JPH107671A - 抗血栓性ジアミド - Google Patents
抗血栓性ジアミドInfo
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- JPH107671A JPH107671A JP9069543A JP6954397A JPH107671A JP H107671 A JPH107671 A JP H107671A JP 9069543 A JP9069543 A JP 9069543A JP 6954397 A JP6954397 A JP 6954397A JP H107671 A JPH107671 A JP H107671A
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- cha
- imidazole
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
(57)【要約】
【課題】 トロンビンに対して選択的に作用し、抗トロ
ンビンＩＩＩとは無関係に、投与後（好ましくは経口投
与）短時間で阻害作用をおよぼし、止血を維持するため
に要求される血餅の溶解を妨害しないような、抗凝固薬
を提供すること。 【解決手段】 式(Ｉ)： Ｘ−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ2−Ｇ−Ｉｍ Ｉ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、こ
のような化合物または塩の製造方法および中間体、この
ような化合物または塩を含む医薬組成物、ならびにこの
ような化合物または塩のトロンビンインヒビター、凝固
インヒビターおよび血栓塞栓性疾患の治療剤としての使
用方法。
ンビンＩＩＩとは無関係に、投与後（好ましくは経口投
与）短時間で阻害作用をおよぼし、止血を維持するため
に要求される血餅の溶解を妨害しないような、抗凝固薬
を提供すること。 【解決手段】 式(Ｉ)： Ｘ−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ2−Ｇ−Ｉｍ Ｉ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、こ
のような化合物または塩の製造方法および中間体、この
ような化合物または塩を含む医薬組成物、ならびにこの
ような化合物または塩のトロンビンインヒビター、凝固
インヒビターおよび血栓塞栓性疾患の治療剤としての使
用方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、哺乳類における抗
凝固薬として有用なトロンビンインヒビターに関する。
更に詳しくは、本発明は、高い抗凝固活性および抗血栓
活性を有するジアミドに関する。したがって、本発明
は、トロンビンの新規インヒビター、有効成分として該
化合物を含む医薬組成物、および静脈血栓症、肺動脈塞
栓症、動脈血栓症（特に心筋虚血、心不全および大脳血
栓症）などの血栓塞栓性疾患、血管形成術および冠動脈
バイパス形成術および総合的組織外傷などの炎症プロセ
スに関連する一般的高凝固性状態および局部的高凝固性
状態の予防および治療のための該化合物の抗凝固薬とし
ての使用に関する。さらに、該ジアミドは、インビトロ
アプリケーションにおいて抗凝固薬として有用である。
凝固薬として有用なトロンビンインヒビターに関する。
更に詳しくは、本発明は、高い抗凝固活性および抗血栓
活性を有するジアミドに関する。したがって、本発明
は、トロンビンの新規インヒビター、有効成分として該
化合物を含む医薬組成物、および静脈血栓症、肺動脈塞
栓症、動脈血栓症（特に心筋虚血、心不全および大脳血
栓症）などの血栓塞栓性疾患、血管形成術および冠動脈
バイパス形成術および総合的組織外傷などの炎症プロセ
スに関連する一般的高凝固性状態および局部的高凝固性
状態の予防および治療のための該化合物の抗凝固薬とし
ての使用に関する。さらに、該ジアミドは、インビトロ
アプリケーションにおいて抗凝固薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術】血液凝固、すなわち血栓形成のプロセス
は、トロンビンの形成に至る複合的タンパク質分解カス
ケードによって誘発される。トロンビンは、血漿に可溶
性のフィブリノーゲンのＡα鎖およびＢβ鎖から活性化
ペプチドをタンパク質分解的に除去し、不溶性フィブリ
ン形成を開始する。現在、抗凝固を達成するには、ヘパ
リンおよびクマリンの投与が行われている。凝固および
血栓症の非経口による薬理学的コントロールは、ヘパリ
ンの使用によるトロンビンの阻害に基づいている。ヘパ
リンは、内在性抗トロンビンＩＩＩ（主要な生理学的イ
ンヒビター）の阻害効果を促進することによってトロン
ビンに間接的に作用する。抗トロンビンＩＩＩ濃度が血
漿中で変化することや表面結合トロンビンがこの間接メ
カニズムに対して耐性があるようにみえることから、ヘ
パリンは効果的な治療法になりえない。効能および安全
性には凝固アッセイが関連すると考えられるため、ヘパ
リン濃度は凝固アッセイによって監視しなければならな
い（得に、活性化部分的トロンボプラスチン時間（ＡＰ
ＴＴ）アッセイ）。クマリンは、プロトロンビンおよび
