓症、プラズマ細胞腫の場
合の急性ベンス・ジョーンズ腎臓、急性小胞上(supravesicular)もしく
は小胞下(subvesicular)流出閉塞、腎臓移植拒絶反応などの免疫性腎臓障
害、免疫複合体誘発腎臓障害、尿細管拡張、高リン酸塩血症および/または透析の必要性
を特徴とする急性腎臓障害、例えば腎臓の部分切除術、強制利尿による脱水、悪性高血圧
による管理不良血圧上昇、尿路閉塞および感染およびアミロイドーシスの場合、および糸
球体因子(glomerular factors)を有する全身性障害、例えばリウマ
チ−免疫系障害、例えば紅斑性狼瘡、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬性腎症および
尿細管性アシドーシス、そしてX線造影剤誘発および薬物誘発急性間質性腎臓障害も包含
する。
必要がない腎臓疾患、腎不全および/または腎機能不全の慢性徴候、さらには基礎もしく
は関連する腎臓障害、例えば腎血流量の低下、透析中低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症
、糸球体性および尿細管性タンパク尿、腎性浮腫、血尿、原発性、続発性および慢性糸球
体腎炎、膜性および膜性増殖性糸球体腎炎、アルポート症候群、糸球体硬化症、尿細管間
質障害、原発性および先天性腎臓疾患などの腎症性障害、腎臓炎症、免疫性腎障害、例え
ば腎臓移植拒絶反応、免疫複合体誘発腎臓障害、糖尿病性および非糖尿病性ネフロパシー
、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群(診断的に、
例えばクレアチニンおよび/または水排泄の異常減少、尿素、窒素、カリウムおよび/ま
たはクレアチニンの血中濃度異常上昇、例えばグルタミル合成酵素などの腎臓酵素の活性
変化、尿オスモル濃度もしくは尿体積の変化、微量アルブミン尿上昇、顕性アルブミン尿
、糸球体および細動脈病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症および/または透析の必要性を
特徴とし得る。)、および腎細胞癌、腎臓の部分切除後、強制利尿による脱水、悪性高血
圧による管理不良血圧上昇、尿路閉塞および感染およびアミロイドーシスの場合、および
糸球体因子(glomerular factors)を有する全身性障害、例えばリウ
マチ−免疫系障害、例えば紅斑性狼瘡、さらには腎動脈狭窄、腎動脈血栓症、腎静脈血栓
症、鎮痛薬性腎症および尿細管性アシドーシスを包含する。さらに、X線造影剤誘発およ
び薬物誘発慢性間質性腎臓障害、メタボリック・シンドロームおよび異脂肪血症がある。
本発明はさらに、腎機能不全の続発症、例えば肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質平
衡異常(例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症)および骨および炭水化物代謝の異常
の治療および/または予防のための本発明の化合物の使用を包含する。
H)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(
ALI)、α−1−抗トリプシン欠乏症(AATD)、肺線維症、肺気腫(例えば喫煙に
よって引き起こされる肺気腫)、嚢胞性線維症(CF)、急性冠症候群(ACS)、心筋
炎症(心筋炎)および他の自己免疫性心臓障害(心外膜炎、心内膜炎、弁膜炎(valv
olitis)、大動脈炎、心筋症)、心原性ショック、動脈瘤、敗血症(SIRS)、
多臓器不全(MODS、MOF)、腎臓の炎症障害、慢性腸障害(IBD、クローン病、
UC)、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼球障害の治療お
よび/または予防にも好適である。
治性(refractive)喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因
性喘息、薬物誘発性もしくは粉塵誘発性喘息)、各種形態の気管支炎(慢性気管支炎、感
染性気管支炎、好酸球性気管支炎)、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺炎、特発性間
質性肺炎、農夫肺および関連障害、咳および風邪(慢性炎症性咳、医原性咳)、鼻粘膜の
炎症(薬物関連鼻炎、血管運動神経性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎、例えば花粉症
など)およびポリープの治療および/または予防に用いることができる。
、さらには皮膚線維症および線維性眼球障害の治療および/または予防に好適である。本
発明の文脈において、「線維障害」という用語は、特には次の用語:肝線維症、肝硬変、
肺線維症、心内膜心筋線維症、心筋症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病によ
って生じる線維性損傷、骨髄線維症および類似の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケ
ロイド、肥大性瘢痕(外科手術後のものも)、母斑、糖尿病性網膜症および増殖性硝子体
網膜症を包含するものである。
の場合に美容的に用いることができる。
、食後血漿トリグリセリド濃度上昇、低αリポタンパク質血症、複合型脂質異常症)、腎
障害および神経障害)、癌(皮膚癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄腫瘍、白血病、脂肪肉腫、消化
管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿路、前立腺および生殖管の癌、さらにはリンパ球増殖系に
おける悪性腫瘍、例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)、消化管および腹
部の障害(舌炎、歯肉炎、歯周病、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、
結腸炎、直腸炎、肛門掻痒、下痢、セリアック病、肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、
膵炎および胆嚢炎)、皮膚障害(アレルギー性皮膚障害、乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚
炎、各種形態の皮膚炎、さらには角膜炎、水疱症、血管炎、蜂窩織炎、皮下脂肪組織炎、
紅斑性狼瘡、紅斑、リンパ腫、皮膚癌、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候
群、瘢痕、疣、しもやけ)、骨格の骨および関節の障害、さらには骨格筋の障害(各種形
態の関節炎、各種形態の関節症、強皮症および炎症成分もしくは免疫成分を有するさらな
る障害、腫瘍随伴症候群、例えば臓器移植後の拒絶反応の場合のもの、および創傷治癒お
よび血管新生、特別には慢性創傷の場合のものの治療および/または予防に用いることも
できる。
圧およびこれらの組み合わせ、加齢性黄斑変性症(AMD)、乾性すなわち非滲出性AM
D、湿性すなわち滲出性または血管新生AMD、脈絡膜血管新生(CNV)、網膜剥離、
糖尿病性網膜症、網膜色素上皮(RPE)に対する萎縮性病変、網膜色素上皮(RPE)
に対する肥大性病変、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、黄斑浮腫
、網膜静脈閉塞による黄斑浮腫、眼球前部での血管新生、例えば角膜血管新生、例えば角
膜炎、角膜移植もしくは角膜移植後のもの、低酸素による角膜血管新生(コンタクトレン
ズの長期装用)、翼状片結膜、網膜下浮腫および網膜内浮腫の治療および/または予防に
好適である。
持、眼内炎、コルチコステロイドの使用、瞳孔ブロックまたは特発性の原因によって生じ
る眼圧上昇および高眼圧、ならびに柵状織切除後および術前状態による眼圧上昇の治療お
よび/または予防に用いられる。
の化合物の使用を提供する。
造における本発明の化合物の使用を提供する。
線維性障害および皮膚線維症の治療および/または予防方法で使用するための本発明の化
合物を提供する。
とができる。従って本発明はさらに、特別には上記障害の治療および/または予防のため
の、少なくとも一つの本発明の化合物および1以上のさらなる有効成分を含む医薬を提供
する。好適な有効成分組み合わせの好ましい例には、下記のものなどがある。
よび/またはセリン/トレオニンキナーゼ阻害薬の群からのシグナル伝達カスケードを阻
害する化合物;
細胞外基質の分解および変化を阻害する化合物、例としておよび好ましくは、マトリク
スメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害薬、特別にはストロメライシン、コラゲナーゼ類
、ゼラチナーゼ類およびアグリカナーゼ類(この文脈では特に、MMP−1、MMP−3
、MMP−8、MMP−9、MMP−10、MMP−11およびMMP−13の阻害薬)
およびメタロエラスターゼ(MMP−12)の阻害薬;
セロトニンのそれの受容体への結合を遮断する化合物、例としておよび好ましくは5−
HT2b受容体の拮抗薬;
有機硝酸塩およびNO供与体、例えばニトロプルシド・ナトリウム、ニトログリセリン
、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、および吸
入NO;
NO非依存性であるがヘム依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、例えば特別に
はWO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03
/095451に記載の化合物;
NOおよびヘム依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、例えば特別にはWO0
1/19355、WO01/19776、WO01/19778、WO01/19780
、WO02/070462およびWO02/070510に記載の化合物;
プロスタサイクリン類縁体、例としておよび好ましくはイロプロスト、ベラプロスト、
トレプロスチニルまたはエポプロステロール;
可溶性エポキシド加水分解酵素(sEH)を阻害する化合物、例えばN,N′−ジシク
ロヘキシル尿素、12−(3−アダマンタン−1−イル−ウレイド)ドデカン酸または1
−アダマンタン−1−イル−3−{5−[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]ペン
チル}尿素;
心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例としておよび好ましくはエトモキシル
、ジクロロ酢酸塩、ラノラジンまたはトリメタジジン;
環状グアノシン一リン酸(cGMP)および/または環状アデノシン一リン酸(cAM
P)の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、3、4お
よび/または5の阻害薬、特別にはPDE5阻害薬、例えばシルデナフィル、バルデナフ
ィルおよびタダラフィル;
抗血栓剤、例としておよび好ましくは血小板凝集阻害薬、抗凝血剤または線維素溶解促
進性物質の群からのもの;
降圧有効成分、例えばおよび好ましくはカルシウム拮抗薬、アンギオテンシンAII拮
抗薬、ACE阻害薬、バソペプチダーゼ阻害薬、エンドテリン拮抗薬、レニン阻害薬、α
−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、およびrho
キナーゼ阻害薬および利尿薬の群からのもの;
バソプレシン受容体拮抗薬、例えばおよび好ましくはコニバプタン、トルバプタン、リ
キシバプタン(lixivaptan)、モザバプタン、サタバプタン、SR−1214
63、RWJ676070またはBAY86−8050;
気管支拡張剤、例としておよび好ましくはβ−アドレナリン受容体作動薬の群からのも
の、例えば特別にはアルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブ
タリン、フォルモテロールまたはサルメテロール、または抗コリン作用薬の群からのもの
、例えば特別には臭化イプラトロピウム;
抗炎症剤、例としておよび好ましくは糖質コルチコイドの群からのもの、例えば特別に
はプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメ
タゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニドまたはフルチカゾン
;および/または
脂質代謝を変える有効成分、例としておよび好ましくは甲状腺受容体作動薬、コレステ
ロール合成阻害薬の群からのもの、例としておよび好ましくは、HMG−CoAレダクタ
ーゼ阻害薬またはスクアレン合成阻害薬、ACAT阻害薬、CETP阻害薬、MTP阻害
薬、PPAR−α、PPAR−γおよび/またはPPAR−δ作動薬、コレステロール吸
収阻害薬、リパーゼ阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬およびリポタンパ
ク質(a)拮抗薬。
よび好ましくはボルテゾミブ、カネルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ
、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファルニブ、ペガプタニブ、ペリチニブ、セマク
サニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、タンデュチニブ、チピファルニブ
、バタラニブ、ファスジル、ロニダミン、レフルノミド、BMS−3354825または
Y−27632と併用される。
としておよび好ましくはPRX−08066と併用される。
からの化合物を意味するものと理解される。.
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、血小板凝集阻害薬、例として
および好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと併
用して投与される。
および好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと併
用して投与される。
、例としておよび好ましくはチロフィバンまたはアブシキシマブと併用して投与される。
よび好ましくはリバロキサバン、DU−176b、フィデキサバン(fidexaban
)、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YM−
150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、
DX9065a、DPC906、JTV803、SSR−126512またはSSR−1
28428と併用して投与される。
MW)ヘパリン誘導体と併用して投与される。
および好ましくはクマリンと併用して投与される。
薬、エンドテリン拮抗薬、レニン阻害薬、α−受容体遮断薬、β−受容体遮断薬、鉱質コ
ルチコイド受容体拮抗薬、rhoキナーゼ阻害薬、および利尿剤の群からの化合物を意味
するものと理解される。
および好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと併用し
て投与される。
ておよび好ましくはプラゾシンと併用して投与される。
よび好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレ
ノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、
ナドロール、メピンドロール、カラザロール(carazalol)、ソタロール、メト
プロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エス
モロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロ
ール、エパノロールまたはブシンドロールと併用して投与される。
薬、例としておよび好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサル
タンまたはエンブルサルタン(embursatan)と併用して投与される。
び好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホ
シノプリル、キノプリル(quinopril)、ペリンドプリルまたはトランドプリル
(trandopril)と併用して投与される。
ておよび好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタ
ンと併用して投与される。
ン阻害薬、例としておよび好ましくはアリスキレン、SPP−600またはSPP−80
0.
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体拮抗
薬、例としておよび好ましくはスピロノラクトンまたはエプレレノンと併用して投与され
る。
しておよび好ましくはファスジル、Y−27632、SLx−2119、BF−6685
1、BF−66852、BF−66853、KI−23095、SB−772077、G
SK−269962AまたはBA−1049と併用して投与される。
好ましくはフロセミドと併用して投与される。
ロール合成阻害薬、例えばHMG−CoAレダクターゼ阻害薬またはスクアレン合成阻害
薬、ACAT阻害薬、MTP阻害薬、PPAR−α、PPAR−γおよび/またはPPA
R−δ作動薬、コレステロール吸収阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬、
リパーゼ阻害薬およびリポタンパク質(a)拮抗薬の群からの化合物を意味するものと理
解される。
よび好ましくはトルセトラピブ(CP−529414)、JJT−705またはCETP
ワクチン(Avant)と併用して投与される。
ておよび好ましくはD−チロキシン、3,5,3′−トリヨードサイロニン(T3)、C
GS23425またはアキシチロム(CGS26214)と併用して投与される。
好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバ
スタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンからのHMG−CoAレダクターゼ阻害
薬と併用して投与される。
しておよび好ましくはBMS−188494またはTAK−475と併用して投与される
。
よび好ましくはアバシミベ(avasimibe)、メリナミド、パクチミベ、エフルシ
ミベまたはSMP−797と併用して投与される。
び好ましくはインプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−
130と併用して投与される。
ておよび好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと併用して投与される。
ておよび好ましくはGW501516またはBAY685042と併用して投与される。
例としておよび好ましくはエゼチミベ、チクェシドまたはパマクエシドと併用して投与さ
れる。
よび好ましくはオルリスタットと併用して投与される。
ておよび好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム(colesolv
am)、コレスタゲルまたはコレスチミドと併用して投与される。
ておよび好ましくはASBT(=IBAT)阻害薬、例えばAZD−7806、S−89
21、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と併用して
投与される。
、例としておよび好ましくはゲムカベンカルシウム(CI−1027)またはニコチン酸
と併用して投与される。
に少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬、ならびに上記の目的のためのそれの使用
を提供する。
れら化合物は、好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、
皮膚、経皮、結膜、耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与する
ことができる。
れた方法で本発明の化合物を放出するもの、および結晶型および/または非晶質化型およ
び/または溶解型で本発明の化合物を含むものであり、例えば錠剤(素錠もしくはコート
錠、例えば本発明の化合物の放出を制御する胃液抵抗性もしくは遅延溶解もしくは不溶性
コーティング)、口腔内で急速に崩壊する錠剤またはフィルム/オブラート、フィルム/
凍結乾燥物またはカプセル(例えば、硬または軟ゼラチンカプセル)、糖衣錠、粒剤、ペ
レット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
臓内経路、髄腔内経路または腰椎内経路)、吸収を含む(例えば、吸入経路、筋注経路、
皮下経路、皮内経路、経皮経路または腹腔内経路)ことができる。非経口投与の好適な投
与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射および注
入製剤などがある。
ル)、点鼻剤、液剤もしくは噴霧剤;舌、舌下もしくは口腔投与用錠剤、フィルム/オブ
ラートもしくはカプセル、坐剤、耳もしくは目製剤、膣カプセル、水系懸濁液(ローショ
ン、シェイク混合物)、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系(例えば、貼付剤)
、乳液、ペースト、泡剤、汗取りパウダー、イン プラントもしくはステントである。
、不活性で無毒の医薬として好適な賦形剤と混合することによって行うことができる。こ
れらの賦形剤には、担体(例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール)、溶媒(例
えば、液体ポリエチレングリコール類)、乳化剤および分散剤もしくは湿展剤(例えば、
ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン)、結合剤(例えば、ポリビ
ニルピロリドン)、合成および天然ポリマー(例えばアルブミン)、安定剤(例えば、酸
化防止剤、例えばアスコルビン酸)、色素(例えば無機顔料、例えば酸化鉄)、および香
味剤および/または矯臭剤(odour correctants)などがある。
ら0.5mg/体重kgの量を投与して有効な結果を得ることが有利であることが認めら
れている。経口投与の場合、用量は約0.01から100mg/体重kg、好ましくは約
0.01から20mg/体重kg、最も好ましくは0.1から10mg/体重kgである
。
種類、および投与の時刻もしくは間隔に応じて、指定量から逸脱する必要であることもあ
る。例えば、場合により、前述の最小量よりも少ない量が十分である可能性があるが、他
方、他の場合で、前述の上限を超える必要がある。より多い量を投与する場合、その量を
、一日かけて数回の個々の用量に分割することが望ましい場合もある。
のではない。
トであり、部は重量部である。液体/液体溶液における溶媒比、希釈比および濃度データ
は、別段の断りがない限り、各場合で体積基準である。
略称:
Ac:アセチル
aq.:水系、水溶液
br.d:広い二重線(NMR)
br.m:広い多重線(NMR)
br.s:広い一重線(NMR)
br.t:広い三重線(NMR)
c:濃度
cat.:触媒の
TLC:薄層クロマトグラフィー
DCI:直接化学イオン化(MSで)
dist.:蒸留
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DSC:示差走査熱量測定
EDC:N′−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩
ee:エナンチオマー過剰
ent:エナンチオマー的に純粋、エナンチオマー
eq.:当量
ESI:エレクトロスプレーオン化(MSで)
Et:エチル
GC−MS:ガスクロマトグラフィー結合質量分析
h:時間
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テ
トラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
HOBt:1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物
HPLC:高圧高速液体クロマトグラフィー
conc.:濃縮
LC−MS:液体クロマトグラフィー結合質量分析
Me:メチル
min:分
MPLC:中圧液体クロマトグラフィー
MS:質量分析
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル
NMR:核磁気共鳴分光測定
Pd/C:パラジウム/活性炭
Ph:フェニル
PyBOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート
quant.:定量的(収率の場合)
rac:ラセミ、ラセミ体
RT:室温
Rt:保持時間(HPLCで)
m.p.:融点
tBu:tert−ブチル
tert:三級
TFA:トリフルオロ酢酸
TFAA:無水トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TPPO:トリフェニルホスフィンオキサイド
UV:紫外線分光分析
cf.:参照
v/v:体積比(溶液の場合)。
方法1:装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:
Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm50×1mm;溶
離液A:1リットル水+0.25mL 99%ギ酸、溶離液B:1リットルアセトニトリ
ル+0.25mL 99%ギ酸;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5
%A;オーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:210−400nm。
ro;HPLC装置型:Agilent 1100Serie;カラム:Thermo
Hypersil GOLD 3μ 20×4mm;溶離液A:1リットル水+0.5m
L 50%ギ酸、溶離液B:1リットルアセトニトリル+0.5mL 50%ギ酸;勾配
:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.01分100%A(
流量2.5mL)→5.00分100%A;オーブン:50℃;流量:2mL/分;UV
検出:210nm。
attro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1
.9μm 50×1mm;溶離液A:1リットル水+0.5mL 50%ギ酸、溶離液B
:1リットルアセトニトリル+0.5mL 50%ギ酸;勾配:0.0分90%A→0.
1分90%A→1.5分10%A→2.2分10%Aオーブン:50℃;流量:0.33
mL/分;UV検出:210nm。
attro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1
.9μm 50×1mm;溶離液A:1リットル水+0.5mL 50%ギ酸、溶離液B
:1リットルアセトニトリル+0.5mL 50%ギ酸;勾配:0.0分97%A→0.
5分97%A→3.2分5%A→4.0分5%Aオーブン:50℃;流量:0.3mL/
分;UV検出:210nm。
テム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm
30×2mm;溶離液A:1リットル水+0.25mL 99%ギ酸、溶離液B:1リッ
トルアセトニトリル+0.25mL 99%ギ酸;勾配:0.0分90%A→1.2分5
%A→2.0分5%Aオーブン:50℃;流量:0.60mL/分;UV検出:208−
400nm。
Restek RTX−35、15m×200μm×0.33μm;定流量のヘリウム:
0.88mL/分;オーブン:70℃;入口:250℃;勾配:70℃、30℃/分→3
10℃(3分間保持)。
×30mm。溶離液A:ギ酸0.1%水溶液、溶離液B:アセトニトリル;流量:50m
L/分;プログラム:0から6分:90%A/10%B;6分から27分:95%Bまで
の勾配;27分から38分95%B;38分から39分10%Bまでの勾配;39分から
43分(終了):60%A/40%B。勾配において若干の変動が可能である。
×30mm。溶離液A:ギ酸0.1%水溶液、溶離液B:メタノール;流量:50mL/
分;プログラム:0から4.25分:60%A/40%B;4.25から4.50分:6
0%Bまでの勾配;4.50分から17分100%Bまでの勾配;17分から19.50
分100%B;19.50分から19.75分40%Bまでの勾配;19.75から22
分(終了):60%A/40%B。勾配において若干の変動が可能である。
0mm。溶離液メタノール/TFA1%水溶液50/50;流量:25mL/分;検出2
10nm、温度40℃。
20mm。溶離液アセトニトリル/TFA1%水溶液55/45;流量:25mL/分;
検出210nm、温度40℃。
mm×40mm。溶離液A:ギ酸0.1%水溶液、溶離液B:アセトニトリル;流量:5
0mL/分.プログラム:0−6分:90%A/10%B;6−40分:までの勾配95
%B;40−53分:5%A/95%B;53.01−54分:10%Bまでの勾配;5
4.01−57分:90%A/10%B。
50mm×20mmカラム;流量:20mL/分;溶離液:イソプロパノール/エタノー
ル/イソヘキサン15:15:70(体積比);検出器230nm。
μmカラム、250mm×4.6mm;温度30℃;流量:1mL/分;溶離液:イソプ
ロパノール/エタノール/イソヘキサン15:15:70(体積比);検出器220nm
。
μmカラム、250mm×4.6mm;温度30℃;流量:1mL/分;溶離液:エタノ
ール/イソヘキサン50:50、1%水および0.2%トリフルオロ酢酸を添加;検出器
220nm。
ラムを用いる以外は方法7と同様。
50mm×20mmカラム;流量:20mL/分;溶離液:エタノール/イソヘキサン5
0:50(体積比)、1%水および0.2%トリフルオロ酢酸を添加;検出器230nm
。
μmカラム、250mm×4.6mm;温度40℃;流量:1mL/分;溶離液:エタノ
ール/イソヘキサン50:50(体積比)、水および0.2%トリフルオロ酢酸を添加1
%;検出器220nm。
50mm×20mmカラム;流量:20mL/分;溶離液:イソプロパノール/イソヘキ
サン50:50(体積比)、1%水および0.2%トリフルオロ酢酸を添加;検出器23
0nm。
μmカラム、250mm×4.6mm;温度30℃;流量:1mL/分;溶離液:イソプ
ロパノール/イソヘキサン50:50(体積比)、1%水および0.2%トリフルオロ酢
酸を添加;検出器220nm。
50mm×20mmカラム;流量:20mL/分;溶離液:エタノール/イソヘキサン7
0:30(体積比)、1%水および0.2%トリフルオロ酢酸を添加;検出器230nm
。
μmカラム、250mm×4.6mm;温度40℃;流量:1mL/分;溶離液:エタノ
ール/イソヘキサン70:30(体積比)、1%水および0.2%トリフルオロ酢酸を添
加;検出器220nm。
20mm。溶離液アセトニトリル/水60:40;流量:25mL/分;検出210nm
、温度40℃。
0mm。溶離液アセトニトリル/0.05%TFA水溶液1:99から2.25分、次に
アセトニトリル/1%TFA水溶液95:5;流量:60mL/分;検出210nm、温
度40℃。
μmカラム、250mm×4.6mm;温度30℃;流量:1mL/分;溶離液:イソプ
ロパノール/イソヘキサン5:95(体積比);検出器220nm。
;化学イオン化;反応ガスNH3;ソース温度:200℃;イオン化エネルギー70eV
。
μmカラム、250mm×4.6mm;温度30℃;流量:1mL/分;溶離液:イソプ
ロパノール/エタノール/イソヘキサン25:25:50(体積比);検出器220nm
。
CQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity U
PLC HSS T3 1.8μm 50×1mm;溶離液A:1リットル水+0.25
mL 99%ギ酸、溶離液B:1リットルアセトニトリル+0.25mL 99%ギ酸;
勾配:0.0分95%A→6.0分5%A→7.5分5%A;オーブン:50℃;流量:
0.35mL/分;UV検出:210−400nm。
カラム、250mm×20mm;流量:20mL/分;温度25℃;検出器:220nm
;溶離液:アセトニトリル/MTBE50:50(体積比)。
カラム、250mm×4.6mm;流量:1mL/分;温度30℃;検出器:220nm
;溶離液:アセトニトリル/MTBE50:50(体積比)。
カラム、250mm×20mm;流量:20mL/分;温度30℃;検出器:285nm
;溶離液:アセトニトリル/MTBE50:50(体積比)。
カラム、250mm×4.6mm;流量:1mL/分;温度30℃;検出器:285nm
;溶離液:アセトニトリル/MTBE50:50(体積比)。
カラム、250mm×20mm;流量:20mL/分;温度30℃;検出器:285nm
;溶離液:アセトニトリル/MTBE20:80(体積比)。
カラム、250mm×4.6mm;流量:1mL/分;温度30℃;検出器:285nm
;溶離液:アセトニトリル/MTBE50:50(体積比)。
−ベンズイミダゾール−2−オン(製造:WO2007/120339、実施例2、33
頁参照)33.2g(160mmol)(部分的にのみ溶解)を、パラジウム触媒(10
%活性炭担持品、50%水で湿潤)8.8gの存在下に室温および水素圧1気圧で水素化
した。原料は反応中に溶解した。変換完了後(6時間)、触媒を珪藻土による濾過によっ
て除去した。濾液を塩化水素溶液(4Nジオキサン中溶液)45mLと混合し、次にロー
タリーエバポレータで濃縮乾固させた。残留物をHV下にさらに乾燥させた。これによっ
て、標題化合物31.8g(理論量の91%)を得た。
)、3.34(s、3H)、7.06−7.15(m、2H)、7.23(d、1H)、
10.29(br.s、3H)。
シ−2−[(エトキシカルボニル)カルバモイル]アクリル酸エチル(製造については、
Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, J
iyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulleti
n (1972), 20(7), 1380−8を参照)64.07g(247.1m
mol)を、エタノール2リットルに入れ、トリエチルアミン51.7mL(370.7
mmol)を加えた。形成された濃厚懸濁液を加熱して還流温度として1.5時間経過さ
せて、透明溶液を形成した。若干冷却した後(約60℃)、カリウムtert−ブトキシ
ド27.73g(247.1mmol)を加えた。反応混合物を再度加熱して還流温度と
し、この温度でさらに7時間撹拌した。冷却して室温とした後、約半量の溶媒をロータリ
ーエバポレータで除去した。濃縮した反応混合物を1N塩酸7.5リットルに投入した。
沈殿固体を濾過し、水800mLで洗浄し、HV下に乾燥させた。これによって、標題化
合物71.7g(理論量の85%)を得た。
)、3.30(s、3H)、3.37(s、3H)、4.17(q、2H)、7.19(
dd、1H)、7.25(d、1H)、7.37(d、1H)、8.26(s、1H)。
3,2−ジオキサボロラン3.16g(12.44mmol)および過酸化ジベンゾイル
43mg(純度70%、0.124mmol)を、アセトニトリル12mLに室温で入れ
、5−アミノ−1,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−
オン(塩化水素による処理を行わなかった以外は、実施例1Aに記載の方法に従って製造
)1.47g(8.3mmol)および亜硝酸tert−ブチル1.48mL(12.4
4mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒をロータリーエバポレー
タで除去した。残留物を少量のジクロロメタンに溶かし、溶液に珪藻土を加え、溶液をロ
ータリーエバポレータで再度濃縮して乾固させた。残留物を、シリカゲルカートリッジを
用いて精製した(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル2:1から1:1)。生成物を含
む分画をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をペンタン10mLとともに撹拌し
、沈殿固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、HV下に乾燥させた。これによって、標題化合
物(94%純度)860mgを得た。母液を用いて別のシリカゲルクロマトグラフィー操
作を行うことで、追加の標題化合物230mg(全体収率:理論量の43%)を得た。
H)、3.33(s、一部は水のシグナルの下、3.35(s、3H)、7.16(d、
1H)、7.35(s、1H)、7.44(d、1H)。
)および尿素2.03g(33.8mmol)を、水4mLに入れた。濃塩酸90μL(
約1mmol)を加えた後、反応混合物を3.5時間加熱還流した。冷却して室温とした
後、水100mLを加え、混合物を30分間撹拌した。沈殿結晶を濾過し、少量の水で2
回洗浄し、次に少量のMTBEで洗浄し、HV下に乾燥させた。これによって、標題化合
物1.16g(理論量の62%)を得た。
H)、5.51(s、2H)、6.36(t、1H)、7.26−7.34(m、1H)
、7.39−7.48(m、1H)。
5.25mmol)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル1.59mL(7.86m
mol)のエタノール(2mL)中懸濁液を加熱して140℃(浴温)とし、この温度で
終夜撹拌した。冷却して室温とした反応混合物を、エタノール約6mLに溶かし、ナトリ
ウムエトキシド535mg(7.9mmol)を加え、混合物を再度加熱還流した。2日
後、追加の0.5当量の塩基を加え、混合物を加熱して還流温度としてさらに3日間経過
させた。冷却して室温とした後、混合物を1M塩酸で酸性とし、酢酸エチルで2回抽出し
た。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ロ
ータリーエバポレータで濃縮した。残留物を酢酸エチル/MTBE1:1とともに撹拌し
た。固体を濾過し、MTBEで洗浄し、HV下に乾燥させた。これによって、標題化合物
851mg(理論量の45%)を得た。
)、4.16(q、2H)、5.13(s、2H)、7.20−7.29(m、1H)、
7.38−7.46(m、1H)、8.20(s、1H)、11.94−12.05(m
、1H)。
−クロロ−2−メチルベンジルアミン2.00g(12.85mmol)および尿素3.
08g(51.40mmol)から出発して、これによって、標題化合物2.36g(理
論量の92%)を得た。
)、4.19(d、2H)、5.53(s、2H)、6.36(t、1H)、7.14−
7.22(m、2H)、7.28−7.35(m、1H)。
8mmol)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル3.60mL(17.82mmo
l)のエタノール(3mL)中懸濁液を加熱して140℃(浴温)とし、約3時間後に形
成された溶液をこの温度で終夜さらに撹拌した。冷却して室温とした混合物をエタノール
20mLに溶かし、ナトリウムエトキシド1.21g(17.8mmol)を加え、混合
物を再度1.5時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷冷0.5M塩
酸100mLに滴下した。沈殿固体を濾過し、MTBEで洗浄し、HV下に乾燥させた。
これによって、標題化合物2.20g(理論量の57%)を得た。
)、2.40(s、3H)、4.17(q、2H)、4.96(s、2H)、6.85(
d、1H)、7.13(t、1H)、7.33(d、1H)、8.25(s、1H)、1
2.06(br.s、1H)。
mmol)を入れ、反応混合物を冷却して0℃とした。次に、2,3−ビス(トリフルオ
ロメチル)ベンゾニトリル(製造については、Zhurnal Organichesk
oi Khimii 1973, 9(5), 1019−1024, 1046−10
50を参照)5.53g(23.13mmol)のTHF(50mL)中溶液を加え、3
時間加熱還流した。反応混合物を冷却して0℃とし、1N塩酸で酸性とし、減圧下に濃縮
した。残留物を水で希釈し、水相をジクロロメタンで3回洗浄した。次に、1N水酸化ナ
トリウム溶液を用いてpHを14に調節し、混合物をジクロロメタンで3回抽出し、合わ
せた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これによって、標題化合物4
.07g(理論量の70%)を得た。
(M+H)+。
、2H)、3.90−3.97(m、2H)、7.83−7.92(m、2H)、8.1
7−8.23(m、1H)。
ンアミン780mg(3.21mmol)および尿素771mg(12.83mmol)
を、水1.3mLに入れ、濃塩酸34μL(0.41mmol)を滴下し、混合物を3時
間加熱還流した。次に、室温で水(100mL)による希釈を行い、30分間撹拌した。
形成された固体を濾過し、それぞれ水およびジエチルエーテルで2回洗浄し、高真空下に
乾燥させた。これによって、標的化合物541mg(理論量の59%)を得た。
(M+H)+。
(m、2H)、5.72(s、2H)、6.57−6.63(m、1H)、7.86−7
.90(m、2H)、7.91−7.95(m、1H)。
g(7.04mmol)および(エトキシメチレン)マロン酸ジエチル2.13mL(1
0.60mmol)の混合物を対向アルゴン気流中140℃で4日間撹拌した。次に、反
応混合物をエタノール(20mL)で希釈し、次にナトリウムエトキシド0.72g(1
0.60mmol)を加え、混合物をさらに2.5時間加熱還流した。室温とした混合物
を氷冷塩酸(400mL、0.5M)に滴下し、形成された固体を濾過した。フィルター
残留物をMTBEとともに撹拌し、濾過し、高真空下に乾燥させた。これによって、標的
化合物1.92g(理論量の67%)を得た。
(M+H)+。
)、4.18(q、2H)、5.17(br.s、2H)、7.52(d、1H)、7.
76−7.83(m、1H)、7.92−7.98(m、1H)、8.29(s、1H)
、12.15(br.s、1H)。
びベンジルアミン9.78mL(0.090mol)のジクロロメタン(462mL)中
混合物に、チタン(IV)イソプロポキシド33.0mL(0.112mol)を加え、
混合物を室温で1時間撹拌した。次に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム5.65g(0
.149mol)を少量ずつ加え、混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、次に、
混合物を水に滴下したら、激しく気体が発生した。その後、混合物を水およびジクロロメ
タン(各500mL)でさらに希釈し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液
を濃縮した。そうして得られた粗生成物について、シリカゲルでのクロマトグラフィー(
石油エーテル/酢酸エチル、10:1)を行った。これによって、標的化合物12.80
g(理論量の58%)を得た。
(M+H)+。
(m、1H)、2.31−2.42(m、1H)、2.57−2.65(m、1H)、2
.81−2.93(m、1H)、3.04−3.15(m、1H)、3.72−3.85
(m、2H)、4.14−4.22(m、1H)、7.19−7.25(m、1H)、7
.32(t、2H)、7.37−7.44(m、3H)、7.53(d、1H)、7.6
8(d、1H)。
−アミン9.70g(0.032mol)を、THF230mLに入れ、次にパラジウム
(10%活性炭担持品)5.00gを加え、混合物を室温で常圧水素下に終夜水素化した
。次に、混合物を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した。これによって、粗生成物6.40g
(98%理論量の)を得て、それをそれ以上精製せずに変換した。
(M+H)+。
0g(0.03mol)および尿素9.55g(0.159mol)を、水25mLに入
れ、濃塩酸0.34mL(0.004mol)を滴下し、混合物を3時間加熱還流した。
混合物を室温で水(100mL)で希釈し、30分間撹拌した。形成された固体を濾過し
、水で洗浄し、高真空下に乾燥させた。粗生成物を、ジエチルエーテル(50mL)とと
もに撹拌することで再結晶した。これによって、標的化合物4.60g(理論量の59%
)を得た。
(M+H)+。
(m、1H)、2.39−2.49(m、1H)、2.84−2.96(m、1H)、3
.00−3.11(m、1H)、5.12(q、1H)、5.53(s、2H)、6.4
2(d、1H)、7.39−7.45(m、1H)、7.53(dd、2H)。
チルアミン194mL(1.391mol)およびRuCl(p−シメン)[(S,S)
−TsDPEN](CAS番号:192139−90−5;IUPAC名:(S,S)−
N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエタンジアミノ(クロロ)[1−
メチル−4−(プロパン−2−イル)ベンゼン]ルテニウム(II))1.60g(2.
50mmol)のジクロロメタン(258mL)中溶液を、アルゴン下に加熱して35℃
とし、この温度でギ酸52.5mL(1.391mol)を徐々に加えた(添加時間約4
0分)。この途中で、反応混合物の温度は42℃まで上昇した。添加完了したら、混合物
を38℃でさらに2時間撹拌した。全ての揮発性構成成分をロータリーエバポレータで、
HV下に除去した。次に、残留物を少量のジクロロメタンに溶かし、シリカゲル1kg(
溶離液:最初にシクロヘキサン/酢酸エチル5:1 3リットル、次にシクロヘキサン/
酢酸エチル1:1 6リットル)を用いて精製した。好適な分画をロータリーエバポレー
タで濃縮し、生成物をHV下に乾燥させた。これによって、標題化合物51.2g(理論
量の90%)を得た。
(m、1H)、2.40(ddt、1H)、2.86(dt、1H)、3.01−3.1
3(m、1H)、5.09(q、1H)、5.45(d、1H)、7.38−7.48(
m、1H)、7.55(d、1H)、7.62(d、1H)。
mmol)をRuCl(p−シメン)[(R,R)−TsDPEN](CAS番号:19
2139−92−7;IUPAC名:(R,R)−N−(p−トルエンスルホニル)−1
,2−ジフェニルエタンジアミノ(クロロ)[1−メチル−4−(プロパン−2−イル)
ベンゼン]ルテニウム(II))143mg(0.225mmol)の存在下に還元した
。これによって、標題化合物4.60g(理論量の91%)を得た。
(M)+。
)、1.96−2.05(m、1H)、2.55(dddd、1H)、2.91−3.0
4(m、1H)、3.19−3.30(m、1H)、5.27(q、1H)、7.32−
7.38(m、1H)、7.53(d、1H)、7.60(d、1H)。
−オン[US6,114,532に記載の合成]2.43g(12.6mmol)を、T
HF/メタノール混合物(1:2)78.0mLに入れ、次にパラジウム(10%活性炭
担持品)134mg(0.13mmol)を加え、混合物を標準水素圧で終夜水素化した
。次に、反応混合物を珪藻土で濾過し、残留物をTHFで洗浄し、濾液を濃縮した。これ
によって、標的化合物1.89g(理論量の92%)を得た。
)、4.66−4.71(m、2H)、6.25(dd、1H)、6.28(d、1H)
、6.71(d、1H)、10.39(s、1H)。
0%懸濁品)318mg(7.96mmol)を加えた。次に、5−フルオロ−1−メチ
ル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン[US2010/0305
102、28頁、実施例26.3に記載の合成]881mg(5.30mmol)のDM
F(5.0mL)中溶液を滴下し、反応混合物を30分間撹拌した。その後、ヨードメタ
ン0.43mL(6.90mmol)を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、水
素化ナトリウム(1.0当量)を0℃で再度加え、混合物をさらに15分間撹拌し、最後
にヨードメタン(1.0当量)を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に水(
100mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機
相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾
液を濃縮した。そうして得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー
(シクロヘキサン/酢酸エチル、勾配7:1から4:1)によって精製した。これによっ
て、標的化合物672mg(理論量の69%)を得た。
(M+H)+。
)、3.3(s、水のシグナルによって隠れている)、6.85−6.93(m、1H)
、7.09−7.18(m、2H)。
H−ベンズイミダゾール−2−オン670mg(3.72mmol)を、アルゴン下に0
℃でTHF 3.5mLに入れた。その後、硝酸(65%)0.24mL(3.72mm
ol)を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水(50mL)
に加え、形成された固体を濾過し、水(20mL)で洗浄し、高真空下に40℃で乾燥し
た。これによって、標的化合物807mg(92%理論量の)を得て、それをそれ以上精
製せずに変換した。
(M+H)+。
)、3.40(s、3H)、7.52(d、1H)、7.99(d、1H)。
ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン806mg(3.58mmol)を、T
HF/メタノール混合物(1:2)22.2mLに入れ、次にパラジウム(10%活性炭
担持品)38mg(0.04mmol)を加え、混合物を標準水素圧で終夜水素化した。
次に、反応混合物を珪藻土で濾過し、残留物をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、高真
空下に乾燥させた。これによって、標的化合物668mg(純度85%、理論量の81%
)を得て、それをそれ以上精製せずに変換した。
(M+H)+。
)、3.22(s、3H)、4.78(br.s、2H)、6.53(d、1H)、6.
