JP2021523887A - XIIa因子インヒビター - Google Patents
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
Zは、NまたはCR4a−のいずれかであり、
Xは、結合、−C(O)NH−、−C(O)O−、または−C(O)−のいずれかであり、
Lは、結合、−O−、−C(O)O−、−NR6−、−C(O)NR7、およびSO2NR7−から選択され、
Arは、O、NもしくはSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換6〜10員アリール基から選択され、置換されている場合、ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロ、C1〜6アルキル、−ORg、−NRgRh、または−NRgRhにより置換されたC1〜4アルキルから選択される1、2または3個の置換基で置換されており、
mは、0、1、2、または3から選択され、
nは、0、1、2、3、または4から選択され、
oは、1、または2から選択され、
R1は、置換または非置換の−NR8R9、5〜10員炭素環系、または5〜10員複素環式環系から選択され、
置換されている場合、R1は、=O、CN、−OH、または−O−C1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルから選択される1、2または3個の基で置換されており、
R2は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、ベンジル、−C(O)R2a、および−S(O2)R2aから選択され、
R2aは、C1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
R3は、
(a)HもしくはC1〜6アルキルであり、または
(b)R3は、RaもしくはRbのうちの1つと一緒に、結合、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、−CH2−もしくは−CH2CH2−基、R3が結合したN原子、RaもしくはRbが結合したC原子、および任意の介在する原子を含む4、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、または
(c)R1が炭素環系もしくは複素環系である場合、R3は、R1の原子と結合、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、
R4は、H、=CH2、−CN、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−OR10、−NR10R11、6〜10員アリール、C3〜8シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、C3〜8シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは1、2もしくは3つのR12で置換されており、
R4aは、H、−OH、ハロ、またはC1〜4アルキルから選択され、
R5は、H、またはC1〜6アルキルであり、
R6は、H、C1〜6アルキル、または−C(O)C1〜6アルキルであり、
R7は、H、またはC1〜6アルキルであり、
R8およびR9は、各出現において独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、−ORiで置換されたC1〜4アルキル、もしくはフェニルで置換されたC1〜4アルキルから選択され、またはR8およびR9はそれらが結合した原子と一緒になって、非置換であるかもしくはCN、ハロ、C1〜6アルキルもしくは−ORiで置換された3〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R12は、各出現において独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−OR13、−CN、−C(O)R10、=O、SO2R10、ベンジル、フェニル、非置換5もしくは6員ヘテロアリール、またはメチル置換5もしくは6員ヘテロアリールから選択され、
R10およびR11は、各出現において独立して、H、およびC1〜4アルキルから選択され、
R13は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
RaおよびRbは、各出現において独立して、H、C1〜4アルキル、−ORjから選択され、またはRaもしくはRbのうちの1つは、R3と一緒に、結合、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、−CH2−もしくは−CH2CH2−基、R3が結合したN原子、RaもしくはRbが結合したC原子、および任意の介在する原子を含む4、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、およびRjは、各出現において独立して、H、およびC1〜4アルキルから選択される)
が提供される。
Zは、NまたはCR4a−のいずれかであり、
Xは、結合、−C(O)NH−、−C(O)O−、または−C(O)−のいずれかであり、
Lは、結合、−O−、−C(O)O−、−NR6−、−C(O)NR7−、および−SO2NR7−から選択され、
Arは、O、NまたはSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する置換または非置換9〜10員二環式複素芳香環系(好ましくは9員)から選択され、ここで、置換されている場合、二環式複素芳香環系は、ハロ、C1〜6アルキル、−ORg、−NRgRh、または−NRgRhによって置換されたC1〜4アルキルから選択される1、2または3個の置換基で置換されており、
mは、0、1、2、または3から選択され、
nは、0、1、2、3、または4から選択され、
oは、1、または2から選択され、
R1は、置換または非置換の−NR8R9、5〜10員炭素環系、または5〜10員複素環式環系から選択され、
置換されている場合、R1は、=O、CN、−OH、または−O−C1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルから選択される1、2または3個の基で置換されており、
R2は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、ベンジル、−C(O)R2a、および−S(O2)R2aから選択され、
R2aは、C1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
R3は、
(a)HもしくはC1〜6アルキルであり、または
(b)R3は、RaもしくはRbのうちの1つと一緒に、結合、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、−CH2−もしくは−CH2CH2−基、R3が結合したN原子、RaもしくはRbが結合したC原子、および任意の介在する原子を含む4、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、または
(c)R1が炭素環系もしくは複素環系である場合、R3は、R1の原子と結合、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、
R4は、=CH2、−C≡CH、−CN、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−OR10、−NR10R11、6〜10員アリール、C3〜8シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、C3〜8シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは1、2、もしくは3つのR12で置換されており、
R4aは、H、−OH、ハロ、またはC1〜4アルキルから選択され、
R5は、H、またはC1〜6アルキルであり、
R6は、H、C1〜6アルキル、または−C(O)C1〜6アルキルであり、
R7は、H、またはC1〜6アルキルであり、
R8およびR9は、各出現において独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、−ORiで置換されたC1〜4アルキル、もしくはフェニルで置換されたC1〜4アルキルから選択され、またはR8およびR9はそれらが結合した原子と一緒になって、非置換であるかもしくはCN、ハロ、C1〜6アルキルもしくは−ORiで置換された3〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R12は、各出現において独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−OR13、−CN、−C(O)R10、=O、SO2R10、ベンジル、フェニル、非置換5もしくは6員ヘテロアリール、またはメチル置換5もしくは6員ヘテロアリールから選択され、
R10およびR11は、各出現において独立して、H、およびC1〜4アルキルから選択され、
R13は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