他のこのタイプのタンパク質の合成における翻訳後のγ
カルボキシル化を遮断することによってトロンビンの生
成を妨げる。作用のメカニズムゆえに、クマリンの効果
は投与後６〜２４時間という遅い時間にしか発現しな
い。さらに、それらは選択的な抗凝固薬ではない。クマ
リンもまた凝固アッセイによる監視を必要とする（得
に、プロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイ）。近来、ト
ロンビンに対して強力な直接阻害を示す小さい合成分子
に興味がもたれている。たとえば、ロバート・エム・ス
カボローのAnnual Report in Medicinal Chemistry(199
5),30,71-80を参照せよ。ヘパリンおよびクマリンは有
効抗凝固薬であるけれども、小さい合成分子からの市販
医薬はまだ現れていない；そしてこのクラスの化合物に
対する有望性が継続しているにもかかわらず、トロンビ
ンに対して選択的に作用し、抗トロンビンＩＩＩとは無
関係に、投与後（好ましくは経口投与）短時間で阻害作
用をおよぼし、止血を維持するために要求される血餅の
溶解を妨害しないような、抗凝固薬の必要性がいまだ存
在する。
は、トロンビンの形成に至る複合的タンパク質分解カス
ケードによって誘発される。トロンビンは、血漿に可溶
性のフィブリノーゲンのＡα鎖およびＢβ鎖から活性化
ペプチドをタンパク質分解的に除去し、不溶性フィブリ
ン形成を開始する。現在、抗凝固を達成するには、ヘパ
リンおよびクマリンの投与が行われている。凝固および
血栓症の非経口による薬理学的コントロールは、ヘパリ
ンの使用によるトロンビンの阻害に基づいている。ヘパ
リンは、内在性抗トロンビンＩＩＩ（主要な生理学的イ
ンヒビター）の阻害効果を促進することによってトロン
ビンに間接的に作用する。抗トロンビンＩＩＩ濃度が血
漿中で変化することや表面結合トロンビンがこの間接メ
カニズムに対して耐性があるようにみえることから、ヘ
パリンは効果的な治療法になりえない。効能および安全
性には凝固アッセイが関連すると考えられるため、ヘパ
リン濃度は凝固アッセイによって監視しなければならな
い（得に、活性化部分的トロンボプラスチン時間（ＡＰ
ＴＴ）アッセイ）。クマリンは、プロトロンビンおよび
他のこのタイプのタンパク質の合成における翻訳後のγ
カルボキシル化を遮断することによってトロンビンの生
成を妨げる。作用のメカニズムゆえに、クマリンの効果
は投与後６〜２４時間という遅い時間にしか発現しな
い。さらに、それらは選択的な抗凝固薬ではない。クマ
リンもまた凝固アッセイによる監視を必要とする（得
に、プロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイ）。近来、ト
ロンビンに対して強力な直接阻害を示す小さい合成分子
に興味がもたれている。たとえば、ロバート・エム・ス
カボローのAnnual Report in Medicinal Chemistry(199
5),30,71-80を参照せよ。ヘパリンおよびクマリンは有
効抗凝固薬であるけれども、小さい合成分子からの市販
医薬はまだ現れていない；そしてこのクラスの化合物に
対する有望性が継続しているにもかかわらず、トロンビ
ンに対して選択的に作用し、抗トロンビンＩＩＩとは無
関係に、投与後（好ましくは経口投与）短時間で阻害作
用をおよぼし、止血を維持するために要求される血餅の
溶解を妨害しないような、抗凝固薬の必要性がいまだ存
在する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】トロンビンに対して選
択的に作用し、抗トロンビンＩＩＩとは無関係に、投与
後（好ましくは経口投与）短時間で阻害作用をおよぼ
し、止血を維持するために要求される血餅の溶解を妨害
しないような、抗凝固薬を提供すること。
択的に作用し、抗トロンビンＩＩＩとは無関係に、投与
後（好ましくは経口投与）短時間で阻害作用をおよぼ
し、止血を維持するために要求される血餅の溶解を妨害
しないような、抗凝固薬を提供すること。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下に定義す
る本発明化合物が、経口投与を通じて高いバイオアベイ
ラビリティを有する強力なトロンビンインヒビターであ
るという発見に基づいている。本発明は、式(Ｉ)： Ｘ−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ2−Ｇ−Ｉｍ Ｉ ［式中、Ｘ−Ｃ（Ｏ）−は、Ｄ−プロリニル、Ｄ−ホモ
プロリニル、Ｒm−（ＣＨ2）g−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）
−、
る本発明化合物が、経口投与を通じて高いバイオアベイ
ラビリティを有する強力なトロンビンインヒビターであ
るという発見に基づいている。本発明は、式(Ｉ)： Ｘ−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ2−Ｇ−Ｉｍ Ｉ ［式中、Ｘ−Ｃ（Ｏ）−は、Ｄ−プロリニル、Ｄ−ホモ
プロリニル、Ｒm−（ＣＨ2）g−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）
−、
【化４】 ［ここで、Ｒdはカルボキシまたはメチルスルホニル；