98(d、1H)。
,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン[製造については、Journal of
Heterocyclic Chemistry, 2008, 45, 4, p.
969−973を参照]2.45g(8.87mmol)を、エタノール20.0mLに
入れ、次にパラジウム(10%活性炭担持品)600mgを加え、混合物を標準水素圧で
4時間水素化した。次に、反応混合物を珪藻土で濾過し、残留物をメタノール(30mL
)で洗浄し、濾液を濃縮した。これによって、標的化合物2.06g(理論量の91%)
を得た。
(M+H)+。
)、4.97−5.33(m、2H)、6.64(dd、1H)、6.77−6.81(
m、2H)、7.51(s、1H)。
ンデン−1−イル]尿素5.2g(20mmol)および(エトキシメチレン)マロン酸
ジエチル8.26mL(41mmol)の混合物を140℃で24時間加熱還流した(開
始時はほとんど撹拌できないが、その後均質となり、撹拌可能)。冷却して室温とした後
、エタノール47.7mLおよびナトリウムエトキシド2.78g(41mmol)を加
え、混合物をさらに24時間加熱還流した。後処理のため、反応混合物を減圧下に濃縮し
、1M塩酸(80mL)で酸性とし、酢酸エチルで各回80mLにて3回抽出した。合わ
せた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物について、シリ
カゲル(石油エーテル/酢酸エチル3:1から1:3)でのクロマトグラフィーを行った
。これによって、標題化合物4.20g(理論量の56%)を得た。
(M+H)+。
)、2.27−2.38(m、1H)、2.39−2.49(m、1H)、3.01−3
.13(m、1H)、3.23−3.32(m、1H)、4.10−4.22(m、2H
)、6.29−6.46(m、1H)、7.29−7.39(m、2H)、7.52(d
、1H)、8.13−8.20(m、1H)、11.74−11.99(m、1H)。
ル−2−オン塩酸塩1.00g(4.13mmol)、トリエチルアミン0.63mL(
4.55mmol)および3−エトキシ−2−[(エトキシカルボニル)カルバモイル]
アクリル酸エチル(製造については、Senda, Shigeo; Hirota,
Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharm
aceutical Bulletin(1972), 20(7), 1380−8を
参照)1.07g(4.13mmol)を、エタノール31mLに入れ、混合物を2時間
加熱還流した。次に、カリウムtert−ブトキシド464mg(4.13mmol)を
室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、反応混合物をさらに3時間加熱
還流した。後処理のため、水を室温で加え、混合物を1N塩酸で酸性とした。沈殿固体を
吸引濾過し、水および酢酸エチルで各1回洗浄し、50℃で真空乾燥した。これによって
、標的化合物783mg(理論量の51%)を得た。
(M+H)+。
(m、9H)、3.83−3.95(m、4H)、4.17(q、2H)、7.18(d
d、1H)、7.31(d、1H)、7.44(d、1H)、8.30(s、1H)、1
1.68(s、1H)。
US6,114,532に記載の合成]8.00g(41.4mmol)を最初に、炭酸
カリウム11.45g(82.8mmol)とともに、アセトニトリル/DMF2:1(
体積比)600mLに入れ、トリクロロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチ
ル7.48mL(45.6mmol)を加えた。反応混合物を加熱して還流温度とし、こ
の温度で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を0.1N塩酸1.8リットルに
投入した。沈殿固体を濾過し、HV下に乾燥させた。これによって、標題化合物11.3
g(理論量の97%)を得た。
)、4.97(q、2H)、7.44(d、1H)、8.14(dd、1H)、8.33
(d、1H)。
/テトラヒドロフラン2:1(体積比)623mLに入れた。パラジウム/炭素(10%
炭素担持品)1.66gおよびギ酸アンモニウム25.9g(410.6mmol)を加
え、反応混合物を70℃で4時間撹拌した。冷却して室温とした後、触媒を濾過し、ロー
タリーエバポレータで濾液から溶媒を除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液1
00mLおよび水400mLと混合した。形成された固体を濾過し、水50mLで洗浄し
、HV下に乾燥させた。これによって、標題化合物8.90g(理論量の86%)を得た
。
)、4.63(q、2H)、4.89(br.s、2H)、6.37(dd、1H)、6
.48(s、1H)、6.85(d、1H)。
1−[1−メチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−
ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
[(エトキシカルボニル)カルバモイル]アクリル酸エチル(製造については、Send
a, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoj
i, Chemical & Pharmaceutical Bulletin(19
72), 20(7), 1380−8を参照)9.41g(36.3mmol)をエタ
ノール784mL中にて加熱して還流温度として1.5時間経過させた。若干冷却した後
(約60℃)、カリウムtert−ブトキシド4.07g(36.3mmol)を加えた
。反応混合物を再度加熱して還流温度として30分間経過させた。冷却して室温とした後
、反応混合物を氷冷1N塩酸5リットルに投入した。沈殿固体を濾過し、水800mLで
洗浄し、HV下に乾燥させた。これによって、標題化合物12.7g(理論量の83%)
を得た。
)、3.40(s、3H)、4.17(q、2H)、4.78(q、2H)、7.25−
7.30(m、1H)、7.31−7.36(m、1H)、7.52(s、1H)、8.
26(s、1H)、11.71(s、1H)。
.71mmol)および3−エトキシ−2−[(エトキシカルボニル)カルバモイル]ア
クリル酸エチル1.74g(6.71mmol)を用い、実施例25Aと同様にして標的
化合物を製造した。これによって、標的化合物1.60g(理論量の75%)を得た。
(M+H)+。
)、4.16(q、2H)、6.97−7.04(m、2H)、7.07−7.10(m
、1H)、8.23(s、1H)、10.84−10.90(m、2H)、11.61(
s、1H)。
については、Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Not
ani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical B
ulletin(1972), 20(7), 1380−8を参照)1.59g(6.
13mmol)および5−アミノ−6−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダ
ゾール−2−オン1.00g(6.13mmol)を、エタノール46mL中にて2時間
加熱還流した。その後、カリウムtert−ブトキシド0.69g(6.13mmol)
を室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、1時間還流した。後処理のため、反応混
合物を水と混合し、1N塩酸で酸性とした。形成された固体を濾過し、水および酢酸エチ
ルで洗浄し、50℃で真空乾燥した。これによって、標的化合物1.46g(理論量の7
2%)を得た。
(M+H)+。
)、2.08(s、3H)、4.16(q、2H)、6.89(s、1H)、7.03(
s、1H)、8.19(s、1H)、10.77(s、1H)、10.78(s、1H)
、11.65(s、1H)。
0.0g(243.7mmol)を、エタノール2.5リットルに入れ、3−エトキシ−
2−[(エトキシカルボニル)カルバモイル]アクリル酸エチル(製造については、Se
nda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiy
oji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin(
1972), 20(7), 1380−8を参照)63.2g(243.7mmol)
を加えた。数分後、濃厚懸濁液が生じた。この混合物を加熱して還流温度として1.5時
間経過させた。若干冷却した後(約60℃)、カリウムtert−ブトキシド27.3g
(243.7mmol)を加え、反応混合物をさらに還流温度で4.5時間撹拌した。後
処理のため、反応懸濁液をわずかに冷却し(約60℃)、冷1N塩酸約10リットルに撹
拌しながら入れた。固体を吸引濾過し、水で洗浄し、真空乾燥キャビネットにおいて70
℃で終夜乾燥した。これによって、標題化合物64.0g(理論量の79%)を得た。
(M+H)+。
)、3.38(s、3H)、4.17(q、2H)、7.38(s、2H)、7.59(
s、1H)、8.26(s、1H)、11.69(s、1H)。
製造については、WO2007/120339A1、37−38を参照]1.00g(4
.80mmol)を、エタノール32.5mLに入れ、次にパラジウム(10%活性炭担
持品)51mg(0.05mmol)を加え、混合物を標準水素圧で終夜水素化した。次
に、反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した。残留物をエタノール/THF混合物
(1:1)50.0mLに取り、パラジウム(10%活性炭担持品)50mg(0.05
mmol)を加え、混合物をさらに標準水素圧で終夜水素化した。反応混合物を珪藻土で
再度濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物について
、エタノール中で抽出撹拌を行い、固体を濾過し、エタノールで洗浄した。高真空下に乾
燥後、これによって、標的化合物747mg(理論量の83%)を得た。
(M+H)+。
)、3.74(q、2H)、4.99−5.05(m、2H)、6.42(dd、1H)
、6.55(d、1H)、6.94(d、1H)。
2(3H)−オン746mg(4.19mmol)および3−エトキシ−2−[(エトキ
シカルボニル)カルバモイル]アクリル酸エチル1.09g(4.19mmol)を、エ
タノール32mLに入れ、混合物を2時間加熱還流した。冷却して室温とした後、カリウ
ムtert−ブトキシド470mg(4.19mmol)を加え、反応混合物をさらに室
温で終夜撹拌した。次に、混合物を1時間加熱還流した。後処理のため、反応混合物を水
と室温で混合し、1M塩酸で酸性とした。形成された固体を濾過し、水および酢酸エチル
/MTBE(1:1)で洗浄し、50℃で減圧下に終夜乾燥した。これによって、標的化
合物951mg(理論量の66%)を得た。
(M+H)+。
)、1.28(t、3H)、3.90(q、2H)、4.17(q、2H)、7.36−
7.41(m、1H)、7.43−7.47(m、1H)、7.59−7.62(m、1
H)、8.28(s、1H)、11.70(s、1H)。
. Het. Chem. 1992, 29(5), 1069−1076、実施例8
b)450mg(2.50mmol)および3−エトキシ−2−[(エトキシカルボニル
)カルバモイル]アクリル酸エチル647mg(2.50mmol)を、エタノール19
mLに入れ、混合物を2時間加熱還流した。冷却して室温とした後、カリウムtert−
ブトキシド280mg(2.50mmol)を加え、反応混合物をさらに室温で終夜撹拌
した。後処理のため、反応混合物を水で希釈し、1M塩酸で酸性とし、形成された固体を
濾過した。固体を水および酢酸エチルで洗浄し、50℃で終夜真空乾燥した。これによっ
て、標的化合物736mg(理論量の85%)を得た。
(M+H)+。
)、3.45(s、3H)、4.17(q、2H)、7.42−7.47(m、1H)、
7.51−7.55(m、1H)、7.83−7.86(m、1H)、8.32(s、1
H)、11.71(s、1H)。
8009、49頁に記載の合成]500mg(2.99mmol)を、DMF(9mL)
に入れ、次にトリエチルアミン4.17mL(0.73mmol)およびN,N′−カル
ボニルジイミダゾール2.42g(15.0mmol)を加え、混合物を100℃で5時
間撹拌した。次に、反応混合物を水と混合し、1M塩酸でpH3に調節した。形成された
固体を濾過し、水で洗浄し、50℃で減圧下に終夜乾燥した。これによって、標的化合物
482mg(純度91%、理論量の76%)を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変
換した。
(M+H)+。
)、7.15(d、1H)、7.97−8.01(m、1H)、8.02−8.03(m
、1H)、11.64(s、1H)。
ール31mLに入れ、次にパラジウム(10%活性炭担持品)132mg(0.12mm
ol)を加え、混合物を標準水素圧で2時間水素化した。次に、反応混合物を珪藻土で濾
過し、残留物をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。これによって、標的化合物418
mg(純度90%、理論量の93%)を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変換した
。
(M+H)+。
)、4.72(s、2H)、6.23(dd、1H)、6.28−6.31(m、1H)
、6.63(d、1H)、10.28(s、1H)。
ズイミダゾール−2−オン410mg(2.51mmol)および(2E)−3−エトキ
シ−2−[(エトキシカルボニル)カルバモイル]アクリル酸エチル[製造については、
Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, J
iyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulleti
n(1972), 20(7), 1380−1388を参照]651mg(2.51m
mol)を、エタノール19mLに入れ、混合物を2時間加熱還流した。次に、カリウム
tert−ブトキシド282mg(2.51mmol)を室温で加え、混合物をさらに3
時間加熱還流した。後処理のため、反応混合物を水と混合し、1N塩酸でpH3の酸性と
した。形成された固体を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、50℃で真空乾燥した。これ
によって、標的化合物251mg(純度73%、理論量の22%)を得て、それをそれ以
上精製せずに変換した。残った濾液を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸マ
グネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、酢酸エチル/MTBE混合物
中で抽出撹拌を行い、固体を濾過し、高真空下に乾燥させた。これによって、追加の標的
化合物443mg(理論量の53%)を得た。
(M+H)+。
−オン[US6,114,532に記載の合成]29.5g(150mmol)を、メタ
ノール630mLに入れ、THF315mL、パラジウム(10%活性炭担持品)1.6
2gを加え、混合物を常圧水素下に室温で水素化した。反応終了後、反応混合物を珪藻土
で濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をジエチルエーテルととも
に撹拌し、吸引濾過し、乾燥させた。これによって、標題化合物24.5g(理論量の9
6%)を得た。
(M+H)+。
ゾール−2−オン5.00g(29.3mmol)および3−エトキシ−2−[(エトキ
シカルボニル)カルバモイル]アクリル酸エチル7.60g(29.3mmol)をエタ
ノール250mL中で2時間加熱還流した。冷却して室温とした後、カリウムtert−
ブトキシド3.29g(29.3mmol)を加え、反応混合物をさらに2.5時間加熱
還流した。後処理のため、反応混合物を室温で、4M塩酸によって酸性とし、水で希釈し
た。混合物を部分的に減圧下に濃縮し、残った懸濁液を濾過した。フィルター残留物を水
および酢酸エチルで洗浄し、30℃で真空乾燥した。これによって、標的化合物7.56
g(理論量の78%)を得た。
(M+H)+。
)、3.31(s、3H)、4.16(q、2H)、7.10−7.21(m、3H)、
8.23(s、1H)、11.12(s、1H)、11.63(s、1H)。
WO2005/72741、26頁、実施例117Aを参照)1.00g(5.04mm
ol)およびシクロブチルアミン0.86mL(10.09mmol)を、エタノール4
0mLに入れ、次にトリエチルアミン1.40mL(10.09mmol)を加え、反応
混合物をマイクロ波装置中140℃で1.5時間撹拌した。後処理のため、混合物を減圧
下に濃縮し、残留物をMTBEとともに撹拌し、形成された固体を濾過し、高真空下に乾
燥させた。これによって、標的化合物185mg(純度69%、理論量の10%)を得た
。残った濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で
各1回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。高真空下に乾燥後、これ
によって、追加の標的化合物1.01g(理論量の78%)を得た。
(M+H)+。
(m、2H)、1.93−2.04(m、5H)、2.39−2.47(m、2H)、4
.12(sxt、1H)、6.92(d、1H)、7.65(dd、1H)、7.93(
d、1H)、8.46(d、1H)、9.97(s、1H)。
]アセトアミド1.02g(4.07mmol)を、酢酸エチル96mLに入れ、次にパ
ラジウム(10%活性炭担持品)216mg(0.20mmol)を加え、混合物を標準
水素圧で2時間水素化した。次に、反応混合物を珪藻土で濾過し、残留物をメタノールで
洗浄し、濾液を濃縮した。これによって、標題化合物870mg(純度90%、理論量の
87%)を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変換した。
(M+H)+。
(m、4H)、1.93(s、3H)、2.28−2.38(m、2H)、3.76(s
xt、1H)、4.42(d、1H)、4.51−4.60(m、2H)、6.20(d
、1H)、6.61(dd、1H)、6.82(d、1H)、9.34(s、1H)。
]アセトアミド870mg(3.96mmol)を、(ジエトキシメトキシ)エタン25
mLに入れ、次に濃塩酸0.43mL(5.17mmol)を滴下し、反応混合物を室温
で終夜撹拌した。沈殿固体を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下に乾燥させた。
これによって、標題化合物930mg(理論量の100%)を得た。
(M+H)+。
(m、2H)、2.11(s、3H)、2.57−2.64(m、4H)、5.15(5
重線、1H)、7.59−7.64(m、1H)、7.86(d、1H)、8.38(d
、1H)、9.66(s、1H)、10.53(s、1H)。
−イル)アセトアミド920mg(4.01mmol)を、1M塩酸およびエタノールの
1:1混合物20mLに入れ、反応混合物を120℃で1時間撹拌した。冷却して室温と
した反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに取り、1N水酸化ナトリウム溶液および飽和塩化
ナトリウム溶液で各1回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に
濃縮した。これによって、標題化合物593mg(理論量の75%)を得た。
(M+H)+。
(m、2H)、2.43−2.48(m、部分的にDMSOシグナルによって隠されてい
る)、4.66−4.76(m、2H)、4.82(5重線、1H)、6.59(dd、
1H)、6.76(d、1H)、7.24(d、1H)、8.07(s、1H)。
精製を行った。実施例40Aからの1−シクロブチル−1H−ベンズイミダゾール−5−
アミン590mg(3.15mmol)および3−エトキシ−2−[(エトキシカルボニ
ル)カルバモイル]アクリル酸エチル817mg(3.15mmol)から出発して、標
題化合物832mg(理論量の67%)を得た。
(M+H)+。
)、1.86−1.97(m、2H)、2.55−2.58(m、部分的にDMSOシグ
ナルによって隠されている)、3.40−3.48(m、1H)、4.06(q、2H)
、5.01(5重線、1H)、7.16(dd、1H)、7.54(d、1H)、7.6
2(d、1H)、7.96(s、1H)、8.45(s、1H)。
THF20mLに入れ、次に0℃で、2MエチルアミンのTHF中溶液5.92mL(1
1.84mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、0℃で、追加
の2MエチルアミンのTHF中溶液9.86mL(19.73mmol)を加え、反応液
を室温でさらに5時間撹拌した。次に、0℃で、追加の2MエチルアミンのTHF中溶液
4.93mL(9.86mmol)を加え、撹拌を終夜続けた。後処理のため、反応混合
物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相
を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物について、MTBE中
で抽出撹拌を行い、沈殿固体を吸引濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を全体収量2
.29g(理論量の100%)で得た。
(M+H)+。
)、3.49−3.58(m、2H)、7.23(d、1H)、8.26(dd、1H)
、8.81−8.89(m、2H)。
68mmol)を、アルゴン下にアセトニトリル3mLに入れ、パラジウム(10%活性
炭担持品)64mg(0.06mmol)およびトリエチルアミン3.40mL(24.
38mmol)を加えた。反応混合物を冷却して−15℃とし、ギ酸1.03mL(27
.44mmol)のアセトニトリル(3mL)中溶液を加えた。反応混合物を40℃で1
時間および60℃で2時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を室温で珪藻土で濾過し
、酢酸エチル/メタノール(1:1)で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を水と混合し、
沈殿固体を吸引濾過し、水で洗浄し、50℃で減圧下に乾燥した。これによって、標題化
合物546mg(理論量の47%)を得た。
(M+H)+。
)、3.18−3.26(m、2H)、5.09−5.20(m、2H)、5.87(t
、1H)、6.46(d、1H)、7.39(d、2H)、7.52(dd、1H)。
40mg(2.98mmol)を、(ジエトキシメトキシ)エタン19mLに入れ、次に
濃塩酸0.32mL(3.89mmol)を滴下し、反応混合物を室温で2時間撹拌した
。次に、混合物を減圧下に濃縮し、残留物について、MTBE中で抽出撹拌を行い、濾過
し、MTBEで洗浄し、乾燥させた。これによって、標題化合物486mg(理論量の5
4%)を得た。
(M+H)+。
)、4.42(q、2H)、7.97(d、1H)、8.26(d、1H)、8.60(
d、1H)、8.83−8.90(m、1H)。
実施例44Aからの1−エチル−5−ニトロ−1H−ベンズイミダゾール485mg(2
.53mmol)から出発して、標題化合物417mg(理論量の101%)を得た。
(M+H)+。
)、4.36(q、2H)、6.85−6.96(m、2H)、7.64(d、1H)、
9.16(s、1H)。
ル659mg(2.54mmol)および実施例45Aからの1−エチル−1H−ベンズ
イミダゾール−5−アミン410mg(2.54mmol)を、エタノール19mLに入
れ、混合物を2時間還流攪拌した。その後、室温で、カリウムtert−ブトキシド28
5mg(2.54mmol)を加え、反応混合物を3時間加熱還流した。後処理のため、
反応混合物を水と混合し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノ
ールとともに撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。そうして得られた残留物をMTBE/酢
酸エチル中で撹拌し、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次に50℃で減圧下に乾燥し
た。これによって、標題化合物491mg(理論量の59%)を得た。
(M+H)+。
(m、3H)、1.42(t、3H)、4.08−4.16(m、2H)、4.28−4
.36(m、2H)、7.26(d、1H)、7.63−7.71(m、2H)、8.1
5(s、1H)、8.35(s、1H)。
THF10mLに入れ、次にイソプロピルアミン0.84mL(9.87mmol)を滴
下し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。後処理のため、混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液と混合し、酢酸エチルで3回洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱
水し、濾過し、濃縮した。これによって、標題化合物1.13g(理論量の99%)を得
た。
(M+H)+。
)、4.02−4.15(m、1H)、7.27(d、1H)、8.27(dd、1H)
、8.42(d、1H)、8.86(d、1H)。
った。実施例47AからのN−イソプロピル−2,4−ジニトロアニリン1.13g(5
.01mmol)から出発して、標題化合物708mg(理論量の72%)を得た。
(M+H)+。
)、3.69−3.81(m、1H)、5.11−5.24(m、2H)、5.62(d
、1H)、6.49(d、1H)、7.39(d、1H)、7.51(dd、1H)。
0mg(3.58mmol)および(ジエトキシメトキシ)エタン23mL(137.4
9mmol)を用い、実施例39Aと同様にして、標的化合物の製造を行った。後処理の
ため、混合物を濃縮し、残留物をMTBEとともに撹拌し、濾過し、高真空下に乾燥させ
た。これによって、標題化合物760mgを得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変換
した。
(M+H)+。
)、4.88−4.99(m、1H)、8.01(d、1H)、8.24(dd、1H)
、8.60(d、1H)、8.94−9.01(m、1H)。
行った。実施例49Aからの1−イソプロピル−5−ニトロ−1H−ベンズイミダゾール
750mg(3.65mmol)から出発して、標題化合物612mg(理論量の95%
)を得た。
(M+H)+。
)、3.34(s、水のシグナルによって隠れている)、4.77−4.90(m、1H
)、6.87−6.95(m、2H)、7.67(d、1H)、9.22(s、1H)。
の1−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−5−アミン612mg(3.49mm
ol)および3−エトキシ−2−[(エトキシカルボニル)カルバモイル]アクリル酸エ
チル905mg(3.49mmol)から出発して、標題化合物684mg(理論量の5
7%)を得た。
(M+H)+。
)、1.56(d、6H)、4.15(q、2H)、4.81(spt、1H)、7.3
2(d、1H)、7.71−7.79(m、2H)、8.26(s、1H)、8.47(
s、1H)、11.66(br.s、1H)。
ロ−3−ニトロフェニル)アセトアミド1.00g(5.04mmol)およびシクロプ
ロピルメチルアミン1.04mL(10.09mmol)から出発して、標題化合物1.
34gを得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変換した。
(M+H)+。
(m、2H)、0.49−0.55(m、2H)、1.10−1.22(m、1H)、2
.02(s、3H)、3.21(t、2H)、7.07(d、1H)、7.65(dd、
1H)、8.09(t、1H)、8.46(d、1H)、9.96(s、1H)。
のN−{4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}アセトアミド
1.10g(4.41mmol)から出発して、標題化合物952mg(理論量の98%
)を得た。
(M+H)+。
(m、2H)、0.42−0.52(m、2H)、1.01−1.13(m、1H)、1
.93(s、3H)、2.83(t、2H)、4.22(t、1H)、4.50−4.6
5(m、2H)、6.31(d、1H)、6.64(dd、1H)、6.84(d、1H
)、9.36(s、1H)。
のN−{3−アミノ−4−[(シクロプロピルメチル)アミノ]フェニル}アセトアミド
951mg(4.33mmol)および(ジエトキシメトキシ)エタン28mL(166
.29mmol)から出発して、標題化合物929mg(理論量の84%)を得た。
(M+H)+。
(m、2H)、0.58−0.64(m、2H)、1.32−1.43(m、1H)、2
.10(s、3H)、4.25(d、2H)、7.55(dd、1H)、7.87(d、
1H)、8.30(d、1H)、9.22(s、1H)、10.34(s、1H)。
のN−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]アセト
アミド828mg(3.61mmol)から出発して、標題化合物482mg(理論量の
70%)を得た。
(M+H)+。
(m、2H)、0.48−0.55(m、2H)、1.19−1.30(m、1H)、3
.96(d、2H)、4.71(br.s、2H)、6.59(dd、1H)、6.77
(d、1H)、7.27(d、1H)、7.97(s、1H)。
アミン547mg(2.92mmol)および3−エトキシ−2−[(エトキシカルボニ
ル)カルバモイル]アクリル酸エチル757mg(2.92mmol)を用いて、反応時
間を5時間とし、実施例31Aと同様にして、標的化合物の製造を行った。後処理のため
、反応混合物を濃縮し、残留物について、酢酸エチル/メタノール中で抽出撹拌を行い、
固体を吸引濾過し、高真空下に乾燥させた。これによって、標題化合物1.02g(理論
量の98%)を得た。
(M+H)+。
(m、2H)、0.51−0.58(m、2H)、1.18(t、3H)、1.25−1
.37(m、1H)、4.06(q、2H)、4.15(d、2H)、7.18(dd、
1H)、7.53(d、1H)、7.67(d、1H)、7.97(s、1H)、8.3
3(s、1H)。
製造については、Journal of Organic Chemistry, 20
00, vol65, 、24, p.8317−8325を参照]2.44g(13.
96mmol)を、酢酸12mLに入れ、次に硝酸(65%)0.96mL(13.96
mmol)を室温で滴下し、反応混合物を室温で2週間撹拌した。反応混合物を氷水に加
え、沈殿固体を吸引濾過し、水で洗浄し、50℃で減圧下に乾燥した。これによって、標
題化合物2.32g(理論量の72%)を得た。
(M+H)+。
)、3.22(s、3H)、7.25(d、1H)、8.26(dd、1H)、8.33
(d、1H)。
った。実施例57Aからの1,3,3−トリメチル−5−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2
H−インドール−2−オン2.32g(10.56mmol)から出発して、標題化合物
1.95g(理論量の93%)を得た。
(M+H)+。
)、3.04(s、3H)、4.70−4.80(m、2H)、6.46(dd、1H)
、6.58(d、1H)、6.67(d、1H)。
の5−アミノ−1,3,3−トリメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オ
ン1.95g(10.26mmol)および3−エトキシ−2−[(エトキシカルボニル
)カルバモイル]アクリル酸エチルから出発して、標題化合物2.84g(理論量の77
%)2.66g(10.26mmol)を得た。
(M+H)+。
)、1.29(s、6H)、3.17(s、3H)、4.17(q、2H)、7.13(
d、1H)、7.40(dd、1H)、7.51(d、1H)、8.25(s、1H)、
11.65−11.71(m、1H)。
、DMF40mLに入れ、次に、0℃で、1−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インド
ール−2−オン5.00g(33.97mmol)のDMF(40mL)中溶液を滴下し
、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、ジブロモエタン8.81mL(101.
91mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を
水と混合し、酢酸エチルで3回洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾
過し、濃縮した。これによって、標題化合物3.78g(理論量の64%)を得た。
(M+H)+。
(m、2H)、1.57−1.61(m、2H)、3.21(s、3H)、6.97−7
.03(m、2H)、7.06(d、1H)、7.23−7.28(m、1H)。
ール]−2′(1′H)−オン3.77g(21.79mmol)を、氷酢酸40mLに
入れ、次に濃硝酸0.90mL(21.79mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間
撹拌した。その後、追加の濃硝酸0.45mL(10.89mmol)を滴下し、混合物
を室温でさらに1.5時間撹拌した。後処理のため、混合物を氷水に加え、沈殿固体を吸
引濾過し、水で洗浄し、30℃で減圧下に乾燥したこれによって、標題化合物4.01g
(理論量の84%)を得た。
(M+H)+。
(m、2H)、1.80−1.99(m、2H)、3.3(s、部分的に水のシグナルに
よって隠れている)、7.17−7.38(m、1H)、7.91−8.09(m、1H
)、8.14−8.31(m、1H)。
,3′−インドール]−2′(1′H)−オン1.00g(4.58mmol)を、酢酸
エチル11mLに入れ、塩化スズ(II)・2水和物4.13g(18.33mmol)
を加え、混合物を2.5時間加熱還流した。冷却して室温とした反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、1N塩酸で2回抽出した。1N水酸化ナトリウム溶液で水相をpH10とし、
ジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これによって、標題化合物375mg(理
論量の42%)を得た。
(M+H)+。
(m、4H)、3.11(s、3H)、4.65−4.76(m、2H)、6.24(d
、1H)、6.46(dd、1H)、6.73(d、1H)。
1−(1′−メチル−2′−オキソ−1′,2′−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−
1,3′−インドール]−5′−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
mg(1.97mmol)および実施例62Aからの5′−アミノ−1′−メチルスピロ
[シクロプロパン−1,3′−インドール]−2′(1′H)−オン370mg(1.9
7mmol)を、エタノール10mL中で45分間加熱還流した。その後、室温で、カリ
ウムtert−ブトキシド221mg(1.97mmol)を加え、混合物を室温で1.
5時間撹拌し、1時間還流させた。後処理のため、反応混合物を水と混合し、1N塩酸で
酸性とした。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、次に30℃で真空乾燥した。これに
よって、標題化合物557mg(理論量の78%)を得た。
(M+H)+。
)、1.54−1.59(m、2H)、1.62−1.68(m、2H)、3.25(s
、3H)、4.17(q、2H)、7.15−7.20(m、2H)、7.35−7.4
1(m、1H)、8.25(s、1H)、11.68(s、1H)。
ル388mg(1.49mmol)および6−アミノ−1,3,3−トリメチル−1,3
−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン[製造については、Journal of M
edicinal Chemistry, 1989, Vol.32, (7), 1
481−1491を参照]285mg(1.49mmol)を、エタノール10mLに入
れ、混合物を2時間加熱還流した。その後、室温で、カリウムtert−ブトキシド16
7mg(1.49mmol)を加え、混合物を室温で1時間、還流下に15分間撹拌した
。後処理のため、反応混合物を水と混合し、1N塩酸で酸性とし、酢酸エチルで2回抽出
した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について
、MTBE/酢酸エチル中で抽出撹拌を行い、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次に50℃
で減圧下に乾燥した。濾液中で沈殿した固体を吸引濾過し、真空乾燥した。これによって
、標題化合物を合計388mg(理論量の68%)得た。
(M+H)+。
)、1.30(s、6H)、3.14(s、3H)、4.17(q、2H)、7.16(
d、1H)、7.23(s、1H)、7.48(d、1H)、8.30(s、1H)、1
1.73(s、3H)。
ル570mg(2.20mmol)および6−アミノ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドール−2−オン[製造については、US2006/258689、3
5頁を参照]388mg(2.20mmol)を、エタノール14mLに入れ、2時間加
熱還流した。次に、室温で、カリウムtert−ブトキシド247mg(2.20mmo
l)を加え、混合物を室温で1時間、60℃で1時間撹拌した。後処理のため、反応混合
物を水と混合し、1N塩酸で酸性とし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、MTBE/酢酸エチル中
で抽出撹拌を行い、形成された固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次に50℃で減圧下
に乾燥した。これによって、標題化合物630mg(理論量の79%)を得た。
(M+H)+。
)、1.28(s、6H)、4.16(q、2H)、6.96−7.01(m、1H)、
7.04−7.09(m、1H)、7.42(d、1H)、8.27(s、1H)、10
.58(s、1H)、11.65(s、1H)。
−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)エタノン[WO
2006/12374A1、2006に記載の合成]0.81g(3.96mmol)お
よび3−エトキシ−2−[(エトキシカルボニル)カルバモイル]アクリル酸エチル1.
06g(3.96mmol)から出発して、標題化合物626mg(理論量の40%)を
得た。
(M+H)+。
)、1.34(s、6H)、2.18(s、3H)、3.93(s、2H)、4.16(
q、2H)、7.13(dd、1H)、7.38(d、1H)、8.05(d、1H)、
8.23(s、1H)、11.64(br.s、1H)。
HF25mLに懸濁させ、冷却して0℃とした。5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−
インドール−2−オン4.00g(18.86mmol)のDMF(25mL)中溶液を
滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル4.11mL(66mm
ol)をそれにゆっくり滴下し、次に反応混合物を昇温させて室温とし、撹拌をこの温度
で終夜続けた。後処理のため、混合物を、1M塩酸200mL上に注ぎ、酢酸エチルで3
回抽出した。合わせた有機相を水、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をアセトニトリル200mLに
溶かし、鉱油をn−ペンタンで抽出した。除去したアセトニトリル相をロータリーエバポ
レータで濃縮し、残った褐色様固体をHV下に乾燥させた。これによって、標題化合物4
.45g(理論量の84%)を純度91%で得た。
)、3.12(s、3H)、6.99(d、1H)、7.45(dd、1H)、7.60
(d、1H)。
,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(
ビスピナコラトジボロン)4.71g(18.5mmol)および酢酸カリウム2.18
g(22.2mmol)のジオキサン(60mL)中溶液を脱気し、アルゴン雰囲気下に
置いた。1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロ
ライド・ジクロロメタン錯体1.0g(1.23mmol)を加え、混合物を終夜加熱還
流した。冷却して室温とした後、反応混合物をセライトで濾過し、セライトを酢酸エチル
で洗浄し、全体の濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をジクロロメタン中
で珪藻土上に吸着させ、Biotageシリカゲルカートリッジに仕込んだ。カートリッ
ジをシクロヘキサン/酢酸エチルで溶離した。生成物を含む分画をロータリーエバポレー
タで濃縮した。残留物をジエチルエーテル20mLとともに撹拌した。固体を濾過し、少
量のジエチルエーテルで洗浄し、HV下に乾燥させた。これによって、標題化合物1.8
2gを得た。母液を濃縮し、残留物をペンタン中で撹拌し、固体を濾過することで、追加
の生成物1.13gを得ることができた。全体収率:理論量の79%。
、1.29(s、12H)、3.14(s、3H)、7.03(d、1H)、7.58(
br.s、1H)、7.62(brd、1H)。
1−[3−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,
3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(ラセミ体)
チル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン1.00g(4.06mmol
)および3−エトキシ−2−[(エトキシカルボニル)カルバモイル]アクリル酸エチル
1.05g(4.06mmol)をエタノール100mL中で1時間加熱還流した。冷却
して室温とした後、カリウムtert−ブトキシド0.46mg(4.06mmol)を
加え、反応混合物をさらに室温で終夜、そして還流下に1時間撹拌した。後処理のため、
反応混合物を1M塩酸で酸性とし、水で希釈し、部分濃縮した。形成された固体を濾過し
、水で洗浄し、40℃で終夜真空乾燥した。これによって、標的化合物1.47g(理論
量の88%)を得た。
(M+H)+。
)、3.21(s、3H)、4.18(q、2H)、7.27(d、1H)、7.60−
7.68(m、2H)、7.90(s、1H)、8.23(s、1H)、11.68(s
、1H)。
[製造については、Bioorganic & Medicinal Chemistr
y, 2006, 14(18), p.6434−6443を参照]8.70g(42
.20mmol)を、200mLに入れ、次に0℃で、1.4M臭化マグネシウムのトル
エン/THF中溶液33mL(46.42mmol)を10分以内に滴下し、反応混合物
を室温で16時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を冷水と混合し、ジクロロメタン
で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留
物を、分取HPLC(方法7)によって分離した。これによって、標題化合物1.41g
(理論量の12%)を得た。
(M+H)+。
)、3.19(s、3H)、3.22(s、1H)、7.24(d、1H)、8.19(
d、1H)、8.30(dd、1H)。
った。実施例70Aからの3−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−5−ニトロ−1,3−ジ
ヒドロ−2H−インドール−2−オン1.40g(6.30mmol)から出発して、分
取HPLC(方法24)による追加精製後に、標題化合物1.15g(理論量の95%)
を得た。
(M+H)+。
)、3.11(s、3H)、7.08(d、1H)、7.25−7.32(m、2H)。
1−(3−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンドール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
5−カルボン酸エチル(ラセミ体)
ル674mg(2.60mmol)および実施例71Aからの5−アミノ−3−ヒドロキ
シ−1,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン500mg(2
.60mmol)を、エタノール15mLに入れ、混合物を1.5時間加熱還流した。そ
の後、室温で、カリウムtert−ブトキシド292mg(2.60mmol)を加え、
反応混合物を10時間加熱還流した。後処理のため、反応混合物を室温で1N塩酸で酸性
とし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をMTBE/酢酸エチル中で撹拌
し、形成された固体を濾過し、次に30℃で減圧下に乾燥した。濾液中で沈殿した固体を
濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。これによって、標題化合物を合計218mg(理論
量の22%)得た。
(M+H)+。
)、1.41(s、3H)、3.14(s、3H)、4.18(q、2H)、6.10(
s、1H)、7.11(d、1H)、7.43(d、1H)、7.52(s、1H)、8
.20(s、1H)、11.67(s、1H)。
1−[3−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,3
−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(ラセミ体)
オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル
]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル200mg(0.48mmol)を、−78℃でジクロロメタン4.74mLに入れた
。次に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物128μL(0.97mmol)を滴下し、混合
物を室温とし、さらに終夜撹拌した。その後、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物(0.5e
q.)を−78℃で再度加え、混合物を室温で1時間撹拌した。後処理のため、混合物を
ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で
各1回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これによって、標題化合
物191mg(理論量の91%)を得た。
(M+H)+。
)、3.26(s、3H)、4.18(q、2H)、7.40(d、1H)、7.77−
7.83(m、1H)、7.91(s、1H)、8.34(s、1H)、11.72(s
、1H)。
mg(2.77mmol)および1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−アミン4
10mg(2.77mmol)[製造については、WO2005/092899、実施例
142;製造265を参照]を、エタノール21mL中で2時間加熱還流した。その後、
室温で、カリウムtert−ブトキシド311mg(2.77mmol)を加え、反応混
合物をさらに3時間加熱還流した。後処理のため、反応混合物を水と混合し、1N塩酸で
酸性とした。形成された固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、50℃で真空乾燥した。こ
れによって、標題化合物659mg(理論量の76%)を得た。
(M+H)+。
)、4.18(q、2H)、4.36(s、3H)、7.68(dd、1H)、7.97
(d、1H)、8.25−8.29(m、1H)、8.40(s、1H)、11.75(
s、1H)。
アクリル酸エチル1.76g(6.79mmol)および1−メチル−1H−インダゾー
ル−5−アミン1.00g(6.79mmol)を2時間加熱還流した。その後、室温で
、カリウムtert−ブトキシド762mg(6.79mmol)を加え、反応混合物を
さらに3時間加熱還流した。後処理のため、反応混合物を水と混合し、1N塩酸で酸性と
した。形成された固体を濾過し、酢酸エチル/MTBE(1:1)で洗浄し、50℃で真
空乾燥した。これによって、標題化合物1.97g(理論量の92%)を得た。
(M+H)+。
)、4.09(s、3H)、4.17(q、2H)、7.45−7.52(m、1H)、
7.75(d、1H)、7.91(s、1H)、8.15(s、1H)、8.32(s、
1H)、11.68(s、1H)。
アクリル酸エチル1.76g(6.79mmol)および1−メチル−1H−ベンズイミ
ダゾール−5−アミン[製造については、US2008/0090856、実施例B23
を参照]1.00g(6.79mmol)を2時間加熱還流した。その後、室温で、カリ
ウムtert−ブトキシド0.76g(6.79mmol)を加え、反応混合物をさらに
3時間加熱還流した。後処理のため、反応混合物を水と混合し、1N塩酸で酸性とした。
水相を濃縮し、ジクロロメタン/メタノール(1:1)を加え、形成された固体を濾過し
た。濾液を濃縮し、MTBE/酢酸エチル(1:1)を加え、形成された固体を濾過し、
酢酸エチルで洗浄し、次に50℃で減圧下に乾燥した。これによって、標題化合物1.5
5g(理論量の73%)を得た。
(M+H)+。
)、4.03(s、3H)、4.18(q、2H)、7.62−7.68(m、1H)、
7.94−8.00(m、1H)、8.00−8.03(m、1H)、8.35(s、1
H)、9.24(br.s、1H)、11.73(s、1H)。
)の氷酢酸(40.0mL)中懸濁液を0℃に冷却し、それに2,2,2−トリクロロア
セトイミド酸メチル1.22mL(9.87mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間
撹拌した。後処理のため、混合物を水に加え、固体を濾過し、水で洗浄した。固体を50
℃で高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物2.50g(理論量の93%)を得
た。
(M+H)+。
)、8.00(d、1H)、8.35(dd、1H)、8.75(d、1H)。
H−ベンズイミダゾール2.50g(8.48mmol)を、エタノール24.0mLに
入れ、次に硝酸銀(I)4.75g(27.98mmol)を加え、混合物を終夜加熱還
流した。後処理のため、混合物を濃縮し、残留物を1M塩酸および酢酸エチルと混合した
。その後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ
ムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をMTBEとともに撹拌し、形成された
固体を濾過し、MTBEで洗浄した。固体を高真空下に乾燥させた。これによって、標題
化合物0.32g(理論量の15%)を得た。
(M+H)+。
)、4.15(s、3H)、4.44(q、2H)、7.99(d、1H)、8.28−
8.35(m、1H)、8.69−8.74(m、1H)。
−カルボン酸エチル745mg(2.99mmol)を、THF10.0mLに入れ、次
に25%アンモニア水溶液27.4mL(54.90mmol)を加え、混合物を室温で
2.5時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を水と混合し、形成された固体を濾過し
、水で洗浄し、高真空下に50℃で乾燥させた。これによって、標題化合物512mg(
純度88%、理論量の68%)を得た。
(M+H)+。
)、7.94(d、1H)、8.04(br.s、1H)、8.28(dd、1H)、8
.46(br.s、1H)、8.60(d、1H)。
ール16mLに入れ、次にパラジウム(10%活性炭担持品)74mg(0.07mmo
l)を加え、混合物を標準水素圧で終夜水素化した。次に、反応混合物を珪藻土で濾過し
、残留物をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。これによって、標的化合物440mg
(純度90%、理論量の90%)を得た。
(M+H)+。
)、4.88−4.96(m、2H)、6.73−6.77(m、1H)、6.77−6
.81(m、1H)、7.31(d、1H)、7.64(br.s、1H)、8.06(
br.s、1H)。
の5−アミノ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド440mg
(2.31mmol)および3−エトキシ−2−[(エトキシカルボニル)カルバモイル
]アクリル酸エチル600mg(2.31mmol)から出発して、標題化合物158m
g(純度87%、理論量の17%)を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変換した。
(M+H)+。
)、4.13−4.21(m、5H)、7.46−7.53(m、1H)、7.80(d
、1H)、7.89−7.93(m、2H)、8.31−8.37(m、2H)、11.