RaおよびRbは、各出現において独立して、H、C1〜4アルキル、−ORjから選択され、またはRaもしくはRbのうちの1つは、R3と一緒に、結合、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、−CH2−もしくは−CH2CH2−基、R3が結合したN原子、RaもしくはRbが結合したC原子、および任意の介在する原子を含む4、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、およびRjは、各出現において独立して、H、およびC1〜4アルキルから選択される)
が提供される。
Yは、
R1aおよびR1bは、一緒になって、置換または非置換の5または6員複素芳香環またはフェニル環を形成し、
R1aおよびR1bから形成された環が置換されている場合、それは、1、2または3つのRz基で置換されており、ここで、Rzは、各出現において独立して、=O、CN、−OH、または−O−C1〜6アルキル、ハロおよびC1〜6アルキルから選択され、
R3aは、H、またはC1〜6アルキルであり、
mは、1、2、または3から選択される)
であり得る。
(a)HもしくはC1〜6アルキルであり、または
(b)R3は、RaもしくはRbのうちの1つと一緒に、結合、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、−CH2−もしくは−CH2CH2−基、R3が結合したN原子、RaもしくはRbが結合したC原子、および任意の介在する原子を含む4、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環をもたらす。
Zは、NまたはCHのいずれかであり、
Xは、結合または−C(O)−のいずれかであり、
Lは、結合、−O−、または−C(O)O−から選択され、
Arは、O、NもしくはSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換6員アリール基から選択され、置換されている場合、ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロ、C1〜6アルキル、−ORg、−NRgRh、または−NRgRhにより置換されたC1〜4アルキルから選択される1、2または3個の置換基で置換されており、
mは、1、2、または3から選択され、
nは、0、1、または2から選択され、
oは、1、または2から選択され、
R1は、置換または非置換のフェニル、または5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
置換されている場合、R1は、=O、CN、−OH、または−O−C1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルから選択される1、2または3つの基で置換されており、
R2は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、ベンジル、−C(O)R2a、および−S(O2)R2aから選択され、
R2aは、C1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
R3は、
(a)HもしくはC1〜6アルキルであり、または
(b)R3は、RaもしくはRbのうちの1つと一緒に、結合、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、−CH2−もしくは−CH2CH2−基、R3が結合したN原子、RaもしくはRbが結合したC原子、および任意の介在する原子を含む4、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、
R4は、C1〜4アルキル、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは1、2もしくは3つのR12で置換されており、
R4aは、H、−OH、ハロ、またはC1〜4アルキルから選択され、
R5は、H、またはC1〜6アルキルであり、
R6は、H、C1〜6アルキル、または−C(O)C1〜6アルキルであり、
R7は、H、またはC1〜6アルキルであり、
R8およびR9は、各出現において独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、−ORiで置換されたC1〜4アルキル、もしくはフェニルで置換されたC1〜4アルキルから選択され、またはR8およびR9はそれらが結合した原子と一緒になって、非置換であるかもしくはCN、ハロ、C1〜6アルキルもしくは−ORiで置換された3〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R12は、各出現において独立して、ハロ、C1〜4アルキル、または−OR13から選択され、
R13は、H、またはC1〜4アルキルから選択され、
RaおよびRbは、各出現において独立して、H、C1〜4アルキル、−ORjから選択され、またはRaもしくはRbのうちの1つは、R3と一緒に、結合、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、−CH2−もしくは−CH2CH2−基、R3が結合したN原子、RaもしくはRbが結合したC原子、および任意の介在する原子を含む4、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、RiおよびRjは、各出現において独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択される。
Zは、NまたはCHのいずれかであり、
Xは、結合または−C(O)−のいずれかであり、
Lは、結合、−O−、または−C(O)O−から選択され、
Arは、O、NまたはSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する置換または非置換9〜10員二環式複素芳香環系(好ましくは9員)から選択され、置換されている場合、二環式複素芳香環系は、ハロ、C1〜6アルキル、−ORg、−NRgRh、または−NRgRhによって置換されたC1〜4アルキルから選択される1、2または3つの置換基で置換されており、
mは、1、2、または3から選択され、
nは、0、1、または2から選択され、
oは、1、または2から選択され、
R1は、置換または非置換のフェニル、または5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環系から選択され、
置換されている場合、R1は、=O、CN、−OH、または−O−C1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルから選択される1、2または3つの基で置換されており、
R2は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、ベンジル、−C(O)R2a、および−S(O2)R2aから選択され、
R2aは、C1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
R3は、
(a)HもしくはC1〜6アルキルであり、または
(b)R3は、RaもしくはRbのうちの1つと一緒に、結合、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、−CH2−もしくは−CH2CH2−基、R3が結合したN原子、RaもしくはRbが結合したC原子、および任意の介在する原子を含む4、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、
R4は、C1〜4アルキル、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは1、2もしくは3つのR12で置換されており、
R4aは、H、−OH、ハロ、またはC1〜4アルキルから選択され、
R5は、H、またはC1〜6アルキルであり、
R6は、H、C1〜6アルキル、または−C(O)C1〜6アルキルであり、
R7は、H、またはC1〜6アルキルであり、
R8およびR9は、各出現において独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、−ORiで置換されたC1〜4アルキル、もしくはフェニルで置換されたC1〜4アルキルから選択され、またはR8およびR9は、それらが結合した原子と一緒になって、非置換であるかもしくはCN、ハロ、C1〜6アルキルもしくは−ORiで置換された3〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R12は、各出現において独立して、ハロ、C1〜4アルキル、または−OR13から選択され、
R13は、H、またはC1〜4アルキルから選択され、
RaおよびRbは、各出現において独立して、H、C1〜4アルキル、−ORjから選択され、またはRaもしくはRbのうちの1つは、R3と一緒に、結合、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、−CH2−もしくは−CH2CH2−基、R3が結合したN原子、RaもしくはRbが結合したC原子、および任意の介在する原子を含む4、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、およびRjは、各出現において独立して、H、およびC1〜4アルキルから選択される。
