CN105658647B - 化合物的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的1‑(3‑甲基‑2‑氧代‑2,3‑二氢‑1,3‑苯并噁唑‑6‑基)‑2,4‑二氧代‑3‑[(1R)‑4‑(三氟甲基)‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基]‑1,2,3,4‑四氢嘧啶‑5‑甲酸的盐、特别是氨基酸盐(例如赖氨酸盐)和碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、其制备方法、含有其的药剂以及其在治疗疾病中的用途。

Description

化合物的盐
本发明涉及新的式(I)的1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的盐、特别涉及氨基酸盐(例如赖氨酸盐)和碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、其制备方法、含有其的药剂以及其用于防治疾病的用途。
1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸，其制备和其作为糜蛋白酶抑制剂的用途记载在专利申请PCT/EP2013/059286(参见实施例189)中，并相应为式(I)的化合物：
以下，式(I)的化合物称为游离酸。
已发现，对于一些应用而言，所述游离酸的溶解性不足，因此无法无条件地适用于制剂中。
出人意料地，我们发现了新的盐。这些盐具有明显不同的且在每种情况下特征性的X射线衍射图(表1，图1、2和3)。
本发明提供氨基酸盐和碱金属盐形式的式(I)的化合物。
本发明提供赖氨酸盐形式(特别是L-赖氨酸盐形式)或钠盐或钾盐形式的式(I)的化合物。
本发明提供L-赖氨酸盐形式的式(I)的化合物，其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值：16.9。
优选地，本发明提供L-赖氨酸盐形式的式(I)的化合物，其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值：16.9、22.3和20.0。
更优选地，本发明提供L-赖氨酸盐形式的式(I)的化合物，其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值：16.9、22.3、20.0、16.7、19.2、10.9和12.2。
更优选地，本发明提供L-赖氨酸盐形式的式(I)的化合物，其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值：16.9、22.3、20.0、16.7、19.2、10.9、12.2、9.9和21.6。
此外，本发明提供钠盐形式的式(I)的化合物，其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值：17.6。
优选地，本发明提供钠盐形式的式(I)的化合物，其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值：17.6、17.9和19.1。
更优选地，本发明提供钠盐形式的式(I)的化合物，其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值：17.6、17.9、19.1、18.1、12.8、5.9和18.9。
更优选地，本发明提供钠盐形式的式(I)的化合物，其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值：17.6、17.9、19.1、18.1、12.8、5.9、18.9、29.0和19.6。
此外，本发明提供钾盐形式的式(I)的化合物，其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值：23.7。
优选地，本发明提供钾盐形式的式(I)的化合物，其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值：23.7、15.3和20.5。
更优选地，本发明提供钾盐形式的式(I)的化合物，其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值：23.7、15.3、20.5、10.4、30.0、21.7和6.00。
更优选地，本发明提供钾盐形式的式(I)的化合物，其在X射线衍射图中主要具有以下优选的2θ角的最大峰值：23.7、15.3、20.5、10.4、30.0、21.7、6.0、19.8和18.0。
与本发明有关的一般方面有药理性质、加工性、制备工艺、副作用概况、稳定性和药理活性，特别是对于式(I)化合物与L-赖氨酸的盐。
出人意料地，式(I)化合物的L-赖氨酸盐以及钠盐和钾盐是结晶的(即使在经过悬浮液处理后)和贮存稳定的。因此，它们特别适合用于药物制剂(例如悬浮剂或乳剂)以及其他通过悬浮活性化合物(例如在湿法制粒或湿法研磨的情况下)制备的制剂中。