69(s、1H)。
−ベンズイミダゾール−6−アミン1.00g(6.79mmol)および3−エトキシ
−2−[(エトキシカルボニル)カルバモイル]アクリル酸エチル1.76g(6.79
mmol)から出発して、標題化合物1.03g(理論量の48%)を得た。
(M+H)+。
)、4.01(s、3H)、4.19(q、2H)、7.61−7.67(m、1H)、
7.90−7.96(m、1H)、8.15(s、1H)、8.37(s、1H)、9.
29−9.37(m、1H)、11.80(s、1H)。
ミド2.67g(27.74mmol)を、ピリジン14mLに入れ、混合物を130℃
で終夜撹拌した。後処理のため、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、フラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル勾配7:1、5:1)によっ
て分離した。これによって、標題化合物659mg(理論量の42%)を得た。
(M+H)+。
(m、2H)、6.85−6.91(m、2H)、10.95(br.s、2H)。
54g(38.45mmol)を入れ、次に、0℃で、実施例83Aからの1,3−ジヒ
ドロ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール2,2−ジオキサイド2.62g(15.38
mmol)のDMF(5mL)中溶液を滴下し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。
その後、ヨードメタン2.39mL(38.45mmol)を滴下し、反応混合物を室温
とし、1時間撹拌した。後処理のため、水(200mL)を0℃で加え、混合物を酢酸エ
チルで3回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、MTBE中で抽出撹拌を行
い、固体を濾過し、MTBEで洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標題化合
物1.89g(理論量の62%)を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変換した。
(M+H)+。
)、6.98−7.05(m、4H)。
ゾチアジアゾール2,2−ジオキサイド1.88g(9.52mmol)を、酢酸8mL
に入れ、次に濃硝酸0.60mL(9.52mmol)を滴下し、反応混合物を室温で1
時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を氷水に加え、沈殿固体を吸引濾過し、水で洗
浄し、50℃で真空乾燥した。これによって、標題化合物2.17g(理論量の93%)
を得た。
(M+H)+。
(m、6H)、7.23(d、1H)、7.92(d、1H)、8.03(dd、1H)
。
間とした。実施例85Aからの1,3−ジメチル−5−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2,
1,3−ベンゾチアジアゾール2,2−ジオキサイド2.17g(8.92mmol)か
ら出発して、標題化合物851mg(理論量の44%)を得た。
(M+H)+。
)、3.10(s、3H)、4.89−4.99(m、2H)、6.18−6.24(m
、2H)、6.70(d、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベン
ゾチアジアゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリ
ミジン−5−カルボン酸エチル
ル1.03g(3.99mmol)および実施例86Aからの1,3−ジメチル−1,3
−ジヒドロ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−アミン2,2−ジオキサイド85
1mg(3.99mmol)を、エタノール30mLに入れ、2時間加熱還流した。次に
、室温で、カリウムtert−ブトキシド448mg(3.99mmol)を加え、混合
物を室温で16時間および還流下に5時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を1N塩
酸で酸性とし、形成された固体を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、次に50℃で真
空乾燥した。これによって、標題化合物1.36g(純度84%、理論量の75%)を得
た。
(M+H)+。
(m、3H)、3.25(s、3H)、3.30(s、3H)、4.17(q、2H)、
7.12−7.19(m、2H)、7.24−7.28(m、1H)、8.29(s、1
H)、11.71(br.s、1H)。
65mmol)および3−エトキシ−2−[(エトキシカルボニル)カルバモイル]アク
リル酸エチル1.72g(6.65mmol)を用い、標的化合物の製造を行った。後処
理のため、反応混合物を水および1N塩酸と混合し、沈殿固体を吸引濾過し、酢酸エチル
で洗浄し、50℃で減圧下に乾燥した。これによって、標題化合物1.85g(理論量の
87%)を得た。
(M+H)+。
)、4.18(q、2H)、7.67(dd、1H)、8.20(d、1H)、8.36
(d、1H)、8.42(s、1H)、9.53(s、1H)、11.76(s、1H)
。
製造については、WO2006/71940、416を参照]1.00g(5.20mm
ol)を、THF148mLに入れ、次に水素化ナトリウム(鉱油中60%品)229m
g(5.72mmol)を0℃で加え、混合物を30分間撹拌した。その後、ヨードメタ
ン0.36mL(5.72mmol)を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。後処
理のため、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2
回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をエタノールとともに
撹拌し、固体を濾過し、エタノールで洗浄し、終夜高真空下に乾燥させた。これによって
、標題化合物535mg(理論量の50%)を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変
換した。
(M+H)+。
(m、2H)、3.02(t、2H)、3.31(s、3H)、7.26−7.32(m
、1H)、8.12−8.20(m、2H)。
ール36mLに入れ、次にパラジウム(10%活性炭担持品)170mg(0.16mm
ol)を加え、混合物を標準水素圧で終夜水素化した。次に、反応混合物を珪藻土で濾過
し、残留物をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。これによって、標的化合物936m
g(理論量の99%)を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに変換した。
(M+H)+。
)、2.69(t、2H)、3.16(s、3H)、4.79−4.90(m、2H)、
6.41−6.47(m、2H)、6.77(d、1H)。
の6−アミノ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン[WO200
3/72553、150−151頁に記載の合成]935mg(5.30mmol)およ
び3−エトキシ−2−[(エトキシカルボニル)カルバモイル]アクリル酸エチル1.3
7g(5.30mmol)から出発して、標題化合物1.33g(理論量の73%)を得
た。
(M+H)+。
)、2.56−2.61(m、部分的にDMSOシグナルによって隠されている)、2.
87−2.94(m、2H)、3.28(s、3H)、4.17(q、2H)、7.20
(d、1H)、7.35−7.41(m、2H)、8.25(s、1H)、11.68(
s、1H)。
ル916mg(3.53mmol)および6−アミノ−1−メチル−1,4−ジヒドロ−
2H−3,1−ベンゾオキサジン−2−オン[製造については、WO2007/9390
4;p.22、段階3を参照]630mg(3.53mmol)を、エタノール20mL
に入れ、1時間加熱還流した。その後、室温で、カリウムtert−ブトキシド397m
g(3.53mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間および還流下に3時間撹拌
した。後処理のため、混合物を室温で1N塩酸で酸性とし、形成された固体を濾過し、M
TBEで洗浄し、次に50℃で真空乾燥した。これによって、標題化合物1.11g(理
論量の90%)を得た。
(M+H)+。
)、3.3(s、部分的に水のシグナルによって隠れている)、4.17(q、2H)、
5.29(s、2H)、7.21(d、1H)、7.40−7.44(m、1H)、7.
48−7.54(m、1H)、8.27(s、1H)、11.70(s、1H)。
ン−7−アミン[製造については、Nasr, M. et al., J. Med.
Chem. 1988, vol. 31(7), p.1347−1351を参照]
987mg(5.31mmol)および3−エトキシ−2−[(エトキシカルボニル)カ
ルバモイル]アクリル酸エチル1.37g(5.31mmol)から出発して、標題化合
物745mg(理論量の43%)を得た。
(M+H)+。
)、2.88(s、3H)、4.19(q、2H)、7.79(d、1H)、7.93(
dd、1H)、8.32(d、1H)、8.41(d、1H)、8.50(s、1H)、
9.06(d、1H)、11.82(s、1H)。
−a]ピリジン−7−アミン[製造については、Tetrahedron, 2002,
vol.58(2), p.295−308を参照]500mg(3.75mmol)
および3−エトキシ−2−[(エトキシカルボニル)カルバモイル]アクリル酸エチル9
73mg(3.75mmol)から出発して、標題化合物1.11g(理論量の94%)
を得た。
(M+H)+。
)、4.21(q、2H)、7.60(d、1H)、8.21(d、2H)、8.39(
s、1H)、8.48(s、1H)、8.96(d、1H)、11.91(s、1H)。
1−(6−フルオロ−1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベン
ズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミ
ジン−5−カルボン酸エチル
−2H−ベンズイミダゾール−2−オン660mg(3.38mmol)および3−エト
キシ−2−[(エトキシカルボニル)カルバモイル]アクリル酸エチル877mg(3.
38mmol)を用い、実施例31Aと同様にして、標的化合物の製造を行った。得られ
た粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール
勾配54:1−20:1)によって精製して、標題化合物437mg(理論量の36%)
を得た。
(M+H)+。
)、3.32(s、3H)、3.36(s、3H)、4.18(q、2H)、7.40(
d、1H)、7.48(d、1H)、8.40(s、1H)、11.85(s、1H)。
0mmol)に、アルゴン下に、3−クロロ−4−メチルチオフェン−2−カルボン酸2
00mg(1.13mmol)を室温で少量ずつ加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し
た。次に、反応混合物を、ガス発生が止むまで1N塩酸に注意深く加えた。混合物全体を
分取HPLC(方法8)によって分離した。これによって、標題化合物115mg(理論
量の62%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.12(s、3H
)、4.58(d、2H)、5.57(t、1H)、7.25(s、1H)。
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン1.00g(5.95mmol)のエタノ
ール(15mL)中溶液に室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸
エチルおよび水と混合し、激しく振盪した。有機相を除去し、飽和塩化アンモニウム溶液
および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒をロータリー
エバポレータで除去した。残留物をHV下に短時間乾燥させた。これによって、標題化合
物950mg(理論量の94%)を得た。
(M)+。
(m、1H)、2.35−2.44(m、1H)、2.67(dt、1H)、2.90(
ddd、1H)、5.05(q、1H)、5.49(d、1H)、6.99(dd、1H
)、7.04(td、1H)。
リフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(製造:US201
1/53974、77頁、実施例61C参照)207mg(0.95mmol)のエタノ
ール(6mL)中溶液に室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エ
チルおよび1N塩酸と混合し、激しく振盪した。有機相を除去し、1N塩酸で洗浄し、次
に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータ
で溶媒を完全に除去した。これによって、標題化合物203mg(理論量の97%)を得
た。
(M)+。
(m、1H)、2.43−2.54(m、1H)、2.82(dt、1H)、3.02−
3.14(m、1H)、5.14(t、1H)、7.17(d、1H)、7.21(d、
1H)。
ンゾフラン−3−オン(製造:US2011/53974、56頁、実施例47E参照)
388mg(1.92mmol)を水素化ホウ素ナトリウムで還元した。これによって、
標題化合物210mg(理論量の51%)を得た。
(M)+。
H)、4.66(dd、1H)、5.33(dd、1H)、5.72−5.91(br.
m、1H)、7.07(t、1H)、7.52(d、1H)、7.66(d、1H)。
ン1.00g(6.84mmol)を水素化ホウ素ナトリウムで還元した。これによって
、標題化合物950mg(理論量の94%)を得た。
(M)+。
、1H)、2.25−2.35(m、1H)、2.64(dt、1H)、2.84(dd
d、1H)、4.99(q、1H)、5.14(d、1H)、6.99(br.d、1H
)、7.08(d、1H)、7.12(s、1H)。
6−[5−(エトキシカルボニル)−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン
−1(2H)−イル]−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミ
ダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル
(0.24mmol)のDMF(500mL)およびジクロロメタン(100mL)中懸
濁液を室温でジ−tert−ブチルジカーボネート6.12mL(26.6mmol)と
混合し、室温で終夜撹拌した。後処理のため、水1.6リットルを加え、混合物を酢酸エ
チルで3回抽出した。合わせた有機相を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロー
タリーエバポレータで濃縮した。残留物をジエチルエーテルとともに撹拌し、沈殿した生
成物を濾過によって単離し、HV下に乾燥させた。これによって、標題化合物6.00g
(理論量の58%)を得た。
)、1.58(s、9H)、4.17(q、2H)、7.28−7.40(m、2H)、
7.84(d、1H)、8.25(s、1H)、11.65(s、1H)(恐らくDMS
Oシグナルの下のメチル基)。
オン1.00g(6.17mmol)を水素化ホウ素ナトリウムで還元した。これによっ
て、標題化合物930mg(純度80%、理論量の73%)を得た。
(M)+。
(m、1H)、2.25−2.34(m、1H)、2.61−2.72(m、1H)、2
.83−2.93(m、1H)、3.72(s、3H)、4.97(q、1H)、5.0
5(d、1H)、6.71−6.76(m、1H)、6.77(br.s、1H)、7.
21(d、1H)。
オン1.00g(6.17mmol)を水素化ホウ素ナトリウムで還元した。これによっ
て、標題化合物910mg(理論量の90%)を得た。
(M)+。
(m、1H)、2.25−2.35(m、1H)、2.54−2.62(m、1H)、2
.83(ddd、1H)、3.76(s、3H)、5.02(q、1H)、5.18(d
、1H)、6.80(d、1H)、6.93(d、1H)、7.17(t、1H)。
mmol)、アクリル酸メチル3.76mL(41.8mmol)、テトラ−n−ブチル
塩化アンモニウム7.47g(26.9mmol)、酢酸パラジウム(II)117mg
(0.52mmol)および炭酸カリウム7.22g(52.2mmol)の(80mL
)DMF中混合物を室温で3日間撹拌した。混合物をジエチルエーテル1リットルで希釈
し、水で各回200mLで3回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリー
エバポレータで濃縮した。残留物はしばらく後に固化した。これによって、標題化合物6
.65g(理論量の92%)を得た。
)、6.81(d、1H)、7.79(dq、1H)、7.84(dd、1H)、7.9
1(d、1H)、8.12(d、1H)。
中、パラジウム(10%炭素担持品)2gの存在下に、常圧水素下にて2日間水素化した
。触媒を珪藻土による濾過によって除去し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。
これによって、純度約75%での標題化合物5.26g(理論量の59%)を得た。
(m、2H)、3.01(t、2H)、3.61(s、3H)、7.56(d、1H)、
7.69−7.76(m、2H)。
L)中溶液を1M水酸化ナトリウム溶液59.2mL(59.2mmol)と混合し、室
温で2時間撹拌した。メタノールをロータリーエバポレータで除去した。残った水系残留
物を水600mLで希釈し、濾過した。濾液を1M塩酸で酸性とした。沈殿固体を吸引濾
過し、水で洗浄し、HV下に乾燥させた。これによって、純度約90%での標題化合物4
.45g(理論量の80%)を得た。
1(M−H)−。
(m、2H、一部がDMSOシグナル下に隠れている)、2.97(t、2H)、7.5
6(d、1H)、7.68−7.76(m、2H)、12.32(br.s、1H)。
ながらクロロスルホン酸44mLと混合し、次に室温で5時間撹拌した。次に、反応混合
物を注意深く砕いた氷600gに滴下した(非常に発熱的)。混合物をジクロロメタンで
3回抽出した。合わせた有機相を1M炭酸ナトリウム溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をHV下にごく短時間乾燥した。
これによって、純度約92%での標題化合物2.38g(理論量の63%)を得た。
(m、2H)、3.19−3.28(m、2H)、7.96(s、1H)、8.13(s
、1H)。
チル)インダン−1−オン2.38g(10.1mmol)を水素化ホウ素ナトリウムで
還元した。これによって、標題化合物1.97g(理論量の82%)を得た。
(m、1H)、2.35−2.47(m、1H)、2.84(dt、1H)、2.98−
3.10(m、1H)、5.09(q、1H)、5.58(d、1H)、7.64(br
.d、2H)。
ベンゼン8.00g(22.8mmol)をアクリル酸メチル3.29mL(36.5m
mol)と反応させ、生成物を単離した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィ
ー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル10:1)によって精製した。これによって、
標題化合物5.70g(理論量の81%)を得た。
/310(M)+。
)、6.82(d、1H)、7.77(dq、1H)、7.94−8.07(m、3H)
。
、パラジウム(10%炭素担持品)を用いて、実施例105Aと同様にして水素化した。
LC−MSによる反応のモニタリングによって、二重結合の還元がなく、約25%の脱臭
素化が起こっていることが明らかになった。水素化を停止し、触媒を濾過し、溶媒をロー
タリーエバポレータで除去した。そうして回収された反応物(5.0g)を、[Rh{(
S,S)−Phebox−iPr}(OAc)2]・H2O(製造:H. Nishiy
ama et al, Chem. Eur. J. 2006, 12(1), 63
−71, 実施例3a参照)87mg(0.16mmol)とともにトルエン30mL中
で加熱して60℃とし、この温度でメチルジエトキシシラン3.89mL(24.26m
mol)と混合した。混合物をさらに60℃で4時間撹拌し、次に還流温度で終夜撹拌し
た。冷却して室温とした後、混合物を1N塩酸50mLと混合し、酢酸エチル150mL
で抽出した。有機相を水で2回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回、そして飽和塩化ナ
トリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮し
た。残留物は、純度約80%での標題化合物(5.84g、理論量の93%)に相当する
ものであり、精製せずにさらに変換した。
312(M)+。
、2H)、3.07(t、2H)、3.66(s、3H)、7.27(d、1H)、7.
63(d、1H)、7.78(d、1H)。
)を変換し、単離した。これによって、純度約85%で標題化合物3.42g(理論量の
54%)を得た。
/297(M−H)−。
(m、2H、一部がDMSOシグナル下に隠れている)、2.95(t、2H)、7.4
9(d、1H)、7.81−7.88(m、2H)、12.37(br.s、1H)。
9.8mmol)を変換し、単離した。これによって、純度約90%で標題化合物2.1
0g(理論量の69%)を得た。
/280(M)+。
、2H)、3.23−3.31(m、2H)、7.96(s、1H)、8.05(s、1
H)。
L)中溶液を水素化ホウ素ナトリウム44.0mg(1.16mmol)と混合し、室温
で終夜撹拌した。1N塩酸3mLを加え、混合物を数分間撹拌し、次にHPLCによって
完全に分離した(方法7)。生成物を含む分画を減圧下に完全に濃縮し、残留物をHV下
に乾燥させた。これによって、標題化合物352mg(理論量の92%)を得た。
/282(M)+。
(m、1H)、2.35−2.46(m、1H)、2.82(dt、1H)、2.97−
3.07(m、1H)、5.09(q、1H)、5.57(dd、1H)、7.74(b
r.s、1H)、7.77(br.s、1H)。
2mmol)を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、生成物を単離した。これによって、標
題化合物1.20g(理論量の95%)を得た。
(m、1H)、2.30−2.44(m、1H)、2.64−2.78(m、1H)、2
.85−2.98(m、1H)、5.09(q、1H)、5.53(d、1H)、7.3
2(s、1H)、7.44(d、1H)。
.75mmol)を2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド2.00
g(10.6mmol)のジエチルエーテル(50mL)中溶液に滴下し、その途中に反
応混合物を昇温させて還流温度とした。添加終了後、反応混合物をさらに1時間加熱還流
した。冷却して室温とした後、氷の小片を加え、次に生成した沈澱が再度溶解するまで6
N塩酸を滴下した。相を分離した。水相をジエチルエーテルでさらに1回抽出した。合わ
せた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。これによ
って、標題化合物2.40g(理論量の100%、NMRによれば、まだ約10%ジエチ
ルエーテルを含む)を得た。
5.25(q、1H)、7.32(t、1H)、7.56(d、1H)、7.76(d、
1H)。
ヒド2.00g(9.59mmol)をメチルマグネシウムブロマイドと反応させた。こ
れによって、標題化合物2.40g(理論量の89%、NMRによれば、まだ約20%ジ
エチルエーテルを含む)を得た。
5.41(q、1H)、7.41(t、1H)、7.62(d、1H)、7.85(d、
1H)。
ル1.04g(4.03mmol)および1−エチル−2−メチル−1H−ベンズイミダ
ゾール−5−アミン2塩酸塩1.00g(4.03mmol)を、エタノール30mLに
入れ、次にトリエチルアミン1.24mL(8.87mmol)を加え、混合物を2時間
加熱還流した。その後、室温で、カリウムtert−ブトキシド452mg(4.03m
mol)を加え、反応混合物を最初に、さらに室温で終夜撹拌し、次に加熱還流し、この
温度で終夜撹拌した。後処理のため、反応混合物を水と混合し、1N塩酸で酸性とした。
混合物を濃縮乾固し、残留物をジクロロメタン/メタノール(1:1)とともに撹拌し、
濾過した。濾液を再度濃縮し、残留物をMTBE/酢酸エチルとともに撹拌し、形成され
た固体を濾過した。HV下に乾燥後、標的化合物1.07g(純度87%、理論量の68
%)を得た。
(M+H)+。
)、1.41(t、3H)、2.84(s、3H)、4.18(q、2H)、4.47(
q、2H)、7.64−7.70(m、1H)、7.99−8.02(m、1H)、8.
06(d、1H)、8.35(s、1H)、11.75(s、1H)。
ル0.86g(3.31mmol)および1−シクロヘキシル−2−メチル−1H−ベン
ズイミダゾール−5−アミン2塩酸塩1.00g(3.31mmol)を、エタノール2
5mLに入れ、混合物を2時間加熱還流した。次に、室温で、カリウムtert−ブトキ
シド371mg(3.31mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜および還流下に5
日間撹拌した。後処理のため、反応混合物を水と混合し、1N塩酸で酸性とし、次にロー
タリーエバポレータで濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(1:1)中で撹
拌し、不溶性残留物を濾過した。濾液を濃縮し、エタノールと混合し、形成された固体を
濾過し、乾燥させた。これによって、標題化合物1.85gを粗生成物として得て、それ
をそれ以上精製せずに変換した。
(M+H)+。
ン2.00g(11.2mmol)および3−エトキシ−2−[(エトキシカルボニル)
カルバモイル]アクリル酸エチル2.65g(10.2mmol)を、エタノール100
mLに入れ、混合物を2時間加熱還流した。冷却して室温とした後、カリウムtert−
ブトキシド1.15g(10.2mmol)を加え、反応混合物をさらに室温で2日間、
次に還流温度で1時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を水で希釈し、1M塩酸で酸
性とした。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、HV下に乾燥させた。これによって、
標題化合物2.79mg(理論量の70%)を得た。
(M+H)+。
)、4.17(q、2H)、4.71(s、2H)、7.18−7.23(m、2H)、
7.28(d、1H)、8.22(s、1H)、11.68(s、1H)。
記載されていないが、カタログ番号およびCAS番号でACD供給者から入手可能)27
0mg(1.48mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、室温で、水素化ホウ素ナ
トリウム224mg(5.91mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次に
、1N塩酸水溶液5mLを加え、混合物をさらに10分間撹拌し、次に分取HPLC(方
法15)によって分離した。ロータリーエバポレータで130mbarで好適な分画から
アセトニトリルを除去し、残った水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相
を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで130mbarで濃縮した。これ
によって標題化合物400mgを得たが、それはNMRによると、まだアセトニトリルお
よびジクロロメタンを含んでいる。それを実施例302の製造のためにそのまま使用した
。
H)、3.85(dd、1H)、4.09(dd、1H)、4.56(br.s.、1H
)、4.62(d、1H)、4.89(d、1H)、7.22−7.35(m、2H)、
7.39(d、1H)。
実施例1
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル]−2,4−
ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
ンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリ
ミジン−5−カルボン酸エチル14.95g(43.42mmol)のDMF(200m
L)中溶液に、炭酸カリウム12.00g(86.84mmol)、2−メチル−3−(
トリフルオロメチル)ベンジルブロマイド12.09g(47.76mmol)およびヨ
ウ化カリウム0.721g(4.34mmol)を加え、反応混合物を80℃で3時間撹
拌した。次に、混合物を冷却して室温とし、水を加え、生成した沈澱を濾過した。固体を
水およびMTBEで順次洗浄し、50℃で真空乾燥した。これによって、標題化合物21
.04g(理論量の94%)を得た。
)、2.46(s、3H)、3.34(s、3H)、3.37(s、3H)、4.20(
q、2H)、5.09(s、2H)、7.23−7.30(m、2H)、7.32−7.
43(m、3H)、7.58−7.62(m、1H)、8.42(s、1H)。
オン−5−カルボン酸エステル(ウラシル−5−カルボン酸エステル)を用いて、炭酸カ
リウムおよびヨウ化カリウムの存在下に個々のベンジルクロライドまたはベンジルブロマ
イドとの反応によって、下記のベンジル置換ウラシル化合物を得た。相違は、1から3当
量の炭酸カリウムおよび0.1から2当量のヨウ化カリウムも用いることが可能である点
である。十分な溶解度の化合物を考慮して、一部の場合で溶媒としてアセトニトリルを用
いた。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1,3−ジメチル
−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル200mg(0.58mmol)および2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベン
ジルブロマイド175mg(0.64mmol)から出発して、標題化合物234mg(
理論量の73%)を得た。
)、3.34(s、3H)、3.37(s、3H)、4.20(d、2H)、5.16(
s、2H)、7.27(s、2H)、7.39−7.42(m、1H)、7.50−7.
60(m、2H)、7.78−7.83(m、1H)、8.44(s、1H)。
3−(2,3−ジクロロベンジル)−1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−
ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
行った。実施例2Aからの1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1
H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒド
ロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.58mmol)および2,3−ジ
クロロベンジルクロライド125mg(0.64mmol)から出発して、標題化合物2
41mg(理論量の79%)を得た。
)、3.34(s、3H)、3.37(s、3H)、4.20(q、2H)、5.11(
s、2H)、7.20−7.29(m、3H)、7.31−7.36(m、1H)、7.
39−7.41(m、1H)、7.56−7.60(m、1H)、8.43(s、1H)
。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−
ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル200mg(0.58mmol)および2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベ
ンジルブロマイド164mg(0.64mmol)から出発して、標題化合物162mg
(理論量の53%)を得た。
3(s、3H)、3.34(s、3H)、4.20(d、2H)、5.15(s、2H)
、7.19−7.31(m、2H)、7.31−7.44(m、2H)、7.68(d、
2H)、8.40(s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−ベンジル]−2,4
−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
−メトキシフェニル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
5−カルボン酸エチル179mg(0.52mmol)および3−フルオロ−2−トリフ
ルオロベンジルブロマイド147mg(0.57mmol)から出発して、標題化合物2
07mg(理論量の74%)を得た。
)、3.34(s、3H)、3.37(s、3H)、4.20(q、2H)、5.21(
s、2H)、7.17−7.22(m、1H)、7.22−7.30(m、2H)、7.
37−7.44(m、2H)、7.63−7.71(m、1H)、8.45(s、1H)
。
3−(2−クロロ−3,6−ジフルオロベンジル)−1−(1,3−ジメチル−2−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
のボロン酸エステル417mg(純度60%、0.87mmol)およびトリエチルアミ
ン0.18mL(1.30mmol)とともにアセトニトリル(2.06mL)に入れた
。次に、モレキュラーシーブス(3Å)、酢酸銅(II)118mg(0.65mmol
)およびDMSO 0.13mL(1.83mmol)を加え、反応混合物を密閉容器中
、80℃で3日間撹拌した。後処理のため、反応混合物を酢酸エチルと混合し、次に塩酸
(1M)で2回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗
浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノールと
ともに撹拌し、固体を吸引濾過し、メタノールで洗浄し、50℃で減圧下に乾燥した。こ
れによって、標題化合物114mg(純度84%、理論量の44%)を得た。
)、4.16(q、2H)、5.21(s、2H)、7.16(d、1H)、7.22−
7.31(m、2H)、7.34(s、1H)、7.38−7.48(m、1H)、8.
36(s、1H)。
3−(3−クロロ−2−メチルベンジル)−1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2
,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,
3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
のボロン酸エステル267mg(0.93mmol)およびトリエチルアミン0.19m
L(1.39mmol)とともに、アセトニトリル(4.00mL)に入れた。次に、モ
レキュラーシーブス(3Å)、酢酸銅(II)126mg(0.69mmol)およびD
MSO 0.13mL(1.83mmol)を加え、反応混合物を密閉容器中80℃で1
日間撹拌した。後処理のため、混合物を酢酸エチルと混合し、次に1M塩酸で2回、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で1回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸
マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をMTBEとともに撹拌し、固体を吸
引濾過し、50℃で減圧下に乾燥した。この固体を、分取HPLC(方法8)によって精
製した。これによって、標題化合物78mg(理論量の35%)を得た。
)、2.41(s、3H)、3.34(s、3H)、3.37(s、3H)、4.19(
q、2H)、5.05(s、2H)、7.05(d、1H)、7.17(t、1H)、7
.22−7.30(m、2H)、7.35(d、1H)、7.41(d、1H)、8.4
0(s、1H)。
3−[2,3−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1,3−ジメチル−2
−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
らのボロン酸エステル248mg(純度85%、0.73mmol)およびトリエチルア
ミン0.15mL(1.10mmol)とともにアセトニトリル(4.00mL)に入れ
た。次に、モレキュラーシーブス(3Å)、酢酸銅(II)100mg(0.54mmo
l)およびDMSO 0.13mL(1.83mmol)を加え、反応混合物を密閉容器
中80℃で3日間撹拌した。後処理のため、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次に1M
塩酸で2回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ1回洗浄
した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取HPLC
(方法8)によって分離した。生成物を含む分画をロータリーエバポレータで部分濃縮し
た。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標題化
合物127mg(理論量の61%)を得た。
)、3.2−3.4(2s、部分的に水のシグナルによって隠れている)、4.20(q
、2H)、5.25(br.s、2H)、7.26(q、2H)、7.39(s、1H)
、7.73(d、1H)、7.85(t、1H)、7.98(d、1H)、8.46(s
、1H)。
3−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−
2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
。実施例2Aからの1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベ
ンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリ
ミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.58mmol)および1−(ブロモメチ
ル)−3−クロロ−5−フルオロベンゼン142mg(0.63mmol)から出発して
、標題化合物255mg(理論量の90%)を得た。
4(s、3H)、3.37(s、3H)、4.19(q、2H)、5.03(s、2H)
、7.19(d、1H)、7.22−7.25(m、1H)、7.27(s、1H)、7
.28−7.31(m、1H)、7.32−7.37(m、1H)、7.40(d、1H
)、8.36(s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−
ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
。実施例2Aからの1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベ
ンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリ
ミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.58mmol)および1−(ブロモメチ
ル)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン164mg(0.63mmo
l)から出発して、標題化合物278mg(理論量の91%)を得た。
1(s、3H)、3.37(s、3H)、4.20(q、2H)、5.12(s、2H)
、7.23(dd、1H)、7.28(d、1H)、7.39(d、1H)、7.52(
d、1H)、7.58−7.63(m、2H)、8.37(s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒド
ロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸エチル(ラセミ体)
であった。実施例21Aからの2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)−
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミ
ジン−5−カルボン酸エチル300mg(純度80%、0.65mmol)および実施例
3Aからの1,3−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオ
キサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン3
75mg(1.30mmol)から出発して、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロ
メタン/メタノール98:2)によってさらに精製した後、標題化合物190mg(理論
量の52%)を得た。
)、2.35−2.43(m、1H)、2.44−2.48(m、1H)、3.03−3
.15(m、1H)、3.21−3.29(m、1H)、3.31(s、3H)、3.3
6(s、3H)、4.18(q、2H)、6.35−6.58(m、1H)、7.13−
7.28(m、2H)、7.37(t、2H)、7.45−7.55(m、2H)、8.
33(s、1H)。
かしながら、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、生成物(1.20g)は、純
度63%のものでしかなかった(理論量の約50%に相当)。これを直接、分取キラルH
PLC(方法12)によってエナンチオマーに分離し、最初に溶出するエナンチオマー3
77mg(理論量の24%)(実施例12参照)および後で溶出するエナンチオマー31
mg(理論量の21%)(実施例13参照)を得た。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1S)−4−(トリフルオロメチル)−2,
3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン
−5−カルボン酸エチル(Sエナンチオマー)
(方法B)からの最初に溶出するエナンチオマー(377mg)。
)。
mmol)、実施例15Aからの(1R)−4−(トリフルオロメチル)インダン−1−
オール4.00g(19.79mmol)およびトリフェニルホスフィン7.78g(2
9.68mmol)を、DMF 200mLおよびTHF 100mLに入れ、冷却して
0℃とした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル5.19mL(5.33g、26.4mm
ol)を滴下した。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。次に、1N塩酸25
mLを加え、混合物を15分間撹拌した。後処理のため、酢酸エチル約2リットルおよび
希塩酸(約2.5N)1.33リットルを加えた。撹拌後、有機相を分離し、希塩酸で2
回、1N炭酸ナトリウム溶液で1回および飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物を分取HPLC
(方法11)によって精製した。これによって、標題化合物5.15g(理論量の59%
)を得た。
、2.36−2.51(m、1H)、2.59(ddt、1H)、3.07−3.20(
m、1H)、3.39(s、3H)、3.40(s、3H)、3.42−3.54(m、
1H)、4.29(q、2H)、6.57−6.68(br.m、1H)、6.94(b
r.s、1H)、7.02(s、2H)、7.25−7.38(m、2H)、7.49(
d、1H)、8.31(s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメチル)−2,
3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン
−5−カルボン酸エチル(Rエナンチオマー)
(方法B)から最後に溶出するエナンチオマー(331mg)。
ヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−
テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル3.05g(8.86mmol)、実施
例14Aからの(1S)−4−(トリフルオロメチル)インダン−1−オール2.15g
(10.63mmol)およびトリフェニルホスフィン6.97g(26.6mmol)
をアルゴン下、THF/DMF1:1(1.7リットル)に入れ、、冷却して−15℃と
した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル3.48mL(17.71mmol)を徐々に加
えた。次に、反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した。氷冷しながら、追加のアゾジ
カルボン酸ジイソプロピル0.8当量(1.39mL、6.86mmol)を滴下し、反
応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を冷却して−40℃とし、1M塩酸と混合
し、酢酸エチルで希釈し、数分間高撹拌した。有機相を分離し、1M炭酸ナトリウム溶液
で2回および飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリ
ーエバポレータで濃縮した。残留物をMTBEと混合し、室温で終夜撹拌し、次に氷浴冷
却しながら20分間撹拌した。沈殿固体を吸引濾過し、冷MTBEで洗浄した。濾液全体
を濃縮し、分取HPLC(方法7)によって精製した。これによって、標題化合物2.9
0g(理論量の62%)を得た。
−2.55(m、1H)、2.57−2.71(m、1H)、3.12−3.24(m、
1H)、3.43(s、3H)、3.43−3.58(m、1H)、3.45(s、3H
)、4.33(q、2H)、6.60−6.73(m、1H)、6.99(s、1H)、
7.07(s、2H)、7.30−7.42(m、2H)、7.54(d、2H)、8.