ここで、上記の環式基のうちの任意のものは、非置換であるかまたはCl、Br、F、CF3、OMe、OEt、−O−フェニル、−O−ベンジル、CN、SO2Me、メチル、ピリジニル、もしくはメチルピラゾールから選択される1、2もしくは3つの基で置換されている。
ここで、上記環式基のうちの任意のものは、非置換であるかまたはCl、Br、F、CF3、OMe、OEt、−O−フェニル、−O−ベンジル、CN、SO2Me、メチル、ピリジニルもしくはメチルピラゾールから選択される1、2もしくは3つの基で置換されている。
(1)式(I)による化合物および薬学的に許容されるその塩:
Zは、NまたはCR4aのいずれかであり、
Xは、結合、−C(O)NH−、−C(O)O−、または−C(O)−のいずれかであり、
Lは、結合、−O−、−C(O)O−、−NR6−、−C(O)NR7、および−SO2NR7−から選択され、
Arは、O、NもしくはSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換6〜10員アリール基から選択され、置換されている場合、ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロ、C1〜6アルキル、−ORg、−NRgRh、または−NRgRhにより置換されたC1〜4アルキルから選択される1、2または3個の置換基で置換されており、
mは、0、1、2、または3から選択され、
nは、0、1、2、3、または4から選択され、
oは、1、または2から選択され、
R1は、置換または非置換の−NR8R9、5〜10員炭素環系、または5〜10員複素環式環系から選択され、
置換されている場合、R1は、=O、CN、−OH、または−O−C1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルから選択される1、2または3つの基で置換されており、
R2は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、ベンジル、−C(O)R2a、および−S(O2)R2aから選択され、
R2aは、C1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
R3は、
HもしくはC1〜6アルキルであり、または
R3は、RaもしくはRbのうちの1つと一緒に、結合、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、−CH2−もしくは−CH2CH2−基、R3が結合したN原子、RaもしくはRbが結合したC原子、および任意の介在する原子を含む4、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、または
R1が炭素環系もしくは複素環系である場合、R3は、R1の原子と結合、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、
R4は、H、=CH2、−CN、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−OR10、−NR10R11、6〜10員アリール、C3〜8シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、C3〜8シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは1、2もしくは3つのR12で置換されており、
R4aは、H、−OH、ハロ、またはC1〜4アルキルから選択され、
R5は、H、またはC1〜6アルキルであり、
R6は、H、C1〜6アルキル、または−C(O)C1〜6アルキルであり、
R7は、H、またはC1〜6アルキルであり、
R8およびR9は、各出現において独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、−ORiで置換されたC1〜4アルキル、もしくはフェニルで置換されたC1〜4アルキルから選択され、またはR8およびR9はそれらが結合した原子と一緒になって、非置換であるかもしくはCN、ハロ、C1〜6アルキルもしくは−ORiで置換された3〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R12は、各出現において独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−OR13、−CN、−C(O)R10、=O、SO2R10、ベンジル、フェニル、非置換5もしくは6員ヘテロアリール、またはメチル置換5もしくは6員ヘテロアリールから選択され、
R10およびR11は、各出現において独立して、H、およびC1〜4アルキルから選択され、
R13は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
RaおよびRbは、各出現において独立して、H、C1〜4アルキル、−ORjから選択され、またはRaもしくはRbのうちの1つは、R3と一緒に、結合、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、−CH2−もしくは−CH2CH2−基、R3が結合したN原子、RaもしくはRbが結合したC原子、および任意の介在する原子を含む4、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、およびRjは、各出現において独立して、H、およびC1〜4アルキルから選択される)。
(2)式(Ia)の化合物および薬学的に許容されるその塩:
Yは、
R1aおよびR1bは、一緒になって、置換または非置換の5または6員複素芳香環またはフェニル環を形成し、
R1aおよびR1bから形成された環が置換されている場合、それは、1、2または3つのRz基で置換されており、ここで、Rzは、各出現において独立して、=O、CN、−OH、または−O−C1〜6アルキル、ハロおよびC1〜6アルキルから選択され、
R3aは、H、またはC1〜6アルキルであり、
mは、1、2、または3から選択される)
である、項1の化合物。
(3)Yが、
(4)Zが、NまたはCHのいずれかである、任意の先行する項の化合物。
(5)Xが、結合または−C(O)−のいずれかである、任意の先行する項の化合物。
(6)Lが、結合、−(O)−、または−C(O)O−から選択される、任意の先行する項の化合物。
(7)R2がHである、任意の先行する項の化合物。
(8)R3がHである、任意の先行する項の化合物。
(9)13頁、19および20行目、既に略式に提出された修正が、任意の先行する項の強調表示された化合物でもあり、R5がHである、任意の先行する項の化合物。
(10)13頁、19および20行目、既に略式に提出された修正が、任意の先行する項の強調表示された化合物でもあり、RaおよびRbが各々、Hである、任意の先行する項の化合物。
(11)13頁、19および20行目、既に略式に提出された修正が、任意の先行する項の強調表示された化合物でもあり、R4aが、H、OH、またはFから選択され得る任意の先行する項の化合物。
(12)R1が、置換または非置換のフェニル、または5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環系から選択される、任意の先行する項の化合物。
(13)R12が、各出現において独立して、ハロ、C1〜4アルキル、または−OR13から選択される、任意の先行する項の化合物。
(14)R13が、HまたはC1〜4アルキルから選択される、任意の先行する項の化合物。
(15)Arが、フェニル、6員ヘテロアリール、または9〜10員二環式複素芳香環系(好ましくは、9員)から選択され、Arが、非置換であるかまたはC1〜6アルキル、−ORg、−NRgRhもしくは−NRgRhによって置換されたC1〜4アルキルで置換されている、任意の先行する項の化合物。場合により、Arは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−OMe、−NH2もしくは−CH2NH2で置換されている。
(16)RgおよびRhが、各出現において独立して、Hおよびメチルから選択される、任意の先行する項の化合物。
(17)Arが、フェニル、ピリジル、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、ピリドフラン、アザインドール、ベンゾピラゾール、ピリドアザチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾキサゾールから選択され、ここで、Arは、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−OMe、−NH2もしくは−CH2NH2で置換されている、項15の化合物。
(18)Arが、
(19)Arが、アザインドール、ベンゾトリアゾール、またはN−メチルベンゾトリアゾールである、項15の化合物。
(20)Lが、結合、−NR6−、および−NR7C(O)−から選択される、任意の先行する項の化合物。
(21)R6が、H、Me、または−C(O)Meである、任意の先行する項の化合物。
(22)nが、0または1である、任意の先行する項の化合物。
(23)RcおよびRdが、各出現において独立して、Hおよびメチルから選択される、任意の先行する項の化合物。