在药物制剂中，采用高纯度的本发明的式(I)化合物的盐，特别是L-赖氨酸盐以及钠盐和钾盐。出于稳定性的原因，药物制剂主要包含式(I)化合物的盐(特别是其L-赖氨酸盐或钠盐或钾盐)，且无更大比例的式(I)的化合物的任何其他形式。优选地，该药剂包含大于90重量％、特别优选大于95重量％的相应盐形式的式(I)化合物，基于存在的式(I)化合物的总量计。
本发明的盐具有有价值的药理性质，并可用于人类和动物疾病的治疗和/或预防。本发明的盐为糜蛋白酶抑制剂，因此适于心血管、炎性、过敏性和/或纤维化疾病的治疗和/或预防。
在本发明的上下文中，心血管系统的疾病或心血管疾病理解为意指例如以下的疾病：急性和慢性心力衰竭、动脉性高血压、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、心肌缺血、心肌梗死、休克、动脉粥样硬化、心脏肥大、心脏纤维化、房性和室性心律失常、暂时和缺血性发作、中风、先兆子痫、炎性心血管疾病、外周和心血管疾病、外周灌注障碍、肺动脉高压、冠状动脉和外周动脉痉挛、血栓症、血栓栓塞性疾病、水肿发展(例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭相关的水肿)和再狭窄(例如在溶栓治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮冠状动脉成形术(PTCA)、心脏移植和搭桥手术后的再狭窄)，以及微血管和大血管损伤(血管炎)、再灌注损伤、动脉和静脉血栓症、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍、外周和心脏血管疾病、外围灌注障碍、心力衰竭相关的水肿、纤维蛋白原和低密度LDL的水平升高以及纤溶酶原激活剂/抑制剂1(PAI-1)的浓度升高。
在本发明的上下文中，术语“心力衰竭”还包括更特定或相关类型的疾病，例如急性失代偿性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、整体衰竭、缺血性心肌病、扩张型心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺陷、与心脏瓣膜缺陷相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、合并心脏瓣膜缺陷、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病心脏衰竭、酒精性心肌病、心脏储存障碍以及舒张性和收缩性心力衰竭。
本发明的盐还适于多囊性肾病(PCKD)和抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)的预防和/或治疗。本发明的盐还适于肾脏疾病，特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾衰竭的治疗和/或预防。
在本发明的上下文中，术语“急性肾功能不全”包括：需要和不需要透析的肾病、肾衰竭和/或肾功能不全的急性症状，以及潜伏或相关的肾脏疾病，例如肾灌注不足、透析低血压、量不足(例如脱水、失血)、休克、急性肾小球肾炎、溶血性尿毒症综合征(HUS)、血管毁坏(vascular catastrophe)(动脉或静脉血栓或栓塞)、胆固醇栓塞、发生浆细胞瘤时的急性本周氏肾、急性上囊或下囊流出障碍(subvesicular efflux obstructions)、免疫肾脏疾病(例如肾移植排斥反应)、免疫复合物诱发的肾病、肾小管扩张、高磷血症，和/或以需要透析为特征的急性肾脏疾病，包括在肾部分切除的情况下，强迫利尿导致的脱水，恶性高血压的不受控的血压上升、尿路梗阻和尿路感染和淀粉样变性，和肾小球因素的系统性疾病(例如风湿病学-免疫学系统性疾病，如红斑狼疮)、肾动脉血栓、肾静脉血栓、止痛药性肾脏病变和肾小管性酸中毒，以及x射线造影剂和药剂诱发的急性肾间质疾病。
在本发明的上下文中，术语“慢性肾功能不全”包括：需要和不需要透析的肾病、肾衰竭和/或肾功能不全的慢性症状，以及潜伏或相关的肾脏疾病，例如肾灌注不足、透析低血压、阻塞性尿路病、肾小球病、肾小球和肾小管性蛋白尿、肾水肿、原发性、继发性和慢性肾小球肾炎、膜性和膜性增生性肾小球肾炎、奥尔波特(Alport)综合征、肾小球硬化症、肾小管间质性疾病、肾病的失调(例如原发性和先天性肾脏疾病)、肾脏炎症、免疫性肾病(例如肾移植排斥反应)、免疫复合物诱发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合症(其诊断性特征例如为：异常减少的肌酸酐和/或水排泄、尿素、氮、钾和/或肌酸酐的异常升高的血浓度、肾脏酶(例如谷酰基合成酶)的改变的活性、改变的尿液渗透性或尿量、升高的微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、肾小球和小动脉病变、肾小管扩张、高磷血症和/或需要透析)，和在发生肾细胞癌时在肾脏部分切除后，强迫利尿导致的脱水，恶性高血压的不受控的血压升高、尿路梗阻和尿路感染和淀粉样变性，和肾小球因素的系统性疾病(例如风湿病学-免疫学系统性疾病，如红斑狼疮)，以及肾动脉狭窄、肾动脉血栓、肾静脉血栓、止痛药性肾脏病变和肾小管性酸中毒。另外，还包括x射线造影剂和药剂诱发的慢性肾间质疾病、代谢综合征和血脂异常。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症(例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血症、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症))和在骨骼和碳水化合物代谢中的紊乱的用途。
