SA516371082B1 - أملاح من 1-(3- ميثيل-2- أوكسو-3،2- دايهيدرو-3،1- بنزوكسازول-6- يل)-4،2- دايوكسو-3-[(4-h1 تراي فلورو ميثيل)-3،2- دايهيدرو-1h- إندين-1- يل]-4،3،2،1- تتراهيدرو بيريميدين-5- حمض كربوكسيليك - Google Patents

أملاح من 1-(3- ميثيل-2- أوكسو-3،2- دايهيدرو-3،1- بنزوكسازول-6- يل)-4،2- دايوكسو-3-[(4-h1 تراي فلورو ميثيل)-3،2- دايهيدرو-1h- إندين-1- يل]-4،3،2،1- تتراهيدرو بيريميدين-5- حمض كربوكسيليك Download PDF

Info

Publication number
SA516371082B1
SA516371082B1 SA516371082A SA516371082A SA516371082B1 SA 516371082 B1 SA516371082 B1 SA 516371082B1 SA 516371082 A SA516371082 A SA 516371082A SA 516371082 A SA516371082 A SA 516371082A SA 516371082 B1 SA516371082 B1 SA 516371082B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
salt
disorder
dihydro
compound
salt according
Prior art date
Application number
SA516371082A
Other languages
English (en)
Inventor
كايل بيرجيت
بريتا أولينيك د.
شانتال فورستنر د.
ماريو ييسك د.
ينس اكرستاف د.
هينتس مارتين-هولجر
Original Assignee
باير فارما أكتينجسلشافت
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by باير فارما أكتينجسلشافت filed Critical باير فارما أكتينجسلشافت
Publication of SA516371082B1 publication Critical patent/SA516371082B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع بأملاح جديدة من 1-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-inden -1-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid من الصيغة (I)، بالتحديد بأملاح حمض أميني مثل ملح lysine وأملاح فلز قلوي مثلا ملح صوديوم وملح بوتاسيوم، بعمليات لتحضيرها، بأدوية تشملها وباستخدام للتحكم في أمراض. شكل 1

Description

_ \ —_ أملاح من 1-(3- ميثيل-2- أوكسو-32-دايهيدرو-1؛3-بنزوكسازول-6- يل)-42- دايوكسو-3- ‎-(1R)]‏ 4 - (تراي فلورو ميثيل)-3:2- دايهيدرو- 114- إندين-1- يل]-4:3:2+1- تتراهيدرو بيريميدين-5- حمض كربوكسيليك ‎Salts of 1-(3-methyl-2-0x0-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-2,4-dioxo-3-[(1r)- 4-‏ ‎(trifluormethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-‏ ‎carboxylic acid‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع بأملاح جديدة من ‎1-(3-methyl-2-0x0-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-‏ ‎yl)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-inden -1-yl]-1,2,3.4-‏ ‎tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid‏ من الصيغة ‎(I)‏ بالتحديد بأملاح حمض أميني ‎Jie‏ ملح ‎lysine‏ وأملاح ‎Bit‏ قلوي مثلا ملح صوديوم وملح بوتاسيوم ¢ بعمليات لتحضيرها ¢ بأدوية تشملها وباستخدام للتحكم في أمراض. يُوصف ‎1-(3-Methyl-2-0x0-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-y1)-2,4-dioxo-3-[(1R)-‏ ‎4-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro- 1H-inden-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-‏ ‎ccarboxylic acid‏ وتحضيره واستخدامه كمثبط ‎chymase‏ في طلب براءة الاختراع ‎١‏ لأوروبية (I) ‏والمقابل للمركب من الصيغة‎ ( YAY ‏لتذكحع جرم (انظر مثال‎ 00 0 _0
Za
S Ie 0
H,C— 7 : 0 & F
F
0) هنا أدناه 3 ‎Hla‏ إلى مركب من الصيغة )0 كحمض حر. وجد الآن ‎of‏ لأجل بعض التطبيقات؛ يكون للحمض الحر قابلية ذويان غير كافية ولذلك يكون غير مناسب دون قيد للاستخدام في المستحضرات. ف
ا بصورة مثيرة للدهشة؛ وجدنا الآن أملاح جديدة. يكون لهذه الأملاح اختلاف بشكل واضح وفي كل حالة مخطط حيود أشعة ‎X‏ مميز (جدول ١؛‏ الأشكال ‎(FY)‏ ‏الوصف العام للاختراع يوفر الاختراع الحالي مركب الصيغة (1) في شكل أملاح حمض أميني ‎die‏ وأملاح فلز قلوية. يوفر الاختراع الحالي المركب من الصيغة ) في شكل ملح 178006 منه؛ بالتحديد في شكل ملح ‎L-lysine‏ منه؛ أو في شكل ملح صوديوم أو ملح بوتاسيوم منه. يوفر الاختراع الحالي المركب من الصيغة (1) في شكل ملح ‎Lelysine‏ منه حيث؛ في مخطط حيود أشعة ‎X‏ يكون له أساسيا الذروة المفضلة التالية بحد أقصى زاوية ؟ ثيتا عند 16,9. يوفر الاختراع الحالي بصورة مفضلة المركب من الصيغة ‎(I)‏ في شكل ملح ‎L-lysine‏ منه حيث؛ في مخطط حيود أشعة ‎X‏ يكون له أساسيا الذروة التالية بحد أقصى ‎١‏ ثيتا عند ‎AA‏ ‎١‏ و١٠.‏ يوفر الاختراع الحالي بصورة مفضلة إضافيا المركب من الصيغة ‎(D‏ في شكل ملح ‎Lelysine‏ منه حيث؛ في مخطط حيود أشعة ‎eX‏ يكون له أساسيا الذروة المفضلة التالية بحد أقصى 5 زاوية ؟ ثيتا ثرتكت ‎YY‏ نات ‎OLY‏ ترثا ث٠ ‎AVY‏ ‏يوفر الاختراع الحالي بصورة مفضلة علاوة على هذا المركب من الصيغة ) في شكل ملح ‎Lelysine‏ منه حيث؛ في مخطط حيود أشعة ‎eX‏ يكون له أساسيا الذروة المفضلة التالية بحد أقصى زاوية ‎WEY‏ عند ثرت ‎TY Ye YY‏ تبثتل تل ‎T5409 ANY‏ علاوة على هذاء يوفر الاختراع الحالي المركب من الصيغة (1) في شكل ملح صوديوم منه 0 حيث؛ في مخطط حيود ‎Xda]‏ يكون له أساسيا الذروة المفضلة التالية بحد أقصى زاوية ‏ ثيتا عند ‎.١7/,1‏ ‏يوفر الاختراع الحالي بصورة مفضلة المركب من الصيغة 0) في شكل ملح صوديوم منه حيث؛ في مخطط حيود أشعة ‎¢X‏ يكون له أساسيا الذروة المفضلة التالية بحد أقصى زاوية ‎١‏ ثيتا عند ‎NAAN SIV, YT‏ ‎TEAS‏
يه يوفر الاختراع الحالي بصورة مفضلة علاوة على هذا المركب من الصيغة ) في شكل ملح صوديوم ‎die‏ حيث؛ في مخطط حيود أشعة ‎X‏ يكون له أساسيا الذروة المفضلة التالية بحد أقصى زاوية ‎BEY‏ عند تر/أت ‎AYA‏ ارثا ارخا ‎ANAS AYA‏ يوفر الاختراع الحالي بصورة مفضلة إضافيا المركب من الصيغة ‎(D‏ في شكل ملح صوديوم منه حيث؛ في مخطط حيود أشعة ‎oX‏ يكون له أساسيا الذروة المفضلة التالية بحد أقصى زاوية ‎BAY‏ عند ‎YT‏ كلك )4 ‎OYA DAY‏ ترف ‎AT 15 AAS‏ علاوة على هذاء يوفر الاختراع الحالي المركب من الصيغة (1) في شكل ملح بوتاسيوم منه حيث؛ في مخطط حيود أشعة ‎¢X‏ يكون له أساسيا الذروة المفضلة التالية بحد أقصى زاوية ‎١‏ ثيتا عند ‎YY‏ ‏10 يوفر الاختراع الحالي بصورة مفضلة المركب من الصيغة (1) في شكل ملح بوتاسيوم منه حيث؛ في مخطط حيود أشعة *؛ يكون له أساسيا الذروة المفضلة التالية بحد أقصى زاوية ‎١‏ ثيتا عند ار ‎١,١‏ و*,١٠.‏ يوفر الاختراع الحالي بصورة مفضلة علاوة على هذا المركب من الصيغة ) في شكل ملح بوتاسيوم منه حيث؛ في مخطط حيود ‎Xda]‏ يكون له أساسيا الذروة المفضلة التالية بحد 5 أقصى زاوية ‎WAY‏ عند ‎YY‏ ارقت دمت كبن ‎١‏ لارا وا يوفر الاختراع الحالي بصورة مفضلة إضافيا المركب من الصيغة ‎(D‏ في شكل ملح بوتاسيوم منه حيث؛ في مخطط حيود ‎Xda‏ يكون له أساسيا الذروة المفضلة التالية بحد أقصى زاوية ؟ ثيتا عند ارات ارفك درت كىن ‎Fe‏ لارنت ات هرق ‎AAS‏ ‏جوانب عامة تتعلق بالاختراع الحالي هي خواص فارماكولوجية؛ إمكانية معالجة؛ عملية 0 تحضيرء نمط تأثير جانبي؛ ثبات ونشاط فارماكولوجي بالتحديد لملح مع ‎Lelysine‏ من مركب الصيغة ‎(I)‏ ‏بصورة مثيرة؛ ملح 1:5:06-.1 وملح صوديوم وبوتاسيوم من مركب الصيغة (1) يكون متبلور و حتى بعد المعالجة عبر المعلقات؛ ثابت خلال التخزين. طبقا لذلك؛ تكون مناسبة تحديدا للاستخدام في مستحضرات دوائية مثلا معلقات أو كريمات؛ لكن أيضا في مستحضرات أخرى 5 مُحضرة عبر المركب النشط المعلق؛ ‎Sie‏ على سبيل المثال» في حالة تحبيب رطب أو طحن رطب. ف