(24)−L−(CRcRd)n−が、結合、CH2、−NH−、−NHCH2−、−NH(CH2)2−、−NH(CH2)3−、−N(Me)−、−N(C(O)Me)CH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2−、−NHC(O)(CH2)2−、またはNHC(O)(CH2)3−から選択される、任意の先行する項の化合物。
(25)R4が、=CH2、−CN、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−OR4b、−NR4bR4c、フェニルもしくはナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソラニル、またはイソインドリニルから選択され、ここで、環式である任意の基は、非置換であるかまたは1、2もしくは3つのR12で置換されている、任意の先行する項の化合物。
(26)R12が独立して、Cl、Br、F、CF3、OMe、OEt、OPh、CN、SO2Me、メチル、ピリジニル、またはメチルピラゾールから選択される、任意の先行する項の化合物。
(27)R4が、H、OH、またはF(好ましくは、H)であり、−L−(CRcRd)n−R4が、−CF3、−OH、−NH2、=CH2、−CN、−NHC(O)Me、−NHC(O)Ph、−NHC(O)Bn、−NHC(O)CH2CH2Ph、−NHC(O)(CH2)3Ph、−NHC(O)OMe、−NHC(O)NHMe、−N(C(O)Me)ベンジル、−N(C(O)Me)CH2ピリジニル、−N(Me)シクロヘキシル、フェニル、イソインドリン、ピペラジン、ベンジル、−CH2フェニル、−CH2ピリジニル、−CH2シクロペンチル、−CH2テトラヒドロピラニル、−CH2ピラゾリル、−CH2ジヒドロベンゾフラン、−CH2イミダゾリル、−CH2ベンゾジオキソラニル、−NHシクロヘキサン、−NHピラジニル、−NHCH2Ph、−NHCH2シクロヘキサン、−NHCH2CH2Ph、および−NHCH2CH2CH2Phから選択され、ここで、上記環式基のうちの任意のものは、非置換であるかまたはCl、Br、F、CF3、OMe、OEt、−O−フェニル、−O−ベンジル、CN、SO2Me、メチル、ピリジニルもしくはメチルピラゾールから選択される1、2もしくは3つの基で置換されている、任意の先行する項の化合物。
(28)R4aが、Hであり、−L−(CRcRd)n−R4が、−C(O)OCH2フェニル、−C(O)OCH3から選択される、任意の先行する項の化合物。
(29)R1が、置換または非置換のフェニル、または5、6員ヘテロアリールから選択され、置換されている場合、R1は、=O、CN、−OHまたは−O−C1〜6アルキル、ハロおよびC1〜6アルキルから選択される1、2または3つの基で置換されており、好ましくは、R1が非置換である、任意の先行する項の化合物。
(30)R1が、−NMe2、−N(Me)i−Pr、−NH−シクロプロピル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、フルオロピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、インドリン、テトラヒドロナフタレニル、または
(31)R1が、フェニル、ピリジニル、またはピロリジニルから選択され、ここで、R1は、非置換であるかまたはF、CN、−OH、−OCF3、−OMe、Me、i−Pr、もしくは−CF3から選択される基で置換されている、項29または項30の化合物。
(32)
(33)医薬として使用するための任意の先行する項の化合物。
(34)項1から32のいずれか1つの化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(35)追加の薬学的活性剤を含む組合せ製品であり得る、項34の医薬組成物。
(36)XIIa因子によって媒介される状態の処置に使用するための、項1から32のいずれか1つの化合物。
(37)血栓症、コンプレックス左側アブレーション(肺静脈隔離術;VTアブレーション)、脊椎または硬膜外麻酔、腰椎穿刺診断、胸部外科手術、腹部外科手術、主要な整形外科手術、肝生検、経尿道前立腺切除術、腎生検、腎機能不全、肝疾患、生検による内視鏡検査、前立腺または膀胱生検、上室性頻拍症のための電気生理学的研究または高周波カテーテルアブレーション(単一の経中隔穿刺を介した左側アブレーションを含む)、血管造影検査、ペースメーカーまたは埋込型除細動器(ICD)インプランテーション(複雑な解剖状況、例えば、先天性心疾患でない限り)、機械弁インプランテーション、人工弁インプランテーション、虚血性再灌流傷害としても公知の再灌流傷害、経カテーテル大動脈弁インプランテーション(TAVI)としても公知の経カテーテル大動脈弁置換術(TAVR)、心筋梗塞、狭心症(不安定性狭心症を含む)、血管形成または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、脳卒中のリスクを低減する心房細動を有する患者、心房細動および慢性腎疾患を有する患者、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症、深部静脈微小血管障害、体外式膜型人工肺(ECMO)を必要とする患者、冠動脈バイパス術(CABG)などの体外循環を必要とする患者、播種性血管内凝固症候群(DIC)、アテローム性動脈硬化症、関節炎、がんを有する患者における血栓症、無症候性脳虚血、脳卒中、神経外傷性障害、神経炎症障害、腎透析を含む人工面との接触を含む医学的手順、FXIIaの阻害が有益であり得る他の状態、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、脳卒中における脳浮腫、他の原因の浮腫、遺伝性血管性浮腫または後天性血管性浮腫から選択される状態の処置および/もしくは予防において、またはこれらから選択される状態の処置もしくは予防における併用療法として使用するための項1から32のいずれか1つの化合物。
(38)XIIa因子の阻害によって予防可能および/または処置可能な状態が、血液濃化、血液凝固、または血餅形成に関連する状態であり、例えば、状態は、血栓症であり得る、項1から32のいずれか1つの化合物。
(39)高リスクの出血、低リスクの出血、または血栓側線障害に関連する状態の予防および/または処置に使用するための項1から32のいずれか1つの化合物。
(40)ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、ワルファリン、エドキサバン、およびベトリキサバンなどの既存の抗凝血剤治療の禁忌を回避または軽減するために使用するための、項1から32のいずれか1つの化合物。
(41)ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、ワルファリン、エドキサバン、およびベトリキサバンなどの既存の抗凝血剤治療の禁忌を回避または軽減するための、項1から32のいずれか1つの化合物の使用。
(42)抗凝血剤として使用するための、項1から32のいずれか1つの化合物。
(43)血栓症、深部静脈血栓症、コンプレックス左側アブレーション(肺静脈隔離術;VTアブレーション)、脊椎または硬膜外麻酔、腰椎穿刺診断、胸部外科手術、腹部外科手術、主要な整形外科手術、肝生検、肝疾患、経尿道前立腺切除術、腎生検、腎機能不全、生検による内視鏡検査、前立腺または膀胱生検、上室性頻拍症のための電気生理学的研究または高周波カテーテルアブレーション(単一の経中隔穿刺を介した左側アブレーションを含む)、血管造影検査、ペースメーカーまたは埋込型除細動器(ICD)インプランテーション(複雑な解剖状況、例えば、先天性心疾患でない限り)、機械弁インプランテーション、人工弁インプランテーション、虚血性再灌流傷害としても公知の再灌流傷害、経カテーテル大動脈弁インプランテーション(TAVI)としても公知の経カテーテル大動脈弁置換術(TAVR)、心筋梗塞、狭心症(不安定性狭心症を含む)、血管形成または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、脳卒中のリスクを低減する心房細動を有する患者、心房細動および慢性腎疾患を有する患者、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症、深部静脈微小血管障害、体外式膜型人工肺(ECMO)を必要とする患者、冠動脈バイパス術(CABG)などの体外循環を必要とする患者、播種性血管内凝固症候群(DIC)、アテローム性動脈硬化症、関節炎、がんを有する患者における血栓症、無症候性脳虚血、脳卒中、神経外傷性障害、神経炎症障害、腎透析を含む人工面との接触を含む医学的手順、FXIIaの阻害が有益であり得る他の状態、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、脳卒中における脳浮腫、他の原因の浮腫、遺伝性血管性浮腫または後天性血管性浮腫から選択される状態の予防および/または処置のための方法であって、治療有効量の項1から32の化合物を投与すること、または治療有効量の項1から32の化合物を併用療法として投与することを含む方法。
(44)凝固を予防する方法であって、治療有効量の項1から32のいずれか1つの化合物を投与することを含む方法。
(45)血栓症を処置する方法であって、治療有効量の項1から32のいずれか1つの化合物を投与することを含む方法。
(46)XII因子の阻害によって処置可能な状態の処置に使用するための医薬の製造における項1から32のいずれか1つに記載の化合物の使用。