36(s、1H)。
1−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−
イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル]−2,4−ジオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
。実施例36Aからの1−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズ
イミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン−5−カルボン酸エチル500mg(1.51mmol)および2−メチル−3−(ト
リフルオロメチル)ベンジルブロマイド421mg(1.67mmol)から出発して、
標題化合物606mg(純度約83%、理論量の66%)を得た。
)、2.46(s、3H)、3.30(s、一部が水のシグナルによって隠れている)、
4.19(q、2H)、5.07(s、2H)、7.18−7.23(m、3H)、7.
31−7.42(m、2H)、7.57−7.62(m、1H)、8.39(s、1H)
、11.13(s、1H)。
3−(2,3−ジクロロベンジル)−1−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
。実施例36Aからの1−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズ
イミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン−5−カルボン酸エチル200mg(0.61mmol)および2,3−ジクロロベン
ジルクロライド130mg(0.67mmol)から出発して、分取HPLC(方法8)
によってさらに精製した後、標題化合物40mg(理論量の13%)を得た。
)、3.30(s、一部が水のシグナルによって隠れている)、4.19(q、2H)、
5.09(s、2H)、7.16−7.27(m、4H)、7.32(t、1H)、7.
56−7.60(m、1H)、8.41(s、1H)、11.14(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−2−
オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
。実施例36Aからの1−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズ
イミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン−5−カルボン酸エチル200mg(0.61mmol)および2−クロロ−3−(ト
リフルオロメチル)ベンジルブロマイド182mg(0.67mmol)から出発して、
分取HPLC(方法8)による精製後、標題化合物33mg(理論量の10%)を得た。
)、3.30(s、一部が水のシグナルによって隠れている)、4.20(q、2H)、
5.14(s、2H)、7.19−7.23(m、3H)、7.48−7.55(m、1
H)、7.58−7.62(m、1H)、7.78−7.82(m、1H)、8.42(
s、1H)、11.14(s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−2−
オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
イミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン−5−カルボン酸エチル0.74g(2.24mmol)のDMF(28mL)中溶液
に、1−(ブロモメチル)−3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(製造:
WO2004/52858、149頁、実施例176参照)1.04g(65%純度、2
.46mmol)、炭酸カリウム0.62g(4.48mmol)およびヨウ化カリウム
0.04g(0.22mmol)を加え、混合物を60℃で5時間撹拌した。後処理のた
め、反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、50:1)によっ
て精製した。これによって、標題化合物0.36g(理論量の29%)を得た。
(M+H)+。
)、3.3(s、DMSOシグナルによって隠れている)、4.19(q、2H)、5.
18−5.24(m、2H)、7.16−7.23(m、3H)、7.33−7.38(
m、1H)、7.55−7.67(m、2H)、8.43(s、1H)、11.15(s
、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−エチル−1−
メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,
4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
−1−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−
イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
エチル120mg(0.23mmol)を、DMF(3mL)に入れ、ヨードエタン39
mg(0.25mmol)、炭酸カリウム63mg(0.46mmol)およびヨウ化カ
リウム4mg(0.02mmol)を加えた。反応混合物を60℃で5時間撹拌した。冷
却して室温とした反応混合物を水と混合し、沈殿を吸引濾過し、水およびMTBEで洗浄
し、50℃で真空乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノー
ル70:1)によるさらなる精製後、標題化合物73mg(理論量の55%)を得た。
(m、6H)、3.37(s、3H)、3.87(q、2H)、4.20(q、2H)、
5.20−5.25(m、2H)、7.22−7.30(m、2H)、7.31−7.3
5(m、1H)、7.44−7.46(m、1H)、7.57−7.67(m、2H)、
8.47(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−エチル−1−
メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,
4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−2−オキソ−
2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル90mg(0.17mmol
)およびヨードエタン29mg(0.19mmol)から出発して、75mg(77%理
論量の)標題化合物を得た。
(m、6H)、3.37(s、一部が水のシグナルによって隠れている)、3.88(q
、2H)、4.20(q、2H)、5.16(s、2H)、7.22−7.31(m、2
H)、7.44−7.48(m、1H)、7.50−7.60(m、2H)、7.78−
7.82(m、1H)、8.47(s、1H)。
1−(3−エチル−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダ
ゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,
4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−
3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル214mg(0.42mmo
l)およびヨードエタン73mg(0.47mmol)から出発して、標題化合物152
mg(理論量の65%)を得た。
(m、6H)、2.46(s、部分的にDMSOシグナルによって隠されている)、3.
37(s、一部が水のシグナルによって隠れている)、3.87(q、2H)、4.20
(q、2H)、5.09(s、2H)、7.23−7.30(m、2H)、7.33−7
.39(m、2H)、7.47−7.49(m、1H)、7.59−7.62(m、1H
)、8.44(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1,3−ジエチル
−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
。実施例22Aからの1−(1,3−ジエチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピ
リミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.54mmol)および2−クロロ−3
−(トリフルオロメチル)ベンジルブロマイド162mg(0.59mmol)から出発
して、標題化合物204mg(理論量の66%)を得た。
(m、9H)、3.84−3.95(m、4H)、4.20(q、2H)、5.16(s
、2H)、7.22−7.27(m、1H)、7.34(d、1H)、7.44−7.4
8(m、1H)、7.50−7.60(m、2H)、7.78−7.83(m、1H)、
8.48(s、1H)。
1−(1,3−ジエチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
。実施例22Aからの1−(1,3−ジエチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピ
リミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.54mmol)および2−メチル−3
−(トリフルオロメチル)ベンジルブロマイド150mg(0.59mmol)から出発
して、標題化合物174mg(理論量の59%)を得た。
)、2.46(s、3H)、3.83−3.95(m、4H)、4.20(q、2H)、
5.09(s、2H)、7.22−7.26(m、1H)、7.31−7.41(m、3
H)、7.46−7.49(m、1H)、7.58−7.62(m、1H)、8.46(
s、1H)。
3−(2,3−ジクロロベンジル)−1−(1,3−ジエチル−2−オキソ−2,3−
ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
。実施例22Aからの1−(1,3−ジエチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピ
リミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.53mmol)および2,3−ジクロ
ロベンジルクロライド115mg(0.59mmol)から出発して、標題化合物244
mg(理論量の81%)を得た。
(m、9H)、3.82−3.97(m、4H)、4.20(q、2H)、5.11(s
、2H)、7.19−7.27(m、2H)、7.30−7.38(m、2H)、7.4
6(d、1H)、7.59(d、1H)、8.47(s、1H)。
1−(1,3−ジエチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−
ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
。実施例22Aからの1−(1,3−ジエチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピ
リミジン−5−カルボン酸エチル165mg(0.44mmol)および1−(ブロモメ
チル)−3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン125mg(0.48mm
ol)から出発して、標題化合物198mg(理論量の82%)を得た。
H)、3.82−3.96(m、4H)、4.20(q、2H)、5.21(s、2H)
、7.17−7.26(m、2H)、7.31−7.49(m、3H)、7.67(q、
1H)、8.49(s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[1−メチル−2−
オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイ
ミダゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン
−5−カルボン酸エチル
−1−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−
イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
エチル121mg(0.23mmol)を、DMF(3mL)に入れ、トリクロロメタン
スルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル76μL(130mg、0.46mmol)
、炭酸カリウム64mg(0.46mmol)およびヨウ化カリウム4mg(0.02m
mol)を加えた。反応混合物を60℃で5時間撹拌した。冷却して室温とした反応混合
物を水と混合し、沈殿を吸引濾過し、水およびMTBEで洗浄し、50℃で真空乾燥した
。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール70:1)によるさらな
る精製後、標題化合物91mg(理論量の63%)を得た。
)、3.41(s、3H)、4.20(q、2H)、4.80(q、2H)、5.22(
br.s、2H)、7.31−7.39(m、3H)、7.53(s、1H)、7.57
−7.67(m、2H)、8.44(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[1−メチル−2−
オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイ
ミダゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン
−5−カルボン酸エチル
2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−2−オキソ−
2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル89mg(0.17mmol
)およびトリクロロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル96mg(0.3
4mmol)から出発して、標題化合物80mg(理論量の75%)を得た。
)、3.41(s、3H)、4.21(q、2H)、4.80(q、2H)、5.15(
s、2H)、7.31−7.39(m、2H)、7.50−7.56(m、2H)、7.
57−7.61(m、1H)、7.78−7.82(m、1H)、8.43(s、1H)
。
1−[1−メチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−
ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−3−[2−メチル−3−(トリフル
オロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン
−5−カルボン酸エチル
1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−
3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル133mg(純度75%、0
.19mmol)およびトリクロロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル1
11mg(0.39mmol)から出発して、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロ
メタン/メタノール100:1)による精製後、標題化合物41mg(理論量の35%)
を得た。
)、2.46(s、3H)、3.41(s、3H)、4.20(q、2H)、4.79(
q、2H)、5.08(s、2H)、7.32−7.41(m、4H)、7.54−7.
57(m、1H)、7.58−7.63(m、1H)、8.41(s、1H)。
1−[1−メチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−
ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−3−[(1R)
−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,
2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(Rエナンチオマー)
フルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−2,4
−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル400m
g(0.97mmol)、実施例14Aからの(1S)−4−(トリフルオロメチル)イ
ンダン−1−オール235mg(1.16mmol)およびトリフェニルホスフィン76
3mg(2.91mmol)を、アルゴン下にDMF/THF1:1(19.6mL)に
入れ、反応混合物を冷却して−15℃とし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル0.53m
L(2.71mmol)と混合した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に、氷冷し
ながら、追加のアゾジカルボン酸ジイソプロピル0.2当量(38μL、0.19mmo
l)を滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を冷却して0℃とし、1N塩
酸と混合し、室温で15分間撹拌した。形成された溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相
を1N塩酸で2回、飽和炭酸ナトリウム溶液で2回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によ
って精製した。これによって、標題化合物370mg(理論量の57%)を得た。
、2.29−2.42(m、1H)、2.43−2.57(m、1H)、3.00−3.
12(m、1H)、3.31−3.44(m、4H)、4.20(q、2H)、4.41
(q、2H)、6.47−6.60(m、1H)、6.94−7.07(m、3H)、7
.17−7.28(m、2H)、7.41(d、1H)、8.22(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[3−(シクロプロ
ピルメチル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸エチル
1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル9
0mg(0.17mmol)のDMF(2mL)中溶液に(ブロモメチル)シクロプロパ
ン254mg(0.18mmol)、炭酸カリウム47mgおよびヨウ化カリウム3mg
を加えた。次に、反応混合物を60℃で5時間撹拌した。冷却して室温とした後、水を加
え、生成した沈澱を濾過した。固体を水およびMTBEで順次洗浄し、50℃で真空乾燥
した。固体をジクロロメタンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン
/メタノール70/1)によって精製した。得られた生成物を高真空下に乾燥させた。こ
れによって、標題化合物67mg(理論量の66%)を得た。
)、1.14−1.26(m、4H)、3.38(s、3H)、3.72(d、2H)、
4.20(q、2H)、5.15(s、2H)、7.23−7.31(m、2H)、7.
50−7.60(m、3H)、7.80(d、1H)、8.46(s、1H)。
1−[3−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−
1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル
)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸エチル
1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−
3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル133mg(75%純度、0
.19mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン29mg(0.18mmol)
から出発して、標題化合物69mg(理論量の56%)を得た。
(m、2H)、0.42−0.49(m、2H)、1.16−1.26(m、4H)、2
.46(s、3H)、3.38(s、3H)、3.72(d、2H)、4.20(q、2
H)、5.09(s、2H)、7.23−7.30(m、2H)、7.33−7.40(
m、2H)、7.52−7.54(m、1H)、7.59−7.62(m、1H)、8.
44(s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[3−(シクロプロ
ピルメチル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸エチル
3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−2−オキソ−
2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル120mg(0.23mmo
l)および(ブロモメチル)シクロプロパン34mg(0.25mmol)から出発して
、標題化合物89mg(理論量の62%)を得た。
(m、2H)、0.41−0.49(m、2H)、1.14−1.27(m、4H)、3
.38(s、3H)、3.72(d、2H)、4.20(q、2H)、5.22(br.
s、2H)、7.22−7.30(m、2H)、7.31−7.36(m、1H)、7.
49−7.52(m、1H)、7.57−7.67(m、2H)、8.47(s、1H)
。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[1−メチル−3−
(オキセタン−2−イルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダ
ゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5
−カルボン酸エチル(ラセミ体)
−1−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−
イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
エチル100mg(0.23mmol)を、DMF 2.4mLに入れ、2−(ブロモメ
チル)オキセタン32mg(0.21mmol)、炭酸カリウム53mg(0.38mm
ol)およびヨウ化カリウム3mg(0.02mmol)を加えた。反応混合物を60℃
で2時間撹拌した。次に、追加の1当量の2−(ブロモメチル)オキセタンを室温で加え
、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を水と混合し、沈殿
を吸引濾過し、水で洗浄し、50℃で真空乾燥した。固体をジクロロメタンに溶かし、フ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール70:1)によっ
て精製した。これによって、標題化合物56mg(理論量の50%)を得た。
0−2.22(m、1H)、2.25−2.38(m、1H)、3.36(s、3H)、
3.39−3.48(m、1H)、3.73(q、1H)、3.85−3.92(m、1
H)、3.92−3.98(m、1H)、4.11−4.17(m、1H)、4.21(
q、2H)、5.15(s、2H)、7.25−7.33(m、2H)、7.45(s、
1H)、7.53(t、1H)、7.60(d、1H)、7.80(d、1H)、8.4
6(s、1H)。
1−(3−シクロブチル−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズ
イミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]
−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
ン130mg(0.49mmol)をアルゴン下にTHF(2.5mL)に入れ、アゾジ
カルボン酸ジイソプロピル98μL(0.49mmol)をゆっくり滴下し、次に実施例
14からの1−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾー
ル−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−
ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル100mg
(0.19mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し
、分取HPLC(方法8)によって精製した。これによって、標題化合物46mg(理論
量の41%)を得た。
)、1.72−1.91(m、2H)、2.20−2.30(m、2H)、2.47(s
、部分的にDMSOシグナルによって隠されている)、2.75−2.87(m、2H)
、3.31(s、一部が水のシグナルによって隠れている)、4.20(q、2H)、4
.78−4.88(m、1H)、5.09(s、2H)、7.24−7.29(m、2H
)、7.33−7.42(m、2H)、7.60(d、1H)、7.67(s、1H)、
8.45(s、1H)。
1−(3−イソプロピル−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズ
イミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]
−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−
3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル100mg(0.19mmo
l)および2−プロパノール38μL(0.49mmol)から出発して、分取HPLC
(方法8)によってさらに精製した後、標題化合物38mg(理論量の34%)を得た。
)、1.45(d、6H)、2.46(s、部分的にDMSOシグナルによって隠されて
いる)、3.31(s、一部が水のシグナルによって隠れている)、4.20(q、2H
)、4.54−4.65(m、1H)、5.09(s、2H)、7.22−7.29(m
、2H)、7.32−7.41(m、2H)、7.58−7.62(m、2H)、8.4
3(s、1H)。
1−(3−シクロプロピル−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベン
ズイミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル
]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル
ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベン
ジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
エチル250mg(0.49mmol)、シクロプロピルボロン酸85mg(0.99m
mol)およびトリエチルアミン0.41mL(2.98mmol)を、ジクロロメタン
(4mL)に入れた。モレキュラーシーブス(3Å)および271mg(1.49mmo
l)酢酸銅(II)を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで
希釈し、1M塩酸で2回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で1回、飽和塩化ナトリウム溶液
で1回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、分
取HPLC(方法8)によって精製した。これによって、標題化合物155mg(理論量
の56%)を得た。
(m、2H)、0.99−1.06(m、2H)、1.23(t、3H)、2.46(s
、部分的にDMSOシグナルによって隠されている)、2.87−2.95(m、1H)
、3.31(s、一部が水のシグナルによって隠れている)、4.20(q、2H)、5
.08(s、2H)、7.22−7.28(m、2H)、7.32−7.43(m、2H
)、7.47(s、1H)、7.60(d、1H)、8.41(s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−
イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル]−2,4−ジオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
イミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン−5−カルボン酸エチル250mg(0.76mmol)のDMF(10mL)中溶液
に、1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン211m
g(0.83mmol)、炭酸カリウム209mg(1.51mmol)およびヨウ化カ
リウム13mg(0.08mmol)を加え、混合物を60℃で3時間撹拌した。後処理
のため、反応混合物を水と混合し、生成した沈澱を吸引濾過し、水およびMTBEで洗浄
し、高真空下に50℃で終夜乾燥させた。これによって、標的化合物42mg(理論量の
11%)を得た。
(M+H)+。
)、3.41(s、3H)、4.17(q、2H)、5.20(s、2H)、7.07−
7.16(m、3H)、7.29−7.36(m、1H)、7.46(s、1H)、7.
62(d、1H)、8.28(s、1H)、11.70(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−
(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1,2,3
,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
5−カルボン酸エチル200mg(0.63mmol)を、DMF 8mLに入れた。1
−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン190mg(0
.70mmol)、炭酸カリウム175mg(1.27mmol)およびヨウ化カリウム
10.5mg(63μmol)を加え、反応混合物を60℃で5時間撹拌した。冷却して
室温とした後、混合物に水を加えた。沈殿を濾過し、少量の水およびMTBEで洗浄し、
乾燥キャビネット中50℃で乾燥させた。得られた生成物を少量のDMFに溶かし、分取
HPLC(方法8)によって精製した。これによって、標題化合物111mg(理論量の
35%)を得た。
)、4.20(q、2H)、5.14(s、2H)、7.02(d、1H)、7.09(
dd、1H)、7.15(s、1H)、7.51(t、1H)、7.59(d、1H)、
7.79(d、1H)、8.41(s、1H)、10.88(d、2H)。
1−[3−メチル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−
ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−3−[2−メチル−3−(トリフル
オロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン
−5−カルボン酸エチル
3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−
3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル91mg(0.18mmol
)およびトリクロロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル101mg(0.
36mmol)から出発して、標題化合物57mg(理論量の52%)を得た。
)、2.46(s、3H)、3.38(s、3H)、4.19(q、2H)、4.86(
q、2H)、5.09(s、2H)、7.28−7.41(m、3H)、7.44(d、
1H)、7.50(d、1H)、7.61(d、1H)、8.47(s、1H)。
1−[1−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−
1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル
)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸エチル
ミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル9
1mg(0.18mmol)を実施例29と同様にして、(ブロモメチル)シクロプロパ
ン26mg(0.19mmol)と反応させた。2時間の反応時間後、追加の(ブロモメ
チル)シクロプロパン24mg(0.17mmol)を加え、反応混合物を80℃でさら
に1時間撹拌した。水を加えることで生成物を沈殿させ、濾過した。フラッシュクロマト
グラフィー(ジクロロメタン/メタノール70:1)によるさらなる精製後、標題化合物
51mg(理論量の51%)を得た。
)、0.42−0.50(m、2H)、1.14−1.20(m、1H)、1.23(t
、3H)、2.46(s、3H)、3.35(s、3H)、3.77(d、2H)、4.
19(q、2H)、5.09(s、2H)、7.24(dd、1H)、7.32−7.4
4(m、4H)、7.58−7.62(m、1H)、8.45(s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
施例28Aからの1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオ
キサゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン
−5−カルボン酸エチル200mg(0.60mmol)および1−(ブロモメチル)−
2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン168mg(0.66mmol)から
出発して、標題化合物288mg(理論量の93%)を得た。
)、2.46(s、3H)、3.38(s、3H)、4.20(q、2H)、5.07(
s、2H)、7.31−7.42(m、3H)、7.43−7.48(m、1H)、7.
58−7.62(m、1H)、7.63−7.66(m、1H)、8.44(s、1H)
。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−メチル−2−
オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
。実施例28Aからの1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベン
ゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミ
ジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.60mmol)および1−(ブロモメチル
)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン181mg(0.66mmol)
から出発して、標題化合物263mg(理論量の79%)を得た。
8(s、3H)、4.20(q、2H)、5.14(s、2H)、7.38−7.48(
m、2H)、7.53(t、1H)、7.59(d、1H)、7.64(s、1H)、7
.80(d、1H)、8.47(s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−
ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5
−カルボン酸エチル(Rエナンチオマー)
ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,
4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.60mmol)お
よびトリフェニルホスフィン475mg(1.81mmol)のTHF/DMF1:1(
7.6mL)中溶液を冷却して−30℃とした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル238
μL(1.20mmol)を滴下し、次に実施例14Aからの(1S)−4−(トリフル
オロメチル)インダン−1−オール146mg(0.69mmol)のTHF(約1mL
)中溶液を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で30分間撹拌した。後処
理のため、混合物を冷却して0℃とし、1M塩酸5mLと混合し、昇温させて室温とし、
30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を1M塩酸で2回、飽和塩化
ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物に
ついて、エタノールで抽出的撹拌を行い、沈殿固体を吸引濾過し、廃棄した。濾液を濃縮
し、少量のジクロロメタンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/
メタノール120:1から20:1)によって精製した。これによって、純度約95%で
の標題化合物135mg(理論量の43%)を得た。
)、2.37−2.43(m、1H)、2.43−2.48(m、1H、部分的にDMS
Oシグナルによって隠されている)、3.03−3.14(m、1H)、3.22−3.
30(m、1H、一部が水のシグナルによって隠れている)、3.38(s、3H)、4
.18(q、2H)、6.34−6.56(m、1H)、7.32−7.43(m、3H
)、7.45−7.50(m、1H)、7.53(d、1H)、7.55−7.64(m
、1H)、8.35(s、1H)。
は、測定された比旋光度は下記の通りであった。
L)。
,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピリミジン−5−カルボン酸エチル5.0g(15.1mmol)、トリフェニルホ
スフィン6.73g(25.7mmol)および実施例14Aからの(1S)−4−(ト
リフルオロメチル)インダン−1−オール3.66g(18.1mmol)の溶液をアル
ゴン下にDMF/THF2:1(体積比)240mLに入れ、冷却して−15℃とした。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル4.76mL(24.15mmol)を、反応混合物の
温度が−10℃より高く上昇しないような速度でゆっくり滴下した。添加終了後、混合物
を−10℃でさらに1時間撹拌し、次に昇温させて室温とし、水1.3リットルに投入し
た。混合物を各回酢酸エチル300mLで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで溶媒を除去
した。残留物(18g)を2回のクロマトグラフィー段階で精製した。最初は、溶離液と
してジクロロメタン/アセトン97.5:2.5を用いて200gシリカゲルカラムを使
用した。得られた生成物を含む分画を濃縮し、残留物を再度200gシリカゲルカラムに
乗せた。溶離液としてのシクロヘキサン/酢酸エチル1:1 2.5リットルを用いて、
さらなる不純物を溶出させ、次に所望の生成物を、ジクロロメタン/メタノール95:5
でカラムから溶出させた。これによって、純度95%での標題化合物3.40g(理論量
の44%)を得た(NMRでは、約5%の酢酸エチルが示された。)。混合分画の新たな
精製によって、追加の920mgを得ることができた。全体収率:4.32g(56%理
論量の)。
、2.37−2.49(m、1H)、2.59(dtd、1H)、3.14(dt、1H
)、3.40(s、3H)、3.42−3.53(m、1H)、4.29(q、2H)、
6.54−6.68(m、1H)、7.06(d、1H)、7.17(d、1H)、7.
22(s、1H)、7.26−7.36(m、2H)、7.49(d、1H)、8.28
(s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1S)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−
ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5
−カルボン酸エチル(Sエナンチオマー)
らの化合物732mg(3.62mmol)およびトリフェニルホスフィン1.35g(
5.13mmol)を、THF 9mLおよびDMF 18mLに入れ、アゾジカルボン
酸ジイソプロピル951μL(4.83mmol)を室温で滴下した。反応混合物を室温
で1時間撹拌した。後処理のため、氷冷しながら1N塩酸5mLを反応混合物に加え、混
合物を10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を1N塩酸で
2回、1M炭酸ナトリウム溶液で2回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を分取HPLC(方法1
5)によって精製した。これによって、標題化合物590mg(理論量の38%)を得た
。
、2.33−2.50(m、1H)、2.51−2.67(m、1H)、3.14(dt
、1H)、3.39−3.52(m、1H)、3.40(s、3H)、4.29(q、2
H)、6.55−6.68(m、1H)、7.06(d、1H)、7.18(d、1H)
、7.22(s、1H)、7.26−7.35(m、2H)、7.49(d、1H)、8
.28(s、1H)。
1−(3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
。実施例30Aからの1−(3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベン
ゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミ
ジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.58mmol)および2−メチル−3−(
トリフルオロメチル)ベンジルブロマイド161mg(0.64mmol)から出発して
、標題化合物192mg(理論量の64%)を得た。
)、1.28(t、3H)、2.46(s、3H)、3.90(q、2H)、4.20(
q、2H)、5.08(s、2H)、7.31−7.42(m、2H)、7.43−7.
50(m、2H)、7.58−7.62(m、1H)、7.64−7.67(m、1H)
、8.45(s、1H)。
3−(2,3−ジクロロベンジル)−1−(3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
。実施例30Aからの1−(3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベン
ゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミ
ジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.58mmol)および1,2−ジクロロ−
3−(クロロメチル)ベンゼン124mg(0.64mmol)から出発して、標題化合
物220mg(理論量の75%)を得た。
)、1.28(t、3H)、3.90(q、2H)、4.20(q、2H)、5.10(
s、2H)、7.21−7.25(m、1H)、7.30−7.36(m、1H)、7.
41−7.50(m、2H)、7.56−7.60(m、1H)、7.63−7.66(
m、1H)、8.47(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−エチル−2−
オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
(3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル200mg(0.58mmol)および1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(ト
リフルオロメチル)ベンゼン174mg(0.63mmol)から出発して、標題化合物
209mg(理論量の67%)を得た。
)、1.28(t、3H)、3.90(q、2H)、4.20(q、2H)、5.14(
s、2H)、7.42−7.56(m、3H)、7.59(d、1H)、7.65(d、
1H)、7.81(d、1H)、8.48(s、1H)。
1−(3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
(3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル200mg(0.58mmol)および1−(ブロモメチル)−3−フルオロ−2−(
トリフルオロメチル)ベンゼン163mg(0.63mmol)から出発して、標題化合
物159mg(理論量の52%)を得た。
)、1.28(t、3H)、3.90(q、2H)、4.20(q、2H)、5.19(
s、2H)、7.18−7.23(m、1H)、7.37−7.51(m、3H)、7.
62−7.70(m、2H)、8.49(s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−
イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル]−2,4−ジオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)
−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
500mg(1.44mmol)および1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリ
フルオロメチル)ベンゼン400mg(1.58mmol)から出発して、標題化合物3
92mg(理論量の50%)を得た。
)、2.46(s、部分的にDMSOシグナルによって隠されている)、3.45(s、
3H)、4.20(q、2H)、5.08(s、2H)、7.31−7.42(m、2H
)、7.46(d、1H)、7.56−7.63(m、2H)、7.88−7.91(m
、1H)、8.48(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−メチル−2−
オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)
−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
184mg(0.53mmol)および1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(トリ
フルオロメチル)ベンゼン159mg(0.58mmol)から出発して、標題化合物2
16mg(理論量の75%)を得た。
)、3.45(s、3H)、4.20(q、2H)、5.15(s、2H)、7.46(
d、1H)、7.49−7.55(m、1H)、7.56−7.61(m、2H)、7.
78−7.82(m、1H)、7.88−7.90(m、1H)、8.51(s、1H)
。
3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−メチル−2
−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4−ジオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)
−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
200mg(0.53mmol)および1−(ブロモメチル)−3−フルオロ−2−(ト
リフルオロメチル)ベンゼン149mg(0.58mmol)から出発して、標題化合物
241mg(理論量の87%)を得た。
)、3.45(s、3H)、4.20(q、2H)、5.19(s、2H)、7.21(
d、1H)、7.41(t、1H)、7.47(d、1H)、7.57(dd、1H)、
7.66(q、1H)、7.88(d、1H)、8.52(s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−
イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−
カルボン酸エチル(Rエナンチオマー)
3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル8.00g(23.03mmol)、実施例14Aか
らの(1S)−4−(トリフルオロメチル)インダン−1−オール5.12g(25.3
3mmol)およびトリフェニルホスフィン10.27g(39.15mmol)を、T
HF 317mLおよびDMF 317mLに入れ、冷却して5℃とした。アゾジカルボ
ン酸ジイソプロピル7.25mL(36.85mmol)を少量ずつ加えた。冷却浴を外
し、混合物を室温で1時間撹拌した。後処理のため、1N塩酸200mLを加え、混合物
を5分間高撹拌した。酢酸エチル400mLを加えた。10分間高撹拌した後、有機相を
除去した。水相を酢酸エチル400mLでさらに1回抽出した。合わせた有機相を飽和炭
酸ナトリウム溶液各回100mLで2回、次に飽和塩化ナトリウム溶液100mLで洗浄
し、次に硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をMTB
E 400mLと混合し、氷浴で冷却しながら30分間撹拌した。沈殿固体を吸引濾過し
、冷MTBEで2回洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグ
ラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル1:2から1:4)によって精製した。そうして
得られた生成物をアセトニトリルから再結晶し、高真空下に乾燥させた。これによって、
標題化合物6.3g(理論量の50%)を得た。
、2.37−2.49(m、1H)、2.53−2.65(m、1H)、3.08−3.
20(m、1H)、3.40−3.52(m、1H)、3.45(s、3H)、4.29
(q、2H)、6.56−6.68(m、1H)、7.09−7.18(m、1H)、7
.25−7.36(m、3H)、7.44(s、1H)、7.47−7.54(m、1H
)、8.29(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−
(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
4−ジオキソ−1−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
インドール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エ
チル200mg(0.56mmol)および1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(
トリフルオロメチル)ベンゼン168mg(0.61mmol)から出発して、標題化合
物241mg(理論量の77%)を得た。
)、1.30(s、6H)、3.18(s、3H)、4.21(q、2H)、5.15(
s、2H)、7.16(d、1H)、7.44−7.49(m、1H)、7.50−7.
60(m、3H)、7.78−7.83(m、1H)、8.44(s、1H)。
3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−
(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
4−ジオキソ−1−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
インドール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エ
チル500mg(1.39mmol)および1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(
トリフルオロメチル)ベンゼン389mg(1.53mmol)から出発して、標題化合
物571mg(理論量の77%)を得た。
)、2.46(s、3H)、3.18(s、3H)、3.30(s、3H)、4.20(
q、2H)、5.08(s、2H)、7.15(d、1H)、7.34−7.39(m、
2H)、7.44−7.49(m、1H)、7.53−7.56(m、1H)、7.58
−7.63(m、1H)、8.42(s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−
(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,2,
3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル153mg(0.42mmol
)を1−(ブロモメチル)−3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(製造:
WO2004/52858、149頁、実施例176参照)198mg(純度65%、0
.47mmol)と反応させた。後処理のため、冷却して室温とした反応混合物を水と混
合し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をMTBEとともに撹拌し、沈殿固体を吸
引濾過し、MTBEで洗浄し、高真空ポンプで乾燥した。これによって、標題化合物10
9mg(理論量の46%)を得た。
)、1.29(s、6H)、3.18(s、3H)、4.20(q、2H)、5.21(
br.s、2H)、7.16(d、1H)、7.30−7.35(m、1H)、7.45
(dd、1H)、7.53(d、1H)、7.57−7.66(m、2H)、8.45(
s、1H)。
3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1
−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−
イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
4−ジオキソ−1−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
インドール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エ
チル200mg(0.56mmol)および1−(ブロモメチル)−3−フルオロ−2−
(トリフルオロメチル)ベンゼン158mg(0.61mmol)から出発して、標題化
合物247mg(理論量の80%)を得た。
)、1.29(s、6H)、3.18(s、3H)、4.20(q、2H)、5.20(
s、2H)、7.13−7.22(m、2H)、7.37−7.48(m、2H)、7.
53(d、1H)、7.63−7.70(m、1H)、8.45(s、1H)。
3−(2,3−ジクロロベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(1,3,3−トリメチ
ル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,2,3,4−
テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
4−ジオキソ−1−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
インドール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エ
チル200mg(0.56mmol)および1,2−ジクロロ−3−(クロロメチル)ベ
ンゼン120mg(0.61mmol)から出発して、標題化合物230mg(理論量の
78%)を得た。
、1.29(s、6H)、3.18(s、3H)、4.20(q、2H)、7.15(d
、1H)、7.22(d、1H)、7.33(t、1H)、7.46(dd、1H)、7
.54(d、1H)、7.58(d、1H)、8.43(s、1H)。
2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンデン−1−イル]−1−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−
1H−インドール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボ
ン酸エチル(ラセミ体)
実施例21Aからの2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−
カルボン酸エチル190mg(0.51mmol)および実施例68Aからの1,3,3
−トリメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−
2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン310mg(1.03mm
ol)から出発して、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール98
:2)によってさらに精製した後、標題化合物合計169mg(理論量の60%)を得た
。
(m、3H)、1.29(s、6H)、2.38−2.43(m、1H)、2.44−2
.48(m、1H、部分的にDMSOシグナルによって隠されている)、3.03−3.
13(m、1H)、3.17(s、3H)、3.23−3.29(m、1H、一部が水の
シグナルによって隠れている)、4.18(q、2H)、6.33−6.56(m、1H
)、7.13(d、1H)、7.32−7.45(m、2H)、7.45−7.57(m
、3H)、8.33(s、1H)。
2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンデン−1−イル]−1−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−
1H−インドール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボ
ン酸エチル(Rエナンチオマー)
)−4−トリフルオロメチルインダン−1−オール515mg(2.55mmol)およ
びトリフェニルホスフィン1.54g(5.88mmol)を、最初に、−15℃でTH
F 20mLおよびDMF 20mLに入れ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル1.12
mL(5.68mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。後処理のた
め、混合物を再度冷却して−15℃とし、1N塩酸30mLと混合し、室温で10分間撹
拌し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を1N塩酸で2回、1M炭酸ナトリウム溶液で
1回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリー
エバポレータで濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。これによ
って、標題化合物725mg(理論量の68%)を得た。
、1.35(s、3H)、1.36(s、3H)、2.37−2.50(m、1H)、2
.58(dtd、1H)、3.08−3.18(m、1H)、3.20(s、3H)、3
.47(br.s、1H)、4.29(q、2H)、6.54−6.68(m、1H)、
6.92(d、1H)、7.16(br.s、1H)、7.21(d、1H)、7.26
−7.36(m、2H)、7.49(d、1H)、8.29(s、1H)。
3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−
(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピリミジン−5−カルボン酸エチル125mg(0.35mmol)を、DMF 3
mLに入れた。1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼ
ン97mg(0.38mmol)、炭酸カリウム97mg(0.70mmol)およびヨ
ウ化カリウム6mg(0.04mmol)を加え、反応混合物を60℃で2時間撹拌した
。冷却して室温とした後、水を混合物に加えた。沈殿を濾過し、少量の水およびシクロヘ
キサンで洗浄し、乾燥キャビネット中50℃で乾燥した。これによって、標題化合物13
4mg(純度90%、理論量の65%)を得た。
)、1.30(s、6H)、2.47(s、3H)、3.14(s、3H)、4.20(
q、2H)、5.09(s、2H)、7.22(dd、1H)、7.27(d、1H)、
7.31−7.41(m、2H)、7.51(d、1H)、7.60(d、1H)、8.
47(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−
(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
4−ジオキソ−1−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
インドール−6−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エ
チル125mg(0.35mmol)および1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(
トリフルオロメチル)ベンゼン105mg(0.38mmol)から出発して、標題化合
物182mg(理論量の85%)を得た。
)、1.31(s、6H)、3.15(s、3H)、4.20(q、2H)、5.16(
s、2H)、7.22(dd、1H)、7.26(d、1H)、7.50−7.55(m
、2H)、7.58(d、1H)、7.80(d、1H)、8.49(s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−
(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピリミジン−5−カルボン酸エチル125mg(0.35mmol)を、DMF(3
mL)に入れた。1−(ブロモメチル)−3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベン
ゼン161mg(純度65%、0.38mmol)、炭酸カリウム96mg(0.70m
mol)およびヨウ化カリウム6mg(0.03mmol)を加えた。次に、反応混合物
を60℃で2時間撹拌した。冷却して室温とした混合物を水と混合し、酢酸エチルで2回
抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
し、濃縮した。残留物をシクロヘキサン/酢酸エチルとともに撹拌し、沈殿固体を吸引濾
過し、真空乾燥した。これによって、標題化合物133mg(理論量の62%)を得た。
)、1.30(s、6H)、3.15(s、3H)、4.20(q、2H)、5.22(
br.s、2H)、7.21(d、1H)、7.25(s、1H)、7.33(d、1H
)、7.51(d、1H)、7.56−7.68(m、2H)、8.50(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−ヒドロキシ−
1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2
,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(ラ
セミ体)
。実施例72Aからの1−(3−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−
ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル105mg(0.29mmol)および1−(
ブロモメチル)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン88mg(0.32
mmol)から出発して、標題化合物133mg(理論量の74%)を得た。
)、1.41(s、3H)、3.14(s、3H)、4.21(q、2H)、5.14(
s、2H)、6.13(s、1H)、7.14(d、1H)、7.47−7.57(m、
3H)、7.58−7.62(m、1H)、7.78−7.82(m、1H)、8.40
(s、1H)。
1−[3−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,
3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−3−[2−メチル−3−(トリフルオロ
メチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5
−カルボン酸エチル(ラセミ体)
た。実施例69Aからの1−[3−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−(トリフ
ルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.4
8mmol)および1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベ
ンゼン134mg(0.53mmol)から出発して、HPLC(方法8)によってさら
に精製した後、標題化合物76mg(理論量の26%)を得た。
)、2.46(s、3H)、3.22(s、3H)、4.21(q、2H)、5.07(
s、2H)、7.30(d、1H)、7.35(t、1H)、7.41(d、1H)、7
.60(d、1H)、7.67−7.71(m、1H)、7.73(s、1H)、7.9
2(s、1H)、8.40(s、1H)。
1−[3−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,3
−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメ
チル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−
カルボン酸エチル(ラセミ体)
た。実施例73Aからの1−[3−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−3−(トリフル
オロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−2,4−ジオキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル90mg(0.21m
mol)および1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼ
ン60mg(0.23mmol)から出発して、HPLC(方法8)によってさらに精製
した後、標題化合物97mg(理論量の72%)を得た。
)、2.46(s、3H)、3.27(s、3H)、4.21(q、2H)、5.07(
s、2H)、7.32−7.37(m、1H)、7.38−7.45(m、2H)、7.