Coo ‏تحديدا‎ ol) ‏في مستحضرات دوائية؛ تستخدم الأملاح طبقا للاختراع من مركب الصيغة‎ ‏ملح 1178006 وملح صوديوم وملح بوتاسيوم؛ بنقاء عالي. لأسباب الثبات؛ يشتمل المستحضر‎ ‏الدوائي أساسيا على ملح من مركب الصيغة (0)؛ تحديدا سواء ملح 1-1806 أو ملح صوديوم أو‎ ‏بوتاسيوم؛ ولا يشمل نسب أكبر من أي شكل آخر لمركب الصيغة (0. يفضل؛ أن يشتمل الدواء‎ ‏على أكثر من 790 بالوزن؛ تحديدا يفضل أكثر من 790 بالوزن؛ من مركب الصيغة (1) في شكل‎ 5 ‏الملح المقابل؛ اعتمادا على الكمية الكلية لمركب الصيغة )1( الموجودة.‎ ‏استخدامها لمعالجة و/أو الوقاية‎ (Sarg ‏يكون لأملاح الاختراع خواص فارماكولوجية قيمة‎ ‏وتكون مناسبة لذلك في‎ chymase ‏من أمراض في آدميين وحيوانات. أملاح الاختراع هي مثبطات‎ ‏حساسية و/أو تليفية.‎ (Algal) ‏معالجة و/أو الوقاية من اضطرابات وعائية قلبية؛‎
10 في سياق الاختراع الحالي؛ يُفهم أن اضطرابات النظام الوعائي القلبي أو الاضطرابات الوعائية القلبية تعني؛ على سبيل المثال» الاضطرابات التالية: فشل القلب الحاد والمزمن؛ ارتفاع ضغط الدم الشرياني؛ أمراض الشريان التاجي ‎(lll‏ الذبحة الصدرية المستقرة وغير المستقرة؛ نقص تروية عضلة القلب؛ احتشاء عضلة القلب؛ الصدمة؛ تصلب الشرايين» تضخم القلب»؛ تليف ‎(Rl‏ عدم انتظام ضريات القلب الأذيني والبطيني؛ الهجمات العابرة والدماغية؛ السكتة الدماغية؛
تسمم الحمل» اضطرابات وعائية قلبية ‎dll)‏ اضطرابات وعائية قلبية وطرفية؛ اضطرابات التروية المحيطية؛ ارتفاع ضغط الدم الرثوي الشرياني؛ تشنجات الشرايين التاجية والشرايين الطرفية؛ تخثر الدم؛ اضطرابات الانصمام الخثاري؛ تطوير ‎clang‏ على سبيل المثال أوديما رثوية؛ أوديما مخية؛ أوديما الكلى أو أوديما متعلقة بفشل القلب؛ وعودة التضيق ‎Jie‏ بعد معالجات جلطات؛ رأب وعائي عبر التجويف عن طريق الجلد ‎oy «(PTA)‏ تاجي عبر التجويف ‎(PTCA)‏ ازدراع قلب
0 وعمليات القلب المفتوح؛ وتلف الأوعية الكبيرة والصغيرة (التهاب الأوعية الدموية)؛ تلف نقص ‎dg il‏ تخثر الشرايين والأوردة؛ بيلة زلالية ‎way‏ قصور عضلة ‎WAY (Ql‏ البطانية؛ اضطرابات وعائية قلبية وطرفية؛» اضطرابات التروية المحيطية؛ أوديما متعلقة بفشل القلب؛ مستويات مرتفعة من ‎LDL fibrinogen‏ منخفض الكثافة وتركيزات مرتفعة من منشط ‎[plasminogen‏ مثبط ‎.(PAI-1) ١‏
في سياق الاختراع الحالي؛ المصطلح 'فشل قلب ‎(heart failure)‏ يتضمن ‎Lad‏ أنواع متعلقة أو خاصة أكثر من المرض»ء مثلا فشل قلب غير تعويضي ‎cals‏ فشل القلب الأيمن؛ فشل
ف
القلب الأيسرء فشل عالمي؛ اعتلال عضلة القلب الإقفاري؛ تمدد عضلة القلب؛ عيوب خلقية في القلب؛ عيوب صمامات القلب؛ فشل مصاحب لعيوب صمامات ‎(lll‏ ضيق الصمام التاجي؛ قصور الصمام التاجي؛ ضيق الصمام الأورطي؛ قصور الصمام الأورطي؛ ضيق الصمام ثلاثي الشرف؛ قصور ثلاثي الشرف؛ ضيق الصمام ‎(gill‏ قصور الصمام الرثوي؛ يُصاحبه عيوب صمامات ‎(lil)‏ التهاب عضلة القلب (التهاب عضلة القلب)؛ التهاب عضلة القلب المزمن؛ التهاب عضلة القلب الحاد؛ التهاب عضلة القلب الفيروسي؛ فشل القلب السكري؛ اعتلال عضلة القلب الكحولي» اضطرابات تخزين قلبية؛ وفشل القلب الانبساطي والانقباضي. الأملاح طبقا للاختراع تكون مناسبة إضافيا للوقاية من و/أو معالجة أمراض كلية متعددة الكيسات ‎(PCKD) (polycystic kidney disease)‏ وعرض إفراز ‎ADH‏ غير ‎(syndrome of aD‏ ‎.(SIADH) inappropriate ADH secretion) 0‏ أملاح الاختراع تكون مناسبة أيضا في معالجة و/أو الوقاية من اضطرابات كلية؛ بالتحديد قصور كلوي حاد ومزمن وفشل كلوي حاد ومزمن. في سياق الاختراع ‎Jal‏ يشتمل المصطلح "قصور كلوي ‎(acute renal ala‏ ‎insufficiency)‏ على أعراض حادة لأمراض الكُلى؛ من فشل الكُلى و/أو قصور كلوي مع وبدون الحاجة إلى غسيل ‎«AS‏ وأيضا اضطرابات كلوية متعلقة أو ضمنية مثلا نقص التروية الكلوية؛ 5 انخفاض ضغط الدم خلال غسل الكلى؛ نقص حجم (مثل الجفاف؛ فقدان الدم)؛ الصدمة؛ التهاب كبيبات الكلى ‎calall‏ عرض التحلل الدموي البولي ‎((HUS)‏ كارثة الأوعية الدموية (انسداد أو تخثر الشرايين أو الأوردة)؛ انسداد الكوليسترول؛ كلى ‎Bence-Jones‏ حاد في حالة البلازماويات؛ انسداد تدفق حويصلي تحتي أو حويصلي فوقي ‎cals‏ اضطرابات الكلى المناعية مثتل رفض ازدراع الكلى؛ اضطرابات الكلى يحثها ‎(elie dae‏ توسع أنبوبي» اضطرابات كلوية ‎sala‏ و/أو فرط فوسفاتاز 0 الدم التي تتميز بالحاجة لغسيل الكلى؛ بما في ذلك في ‎Alla‏ استتصال جزئي للكلى؛ الجفاف من خلال إدرار البول القسري؛ ارتفاع ضغط الدم غير المنضبط مع ارتفاع ضغط الدم الخبيث؛ انسداد المسالك البولية والعدوى والداء النشواني؛ والاضطرابات الجهازية مع العوامل الكبيبية؛ ‎die‏ ‏اضطرابات جهازية مناعية روماتيزمية؛ على سبيل المثال الذئبة الحمراء؛ تخثر الشريان الكلوي؛ تخثر وريد الدم الكلوي» حماض أنبوبي كلوي ومسكن كلوي» واضطرابات كلوية ‎ADA‏ حادة يحثها 5 دواء وعامل تباين أشعة ‎X‏ ‏ف
ل في سياق الاختراع ‎(Jal‏ يشتمل المصطلح "قصور كلوي مزمن ‎(chronic renal‏ ‎insufficiency)‏ أعراض مزمنة لأمراض الكلى؛ من فشل ‎KI‏ و/أو قصور كلوي مع ويدون الحاجة إلى غسيل ‎«AS‏ وأيضا اضطرابات كلوية متعلقة أو ضمنية مثلا نقص التروية الكلوية؛ انخفاض ضغط الدم خلال غسل الكلى؛ اعتلال انسدادي بولي؛ اعتلال كبيبات الكلى؛ بروتينية كبيبية وأنبوبي؛ أوديما كلوية؛ ‎Aly‏ دموية؛ التهاب كبيبات الكلى الأولي؛ الثانوي والمزمن؛ التهاب الكلية الانقسامي الغشائي والغشائي؛ عرض ‎Alport‏ تصلب الكبيبات» اضطرابات نبيبية خلالية؛ اضطرابات اعتلال الكلية ‎Jie‏ أمراض الكلى الأولية والخلقية؛ التهاب ‎JS‏ اضطرابات الكلى المناعية ‎Jie‏ رفض ازدراع الكلى» اضطرابات الكلى التي يحثها معقد مناعي؛ اعتلال الكلية السكري وغير السكري؛ التهاب حوض ‎KI‏ الكيسات الكلوية؛ تصلب ‎(Adsl‏ عرض كلوي وتصلب الكلية 0 ا لارتفاع ضغط ‎call‏ والذي ‎(Sa‏ تمييزه في التشخيص؛ على سبيل المثال» عن طريق إفراز الماء و/أو الكرياتينين المنخفض غير الطبيعي؛ تركيزات الدم مرتفعة بشكل غير طبيعي من ‎sll‏ ‎«Gung sill‏ البوتاسيوم و/أو الكرياتينين» النشاط المتغير لإنزيمات الكلى؛ على سبيل المثال ‎cglutamyl synthetase‏ أزمولية البول أو حجم البول المتغير» البول الزلالي الدقيق المرتفع؛ البيلة الزلالية ‎ail‏ الإصابات الشريانية والمتصلبة؛ توسع أنبوبي؛ فرط الفوسفاتاز في الدم و/أو 5 الحاجة لغسيل الكلى» وفي حالة كارسينوما الخلايا الكلوية؛ بعد استتصال جزئي للكلية؛ الجفاف من خلال إدرار البول القسري؛ ارتفاع ضغط الدم غير المنضبط مع ارتفاع ضغط الدم الخبيث؛ انسداد المسالك البولية والعدوى والداء النشواني؛ والاضطرابات الجهازية مع العوامل الكبيبية؛ ‎Jie‏ ‏الاضطرابات الجهازية المناعية الروماتيزمية؛ على سبيل المثال الذئبة الحمراء» ‎Lads‏ ضيق الشريان الكلوي؛ تخثر الشريان الكلوي؛ تخثر الوريد الكلوي» حماض أنبوبي كلوي ومسكن كلوي. 0 إضافة لهذاء اضطرابات كلوية خلالية مزمنة يحثها دواء وعامل تباين أشعة 6 عرض أيضي وارتفاع دهون الدم. يشتمل الاختراع الحالي أيضا على استخدام مركبات من الاختراع لمعالجة و/أو الوقاية من مضاعفات القصور الكلوي؛ على سبيل المثال أوديما رثوية؛ فشل القلب؛ بوليناء فقر ‎call‏ اضطرابات الكهارل (على سبيل المثال فرط بوتاسيوم ‎(all‏ نقص صوديوم الدم) واضطرابات في العظام وأيض للكربوهيدرات. إضافة لهذاء الأملاح طبقا للاختراع تكون مناسبة أيضا لمعالجة و/أو الوقاية من ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي ‎(PAH) (pulmonary arterial hypertension)‏ وأشكال أخرى من