另外，本发明的盐还适于治疗和/或预防：肺动脉高压(PAH)和其他形式的肺高血压(PH)、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如吸烟导致的肺气肿)、囊性纤维化(CF)、急性冠脉综合征(ACS)、心肌炎症(心肌炎)和其他自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、瓣膜炎(valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、心源性休克、动脉瘤、败血症(SIRS)、多器官功能衰竭(MODS、MOF)、肾脏的炎症疾病、慢性肠道疾病(IBD、克罗恩氏病(Crohn′s Disease)、UC)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿性疾病、炎症性皮肤病和炎症性眼病。
此外，本发明的盐可用于治疗和/或预防：具有间歇性或持续性特征的不同程度的哮喘疾病(顽固性哮喘(refractive asthma)、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、药剂或粉尘诱发的哮喘)、各种形式的支气管炎(慢性支气管炎、传染性支气管炎、嗜酸细胞性支气管炎)、闭塞性细支气管炎、支气管扩张、肺炎、特发性间质性肺炎、农民肺和相关疾病、咳嗽与感冒(慢性炎性咳嗽、医源性咳嗽)、鼻粘膜的炎症(包括药剂相关的鼻炎、血管神经性鼻炎和季节过敏性鼻炎，例如花粉症)和鼻息肉。
本发明的盐还适于治疗和/或预防：内脏的纤维化疾病(例如肺、心脏、肾脏、骨髓且尤其是肝)，以及皮肤纤维化和纤维化眼病。在本发明的上下文中，术语“纤维化疾病”特别包括以下的术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、心肌病、肾病、肾小球肾炎、肾间质纤维化、糖尿病导致的纤维化损伤、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕瘤、增生性疤痕(以及在手术后)、痣、糖尿病视网膜病变和增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitroretinopathy)。
本发明的盐还适于控制术后疤痕，例如青光眼手术所导致的术后疤痕。
此外，本发明的盐还可在美容方面用于老化和角质化的皮肤。
另外，本发明的盐还可用于治疗和/或预防：血脂异常(高胆固醇血症、高甘油三酯血症、餐后血浆甘油三酯浓度升高、低α脂蛋白血症、合并高脂血症)、肾病和神经病)、癌症(皮肤癌、脑肿瘤、乳腺癌、骨髓瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃肠道癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、肾癌、泌尿道癌、前列腺癌和生殖道癌，以及淋巴组织增生系统的恶性肿瘤，例如霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤)、胃肠道疾病和腹部疾病(舌炎、牙龈炎、牙周炎、食管炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、克罗恩氏病(Crohn's disease)、结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒、腹泻、乳糜泻、肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、胰腺炎和胆囊炎)、皮肤病(过敏性皮肤病、牛皮癣、痤疮、湿疹、神经性皮炎、各种形式的皮炎，以及角膜炎、性大疱症、脉管炎、蜂窝组织炎、脂膜炎、红斑狼疮、红斑、淋巴瘤、皮肤癌、斯威特氏综合征(Sweet's syndrome)、韦伯-克里斯迁综合征(Weber-Christian syndrome)、疤痕、疣、冻疮)、骨骼骨和关节以及骨骼肌疾病(各种形式的关节炎、各种形式的关节病、硬皮病和其他炎症或免疫性构成要素的疾病(例如副肿瘤综合征)，在器官移植后发生排斥反应时以及用于伤口愈合和血管生成，尤其是在慢性伤口的情况下。
另外，本发明的盐适于治疗和/或预防：眼科疾病(例如青光眼、血压正常的青光眼、高眼压和它们的组合)、老年性黄斑变性(AMD)、干性或非渗出性AMD、潮湿性或渗出性或新生血管性AMD、脉络膜新生血管(CNV)、视网膜脱落、糖尿病性视网膜病变、视网膜色素上皮细胞(RPE)萎缩性变化、视网膜色素上皮细胞(RPE)肥厚性变化、糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、脉络膜视网膜静脉阻塞、黄斑水肿、视网膜静脉阻塞所致的黄斑水肿、眼前血管新生(例如角膜血管新生，如后角膜炎、角膜移植或角膜成形术)、缺氧所致的角膜血管新生(长时间戴隐形眼镜)、翼状胬肉结膜、视网膜下水肿和视网膜内水肿。