60(d、1H)、7.84−7.88(m、1H)、7.96(s、1H)、8.53
(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1′−メチル−2
′−オキソ−1′,2′−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3′−インドール]−
5′−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸エチル
。実施例63Aからの1−(1′−メチル−2′−オキソ−1′,2′−ジヒドロスピロ
[シクロプロパン−1,3′−インドール]−5′−イル)−2,4−ジオキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル120mg(0.33mmo
l)および1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン1
01mg(0.37mmol)から出発して、標題化合物177mg(理論量の90%)
を得た。
)、1.55−1.60(m、2H)、1.64−1.69(m、2H)、3.26(s
、3H)、4.20(q、2H)、5.14(s、2H)、7.18−7.24(m、2
H)、7.44(dd、1H)、7.49−7.58(m、2H)、7.78−7.82
(m、1H)、8.44(s、1H)。
1−(1′−メチル−2′−オキソ−1′,2′−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−
1,3′−インドール]−5′−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル
)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸エチル
った。実施例63Aからの1−(1′−メチル−2′−オキソ−1′,2′−ジヒドロス
ピロ[シクロプロパン−1,3′−インドール]−5′−イル)−2,4−ジオキソ−1
,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル120mg(0.33m
mol)および1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼ
ン94mg(0.37mmol)から出発して、標題化合物140mg(理論量の77%
)を得た。
)、1.55−1.60(m、2H)、1.64−1.69(m、2H)、2.46(s
、部分的にDMSOシグナルによって隠されている)、3.26(s、3H)、4.19
(q、2H)、5.07(s、2H)、7.17−7.25(m、2H)、7.32−7
.37(m、2H)、7.44(dd、1H)、7.57−7.63(m、1H)、8.
42(s、1H)。
1−(1′−メチル−2′−オキソ−1′,2′−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−
1,3′−インドール]−5′−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(ト
リフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4
−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(Rエナンチオマー)
ロスピロ[シクロプロパン−1,3′−インドール]−5′−イル)−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル8.00g(22.
5mmol)、(1S)−4−(トリフルオロメチル)インダン−1−オール(実施例1
4Aからのもの)5.46g(27.0mmol)およびトリフェニルホスフィン10.
0g(38.26mmol)を、室温でアルゴン下にTHF/DMF1:1(215mL
)に入れた。この混合物に、撹拌しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル7.09m
L(36.02mmol)を滴下した。1時間後、追加のトリフェニルホスフィン1.2
g(4.51mmol)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル0.89mL(4.51
mmol)を加えた。反応混合物を室温でさらに1.5時間撹拌した。氷冷しながら、混
合物を1M塩酸10mLと混合し、15分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機相を1M塩酸で2回、次に飽和炭酸ナトリウム溶液で2回、飽和塩化ナトリウム溶
液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物
をMTBE 100mLとともに撹拌し、終夜放置した。形成された固体を濾過し、廃棄
した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を少量のジクロロメタンに取り
、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル1:2)によっ
て精製した。これによって、標題化合物7.81g(理論量の59%、NMRによる純度
92%)を得た。
、1.54−1.61(m、2H)、1.69−1.81(m、2H)、2.35−2.
49(m、1H)、2.51−2.66(m、1H)、3.05−3.21(m、1H)
、3.28(s、3H)、3.39−3.54(m、1H)、4.28(q、2H)、6
.54−6.67(m、1H)、6.80(br.s、1H)、6.97(d、1H)、
7.19(d、1H)、7.24−7.36(m、2H)、7.49(d、1H)、8.
26(s、1H)。
)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3,3−ジメチル
−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2,4−ジオキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
インドール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン
−5−カルボン酸エチル629mg(1.83mmol)のDMF(10mL)中溶液に
、1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン551mg
(2.02mmol)、炭酸カリウム506mg(3.66mmol)およびヨウ化カリ
ウム30mg(0.18mmol)を加え、混合物を60℃で1.5時間撹拌した。後処
理のため、反応混合物を水と混合し、生成した沈澱を吸引濾過し、水で洗浄した。そうし
て得られた粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メ
タノール、98:2)によって精製した。これによって、標的化合物371mg(純度8
8%、理論量の33%)を得た。
(M+H)+。
)、1.28(s、6H)、4.19(q、2H)、5.13(s、2H)、7.04−
7.07(m、1H)、7.11−7.15(m、1H)、7.44−7.47(m、1
H)、7.48−7.54(m、1H)、7.59−7.63(m、1H)、7.77−
7.82(m、1H)、8.47(s、1H)、10.61(s、1H)。
1−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−
イル)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
。実施例66Aからの1−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H
−インドール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン−5−カルボン酸エチル200mg(0.53mmol)および1−(ブロモメチル)
−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン162mg(0.59mmol)か
ら出発して、標題化合物228mg(理論量の71%)を得た。
)、1.34(s、6H)、2.18(s、3H)、3.94(s、2H)、4.19(
q、2H)、5.12(s、2H)、7.19(dd、1H)、7.40(d、1H)、
7.50(t、1H)、7.60(d、1H)、7.79(d、1H)、8.14(s、
1H)、8.41(s、1H)。
1−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−
イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
。実施例66Aからの1−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H
−インドール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン−5−カルボン酸エチル200mg(0.53mmol)および1−(ブロモメチル)
−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン149mg(0.59mmol)か
ら出発して、標題化合物253mg(理論量の84%)を得た。
)、1.34(s、6H)、2.18(s、3H)、2.45(s、3H)、3.93(
s、2H)、4.19(q、2H)、5.06(s、2H)、7.19(dd、1H)、
7.33(t、1H)、7.40(d、2H)、7.59(d、1H)、8.13(d、
1H)、8.39(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−1H
−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル162mg(0.51mmol)を、DMF 6.5mLに入れた。1−(ブロモメチ
ル)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン155mg(0.56mmol
)、炭酸カリウム142mg(1.03mmol)およびヨウ化カリウム9mg(52μ
mol)を加え、反応混合物を60℃で5時間撹拌した。冷却して室温とした後、水を混
合物に加えた。沈殿を濾過し、少量の水およびMTBEで洗浄し、乾燥キャビネット中5
0℃で乾燥させた。これによって、標題化合物149mg(純度95%、理論量の54%
)を得た。
)、4.21(q、2H)、4.37(s、3H)、5.17(s、2H)、7.51−
7.57(m、1H)、7.61−7.65(m、1H)、7.71−7.75(m、1
H)、7.79−7.83(m、1H)、7.99−8.02(m、1H)、8.31−
8.33(m、1H)、8.61(s、1H)。
1−(1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−
(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル
(1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル162mg(0.51mmol)
および1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン143
mg(0.56mmol)から出発して、標題化合物152mg(理論量の59%)を得
た。
)、2.47(s、部分的にDMSOシグナルによって隠されている)、4.20(q、
2H)、4.37(s、3H)、5.10(s、2H)、7.33−7.39(m、1H
)、7.40−7.45(m、1H)、7.58−7.64(m、1H)、7.73(d
d、1H)、8.00(d、1H)、8.32−8.34(m、1H)、8.58(s、
1H)。
(1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル162mg(0.51mmol)
および2,3−ジクロロベンジルブロマイド136mg(0.56mmol)から出発し
て、標題化合物188mg(理論量の74%)を得た。
)、4.20(q、2H)、4.37(s、3H)、5.12(s、2H)、7.27(
d、1H)、7.35(t、1H)、7.59(d、1H)、7.72(d、1H)、8
.00(d、1H)、8.32(s、1H)、8.59(s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−1H
−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル162mg(0.51mmol)を、DMF(6mL)に入れ、1−(ブロモメチル)
−3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン238mg(純度65%、0.56
mmol)、炭酸カリウム142mg(1.03mmol)およびヨウ化カリウム8mg
(0.05mmol)を加えた。次に、反応混合物を60℃で5時間撹拌した。冷却して
室温とした混合物を水と混合し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシク
ロヘキサン/酢酸エチルとともに撹拌し、沈殿固体を吸引濾過し、真空乾燥した。これに
よって、標題化合物115mg(理論量の43%)を得た。
)、4.21(q、2H)、4.37(s、3H)、5.23(br.s、2H)、7.
36−7.41(m、1H)、7.58−7.67(m、2H)、7.70−7.75(
m、1H)、8.00(d、1H)、8.30−8.33(m、1H)、8.62(s、
1H)。
1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリ
フルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミ
ジン−5−カルボン酸エチル
。実施例75Aからの1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(
0.63mmol)および1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチ
ル)ベンゼン177mg(0.70mmol)から出発して、標題化合物254mg(理
論量の80%)を得た。
)、2.46(s、3H)、4.10(s、3H)、4.19(q、2H)、5.09(
s、2H)、7.32−7.44(m、2H)、7.54(d、1H)、7.60(d、
1H)、7.78(d、1H)、7.98(s、1H)、8.18(s、1H)、8.4
9(s、1H)。
1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1
R)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−
1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(Rエナンチオマー)
,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル20
0mg(0.63mmol)およびトリフェニルホスフィン500mg(1.90mmo
l)を、アルゴン下にTHF/DMF1:1(8.4mL)に入れ、冷却して−30℃と
した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル257mg(1.27mmol)および実施例1
4Aからの(1S)−4−(トリフルオロメチル)インダン−1−オール154mg(0
.76mmol)のTHF(1mL)中溶液を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹
拌した。後処理のため、反応混合物を冷却して−40℃とし、1M塩酸と混合し、昇温さ
せて室温とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を、1M塩酸で2回および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で1回順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、HPLC
(方法8)によって精製した。これによって、標題化合物142mg(理論量の43%)
を得た。
2.40−2.52(m、1H)、2.53−2.61(m、1H、部分的にDMSOシ
グナルによって隠されている)、3.08−3.19(m、1H)、3.45−3.58
(m、1H)、4.11(s、3H)、4.35(q、2H)、6.61−6.77(m
、1H)、7.23−7.33(m、3H、部分的にCDCl3シグナルによって隠され
ている)、7.44−7.53(m、2H)、7.69(s、1H)、8.04(s、1
H)、8.37(s、1H)。
L)。
1−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−
(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル1.00g(3.18mmol)を、DMF(8mL)に入れ、1−(ブロモメチル)
−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン886mg(3.50mmol)、
炭酸カリウム879mg(6.36mmol)および5ヨウ化カリウム3mg(0.32
mmol)を加えた。次に、反応混合物を60℃で5時間撹拌した。冷却して室温とした
混合物を水と混合し、沈殿を吸引濾過し、水およびエタノール/MTBEで洗浄し、50
℃で真空乾燥した。これによって、標題化合物1.06g(理論量の68%)を得た。
)、2.46(s、3H)、3.89(s、3H)、4.19(q、2H)、5.09(
s、2H)、7.32−7.46(m、3H)、7.60(d、1H)、7.71(d、
1H)、7.89(d、1H)、8.33(s、1H)、8.46(s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−1H
−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル
(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.63mmol)
および1−(ブロモメチル)−3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン295
mg(純度65%、0.70mmol)から出発して、標題化合物82mg(理論量の2
6%)を得た。
)、3.89(s、3H)、4.20(q、2H)、5.23(s、2H)、7.36(
d、1H)、7.41−7.46(m、1H)、7.57−7.67(m、2H)、7.
70(d、1H)、7.87(d、1H)、8.32(s、1H)、8.49(s、1H
)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−1H
−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル
メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−
テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.63mmol)および
1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン191mg(
0.70mmol)から出発して、分取HPLC(方法8)によってさらに精製した後、
標題化合物153g(理論量の47%)を得た。
)、3.89(s、3H)、4.20(q、2H)、5.16(s、2H)、7.44(
dd、1H)、7.50−7.56(m、1H)、7.59−7.63(m、1H)、7
.71(d、1H)、7.78−7.83(m、1H)、7.88(d、1H)、8.3
3(s、1H)、8.49(s、1H)。
1−(1−エチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−
(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル122.5mg(0.37mmol)および1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−
(トリフルオロメチル)ベンゼン103mg(0.41mmol)を、DMF(4mL)
に入れ、炭酸カリウム103mg(0.74mmol)およびヨウ化カリウム6mg(0
.04mmol)を加えた。反応混合物を60℃で5時間撹拌し、次に室温とし、水と混
合した。沈殿を吸引濾過し、水およびMTBEで洗浄し、50℃で終夜真空乾燥した。こ
れによって、標題化合物38mg(理論量の19%)を得た。
)、1.43(t、3H)、2.46(s、3H)、4.19(q、2H)、4.33(
q、2H)、5.09(s、2H)、7.31−7.46(m、3H)、7.60(d、
1H)、7.76(d、1H)、7.89(d、1H)、8.40(s、1H)、8.4
8(s、1H)、8.48(s、1H)。
1−(2−カルバモイル−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−
[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
ダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
5−カルボン酸エチル158mg(0.44mmol)を、DMF(3mL)に入れ、1
−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン123mg(0
.48mmol)、炭酸カリウム122mg(0.88mmol)およびヨウ化カリウム
7mg(0.04mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。冷却した
混合物を水と混合し、沈殿固体を濾過し、水で洗浄した。濾液をジクロロメタンで2回抽
出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を先に単
離された固体と合わせ、分取HPLC(方法8)によって精製した。これによって、13
1mg(理論量の54%)標題化合物を得た。
)、2.47(s、部分的にDMSOシグナルによって隠されている)、4.16(s、
3H)、4.20(q、2H)、5.10(s、2H)、7.33−7.39(m、1H
)、7.39−7.44(m、1H)、7.53−7.63(m、2H)、7.82(d
、1H)、7.92(br.s、1H)、7.96−8.00(m、1H)、8.32(
br.s、1H)、8.50(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−1H
−ベンズイミダゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル
た。実施例82Aからの1−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−2
,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル15
0mg(0.47mmol)および1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(トリフル
オロメチル)ベンゼン143mg(0.52mmol)から出発して、フラッシュクロマ
トグラフィー(ジクロロメタン/メタノール98:2)によってさらに精製した後、標題
化合物110mg(理論量の44%)を得た。
)、3.87(s、3H)、4.20(q、2H)、5.17(s、2H)、7.37(
dd、1H)、7.54(t、1H)、7.61(d、1H)、7.77(d、1H)、
7.81(d、1H)、7.84(d、1H)、8.34(s、1H)、8.52(s、
1H)。
1−(1−エチル−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[3−
フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
ール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−
カルボン酸エチル200mg(0.58mmol)を、DMF(7mL)に入れ、1−(
ブロモメチル)−3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン165mg(0.
64mmol)、炭酸カリウム161mg(1.17mmol)およびヨウ化カリウム1
0mg(0.06mmol)と混合した。反応混合物を60℃で5時間撹拌した。冷却し
た混合物を水と混合し、沈殿固体を濾過し、水で洗浄した。固体をジクロロメタンに溶か
し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール、30:1
)によって精製した。これによって、標題化合物153mg(理論量の50%)を得た。
)、1.32(t、3H)、2.58(s、3H)、4.19(q、2H)、4.28(
q、2H)、5.21(s、2H)、7.22(d、1H)、7.33(d、1H)、7
.41(t、1H)、7.61−7.70(m、2H)、7.70−7.75(m、1H
)、8.44−8.50(m、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−エチル−2−
メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−
テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
−(1−エチル−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.
58mmol)および1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)
ベンゼン175mg(0.63mmol)から出発して、標題化合物114mg(理論量
の36%)を得た。
)、1.31(t、3H)、2.58(s、3H)、4.19(q、2H)、4.27(
q、2H)、5.16(s、2H)、7.35(dd、1H)、7.53(t、1H)、
7.60(d、1H)、7.65(d、1H)、7.73(d、1H)、7.80(d、
1H)、8.47(s、1H)。
1−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3
−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4
−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200m
g(0.50mmol)および1−(ブロモメチル)−3−フルオロ−2−(トリフルオ
ロメチル)ベンゼン142mg(0.55mmol)から出発して、標題化合物90mg
(理論量の30%)を得た。
)、1.34−1.57(m、3H)、1.67−1.75(m、1H)、1.82−1
.92(m、4H)、2.10−2.23(m、2H)、2.60(s、3H)、4.1
9(q、2H)、4.26−4.37(m、1H)、5.20(s、2H)、7.22(
d、1H)、7.29(dd、1H)、7.36−7.45(m、1H)、7.62−7
.70(m、1H)、7.71(d、1H)、7.83(d、1H)、8.47(s、1
H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−イソプロピル
−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.58mmol)
および1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン175
mg(0.64mmol)から出発して、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン/メタノール50:1)による精製後、標題化合物64mg(理論量の19%)を得た
。
)、1.56(d、6H)、4.19(q、2H)、4.82(spt、1H)、5.1
6(s、2H)、7.42(dd、1H)、7.54(t、1H)、7.61(d、1H
)、7.80(d、2H)、7.88(d、1H)、8.49(s、1H)、8.51(
s、1H)。
イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.58mmol)
および1−(ブロモメチル)−2,3−ジクロロベンゼン154mg(0.64mmol
)から出発して、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール50:1
)による精製後、標題化合物83mg(理論量の28%)を得た。
)、1.56(d、6H)、4.19(q、2H)、4.82(spt、1H)、5.1
1(s、2H)、7.26(d、1H)、7.34(t、1H)、7.42(dd、1H
)、7.58(d、1H)、7.79(d、1H)、7.88(d、1H)、8.49(
s、2H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−シクロブチル
−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
200mg(0.56mmol)および1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(トリ
フルオロメチル)ベンゼン169mg(0.62mmol)を用い、実施例83と同様に
して、標題化合物の製造を行った。後処理のため、反応混合物を水と混合し、沈殿を吸引
濾過し、水およびMTBEで洗浄し、50℃で終夜真空乾燥した。固体を、フラッシュク
ロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール70:1)によって精製した。生成物を
含む分画を濃縮し、残留物について、エタノールで抽出撹拌を行い、濾過し、エタノール
で洗浄し、高真空下に乾燥させた。これによって、標題化合物141mg(理論量の42
%)を得た。
)、1.86−1.96(m、2H)、2.56(s、4H、部分的にDMSOシグナル
によって隠されている)、4.20(q、2H)、5.04(5重線、1H)、5.16
(s、2H)、7.42(dd、1H)、7.53(t、1H)、7.62(d、1H)
、7.74(d、1H)、7.81(d、1H)、7.89(d、1H)、8.50(s
、1H)、8.55(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−1H
−インダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミ
ジン−5−カルボン酸エチル
(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−
テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.63mmol)および
1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン191mg(
0.70mmol)から出発して、標題化合物228mg(理論量の67%)を得た。
)、4.10(s、3H)、4.20(q、2H)、5.16(s、2H)、7.49−
7.57(m、2H)、7.62(d、1H)、7.74−7.84(m、2H)、7.
98(d、1H)、8.18(s、1H)、8.52(s、1H)。
1−(1−エチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[3−フルオロ−2
−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒド
ロピリミジン−5−カルボン酸エチル
1−エチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,
4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル122.5mg(0.37mmol
)および1−(ブロモメチル)−3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン1
05mg(0.41mmol)から出発して、標題化合物73mg(理論量の35%)を
得た。
)、1.43(t、3H)、4.20(q、2H)、4.33(q、2H)、5.21(
br.s、2H)、7.22(d、1H)、7.36−7.46(m、2H)、7.67
(q、1H)、7.76(d、1H)、7.84−7.90(m、1H)、8.40(s
、1H)、8.51(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−エチル−1H
−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル
エチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−
テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル122.5mg(0.37mmol)お
よび1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン112m
g(0.41mmol)から出発して、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン
/メタノール30:1)によってさらに精製した後、標題化合物52mg(理論量の27
%)を得た。
)、1.43(t、3H)、4.20(q、2H)、4.34(q、2H)、5.16(
s、2H)、7.43(dd、1H)、7.53(t、1H)、7.61(d、1H)、
7.76(d、1H)、7.81(d、1H)、7.88(d、1H)、8.40(s、
1H)、8.50(s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[1−(シクロプロ
ピルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
ダゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
5−カルボン酸エチル200mg(0.56mmol)を、DMF 7.1mLに入れた
。炭酸カリウム156mg(1.13mmol)、ヨウ化カリウム9mg(0.05mm
ol)および1−(ブロモメチル)−3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン
261mg(純度65%、0.62mmol)を加え、混合物を加熱して60℃として5
時間経過させた。冷却した反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留
物をエタノール中で撹拌し、沈殿固体を吸引濾過し、高真空ポンプで乾燥した。これによ
って、標題化合物137mg(理論量の44%)を得た。濾液を濃縮し、残留物を、フラ
ッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール50:1)によって精製した。
そうして、追加の標題化合物56mg(全体収率:理論量の61%)を単離することがで
きた。
(m、2H)、0.51−0.58(m、2H)、1.23(t、3H)、1.27−1
.37(m、1H)、4.14−4.24(m、4H)、5.23(s、2H)、7.3
6(d、1H)、7.42(dd、1H)、7.56−7.68(m、2H)、7.81
(d、1H)、7.87(d、1H)、8.43(s、1H)、8.53(s、1H)。
1−(1−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル
−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.58mmol)
および1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン162
mg(0.64mmol)から出発して、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン/メタノール50:1)によってさらに精製した後、標題化合物90mg(理論量の2
9%)を得た。
)、1.56(d、6H)、2.46(s、3H)、4.19(q、2H)、4.82(
spt、1H)、5.09(s、2H)、7.32−7.46(m、3H)、7.60(
d、1H)、7.80(d、1H)、7.89(d、1H)、8.48(d、2H)。
1−(1,3−ジメチル−2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベン
ゾチアジアゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エ
チル
。実施例87Aからの1−(1,3−ジメチル−2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ
−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル160mg(0.42mmol)およ
び1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン117mg
(0.46mmol)から出発して、標題化合物195mg(理論量の84%)を得た。
)、2.46(s、3H)、3.26(s、3H)、3.30(s、3H)、4.20(
q、2H)、5.08(s、2H)、7.15(d、1H)、7.23(dd、1H)、
7.29(d、1H)、7.31−7.39(m、2H)、7.58−7.63(m、1
H)、8.45(s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1,3−ジメチル
−2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イ
ル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エ
チル
。実施例87Aからの1−(1,3−ジメチル−2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ
−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル160mg(0.42mmol)およ
び1−(ブロモメチル)−3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(製造:W
O2004/52858、149頁、実施例176参照)194mg(純度65%、0.
46mmol)から出発して、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノ
ール250:1)によってさらに精製した後、標題化合物120mg(理論量の50%)
を得た。
)、3.27(s、3H)、3.30(s、3H)、4.20(q、2H)、5.21(
br.s、2H)、7.17(d、1H)、7.21(dd、1H)、7.26(d、1
H)、7.32(d、1H)、7.56−7.67(m、2H)、8.49(s、1H)
。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1,3−ジメチル
−2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イ
ル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エ
チル
1,3−ジメチル−2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベンゾチアジ
アゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
5−カルボン酸エチル160mg(0.42mmol)および1−(ブロモメチル)−2
−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン126mg(0.46mmol)から出
発して、標題化合物167mg(理論量の69%)を得た。
)、3.27(s、3H)、3.31(s、3H)、4.20(q、2H)、5.15(
s、2H)、7.16(d、1H)、7.22(dd、1H)、7.27(d、1H)、
7.49−7.60(m、2H)、7.80(d、1H)、8.48(s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベン
ゾチアジアゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオ
ロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(Rエナンチオマー)
からの1−(1,3−ジメチル−2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2,1,3−
ベンゾチアジアゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.52mmol)および実施例14A
からの(1S)−4−(トリフルオロメチル)インダン−1−オール127mg(0.6
3mmol)から出発して、標題化合物149mg(理論量の50%)を得た。
)、2.35−2.43(m、1H)、2.43−2.48(m、1H、部分的にDMS
Oシグナルによって隠されている)、3.03−3.15(m、1H)、3.22−3.
27(m、4H)、3.29(s、3H)、4.17(q、2H)、6.31−6.59
(m、1H)、7.09−7.31(m、3H)、7.36(t、1H)、7.47(d
、1H)、7.53(d、1H)、8.37(s、1H)。
(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.63mmol)および1−(
ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン175mg(0.6
9mmol)から出発して、標題化合物204mg(理論量の65%)を得た。
)、2.46(s、3H)、4.20(q、2H)、5.10(s、2H)、7.36(
t、1H)、7.42(d、1H)、7.60(d、1H)、7.73(dd、1H)、
8.22(d、1H)、8.41(d、1H)、8.59(s、1H)、9.54(s、
1H)。
(4−メチルキノリン−7−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.61mmol)および1−(ブロモ
メチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン171mg(0.67mm
ol)から出発して、標題化合物230mg(理論量の75%)を得た。
)、2.47(s、3H)、2.74(s、3H)、4.21(q、2H)、5.11(
s、2H)、7.33−7.39(m、1H)、7.43−7.47(m、1H)、7.
48−7.51(m、1H)、7.59−7.63(m、1H)、7.77−7.81(
m、1H)、8.22−8.27(m、2H)、8.62(s、1H)、8.85(d、
1H)。
1−(1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン
−6−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
った。実施例92Aからの1−(1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−3
,1−ベンゾオキサジン−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒド
ロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.57mmol)および1−(ブロ
モメチル)−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン161mg(0.63m
mol)から出発して、標題化合物255mg(理論量の85%)を得た。
)、2.46(s、3H)、3.30(s、一部が水のシグナルによって隠れている)、
4.20(q、2H)、5.07(s、2H)、5.30(s、2H)、7.24(d、
1H)、7.30−7.41(m、2H)、7.47(d、1H)、7.54−7.62
(m、2H)、8.44(s、1H)。
1−(1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン
−6−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメチル)−2,
3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン
−5−カルボン酸エチル
(1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−6−
イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
エチル200mg(0.56mmol)および実施例14Aからの(1S)−4−(トリ
フルオロメチル)インダン−1−オール140mg(0.69mmol)から出発して、
HPLC(方法8)による精製後、標題化合物160mg(理論量の51%)を得た。
2.37−2.48(m、1H)、2.53−2.60(m、1H)、3.08−3.1
9(m、1H)、3.39(s、3H)、3.45−3.58(m、1H)、4.36(
q、2H)、5.21(s、2H)、6.61−6.73(m、1H)、7.03(d、
1H)、7.13(s、1H)、7.26(d、3H、部分摘記にCHCl3シグナルに
よって隠れている)、7.47(d、1H)、8.26−8.30(m、1H)。
L)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−2−
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,
2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2,
4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200
mg(0.58mmol)および1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリフルオ
ロメチル)ベンゼン162mg(0.64mmol)から出発して、標題化合物267m
g(理論量の89%)を得た。
)、2.46(s、3H)、2.58(t、2H)、2.92(t、2H)、3.28(
s、3H)、4.19(q、2H)、5.08(s、2H)、7.22(d、1H)、7
.31−7.39(m、2H)、7.40−7.46(m、2H)、7.60(d、1H
)、8.41(s、1H)。
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)
−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ
−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボ
ン酸エチル(Rエナンチオマー)
ヒドロキノリン−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミ
ジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.58mmol)およびトリフェニルホスフ
ィン475mg(1.81mmol)を、アルゴン下にTHF/DMF1:1(7.6m
L)に入れた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル235mg(1.16mmol)を滴下
し、次に実施例14Aからの(1S)−4−(トリフルオロメチル)インダン−1−オー
ル141mg(0.69mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。後
処理のため、混合物を1M塩酸と混合し、酢酸エチルで希釈し、相を分離した。有機相を
、1M塩酸で2回および飽和塩化ナトリウム溶液で1回順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法8)によって精製した。これ
によって、標題化合物125mg(理論量の40%)を得た。
2.38−2.50(m、1H)、2.53−2.61(m、1H、部分的にDMSOシ
グナルによって隠されている)、2.67(t、2H)、2.94(t、2H)、3.0
8−3.19(m、1H)、3.36(s、3H)、3.46−3.58(m、1H)、
4.36(q、2H)、6.62−6.74(m、1H)、7.05(d、1H)、7.
13(s、1H)、7.18−7.23(m、1H)、7.24−7.30(m、2H)
、7.47(d、1H)、8.29(s、1H)。
L)。
1−(6−フルオロ−1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベン
ズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロ
メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(Rエナンチオマー)
,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,
3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.55mmol
)およびトリフェニルホスフィン434mg(1.66mmol)を、アルゴン下にTH
F/DMF1:1(7.3mL)に入れ、冷却して−30℃とした。アゾジカルボン酸ジ
イソプロピル218μL(1.10mmol)、次に実施例14Aからの(1S)−4−
(トリフルオロメチル)インダン−1−オール134mg(0.66mmol)のTHF
(3mL)中溶液を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で30分間撹拌し
た。後処理のため、反応混合物を冷却して0℃とし、1M塩酸5mLと混合し、次に室温
で酢酸エチルによって抽出した。有機相を1M塩酸で2回および飽和塩化ナトリウム溶液
で1回順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物について、エタノール
で抽出的撹拌を行い、沈殿固体を吸引濾過し、廃棄した。濾液をロータリーエバポレータ
で濃縮し、少量のジクロロメタンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ジ
クロロメタン/メタノール120:1から20:1)によって精製した。得られた生成物
をHV下に乾燥させ、次にシクロヘキサン/酢酸エチル1:1 10mL中で撹拌した。
固体を濾過し、HV下に乾燥させた。これによって、標題化合物146mg(理論量の4
7%)を得た。
)、2.30−2.42(m、1H)、2.52−2.53(m、1H、部分的にDMS
Oシグナルによって隠されている)、3.04−3.15(m、1H)、3.22−3.
30(m、1H)、3.32(s、3H)、3.35(s、3H)、4.19(q、2H
)、6.37−6.57(m、1H)、7.33−7.50(m、4H)、7.54(d
、1H)、8.48(s、1H)。
3−[(3−クロロ−4−メチル−2−チエニル)メチル]−1−(1,3−ジメチル
−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
ル)メタノール33mg(0.20mmol)および74mg(0.28mmol)の脱
水THF(2mL)中溶液に、室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル45μL(0.2
3mmol)を滴下した。5分後、実施例2Aからの1−(1,3−ジメチル−2−オキ
ソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1
,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル65mg(0.18mm
ol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、1N塩酸3滴を加え、
反応混合物全体を、分取HPLC(方法8)によって分離した。生成物を含む分画をロー
タリーエバポレータで濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で撹拌した。固体を吸引濾過
し、高真空下に乾燥させた。これによって、標題化合物26mg(理論量の26%)を得
た。
)、2.12(s、3H)、3.30(s、3H、一部が水のシグナルによって隠れてい
る)、3.37(s、3H)、4.19(q、2H)、5.19(s、2H)、7.14
−7.23(m、1H)、7.24−7.32(m、2H)、7.38(s、1H)、8
.36(s、1H)。
3−(4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−(
1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イ
ル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エ
チル(ラセミ体)
オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.5
8mmol)および457mg(1.74mmol)トリフェニルホスフィンのTHF/
DMF1:1(16mL)中溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル229μL(1.
16mmol)を滴下した。実施例97Aからの4,6−ジフルオロインダン−1−オー
ル128mg(1.16mmol)を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、さらに
終夜撹拌した。後処理のため、氷冷しながら、1N塩酸5mLを加え、混合物をさらに1
5分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を1N塩酸で2回、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で2回、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水し
、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法8)によって精製
した。これによって、標題化合物178mg(理論量の61%)を得た。
)、2.35−2.48(m、2H)、2.84−2.96(m、1H)、3.02−3
.16(m、1H)、3.31(s、3H)、3.37(s、3H)、4.18(q、2
H)、6.25−6.55(m、1H)、6.93−7.08(m、2H)、7.13−
7.30(m、2H)、7.31−7.45(m、1H)、8.33(s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−(6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2
,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(ラ
セミ体)
(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−
イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
エチル200mg(0.58mmol)および実施例100Aからの6−メチルインダン
−1−オール112mg(0.75mmol)から出発して、標題化合物130mg(理
論量の47%)を得た。
)、2.25(s、3H)、2.31−2.43(m、2H)、2.79−2.91(m
、1H)、3.04−3.18(m、1H)、3.31(s、3H)、3.37(s、3
H)、4.17(q、2H)、6.24−6.51(m、1H)、6.93−7.01(
m、2H)、7.09(d、1H)、7.14−7.29(m、2H)、7.31−7.
47(m、1H)、8.31(s、1H)。
3−(4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−(
3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(
ラセミ体)
ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.57mmol)およ
び実施例97Aからの4,6−ジフルオロインダン−1−オール127mg(0.74m
mol)から出発して、実施例103と同様にして、標題化合物の製造を行った。生成物
を分取HPLC(方法7)によって精製した。これによって、標題化合物173mg(理
論量の57%)を得た。
)、2.35−2.48(m、2H)、2.84−2.96(m、1H)、3.00−3
.15(m、1H)、3.44(s、3H)、4.18(q、2H)、6.27−6.5
2(m、1H)、6.93−7.07(m、2H)、7.39−7.65(m、2H)、
7.76−7.92(m、1H)、8.40(s、1H)。
3−(6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−(3−メチ
ル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4−
ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(ラセミ体
)
−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル200mg(0.57mmol)および実施例100Aからの6−メチルインダン−1
−オール111mg(0.74mmol)から出発して、標題化合物131mg(理論量
の47%)を得た。
)、2.24(s、3H)、2.31−2.43(m、2H)、2.79−2.91(m
、1H)、3.01−3.17(m、1H)、3.44(s、3H)、4.17(q、2
H)、6.21−6.51(m、1H)、6.91−7.02(m、2H)、7.09(
d、1H)、7.42(d、1H)、7.48−7.63(m、1H)、7.77−7.
92(m、1H)、8.38(s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−[6−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−
1H−インデン−1−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミ
ジン−5−カルボン酸エチル(ラセミ体)
(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−
イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
エチル60mg(0.17mmol)および実施例98Aからの6−フルオロ−4−(ト
リフルオロメチル)インダン−1−オール50mg(0.22mmol)から出発して、
標題化合物68mg(理論量の71%)を得た。
、2.33−2.46(m、1H)、2.48−2.60(m、1H)、2.95−3.
07(m、1H)、3.26−3.40(m、7H)、4.21(q、2H)、6.47
−6.57(m、1H)、6.86(s、1H)、6.92−7.01(m、3H)、7
.08−7.17(m、1H)、8.24(s、1H)。
6−[5−(エトキシカルボニル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリ
フルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,4−ジヒドロ
ピリミジン−1(2H)−イル]−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(Rエナンチオマー)
実施例101Aからの6−[5−(エトキシカルボニル)−2,4−ジオキソ−3,4−
ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ
−1H−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル2.50g(5.80m
mol)および実施例14Aからの4−(トリフルオロメチル)インダン−1−オール(
Sエナンチオマー)1.29g(6.39mmol)から出発して、標題化合物2.29
g(理論量の61%)を得た。
)、1.56(s、9H)、2.35−2.43(m、1H)、2.43−2.48(m
、1H)、3.02−3.14(m、1H)、3.21−3.30(m、1H)、3.3
2(br.s、3H)、4.18(q、2H)、6.33−6.59(m、1H)、7.
26−7.45(m、3H)、7.46−7.58(m、2H)、7.77−7.96(
m、1H)、8.32(s、1H)。
1−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−
イル)−2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1
H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
エチル(Rエナンチオマー)
およびトリフルオロ酢酸50mL中室温で1時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバ
ポレータで濃縮乾固させた。残留物を酢酸エチルおよび1M炭酸ナトリウム溶液と混合し
た。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロー
タリーエバポレータで濃縮した。残留物をHV下に乾燥させた。これによって、標題化合
物1.66g(理論量の84%)を得た。
)、2.34−2.55(m、2H)、3.01−3.15(m、1H)、3.21−3
.33(m、1H)、3.30(s、3H)、4.17(q、2H)、6.46(br.
m.、1H)、7.06−7.23(m、2H)、7.36(t、1H)、7.45−7
.55(m、2H)、8.31(s、1H)、11.12(br.s、1H)。
1−(3−エチル−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダ
ゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメチル)
−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリ
ミジン−5−カルボン酸エチル(Rエナンチオマー)
−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチ
ル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル(Rエナンチオマー)100mg(0.19mmol
)を、DMF(3mL)に入れた。ヨードエタン36mg(0.23mmol)および炭
酸セシウム126mg(0.38mmol)を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌
した。反応混合物冷却して室温とし、濾過し、濾液を分取HPLC(方法7)によって精
製した。これによって、標題化合物77mg(理論量の72%)を得た。
、2.31−2.45(m、1H)、2.45−2.56(m、1H)、2.99−3.
12(m、1H)、3.32(s、3H)、3.35−3.43(m、1H)、3.82
(q、2H)、4.20(q、2H)、6.48−6.59(m、1H)、6.88(s
、1H)、6.91−6.98(m、2H)、7.17−7.29(m、2H)、7.4
1(d、1H)、8.24(s、1H)。
1−(3−イソプロピル−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズ
イミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメ
チル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロピリミジン−5−カルボン酸エチル(Rエナンチオマー)
−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル
)−2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル(Rエナンチオマー)200mg(0.30mmol)および2−ヨードプロパン79
mg(0.46mmol)から出発して、標題化合物125mg(理論量の57%)を得
た。
、1.40−1.44(m、6H)、2.31−2.43(m、1H)、2.45−2.
57(m、1H)、3.00−3.12(m、1H)、3.30(s、3H)、3.34
−3.46(m、1H)、4.20(q、2H)、4.49−4.59(m、1H)、6
.47−6.60(m、1H)、6.93(s、3H)、7.17−7.28(m、2H
)、7.41(d、1H)、8.23(s、1H)。
1−[1−メチル−2−オキソ−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプ
ロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−2,4−ジオキ
ソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(ジア
ステレオマー混合物)
た。実施例112からの1−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベン
ズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)−
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミ
ジン−5−カルボン酸エチル(Rエナンチオマー)250mg(0.48mmol)およ
び3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(ラセミ体)112mg
(0.58mmol)から出発して、標題化合物186mg(理論量の57%)を得た。
、2.28−2.43(m、1H)、2.44−2.57(m、1H)、2.98−3.
12(m、1H)、3.33−3.44(m、4H)、4.00−4.10(m、1H)
、4.11−4.24(m、3H)、4.25−4.47(m、2H)、6.47−6.