ＲeはＮＨＲc、ＮＨＣＯＲcまたはＮＨＣＯＯＲc（ここ
で、Ｒcは（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロ
アルキルまたは炭素数４〜１０の（Ｃ3−Ｃ8）シクロア
ルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）；Ｔは（Ｃ3−Ｃ8）シ
クロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、
ＲeはＮＨＲc、ＮＨＣＯＲcまたはＮＨＣＯＯＲc（ここ
で、Ｒcは（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロ
アルキルまたは炭素数４〜１０の（Ｃ3−Ｃ8）シクロア
ルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）；Ｔは（Ｃ3−Ｃ8）シ
クロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、
【化５】 aは０、１または２；およびＱは−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）
アルコキシまたは−ＮＨ−Ａ；Ａは水素、（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル、Ｒ"ＳＯ2−、Ｒ"ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ"Ｃ（Ｏ）
−、ＲnＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ2）g−Ｒm；gは１、
２または３；Ｂは水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
Ｒ'は水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；Ｒ"は（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、１〜５個のフッ素原子を有する（Ｃ1−
Ｃ4）フルオロアルキル、−（ＣＨ2）d−Ｒmまたは非置
換もしくは置換アリール（ここでアリールはフェニル、
ナフチル、同一もしくは異なってイオウ、酸素および窒
素から選ばれる１または２個のヘテロ原子を有する５員
または６員の非置換もしくは置換芳香族複素環、または
同一もしくは異なってイオウ、酸素および窒素から選ば
れる１または２個のヘテロ原子を有する９員または１０
員の非置換もしくは置換縮合二環式芳香族複素環）；Ｒ
mは−ＣＯＯＲb、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ
Ｏ3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）2またはテトラゾール−５
−イル；Ｒnは−ＣＯＯＲbまたはテトラゾール−５−イ
ル；各Ｒbは独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル；dは１、２または３；mは０、１または２；およびＺ
は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスル
ホニルアミノ］；−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−は、
アルコキシまたは−ＮＨ−Ａ；Ａは水素、（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル、Ｒ"ＳＯ2−、Ｒ"ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ"Ｃ（Ｏ）
−、ＲnＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ2）g−Ｒm；gは１、
２または３；Ｂは水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
Ｒ'は水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；Ｒ"は（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、１〜５個のフッ素原子を有する（Ｃ1−
Ｃ4）フルオロアルキル、−（ＣＨ2）d−Ｒmまたは非置
換もしくは置換アリール（ここでアリールはフェニル、
ナフチル、同一もしくは異なってイオウ、酸素および窒
素から選ばれる１または２個のヘテロ原子を有する５員
または６員の非置換もしくは置換芳香族複素環、または
同一もしくは異なってイオウ、酸素および窒素から選ば
れる１または２個のヘテロ原子を有する９員または１０
員の非置換もしくは置換縮合二環式芳香族複素環）；Ｒ
mは−ＣＯＯＲb、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ
Ｏ3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）2またはテトラゾール−５
−イル；Ｒnは−ＣＯＯＲbまたはテトラゾール−５−イ