另外，本发明的盐适于治疗和/或预防：由于外伤性前房积血、眶周水肿、术后粘弹性保留、眼内炎症、皮质类固醇的使用、瞳孔阻滞或特发性原因所导致的升高的和高的眼压，以及小梁切除术后和由术前状况所导致的升高的眼压。
本发明还提供本发明的盐用于治疗和/或预防疾病，尤其是以上提及的疾病的用途。
本发明还提供本发明的盐用于制备用于治疗和/或预防疾病，尤其是以上提及的疾病的药剂的用途。
本发明还提供本发明的盐在治疗和/或预防以下疾病的方法中的用途：心力衰竭、肺高血压、慢性阻塞性肺病、哮喘、肾衰竭、肾病、内脏的纤维化病变和皮肤纤维化。
本发明还提供包含至少一种本发明的化合物的药剂，所述本发明的化合物通常与一种或多种惰性、无毒的药学上合适的赋形剂一起，以及其用于上述目的的用途。
本发明的盐可全身性地和/或局部地起作用。为此目的，其可以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、皮肤、经皮、结膜或耳途径给药，或作为植入物或支架(stent)。
本发明的盐可以适于其给药途径的给药形式给药。
口服给药的合适的给药形式为根据现有技术起效并迅速地和/或以改进的方式释放本发明的化合物并含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物的给药形式，例如片剂(未包衣的片剂或例如用控制本发明化合物释放的抗胃液或延迟溶解或不溶性包覆物包衣的片剂)、在口腔内迅速崩解的片剂或膜剂/扁圆体(oblates)、膜剂/冻干物、胶囊(例如硬的或软的明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可绕过吸收步骤(例如静脉内地、动脉内地、心脏内地、脊柱内地或腔内地(intralumbally))或包括吸收(例如吸入地、肌肉内地、皮下地、皮内地、经皮地或腹膜内地)。适于肠胃外给药的给药形式包括用于以溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干物或无菌粉末形式存在的用于注射和输液的制剂。
对于其他给药途径，合适的实例有：吸入药剂(包括干粉吸入剂、喷雾剂、气雾剂)、鼻滴剂、溶液剂或喷雾剂；用于舌、舌下或口腔含化给药的片剂、膜剂/扁圆体或胶囊剂、栓剂、耳或眼的制剂、阴道胶囊剂、水悬浮剂(洗剂、振摇混合物)、亲脂性悬浮剂、软膏剂、乳霜剂、经皮给药系统(例如贴剂(patches))、乳剂(milk)、糊剂、泡沫剂、扑粉剂(dustingpowders)、植入物或支架。
优选口服和肠胃外给药，特别是口服给药、静脉给药和吸入给药。
可将本发明的盐转化成所提及的给药形式。这可以本身已知的方式，通过与惰性、无毒的药学上合适的赋形剂的混合而实现。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液态聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇油酸酯(polyoxysorbitan oleate))、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，如氧化铁)和味道和/或气味矫味剂(correctant)。
一般而言，发现在肠胃外给药的情况下给药量为约0.001至1mg/kg体重、优选约0.01至0.5mg/kg体重是有利的，能达到有效的结果。在口服给药的情况下，剂量为约0.01至100mg/kg体重，优选约0.01至20mg/kg体重，最优选0.1至10mg/kg体重。
此外，本发明提供一种用于制备本发明的盐的方法，其通过将游离酸形式的式(I)化合物溶解在例如惰性溶剂(任选地加入助溶剂)中，并在10℃至60℃、优选20℃至40℃、特别优选25℃的温度下或在室温下与成盐碱的溶液一起搅拌或振摇而制备。分离所得的盐的晶体，并在室温或高温下通过干燥至恒重而除去存在的溶剂。
合适的惰性溶剂有：低级醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、1-戊醇)，酮类例如丙酮，烷烃例如正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷或四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、1,4-二噁烷或所提及的溶剂的混合物。优选乙腈、甲苯和异丙醇或所提及的溶剂的混合物。
任选地，可采用助溶剂。适合于此目的的有：乙腈、丙酮、2-丙醇、乙酸异丙酯、2-甲基四呋喃、甲苯、1,4-二噁烷或它们的混合物。根据所使用的成盐碱，优选甲苯、乙酸异丙酯或乙腈。
合适的成盐碱原则上有：氢氧化钠、氢氧化钾、胆碱碳酸氢盐、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、L-赖氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷、N-甲基-D-葡萄糖胺、L-精氨酸、碳酸氢钠或碳酸氢钾。根据本发明，已发现L-赖氨酸、碳酸氢钠和碳酸氢钾特别适于形成盐。
该制备方法通常在大气压下进行。但是，还可在加压或减压下操作，例如在0.5至5bar下。