60(m、1H)、6.94−7.06(m、3H)、7.17−7.29(m、2H)
、7.41(d、1H)、8.21(s、1H)。
1−[1−メチル−2−オキソ−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−2,3
−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−3−[(1R
)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1
,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(Rエナンチオマー)
ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[4−(ト
リフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4
−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(Rエナンチオマー)250mg(0
.48mmol)、炭酸セシウム317mg(0.97mmol)、ヨウ化カリウム2m
g(12μmol)および3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン103mg(
0.58mmol)を60℃で撹拌した。16時間後の変換が不十分であったことから、
16時間後に追加の炭酸セシウムおよび3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン
各1当量を加え、再度40時間後に、混合物を60℃で終夜撹拌した。次に、冷却して室
温とした反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸で2回洗浄した。有機相を硫酸ナト
リウムで脱水し、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物をMTBE中で撹拌
し、形成された固体を吸引濾過した。固体は未反応の反応物であった(88mg)。濾液
を濃縮し、残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。これによって、標題化合
物106mg(理論量の35%)を得た。
)、2.36−2.44(m、1H)、2.44−2.48(m、1H)、2.69−2
.82(m、2H)、3.03−3.15(m、1H)、3.23−3.30(m、1H
)、3.37(s、3H)、4.10(t、2H)、4.18(q、2H)、6.36−
6.55(m、1H)、7.17−7.32(m、2H)、7.37(t、1H)、7.
45−7.51(m、2H)、7.51−7.56(m、1H)、8.35(s、1H)
。
1−(3−シクロプロピル−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベン
ズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロ
メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(Rエナンチオマー)
33.4mg(0.39mmol)、酢酸銅(I)24mg(0.19mmol)、炭酸
ナトリウム41.2mg(0.39mmol)、ピリジン31μL(0.39mmol)
のトルエン(2mL)の混合物を70℃で6時間撹拌した。次に、冷却して室温とした反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱
水し、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残留物を分取HPLC(方法8)によ
って精製した。これによって、標題化合物90mg(理論量の84%)を得た。
m、2H)、1.04−1.11(m、2H)、1.31(t、3H)、2.39−2.
51(m、1H)、2.53−2.65(m、1H)、2.86(br.spt、1H)
、3.08−3.21(m、1H)、3.36(s、3H)、3.42−3.55(m、
1H)、4.29(q、2H)、6.55−6.68(m、1H)、6.96−7.05
(m、2H)、7.11−7.16(m、1H)、7.27−7.32(m、1H)、7
.33(d、1H)、7.49(d、1H)、8.32(s、1H)。
1−[3−(シアノメチル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベ
ンズイミダゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオ
ロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(Rエナンチオマー)
−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチ
ル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル(Rエナンチオマー)200mg(0.38mmol
)を、アセトニトリル(3.7mL)に入れ、ブロモアセトニトリル93mg(0.77
mmol)および炭酸カリウム161mg(1.16mmol)を加えた。反応混合物を
70℃で2時間撹拌した。冷却して室温とした反応混合物を1N塩酸3mLと混合し、1
0分間撹拌した。混合物全体を分取HPLC(方法7)によって直接分離した。これによ
って、標題化合物180mg(理論量の83%)を得た。
)、2.38−2.47(m、2H)、3.03−3.15(m、1H)、3.23−3
.28(m、1H)、3.40(s、3H)、4.17(q、2H)、5.13(s、2
H)、6.35−6.56(m、1H)、7.26−7.40(m、3H)、7.46−
7.61(m、3H)、8.36(s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−
イル)−2,4−ジオキソ−3−[7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1
−ベンゾフル−3−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
エチル(ラセミ体)
−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル71mg(0.20mmol)および実施例99Aからの7−(トリフルオロメチル)
−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−オール(ラセミ体)50mg(0.24m
mol)から出発して、標題化合物35mg(理論量の31%)を得た。
、3.37(s、3H)、4.22(q、2H)、4.69−4.75(m、1H)、4
.79(t、1H)、6.75−6.82(m、1H)、6.87(t、1H)、7.0
5(d、1H)、7.22(dd、1H)、7.30(d、1H)、7.33−7.38
(m、2H)、8.21(s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−(5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(
ラセミ体)
およびトリフェニルホスフィン457mg(1.74mmol)を、DMF 8mLおよ
びTHF 8mLに入れ、冷却して−40℃とした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル2
29μL(1.16mmol)と、次に実施例102Aからの化合物155mg(純度8
0%、0.76mmol)を滴下した。冷却浴を外し、混合物を室温で終夜撹拌した。次
に、1N塩酸25mLを加え、混合物をさらに15分間撹拌した。後処理のため、氷冷し
ながら、1N塩酸5mLを反応混合物に加え、混合物をさらに15分間撹拌し、次に酢酸
エチルで抽出した。有機相を1N塩酸で2回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回、次に
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレー
タで濃縮した。残留物を分取HPLC(方法7)によって精製した。これによって、標題
化合物89mg(理論量の30%)を得た。
)、2.24−2.48(m、2H)、2.80−2.96(m、1H)、3.09−3
.21(m、1H)、3.31(s、3H)、3.36(s、3H)、3.72(s、3
H)、4.17(q、2H)、6.25−6.48(m、1H)、6.69(dd、1H
)、6.78(s、1H)、7.04(d、1H)、7.10−7.29(m、2H)、
7.37(br.s、1H)、8.30(s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)
−ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸エチル5.60g(10.84mmol)を、氷酢酸78mLおよび濃塩酸39m
Lに入れ、120℃で1時間撹拌した。次に、冷却して室温とした混合物を水と混合し、
沈殿を吸引濾過した。固体を水およびMTBEで順次洗浄し、次に50℃で減圧下に乾燥
した。これによって、標題化合物5.11g(理論量の96%)を得た。
)、3.31(s、3H)、3.37(s、3H)、5.11(s、2H)、7.22−
7.30(m、2H)、7.33−7.43(m、3H)、7.59−7.63(m、1
H)、8.45(s、1H)、12.73(br.s、1H)。
3−[2,3−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1,3−ジメチル−2
−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
2,3−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1,3−ジメチル−2−オキソ
−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,
2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル114mg(0.20mm
ol)から出発して、標題化合物92mg(理論量の85%)を得た。
)、3.37(s、3H)、5.27(m、2H)、7.22−7.30(m、2H)、
7.37−7.40(m、1H)、7.73−7.77(m、1H)、7.82−7.8
8(m、1H)、7.96−8.00(m、1H)、8.47(s、1H)、12.73
(br.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1,3−ジメチル
−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1,3−ジメチル−2−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.37
mmol)から出発して、標題化合物67mg(理論量の88%)を得た。
)、3.37(s、3H)、5.18(s、2H)、7.22−7.30(m、2H)、
7.38−7.41(m、1H)、7.51−7.57(m、1H)、7.58−7.6
3(m、1H)、7.78−7.83(m、1H)、8.47(s、1H)、12.72
(br.s、1H)。
3−(2,3−ジクロロベンジル)−1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−
ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
−(2,3−ジクロロベンジル)−1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒ
ドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.40mmol)から出発
して、標題化合物147mg(理論量の78%)を得た。
)、3.37(s、3H)、5.13(s、2H)、7.22−7.30(m、3H)、
7.31−7.37(m、1H)、7.38−7.41(m、1H)、7.57−7.6
1(m、1H)、8.45(s、1H)、12.72(br.s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−
ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5
−イル)−3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル170mg(0
.33mmol)から出発して、標題化合物141mg(理論量の87%)を得た。
)、3.37(s、3H)、5.22(s、2H)、7.19−7.30(m、3H)、
7.36−7.45(m、2H)、7.63−7.71(m、1H)、8.47(s、1
H)、12.71(br.s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−
ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5
−イル)−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル161mg(0
.31mmol)から出発して、標題化合物115mg(理論量の76%)を得た。
)、3.36−3.39(m、3H)、5.17(s、2H)、7.21−7.29(m
、2H)、7.38(s、2H)、7.65−7.74(m、2H)、8.42(s、1
H)、12.72(br.s、1H)。
3−(2−クロロ−3,6−ジフルオロベンジル)−1−(1,3−ジメチル−2−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
行った。実施例6からの3−(2−クロロ−3,6−ジフルオロベンジル)−1−(1,
3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)
−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
110mg(0.22mmol)から出発して、標題化合物80mg(理論量の76%)
を得た。
s、水のシグナルによって隠れている)、5.24(s、2H)、7.14−7.19(
m、1H)、7.23−7.32(m、2H)、7.32−7.36(m、1H)、7.
40−7.48(m、1H)、8.39(s、1H)、12.74(br.s、1H)。
3−(3−クロロ−2−メチルベンジル)−1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2
,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,
3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
行った。実施例7からの3−(3−クロロ−2−メチルベンジル)−1−(1,3−ジメ
チル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4
−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル75mg
(0.16mmol)から出発して、標題化合物62mg(理論量の87%)を得た。
)、3.34(s、3H)、3.37(s、3H)、5.08(s、2H)、7.06−
7.09(m、1H)、7.17(t、1H)、7.22−7.29(m、2H)、7.
33−7.37(m、1H)、7.39−7.42(m、1H)、8.44(s、1H)
、12.73(br.s、1H)。
3−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−
2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
った。実施例9からの3−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1−(1,3−ジメ
チル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4
−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル244m
g(0.50mmol)から出発して、標題化合物198mg(理論量の85%)を得た
。
)、3.37(s、3H)、5.02−5.09(m、2H)、7.19−7.33(m
、4H)、7.33−7.38(m、1H)、7.39(s、1H)、8.39(s、1
H)、12.73(s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−
ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
あった。実施例10からの1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1
H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル
)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸エチル268mg(0.51mmol)から出発して、標題化合物215mg(理
論量の84%)を得た。
)、3.37(s、3H)、5.15(s、2H)、7.23(dd、1H)、7.28
(d、1H)、7.38(d、1H)、7.54(d、1H)、7.58−7.65(m
、2H)、8.40(s、1H)、12.73(s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒド
ロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸(ラセミ体)
1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロ
メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピリミジン−5−カルボン酸エチル103mg(0.19mmol)を、アセトニト
リル/水1.5:1(2.5mL)に入れ、炭酸水素ナトリウム36mg(0.43mm
ol)を加え、混合物を80℃で4時間撹拌した。冷却した反応混合物を1N塩酸で酸性
とし、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、
濃縮した。残留物を、HPLC(方法7)によって分離した。生成物分画をロータリーエ
バポレータでほぼ完全に濃縮し、沈殿固体を濾過し、高真空ポンプで乾燥した。これによ
って、標題化合物32mg(理論量の33%)を得た。
(m、1H)、2.46−2.48(m、1H、部分的にDMSOシグナルによって隠さ
れている)、3.04−3.16(m、1H)、3.23−3.29(m、1H、一部が
水のシグナルによって隠れている)、3.31(s、3H)、3.35−3.38(m、
3H)、6.36−6.60(m、1H)、7.13−7.29(m、2H)、7.31
−7.42(m、2H)、7.49−7.57(m、2H)、8.38(s、1H)、1
2.70(br.s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメチル)−2,
3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン
−5−カルボン酸(Rエナンチオマー)
ンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)
−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリ
ミジン−5−カルボン酸エチル4.20g(7.79mmol)をと氷酢酸40mLおよ
び濃塩酸20mLともに還流温度で1時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、次
に水300mLで希釈した沈殿固体を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、HV下に乾燥させ
た。そうして得られた固体をトルエン45mLとともに撹拌した。最初に、それは完全に
溶解したが、数分後に結晶固体が生成した。混合物を冷却して0℃とし、この温度で30
分間撹拌した。次に、固体を濾過し、トルエン5mLで洗浄し、HV下に乾燥させた。こ
れによって、標題化合物3.17g(理論量の81%)を得た。
(m、1H)、2.46−2.60(m、1H;部分的にDMSOシグナル下に隠れてい
る)、3.10(dt、1H)、3.23−3.35(m、1H;部分的にDMSOシグ
ナル下に隠れている)、3.31(s、4H)、3.36(s、3H)、6.36−6.
60(m、1H)、7.12−7.30(m、2H)、7.31−7.43(m、2H)
、7.48−7.58(m、2H)、8.38(s、1H)、12.71(br.s、1
H)。
m、1H)、2.60−2.72(m、1H)、3.11−3.25(m、1H)、3.
39(s、3H)、3.41(s、3H)、3.45−3.55(m、1H)、6.59
−6.71(m、1H)、6.94(br.s、1H)、7.04(s、2H)、7.2
8−7.41(m、2H)、7.54(d、1H)、8.57(s、1H)、12.45
(br.s、1H)。
れた比旋光度は次の通りであった。
)。
配置が確認された。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1S)−4−(トリフルオロメチル)−2,
3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン
−5−カルボン酸(Sエナンチオマー)
酸25mL中還流温度で15分間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物をアセトニト
リル5mLで希釈し、分取HPLC(方法7)によって少量ずつ分離した。これによって
、標題化合物4.5g(理論量の93%)を得た。
m、1H)、2.58(dtd、1H)、3.04−3.16(m、1H)、3.30(
s、3H)、3.33(s、3H)、3.36−3.47(m、1H)、6.50−6.
66(m、1H)、6.86(br.s、1H)、6.95(br.s、2H)、7.2
0−7.33(m、2H)、7.46(d、1H)、8.49(s、1H)、12.38
(br.s、1H)。
1−(6−フルオロ−1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベン
ズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロ
メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピリミジン−5−カルボン酸(Rエナンチオマー)
た。実施例104からの1−(6−フルオロ−1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−
ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[4−(ト
リフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4
−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル120mg(0.22mmol)から
出発して、HPLC(方法8)によってさらに精製した後、標題化合物92mg(理論量
の80%)を得た。
m、1H)、2.51−2.62(m、1H)、3.03−3.14(m、1H)、3.
28(s、3H)、3.29(s、3H)、3.34−3.47(m、1H)、6.50
−6.58(m、1H)、6.76−6.84(m、2H)、7.21−7.27(m、
2H)、7.41−7.47(m、1H)、8.41(s、1H)、12.31(s、1
H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1,3−ジエチル
−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1,3−ジエチル−
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル170mg(0
.30mmol)から出発して、標題化合物133mg(理論量の82%)を得た。
)、3.82−3.96(m、4H)、5.18(s、2H)、7.21−7.27(m
、1H)、7.34(d、1H)、7.43−7.48(m、1H)、7.50−7.6
3(m、2H)、7.77−7.84(m、1H)、8.50(s、1H)、12.71
(br.s、1H)。
1−(1,3−ジエチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
1−(1,3−ジエチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−
5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル]−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル170mg(
0.31mmol)から出発して、標題化合物144mg(理論量の89%)を得た。
)、2.47(s、3H)、3.84−3.95(m、4H)、5.12(s、2H)、
7.22−7.26(m、1H)、7.33(s、3H)、7.46−7.48(m、1
H)、7.59−7.63(m、1H)、8.49(s、1H)、12.72(br.s
、1H)。
3−(2,3−ジクロロベンジル)−1−(1,3−ジエチル−2−オキソ−2,3−
ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−(2,3−ジクロロベンジル)−1−(1,3−ジエチル−2−オキソ−2,3−ジ
ヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−
テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル244mg(0.46mmol)から出
発して、標題化合物188mg(理論量の81%)を得た。
)、3.83−3.95(m、4H)、5.14(s、2H)、7.21−7.27(m
、2H)、7.31−7.37(m、2H)、7.45−7.47(m、1H)、7.5
7−7.61(m、1H)、8.49(s、1H)、12.71(br.s、1H)。
1−(1,3−ジエチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−
ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
1−(1,3−ジエチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−
5−イル)−3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル167mg(
0.30mmol)から出発して、標題化合物96mg(理論量の61%)を得た。
)、3.83−3.96(m、4H)、5.23(s、2H)、7.19−7.26(m
、2H)、7.31−7.37(m、1H)、7.37−7.48(m、2H)、7.6
3−7.72(m、1H)、8.50(s、1H)、12.71(br.s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−エチル−1−
メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,
4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−エチル−1−メ
チル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4
−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル73mg
(0.13mmol)から出発して、標題化合物50mg(理論量の69%)を得た。
)、3.37(s、3H)、3.88(q、2H)、5.21−5.27(m、2H)、
7.21−7.30(m、2H)、7.33−7.37(m、1H)、7.43−7.4
6(m、1H)、7.58−7.68(m、2H)、8.49(s、1H)、12.72
(br.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−エチル−1−
メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,
4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−エチル−1−メ
チル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4
−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル75mg
(0.14mmol)から出発して、標題化合物35mg(理論量の49%)を得た。
)、3.37(s、3H)、3.88(q、2H)、5.18(s、2H)、7.22−
7.30(m、2H)、7.44−7.47(m、1H)、7.51−7.57(m、1
H)、7.58−7.62(m、1H)、7.79−7.83(m、1H)、8.49(
s、1H)、12.73(br.s、1H)。
1−(3−エチル−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダ
ゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル]−2
,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
1−(3−エチル−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾ
ール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4
−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル53mg
(0.10mmol)から出発して、標題化合物23mg(理論量の46%)を得た。
)、2.47(s、3H)、3.37(s、3H)、3.87(q、2H)、5.11(
s、2H)、7.22−7.30(m、2H)、7.33−7.43(m、2H)、7.
46−7.49(m、1H)、7.59−7.64(m、1H)、8.48(s、1H)
、12.74(br.s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[1−メチル−2−
オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイ
ミダゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン
−5−カルボン酸
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[1−メチル−2−オ
キソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミ
ダゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
5−カルボン酸エチル90mg(0.15mmol)から出発して、標題化合物55mg
(理論量の61%)を得た。
)、4.81(q、2H)、5.22−5.26(m、2H)、7.30−7.39(m
、3H)、7.51−7.55(m、1H)、7.57−7.67(m、2H)、8.4
6(s、1H)、12.74(br.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[1−メチル−2−
オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイ
ミダゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン
−5−カルボン酸
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[1−メチル−2−オ
キソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミ
ダゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
5−カルボン酸エチル80mg(0.13mmol)から出発して、標題化合物46mg
(理論量の57%)を得た。
)、4.80(q、2H)、5.17(s、2H)、7.31−7.38(m、2H)、
7.50−7.56(m、2H)、7.59−7.63(m、1H)、7.79−7.8
3(m、1H)、8.45(s、1H)、12.75(br.s、1H)。
1−[1−メチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−
ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−3−[2−メチル−3−(トリフル
オロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン
−5−カルボン酸
1−[1−メチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジ
ヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−3−[2−メチル−3−(トリフルオ
ロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
5−カルボン酸エチル41mg(0.07mmol)から出発して、標題化合物25mg
(理論量の63%)を得た。
)、3.41(s、3H)、4.80(q、2H)、5.11(s、2H)、7.31−
7.43(m、4H)、7.55(s、1H)、7.58−7.63(m、1H)、8.
43(s、1H)、12.76(br.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[3−(シクロプロ
ピルメチル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸
3−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベ
ンズイミダゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリ
ミジン−5−カルボン酸エチル65mg(0.11mmol)から出発して、実施例12
1と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。得られた粗生成物をさらに、分
取HPLC(方法22)によって精製した。これによって、標題化合物23mg(理論量
の62%)を得た。
(m、4H)、1.14−1.26(m、1H)、2.5(s、DMSOシグナルによっ
て隠れている)、3.38(s、3H)、3.72(d、2H)、5.18(s、2H)
、7.22−7.31(m、2H)、7.50−7.57(m、2H)、7.58−7.
63(m、1H)、7.79−7.83(m、1H)、8.48(s、1H)、12.7
3(br.s、1H)。
1−[3−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−
1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル
)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸
[3−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
ベンズイミダゾール−5−イル]−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベン
ジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
エチル69mg(0.12mmol)から出発して、分取HPLC(方法10)によって
さらに精製した後、標題化合物29mg(90%、理論量の40%)を得た。
(m、2H)、0.42−0.49(m、2H)、1.15−1.25(m、1H)、2
.47(s、3H)、3.38(s、DMSOシグナルによって隠れている)、3.72
(d、2H)、5.12(s、2H)、7.23−7.30(m、2H)、7.33−7
.43(m、2H)、7.51−7.54(m、1H)、7.59−7.63(m、1H
)、8.47(s、1H)、12.73(br.s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[3−(シクロプロ
ピルメチル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[3−(シクロプロピ
ルメチル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−
5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボ
ン酸エチル115mg(0.23mmol)から出発して、標題化合物92mg(理論量
の84%)を得た。
(m、2H)、0.41−0.49(m、2H)、1.15−1.25(m、1H)、3
.4(s、水のシグナルによって隠れている)、3.72(d、2H)、5.25(br
.s、2H)、7.22−7.31(m、2H)、7.32−7.38(m、1H)、7
.49−7.52(m、1H)、7.57−7.68(m、2H)、8.48(s、1H
)、12.73(br.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[1−メチル−3−
(オキセタン−2−イルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダ
ゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5
−カルボン酸(ラセミ体)
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[1−メチル−3−(
オキセタン−2−イルメチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾ
ール−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−
カルボン酸エチルから出発して56mg(0.09mmol)、標題化合物10mg(理
論量の18%)を得た。
(m、1H)、2.26−2.36(m、1H)、3.36(s、3H)、3.72(q
、1H)、3.84−3.91(m、1H)、3.93−3.99(m、1H)、4.1
1−4.18(m、1H)、5.09−5.20(m、3H)、7.25−7.32(m
、2H)、7.43−7.46(m、1H)、7.50−7.57(m、1H)、7.6
0−7.65(m、1H)、7.78−7.84(m、1H)、8.48(s、1H)、
12.74(br.s、1H)。
1−(3−シクロブチル−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズ
イミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]
−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
よび精製を行った。実施例33からの1−(3−シクロブチル−1−メチル−2−オキソ
−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−
(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル33mg(0.06mmol)から出発して、標題化
合物18mg(理論量の57%)を得た。
(m、2H)、2.21−2.31(m、2H)、2.47(s、部分的にDMSOシグ
ナルによって隠されている)、2.75−2.87(m、2H)、3.34(s、一部が
水のシグナルによって隠れている)、4.78−4.89(m、1H)、5.12(s、
2H)、7.24−7.29(m、2H)、7.34−7.39(m、1H)、7.40
−7.44(m、1H)、7.59−7.63(m、1H)、7.64−7.67(m、
1H)、8.49(s、1H)、12.73(br.s、1H)。
1−(3−シクロプロピル−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベン
ズイミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル
]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
製を行った。実施例35からの1−(3−シクロプロピル−1−メチル−2−オキソ−2
,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(ト
リフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリ
ミジン−5−カルボン酸エチル141mg(0.26mmol)から出発して、標題化合
物107mg(理論量の80%)を得た。
(m、2H)、0.99−1.05(m、2H)、2.47(s、部分的にDMSOシグ
ナルによって隠されている)、2.88−2.95(m、1H)、3.31(s、一部が
水のシグナルによって隠れている)、5.11(s、2H)、7.25(s、2H)、7
.33−7.39(m、1H)、7.40−7.47(m、2H)、7.59−7.63
(m、1H)、8.45(s、1H)、12.72(br.s、1H)。
1−(3−イソプロピル−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズ
イミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]
−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
よび精製を行った。実施例34からの1−(3−イソプロピル−1−メチル−2−オキソ
−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−
(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル33mg(0.06mmol)から出発して、標題化
合物25mg(理論量の76%)を得た。
)、2.47(s、部分的にDMSOシグナルによって隠されている)、3.35(s、
一部が水のシグナルによって隠れている)、4.55−4.64(m、1H)、5.12
(s、2H)、7.21−7.28(m、2H)、7.33−7.43(m、2H)、7
.58−7.63(m、2H)、8.47(s、1H)、12.73(br.s、1H)
。
1−[3−メチル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−
ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−3−[2−メチル−3−(トリフル
オロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン
−5−カルボン酸
1−[3−メチル−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジ
ヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−3−[2−メチル−3−(トリフルオ
ロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
5−カルボン酸エチル57mg(0.09mmol)から出発して、標題化合物48mg
(理論量の83%)を得た。
)、3.37(s、3H)、4.85(q、2H)、5.11(s、2H)、7.30(
dd、1H)、7.33−7.45(m、3H)、7.47−7.50(m、1H)、7
.59−7.63(m、1H)、8.49(s、1H)、12.73(br.s、1H)
。
1−[1−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−
1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル
)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸
[1−(シクロプロピルメチル)−3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
ベンズイミダゾール−5−イル]−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベン
ジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
エチル52mg(0.09mmol)から出発して、HPLC(方法8)による精製およ
び化合物のHPLC(方法23)による追加の精密精製後、標題化合物19mg(理論量
の37%)を得た。
(m、2H)、0.44−0.50(m、2H)、1.15−1.25(m、1H)、2
.47(s、3H)、3.35(br.s、3H、一部が水のシグナルによって隠れてい
る)、3.77(d、2H)、5.11(s、2H)、7.24(dd、1H)、7.3
3−7.43(m、4H)、7.61(d、1H)、8.47(s、1H)、12.72
(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−1H
−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−1H−
ベンゾトリアゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピ
リミジン−5−カルボン酸エチル149mg(0.29mmol)から出発して、標題化
合物115mg(理論量の80%)を得た。
)、5.19(s、2H)、7.51−7.58(m、1H)、7.62−7.67(m
、1H)、7.73(dd、1H)、7.79−7.84(m、1H)、8.00(d、
1H)、8.30−8.33(m、1H)、8.62(s、1H)、12.76(br.
s、1H)。
1−(1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−
(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸
1−(1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(
トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピ
リミジン−5−カルボン酸エチル151mg(0.31mmol)から出発して、標題化
合物124mg(理論量の86%)を得た。
)、4.37(s、3H)、5.12(s、2H)、7.33−7.40(m、1H)、
7.42−7.48(m、1H)、7.59−7.64(m、1H)、7.70−7.7
6(m、1H)、8.00(d、1H)、8.31−8.35(m、1H)、8.61(
s、1H)、12.75(br.s、1H)。
3−(2,3−ジクロロベンジル)−1−(1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5
−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン
酸エチル188mg(0.40mmol)から出発して、標題化合物143mg(理論量
の80%)を得た。
)、5.14(s、2H)、7.27−7.31(m、1H)、7.32−7.38(m
、1H)、7.56−7.62(m、1H)、7.70−7.74(m、1H)、8.0
0(d、1H)、8.30−8.33(m、1H)、8.61(s、1H)、12.75
(br.s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−1H
−ベンゾトリアゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−1H−
ベンゾトリアゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピ
リミジン−5−カルボン酸エチル115mg(0.31mmol)から出発して、標題化
合物92mg(理論量の84%)を得た。
)、5.22−5.28(m、2H)、7.37−7.42(m、1H)、7.58−7
.68(m、2H)、7.69−7.74(m、1H)、8.00(d、1H)、8.2
9−8.33(m、1H)、8.63(s、1H)、12.75(br.s、1H)。
1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフ
ルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン−5−カルボン酸エチル254mg(0.52mmol)から出発して、標題化合物2
12mg(理論量の88%)を得た。
)、4.10(s、3H)、5.12(s、2H)、7.33−7.39(m、1H)、
7.41−7.46(m、1H)、7.52−7.56(m、1H)、7.59−7.6
3(m、1H)、7.76−7.80(m、1H)、7.97−7.99(m、1H)、
8.16−8.19(m、1H)、8.52(s、1H)、12.72(br.s、1H
)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−1H
−ベンズイミダゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸
3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸エチル94mg(0.18mmol)を加熱して120℃として30分間経過させ
た。冷却した反応混合物を水と混合し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を
硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を酢酸エチルとともに撹拌し、沈殿固体を
吸引濾過し、50℃で減圧下に乾燥した。これによって、標題化合物88mg(理論量の
98%)を得た。
)、5.19(s、2H)、7.54(t、1H)、7.59−7.67(m、2H)、
7.81(d、1H)、7.92(d、1H)、8.10(s、1H)、8.56(s、
1H)、9.13(s、1H)。
1−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−
(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸
1−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(
トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピ
リミジン−5−カルボン酸エチル170mg(0.35mmol)から出発して、標題化
合物124mg(理論量の77%)を得た。
)、3.89(s、3H)、5.12(s、2H)、7.33−7.40(m、1H)、
7.41−7.46(m、2H)、7.59−7.63(m、1H)、7.71(d、1
H)、7.86−7.89(m、1H)、8.33(s、1H)、8.50(s、1H)
、12.72(br.s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−1H
−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−1H−
ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピ
リミジン−5−カルボン酸エチル82mg(0.16mmol)から出発して、標題化合
物52mg(理論量の66%)を得た。
)、5.25(br.s、2H)、7.35−7.46(m、2H)、7.58−7.6
8(m、2H)、7.71(d、1H)、7.84−7.88(m、1H)、8.33(
s、1H)、8.51(s、1H)、12.70(br.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−1H
−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−1H−
ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピ
リミジン−5−カルボン酸エチル120mg(0.16mmol)から出発して、標題化
合物83mg(理論量の74%)を得た。
)、5.18(s、2H)、7.42−7.47(m、1H)、7.51−7.57(m
、1H)、7.61−7.65(m、1H)、7.71(d、1H)、7.79−7.8
3(m、1H)、7.86−7.89(m、1H)、8.33(s、1H)、8.51(
s、1H)、12.70(br.s、1H)。
1−(2−カルバモイル−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−
[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
よび精製を行った。実施例81からの1−(2−カルバモイル−1−メチル−1H−ベン
ズイミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル
]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル116mg(0.21mmol)から出発して、分取HPLC(方法9)によってさら
に精製した後、標題化合物40mg(理論量の36%)を得た。
的にDMSOシグナルによって隠されている)、4.16(s、3H)、5.13(s、
2H)、7.34−7.40(m、1H)、7.42−7.47(m、1H)、7.54
−7.58(m、1H)、7.59−7.64(m、1H)、7.83(d、1H)、7
.90−7.94(m、1H)、7.96−7.99(m、1H)、8.30−8.35
(m、1H)、8.53(s、1H)、12.73(br.s、1H)。
1−(1−エチル−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[3−
フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
−5−イル)−3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−
ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル153mg
(0.30mmol)を、氷酢酸2.1mLおよび濃塩酸1.1mLに入れ、120℃で
1時間撹拌した。次に、冷却して室温とした混合物を水と混合し、ジクロロメタンで3回
抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留酢酸を
除去するため、残留物をメタノール/ジクロロメタンとともに撹拌し、再度濃縮し、真空
乾燥した。これによって、標題化合物120mg(理論量の81%)を得た。
)、2.72(s、3H)、4.38(q、2H)、5.23(s、2H)、7.23−
7.28(m、1H)、7.38−7.45(m、1H)、7.51−7.57(m、1
H)、7.64−7.71(m、1H)、7.86−7.93(m、2H)、8.54(
s、1H)、12.71(br.s、1H)。
1−(1−エチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[3−フルオロ−2
−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒド
ロピリミジン−5−カルボン酸
1−(1−エチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[3−フルオロ−2−
(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル73mg(0.15mmol)から出発して、標題化
合物16mg(理論量の23%)を得た。
)、4.33(q、2H)、5.23(s、2H)、7.21−7.27(m、1H)、
7.37−7.45(m、2H)、7.63−7.71(m、1H)、7.76(d、1
H)、7.84−7.88(m、1H)、8.40(s、1H)、8.49(s、1H)
、12.70(br.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−エチル−1H
−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸
−1−(1−エチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,
2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル53mg(0.10mmo
l)を、氷酢酸0.7mLおよび濃塩酸0.4mLに入れ、120℃で1時間撹拌した。
次に、冷却して室温とした混合物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせ
た有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方
法8)によって精製した。これによって、標題化合物37mg(理論量の75%)を得た
。
)、4.33(q、2H)、5.18(s、2H)、7.40−7.45(m、1H)、
7.51−7.57(m、1H)、7.60−7.64(m、1H)、7.76(d、1
H)、7.79−7.83(m、1H)、7.86−7.88(m、1H)、8.40(
s、1H)、8.48(s、1H)。
1−(1−エチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−
(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸
1−(1−エチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(
トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピ
リミジン−5−カルボン酸エチル38mg(0.08mmol)から出発して、標題化合
物9mg(理論量の25%)を得た。
)、2.47(s、3H)、4.33(q、2H)、5.12(s、2H)、7.33−
7.39(m、1H)、7.40−7.45(m、2H)、7.59−7.63(m、1
H)、7.76(d、1H)、7.86−7.88(m、1H)、8.40(s、1H)
、8.46(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−エチル−2−
メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−
テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−エチル−2−メ
チル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル114mg(0.21mmol)から出発
して、標題化合物93mg(理論量の83%)を得た。
)、2.66(s、3H)、4.33(q、2H)、5.18(s、2H)、7.43−
7.49(m、1H)、7.51−7.57(m、1H)、7.61−7.65(m、1
H)、7.76−7.85(m、3H)、8.51(s、1H)、12.70(br.s
、1H)。
1−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3
−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2
,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
1−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−
[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,
3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル90mg(0.15mmol)
から出発して、標題化合物74mg(理論量の81%)を得た。
(m、3H)、1.67−1.74(m、1H)、1.84−1.94(m、4H)、2
.12−2.25(m、2H)、2.68(s、3H)、4.33−4.43(m、1H
)、5.23(s、2H)、7.25(d、1H)、7.36−7.46(m、2H)、
7.64−7.71(m、1H)、7.77−7.82(m、1H)、7.92−8.0
1(m、1H)、8.51(s、1H)、12.70(br.s、1H)。
1−(1−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル
−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリミジン−5−カルボン酸
イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル91mg(0.18
mmol)を、氷酢酸1.3mLおよび濃塩酸0.6mLに入れ、120℃で1時間撹拌
した。次に、冷却して室温とした混合物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。
合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノールと
ともに撹拌し、固体を濾過し、真空乾燥した。濾液を再度濃縮し、残留物を真空乾燥した
。これによって、合計61mg(理論量の70%)標題化合物を得た。
)、2.47(s、3H)、4.78−4.87(m、1H)、5.12(s、2H)、
7.33−7.39(m、1H)、7.40−7.46(m、2H)、7.59−7.6
3(m、1H)、7.80(d、1H)、7.87−7.90(m、1H)、8.48−
8.52(m、2H)、12.71(br.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−イソプロピル
−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリミジン−5−カルボン酸
−1−(1−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル65mg(0.12
mmol)を、氷酢酸0.9mLおよび濃塩酸0.4mLに入れ、120℃で1時間撹拌
した。次に、冷却して室温とした混合物を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。
合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノールと
ともに撹拌し、固体を濾過し、メタノールで洗浄し、真空乾燥した。濾液を濃縮し、残留
物を真空乾燥した。これによって、標題化合物合計44mg(理論量の71%)を得た。
)、1.57(s、3H)、4.78−4.87(m、1H)、5.18(s、2H)、
7.39−7.45(m、1H)、7.51−7.57(m、1H)、7.61−7.6
6(m、1H)、7.78−7.83(m、2H)、7.86−7.89(m、1H)、
8.50(s、1H)、8.52(s、1H)、12.70(br.s、1H)。
3−(2,3−ジクロロベンジル)−1−(1−イソプロピル−1H−ベンズイミダゾー
ル−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カ
ルボン酸エチル83mg(0.17mmol)から出発して、標題化合物59mg(理論
量の72%)を得た。
)、4.78−4.86(m、1H)、5.14(s、2H)、7.26−7.30(m
、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.40−7.44(m、1H)、7.5
7−7.61(m、1H)、7.80(d、1H)、7.86−7.89(m、1H)、
8.48−8.52(m、2H)、12.70(br.s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[1−(シクロプロ
ピルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−[1−(シクロプロピ
ルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,
4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル135mg(0.24mmol)か
ら出発して、標題化合物59mg(理論量の45%)を得た。
(m、2H)、0.52−0.58(m、2H)、1.27−1.36(m、1H)、4
.17(d、2H)、5.25(s、2H)、7.36−7.44(m、2H)、7.5
8−7.68(m、2H)、7.81(d、1H)、7.85−7.89(m、1H)、
8.43(s、1H)、8.53(s、1H)、12.70(br.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−シクロブチル
−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−シクロブチル−
1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピリミジン−5−カルボン酸エチル153mg(0.25mmol)から出発して、
標題化合物90mg(理論量の68%)を得た。
(m、2H)、2.5−2.6(m、部分的にDMSOシグナルによって隠されている)
、4.99−5.09(m、1H)、5.18(s、2H)、7.40−7.45(m、
1H)、7.50−7.57(m、1H)、7.60−7.66(m、1H)、7.75
(d、1H)、7.79−7.83(m、1H)、7.87−7.90(m、1H)、8
.51(s、1H)、8.55(s、1H)、12.71(br.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−1H−
インダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン−5−カルボン酸エチル228mg(0.45mmol)から出発して、標題化合物1
70mg(理論量の77%)を得た。
)、5.18(s、2H)、7.51−7.57(m、2H)、7.61−7.66(m
、1H)、7.76−7.83(m、2H)、7.96−7.99(m、1H)、8.1
8(s、1H)、8.54(s、1H)、12.71(br.s、1H)。
1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1
R)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−
1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(Rエナンチオマー)
た。実施例76からの1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,4−ジ
オキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−
イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル119mg(
0.24mmol)から出発して、標題化合物81mg(理論量の71%)を得た。
、1H)、2.65−2.72(m、1H)、3.13−3.24(m、1H)、3.4
8−3.61(m、1H)、4.12(s、3H)、6.62−6.71(m、1H)、
7.28−7.35(m、3H)、7.48−7.56(m、2H)、7.70(s、1
H)、8.06(s、1H)、8.63(s、1H)、12.53(s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベン
ゾチアジアゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
1−(1,3−ジメチル−2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベンゾ
チアジアゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル
]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル195mg(0.35mmol)から出発して、標題化合物153mg(理論量の79
%)を得た。
)、3.26(s、3H)、3.30(s、一部が水のシグナルによって隠れている)、
5.10(s、2H)、7.13−7.17(m、1H)、7.20−7.24(m、1
H)、7.26−7.30(m、1H)、7.32−7.42(m、2H)、7.59−
7.63(m、1H)、8.48(s、1H)、12.74(br.s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1,3−ジメチル
−2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イ
ル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1,3−ジメチル−
2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル120mg(0.21mmol)から出発して、標題化合物98mg(理論量の85%
)を得た。
的にDMSOシグナルによって隠されている)、3.30(s、3H)、5.23(s、
2H)、7.13−7.18(m、1H)、7.18−7.23(m、1H)、7.24
−7.27(m、1H)、7.31−7.36(m、1H)、7.56−7.67(m、
2H)、8.50(s、1H)、12.73(br.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1,3−ジメチル
−2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イ
ル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1,3−ジメチル−
2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル167mg(0.29mmol)から出発して、標題化合物129mg(理論量の80
%)を得た。
)、3.30(s、3H)、5.17(s、2H)、7.13−7.18(m、1H)、
7.20−7.24(m、1H)、7.25−7.28(m、1H)、7.50−7.5
6(m、1H)、7.56−7.61(m、1H)、7.79−7.83(m、1H)、
8.49(s、1H)、12.74(br.s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベン
ゾチアジアゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオ
ロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリミジン−5−カルボン酸(Rエナンチオマー)
(1,3−ジメチル−2,2−ジオキシド−1,3−ジヒドロ−2,1,3−ベンゾチア
ジアゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)−2,
3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン
−5−カルボン酸エチル130mg(0.23mmol)から出発して、分取HPLC(
方法8)によってさらに精製した後、標題化合物50mg(理論量の40%)を得た。
m、1H)、2.51−2.63(m、1H)、3.04−3.16(m、1H)、3.