ル；各Ｒbは独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル；dは１、２または３；mは０、１または２；およびＺ
は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスル
ホニルアミノ］；−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−は、
【化６】 ［ここで、Ｒgは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）
シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ２）q
−Ｔ'；Ｒpは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シク
ロアルキルまたは−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ２）q−Ｔ'
（ここで、pは０、１、２、３または４；Ｌは単結合、
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−；qは０、１、２または
３；およびＴ'は(Ｃ1−Ｃ 4)アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シ
クロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2またはＡｒ
（ここで、Ａｒは非置換または置換アリール（ここで、
アリールはフェニル、ナフチル、同一もしくは異なって
イオウ、酸素および窒素から選ばれる１または２個のヘ
テロ原子を有する５員または６員の非置換もしくは置換
芳香族複素環、または同一もしくは異なってイオウ、酸
素および窒素から選ばれる１または２個のヘテロ原子を
有する９員または１０員の非置換もしくは置換縮合二環
式芳香族複素環））；Ｒyは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−
または−ＮＨ−；およびＲzは単結合、もしくはＲyと３
個の隣接する炭素原子が一緒になって５〜８原子の飽和
炭素環を形成する場合、それらの原子のひとつは−Ｏ
−、−Ｓ−または−ＮＨ−であってよい；およびrは
０、１または２］ Ｇは−（ＣＨ2）s−（ここで、sは０、１、２、３また
は４）、またはＧは−（ＣＨ2）t−ＣＨ＝ＣＨ−（ここ
で、tは０、１または２であり、二重結合はトランスで
あってＩｍに結合する）；およびＩｍは５位にＲを有す
るイミダゾール−４−イル（ここで、Ｒは水素、ヒドロ
キシ置換基で置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキルまたは炭素数２〜４の（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−
（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）である］で示される化合物また
はその医薬的に許容しうる塩を提供する。
シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ２）q
−Ｔ'；Ｒpは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シク
ロアルキルまたは−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ２）q−Ｔ'
（ここで、pは０、１、２、３または４；Ｌは単結合、
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−；qは０、１、２または
３；およびＴ'は(Ｃ1−Ｃ 4)アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シ
クロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2またはＡｒ
（ここで、Ａｒは非置換または置換アリール（ここで、
アリールはフェニル、ナフチル、同一もしくは異なって
イオウ、酸素および窒素から選ばれる１または２個のヘ
テロ原子を有する５員または６員の非置換もしくは置換
芳香族複素環、または同一もしくは異なってイオウ、酸
素および窒素から選ばれる１または２個のヘテロ原子を
有する９員または１０員の非置換もしくは置換縮合二環
式芳香族複素環））；Ｒyは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−
または−ＮＨ−；およびＲzは単結合、もしくはＲyと３
個の隣接する炭素原子が一緒になって５〜８原子の飽和
炭素環を形成する場合、それらの原子のひとつは−Ｏ
−、−Ｓ−または−ＮＨ−であってよい；およびrは
０、１または２］ Ｇは−（ＣＨ2）s−（ここで、sは０、１、２、３また
は４）、またはＧは−（ＣＨ2）t−ＣＨ＝ＣＨ−（ここ
で、tは０、１または２であり、二重結合はトランスで
あってＩｍに結合する）；およびＩｍは５位にＲを有す
るイミダゾール−４−イル（ここで、Ｒは水素、ヒドロ