除非另有说明，以下试验和实施例中的百分比均为重量百分比；份数均为重量份。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据在每种情况下均基于体积计。
实验部分
X射线衍射图在室温下使用X`Pert PRO(PANalytical)XRD透射/反射衍射仪(辐射：铜，Kα1，波长：)记录。这里没有样品的制备。
工作实施例
式(I)的化合物(游离酸)的制备
(S)-4-三氟甲基茚-1-醇
在氩气下，将55.7g(278.3mmol)4-三氟甲基-1-茚酮、194ml(1.391mol)三乙胺和1.60g(2.50mmol)RuCl(对异丙基甲苯)[(S,S)-TsDPEN](CAS号：192139-90-5；IUPAC名：(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙烷二氨基(氯)[1-甲基-4-(丙-2-基)苯]钌(II))于258ml二氯甲烷中的溶液加热至35℃，并在该温度下，逐渐加入52.5ml(1.391mol)甲酸(添加时间约40min)。在添加过程中，反应混合物的温度增加至42℃。添加完成后，将该混合物在38℃下再搅拌2h。在旋转蒸发仪上在HV下除去所有的挥发性组分。随后，将残留物溶解在少量的二氯甲烷中并使用1kg的硅胶纯化(洗脱液：首先用3L的环己烷/乙酸乙酯5:1，然后用6L的环己烷/乙酸乙酯1:1)。将合适的级分在旋转蒸发仪上浓缩，并将产物在HV下干燥。得到51.2g(理论的90％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.76-1.91(m,1H),2.40(ddt,1H),2.86(dt,1H),3.01-3.13(m,1H),5.09(q,1H),5.45(d,1H),7.38-7.48(m,1H),7.55(d,1H),7.62(d,1H)。
手性分析HPLC(方法25)：Rt＝7.49min；99％ee
1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢 嘧啶-5甲酸乙酯
首先，将40.0g(243.7mmol)6-氨基-3-甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮放入2.5l乙醇中，并加入63.2g(243.7mmol)3-乙氧基-2-[(乙氧基羰基)氨基甲酰基]丙烯酸乙酯(其制备见：Senda,Shigeo；Hirota,Kosaku；Notani,Jiyoji,Chemical&PharmaceuticalBulletin(1972),20(7),1380-8)。几分钟后，形成了浓稠的悬浮液。将该混合物加热至回流温度并维持1.5h。在稍微冷却后(约60℃)，加入27.3g(243.7mmol)叔丁醇钾，并将该反应混合物在回流温度下再搅拌4.5h。对于后处理，将该反应悬浮液稍微冷却(约60℃)，然后搅拌加入约10L的冷的1N盐酸中。将固体抽滤，用水洗涤，并在真空干燥箱中在70℃下干燥过夜。得到64.0g(理论的79％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.59min；MS(ESIpos):m/z＝332(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.22(t,3H),3.38(s,3H),4.17(q,2H),7.38(s,2H),7.59(s,1H),8.26(s,1H),11.69(s,1H)。
1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三 氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(R对映体)
方法A：在氩气下，将200mg(0.60mmol)1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(见上文)和475mg(1.81mmol)三苯基膦于THF/DMF 1:1(7.6ml)中的溶液冷却至-30℃。滴加238μl(1.20mmol)偶氮二甲酸二异丙酯，然后再滴加146mg(0.69mmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚-1-醇(见上文)于约1ml THF中的溶液。将反应混合物加热至室温，并在室温下搅拌30min。对于后处理，将该混合物冷却至0℃，加入5ml 1M的盐酸，然后将该混合物加热至室温，并搅拌30min。然后用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用1M的盐酸洗涤两次，用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残留物用乙醇进行萃取搅拌，并抽滤出沉淀的固体并弃去。将滤液浓缩，溶解在少量的二氯甲烷中，然后通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇120:1→20:1)进行纯化。得到135mg(理论的43％)纯度约95％的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.13min；m/z＝516(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.22(t,3H),2.37-2.43(m,1H),2.43-2.48(m,1H,部分被DMSO信号掩盖),3.03-3.14(m,1H),3.22-3.30(m,1H,部分被水信号掩盖),3.38(s,3H),4.18(q,2H),6.34-6.56(m,1H),7.32-7.43(m,3H),7.45-7.50(m,1H),7.53(d,1H),7.55-7.64(m,1H),8.35(s,1H)。