TEAS
—A—
ارتفاع الضغط الرثوي ‎«(PH) (pulmonary hypertension)‏ من مرض الانسداد الرثوي المزمن ‎(COPD) (chronic obstructive pulmonary disease)‏ عرض الضائقة التنفسية الحادة ‎(acute‏ ‎(ARDS) respiratory distress syndrome)‏ إصابة الرئة الحادة ‎«(ALI) (acute lung injury)‏ نقص ألفا ‎((AATD) (alpha-l-antitrypsin deficiency) 1-antitrypsin‏ التليف الرثوي؛ انتفاخ الرئة ‎Je)‏ سبيل المثال انتفاخ الرئة الناجمة عن دخان السجائر)؛ التليف الكيسي ‎(cystic‏ ‎«(CF) fibrosis)‏ عرض الشريان ‎alll‏ الحاد ‎((ACS) (acute coronary syndrome)‏ التهاب عضلة القلب (التهاب عضلة القلب) واضطرابات قلبية مناعية ذاتية أخرى (التهاب التامور؛ التهاب الشغاف؛ التهاب الصمام؛ التهاب الأورطي؛ اعتلال عضلة القلب)؛ صدمة قلبية؛ تمدد الأوعية الدموية؛ الإنتان ‎«(SIRS) (sepsis)‏ فشل عضو متعدد ‎(MOF MODS)‏ اضطرابات التهاب ‎ASH 0‏ اضطرابات الأمعاء المزمنة ‎(IBD)‏ مرض ‎((UC «Crohn's‏ التهاب البنكرياس؛ التهاب
الصفاق؛ اضطرابات روماتويدية» اضطرابات الجلد الالتهابية واضطرابات العين الالتهابية. يمكن استخدام الأملاح طبقا للاختراع علاوة على هذا لمعالجة و/أو الوقاية من اضطرابات الريو متفاوتة الخطورة مع خصائص متقطعة أو مستمرة (الريو الانكساري؛ الريو القصبي؛ ربو الحساسية؛ الريو الذاتي؛ ربو خارجي؛ ربو يحثه غبار أو دواء)؛ من أشكال مختلفة من التهاب 5 الشعب الهوائية (التهاب الشعب الهوائية المزمن؛ التهاب الشعب الهوائية المعدية؛ التهاب الشعب الهوائية اليوزبني)؛ من التهاب القصيبات المسد؛ توسع القصبات؛ الالتهاب الرئوي؛ الالتهاب الرئوي الخلالي مجهول السبب» رئة المزارعين والاضطرابات المتعلقة بهاء من السعال ونزلات البرد (السعال الالتهابي المزمن؛ السعال علاجي المنشاً)؛ التهاب الغشاء المخاطي للأنف (بما في ذلك التهاب الأنف المتعلق بدواء؛ التهاب الأنف الحركي والتهاب الأنف التحسسي الموسمي؛ على
سيل المثال حمى القش) ومن الأورام الحميدة. الأملاح طبقا للاختراع تكون مناسبة ‎Lad‏ لمعالجة و/أو الوقاية من اضطرابات تليفية لأعضاء داخلية؛ على سبيل المثال الرئة؛ ‎call‏ الكلى» نخاع العظم وبالتحديد ‎Lady call‏ تليفات جلدية واضطرابات عين تليفية. في ‎Glu‏ الاختراع الحالي؛ المصطلح "اضطرابات تليفية ‎disorders)‏ عا500)"_يشمل بالتحديد المصطلحات التالية: التليف الكبدي؛ تليف الكبد؛ التليف 5 الرئوي» ‎Cali‏ شغاف وعضلة ‎(lal)‏ اعتلال عضلة القلب؛ أمراض الكلى؛ التهاب كبيبات الكلى؛ تليف كلوي ‎(Dis‏ تلف تليفي الناتج من مرض السكري؛ تليف نخاع العظام واضطرابات تليفية ف
Le ‏المورفياء الجدرة؛ تندب الضخامي (يليه أيضا إجراءات جراحية)؛ الوحمات؛‎ calall ‏مماثلة؛ تصلب‎ ‏اعتلال الشبكية السكري واعتلال الشبكية الزجاجي التكائري.‎ ‏الأملاح طبقا للاختراع تكون مناسبة أيضا للتحكم في الندوب بعد الجراحة؛ على سبيل‎ . ‏نتيجة لعمليات المياه الزرقاء‎ JU) ‏علاوة على هذاء يمكن أيضا استخدام الأملاح طبقا للاختراع تجميليا للجلد المتقرن وتقدم‎ 5 ‏العمر.‎ ‏إضافة لهذا يمكن أيضا استخدام أملاح الاختراع لمعالجة و/أو الوقاية من ارتفاع دهون‎ ‏تركيزات مرتفعة من الدهون الثلاثية للبلازما‎ call ‏زيادة الدهون الثلاثية‎ call ‏الدم (فرط كوليسترول‎ ‏اعتلال الكلية‎ (said) al ‏فرط دهون‎ daly) ‏بعد الأكل؛ نقص بروتينات الدم الشحمية‎ ‏والاعتلال العصبي)؛ سرطانات (سرطان الجلد؛ سرطان المخ؛ سرطان الثدي؛ أورام النخاع‎ 0
Al ‏الساركوما الدهنية؛ كارسينوما القناة الهضمية؛ من الكبد؛ البنكرياس؛‎ call ‏العظمي؛‎ ‏الأورام الخبيثة في النظام التكاثري‎ Lads ‏الكلى؛ المسالك البولية؛ البروستاتا والمجرى التناسلي؛‎ ‏اضطرابات القناة الهضمية‎ (Hodgkin ‏وغير‎ Hodgkin ‏الليمفاوي؛ على سبيل المثال ليمفوما‎ ‏والبطن (التهاب اللسان؛ التهاب اللثة؛ التهاب ما حول السن؛ التهاب المريء؛ التهاب المعدة‎ ‏التهاب القولون؛ التهاب المستقيم»؛ حكة‎ «Crohn ‏مرض‎ dual ‏والأمعاء اليوزيني»؛ كثرة الخلايا‎ 5 ‏تليف الكبد؛‎ asl ‏شرجية؛ الإسهال؛ الداء البطني؛ التهاب الكبد؛ التهاب الكبد المزمن؛ تليف‎ ‏التهاب البنكرياس والمرارة)» اضطرابات الجلد (اضطرابات الجلد الحساس؛ الصدفية؛ حب الشباب؛‎ ‏الإكزيماء الالتهاب الجلدي العصبيء أشكال متنوعة من التهاب الجلد؛ وأيضا التهاب القرنية؛ تفقع؛‎ ‏التهاب الأوعية الدموية؛ التهاب النسيج الخلوي؛ التهاب النسيجة الشحمية؛ الذئبة الحمراء» احمرار‎ ‏تندبء‎ «Weber-Christian ‏عرض‎ «Sweet ‏عرض‎ edall ‏الجلدء سرطان الغدد الليمفاوية؛ سرطان‎ 0 ‏التآليل» التهاب الجلد بسبب البرد)؛ اضطرابات العظم الهيكلي وللمفاصل؛ وأيضا العضلات‎ ‏الهيكلية (أشكال مختلفة من التهاب المفاصل؛ أشكال مختلفة من اعتلالات المفاصل؛ تصلب الجلد‎ ‏واضطرابات إضافية مع مكون مناعي أو التهابي؛ على سبيل المثال عرض الأباعد الورمية؛ في‎ ‏بصفة‎ sual ‏حال تفاعلات رفض بعد ازدراع عضو والتثام الجروح وتكون الأوعية الدموية‎ ‏خاصة في حالة الجروح المزمنة.‎ 5 ‏ف‎ ym ‏الأملاح طبقا للاختراع تكون مناسبة إضافيا لمعالجة و/أو الوقاية من اضطرابات متعلقة‎ ‏على سبيل المثال المياه الزرقاء؛ والمياه الزرقاء سوائية ضغط الدم؛ ضغط العين المرتفع‎ call «(AMD) (age-related macular degeneration) ‏واتحادات منهاء ضمور بقعي المرتبط بالسن‎ ‏حديث التوعي أو نضحي أو رطب؛ اتساع الأوعية الدموية‎ AMD ‏أو غير نضحي؛‎ Gila AMD ‏اعتلال الشبكية السكري؛‎ (pall ‏فصل شبكية‎ (CNV) (choroidal neovascularization) ‏المشيمية‎ 5 ‏التغيرات‎ (RPE) (retinal pigment epithelium) ‏تغييرات ضمورية على الظهارة الصبغية الشبكية‎ ‏أوديما بقعية سكرية؛ انسداد وريد الشبكية؛ انسداد‎ (RPE) ‏متضخمة على الظهارة الصبغية الشبكية‎ ‏وربد الشبكية المشيمية؛ أوديما بقعية؛ أوديما بقعية بسبب انسداد الوريد الشبكي؛ تكون الأوعية‎ ‏الدموية الجديدة في الجزء الأمامي من العين؛ على سبيل المثال تكون الأوعية الدموية الجديدة‎ ‏القرنوية؛ على سبيل المثال بعد التهاب القرنية؛ زرع أو ترقيع القرنية؛ تكون الأوعية الدموية الجديدة‎ 0 ‏بسبب نقص الأكسجة (وارتداء العدسات اللاصقة بصورة ممتدة)؛ ملتحمة الظفرة؛ أوديما‎ Li jal ‏تحت الشبكية وأوديما داخل الشبكية.‎ ‏إضافة لهذاء الأملاح طبقا للاختراع تكون مناسبة لمعالجة و/أو الوقاية من ضغط باطن‎ ‏العين عالي ومرتفع ناتج من تحدمية رضحية؛ أوديما الحجاج؛ بقاء اللزوجة بعد العملية الجراحية؛‎ ‏كتلة الحدقة أو أسباب مجهولة» وضغط باطن‎ (corticosteroids ‏التهاب باطن العين» استخدام‎ 5 ‏العين المرتفع بعد قطع التربيق (قاطع نسيجي) وبسبب حالات قبل الجراحة.‎ ‏يوفر الاختراع الحالي إضافيا استخدام أملاح طبقا للاختراع لمعالجة و/أو الوقاية من‎ ‏اضطرابات»؛ بصفة خاصة الاضطرابات المذكورة أعلاه.‎ ‏يوفر الاختراع الحالي إضافيا استخدام أملاح طبقا للاختراع لإنتاج دواء لمعالجة و/أو‎ ‏الوقاية من اضطرابات» بصفة خاصة الاضطرابات المذكورة أعلاه.‎ 0 ‏يوفر الاختراع الحالي إضافيا الأملاح طبقا للاختراع للاستخدام في طريقة لمعالجة و/أو‎ ‏المزمن؛ الربوء الفشل‎ (geil ‏مرض الانسداد‎ (geil ‏الوقاية من فشل القلب» ارتفاع ضغط الدم‎ ‏الكلوي» أمراض اعتلال الكلى» اضطرابات تليفية للأعضاء الداخلية وتليف جلدي.‎ ‏يوفر الاختراع الحالي إضافيا أدوية تشمل مركب واحد على الأقل من الاختراع» نموذجيا‎ ‏معا مع مادة مسوغة مناسبة دوائياء غير سامة؛ خاملة واحدة أو أكثرء واستخدام ذلك للأغراض‎ 5 ‏المذكورة أعلاه.‎ ‏ف‎