キシ置換基で置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキルまたは炭素数２〜４の（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−
（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）である］で示される化合物また
はその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【０００５】さらに本発明は、化合物Ｉまたはその医薬
的に許容しうる塩および医薬的に許容しうる担体、希釈
剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。また本
発明は、抗トロンビン量の化合物Ｉを、治療を必要とす
る哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物にお
ける血栓症の抑制方法を提供する。さらに本発明は、ト
ロンビン阻害量の化合物Ｉを、治療を必要とする哺乳動
物に投与することを特徴とする、トロンビンの阻害方法
を提供する。本発明は、トロンビンの新規インヒビタ
ー、有効成分として該化合物を含む医薬組成物、および
静脈血栓症、肺動脈塞栓症、動脈血栓症（特に心筋虚
血、心不全および大脳血栓症）などの血栓塞栓性疾患、
血管形成術および冠動脈バイパス形成術および総合的組
織外傷などの炎症プロセスに関連する一般的高凝固性状
態および局部的高凝固性状態の予防および治療のための
該化合物の抗凝固薬としての使用に関する。
的に許容しうる塩および医薬的に許容しうる担体、希釈
剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。また本
発明は、抗トロンビン量の化合物Ｉを、治療を必要とす
る哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物にお
ける血栓症の抑制方法を提供する。さらに本発明は、ト
ロンビン阻害量の化合物Ｉを、治療を必要とする哺乳動
物に投与することを特徴とする、トロンビンの阻害方法
を提供する。本発明は、トロンビンの新規インヒビタ
ー、有効成分として該化合物を含む医薬組成物、および
静脈血栓症、肺動脈塞栓症、動脈血栓症（特に心筋虚
血、心不全および大脳血栓症）などの血栓塞栓性疾患、
血管形成術および冠動脈バイパス形成術および総合的組
織外傷などの炎症プロセスに関連する一般的高凝固性状
態および局部的高凝固性状態の予防および治療のための
該化合物の抗凝固薬としての使用に関する。
【０００６】本明細書における語句の定義は、他に特記
されない限りは、以下のとおりである。「ハロ」とは、
フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。「アル
キル」、「アルコキシ」などは、直鎖および分枝鎖基の
両方を意味する；ただし、“プロピル”などの特定の基
は直鎖基のみを意味し、分枝鎖は“イソプロピル”など
として別に表現する。「５員または６員の芳香族複素
環」とは、１または２個の窒素原子；１個の硫黄原子；
１個の酸素原子；１個の窒素原子と１個の硫黄原子；ま
たは１個の窒素原子と１個の酸素原子を含んで安定な構
造をとる５員または６員環のいずれをも意味する。５員
環は２個の二重結合をもち、６員環は３個の二重結合を
もつ。「９員または１０員の縮合二環式芳香族複素環」
とは、上記５員または６員環のいずれかが、ベンゼン環
または上記６員の複素環式芳香環に、安定な構造をとる
ような仕方でオルソ縮合して形成される縮合環のいずれ
をも意味する。上記複素環ならびにイミダゾール部分Ｉ
ｍの多くは、互変異性体形状で存在することができる。
このような異性体すべてが本発明の範囲に含まれる。
されない限りは、以下のとおりである。「ハロ」とは、
フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。「アル
キル」、「アルコキシ」などは、直鎖および分枝鎖基の
両方を意味する；ただし、“プロピル”などの特定の基
は直鎖基のみを意味し、分枝鎖は“イソプロピル”など
として別に表現する。「５員または６員の芳香族複素
環」とは、１または２個の窒素原子；１個の硫黄原子；
１個の酸素原子；１個の窒素原子と１個の硫黄原子；ま
たは１個の窒素原子と１個の酸素原子を含んで安定な構
造をとる５員または６員環のいずれをも意味する。５員
環は２個の二重結合をもち、６員環は３個の二重結合を
もつ。「９員または１０員の縮合二環式芳香族複素環」
とは、上記５員または６員環のいずれかが、ベンゼン環
または上記６員の複素環式芳香環に、安定な構造をとる
ような仕方でオルソ縮合して形成される縮合環のいずれ
をも意味する。上記複素環ならびにイミダゾール部分Ｉ
ｍの多くは、互変異性体形状で存在することができる。
このような異性体すべてが本発明の範囲に含まれる。
【０００７】上記ＡｒまたはＲ"の定義において記載し
た各芳香族またはヘテロ芳香族基は独立して、非置換で
あるかまたは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ4
アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、−