(47)項1から32のいずれか1つの化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(i)本発明の化合物を、所望の酸または塩基と反応させることによる;
(ii)本発明の化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基不安定保護基を除去することによる、または所望の酸もしくは塩基を使用する、好適な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムの開環による;または
(iii)適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムによって、本発明の化合物の1種の塩を別の塩に変換することによる
の3つの方法のうちの1つまたは複数によって調製され得る。
1H−NMR:スペクトルは、Bruker DRX 400MHzまたはJeol ECS 400MHz分光計で得る。スペクトルは、294K(別途述べない限り)で測定し、化学シフト(δ値)は、TMS(0.0ppm)、DMSO−d6(2.50ppm)、CDCl3(7.26ppm)のいずれかを参照して百万分率(ppm)で報告する。カップリング定数(J)は、ヘルツ(Hz)で報告し、スペクトル分割パターンは、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、多重線以上のオーバーラップシグナル(m)、広幅シグナル(br)として示し、溶媒は、丸括弧中に示す。
以下の略号を、実施例および本記載の他の部分で使用する。
生成物および中間体の分析は、以下に示すパラメーターを使用する逆相分析HPLC−MSを使用して実施した。
AnalpH2_MeOH_4min:Phenomenex Luna C18(2)3μm、50×4.6mm;A=水+0.1%ギ酸;B=MeOH+0.1%ギ酸;45℃;%B:0.0分5%、1.0分37.5%、3.0分95%、3.5分95%、3.51分5%、4.0分5%;2.25mL/分。
AnalpH2_MeCN_UPLC_3.8min:Acquity UPLC BEH C−18 1.7um、2.1×50mm、A=水+0.05%ギ酸;B:アセトニトリル+0.05%ギ酸;35℃;%B:0.0分10%、0.5分10%、1分35%、1.5分45%、2.3分90%、3.2分90%、3.8分10%;0.55mL/分
一般方法1(GM1):アミドカップリング
DMF、DCMまたはMeCNなどの無水溶媒中、カルボン酸(1.0eq)、アミン(1.0〜5.0eq)、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン(1.5〜3.0eq)、およびHBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、HATU(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート)、HCTU(O−(1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.0〜1.5eq)またはTBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレートなどのカップリング剤の混合物を、室温で1〜72時間撹拌した。生成物を単離し、以下の方法のうちの1つを使用して精製した。
a)反応混合物を、水および飽和NaCl水溶液の混合物で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4またはMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して粗製材料を得、これを、さらなる精製なしに使用したか、またはカラムクロマトグラフィーによって精製した。
b)溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、有機相を、NaHCO3(aq)溶液、H2O、次いでブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4またはMgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗製材料を得、これを、さらなる精製なしに使用したか、またはカラムクロマトグラフィーによって精製した。
c)反応を、水または飽和NaCl水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過したかまたは疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮した。粗製材料を、さらなる精製なしに使用したか、またはカラムクロマトグラフィーによって精製した。
d)反応を、氷浴中で冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を、NaHCO33(aq)溶液、NH4Cl(aq)およびブラインで順次洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗製材料を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。
Boc脱保護方法2A:Boc保護アミンを、DCM:TFA(10:1〜1:1の比)の混合物中で、1〜18時間撹拌した。
a)SCX−2後、分取HPLC
b)MeOH中1M NH3の添加により塩基性化し、真空中で濃縮し、分取HPLCによって精製した。
c)0.5N HCl(aq)およびEtOAcで希釈し、層を分離した。水性相は、EtOAcで洗浄し、次いで、塩基性化(pH約10)し、EtOAcで抽出してもよい。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。
d)逆相クロマトグラフィー
e)水および飽和水性NaHCO3を添加した。生成物をEtOAc中に抽出し、有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空中で除去した。
f)分取HPLC後、場合によりSCX−2
g)SCX−2後、場合によりジオキサン中4M HClを添加し、溶媒を除去してHCl塩を得た。
一般方法3A(H2バルーンによる水素化):アルケンまたはCbz保護種(1eq)を、EtOHまたはMeOHに溶解し、N2雰囲気下に置き、Pd/CまたはPd(OH)2(10wt%)を添加した。H2雰囲気を導入し、反応混合物を、室温で1〜72時間撹拌した。混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、これをさらなる精製なしに使用した。
エステル加水分解方法4A:エステル(1.0eq)を、MeOHまたは1,4−ジオキサンに溶解し、1M LiOH(1〜2eq)を添加し、室温で1〜64時間撹拌した。
a)粗生成物をさらなる精製なしに使用した。
b)水で希釈し、pH4に酸性化し、次いで、EtOAcまたはDCMで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去して生成物を得、これをさらなる精製なしに使用した。
c)粗生成物を水に溶解し、水性層を、EtOAcまたはDCMで洗浄した。水性層を1M HClで酸性化し、生成物を、EtOAcまたはDCM中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、ろ過し、溶媒を除去して生成物を得、これをさらなる精製なしに使用した。
d)2N HClを添加し、pH7に調節した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をDCMに溶解した。溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた固体残渣を真空中で乾燥させた。
Fmoc保護アミンを、ピペリジンおよびDCMまたはDMFいずれかの10:1混合物中、室温で1〜18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、さらなる精製なしに使用したか、またはカラムクロマトグラフィーもしくは分取HPLCによって精製した。
NaBH4/NiCl2.6H2O in situ Boc保護方法6:MeOH中ベンゾニトリル(1eq)に0℃でNiCl2.6H2O(0.1eq)およびBoc2O(2eq)を添加し、続いて、NaBH4(10eq)を少しずつ添加した。反応温度は5℃未満に維持した。1〜2時間撹拌した。必要な場合、NiCl2.6H2OおよびNaBH4のさらなる添加を追加した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、飽和NaHCO3(aq)溶液および水に懸濁し、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
無水DCM中アミン(1.0eq)およびEt3N(2.0eq)の混合物を、N2下で0℃に冷却し、クロロホルメート(1.5eq)を添加した。5分後、混合物をRTに加温し、1〜3時間撹拌した。必要な場合、さらにEt3Nおよびクロロホルメートを添加した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(aq)溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