-١١- ‏تعمل الأملاح طبقا للاختراع جهازيا و/أو موضعيا. لهذا الغرض» يمكن إعطائها بطريقة‎ ‏عن غير الطريق المعوي؛ رتوياء الأنف؛ تحت اللسان؛‎ call) ‏مناسبة؛ على سبيل المثال عن طريق‎ ‏اللسان؛ الشدق؛ المستقيم؛ الجلد؛ عبر الجلد؛ الملتحمة أو طريق أذني؛ أو غرسات أو دعامة.‎ ‏يمكن إعطاء أملاح الاختراع بأشكال إعطاء مناسبة لطرق الإعطاء هذه.‎
أشكال إعطاء مناسبة للإعطاء بالفم هي تلك التي تعمل طبقا للفن السابق وتُطلق مركبات الاختراع بسرعة و/أو بطريقة مُعدلة وتحتوي على المركبات من الاختراع في شكل متبلور و/أو غير متبلور و/أو مُذاب» على سبيل المثال أقراص (أقراص مغلفة أو غير مغلفة؛ على سبيل المثال مع مقاومة عصارة المعدة أو ‎lsd‏ متأخر أو تغليف غير قابل للذويان يتحكم في إطلاق المركب من الاختراع)؛ أقراص أو أغشية/ ‎ald‏ مفلطحة تتفتت بسرعة في التجويف الفمي؛ أغشية/ مواد
0 . ميفدة؛ كبسولات ‎lo)‏ سبيل المثال كبسولات جيلاتين رخوة أو صلبة)؛ أقراص مغلفة ‎Sa‏ ‏حبيبات؛ كريات؛ مساحيق؛ مستحلبات؛ معلقات؛ مرذذات أو محاليل. الإعطاء عن غير الطريق المعوي قد يتخطى خطوة امتصاص (مثلا حقن في الوربد؛ داخل الشريان» داخل ‎cll‏ داخل النخاع أو داخل القطنية) أو يتضمن امتصاص ‎Mie)‏ ‏بالاستنشاق؛ في العضل؛ تحت الجلد؛ داخل الجلد؛ عن طريق الجلد أو داخل الصفاق). أشكال 5 إعطاء مناسبة للإعطاء عن غير الطريق المعوي تتضمن مستحضرات للحقن والتشريب في شكل محاليل؛ معلقات؛ مستحلبات؛ مواد مجفدة أو مساحيق معقمة. لأجل طرق الإعطاء الأخرى؛ أمثلة مناسبة هي أدوية للاستنشاق (تتضمن أدوات استنشاق مسحوق؛ رشاشات؛ مرذذات)؛ نقاط بالأنف؛ محاليل أو بخاخات؛ أقراص للإعطاء في اللسان؛ تحت اللسان أو الشدق؛ أغشية/ أقرارص مفلطحة أو كبسولات؛ ‎(dada‏ مستحضرات للعين أو 0 الأذن؛ كبسولات مهبلية؛ معلقات مائية (غسولات» خلطات للرج)؛ معلقات محبة للدهون» مراهم؛ كريمات»؛ أنظمة علاجية عن طريق الأدمة (مثلا رقعات)؛ لبن ‎cline‏ رغوات؛ مساحيق مغبرة؛ غرسات أو دعامات. يفضل الإعطاء عن غير الطريق المعوي وعن طريق ‎Gill‏ بصفة خاصة الإعطاء عن طريق الفم؛ في الوريد وبالاستنشاق. يمكن أن تتحول الأملاح من الاختراع إلى أشكال الإعطاء المذكورة. يمكن إجراء هذا بطريقة معروفة بذاتهاء عن طريق الخلط مع مواد مسوغة مناسبة دوائياء غير سامة؛ خاملة. هذه ف
-؟'١-‏ المواد المسوغة تتضمن مواد ‎dls‏ (على سبيل المثال ‎cellulose‏ متبلور دقيق» ‎dactose‏ ‎«(mannitol‏ مذيبات (مثلا ‎«(ils polyethylene glycols‏ مستحلبات وعوامل تشتيت أو ترطيب (على سبيل المثال ‎¢(polyoxysorbitan oleate ¢sodium dodecylsulfate‏ مواد ريط (على سبيل المتال ‎¢(polyvinylpyrrolidone‏ بوليمرات طبيعية وتخليقية (على سبيل المثال زلال)؛ مواد تثبيت (ثلا مضادات أكسدة؛ على سبيل المثال ‎¢(ascorbic acid‏ مواد تلوين (مثلا صبغات غير عضوية؛ على سبيل المثال ‎(iron oxides‏ ومنكهات و/أو عوامل تعديل للرائحة. بصفة عامة؛ وجد أنه من المفيد في حالة الإعطاء بالطريق غير المعوي إعطاء كمية حوالي 0.001 إلى ‎١‏ مجم/ كجم؛ يفضل حوالي ‎0.0٠‏ إلى 0.5 مجم/ كجم؛ من وزن الجسم لتحقيق النتائج الفعالة. في حالة الإعطاء الفموي تكون الجرعة حوالي ‎00٠‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم/ كجم؛ 0 يفضل حوالي ‎١.0٠‏ إلى ‎Yo‏ مجم/ كجم ويفضل أكثر )+ إلى ‎٠١‏ مجم/ كجم من وزن الجسم. يوفر الاختراع إضافيا عملية لتحضير أملاح طبقا للاختراع عن طريق إذابة المركب من الصيغة )1( في شكل الحمض الحر على سبيل المثال في مذيب خامل (إختياريا مع إضافة مذيب مشترك) والتقليب أو الرج مع محلول من قاعدة تُشكل ملح عند درجة حرارة ١٠"مئوية‏ إلى ٠مثوية؛‏ يفضل عند ١٠”مئوية‏ إلى ‎diffe‏ يفضل تحديدا عند 7©5"مئوية أو عند درجة 5 حزرة الغرفة. تنفصل البلورات الناتجة من الأملاح ‎dig‏ المذيب الموجود بالتجفيف إلى وزن ثابت عند درجة حرارة الغرفة أو درجة حرارة مرتفعة. مذيبات خاملة مناسبة هي كحولات منخفضة ‎«n-propanol ¢ethanol ¢methanol Mie‏ ‎¢sec-butanol «n-butanol <isopropanol‏ 1مصقانتامين ‎«acetone Jie ketones «l-pentanol‏ ‎«cyclohexane «n-hexane «¢cyclopentane ¢n-pentane (fic alkanes‏ أو ‎stetrahydrofuran‏ ‎1.4-dioxane cethyl acetate «toluene «acetonitrile 0‏ أو خلطات من المذيبات المذكورة. يفضل ‎isopropanol s toluene <acetonitrile‏ أو خلطات من المذيبات المذكورة. اختياريا؛ يُستخدم مذيب مشترك. يكون مناسب لهذا الغرض ‎«acetone «acetonitrile‏ -2 ‎1,4-dioxane c¢toluene «2-methyltetrafuran ¢isopropyl acetate ¢propanol‏ أو ‎Lad‏ خلطات من ذلك. اعتمادا على قاعدة تُشكل ملح باستخدام؛ يفضل ‎isopropyl acetate <toluene‏ ‎.acetonitrile ~~ 5‏ قواعد تشكل ملح مناسبة ‎A‏ ¢ أساسياء ف sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline bicarbonate, ammonium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, L-lysine, tris(hydroxymethyl)aminomethane,
N-methyl-D-glucamine, L-arginine, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate. ‏مناسب‎ potassium bicarbonate 3 sodium bicarbonate «L-lysine ‏طبقا للاختراع؛ وجد أن‎ ‏تحديدا لتشكل ملح.‎ 5 ‏تتم عموما عمليات التحضير تحت ضغط جوي. مع هذاء يكون أيضا من الممكن العمل‎ . ‏إلى 2 بار‎ ٠,5 ‏تحت ضغط مرتفع أو منخفض 3 على سبيل المثال عند من‎
Lie ‏خلاف ذلك؛ النسب المئوية في الاختبارات والأمثلة التالية هي نسب‎ SY ‏مالم‎ ‏بالوزن؛ الأجزاء هى أجزاء بالوزن. نسب المذيب؛ نسب التخفيف وبيانات التركيز لأجل محاليل‎ ‏السائل/ السائل تعتمد في كل حالة على الحجم.‎ 0 ‏شرح مختصر للرسومات‎ ‏من‎ Lelysine ‏لملح‎ X ‏مخطط حيود أشعة‎ :١ ‏الشكل‎ ‎1-(3-methyl-2-0x0-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4- ‎(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5- ‎carboxylic acid 15 ‏لملح الصوديوم من‎ X ‏الشكل ؟: مخطط حيود أشعة‎ 1-(3-methyl-2-0x0-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4- (trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5- carboxylic acid ‏لملح البوتاسيوم من‎ X ‏الشكل “: مخطط حيود أشعة‎ 20 1-(3-methyl-2-0x0-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4- (trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5- carboxylic acid ‏الوصف التفصيلىي:‎ 25 ‏الجزء التجريبي‎