在类似的实验中，可分离纯度为99％的级分。对于这批，测得的比旋光度为：
比旋光度：αD 20＝+132.9°，(氯仿，c＝0.395g/100ml)。
方法B：在氩气下，首先将5.0g(15.1mmol)1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(见上文)、6.73g(25.7mmol)三苯基膦和3.66g(18.1mmol)(1S)-4-(三氟甲基)茚-1-醇(见上文)的溶液放入240ml DMF/THF2:1(v/v)中，并冷却至-15℃。缓慢滴加4.76ml(24.15mmol)偶氮二甲酸二异丙酯，滴加速度为使反应混合物的温度不会升高到超过-10℃。在加入结束时，将混合物在-10℃下再搅拌1h，然后加热至室温并倾入1.3l的水中。将混合物用每次300ml的乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在旋转蒸发仪上除去溶剂。将残留物(18g)以两个色谱法步骤纯化：首先使用200g硅胶柱，用二氯甲烷/丙酮97.5:2.5作为流动相。将所得的含有产物的级分浓缩，并将残留物再次施加至200g硅胶柱。使用2.5l环己烷/乙酸乙酯1:1作为流动相洗脱其他的杂质，然后将所需的产物用二氯甲烷/甲醇95:5从该柱中洗脱出来。得到3.40g(理论的44％)纯度为95％的标题化合物(NMR显示含约5％的乙酸乙酯)。可通过混合的级分的新的纯化再获得920mg。总收率：4.32g(理论的56％)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.15min；m/z＝516(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CD2Cl2):δ[ppm]＝1.31(t,3H),2.37-2.49(m,1H),2.59(dtd,1H),3.14(dt,1H),3.40(s,3H),3.42-3.53(m,1H),4.29(q,2H),6.54-6.68(m,1H),7.06(d,1H),7.17(d,1H),7.22(s,1H),7.26-7.36(m,2H),7.49(d,1H),8.28(s,1H)。
1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三 氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(R对映体)
在回流温度下，将3.40g(6.60mmol)1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(见上文)在44ml冰醋酸和22ml浓盐酸中搅拌1h。在稍微冷却后(约60℃)，将该混合物在减压下完全浓缩。向无定形的残留物中加入50ml异丙醇，并将该混合物加热至回流并维持15min，在该过程中形成了固体。然后将该悬浮液冷却至10℃，然后抽滤出固体。将该固体用每次15ml的异丙醇洗涤两次，抽滤并在高真空下干燥。得到2.53g(理论的79％)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.12min；m/z＝488(M+H)+。
手性分析HPLC(方法14)：Rt＝13.3min；约99％ee
1H-NMR(400MHz,CD2Cl2):δ[ppm]＝2.40-2.52(m,1H),2.59-2.72(m,1H),3.12-3.25(m,1H),3.41(s,3H),3.44-3.56(m,1H),6.58-6.69(m,1H),7.04-7.11(m,1H),7.15-7.21(m,1H),7.24(br.s,1H),7.29-7.38(m,2H),7.53(s,1H),8.54(s,1H),12.39(br.s,1H)。
比旋光度：αD 20＝+135.3°(甲醇，c＝0.43)。
在类似的实验中，在氯仿中测得的产物的比旋光度为：αD 20＝+159.5°(氯仿，c＝0.395)。
在与糜蛋白酶的络合物中的X射线衍射结构分析确认了该对映体的R构型。
实施例1
1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三 氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的L-赖氨酸盐的制备将约300mg的1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(游离酸)溶解于30ml乙腈中。在搅拌下，加入30ml甲苯作为助溶剂。然后加入90mg L-赖氨酸于10ml水中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后将悬浮液过滤，并在室温和环境湿度下将残留物干燥。残留物通过x-射线衍射法进行检测，并对应于标题化合物。