酸(酸またはアミンが制限試薬であるかどうかに応じて1.0〜1.1eq)、アミン(酸またはアミンが制限試薬であるかどうかに応じて1.0〜1.1eq)およびEt3N(4.0〜5.0eq)の撹拌懸濁液に、T3P(EtOAc中50%)(2.0eq)を0℃で滴下添加した。懸濁液をRTに加温し、出発材料が完全に消費されるまで撹拌し、次いで、0℃に冷却し、水で希釈し、さらに30分間撹拌した。水溶液をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機相を水(×1)およびブライン(×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、
a)カラムクロマトグラフィー
b)SCX−2のいずれかを使用して精製した後、ジオキサン中4M HClを添加し、溶媒を除去してHCl塩を得た。
無水DCM中アミン(1.0eq)、アルコール(2.0eq)、ピリジン(3.0eq)の溶液に、N2下、トリホスゲン(0.5eq)を添加し、RTで(17〜20時間)撹拌した。反応を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
無水DCM中アミン(1.0eq)の溶液にN2下、DIPEA(1.5eq)、次いで塩化スルホニル(1.0eq)を添加し、反応をRTで3〜24時間撹拌した。必要な場合、さらにDIPEAおよび塩化スルホニルを添加した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで逐次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した。
DCMおよびDMF(4:1溶媒比)中アミン(1.0eq)の溶液に、ボロン酸(5.0eq)、Et3N(5.0eq)およびCu(OAc)2一水和物(2.5eq)を添加し、反応をRTで7日間まで撹拌した。揮発性溶媒を真空中で除去し、粗製混合物を水で希釈した。得られた沈殿物をろ過によって収集し、水溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、ろ過によって収集した材料と合わせた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーおよびSCXカートリッジの組合せを使用して精製した。
乾燥メタノール(300mL)中1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニトリル(12g、38mmol)の撹拌溶液に、Boc2O(33g、0.075mmol)およびNiCl2・6H2O(1g、3.8mmol)を0℃で添加した。次いで、NaBH4(20g、26.6mmol)を、30分間かけて少しずつ添加し、反応混合物を室温に加温し、さらに1時間撹拌し続けた。1時間後、ジエチレントリアミン(4.0mL、38.0mmol)を添加し、さらに30分間撹拌し続けた。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して紫色残渣を得、これをEtOAc(100mL)に溶解し、飽和水性NaHCO3(2×50mL)で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮して、(1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(10g、80%)を白色固体として得た。
1,4−ジオキサン(12mL、4M)中HClの溶液に、(1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(10g、74.1mmol)を0℃で添加し、4時間撹拌した。固体をろ過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタンアミン塩酸塩(6.07g、82%)を白色固体として得た。
AnalpH2_MeOH_4MIN: Rt: 1.35分, m/z 163 [M+H]+
AnalpH2_MeOH_4MIN: Rt: 1.20分, m/z 164 [M+H]+
AnalpH2_MeOH_4MIN:Rt:3.52分、m/z 481.3[M+H]+
AnalpH2_MeOH_4MIN:Rt:2.32分、m/z 359.3[M+H]+
Agilent_MeCN_HPLC_3min LCMS: Rt = 1.27分m/z = 223.8 [M+H]+
Agilent_MeCN_HPLC_3min LCMS: Rt = 0.14分m/z = 124.4 [M+H]+
Agilent_MeCN_HPLC_3min LCMS: Rt = 1.42分m/z = 238.4 [M+H]+
AnalpH2_MeOH_4MIN: Rt: 3.14分, m/z 391 [M+H]+
AnalpH2_MeOH_4MIN: Rt: 2.56分, m/z 323 [M+Na]+
ANALPH2_MEOH_4min、Rt:3.04分、m/z 391.5[M+H]+
ANALPH2_MEOH_4min、Rt:1.68分、m/z 291.3[M+H]+
ANALPH2_MEOH_4min、Rt:2.99分、m/z 319.4[M+H]+
ANALPH2_MEOH_4min、Rt:0.75分、m/z 229.3[M+H]+
Agilent_MeCN_HPLC_3min LCMS: Rt = 1.05分m/z = 208.2 [M+H]+
(S)−4−((R)−2−アミノ−4−フェニル−ブチリル)−3−[(1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルメチル)−カルバモイル]−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル M05098
AnalpH2_MeOH_4MIN: Rt: 3.00分, m/z 509.3 [M+H]+
AnalpH2_MeOH_4MIN: Rt: 1.80分, m/z 409.3 [M+H]+
AnalpH2_MeOH_4MIN: Rt: 3.36分, m/z 670.47 [M+H]+
ANALPH9_MEOH_QC_v1, Rt: 7.45分, m/z 570.3 [M+H]+
ANALPH2_MEOH_QC_v1, Rt: 5.59分, m/z 570.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (m, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 8H), 7.28 - 7.09 (m, 5H), 5.31 - 4.93 (m, 4H), 4.62 (d, J = 71.4 Hz, 3H), 4.24 (s, 2.7H), 4.12 (s, 0.3H), 4.00 - 3.69 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 1H), 2.86 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 2H).
本発明の化合物の活性を、FXIIaおよび他のプロテアーゼの活性のスクリーニングのための以下のアッセイプロトコールを使用してin vitroで決定した。これらのアッセイの各々を、マイクロプレートウェル中発色アッセイの使用を用いる精製システムで実施した。天然タンパク質基質を模倣する発色ペプチド基質は、アミド結合を介して発色基に結合する。パラニトロアニリン(pNA)は、タンパク質分解酵素による触媒後、ペプチドから放出され、吸光度が増加し、405nmでモニタリングできる。
XIIa因子活性を、発色基質S−2302(Chromogenix)を使用して測定した。様々な濃度の化合物を10nMのFXIIaでインキュベートし、50mM Tris、137mM NaCl、pH7.4中、37℃で10分間インキュベートした後、450μMの最終濃度のS−2302発色基質を添加した。405nmでの動力学読取りを、37℃で3時間の総持続時間にわたって12秒毎にモニタリングした。初期速度の勾配を決定し、IC50値を計算するのに用いた。IC50の値を、式:
Ki=IC50/(1+[基質]/Km)
に基づいてKi値に変換した。
試験化合物の選択性を決定するために、これらの試験化合物を、FXaおよびトロンビンを含む他のセリンプロテアーゼに対する阻害活性についてアッセイした。本質的に、漸増濃度の化合物を、FXa(5nM)およびトロンビン(5nM)、37℃で10分間の後、それぞれ50mM Tris、137mM NaCl、pH7.4中適切な発色基質S2765(350μM)およびGPR(250μM)の各酵素でインキュベートした。発色基質S2765はChromogenix製であり、GPRはBachem製であった。405nmでの動力学読取りを、37℃で3時間の総持続時間にわたって12秒毎にモニタリングした。初期速度の勾配を決定し、IC50値を計算するのに用いた。IC50の値を、式:
Ki=IC50/(1+[基質]/Km)
に基づいてKi値に変換した。
試薬
AlexaFluor488コンジュゲートフィブリノーゲンを、Invitrogen(Paisley、UK)から購入した。
すべての実験について、体重20〜30gのC57BL/6雄性マウスを使用した。すべての手順は、シェフィールド大学生命倫理委員会によって承認され、英国のHome Office Animals (Scientific Procedures) Act 1985に従って実施した。