20(s、3H)、3.23(s、3H)、3.36−3.47(m、1H)、6.51
−6.60(m、1H)、6.65(s、1H)、6.75(d、1H)、6.89(d
、1H)、7.21−7.30(m、2H)、7.42−7.49(m、1H)、8.4
4(s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−2−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−メチル−2−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル20mg(0.04m
mol)から出発して、標題化合物14mg(理論量の71%)を得た。
)、5.16(s、2H)、7.17−7.23(m、3H)、7.49−7.55(m
、1H)、7.60−7.64(m、1H)、7.78−7.83(m、1H)、8.4
4(s、1H)、11.14(s、1H)、12.69(br.s、1H)。
1−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−
イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
1−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イ
ル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル]−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル129mg(0.2
6mmol)から出発して、標題化合物113mg(理論量の93%)を得た。
、3.32(s、3H)、5.10(s、2H)、7.17−7.23(m、3H)、7
.32−7.38(m、1H)、7.40−7.45(m、1H)、7.58−7.63
(m、1H)、8.43(s、1H)、11.14(s、1H)、12.70(br.s
、1H)。
3−(2,3−ジクロロベンジル)−1−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−(2,3−ジクロロベンジル)−1−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ
−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル30mg(0.06mmol)から出発して、
標題化合物22mg(理論量の73%)を得た。
が水のシグナルによって隠れている)、5.12(s、2H)、7.20(s、3H)、
7.25−7.29(m、1H)、7.30−7.36(m、1H)、7.56−7.6
1(m、1H)、8.43(s、1H)、11.14(s、1H)、12.69(br.
s、1H)。
1−(6−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−
イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
6−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル2
00mg(0.60mmol)および1−(ブロモメチル)−2−メチル−3−(トリフ
ルオロメチル)ベンゼン168mg(0.66mmol)から出発して、エタノールから
さらに再結晶した後、標題化合物207mg(理論量の62%)を得た。
)、2.09(s、3H)、2.45(s、3H)、4.18(q、2H)、5.08(
d、2H)、6.89(s、1H)、7.12(s、1H)、7.30−7.36(m、
2H)、7.57−7.62(m、1H)、8.37(s、1H)、10.80(s、1
H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(6−メチル−2−
オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,
4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200
mg(0.60mmol)および1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(トリフルオ
ロメチル)ベンゼン182mg(0.66mmol)から出発して、分取HPLC(方法
8)による精製後、標題化合物178mg(理論量の56%)を得た。
)、2.10(s、3H)、4.19(q、2H)、5.15(s、2H)、6.89(
s、1H)、7.11(s、1H)、7.49−7.57(m、2H)、7.77−7.
83(m、1H)、8.39(s、1H)、10.80(s、2H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−
(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1,2,3
,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
た。実施例37からの3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,
4−ジオキソ−1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−
イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル99mg(0
.19mmol)から出発して、標題化合物79mg(理論量の85%)を得た。
)、7.00−7.04(m、1H)、7.07−7.11(m、1H)、7.13−7
.16(m、1H)、7.49−7.55(m、1H)、7.59−7.64(m、1H
)、7.78−7.83(m、1H)、8.43(s、1H)、10.87−10.92
(m、2H)、12.68(br.s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
。実施例40からの1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾ
オキサゾール−6−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]
−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
280mg(0.55mmol)から出発して、標題化合物186mg(理論量の69%
)を得た。
)、3.38(s、3H)、5.10(s、2H)、7.32−7.47(m、4H)、
7.58−7.66(m、2H)、8.47(s、1H)、12.74(br.s、1H
)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−メチル−2−
オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
た。実施例41からの3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−
(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル250mg(0.47mmol)から出発して、標題化合物220mg(理論量の91
%)を得た。
)、5.16(s、2H)、7.38−7.47(m、2H)、7.50−7.56(m
、1H)、7.58−7.64(m、2H)、7.78−7.83(m、1H)、8.4
8(s、1H)、12.74(br.s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−
イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−
カルボン酸(Rエナンチオマー)
0mmol)を還流温度で1時間撹拌した。若干冷却した後(約60℃)、混合物を、減
圧下に十分に濃縮した。非晶質残留物をイソプロパノール50mLと混合し、15分間加
熱還流し、その途中に固体が生成した。懸濁液を冷却して10℃とし、次に固体を吸引濾
過した。固体をイソプロパノールで2回各回15mLで洗浄し、吸引濾過し、HV下に乾
燥させた。これによって、標題化合物2.53g(理論量の79%)を得た。
1H NMR(400MHz、CD2Cl2):δ[ppm]=2.40−2.52(
m、1H)、2.59−2.72(m、1H)、3.12−3.25(m、1H)、3.
41(s、3H)、3.44−3.56(m、1H)、6.58−6.69(m、1H)
、7.04−7.11(m、1H)、7.15−7.21(m、1H)、7.24(br
.s、1H)、7.29−7.38(m、2H)、7.53(s、1H)、8.54(s
、1H)、12.39(br.s、1H)。
9.5°(クロロホルム、c=0.395)。
あることが確認された。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1S)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−
ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5
−カルボン酸(Sエナンチオマー)
0.80mmol)を1時間加熱還流した。次に、反応混合物をロータリーエバポレータ
で濃縮し、残留物をHV下に乾燥させた。これによって、標題化合物390mg(理論量
の96%)を得た。
m、1H)、2.66(dtd、1H)、3.10−3.26(m、1H)、3.41(
s、3H)、3.44−3.55(m、1H)、6.58−6.71(m、1H)、7.
08(d、1H)、7.19(br.d、1H)、7.24(br.s、1H)、7.3
0−7.38(m、2H)、7.50−7.59(m、1H)、8.55(s、1H)。
3−(2,3−ジクロロベンジル)−1−(3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−(2,3−ジクロロベンジル)−1−(3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ
−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル210mg(0.42mmol)から出発し
て、標題化合物180mg(理論量の89%)を得た。
)、3.90(q、2H)、5.12(s、2H)、7.23−7.28(m、1H)、
7.31−7.36(m、1H)、7.47(s、2H)、7.57−7.61(m、1
H)、7.62−7.65(m、1H)、8.48(s、1H)、12.70(br.s
、1H)。
1−(3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
1−(3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−
イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル185mg(0.3
6mmol)から出発して、標題化合物159mg(理論量の90%)を得た。
)、2.47(s、3H)、3.90(q、2H)、5.10(s、2H)、7.32−
7.38(m、1H)、7.39−7.50(m、3H)、7.59−7.63(m、1
H)、7.64−7.66(m、1H)、8.48(s、1H)、12.72(br.s
、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−エチル−2−
オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−エチル−2−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.3
7mmol)から出発して、標題化合物165mg(理論量の85%)を得た。
)、3.90(q、2H)、5.17(s、2H)、7.42−7.56(m、3H)、
7.58−7.65(m、2H)、7.78−7.83(m、1H)、8.49(s、1
H)、12.73(br.s、1H)。
1−(3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
1−(3−エチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−
イル)−3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル150mg(0.
29mmol)から出発して、標題化合物105mg(理論量の73%)を得た。
)、3.90(q、2H)、5.21(s、2H)、7.19−7.25(m、1H)、
7.38−7.51(m、3H)、7.61−7.70(m、2H)、8.50(s、1
H)、12.72(br.s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−
イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イ
ル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル]−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル390mg(0.7
5mmol)から出発して、標題化合物314mg(理論量の81%)を得た。
)、3.45(s、3H)、5.10(s、2H)、7.32−7.38(m、1H)、
7.39−7.43(m、1H)、7.46(d、1H)、7.60(s、2H)、7.
89(d、1H)、8.52(s、1H)、12.73(br.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−メチル−2−
オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−メチル−2−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル216mg(0.40
mmol)から出発して、標題化合物155mg(理論量の72%)を得た。
)、5.17(s、2H)、7.46(d、1H)、7.49−7.64(m、3H)、
7.78−7.84(m、1H)、7.89(d、1H)、8.53(s、1H)、12
.73(br.s、1H)。
3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−メチル−2
−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4−ジオキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−メチル−2−
オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル241mg(0.4
6mmol)から出発して、標題化合物180mg(理論量の73%)を得た。
)、5.21(s、2H)、7.19−7.25(m、1H)、7.37−7.49(m
、2H)、7.55−7.60(m、1H)、7.62−7.70(m、1H)、7.8
6−7.90(m、1H)、8.53(s、1H)、12.73(br.s、1H)。
1−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロ
メチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5
−カルボン酸エチル204mg(0.41mmol)から出発して、標題化合物160m
g(理論量の82%)を得た。
DMSOシグナルによって隠されている)、5.12(s、2H)、7.33−7.39
(m、1H)、7.42−7.47(m、1H)、7.58−7.64(m、1H)、7
.70−7.75(m、1H)、8.22(d、1H)、8.39−8.43(m、1H
)、8.61(s、1H)、9.54(s、1H)、12.75(br.s、1H)。
1−[3−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,
3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−3−[2−メチル−3−(トリフルオロ
メチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5
−カルボン酸(ラセミ体)
行った。実施例63からの1−[3−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−(トリ
フルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−3−[2−メチ
ル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル74mg(0.12mmol)から出発して
、標題化合物37mg(理論量の53%)を得た。
)、3.22(s、3H)、5.10(s、2H)、7.29(d、1H)、7.32−
7.38(m、1H)、7.41−7.45(m、1H)、7.58−7.63(m、1
H)、7.66−7.73(m、2H)、7.92(s、1H)、8.44(s、1H)
、12.74(br.s、1H)。
1−[3−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,3
−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメ
チル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−
カルボン酸(ラセミ体)
1−[3−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,3−
ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチ
ル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カ
ルボン酸エチル85mg(0.14mmol)から出発して、標題化合物66mg(理論
量の82%)を得た。
的にDMSOシグナルによって隠されている)、3.26(s、一部が水のシグナルによ
って隠れている)、5.10(s、2H)、7.31−7.38(m、1H)、7.39
−7.45(m、2H)、7.60(d、1H)、7.82−7.88(m、1H)、7
.95(s、1H)、8.57(s、1H)、12.75(br.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3−ヒドロキシ−
1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2
,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(ラセミ体
)
行った。実施例62からの3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−
1−(3−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イン
ドール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5
−カルボン酸エチル124mg(0.22mmol)から出発して、標題化合物54mg
(理論量の50%)を得て、実施例202は24mg(理論量の22%)であった。標題
化合物の分析データ:
LC−MS(方法1):Rt=0.95分;m/z=524(M+H)+。
)、3.14(s、3H)、5.16(s、2H)、6.12(s、1H)、7.14(
d、1H)、7.47−7.57(m、3H)、7.59−7.64(m、1H)、7.
78−7.83(m、1H)、8.42(s、1H)、12.73(br.s、1H)。
1−(3−クロロ−1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インド
ール−5−イル)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4
−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
)、3.22(s、3H)、5.17(s、2H)、7.26(d、1H)、7.51−
7.56(m、1H)、7.57−7.64(m、2H)、7.77−7.84(m、2
H)、8.48(s、1H)、12.75(br.s、1H)。
3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−
(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1,2,3
,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
た。実施例100からの1−(1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−3,
1−ベンゾオキサジン−6−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベ
ンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン
酸エチル265mg(0.51mmol)から出発して、分取HPLC(方法8)による
精製後、標題化合物121mg(理論量の46%)を得た。
)、3.3(水のシグナルによって隠れている)、5.10(s、2H)、5.30(s
、2H)、7.21−7.26(m、1H)、7.31−7.43(m、2H)、7.4
5−7.48(m、1H)、7.53−7.62(m、2H)、8.46(s、1H)、
12.72(br.s、1H)。
1−(1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン
−6−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメチル)−2,
3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン
−5−カルボン酸(Rエナンチオマー)
た。実施例101からの1−(1−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−3,
1−ベンゾオキサジン−6−イル)−2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチ
ル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル135mg(0.25mmol)から出発して、標題
化合物81mg(理論量の59%)を得た。
、1H)、2.64−2.71(m、1H)、3.12−3.25(m、1H)、3.4
1(s、3H)、3.47−3.61(m、1H)、5.22(s、2H)、6.60−
6.70(m、1H)、7.05(d、1H)、7.15(s、1H)、7.28−7.
36(m、3H)、7.50−7.57(m、1H)、8.53(s、1H)、12.1
8−12.70(m、2H)。
3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−
(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
行った。実施例59からの3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−
2,4−ジオキソ−1−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1
H−インドール−6−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン
酸エチル127mg(0.24mmol)から出発して、分取HPLC(方法8)によっ
てさらに精製した後、標題化合物76mg(理論量の63%)を得た。
)、2.47(s、3H)、3.14(s、3H)、5.11(s、2H)、7.19−
7.24(m、1H)、7.25−7.28(m、1H)、7.32−7.43(m、2
H)、7.51(d、1H)、7.61(d、1H)、8.48(s、1H)、12.7
4(br.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−
(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
て実施例121と同様にして、標題化合物の製造および精製を行った。実施例60からの
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−(
1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル
)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル125mg(0.
35mmol)から出発して、標題化合物134mg(理論量の65%)を得た。
)、3.15(s、3H)、5.17(s、2H)、7.19−7.24(m、1H)、
7.24−7.27(m、1H)、7.48−7.56(m、2H)、7.58−7.6
2(m、1H)、7.78−7.83(m、1H)、8.49(s、1H)、12.74
(br.s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−
(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
行った。実施例61からの3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−
2,4−ジオキソ−1−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1
H−インドール−6−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン
酸エチル122mg(0.22mmol)から出発して、標題化合物87mg(理論量の
71%)を得た。
)、3.15(s、3H)、5.24(br.s、2H)、7.19−7.23(m、1
H)、7.23−7.26(m、1H)、7.33−7.37(m、1H)、7.51(
d、1H)、7.57−7.67(m、2H)、8.50(s、1H)、12.73(b
r.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−エチル−3,
3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2,4
−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
ロメチル)ベンジル]−1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H
−インドール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン−5−カルボン酸エチル371mg(0.69mmol)を0℃でアルゴン下に入れ、
水素化ナトリウム29mg(含有率60%、0.72mmol)を加えた。混合物を室温
で30分間撹拌し、次に再度冷却して0℃とした。ヨードエタン113mg(0.72m
mol)のTHF(1mL)中溶液を滴下した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。後
処理のため、混合物を水と混合し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マ
グネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取HPLC(方法7)によって精製した。
これによって、標題化合物50mg(理論量の12%)を得た。
)、1.24(t、3H)、1.30(s、6H)、3.70(q、2H)、4.20(
q、2H)、5.16(s、2H)、7.21(dd、1H)、7.31(d、1H)、
7.49−7.60(m、3H)、7.78−7.82(m、1H)、8.52(s、1
H)。
1−(4−メチルキノリン−7−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル
)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸エチル200mg(0.40mmol)から出発して、標題化合物173mg(理
論量の91%)を得た。
)、2.80(s、3H)、3.80(br.s、1H)、5.14(s、2H)、7.
34−7.40(m、1H)、7.46−7.51(m、1H)、7.59−7.65(
m、2H)、7.84−7.90(m、1H)、8.28−8.36(m、2H)、8.
68(s、1H)、8.93−8.98(m、1H)、12.75(br.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(3,3−ジメチル
−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,
4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
0.40mmolを120℃(浴温)で1時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物
を水と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱
水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物をMTBE中で撹拌し、形成された固
体を濾過し、少量のMTBEで洗浄し、HV下に乾燥させた。これによって、標題化合物
160mg(理論量の80%)を得た。
)、3.25(s、2H)、5.15(s、2H)、5.88(br.s、1H)、6.
59(s、1H)、6.65(d、1H)、7.09(d、1H)、7.47−7.55
(m、1H)、7.56−7.61(m、1H)、7.80(d、1H)、8.36(s
、1H)、12.67(br.s、1H)。
1−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−
イル)−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
4mL)に入れ、次にトリエチルアミン90μL(0.65mmol)および無水酢酸3
4μL(0.36mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。その後、反応混合物
を1M塩酸と混合し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウ
ムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノールとともに撹拌し、固体を濾過し、真
空乾燥した。これによって、標題化合物85mg(理論量の47%)を得た。
)、2.18(s、3H)、3.94(s、2H)、5.15(s、2H)、7.16−
7.21(m、1H)、7.38−7.43(m、1H)、7.48−7.54(m、1
H)、7.61−7.65(m、1H)、7.77−7.82(m、1H)、8.13−
8.16(m、1H)、8.42(s、1H)、12.69(br.s、1H)。
1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−3−[
2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,
4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
を加水分解し、生成物を精製した。これによって、標題化合物174mg(理論量の77
%)を得た。
)、2.46(s、3H)、3.24(s、2H)、5.09(s、2H)、5.86(
br.s、1H)、6.58(s、1H)、6.64(d、1H)、7.08(d、1H
)、7.26−7.45(m、2H)、7.60(d、1H)、8.35(s、1H)、
12.68(br.s、1H)。
1−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−
イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−3−[2
−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸74mg(0.36mmol)から出発して
、標題化合物135mg(理論量の70%)を得た。
)、2.18(s、3H)、2.46(s、3H)、3.93(s、2H)、5.09(
s、2H)、7.16−7.21(m、1H)、7.31−7.37(m、1H)、7.
38−7.44(m、1H)、7.57−7.62(m、1H)、8.12−8.15(
m、1H)、8.40(s、1H)、12.69(br.s、1H)。
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)
−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,
2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−3
−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,
3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル267mg(0.51mmol
)から出発して、標題化合物218mg(理論量の83%)を得た。
)、2.56−2.61(m、2H)、2.89−2.94(m、2H)、3.28(s
、3H)、5.10(s、2H)、7.20−7.24(m、1H)、7.32−7.4
6(m、4H)、7.58−7.62(m、1H)、8.43(s、1H)、12.72
(br.s、1H)。
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)
−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ
−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボ
ン酸(Rエナンチオマー)
た。実施例103からの1−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリン−6−イル)−2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)−2,3
−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
5−カルボン酸エチル83mg(0.15mmol)から出発して、標題化合物39mg
(理論量の46%)を得た。
、1H)、2.63−2.66(m、1H、部分的にDMSOシグナルによって隠されて
いる)、2.69(t、2H)、2.95(t、2H)、3.12−3.20(m、1H
、3.37(s、3H)、3.48−3.60(m、1H)、6.60−6.71(m、
1H)、7.06(d、1H)、7.14(s、1H)、7.21(d、1H)、7.2
8−7.34(m、2H)、7.50−7.56(m、1H)、8.55(s、1H)、
12.49(s、1H)。
3−(2−メチル−3−ニトロベンジル)−1−(4−メチル−3−オキソ−3,4−
ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,
3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.58mmol)を、アセト
ニトリル(7.5mL)に入れた。2−メチル−3−ニトロベンジルクロライド108m
g(0.58mmol)、炭酸カリウム160mg(1.16mmol)およびヨウ化カ
リウム48mg(0.29mmol)を加え、混合物を60℃で41時間撹拌した。冷却
して室温とした混合物を分取HPLC(方法8)によって完全に分離し、単離された生成
物をHV下に乾燥させた。これによって、標題化合物218mg(理論量の75%)を得
た。
)、2.41(s、3H)、4.21(q、2H)、3.30(s、一部が水のシグナル
によって隠れている、3H)、4.71(s、2H)、5.06(s、2H)、7.22
−7.32(m、3H)、7.36(t、1H)、7.41(d、1H)、7.72(d
、1H)、8.38(s、1H)。
1−(3−イソプロピル−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズ
イミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメ
チル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒド
ロピリミジン−5−カルボン酸(Rエナンチオマー)
(体積比)3.8mL中で加熱して120℃(浴温)とし、1時間経過させた。冷却して
室温とした後、水30mLを加え、沈殿した生成物を吸引濾過した。固体を水で洗浄し、
HV下に乾燥させた。これによって、標題化合物107mg(理論量の91%)を得た。
、1.43(d、3H)、2.34−2.46(m、1H)、2.52−2.64(m、
1H)、3.04−3.16(m、1H)、3.31(s、3H)、3.37−3.50
(m、1H)、4.54(sept、1H)、6.51−6.62(m、1H)、6.8
8−7.01(m、3H)、7.21−7.31(m、2H)、7.46(d、1H)、
8.49(s、1H)、12.29(br.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−
(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−(
1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル
)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.
36mmol)から出発して、標題化合物161mg(理論量の83%)を得た。
)、3.18(s、3H)、5.17(s、2H)、7.15(d、1H)、7.43−
7.48(m、1H)、7.50−7.56(m、2H)、7.57−7.62(m、1
H)、7.78−7.83(m、1H)、8.46(s、1H)、12.73(br.s
、1H)。
3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−
(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−(
1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル
)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.
38mmol)から出発して、標題化合物153mg(理論量の80%)を得た。
)、2.47(s、3H)、3.17(s、3H)、5.11(s、2H)、7.15(
d、1H)、7.32−7.42(m、2H)、7.46(dd、1H)、7.54(d
、1H)、7.58−7.64(m、1H)、8.45(s、1H)、12.73(br
.s、1H)。
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−
(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−(
1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル
)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル109mg(0.
20mmol)から出発して、標題化合物83mg(理論量の79%)を得た。
)、3.17(s、3H)、5.24(br.s、2H)、7.15(d、1H)、7.
32−7.37(m、1H)、7.42−7.47(m、1H)、7.50−7.54(
m、1H)、7.57−7.67(m、2H)、8.47(s、1H)、12.71(b
r.s、1H)。
3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1
−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−
イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1−
(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル230mg(0
.43mmol)から出発して、標題化合物193mg(理論量の85%)を得た。
)、3.17(s、3H)、5.22(s、2H)、7.15(d、1H)、7.18−
7.24(m、1H)、7.38−7.43(m、1H)、7.43−7.47(m、1
H)、7.52−7.54(m、1H)、7.63−7.70(m、1H)、8.46(
s、1H)、12.72(br.s、1H)。
3−(2,3−ジクロロベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(1,3,3−トリメチ
ル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,2,3,4−
テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
3−(2,3−ジクロロベンジル)−2,4−ジオキソ−1−(1,3,3−トリメチル
−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.39mmol)から出発
して、標題化合物173mg(理論量の90%)を得た。
)、3.17(s、3H)、5.13(s、2H)、7.15(d、1H)、7.22−
7.27(m、1H)、7.34(t、1H)、7.45(dd、1H)、7.54(d
、1H)、7.57−7.61(m、1H)、8.45(s、1H)、12.72(br
.s、1H)。
2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンデン−1−イル]−1−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−
1H−インドール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボ
ン酸(ラセミ体)
4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−1−イル]−1−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
インドール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エ
チル507mg(0.93mmol)から出発して、HPLC(方法8)による精製後、
標題化合物131mg(理論量の26%)を得た。
、6H)、2.38−2.47(m、1H)、2.46−2.48(m、1H、DMSO
シグナルによって隠れている)、3.03−3.14(m、1H)、3.17(s、3H
)、3.20−3.27(m、1H、一部が水のシグナルによって隠れている)、6.3
4−6.60(m、1H)、7.08−7.18(m、1H)、7.33−7.46(m
、2H)、7.47−7.58(m、3H)、8.38(s、1H)、12.69(br
.s、1H)。
2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ
−1H−インデン−1−イル]−1−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−
ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
5−カルボン酸(Rエナンチオマー)
を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物120mg(理論量の84
%)を得た。
、6H)、2.39−2.46(m、1H)、2.46−2.60(m、1H、DMSO
シグナルによって隠れている)、3.04−3.18(m、1H)、3.17(s、3H
)、3.22−3.36(m、1H一部が水のシグナルによって隠れている)、6.34
−6.61(br.m、1H)、7.13(d、1H)、7.33−7.46(m、2H
)、7.47−7.57(m、3H)、8.38(s、1H)、12.69(br.s、
1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1′−メチル−2
′−オキソ−1′,2′−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3′−インドール]−
5′−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸
[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1′−メチル−2′−オ
キソ−1′,2′−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3′−インドール]−5′−
イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
エチル147mg(0.26mmol)から出発して、HPLC(方法7)による精製後
、標題化合物30mg(理論量の21%)を得た。
(m、2H)、1.65−1.70(m、2H)、3.26(s、3H)、5.16(s
、2H)、7.20−7.23(m、2H)、7.41−7.46(m、1H)、7.5
0−7.55(m、1H)、7.56−7.60(m、1H)、7.78−7.83(m
、1H)、8.46(s、1H)、12.73(br.s、1H)。
1−(1′−メチル−2′−オキソ−1′,2′−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−
1,3′−インドール]−5′−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル
)ベンジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸
(1′−メチル−2′−オキソ−1′,2′−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3
′−インドール]−5′−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベン
ジル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
エチル130mg(0.24mmol)から出発して、HPLC(方法7)による精製後
、標題化合物27mg(理論量の22%)を得た。
(m、2H)、1.65−1.69(m、2H)、2.46(s、3H)、3.26(s
、3H)、5.10(s、2H)、7.18−7.24(m、2H)、7.32−7.4
0(m、2H)、7.42−7.46(m、1H)、7.59−7.63(m、1H)、
8.45(s、1H)、12.73(br.s、1H)。
1−(1′−メチル−2′−オキソ−1′,2′−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−
1,3′−インドール]−5′−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(ト
リフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4
−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(Rエナンチオマー)
−メチル−2′−オキソ−1′,2′−ジヒドロスピロ[シクロプロパン−1,3′−イ
ンドール]−5′−イル)−2,4−ジオキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)−2
,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン−5−カルボン酸エチル7.81g(純度92%、13.31mmol)を120℃で
2.5時間撹拌した。冷却した反応混合物を水と混合し、沈殿固体を吸引濾過し、水で洗
浄し、高真空下に乾燥させた。母液をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を
硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、先に単離された固体とともにHPLC(
方法7)によって精製した。単離された生成物(純度95%)を沸騰2−プロパノールに
溶かし、溶液を終夜冷却した。形成された固体を吸引濾過し、2−プロパノールで洗浄し
、次に高真空下に乾燥させた。これによって、標題化合物5.22g(理論量の74%)
を得た。
m、2H)、1.62−1.69(m、2H)、2.31−2.44(m、1H)、2.
50−2.63(m、1H)、3.04−3.14(m、1H)、3.20(s、3H)
、3.35−3.48(m、1H)、6.50−6.60(m、1H)、6.71(br
.s、1H)、6.90(d、1H)、7.08−7.16(m、1H)、7.20−7
.29(m、2H)、7.42−7.49(m、1H)、8.44(s、1H)。
3−[(3−クロロ−4−メチル−2−チエニル)メチル]−1−(1,3−ジメチル
−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
)を加熱して120℃(浴温)として4時間経過させた。冷却して室温とした後、水10
mLを加え、沈殿した生成物を吸引濾過した。固体をジエチルエーテルとともに撹拌し、
再度吸引濾過し、HV下に乾燥させた。これによって、標題化合物15mg(理論量の7
4%)を得た。
)、3.33(s、3H)、3.37(s、3H)、5.21(s、2H)、7.20(
dd、1H)、7.27(d、1H)、7.30(s、1H)、7.37(d、1H)、
8.37(s、1H)、12.74(br.s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−
イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−
カルボン酸(Rエナンチオマー)
mmol)を加熱して120℃(浴温)として1時間経過させた。冷却して室温とした後
、反応混合物を氷水1リットルに投入した。沈殿した生成物を吸引濾過した。固体をジエ
チルエーテルとともに撹拌し、再度吸引濾過し、HV下に乾燥させた。これによって、標
題化合物5.04g(理論量の88%)を得た。
m、1H)、2.60−2.72(m、1H)、3.12−3.24(m、1H)、3.
42−3.56(m、4H)、6.58−6.71(m、1H)、7.15(d、1H)
、7.26−7.38(m、3H)、7.45(s、1H)、7.50−7.58(m、
1H)、8.55(s、1H)。
ている。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−(5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(ラセミ
体)
8mmol)および炭酸水素ナトリウム49mg(0.58mmol)を加熱還流し6時
間.冷却して室温とした後、1N塩酸を加えることで混合物を酸性とし、分取HPLC(
方法7)によって直接分離した。これによって、標題化合物24mg(理論量の29%)
を得た。
(m、2H)、2.83−2.95(m、1H)、3.09−3.22(m、1H)、3
.34(s、6H)、3.72(s、3H)、6.29−6.47(m、1H)、6.6
7−6.74(m、1H)、6.79(s、1H)、7.08(d、1H)、7.13−
7.21(m、1H)、7.22−7.30(m、1H)、7.37(s、1H)、8.
38(s、1H)、12.74(br.s、1H)。
3−(4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−(
1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イ
ル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(
ラセミ体)
)を加水分解した。これによって、標題化合物130mg(理論量の80%)を得た。
(m、2H、部分的にDMSOシグナルによって隠されている)、2.84−2.98(
m、1H)、3.02−3.18(m、1H)、3.34(br.s、3H)、6.22
−6.60(m、1H)、7.03(t、2H)、7.12−7.29(m、2H)、7
.31−7.43(m、1H)、8.38(s、1H)、12.67(br.s、1H)
。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−(6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2
,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(ラセミ体
)
ル2.5mLに入れた。炭酸水素ナトリウム74mg(0.88mmol)および水2.
5mLを加え、混合物を6時間加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を1N塩酸
で酸性とし、分取HPLC(方法7)によって完全に分離した。これによって、標題化合
物78mg(理論量の65%)を得た。
)、2.35−2.45(m、2H)、2.82−2.93(m、1H)、3.04−3
.18(m、1H)、3.31(s、3H)、3.36(s、3H)、6.23−6.5
4(m、1H)、6.96−7.03(m、2H)、7.10(d、1H)、7.16−
7.30(m、2H)、7.33−7.45(m、1H)、8.39(s、1H)、12
.73(br.s、1H)。
3−(4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−(3−メ
チル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4
−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(ラセミ
体)
フェニルホスフィン453mg(1.73mmol)のTHF/DMF1:1(体積比)
(15.8mL)中溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル227μL(1.15mm
ol)を滴下混合した。次に、実施例103Aからの化合物123mg(0.75mmo
l)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。氷冷しながら、1N塩酸2mLを加え、混
合物をさらに15分間撹拌し、次に分取HPLC(方法7)によって分離した。これによ
って、標題化合物118mg(理論量の41%)を得た。
)、2.26−2.46(m、2H)、2.73−2.85(m、1H)、2.95−3
.10(m、1H)、3.44(s、3H)、3.77(s、3H)、4.09−4.2
7(m、2H)、6.25−6.57(m、1H)、6.74(d、1H)、6.78(
d、1H)、7.12(t、1H)、7.35−7.64(m、2H)、7.83(br
.s、1H)、8.38(s、1H)。
3−(4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−(3−メ
チル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4
−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(ラセミ体)
(0.23mmol)を1時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応混合物全体を
分取HPLC(方法7)によって分離した。これによって、標題化合物42mg(理論量
の39%)を得た。
m、1H)、2.44−2.56(m、1H)、2.78−2.89(m、1H)、3.
07−3.19(m、1H)、3.38(s、3H)、3.75(s、3H)、6.46
−6.58(m、1H)、6.62−6.73(m、2H)、7.02−7.14(m、
2H)、7.18−7.28(m、1H)、7.37(br.s、1H)、8.44(s
、1H)。
3−(4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−(
3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(ラセミ
体)
34mmol)を1時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応混合物を分取HPL
C(方法7)によって精製した。これによって、標題化合物133mg(理論量の83%
)を得た。
m、1H)、2.52−2.64(m、1H)、2.84−2.97(m、1H)、3.
14−3.26(m、1H)、3.38(s、3H)、6.44−6.56(m、1H)
、6.58−6.70(m、2H)、7.07(d、1H)、7.23(d、2H)、7
.37(br.s、1H)、8.46(s、1H)。
3−(6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−(3−メチ
ル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4−
ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(ラセミ体)
してアルカリ条件下に加水分解し、生成物を精製した。これによって、標題化合物56m
g(理論量の47%)を得た。
、2.28−2.39(m、1H)、2.43−2.55(m、1H)、2.82−2.
94(m、1H)、3.12−3.24(m、1H)、3.38(s、3H)、6.44
−6.55(m、1H)、6.86(s、1H)、6.98(d、1H)、7.02−7
.12(m、2H)、7.24(d、1H)、7.38(br.s、1H)、8.45(
s、1H)。
3−[6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−1−イル]−1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズ
イミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン−5−カルボン酸エチル(ラセミ体)
を実施例108Aからの6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)インダン−1−オール
179mg(0.76mmol)と反応させ、生成物を単離した。これによって、純度8
7%での標題化合物260mg(理論量の69%)を得た。
、3H)、2.36−2.55(m、2H、部分的にDMSOシグナルによって隠されて
いる)、3.00−3.14(m、1H)、3.14−3.29(m、1H)、3.31
(s、3H)、3.37(s、3H)、4.13−4.25(m、2H)、6.29−6
.54(m、1H)、7.18−7.31(m、2H)、7.39(br.s、1H)、
7.59(s、1H)、7.68(br.s、1H)、8.34(s、1H)。
3−[6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−1−イル]−1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズ
イミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン−5−カルボン酸(ラセミ体)
)を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物200mg(理論量の7
9%)を得た。
m、1H)、2.58(s、1H)、3.00−3.12(m、1H)、3.31(s、
3H)、3.33(s、3H)、3.35−3.44(m、1H)、6.49−6.60
(m、1H)、6.87(s、1H)、6.96(s、2H)、7.27(s、1H)、
7.45(s、1H)、8.50(s、1H)。
3−[6−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−1−イル]−1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズ
イミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン−5−カルボン酸エチル(ラセミ体)
を実施例113Aからの6−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)インダン−1−オール
240mg(0.85mmol)と反応させ、生成物を単離した。これによって、標題化
合物230mg(理論量の58%)を得た。
、2.28−2.43(m、1H)、2.52(dtd、1H)、3.00(dt、1H
)、3.31(s、3H)、3.33(s、2H)、3.29−3.41(m、1H、部
分的にメチルシグナルによって隠されている)、4.21(q、2H)、6.42−6.
65(m、1H)、6.88(br.s、1H)、6.96(s、2H)、7.40(s
、1H)、7.54(s、1H)、8.24(s、1H)。
3−[6−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−1−イル]−1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズ
イミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジ
ン−5−カルボン酸(ラセミ体)
水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物23mg(理論量の46%)を
得た。
m、1H)、2.61−2.74(m、1H)、3.06−3.18(m、1H)、3.
39(s、3H)、3.42(s、3H)、3.43−3.51(m、1H)、6.57
−6.69(m、1H)、6.95(s、1H)、7.05(s、2H)、7.50(s
、1H)、7.67(s、1H)、8.58(s、1H)、
実施例241
1−[1−メチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−
ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−3−[(1R)
−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,
2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(Rエナンチオマー)
を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物314mg(理論量の89
%)を得た。
m、1H)、2.51−2.65(m、1H)、3.03−3.17(m、1H)、3.
36(s、3H)、3.40−3.48(m、1H)、4.41(q、2H)、6.51
−6.63(m、1H)、6.96(s、1H)、7.00−7.09(m、2H)、7
.21−7.30(m、2H)、7.46(d、1H)、8.48(s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−[6−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−
1H−インデン−1−イル]−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミ
ジン−5−カルボン酸(ラセミ体)
加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物47mg(理論量の78%)
を得た。
m、1H)、2.63−2.76(m、1H)、3.07−3.19(m、1H)、3.
39(s、3H)、3.42(s、3H)、3.43−3.50(m、1H)、6.56
−6.68(m、1H)、6.94(s、1H)、7.01−7.10(m、3H)、7
.23−7.30(m、1H)、8.58(s、1H)、12.36(br.s、1H)
。
1−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−
イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−
カルボン酸(Rエナンチオマー)
)を加水分解し(反応時間4時間)、生成物を単離した。これによって、標題化合物54
0mg(理論量の89%)を得た。
m、1H)、2.51−2.64(m、1H)、3.02−3.17(m、1H)、3.
31(s、3H)、3.36−3.47(m、1H)、6.52−6.61(m、1H)
、6.96(s、3H)、7.21−7.31(m、2H)、7.42−7.50(m、
1H)、8.14(s、1H)、8.47(s、1H)、12.36(br.s、1H)
。
1−(3−エチル−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダ
ゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメチル)
−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリ
ミジン−5−カルボン酸(Rエナンチオマー)
を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物58mg(理論量の82%
)を得た。
、2.33−2.45(m、1H)、2.52−2.64(m、1H)、3.04−3.
17(m、1H)、3.33(s、3H)、3.37−3.48(m、1H)、3.83
(q、2H)、6.51−6.61(m、1H)、6.87(s、1H)、6.92−7
.01(m、2H)、7.21−7.31(m、2H)、7.46(d、1H)、8.4
9(s、1H)、12.35(br.s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−
イル)−2,4−ジオキソ−3−[7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1
−ベンゾフル−3−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
(ラセミ体)
水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物19mg(理論量の63%)を
得た。
、4.74−4.88(m、2H)、6.79(dd、1H)、6.91(t、1H)、
7.07(d、1H)、7.21(dd、1H)、7.33(d、1H)、7.37(d
、1H)、7.41(d、1H)、8.47(s、1H)、11.67−12.36(b
r.s.、1H)。
1−[1−メチル−2−オキソ−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプ
ロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−2,4−ジオキ
ソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン
−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(ジアステレ
オマー混合物)
)を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物152mg(理論量の8
3%)を得た。
m、1H)、2.52−2.65(m、1H)、3.03−3.16(m、1H)、3.
37(s、3H)、3.42−3.51(m、1H)、3.99−4.08(m、1H)
、4.16(d、1H)、4.22−4.37(m、2H)、6.50−6.64(m、
1H)、7.03(d、3H)、7.20−7.32(m、2H)、7.46(d、1H
)、8.47(s、1H)、12.29(br.s、1H)。
1−[1−メチル−2−オキソ−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−2,3
−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−2,4−ジオキソ−3−[(1R
)−4−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1
,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(Rエナンチオマー)
)を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物140mg(理論量の9
1%)を得た。
m、1H)、2.60−2.77(m、3H)、3.17−3.29(m、1H)、3.