X Pert PRO ‏عند درجة حرارة الغرفة باستخدام ارتحال‎ X ‏يُسجل مخطط حيود أشعة‎ ١,5456756 ‏طول الموجة:‎ (Kal ‏(لدعنارلدا0/1)/_مقياس حيود انعكاس (إشعاع: نحاس؛‎ XRD ‏أنجستروم). لا يوجد تحضير بسيط.‎
TEAS
أمثلة التشغيل تحضير مركب الصيغة (1) (حمض حر) ‎(S)-4-Trifluoromethylindan-1-ol‏ ‎FF‏ ‎F‏ ‎HO‏ ‏5 تحت ‎cargon‏ يُسخن محلول من 9, 98 جم ‎Y YAY)‏ مللي جزيء جرامي) من عصمصة0د-1 -الإطاع«4-01000:0» ‎١94‏ ملليلتر (1,791 جزيء جرامي) من ‎triethylamine‏ ‎VT‏ جم (7,50 مللي جزيء جرامي) من ‎CAS No.: ) RuCl(p-cymene)[(S.,S)-TSDPEN]‏ 192139-90-5؛ اسم ‎(S.S)-N-(p-toluenesulphonyl)-1,2- :JUPAC‏ ‎(diphenylethanediamino(chloro) [1-methyl-4-(propan-2-yl)benzene]ruthenium(1I)‏ في ‎YoA 0‏ ملليلتر ‎dichloromethane‏ إلى © ؟”مثوية و؛ عند درجة الحرارة هذه؛ يضاف تدريجيا 57,8 ملليلتر ‎esi ٠,7951(‏ جرامي) من ‎formic acid‏ (زمن إضافة حوالي ‎٠‏ دقيقة). خلال الإضافة؛ تزداد درجة حرارة خليط التفاعل إلى 47 "مئوية. بعد اكتمال الإضافة؛ يقلب الخليط عند ‎LSTA‏ ‎sa]‏ ساعتين إضافيتين. تُزال كل المكونات المتطايرة على مبخر دوار وتحت ‎HY‏ بعد ذلك؛ تذاب المادة المتخلفة في كمية قليلة من ‎dichloromethane‏ وتنقى باستخدام ‎١‏ كجم هلام ‎silica‏ (مادة التصفية: أولا ؟ لتر من ‎ethyl acetate [cyclohexane‏ 1:5 بعدئذ 6 لتر من ‎Jeyclohexane‏ ‎.)1:١ ethyl acetate‏ تركز الأجزاء المقتطعة المناسبة على مبخر دوار ويُجفف المنتج تحت ‎HY‏ ‏هذا يُعطى ‎0.١‏ جم ) ‎yA‏ نظريا) من مركب العنوان . ‎"H-NMR (400MHz, 1150-06: 6 [ppm]= 1.76 - 1.91 (m, 1H), 2.40 (ddt, 1H), 2.86 (dt,‏ ‎1H), 3.01 - 3.13 (m, 1H), 5.09 (q, 1H), 5.45 (d, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 1H), 7.55 (d, 1H),‏ ‎(d, 1H). 20‏ 7.62 تحليل ‎HPLC‏ تحليلي كيرال (الطريقة ‎(Yo‏ يع = 1,59 دقيقة؛ 799 إنانتيومرية يما = ‎retention time‏ = زمن الاستبقاء ‎Ethyl 1-(3-methyl-2-ox0-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-2.,4-dioxo-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydropyrimidine-5-carboxylate‏ ‎TEAS‏
اج \ — ‎H.C‏ ‏نا ‏0 ‏نت ‎H.C‏ ‎“N N 0‏ 3 ‎A rN‏ ‎To o H‏ 07 ‎Wa Ld‏ 56 جم ‎VE VY)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎6-amino-3-methyl-1,3-‏ ‎benzoxazol-2(3H)-one‏ في 0,¥ لتر من ‎cethanol‏ وبضاف 17,7 جم ‎YEV,Y)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎ethyl 3-ethoxy-2-[(ethoxycarbonyl)carbamoyl]acrylate‏ لأجل التحضير انظر: ‎Senda, Shigeo; Hirota, Kosaku; Notani, Jiyoji, Chemical & Pharmaceutical Bulletin 5‏ .1380-8 ,)20(7 ,)1972( بعد عدة 318( يتشكل معلق سميك. يسخن هذا الخليط إلى درجة حرارة ‎sale)‏ تكثيف البخار لمدة ‎dela‏ ونصف. بعد التبريد قليلا (حواليى ‎(Lge‏ يضاف 77,7 جم ‎(Ale YEVY)‏ جزيء جرامي) من ‎potassium zerr-butoxide‏ ويقلب خليط التفاعل إضافيا عند درجة حرارة إعادة تكثيف 0 البخار ‎sad‏ ؛ ساعات ونصف. لأجل تطور التفاعل» يبرد معلق التفاعل قليلا (حوالى ‎(Asay‏ ‏ثم يُقلب في حوالي ‎٠١‏ لتر من ‎١ hydrochloric acid‏ عياري بارد. تزال المادة الصلبة بالترشيح بالمص»؛ تغسل مع ماء وتجفف فى كابينة تجفيف بالشغفط عند ‎Vio‏ “مثوية طوال الليل. هذا يُعطى ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎١‏ ( 4 = 25, دقيقة؛ ‎MS (ESIpos): m/z = 332 (M+H)*. 15‏ ‎"H-NMR (400MHz, DMSO-d): 6 [ppm] = 1.22 (t, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.38‏ ‎(s, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 11.69 (s, 1H).‏ ‎Ethyl 1-(3-methyl-2-0x0-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-‏ ‎(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-‏ ‎carboxylate 20‏ (إنانتيومر ‎(R‏ ‎TEAS‏
‎HC 0‏ 0 7 ‎Nr N,‏ 0 ل ‎HCN‏ ‎F‏ لا 0 ‎F‏ 4 ‎F‏ ‏الطريقة 0 : تحت ‎cargon‏ يبرد محلول من ‎Yoo‏ مجم ) ‎Th‏ مللي جزيء جرامي) من ‎ethyl 1-(3-methyl-2-0x0-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydropyrimidine-5-carboxylate‏ (انظر أعلاه) ‎Vo‏ مجم ‎VAY)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎triphenylphosphine‏ في ‎V,7) ٠:١ DMF [THF‏ ملليلتر) إلى = ‎(LAY‏ يضاف بالتنقيط ؟؟ ميكرولتر ‎VY)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎diisopropyl azodicarboxylate‏ ثم محلول من 7 مجم ‎+,T3)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎(1S)-4-(trifluoromethyl)indan-1-0l‏ (انظر أعلاه) في حوالي ‎١‏ ملليلتر من ‎By THE‏ خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب عند درجة ‎Sa‏ ‏الغرفة لمدة ‎Vo‏ دقيقة. لأجل تطور التفاعل؛ يبرد الخليط إلى صفر”مئوية؛» يضاف © مليلتر من ‎١ 0‏ جزيئي جرامي ‎hydrochloric acid‏ ويدف الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ‎٠ ٠‏ دقيقة. يستخلص بعدئذ الخليط مع ‎ethyl acetate‏ يغسل الطور العضوي مرتين مع ‎١‏ جزيئي جرامي ‎hydrochloric acid‏ ومرة واحدة مع محلول ‎sodium chloride‏ مشبع» يجفف فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ ويركز تحت ضغط مخفض. تخضع المادة المتخلفة لتقليب استخلاص مع ‎ethanol‏ وتزال المادة الصلبة المترسبة بالترشيح بالمص وتُطرح ‎٠‏ تركز المادة المرشحة؛ تذاب في كمية قليلة من ‎dichloromethane 5‏ وتتقى بواسطة تحليل كروماتوجرافي وميضي ‎methanol [dichloromethane)‏ ‎٠‏ — 1:10). هذا يُعطى 170 مجم (نظريا 47 7) من مركب العنوان حوالى 928 نقاء. ‎LC-MS‏ (لطريقة ‎٠,١7 = R, :)١‏ دقيقة؛ ‎m/z = 516 (M+H)*.‏ ‎H-NMR (400MHz, DMSO-d6): § [ppm] = 1.22 (t, 3H), 2.37 - 2.43 (m, 1H), 2.43 -‏ ‎(m, 1H, partially obscured by DMSO signal), 3.03 - 3.14 (m, 1H), 3.22 - 3.30 (mm, 20‏ 2.48 ‎1H, partially obscured by water signal), 3.38 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.34 - 6.56 (m, 1H),‏ ‎(m, 3H), 7.45 - 7.50 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.55 - 7.64 (m, 1H), 8.35 (s, 1H).‏ 7.43 - 7.32 ‎partially obscured by DMSO signal‏ = محجوب ‎Wika‏ بإشارة ‎DMSO‏ ‎TEAS‏