in vivoにおける塩化第二鉄(FeCl3)誘導傷害後の血栓形成の顕微鏡による観察を、明視野を備えた正立顕微鏡(Nikon eclipse E600−FN、Nikon UK、Kingston upon Thames、英国)、および蛍光顕微鏡を使用し、水浸対物レンズ(40/0.80W)を用いて行った。
血栓形成のリアルタイム画像を、Slidebook画像分析ソフトウェアを使用し、血栓エリア外にバックグラウンド領域を設定し、傷害の全エリアにわたってバックグラウンド上でAlexa680nmシグナル強度を測定することによって分析した。このようにしてグリーンチャンネルについての個々のバックグラウンド強度を設定することにより、各時間フレームにおいて両方のプローブについてバックグラウンド上のシグナルのみを示すピクセルの選択が可能になる。次いで、得られた選択ピクセルまたは「マスクされた」領域(データ分析に使用した領域と定義される)で、FITC488nmについてのピクセルのシグナル強度を決定する(シグナルの強度およびエリアを包含する)。Slidebookソフトウェアにより、自動化方式で異なる時点を表す各画像ファイルについてのバックグラウンドの計算が可能になり、したがって、各時点でのバックグラウンド除去が可能になる。血栓エリアは、FITC 488nmチャンネルでバックグラウンド上のピクセル強度(各時点における)を定量することによって決定し、マスクされたピクセルは総ピクセルエリアとして表す。バックグラウンド領域を確立する場合、バックグラウンド内のすべての時間フレームを映像として走らせて、バックグラウンドとして選択された領域が実験の期間にわたって血餅成長を発生しないことを確実にする。塩化第二鉄傷害前のバックグラウンドシグナルを決定し、塩化第二鉄傷害後の読取りから差し引く。これは、Slidebookによる分析に重要であり、その理由はバックグラウンドの同じ領域を、各時間フレームにおけるシグナル決定のために用いるためである。生成されたデータは各ピクセルのエリア強度を反映し、同じ画像/時間フレームでバックグラウンド除去を行うと、このデータは、強度によるFITCエリアの正確な評価を提供する。データは、経時的な相対蛍光単位(RFU)としてプロットされる。
Claims (30)
- 式(I)による化合物および薬学的に許容されるその塩:
Zは、NまたはCR4aのいずれかであり、
Xは、結合、−C(O)NH−、−C(O)O−、または−C(O)−のいずれかであり、
Lは、結合、−O−、−C(O)O−、−NR6−、−C(O)NR7、および−SO2NR7−から選択され、
Arは、O、NもしくはSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール基、または置換もしくは非置換6〜10員アリール基から選択され、置換されている場合、前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロ、C1〜6アルキル、−ORg、−NRgRh、または−NRgRhにより置換されたC1〜4アルキルから選択される1、2または3つの置換基で置換されており、
mは、0、1、2、または3から選択され、
nは、0、1、2、3、または4から選択され、
oは、1、または2から選択され、
R1は、置換または非置換の−NR8R9、5〜10員炭素環系、または5〜10員複素環式環系から選択され、
置換されている場合、R1は、=O、CN、−OH、または−O−C1〜6アルキル、ハロ、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルから選択される1、2または3つの基で置換されており、
R2は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、ベンジル、−C(O)R2a、および−S(O2)R2aから選択され、
R2aは、C1〜6アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
R3は、
(a)HもしくはC1〜6アルキルであり、または
(b)R3は、RaもしくはRbのうちの1つと一緒に、結合、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、前記−CH2−もしくは−CH2CH2−基、R3が結合したN原子、RaもしくはRbが結合したC原子、および任意の介在する原子を含む4、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、または
(c)R1が炭素環系もしくは複素環系である場合、R3は、R1の原子と結合、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、
R4は、H、=CH2、−CN、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−OR10、−NR10R11、6〜10員アリール、C3〜8シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記C3〜8シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは1、2もしくは3つのR12で置換されており、
R4aは、H、−OH、ハロ、またはC1〜4アルキルから選択され、
R5は、H、またはC1〜6アルキルであり、
R6は、H、C1〜6アルキル、または−C(O)C1〜6アルキルであり、
R7は、H、またはC1〜6アルキルであり、
R8およびR9は、各出現において独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、−ORiで置換されたC1〜4アルキル、もしくはフェニルで置換されたC1〜4アルキルから選択され、またはR8およびR9はそれらが結合した原子と一緒になって、非置換であるかもしくはCN、ハロ、C1〜6アルキルもしくは−ORiで置換された3〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R12は、各出現において独立して、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−OR13、−CN、−C(O)R10、=O、SO2R10、ベンジル、フェニル、非置換5もしくは6員ヘテロアリール、またはメチル置換5もしくは6員ヘテロアリールから選択され、
R10およびR11は、各出現において独立して、H、およびC1〜4アルキルから選択され、
R13は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
RaおよびRbは、各出現において独立して、H、C1〜4アルキル、−ORjから選択され、またはRaもしくはRbのうちの1つは、R3と一緒に、結合、−CH2−もしくは−CH2CH2−基を形成し、前記−CH2−もしくは−CH2CH2−基、R3が結合したN原子、RaもしくはRbが結合したC原子、および任意の介在する原子を含む4、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環をもたらし、
Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、およびRjは、各出現において独立して、H、およびC1〜4アルキルから選択される)。 - Lが、結合、−(O)−、または−C(O)O−から選択される、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がHである、および/またはR3がHである、および/またはR5がHである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、置換または非置換のフェニル、または5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環系から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Arが、フェニル、6員ヘテロアリール、または9〜10員二環式複素芳香環系(好ましくは、9員)から選択され、Arが、非置換であるかまたはC1〜6アルキル、−ORg、−NRgRhもしくは−NRgRhによって置換されたC1〜4アルキルで置換されており、場合により、Arが、非置換であるかまたはメチル、クロロ、−OMe、−NH2もしくは−CH2NH2で置換されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Arが、アザインドール、ベンゾトリアゾール、またはN−メチルベンゾトリアゾールである、請求項6に記載の化合物。