实施例2
1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三 氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的钠盐的制备
将约300mg的1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(游离酸)溶解于30ml乙腈中。在搅拌下，加入30ml乙酸异丙酯作为助溶剂。然后加入65.2mg碳酸氢钠于10ml水中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌60min。然后将悬浮液过滤，并在室温和环境湿度下将残留物干燥。残留物通过x-射线衍射法进行检测，并对应于标题化合物。
实施例3
1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三 氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的钾盐的制备
将约300mg的1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(游离酸)溶解于30ml乙腈中。在搅拌下，再加入30ml乙腈。然后加入85.1mg碳酸氢钾于10ml水中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌60min。然后将悬浮液过滤，并在室温和环境湿度下将残留物干燥。残留物通过x-射线衍射法进行检测，并对应于标题化合物。
表1：1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的游离酸及其盐的x-射线衍射测量
附图简要说明：
图1：1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的L-赖氨酸盐的X射线衍射图
图2：1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的钠盐的X射线衍射图
图3：1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的钾盐的X射线衍射图

Claims (16)

1.1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的盐。
2.权利要求1的盐，其特征在于，其为1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的氨基酸盐或碱金属盐。
3.权利要求1或2的盐，其特征在于，其为1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的赖氨酸盐。
4.权利要求1、2或3的盐，其特征在于，其为1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的L-赖氨酸盐。
5.权利要求4的盐，其特征在于，化合物的X射线衍射图具有以下的2θ角的最大峰值：16.9。
6.权利要求4或5的盐，其特征在于，化合物的X射线衍射图具有以下的2θ角的最大峰值：16.9、22.3和20.0。
7.权利要求1或2的盐，其特征在于，其为1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的钠盐。
8.权利要求7的盐，其特征在于，化合物的X射线衍射图具有以下的2θ角的最大峰值：17.6。
9.权利要求7或8的盐，其特征在于，化合物的X射线衍射图具有以下的2θ角的最大峰值：17.6、17.9和19.1。
10.权利要求1或2的盐，其特征在于，其为1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的钾盐。
11.权利要求10的盐，其特征在于，化合物的X射线衍射图具有以下的2θ角的最大峰值：23.7。
12.权利要求10或11的盐，其特征在于，化合物的X射线衍射图具有以下的2θ角的最大峰值：23.7、15.3和20.5。
13.权利要求1至12中任一项的盐，用于治疗疾病。
14.一种药剂，其包含权利要求1至12中任一项的盐。
15.一种用于制备权利要求1至12中任一项的盐的方法，其包括将1-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-6-基)-2,4-二氧代-3-[(1R)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸溶解在惰性溶剂中，并在10℃至60℃的温度下与成盐碱的溶液一起搅拌或振摇。
16.权利要求1至12中任一项的盐用于制备用于治疗和/或预防心血管、炎性、过敏性和/或纤维化疾病的药剂的用途。
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