-١١7- ‏في تجرية مشابهة؛ يمكن عزل جزم مقتطع بنقاء 794. لهذه الدفعة؛ يقاس الدوران‎ ‏البصري المعين:‎ (Al ٠٠١ ‏ع = 755 جم/‎ cchloroform) 7 7,5+ = ap? ‏دوران بصري معين:‎ ‏جزيء جرامي) من‎ (Ale 10,1) ‏يُعباً مبدئيا محلول من © جم‎ cargon ‏الطريقة (ب): تحت‎ 1-(3-methyl-2-0x0-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl) -2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro 5 ‏مللي جزيء جرامي) من‎ YO¥) ‏جم‎ TVY ٠ ‏(انظر أعلاه)‎ pyrimidine-5-carboxylate (1S)-4-(trifluoromethyl) ‏مللي جزيء جرامي) من‎ YAY) ‏و7,17 جم‎ triphenylphosphine ‏(حجم/ حجم) ويبرد إلى‎ ٠:7 THF /DMF ‏(انظر أعلاه) في 7460 ملليلتر‎ indan-1-ol diisopropyl ‏جزيء جرامي) من‎ Ale ‏يضاف ببطء بالتنقيط 4,776 ملليلتر (4,16 ؟‎ .ةيوثم"٠5-‎ ‏في نهاية‎ ha’) v= ‏خليط التفاعل عن‎ pha ‏بهذا المعدل هنا لا ترتفع درجة‎ azodicarboxylate 0 ‏ثم يُدفاً إلى درجة حرارة الغرفة‎ cal ‏ساعة واحدة‎ sad ةيوثم"٠١- ‏الإضافة؛ يقلب الخليط عند‎ ‏الإطاء.‎ acetate ‏؟ ملليلتر كل مرة من‎ ٠٠ ‏لتر ماء. يستخلص الخليط مرتين مع‎ ٠,١ ‏ويصب على‎ magnesium ‏تجفف فوق‎ «aude sodium chloride ‏تغسل الأطوار العضوية المتحدة مع محلول‎ ‏جم) على خطوتين تحليل‎ VA) ‏وتُحرر من المذيب على مبخر دوار. تنقى المادة المتخلفة‎ sulfate acetone [dichloromethane ‏مع‎ silica ‏جم عمود هلام‎ Yoo ‏كروماتوجرافي : الأولى باستخدام‎ 5 ‏كطور متحرك. تركز الأجزاء المقتطعة المحتوية على المنتج الناتجة وتُطبق المادة‎ 1,2: 5 ethyl [cyclohexane ‏جم. يُستخدم 0,¥ لتر من‎ ٠٠١ silica ‏المتخلفة مرة أخرى على عمود هلام‎ ‏كطور متحرك لتصفية الشوائب إضافيا؛ بعدئذ يُصفى المنتج المرغوب من العمود مع‎ ١:١ acetate ‏جم (744 نظريا) من مركب العنوان‎ 7,40 aad ‏هذا‎ 0:90 methanol [dichloromethane ‏مجم إضافي‎ 57١0 ‏الإطاء). يمكن الحصول على‎ acetate 75 ‏يوضح حوالي‎ NMR) 795 ‏بثقاء‎ 0 ‏بتنقية جديدة لجزءِ مُقتطع مخلوط. الإنتاجية الكلية: 4,77 جم )707 نظريا).‎ ‏دقيقة؛‎ ١,١15 =R;: ( ١ ‏(الطريقة‎ LC-MS m/z = 516 (M+H)". "H-NMR (400MHz, CD2Cly): 6 [ppm] = 1.31 (t, 3H), 2.37 - 2.49 (m, 1H), 2.59 (dtd, 1H), 3.14 (dt, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.42 - 3.53 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 6.54 - 6.68 (m, 1H), 25 7.06 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.26 - 7.36 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 8.28 (s, 1H). 1-(3-Methyl-2-0x0-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4- (trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5- carboxylic acid
TEAS
(إنانتيومر ‎(R‏ ‎H 0‏ ‎od 0‏ ‎Nr N,‏ 0 ل ‎HCN"‏ ‎F‏ الا 0 ‎F‏ 4 ‎F‏ ‏يقلب 7,460 جم )1,710 مللي جزيء جرامي) من ‎ethyl 1-(3-methyl-2-0x0-2,3-‏ ‎dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro- 1 H-‏ ‎inden-1-y1]-1,2,3 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate 5‏ (انظر أعلاه) 4 4 ملليلتر ‎acetic acid‏ جليدي 5 ‎YY‏ ملليلتر من ‎hydrochloric acid‏ مركز عند درجة حرارة إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة. بعد التبريد قليلا (حواليى ١٠”مثوية)؛‏ يُركز الخليط بالكامل تحت ضغط مخفض. يُضاف ‎٠٠‏ ملليلتر ‎isopropanol‏ إلى المادة المتخلفة المتبلورة وُسخن الخليط إلى ‎sale)‏ ‏تكثيف البخار لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ أثناء ذلك تتشكل ‎sale‏ صلبة. يُبرد المعلق بعدئذ إلى ١٠”مئوية‏ ثم 0 تُال المادة الصلبة بالترشيح بالمص. تغسل المادة الصلبة مرتين مع ‎١‏ ملليلتر في كل مرة من ‎disopropanol‏ تُزال بالترشيح بالمص وتُجفف بالشفط العالي. هذا يُعطي 7,57 جم (7974 نظريا) من مركب العنوان. ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎٠,١7 = R, :)١‏ دقيقة؛ ‎m/z = 488 (M+H)*.‏ تحليل ‎HPLC‏ تحليلي كيرال (الطريقة 4 ‎١,7 = Re :)١‏ دقيقة؛ ‎Moa‏ 799 إنانتيومرية ‎"H-NMR (400MHz, CD2Cl,): 6 [ppm]= 2.40 - 2.52 (m, 1H), 2.59 - 2.72 (m, 1H), 3.12 -‏ ‎(m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.44 - 3.56 (m, 1H), 6.58 - 6.69 (m, 1H), 7.04 - 7.11 (m,‏ 3.25 ‎1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.24 (br.s, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.54 (s, 1H),‏ ‎(br. s, 1H).‏ 12.39 0 دوران معين ‎i iY =¢ «methanol) *١؟8,7+ = ap?‏ في تجرية مماثلة؛ يُقاس الدوران المعين للمنتج في ‎°Yod,0+ = a p® :chloroform‏ ‎Yio =¢ «chloroform)‏ ( . ‎S53‏ تحليل بناء أشعة ‎X‏ في المعقد مع ‎chymase‏ الهيئة ‎R‏ لهذا الإنانتيومر. ‎TEAS‏
مثال ‎١‏ ‏تحضير ملح ‎Lelysine‏ من ‎1-(3-methyl-2-0x0-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-‏ ‎(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-‏ ‎carboxylic acid 5‏ يُذاب حوالي ‎٠٠١0‏ مجم ‎1-(3-methyl-2-0x0-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-y1)-2,4-‏ ‎dioxo-3-[(1R)-4-(trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] ~~ -1,2,3,4-tetrahydro‏ ‎pyrimidine-5-carboxylic acid‏ (حمض حر) في ‎٠‏ ؟ ملليلتر ‎.acetonitrile‏ مع التدوير المرتكزء ‎٠١ alia)‏ ملليلتر ‎toluene‏ كمذيب مشترك. يُضاف بعدئذ محلول من 60 مجم ‎L-lysine‏ في ‎٠١‏ ‏0 ملليلتر ‎cole‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ‎٠‏ يُرشح المعلق بعدئذ وتجفف المادة المتخلفة عند درجة حرارة الغرفة والرطوية المحيطة. تُفحص المادة المتخلفة بواسطة مقياس حيود أشعة ‎X‏ وتقابل مركب العنوان. مثال ‎١‏ ‏تحضير ملح صوديوم من ‎1-(3-methyl-2-0x0-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4- 15‏ ‎(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎RY‏ حوالي ‎٠‏ مجم من ‎1-(3-methyl-2-0x0-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-‏ ‎2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro- 1H-inden-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydro‏ ‎pyrimidine-5-carboxylic acid 0‏ (حمض حر) في ‎Yoo‏ ملليلتر من ‎as acetonitrile‏ التدوير ‎yall‏ 30 ¢ يضاف ‎Yo‏ ملليلتر ‎isopropyl acetate‏ كمذيب مشترك. ‎(alia)‏ بعدئذ محلول من 15,7 مجم من ‎sodium bicarbonate‏ في ‎٠١‏ ملليلتر من ‎Qld cele‏ الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Te‏ دقيقة. يُرشح المعلق ‎Mam‏ وتجفف المادة المتخلفة عند درجة حرارة الغرفة والرطوية المحيطة. ‎andi‏ المادة المتخلفة بواسطة مقياس حيود أشعة ‎X‏ وتقابل مركب العنوان. ‎Jie 25‏ ؟ تحضير ملح بوتاسيوم من ‎1-(3-methyl-2-0x0-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-‏ ‎(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-‏ ‎carboxylic acid‏ يُذاب حوالي ‎0٠0‏ مجم من ‎1-(3-methyl-2-0x0-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-‏ ‎2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro- 1H-inden-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydro‏ ‎TEAS‏
لا
‎pyrimidine-5-carboxylic acid‏ (حمض حر) في ‎١٠‏ ملليلتر 26000010716. مع التدوير المرتكز
‏يُضاف حوالي ‎٠‏ ؟ ملليلتر إضافي ‎acetonitrile‏ يُضاف بعدئذ محلول ‎AC.)‏ مجم من ‎potassium‏
‎bicarbonate‏ في ‎٠١‏ ملليلتر ‎(lag cele‏ الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ دقيقة. يُرشح
‏المعلق بعدئذ وتُجفف المادة المتخلفة عند درجة حرارة الغرفة والرطوية المحيطة. تُفحص المادة المتخلفة بواسطة مقياس حيود أشعة ‎X‏ وثقابل مركب العنوان.