- R6が、H、Me、または−C(O)Meである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- −L−(CRcRd)n−が、結合、CH2、−NH−、−NHCH2−、−NH(CH2)2−、−NH(CH2)3−、−N(Me)−、−N(C(O)Me)CH2−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2−、−NHC(O)(CH2)2−、またはNHC(O)(CH2)3−から選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、=CH2、−CN、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、−OR4b、−NR4bR4c、フェニルもしくはナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソラニル、またはイソインドリニルから選択され、ここで、環式である任意の基は、非置換であるかまたは1、2もしくは3つのR12で置換されている、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R12が、各出現において独立して、ハロ、C1〜4アルキル、または−OR13から選択され、場合により、R12は独立して、Cl、Br、F、CF3、OMe、OEt、OPh、CN、SO2Me、メチル、ピリジニル、またはメチルピラゾールから選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、H、OH、またはF(好ましくは、H)であり、−L−(CRcRd)n−R4は、−CF3、−OH、−NH2、=CH2、−CN、−NHC(O)Me、−NHC(O)Ph、−NHC(O)Bn、−NHC(O)CH2CH2Ph、−NHC(O)(CH2)3Ph、−NHC(O)OMe、−NHC(O)NHMe、−N(C(O)Me)ベンジル、−N(C(O)Me)CH2ピリジニル、−N(Me)シクロヘキシル、フェニル、イソインドリン、ピペラジン、ベンジル、−CH2フェニル、−CH2ピリジニル、−CH2シクロペンチル、−CH2テトラヒドロピラニル、−CH2ピラゾリル、−CH2ジヒドロベンゾフラン、−CH2イミダゾリル、−CH2ベンゾジオキソラニル、−NHシクロヘキサン、−NHピラジニル、−NHCH2Ph、−NHCH2シクロヘキサン、−NHCH2CH2Ph、および−NHCH2CH2CH2Phから選択され、ここで、上記環式基のうちの任意のものは、非置換であるかまたはCl、Br、F、CF3、OMe、OEt、−O−フェニル、−O−ベンジル、CN、SO2Me、メチル、ピリジニルもしくはメチルピラゾールから選択される1、2もしくは3つの基で置換されている、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、置換または非置換のフェニル、または5、6員ヘテロアリールから選択され、ここで、置換されている場合、R1は、=O、CN、−OHまたは−O−C1〜6アルキル、ハロおよびC1〜6アルキルから選択される1、2または3つの基で置換されており、好ましくは、R1が非置換である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、フェニル、ピリジニル、またはピロリジニルから選択され、ここで、R1は、非置換であるかまたはF、CN、−OH、−OCF3、−OMe、Me、i−Pr、または−CF3から選択される基で置換されている、請求項14または請求項15に記載の化合物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- XIIa因子によって媒介される状態の処置に使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 血栓症、深部静脈血栓症、コンプレックス左側アブレーション(肺静脈隔離術;VTアブレーション)、虚血性再灌流傷害としても公知の再灌流傷害、経カテーテル大動脈弁インプランテーション(TAVI)としても公知の経カテーテル大動脈弁置換術(TAVR)、脊椎または硬膜外麻酔、腰椎穿刺診断、胸部外科手術、腹部外科手術、主要な整形外科手術、肝生検、経尿道前立腺切除術、腎生検、腎機能不全、肝疾患、生検による内視鏡検査、前立腺または膀胱生検、上室性頻拍症のための電気生理学的研究または高周波カテーテルアブレーション(単一の経中隔穿刺を介した左側アブレーションを含む)、血管造影検査、ペースメーカーまたは埋込型除細動器(ICD)インプランテーション(複雑な解剖状況、例えば、先天性心疾患でない限り)、機械弁インプランテーション、人工弁インプランテーション、心筋梗塞、狭心症(不安定性狭心症を含む)、血管形成または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、脳卒中のリスクを低減する心房細動を有する患者、心房細動および慢性腎疾患を有する患者、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症、深部静脈微小血管障害、体外式膜型人工肺(ECMO)を必要とする患者、冠動脈バイパス術(CABG)などの体外循環を必要とする患者、播種性血管内凝固症候群(DIC)、アテローム性動脈硬化症、関節炎、がんを有する患者における血栓症、無症候性脳虚血、脳卒中、神経外傷性障害、神経炎症障害、腎透析を含む人工面との接触を含む医学的手順、FXIIaの阻害が有益であり得る他の状態、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、脳卒中における脳浮腫、他の原因の浮腫、遺伝性血管性浮腫または後天性血管性浮腫から選択される状態の処置および/もしくは予防において、またはこれらから選択される状態の処置および/もしくは予防における併用療法として使用するための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 抗凝血剤として使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- XIIa因子の阻害によって予防可能および/または処置可能な状態が、血液濃化、血液凝固、または血餅形成に関連する状態であり、例えば、前記状態が、血栓症であり得る、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 場合により、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、ワルファリン、エドキサバン、およびベトリキサバンから選択される、既存の抗凝血剤治療の禁忌を回避または軽減するのに使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 場合により、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、ワルファリン、エドキサバン、およびベトリキサバンから選択される、既存の抗凝血剤治療の禁忌を回避または軽減するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 抗凝血剤として使用するための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 状態を予防および/または処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含み、前記状態が、血栓症、深部静脈血栓症、コンプレックス左側アブレーション(肺静脈隔離術;VTアブレーション)、虚血性再灌流傷害としても公知の再灌流傷害、経カテーテル大動脈弁インプランテーション(TAVI)としても公知の経カテーテル大動脈弁置換術(TAVR)、脊椎または硬膜外麻酔、腰椎穿刺診断、胸部外科手術、腹部外科手術、主要な整形外科手術、肝生検、経尿道前立腺切除術、腎生検、腎機能不全、肝疾患、生検による内視鏡検査、前立腺または膀胱生検、上室性頻拍症のための電気生理学的研究または高周波カテーテルアブレーション(単一の経中隔穿刺を介した左側アブレーションを含む)、血管造影検査、ペースメーカーまたは埋込型除細動器(ICD)インプランテーション、機械弁インプランテーション、人工弁インプランテーション、心筋梗塞、狭心症(不安定性狭心症を含む)、血管形成または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、脳卒中のリスクを低減する心房細動を有する患者、心房細動および慢性腎疾患を有する患者、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞障害、肺塞栓症、深部静脈微小血管障害、体外式膜型人工肺(ECMO)を必要とする患者、冠動脈バイパス術(CABG)などの体外循環を必要とする患者、播種性血管内凝固症候群(DIC)、アテローム性動脈硬化症、関節炎、がんを有する患者における血栓症、無症候性脳虚血、脳卒中、神経外傷性障害、神経炎症障害、腎透析を含む人工面との接触を含む医学的手順、FXIIaの阻害が有益であり得る他の状態、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、脳卒中における脳浮腫、他の原因の浮腫、遺伝性血管性浮腫または後天性血管性浮腫から選択される、方法。
- 凝固を予防する方法であって、治療有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 血栓症を予防および/または処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- XII因子の阻害によって処置可能な状態の予防および/または処置に使用するための医薬の製造における、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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