47(s、3H)、3.49−3.61(m、1H)、4.16(t、2H)、6.63
−6.76(m、1H)、7.00(s、1H)、7.08−7.16(m、2H)、7
.35−7.44(m、2H)、7.59(d、1H)、8.61(s、1H)、12.
46(br.s、1H)。
1−(3−シクロプロピル−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベン
ズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[(1R)−4−(トリフルオロ
メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピリミジン−5−カルボン酸(Rエナンチオマー)
)を加水分解した。反応混合物をアセトニトリル5mLで希釈し、分取HPLC(方法7
)によって精製した。これによって、標題化合物140mg(理論量の91%)を得た。
m、2H)、0.95−1.03(m、2H)、2.34−2.48(m、1H)、2.
52−2.64(m、1H)、2.73−2.83(m、1H)、3.05−3.16(
m、1H)、3.28(s、3H)、3.36−3.49(m、1H)、6.51−6.
63(m、1H)、6.89−6.99(m、2H)、7.06(s、1H)、7.21
−7.32(m、2H)、7.46(d、1H)、8.49(s、1H)。
3−(4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−(3
−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2
,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(ラ
セミ体)
実施例114Aからの4,6−ジクロロインダン−1−オール71mg(0.35mmo
l)およびトリフェニルホスフィン137mg(0.52mmol)を、THF/DMF
1:1(体積比)8mLに入れ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル97μL(0.49m
mol)を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。氷冷しながら、1N塩酸2mLを
加え、混合物をさらに15分間撹拌し、次に分取HPLC(方法7)によって完全に精製
した。これによって、標題化合物101mg(理論量の65%)を得た。
、2.37−2.52(m、1H)、2.63(dtd、1H)、2.93−3.08(
m、1H)、3.25−3.40(m、1H)、3.51(s、3H)、4.34(q、
2H)、6.65(br.s、1H)、7.09(s、1H)、7.19(d、1H)、
7.29(s、1H)、7.36(d、1H)、7.50(br.s、1H)、8.34
(s、1H)。
3−(4,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−(3
−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2
,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(ラセミ体
)
)を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物74mg(理論量の73
%)を得た。
m、1H)、2.60−2.70(m、1H)、2.95−3.06(m、1H)、3.
24−3.36(m、1H)、3.47(s、3H)、6.54−6.71(m、1H)
、7.07(s、1H)、7.12−7.20(m、1H)、7.29(s、1H)、7
.31−7.38(m、1H)、7.41−7.54(m、1H)、8.56(s、1H
)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−{1−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル
}−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル(ラセミ体)
施例115Aからの1−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノー
ル198mg(純度90%、0.87mmol)およびトリフェニルホスフィン324m
g(1.23mmol)を、THF/DMF1:2(体積比)6.5mLに入れ、アゾジ
カルボン酸ジイソプロピル229μL(1.16mmol)を滴下した。混合物を室温で
1時間撹拌した。氷冷しながら、1N塩酸1mLを加え、混合物をさらに10分間撹拌し
、次に分取HPLC(方法7)によって精製した。これによって、標題化合物153mg
(理論量の40%)を得た。
、1.87(d、3H)、2.34(s、3H)、3.38(s、3H)、3.40(s
、3H)、4.27(q、2H)、6.30(q、1H)、6.90(d、1H)、6.
95−7.07(m、2H)、7.31(t、1H)、7.58(d、1H)、7.92
(d、1H)、8.28(s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−{1−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル
}−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(ラ
セミ体)
)を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物79mg(理論量の58
%)を得た。
、2.35(s、3H)、3.38(s、3H)、3.41(s、3H)、6.35(q
、1H)、6.90(d、1H)、6.97−7.05(m、2H)、7.34(t、1
H)、7.62(d、1H)、7.93(d、1H)、8.53(s、1H)、12.5
(br.s、1H)。
離した。実施例253および254を参照する。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−{1−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル
}−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(エ
ナンチオマー1)
ンチオマー。HV下での乾燥後に、標題化合物25mgを得た。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−3−{1−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル
}−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(エ
ナンチオマー2)
ンチオマー。HV下での乾燥後に、標題化合物28mgを得た。
3−{1−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1−(3
−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(
ラセミ体)
)を実施例116Aからの1−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エ
タノール508mg(純度80%、1.81mmol)と反応させ、生成物を精製した。
これによって、標題化合物435mg(理論量の54%)を得た。
m、3H)、1.87(d、3H)、3.40(s、3H)、4.26(q、2H)、6
.30(q、1H)、7.05(d、1H)、7.11−7.17(m、1H)、7.2
0(d、1H)、7.42(t、1H)、7.67(d、1H)、7.97(d、1H)
、8.23(s、1H)。
3−{1−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1−(3
−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(ラセミ
体)
)を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物320mg(理論量の8
4%)を得た。
、3.41(s、3H)、6.37(q、1H)、7.05−7.09(m、1H)、7
.15(dd、1H)、7.21(d、1H)、7.45(t、1H)、7.71(d、
1H)、7.97(d、1H)、8.50(s、1H)、12.37(br.s、1H)
。
離した。実施例257および258を参照する。
3−{1−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1−(3
−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(エナン
チオマー1)
ナンチオマー。HV下での乾燥後に、標題化合物129mgを得た。
3−{1−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1−(3
−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(エナン
チオマー2)
ナンチオマー。HV下での乾燥後に、標題化合物128mgを得た。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−3−{1−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(
ラセミ体)
)を実施例115Aからの1−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エ
タノール411mg(純度90%、1.81mmol)と反応させ、生成物を精製した。
これによって、標題化合物285mg(理論量の36%)を得た。
、1.86(d、3H)、2.33(s、3H)、3.40(s、3H)、4.27(q
、2H)、6.29(q、1H)、7.04(d、1H)、7.10−7.15(m、1
H)、7.18(d、1H)、7.31(t、1H)、7.58(d、1H)、7.91
(d、1H)、8.24(s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−3−{1−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(ラセミ
体)
)を加水分解し、生成物を単離した。これによって、標題化合物200mg(理論量の8
1%)を得た。
、2.34(s、3H)、3.41(s、3H)、6.35(q、1H)、7.07(d
、1H)、7.14(dd、1H)、7.20(d、1H)、7.34(t、1H)、7
.62(d、1H)、7.92(d、1H)、8.51(s、1H)、12.43(br
.s、1H)。
離することができた。実施例261および262を参照する。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−3−{1−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(エナン
チオマー1)
ナンチオマー。HV下での乾燥後に、標題化合物80mgを得た。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−3−{1−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(エナン
チオマー2)
ナンチオマー。HV下での乾燥後に、標題化合物82mgを得た。
1−(6−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−
イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
イミダゾール−5−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]
−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
130mg(0.26mmol)から出発して、実施例121と同様にして、標題化合物
の製造および精製を行った。得られた粗生成物を、分取HPLC(方法8)によって精製
した。濃縮した生成物分画をジクロロメタンとともに撹拌し、固体を濾過し、真空乾燥し
た。そうして、標題化合物67mg(理論量の51%)を得た。
)、2.46(s、3H)、5.04−5.17(m、2H)、6.88(s、1H)、
7.10(s、1H)、7.36(s、2H)、7.58−7.62(m、1H)、8.
37(s、1H)、10.77−10.83(m、2H)、12.72(br.s、1H
)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(6−メチル−2−
オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
を行った。実施例185からの3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル
]−1−(6−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5
−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン
酸エチル150mg(0.29mmol)から出発して、標題化合物126mg(理論量
の84%)を得た。
)、5.17(s、2H)、6.88(s、1H)、7.10(s、1H)、7.50−
7.60(m、2H)、7.78−7.83(m、1H)、8.39(s、1H)、10
.80(s、2H)、12.69(br.s、1H)。
3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1−(1−エチル−3,
3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2,4
−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
行った。実施例208からの3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]
−1−(1−エチル−3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インド
ール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−
カルボン酸エチル50mg(0.09mmol)から出発して、標題化合物26mg(理
論量の54%)を得た。
(m、3H)、1.30(s、6H)、3.65−3.75(m、2H)、5.18(s
、2H)、7.17−7.23(m、1H)、7.31(s、1H)、7.48−7.5
7(m、2H)、7.57−7.63(m、1H)、7.77−7.85(m、1H)、
8.52(s、1H)、12.73(br.s、1H)。
1−(4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−7−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
4−ベンゾオキサジン−7−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸エチル200mg(0.58mmol)および2−メチル−
3−(トリフルオロメチル)ベンジルブロマイド147mg(0.58mmol)から出
発して実施例216と同様にして、製造および精製を行った。これによって、標題化合物
168mg(理論量の53%)を得た。
)、2.46(s、3H)、3.30(s、一部が水のシグナルによって隠れている、3
H)、4.20(q、2H)、4.71(s、2H)、5.06(s、2H)、7.22
−7.32(m、3H)、7.32−7.41(m、2H)、7.59(d、1H)、8
.39(s、1H)。
3−(2−メチル−3−ニトロベンジル)−1−(4−メチル−3−オキソ−3,4−
ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,
3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
酸2.5mLに溶かし、60℃で6時間撹拌した。冷却して室温とした後、75mL水を
加え.沈殿固体を濾過し、で洗浄し水およびHV下に乾燥させた。これによって、標題化
合物129mg(理論量の70%)を得た。
)、3.30(s、一部が水のシグナルによって隠れている、3H)、4.72(s、2
H)、5.10(s、2H)、7.22−7.32(m、3H)、7.37(t、1H)
、7.44(d、1H)、7.72(d、1H)、8.41(s、1H)、12.71(
br.s、1H)。
1−(4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−7−イル)−3−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸
酸2.5mLに溶かし、60℃で6時間撹拌した。冷却して室温とした後、水75mLを
加えた。沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、HV下に乾燥させた。これによって、標題化合
物109mg(理論量の89%)を得た。
)、3.30(s、一部が水のシグナルによって隠れている、3H)、4.72(s、2
H)、5.10(s、2H)、7.22−7.42(m、5H)、7.60(d、1H)
、8.42(s、1H)、12.70(br.s、1H)。
3−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−(1
,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチ
ル(ラセミ体)
−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸エチル(実施例2A)400mg(1.16mmol)、5−クロロ−1,2,3
,4−テトラヒドロナフタレン−1−オール255mg(1.39mmol)およびトリ
フェニルホスフィン518mg(1.98mmol)をTHF 5mLおよびDMF 1
0mLに溶かした。DIAD 376mg(1.86mmol)を加え、混合物を室温で
2時間撹拌した。反応混合物を少量の1M塩酸水溶液と混合し、分取HPLC(方法15
)によって完全に分離した。これによって、標題化合物510mg(理論量の86%)を
得た。
、1.61−1.80(m、1H)、1.92−2.12(m、2H)、2.24−2.
44(m、1H)、2.53−2.72(m、1H)、2.94(br.d、1H)、3
.30(s、3H)、3.32(s、3H)、4.21(br.q、2H)、6.16(
br.s.、1H)、6.85(d、2H)、6.89−7.02(m、3H)、7.1
3(d、1H)、8.25(s、1H)。
3−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−(1
,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(ラ
セミ体)
−イル)−1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミ
ダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
5−カルボン酸エチル490mg(0.96mmol)を濃塩酸3mLおよび氷酢酸7m
L中還流温度で撹拌した。変換が完了したら、反応混合物を冷却し、分取HPLC(方法
15)によって直接分離した。これによって、標題化合物369mg(理論量の80%)
を得た。
m、1H)、2.07−2.24(m、2H)、2.44(q、1H)、2.63−2.
84(m、1H)、3.05(d、1H)、3.39(s、3H)、3.41(s、3H
)、6.27(br.s.、1H)、6.84−6.98(m、2H)、6.98−7.
15(m、3H)、7.25(d、1H)、8.59(s、1H)、12.5(br.s
、1H)。
3−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−(1
,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸メチ
ル(ラセミ体)
−イル)−1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミ
ダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
5−カルボン酸300mg(0.62mmol)のメタノール(5mL)中溶液に塩化チ
オニル680μL(9.36mmol)を加えた。混合物を還流温度で7時間撹拌し、次
にロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を高真空下に乾燥させた。これによって、
標題化合物302mg(理論量の94%)を得た。
3−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−(1
,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸メチ
ル(エナンチオマー1)
mgの分離から最初に溶出するエナンチオマー(56mg)。
製した。これによって、標題化合物49mgを得た。
m、1H)、2.01−2.20(m、2H)、2.33−2.50(m、1H)、2.
62−2.79(m、1H)、3.03(d、1H)、3.38(s、3H)、3.41
(s、3H)、3.82(br.s.、3H)、6.23(br.s.、1H)、6.8
5−7.13(m、5H)、7.21(d、1H)、8.36(s、1H)。
3−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−(1
,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸メチ
ル(エナンチオマー2)
mgの分離から最後に溶出するエナンチオマー(92mg)。
製した。これによって、標題化合物68mgを得た。
μ、1H)、2.01−2.21(μ、2H)、2.33−2.51(μ、1H)、2.
62−2.80(μ、1H)、2.03(δ、1H)、3.38(σ、3H)、3.41
(σ、3H)、3.82(βρ.σ.、3H)、6.24(βρ.σ.、1H)、6.8
4−7.11(μ、5H)、7.21(δ、1H)、8.36(σ、1H)。
3−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−(1
,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(エ
ナンチオマー1)
−イル)−1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミ
ダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
5−カルボン酸メチル(エナンチオマー1)47mg(0.10mmol)を氷酢酸/濃
塩酸(2:1体積比)2mL中還流温度で2時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバ
ポレータで濃縮し、残留物をアセトニトリル/水に溶かし、凍結乾燥した。これによって
、標題化合物38mg(理論量の76%)を得た。
3−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−(1
,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル
)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(エ
ナンチオマー2)
−イル)−1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミ
ダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−
5−カルボン酸メチル(エナンチオマー2)66mg(0.13mmol)を氷酢酸/濃
塩酸(2:1体積比)2mL中還流温度で2時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバ
ポレータで濃縮し、残留物をアセトニトリル/水に溶かし、凍結乾燥した。これによって
、標題化合物62mg(理論量の87%)を得た。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5
−カルボン酸エチル(ラセミ体)
3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(実施例2A)225mg(0.
66mmol)、5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−1−オール170mg(0.79mmol)およびトリフェニルホスフィン292m
g(1.11mmol)を室温でDIAD 212mg(1.05mmol)と混合した
。混合物を室温で2時間撹拌し、次に少量の1M塩酸水溶液と混合し、DMSOで希釈し
、分取HPLC(方法15)によって精製した。これによって、標題化合物136mg(
理論量の38%)を得た。
、1.65−1.80(m、1H)、1.99−2.11(m、2H)、2.25−2.
41(m、1H)、2.74−2.92(m、1H)、2.99(d、1H)、3.30
(s、3H)、3.32(s、3H)、4.21(q、2H)、6.20(br.s.、
1H)、6.78−7.00(m、3H)、7.09−7.18(m、2H)、7.40
(t、1H)、8.25(s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5
−カルボン酸(ラセミ体)
ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル
)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピリミジン−5−カルボン酸エチル120mg(0.22mmol)を濃塩酸水溶液
2mLおよび氷酢酸4mLとともに還流温度で2時間撹拌した。反応混合物をアセトニト
リル5mLで希釈し、分取HPLC(方法15)によって精製した。これによって、標題
化合物54mg(理論量の47%)を得た。
m、1H)、2.12−2.24(m、2H)、2.35−2.50(m、1H)、2.
85−2.99(m、1H)、3.04−3.15(m、1H)、3.39(s、3H)
、3.41(s、3H)、6.32(br.s.、1H)、6.86−6.97(m、1
H)、6.98−7.11(m、2H)、7.16−7.29(m、2H)、7.52(
d、1H)、8.59(s、1H)、12.47(br.s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5
−カルボン酸メチル(ラセミ体)
ベンズイミダゾール−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル
)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピリミジン−5−カルボン酸45mg(0.09mmol)をメタノール5mLに溶
かし、塩化チオニル100μL(1.31mmol)を加え、混合物を還流温度で5時間
撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥させた。これによって、
標題化合物46mg(理論量の92%)を得た。
m、1H)、2.07−2.19(m、2H)、2.31−2.49(m、1H)、2.
83−3.00(m、1H)、3.07(d、1H)、3.40(s、3H)、3.42
(s、3H)、3.82(s、3H)、6.27(br.s.、1H)、6.91−6.
99(m、1H)、7.00−7.11(m、2H)、7.21(d、2H)、7.48
(t、1H)、8.37(s、1H)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5
−カルボン酸メチル(エナンチオマー1)
gの分離から最初に溶出するエナンチオマー(17mg)。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5
−カルボン酸メチル(エナンチオマー2)
gの分離から最後に溶出するエナンチオマー(19mg)。
実施例281
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5
−カルボン酸(エナンチオマー1)
mg(0.03mmol)を還流温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、
残留物をアセトニトリルおよび水に溶かし、凍結乾燥した。これによって、標題化合物7
mg(理論量の48%)を得た。
1−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
−5−イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5
−カルボン酸(エナンチオマー2)
体積比)混合物2mL中還流温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留
物をアセトニトリルおよび水に溶かし、凍結乾燥した。これによって、標題化合物13m
g(理論量の76%)を得た。
実施例283
3−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−(3
−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(
ラセミ体)
3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒド
ロピリミジン−5−カルボン酸エチル400mg(1.21mmol)、5−クロロ−1
,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−オール265mg(1.45mmol)お
よびトリフェニルホスフィン538mg(2.05mmol)を、THF 5mLおよび
DMF 10mLに室温で入れた。DIAD 391mg(1.93mmol)を加え、
反応混合物を室温で2時間撹拌した。少量の1M塩酸水溶液を加えた後、混合物をDMS
Oに溶かし、分取HPLC(方法11)によって精製した。これによって、標題化合物3
00mg(理論量の47%).を得た。
、1.64−1.81(m、1H)、1.93−2.11(m、2H)、2.21−2.
42(m、1H)、2.51−2.71(m、1H)、2.94(d、1H)、3.32
(s、3H)、4.21(q、2H)、6.14(br.s.、1H)、6.83(d、
1H)、6.97(t、2H)、7.13(d、3H)、8.22(s、1H)。
3−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−(3
−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(ラセミ
体)
−イル)−1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾ
ール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−
カルボン酸エチル270mg(0.54mmol)を、濃塩酸2mLおよび氷酢酸4mL
中還流温度で撹拌した。冷却後、混合物を分取HPLC(方法15)によって精製した。
これによって、標題化合物200mg(理論量の79%)を得た。
、1H)、2.03−2.23(m、2H)、2.31−2.51(m、1H)、2.6
3−2.80(m、1H)、3.05(d、1H)、3.41(s、3H)、6.27(
br.s.、1H)、6.89(d、1H)、7.08(t、2H)、7.14−7.2
9(m、3H)、8.56(s、1H)、12.40(br.s.、1H)。
3−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−(3
−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸メチル(
ラセミ体)
、塩化チオニル117μL(1.60mmol)を加えた。混合物を還流温度で5時間撹
拌し、次にロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高真空下に乾燥させた。これによ
って、標題化合物51mg(理論量の90%)を得た。
、2.01−2.21(m、2H)、2.30−2.50(m、1H)、2.63−2.
79(m、1H)、3.03(d、1H)、3.41(s、3H)、3.83(s、3H
)、6.06−6.41(m、1H)、6.91(d、1H)、7.03−7.11(m
、2H)、7.14−7.26(m、3H)、8.33(s、1H)。
3−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−(3
−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸メチル(
エナンチオマー1)
,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−
ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,
4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸メチル(実施例285)152mgの分離
から最初に溶出するエナンチオマー。
製した。これによって、標題化合物34mgを得た。
3−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−(3
−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸メチル(
エナンチオマー2)
,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−
ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,
4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸メチル(実施例285)152mgの分離
から最後に溶出するエナンチオマー。
製した。これによって、標題化合物27mgを得た。
3−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−(3
−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(エナン
チオマー1)
μmol)を還流温度で2時間撹拌した。ロータリーエバポレータにより混合物を濃縮し
、アセトニトリルおよび水に溶かし、凍結乾燥した。これによって、標題化合物33mg
(純度92%、理論量の97%)を得た。
3−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1−(3
−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(エナン
チオマー2)
0.052mmol)を還流温度で2時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を
アセトニトリルおよび水に溶かし、凍結乾燥した。これによって、標題化合物24mg(
理論量の93%)を得た。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カ
ルボン酸エチル(ラセミ体)
ール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−
カルボン酸エチル(実施例28A)217mg(0.66mmol)、5−(トリフルオ
ロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−オール170mg(0.7
9mmol)およびトリフェニルホスフィン292mg(1.11mmol)を、室温で
THF 3mLおよびDMF 6mLに入れた。DIAD 212mg(1.05mmo
l)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。少量の1M塩酸水溶液を加えた後、混合物
をDMSOに溶かし、分取HPLC(方法15)によって精製した。これによって、標題
化合物114mg(理論量の33%)を得た。.
LC/MS(方法1):Rt=1.18分;m/z=530(M+H)+。
、1.65−1.80(m、1H)、1.98−2.11(m、2H)、2.21−2.
39(d、1H)、2.73−2.91(d、1H)、2.93−3.04(m、1H)
、3.32(s、3H)、4.22(q、2H)、6.19(br.s.、1H)、6.
97(d、1H)、7.03−7.20(m、4H)、7.37−7.44(m、1H)
、8.22(s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カ
ルボン酸(ラセミ体)
4mLとともに還流温度で2時間撹拌した。冷却後、混合物をアセトニトリル5mLで希
釈し、分取HPLC(方法15)によって精製した。これによって、標題化合物83mg
(理論量の92%)を得た。
m、1H)、2.01−2.17(m、2H)、2.25−2.39(m、1H)、2.
76−2.92(m、1H)、2.96−3.10(m、1H)、3.33(s、3H)
、6.23(br.s.、1H)、6.99(d、1H)、7.04−7.22(m、4
H)、7.44(d、1H)、8.48(s、1H)、12.30(br.s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カ
ルボン酸メチル(ラセミ体)
ゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸60mg(0.12mmol)をメタノール5mLに溶かし
、塩化チオニル131μL(1.80mmol)を加えた。混合物を還流温度で7時間撹
拌し、次にロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高真空下に乾燥させた。これによ
って、純度79%での標題化合物60mg(理論量の77%)を得た。
実施例293
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カ
ルボン酸メチル(エナンチオマー1)
,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロ
メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロピリミジン−5−カルボン酸メチル60mg(0.12mmol)をアセトニ
トリル3mLおよびエタノール1mLに溶かし、40%アセトニトリルおよび60%MT
BEを用いるDaicel Chiralpak ICカラムで分離した。エチルエステ
ルへの部分エステル交換が起こった。最初に溶出した分画として、標題化合物14.5m
gを得た。
m、1H)、1.99−2.10(m、2H)、2.23−2.36(m、1H)、2.
75−2.90(m、1H)、2.94−3.04(m、1H)、3.32(s、3H)
、3.75(s、3H)、6.18(br.s.、1H)、6.97(d、1H)、7.
03−7.22(m、4H)、7.37−7.45(m、1H)、8.25(s、1H)
。
つのエナンチオマーの混合物(43mg)が得られた。この混合物はそれ以上精製しなか
った。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6
−イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カ
ルボン酸(エナンチオマー1)
ゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
ピリミジン−5−カルボン酸メチル12mg(0.02mmol)を氷酢酸および濃塩酸
の比率2:1の混合物0.4mLとともに還流温度で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、
残留物をアセトニトリル/水に溶かし、次に凍結乾燥した。これによって、標題化合物1
1mg(理論量の91%)を得た。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−
イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸エチル(ラセミ体)
ル−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カ
ルボン酸エチル(実施例31A)227mg(0.66mmol)、5−(トリフルオロ
メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−オール170mg(0.79
mmol)およびトリフェニルホスフィン292.2mg(1.11mmol)を、室温
でTHF 3mLおよびDMF 6mLに入れた。DIAD 206μL(1.05mm
ol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。少量の1M塩酸水溶液を加えた後、
混合物をDMSOに溶かし、分取HPLC(方法15)によって分離した。これによって
、標題化合物196mg(理論量の52%)を得た。
、1.65−1.80(m、1H)、1.99−2.11(m、2H)、2.23−2.
38(m、1H)、2.75−2.90(m、1H)、2.94−3.05(m、1H)
、3.37(s、3H)、4.22(q、2H)、6.20(br.s.、1H)、7.
05(d、1H)、7.12(d、2H)、7.15−7.28(m、1H)、7.29
−7.46(m、2H)、8.23(s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−
イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸(ラセミ体)
mmol)を還流温度で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、アセトニトリル5mLで
希釈し、分取HPLC(方法15)によって精製した。これによって、標題化合物85m
g(理論量の78%)を得た。
m、1H)、2.10−2.25(m、2H)、2.40(q、1H)、2.83−2.
99(m、1H)、3.05−3.15(m、1H)、3.46(s、3H)、6.32
(br.s.、1H)、7.11−7.20(m、2H)、7.21−7.35(m、2
H)、7.44(br.s.、1H)、7.52(d、1H)、8.57(s、1H)、
12.38(br.s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−
イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸メチル(ラセミ体)
、塩化チオニル148μL(2.03mmol)を加えた。混合物を還流温度で7時間撹
拌し、次にロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高真空下に乾燥させた。これによ
って、純度75%での標題化合物70mgを得た(理論量の72%)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−
イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸メチル(エナンチオマー1)
gの分離から最初に溶出するエナンチオマー(24mg)。
1H NMR(400MHz、CD2Cl2):δ[ppm]=1.72−1.88(m
、1H)、2.05−2.20(m、2H)、2.30−2.47(m、1H)、2.8
3−2.98(m、1H)、3.01−3.14(m、1H)、3.45(s、3H)、
3.83(s、3H)、6.18−6.37(m、1H)、7.05−7.37(m、4
H)、7.48(d、2H)、8.34(s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−
イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸メチル(エナンチオマー2)
gの分離から最後に溶出するエナンチオマー(29mg)。
m、1H)、2.06−2.20(m、2H)、2.30−2.46(m、1H)、2.
82−2.99(m、1H)、3.01−3.12(m、1H)、3.45(s、3H)
、3.83(s、3H)、6.28(br.s.、1H)、7.13(d、1H)、7.
16−7.35(m、3H)、7.38−7.57(m、2H)、8.34(s、1H)
。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−
イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸(エナンチオマー1)
酢酸/濃塩酸2mLとともに還流温度で2時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレー
タで濃縮し、残留物をアセトニトリル/水に溶かし、次に凍結乾燥した。これによって、
標題化合物16mg(理論量の75%)を得た。
m、1H)、2.11−2.24(m、2H)、2.31−2.46(m、1H)、2.
84−3.00(m、1H)、3.04−3.15(m、1H)、3.46(s、3H)
、6.32(br.s.、1H)、7.10−7.21(m、2H)、7.21−7.3
7(m、4H)、7.38−7.49(m、1H)、7.52(d、1H)、8.58(
s、1H)、12.38(br.s、1H)。
1−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−
イル)−2,4−ジオキソ−3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−1−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カル
ボン酸(エナンチオマー2)
)を還流温度で2時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をア
セトニトリル/水に溶かし、凍結乾燥した。これによって、標題化合物22mg(理論量
の81%)を得た。
3−(8−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−4−イル)−1−(3−
メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2
,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(ラ
セミ体)
−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル149.5mg(0.45mmol)、8−
クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−4−オール(実施例120A)100
.0mg(0.54mmol)およびトリフェニルホスフィン201.3mg(0.77
mmol)をDMF 4.8mLおよびTHF 2.4mLに溶かした。DIAD 14
6.0mg(0.72mmol)を滴下し、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、1
M塩酸水溶液5mLを加え、混合物を、分取HPLC(方法15)によって分離した。こ
れによって、標題化合物59.0mg(理論量の26%)を得た。
、3.41(s、3H)、4.08−4.15(m、1H)、4.22−4.35(m、
3H)、4.74(d、1H)、4.93(d、1H)、6.26−6.38(m、1H
)、7.00(d、1H)、7.03−7.08(m、1H)、7.13−7.26(m
、4H)、8.31(s、1H)。
3−(8−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロメン−4−イル)−1−(3−
メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−2
,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸(ラセミ体
)
混合物6.7mL中加熱して還流温度として50分間経過させた。冷却して室温とした後
、混合物全体を、分取HPLC(方法15)によって分離した。これによって、標題化合
物10mg(理論量の21%)を得た。
、4.17(dd、1H)、4.22−4.30(m、1H)、4.76(d、1H)、
4.94(d、1H)、6.28−6.40(m、1H)、6.99(d、1H)、7.
08(d、1H)、7.19(t、2H)、7.28(d、1H)、8.57(s、1H
)。
使用される酵素源は、組換えヒトキマーゼ(HEK293細胞で発現)またはハムスタ
ーの舌から精製したキマーゼである。キマーゼに使用される基質は、Abz−HPFHL
−Lys(Dnp)−NH2である。アッセイには、アッセイ緩衝液(Tris 50m
M(pH7.5)、塩化ナトリウム150mM、BSA0.10%、Chaps0.10
%、グルタチオン1mM、EDTA 1mM)中の試験物質のDMSO中50倍濃厚溶液
1μL、酵素溶液(希釈;ヒト1:80000またはハムスター1:4000)24μL
および基質溶液(最終濃度10μM)25μLを、白色384穴マイクロタイタープレー
ト(Greiner Bio−One、Frickenhausen、Germany)
で合わせた。反応液を32℃で60分間インキュベートし、340nmでの励起後に46
5nmでの蛍光発光を、蛍光読取装置、例えばTecan Ultra(Tecan,
Mannedorf, Switzerland)で測定する。
同じマイクロタイタープレートで調べる。データを正規化し(阻害薬なしの酵素反応=0
%阻害、酵素なしの全アッセイ成分=100%阻害)、社内ソフトウェアを用いてIC5
0値を計算する。本アッセイで調べた本発明の文脈での化合物は、10μM未満のIC5
0でキマーゼ活性を阻害した。
雄シリアンハムスター(120から150g)を二酸化炭素で屠殺した。大動脈を準備
し、氷冷したクレブス−ヘンゼライト緩衝液(組成(単位:mmol/L):塩化ナトリ
ウム:112、塩化カリウム:5.9、塩化カルシウム:2.0、塩化マグネシウムクロ
ライド:1.2、リン酸二水素ナトリウム:1.2、炭酸水素ナトリウム:25、グルコ
ース:11.5)中に入れた。大動脈を長さ2mmの環に切り、クレブス−ヘンゼライト
緩衝液5mLを満たしたオーガンバスに移し、ミオグラフ(DMT、デンマーク)に接続
した。緩衝液を昇温させて37℃とし、95%酸素、5%二酸化炭素を吹き込んだ。等尺
性筋収縮を測定するため、大動脈環を2個のフック間に取り付けた。一方のフックを圧変
換器に接続した。第二のフックは可動性とし、MulvanyおよびHalpern(C
irculation Research 1977;41:19−26)が報告してい
るプロトコールによって正確な初期負荷設定を行った。
を加えることで、標本の応答性を調べた。合成ペプチドであるアンギオテンシン1−18
を用いて、大動脈環の収縮を誘発した。アンギオテンシン1−18は、ACEとは独立に
アンギオテンシンIIに変換される。次に、大動脈環を試験物質とともに20分間インキ
ュベートし、収縮測定を繰り返した。キマーゼ阻害を、アンギオテンシン1−18によっ
て誘発される収縮の減少として示す。
実験のため、体重130から160gの雄シリアンハムスターを用いた。7日間にわた
り1日1回の20mg/kgイソプレナリン皮下注射によって、心臓肥大および心臓線維
症を誘発した。イソプレナリン注射の2時間前に、動物に試験物質を経口投与した。対照
群は、相当する方法で溶媒を皮下および経口で投与した。実験終了後、心臓を摘出し、秤
量し、固定した。心臓からの組織切片表面の線維組織に、Sirius Red染色を用
いて印を付けた。次に、面積測定によって線維性面積を求めた。
本発明の化合物は、下記のように医薬製剤に変換することができる。
組成
本発明の化合物100mg、乳糖(1水和物)50mg、トウモロコシデンプン(自然
)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF、Ludwigshafe
n、ドイツ)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
本発明の化合物、乳糖およびデンプンの混合物を、5%溶液(m/m)PVP水溶液を
用いて造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混和する。この混合
物を従来のタブレット成形器で打錠する(錠剤の形態については、上記を参照)。打錠に
用いるガイド値は、押圧15kNである。
組成
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel
(登録商標)(FMC(ペンシルバニア、USA)からのキサンタンガム)400mgお
よび水99。
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、本発明の化合物をその懸濁液に加える。撹
拌しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が止むまで約6時間にわたり、混合物を
撹拌する。
組成
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール4
00 97g。本発明の化合物100mgの一用量は、経口液剤20gに相当する。
ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌しながら、本発明の化
合物を懸濁させる。本発明の化合物の溶解が完了するまで撹拌操作を続ける。
本発明の化合物を、飽和溶解度以下の濃度で、生理的に許容される溶媒(例えば、等張
性塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液5%および/またはPEG400溶液30%)に
溶かす。得られた溶液を無菌濾過し、無菌で発熱物質を含まない注射容器に分注する。
Claims (13)
- 式(I)の化合物、該化合物の塩もしくは溶媒和物または該塩の溶媒和物を含む、末梢潅流障害の治療および/または予防に使用するための医薬組成物。
[式中、
R1は水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R2は、下記式の基:
であり、
式中において、
*は、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Aは−CH2−、−CH2−CH2−、−O−CH2−##または酸素であり、
##は、フェニル環への結合箇所であり、
mは数字0、1または2であり、
R4は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは(C1−C4)−アルコキシであり、
R5Aは、水素または重水素であり、
R5Bは、水素、重水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R6は、水素またはフッ素であり、
R7は、水素またはフッ素であり、
R8は、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキルまたはニトロであり、
R9は、水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、ニトロまたは(C1−C4)−アルキルチオであり、
R3は、下記式の基:
であり、
式中において、
#は、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
環Qは、5から7員の複素環または5もしくは6員のヘテロアリールであり、それにおいて、
5から7員の複素環および5もしくは6員のヘテロアリールは、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリ重水素化メチル、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよび(C1−C4)−アルキルスルホニルの群から独立に選択される1から4個の置換基によって置換されていても良く、
(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルはそして、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシおよび4から7員の複素環の群から独立に選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
5から7員の複素環および5もしくは6員のヘテロアリールの炭素原子に結合している2個の(C1−C6)−アルキル基が、それらが結合している炭素原子とともに、3から6員の炭素環を形成していても良く、
R24は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシであり、
nは数字0、1、2または3である。] - R1が水素、メチルまたはエチルであり、
R2が下記式の基:
であり、
式中、
*が、ウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Aが、−CH2−、−CH2−CH2−、−O−CH2−##または酸素であり、
##が、フェニル環への結合箇所であり、
R4Aが、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
R4Bが、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
ただし、R4AおよびR4B基のうちの少なくとも一つが水素以外であり、
R5Aが水素であり、
R5Bが水素であり、
R6が水素であり、
R7が水素であり、
R8がフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
R9がフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
R3が下記式の基:
であり、
式中、
#がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
E1がCR11またはNであり、
R11が水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたはアミノカルボニルであり、
E2がCR12またはNであり、
R12が水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであり、
E3がNR14またはSであり、
R14が水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであり、
G1がC=OまたはSO2であり、
G2がCR16AR16B、NR17、OまたはSであり、
R16Aが水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルであり、
R16Bが水素、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
または
R16AおよびR16Bがそれらが結合している炭素原子とともに、3から6員の炭素環を形成しており、
R17が水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルであり、
(C1−C6)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
G3がCR18AR18B、NR19、OまたはSであり、
R18Aが水素、フッ素、(C1−C4)−アルキルまたはヒドロキシルであり、
R18Bが水素、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
または
R18AおよびR18Bがそれらが結合している炭素原子とともに3から6員の炭素環を形成しており、
R19が水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルであり、
(C1−C6)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
G4がCH2、C=OまたはSO2であり、
K1がCH2またはOであり、
K2がCH2またはOであり、
ただし、K1およびK2基のうちの1個のみがOであり、
D1、D2、D3およびD4がそれぞれ独立にCR23またはNであり、
R23が水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであり、
ただし、D1、D2、D3およびD4基のうちの2個以下がNであり、
R24がフッ素またはメチルであり、
nが数字0または1であり、
R10が(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであり、
(C1−C4)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
R13が水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであり、
R15が水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであり、
(C1−C6)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
R20が水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは(C1−C4)−アルキルカルボニルであり、
(C1−C6)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
R21が水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは(C1−C4)−アルキルスルホニルであり、
R22Aが水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R22Bが水素または(C1−C4)−アルキルであり、
または
R22AおよびR22Bがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成している請求項1に記載の医薬組成物。 - R1が水素であり、
R2が下記式の基:
であり、
式中、
*がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
Aが−CH2−であり、
R4Aが塩素またはトリフルオロメチルであり、
R4Bが水素であり、
R3が下記式の基:
であり、
式中、
#がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
E1がCR11であり、
R11が水素であり、
E2がNであり、
G1がC=Oであり、
G2がCR16AR16B、NR17、OまたはSであり、
R16Aが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
R16Bが水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
または
R16AおよびR16Bが、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル環を形成しており、
R17が水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C5)−シクロアルキルであり、
(C1−C4)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R24が水素またはフッ素であり、
R10が(C1−C4)−アルキルであり、
R15が水素、メチルまたはエチルであり、
メチルおよびエチルが、フッ素、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの群から選択される1個の置換基によって置換されていても良い請求項1または2に記載の医薬組成物。 - R1が水素であり、
R2が下記式の基:
であり、
式中、
*がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
R5Aが水素であり、
R5Bが水素であり、
R6が水素であり、
R7が水素であり、
R8がフッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R9がフッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
R3が下記式の基:
であり、
式中、
#がウラシル窒素原子への結合箇所であり、
E1がCR11であり
R11が水素であり、
E2がNであり、
G1がC=Oであり、
G2がCR16AR16B、NR17、OまたはSであり、
R16Aが水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルであり、
R16Bが水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
または
R16AおよびR16Bが、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロピル環を形成しており、
R17が水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C5)−シクロアルキルであり、
(C1−C4)−アルキルが、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立に選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く、
R24が水素またはフッ素であり、
R10が(C1−C4)−アルキルであり、
R15が水素、メチルまたはエチルであり、
メチルおよびエチルが、フッ素、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの群から選択される1個の置換基によって置換されていても良い請求項1または2に記載の医薬組成物。 - 末梢潅流障害の治療および/または予防に使用するための、請求項1から11のいずれかに記載の医薬組成物を含む医薬。
- 心血管障害の治療および/または予防に使用するための、請求項1から11のいずれかに記載の医薬組成物。
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