‏جدول ‎:١‏ مقياس حيود أشعة ‎X‏ للحمض الحر من ‎1-(3-methyl-2-0x0-2,3-dihydro-1,3-‏
‎benzoxazol-6-yl)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4- (trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-
‎1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid‏ وأملاحه
‏ملح ‎Lysine‏ ملح صوديوم ملح بوتاسيوم ف yy ‏ملح صوديوم ملح بوتاسيوم‎ Lysine ‏ملح‎ ‏م‎ ‏ل‎ ‏ل‎ ‏ل‎ ‏ا‎ ‏ل‎ ‏ل‎ ‏ل‎ ‏ل‎ ‏ل‎ ‎Co oo
TEAS
أقصى ذروة ]¥ ثيتا] ملح ‎Lysine‏ ملح صوديوم ملح بوتاسيوم ‎Co oo‏ ‎TEAS‏

Claims (1)

  1. الا عناصر الحماية ‎-١‏ ملح لمركب بالصيغة )1(
    ‎HO. 0‏ ‎N N,‏ ‎es‏ ‏= ‎J F‏ ‎i‏ 0 حيث يكون المركب ‎Ble‏ عن حمض ١-(؟-‏ ميثيل-؟- أوكسو -7؛؟- دايهيدرو-١؟-‏ بنزوكسازول-7- يل)-4:7- دايوكسو-7-[(81)- -(تراي_فلورو_ميثيل)-7ء3-_ دايهيدرو- 111- إندين-١- ‎—€V YO -[h‏ تتراهيدرو بيريميدين —0— €) 5 ‎1-(3-methyl-2-0x0-blu€‏ ‎2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-2,4-dioxo-3-[(1R)-4-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-‏
    ‎.1H-inden-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid‏ "- الملح وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون عبارة عن ملح حمض أميني ‎amino acid salt‏ أو ملح فلز قلوي ‎-alkali metal salt‏ ‎=v 0‏ الملح وفقاً لعنصر الحماية ١؛‏ حيث يكون عبارة عن ملح لايسين ‎Jdysine salt‏ ¢— الملح وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون عبارة عن ملح ,1-لايسين ‎L-lysine salt‏ ‎—o‏ الملح وفقاً لعنصر الحماية ‎of‏ حيث يكون لمخطط حيود أشعة ‎X-ray diffractogram X‏ للمركب ذروة بحد أقصى لزاوية ؟ ثيتا عند ‎ATA‏ ‏= الملح وفقاً لعنصر الحماية ‎Gua of‏ يكون لمخطط حيود أشعة ‎X-ray diffractogram X‏ 5 للمركب ذروة بحد أقصى لزاوية ؟ ثيتا عند 17,5 77,7 ‎Nog‏ ‏7"- الملح وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون عبارة عن ملح صوديوم ‎sodium salt‏ ‎=A‏ الملح وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون لمخطط حيود أشعة ‎diffractogram X-ray X‏ للمركب ذروة بحد أقصى لزاوية ؟ ثيتا عند ‎AV‏ ‏4- الملح وفقاً لعنصر الحماية ‎FV‏ حيث يكون لمخطط حيود أشعة ‎X-ray diffractogram X‏ 0 للمركب ذروة بحد أقصى ‎dhl‏ ؟ ثيتا عند 17,7 ‎AVIV,‏ ‎TEAS‏ ye -potassium salt ‏يكون عبارة عن ملح بوتاسيوم‎ Cus ١ ‏الملح وفقاً لعنصر الحماية‎ -٠ X-ray diffractogram X ‏حيث يكون لمخطط حيود أشعة‎ ٠١ ‏الملح وفقاً لعنصر الحماية‎ =) TTY ‏للمركب ذروة بحد أقصى لزاوية ؟ ثيتا عند‎ X-ray diffractogram X ‏حيث يكون لمخطط حيود أشعة‎ Vv ‏الملح وفقاً لعنصر الحماية‎ -٠ .٠١,*و‎ ١8,7 77,7 ‏للمركب ذروة بحد أقصى لزاوية ؟ ثيتا عند‎ 5 Ja ‏ولا توجد نسب أكبر لأي‎ ١ ‏مستحضر دوائي يشتمل على الملح وفقاً لعنصر الحماية‎ -١" (I) ‏آخر للمركب بالصيغة‎ ‏بمقدار أكثر من 7950 بالوزن‎ ١ ‏مستحضر دوائي يشتمل على الملح وفقاً لعنصر الحماية‎ -6 .)[( ‏اعتماداً على الكمية الكلية الموجودة من المركب بالصيغة‎ ‏طريقة لتحضير الملح وفقاً لعنصر الحماية ١؛ حيث تتضمن إذابة المركب بالصيغة (1) في‎ -١١ 0 ‏والتقليب أو الرج باستخدام محلول من قاعدة‎ inert solvent ‏في مذيب خامل‎ all ‏صورة الحمض‎ AU ‏تُشكل ملح عند درجة حرارة تتراوح من ١٠م إلى‎ ‏للاستخدام في صنع مستحضر دوائي لمعالجة اضطراب في‎ ١ ‏الملح وفقاً لعنصر الحماية‎ - ‏وحيث يتم اختيار‎ chymase inhibition lS ‏بشري؛ حيث يستجيب الاضطراب تتثبيط‎ GIS ‏اضطراب‎ ccardiovascular disorder ‏الاضطراب من المجموعة المكونة من اضطراب وعائي قلبي‎ 5 allergic ‏اضطراب تحسسي‎ ¢inflammatory disorder ‏اضطراب التهابي‎ kidney disorder ‏كلوي‎
    ‎.fibrotic disorder ‏واضطراب تليفي‎ disorder ‏حيث يكون الاضطراب عبارة عن اضطراب وعائي قلبي‎ OT ‏الملح وفقاً لعنصر الحماية‎ -١١ .cardiovascular disorder ‏حيث .يتم اختيار الاضطراب الوعائي القلبي‎ OY ‏الحماية‎ gawd Wy ald SYA 20 ‏اضطراب‎ catherosclerosis ‏من المجموعة المكونة من تصلب الشرايين‎ cardiovascular disorder «cardiac vascular disorder ‏اضطراب أوعية قلبية‎ peripheral vascular disorder ‏أوعية طرفية‎ ‏التهاب الأوعية‎ micro- and macrovascular damage ‏تلف الأوعية الصغيرة والكبيرة‎ endothelial ةيناطبلا ‏خلل في الخلايا‎ restenosis ‏عودة التضيق‎ vasculitis ‏الدموية‎
    ‎.dysfunction 5 kidney ‏حيث يكون الاضطراب عبارة عن اضطراب كلوي‎ OT ‏الملح وفقاً لعنصر الحماية‎ -4 TEAS
    ه0١"‏ ‎-disorder‏ ‎-Y‏ الملح وفقاً لعنصر الحماية ‎٠9‏ حيث يتم اختيار الاضطراب الكلوي ‎kidney disorder‏ من المجموعة المكونة من قصور كلوي حاد ‎cacute renal insufficiency‏ قصور كلوي مزمن ‎chronic‏ ‎renal insufficiency‏ فشل كلوي ‎cacute kidney failure als‏ وفشل كلوي مزمن ‎chronic kidney‏ ‎failure 5‏ ‎-7١‏ الملح وفقاً لعنصر الحماية ‎OT‏ حيث يكون الاضطراب عبارة عن فشل القلب ‎heart‏ ‎cfailure‏ ارتفاع ضغط الدم الرثوي ‎pulmonary hypertension‏ مرض الانسداد الرثوي المزمن ‎«chronic obstructive pulmonary disease‏ ريو متطاقفة» فشل كلوي ‎kidney failure‏ اعتلال الكلية ‎nephropathy‏ اضطراب تليفي لأعضاء داخلية ‎fibrotic disorder of internal organs‏ أو 0 تليفات جلدية ‎.dermatological fibroses‏ ف
    {idle} AHS Nes ‏ااانا‎ re ii 0 : : 1 i . i : : 0 TFSI ‏لل لا ساد‎ 0 il 1 : : HI H : 3 Sa RS een FR ‏متيل‎ Lo | To be 5 : i : ‏ل‎ de res ‏الم‎ ‏ارخ‎ : BUNT FU SU 5 i ; 08 1 ; i HH 3 : 3: au : ‏ارا‎ SN 1 0 : ‏ب‎ i i ; : : B 1 0 : : | i ‏ا اما يعم اط له ال اه اللي أل ات تهج ل جا ا تيع اط يتات المع عع ع‎ , 1 : ‏ل‎ i i ; : H ‏إل ا الا مك اماك‎ : CEI $4 ed wend Ce Eo ‏الا ب‎ HE : : i i: i i 8 0 ‏مقاط اي‎ SU, ‏ف‎ i Bo eh en Hi : : 8 3 bd 0 RE ; 8 . i ‏يج‎ 4 be ee eed HE SAREE JRE Cen ree RS TIE SHERI Vi : : : bi : 0 H Le SL . 1 : EIR 3 cee bo - : «eed 3 N R he o 0 I . pt 8 HE : ‏م0:00‎ : tN 8 8 8 : ; ‏لا لطم ماي الس الم لاو اج‎ - 6 Eis 0 ede SN, word ei Pd IE TOR I ST NPE . Fedde eddies ‏لكا‎ RE be He ISTE ER 4: : id ; if 1 8 3 : : : 18 i 3 ‏ا‎ 1 5 : : i BE ‏د‎ HOPE SU SI SS 1 Lod . ‏ب‎ 3 13 0 ‏ا ؟: ؟‎ [AR 8 8 H Xoo od ‏اليا لقا أ ا نات يق‎ BBR BB Bode Ee sd PR : FE POTTED EWI EY : 1 CoD NER Hh ou 00 : 1 I ‏نانة# شا نل‎ SUNS FAURE |S 8 SHES £1 SE 1. 0 ‏ا‎ 1 4 PEE ‏ا إلى‎ SEIS EOE | 080 3 [RRR iL i id Ho EN fin iy REE pit HW 3 LL J ١ I > ‏ل‎ i 8 1 ‏لل‎ i 1 i HATE SENN } FORTRAN La ‏#يها ميا‎ : ; We WL i Bak 1 8 fod od HE WO web OER BTR ‏ياي‎ al ‏باز‎ ‎{ : : BR 1 0 ; J 1 ‏ما ل ل تالالطا ال‎ Ap © ee Saas Ass s sss sd annnnnnssessss nnd = Ye hE Ya Yo Xs ve YER ‏ليا(‎ ‎١٠ ‏شكل‎
    كثافة (عذات]) ‎A eA RANA RS Re Ee AAA © £2 £22 2 mmm AA‏ ا ا د ممم ما ‎١ : ١ I‏ 1 إْ 1 ‎ld |‏ سال ‎Daa een be‏ أ الا الأب ‎SOAR‏ سيا الس لأسا لا لد لطت ند الت ابوج ‎ha 5 1 1 i : : i‏
    ‎OU. 4 fea EA “3 Candas Asan - pr Ea gee i‏ سس + ‎be nn Be an dd bh ed‏ لحا حسم ‎angen em‏ ‎i‏ : 0 : 1 ٍْ 5 ‎REE = SU re + JEST od‏ ; 3 ‎IER SR SR AE SO SRT‏ ا ‎i‏ 0 : ا ا : ‎ii‏ ‎de ee nd dee ld‏ الصا ‎dB be‏ الي ‎Fh ope abe ee be end‏ ‎i‏ 8 1 1 2 : : 1 - ‎PR “4‏ | ااي - ‎Fev ha {og ey‏ سس ; ال ا ‎ae 3 I‏ أ للا الل ‎od‏ ند ‎FI SN IEEE SOS ST 4 BEd‏ ا ‎Fa.‏ ا اا ‎eed‏ ‏0 اا لا ‎it - 5 ye EE Te 1 . med‏ ا د" م ‎EERE‏ : وات ‎TT‏ 077 : 1 رع ‎i 1 CE de I TE |‏ عا ‎J‏ امج 0 1 ل 8 ‎bad RE 0 0‏ أ ال للج ‎i” (RINE IR ‏ب را‎ fee ‏ا 1 | ا‎ Lod ET ‏ا اا اذا‎ ‏الل لوج ا‎ 1:01 118 : HE X SES URINE ‏ذا‎ 87% th ‏الغا‎ WE 5 UR SOE NO: SOO J ١ iY ‏اال‎ 8d 1 VERY BIRR IS SE iE 1 gh 1 1 i CH ; fe H 0 fen 3 : i R t SERRE § SERUIE ‏ل‎ 12 oF . 0" 1 6 hed Vas dd ‏وا ل‎ LITLE RE IL 1 ‏الا‎ HU 4 8 | FIR | 5 ‏ان د ات دان ا‎ SUE ‏ل‎ Wi 1 iY
    58 . Eo he ee ee be, EET i ‏لي اتات شار صر‎ EE ‏السب - ب ل لل ل د اااتتتاأساحةةأقظق ددا ب‎ ‎o Ys ‘a Ys AE] kg’ ra {GS Y ‏شكل ؟‎ TEAS
    كثافة ر عات
    ‎on Co 5 - |‏ 5 : ٍْ ا ‎UNG RR | NS PURE WS SR‏
    ‎wd 1 ; | ; Po ‏الاي متيس اليم مون م سان لبا‎ SRE SRE Fi ‏ايل ااا تايا #بسا عا لها لاع الا‎ STN SURV ‏اا أل لانت يد ا ا‎ 2 ٍ 1 01 ١ : 1 : : | ~ : i : 1 : 1 I : : : i ‏ا‎ SITIES ey ‏الا ا ال‎ SIR re fee ree IEE So ERT EERIE i 1 ‏:اللم]‎ EN ! AE Cs III ‏اال ناا‎ ees FSS SUL SON H 03 i : § ‏ل‎ : H H H 3 4 EE LE IE 1 i : i FE dee SE eel BE ‏مالقا قا‎ he ee ed bi: H i ‏:01و88 ؛‎ Hb : i : i UE: SSNS SSAIURI SU Hop ER ARR GL : i : i be ‏؟ آ رأ ا الل أ 0 1 31 1 ا 7 الا‎ 18 1 ‏ا لا ان الال ل‎ Pood 1 1 ES _ ‏الال 58 اا ص‎ NEHER ‏الال ا ما ا‎ SE ‏الت‎ ‏ا‎ Th GOREN ‏إ ال (ا 1ت‎ ‏الل نذا‎ BE ‏اا‎ iH HELET ‏ل‎ SES 1 ‏ار‎ Ras ai of, 3 ‏إل‎ A] ١ 8 85 i doe LIE BH HOE 8 ) 8 8# ‏لايل 020 لان 1 كلا‎ I 8 0 ‏:للا نع ! ادل‎ : bi wire 8 ‏ل ل ل ل‎ CN Sati ‏"لا‎ Sa 4 ‏مدنه مااع‎ Lee ‏لل‎ - SH 7 ‏ال اج لاق‎ : orn i : ‏لد ل‎ EL Ri SE TE ‏ليا الج اللاي لجا الل ين‎ Hoch Mol Lb Lo : 1 Rd ‏ست ا العا امم من مم لم مامه مايا0 ابا‎ ‎= Yo ta Yo.
    Ya ‏يو‎ Tu Spa Y Lol 15 >
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA516371082A 2013-11-08 2016-05-08 أملاح من 1-(3- ميثيل-2- أوكسو-3،2- دايهيدرو-3،1- بنزوكسازول-6- يل)-4،2- دايوكسو-3-[(4-h1 تراي فلورو ميثيل)-3،2- دايهيدرو-1h- إندين-1- يل]-4،3،2،1- تتراهيدرو بيريميدين-5- حمض كربوكسيليك SA516371082B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13192177 2013-11-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516371082B1 true SA516371082B1 (ar) 2019-05-16

Family

ID=49552231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516371082A SA516371082B1 (ar) 2013-11-08 2016-05-08 أملاح من 1-(3- ميثيل-2- أوكسو-3،2- دايهيدرو-3،1- بنزوكسازول-6- يل)-4،2- دايوكسو-3-[(4-h1 تراي فلورو ميثيل)-3،2- دايهيدرو-1h- إندين-1- يل]-4،3،2،1- تتراهيدرو بيريميدين-5- حمض كربوكسيليك

Country Status (33)

Country Link
US (1) US9926305B2 (ar)
EP (1) EP3066097B1 (ar)
JP (1) JP6446051B2 (ar)
KR (1) KR102351418B1 (ar)
CN (1) CN105658647B (ar)
AP (1) AP2016009181A0 (ar)
AU (1) AU2014345599B2 (ar)
BR (1) BR112016010253A8 (ar)
CA (1) CA2929780C (ar)
CL (1) CL2016001096A1 (ar)
CY (1) CY1119520T1 (ar)
DK (1) DK3066097T3 (ar)
EA (1) EA033132B1 (ar)
ES (1) ES2645480T3 (ar)
HK (1) HK1222171A1 (ar)
HR (1) HRP20171603T1 (ar)
HU (1) HUE035021T2 (ar)
IL (1) IL245407B (ar)
LT (1) LT3066097T (ar)
MA (1) MA39020A1 (ar)
ME (1) ME02907B (ar)
MX (1) MX366848B (ar)
MY (1) MY190108A (ar)
NO (1) NO3066097T3 (ar)
PH (1) PH12016500853A1 (ar)
PL (1) PL3066097T3 (ar)
PT (1) PT3066097T (ar)
RS (1) RS56509B1 (ar)
SA (1) SA516371082B1 (ar)
SI (1) SI3066097T1 (ar)
TN (1) TN2016000170A1 (ar)
UA (1) UA117686C2 (ar)
WO (1) WO2015067652A1 (ar)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3338780A1 (de) 2016-12-20 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von chymaseinhibitoren zur behandlung von endometriose, post-operativer fibrose und erkrankungen die durch fibrosebildung gekennzeichnet sind
CA3061444A1 (en) * 2017-04-27 2018-11-01 Bayer Aktiengesellschaft Selective adrenoreceptor .alpha.2c receptor antagonists alone, or in combination with chymase inhibitors for use in the treatment and/or prophylaxis of peripheral artery diseases (pad)
CN114671856B (zh) * 2020-12-25 2023-10-20 广东东阳光药业股份有限公司 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途
WO2023194222A1 (en) * 2022-04-05 2023-10-12 Socpra Sciences Santé Humaines S.E.C. Inhibitors of chymase for use in the selective resolution of thrombi in thrombotic or thromboembolic disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040019068A1 (en) 2000-10-19 2004-01-29 Mizuo Miyazaki Novel remedies or preventives for angiostenosis
AT511788A1 (de) 2011-07-29 2013-02-15 Georg Dr Gaul Vorrichtung zur vorgebbaren anordnung eines stents
CN107660798A (zh) * 2012-03-05 2018-02-06 格拉图克技术私人有限公司 膳食补充剂
UA112897C2 (uk) * 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
EP3066096A1 (de) * 2013-11-08 2016-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte uracile als chymase inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016010253A8 (pt) 2021-06-22
CN105658647A (zh) 2016-06-08
EA201600381A1 (ru) 2016-10-31
US20160289220A1 (en) 2016-10-06
MX366848B (es) 2019-07-26
BR112016010253A2 (pt) 2017-08-08
DK3066097T3 (da) 2017-11-06
PH12016500853B1 (en) 2016-06-20
KR102351418B1 (ko) 2022-01-17
EP3066097A1 (de) 2016-09-14
PL3066097T3 (pl) 2018-01-31
HUE035021T2 (en) 2018-03-28
WO2015067652A1 (de) 2015-05-14
HK1222171A1 (zh) 2017-06-23
MA39020A1 (fr) 2017-04-28
ME02907B (me) 2018-04-20
MY190108A (en) 2022-03-29
RS56509B1 (sr) 2018-02-28
LT3066097T (lt) 2018-02-12
JP6446051B2 (ja) 2018-12-26
HRP20171603T1 (hr) 2017-12-01
AP2016009181A0 (en) 2016-04-30
US9926305B2 (en) 2018-03-27
MX2016005971A (es) 2016-08-11
CY1119520T1 (el) 2018-03-07
NO3066097T3 (ar) 2018-01-13
PH12016500853A1 (en) 2016-06-20
EP3066097B1 (de) 2017-08-16
CA2929780C (en) 2022-03-22
KR20160078980A (ko) 2016-07-05
IL245407B (en) 2019-10-31
AU2014345599A1 (en) 2016-05-19
AU2014345599B2 (en) 2019-02-14
ES2645480T3 (es) 2017-12-05
JP2016535096A (ja) 2016-11-10
CA2929780A1 (en) 2015-05-14
UA117686C2 (uk) 2018-09-10
CL2016001096A1 (es) 2016-12-23
PT3066097T (pt) 2017-11-10
CN105658647B (zh) 2019-09-06
SI3066097T1 (sl) 2017-12-29
IL245407A0 (en) 2016-06-30
TN2016000170A1 (en) 2017-10-06
EA033132B1 (ru) 2019-08-30
NZ719532A (en) 2021-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103570630B (zh) 氮杂环衍生物及其在药物中的应用
TWI304062B (en) N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives
SA516371082B1 (ar) أملاح من 1-(3- ميثيل-2- أوكسو-3،2- دايهيدرو-3،1- بنزوكسازول-6- يل)-4،2- دايوكسو-3-[(4-h1 تراي فلورو ميثيل)-3،2- دايهيدرو-1h- إندين-1- يل]-4،3،2،1- تتراهيدرو بيريميدين-5- حمض كربوكسيليك
CN108024971A (zh) 作为irak-4抑制剂的取代的氮杂化合物
CN108026065A (zh) 作为irak-4抑制剂的吲唑及氮杂吲唑化合物
DE102006029447A1 (de) Oxo-substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CN107001320B (zh) 1-烷基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基化合物及其用途
AU2015362422B2 (en) Dihydroindolizinone derivative
TW200804369A (en) Pyridopyrimidinone derivatives
CN105473573B (zh) 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
CN106008488B (zh) 氰基吲哚类衍生物及其制备方法和用途
EA031222B1 (ru) Бициклически замещённые урацилы и их применение
JP2021523887A (ja) ＸＩＩａ因子インヒビター
CN110382479A (zh) 作为magl抑制剂的氨基甲酸1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基酯衍生物
CN105085428A (zh) 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
JP2021500366A (ja) 置換されているイミダゾピリジンアミド類及びそれらの使用
CN101605791A (zh) 可用作PDE5抑制剂的6-苄基-2,3,4,7-四氢-吲哚并[2,3-c]喹啉化合物
TW202302587A (zh) 異喹啉酮類化合物及其用途
CN101374839A (zh) 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类
TW202306953A (zh) 具有高口服生物利用度的ｊａｋ抑制劑
CN106496106B (zh) 丙氨酸衍生物
CN107089955A (zh) 磺酰胺类衍生物及其制备方法和用途
WO2023246846A1 (zh) 一种非螯合性非还原性铁死亡抑制剂及其制备方法和用途
WO2021036495A1 (zh) 新型苯乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
NZ719532B2 (en) Salts of 1-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-2,4-dioxo-3-[(1r)- 4-(trifluormethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylic acid