（ＣＨ2）jＣＯＯＨ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）h（Ｃ1−
Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｓ
（Ｏ）hＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
または−Ｓ（Ｏ）hＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2（ここで、
hは０、１または２であり、jは０、１、２、３または４
である）から選ばれる１または２個の置換基で安定な構
造をとるように独立して置換されている。
た各芳香族またはヘテロ芳香族基は独立して、非置換で
あるかまたは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ4
アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、−
（ＣＨ2）jＣＯＯＨ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）h（Ｃ1−
Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｓ
（Ｏ）hＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
または−Ｓ（Ｏ）hＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2（ここで、
hは０、１または２であり、jは０、１、２、３または４
である）から選ばれる１または２個の置換基で安定な構
造をとるように独立して置換されている。
【０００８】式Ｉで示される化合物においては、まずＸ
−（ＣＯ）−基のカルボニル官能基が−Ｙ−（ＣＯ）−
のアミン官能基に結合する。次いで、−Ｙ−（ＣＯ）−
のカルボニル官能基が式Ｉに示されるアミノ基に結合す
る。本明細書において、ＺおよびＡの両方が水素である
基：
−（ＣＯ）−基のカルボニル官能基が−Ｙ−（ＣＯ）−
のアミン官能基に結合する。次いで、−Ｙ−（ＣＯ）−
のカルボニル官能基が式Ｉに示されるアミノ基に結合す
る。本明細書において、ＺおよびＡの両方が水素である
基：
【化７】 をフェニルグリシルということもあり、Ｐｈｇと略記す
る。たとえば、Ａがメチルである化合物はＮα−メチル
−フェニルグリシルであり、ＭｅＰｈｇと略記する。Ｚ
が水素以外である置換化合物は、置換基の種類および位
置に応じて、たとえば３'−クロロフェニルグリシルま
たはＰｈｇ（３Ｃｌ）という。本明細書において、Ｚお
よびＡの両方が水素である基：
る。たとえば、Ａがメチルである化合物はＮα−メチル
−フェニルグリシルであり、ＭｅＰｈｇと略記する。Ｚ
が水素以外である置換化合物は、置換基の種類および位
置に応じて、たとえば３'−クロロフェニルグリシルま
たはＰｈｇ（３Ｃｌ）という。本明細書において、Ｚお
よびＡの両方が水素である基：
【化８】 をフェニルアラニルということもあり、Ｐｈｅと略記す
る。たとえば、Ａがメチルである化合物はＮα−メチル
−フェニルアラニルであり、ＭｅＰｈｅと略記する。Ｚ
が水素以外である置換化合物は、置換基の種類および位
置に応じて、たとえば３'−クロロフェニルアラニルま
たはＰｈｅ（３Ｃｌ）という。
る。たとえば、Ａがメチルである化合物はＮα−メチル
−フェニルアラニルであり、ＭｅＰｈｅと略記する。Ｚ
が水素以外である置換化合物は、置換基の種類および位
置に応じて、たとえば３'−クロロフェニルアラニルま
たはＰｈｅ（３Ｃｌ）という。
【０００９】Ｒ'が水素である基：
【化９】 を、それぞれ１−および３−テトラヒドロ−イソキノリ
ンカルボニルということもあり、１−Ｔｉｇおよび３−
Ｔｉｇと略記する。Ｒ'が水素である基：
ンカルボニルということもあり、１−Ｔｉｇおよび３−
Ｔｉｇと略記する。Ｒ'が水素である基：
【化１０】 を、それぞれ１−および３−ペルヒドロ−イソキノリン
カルボニルということもあり、１−Ｐｉｇおよび３−Ｐ
ｉｇと略記する。波線で示されるように、これらの置換
基の各種縮合異性体が存在するが、本発明はどのような
個々の異性体およびそれらの組み合わせ物をも企図する
ものである。ｒが０、１または２である基：
カルボニルということもあり、１−Ｐｉｇおよび３−Ｐ
ｉｇと略記する。波線で示されるように、これらの置換
基の各種縮合異性体が存在するが、本発明はどのような
個々の異性体およびそれらの組み合わせ物をも企図する
ものである。ｒが０、１または２である基：
【化１１】 を、アセチジン−２−カルボニル、プロリニルまたはホ
モプロリニルといい、Ａｚｔ、ＰｒｏまたはｈＰｒｏと
略記する。
モプロリニルといい、Ａｚｔ、ＰｒｏまたはｈＰｒｏと
略記する。
【００１０】基：
【化１２】 は、４，５；５，５；６，５；７，５；または８，５型
の飽和二環系を表す。３ａの立体化学はカルボニルに対
してシスである；４，５および５，５系が橋頭において
シスでなければならない以外は、他の橋頭結合はシスま
たはトランスのいずれであってもよい。ＲyおよびＲzの
定義によって、変化しうる環が、示されている３個の炭
素原子を含めた炭素原子数４〜８の飽和炭素環系である
ことが提供される。すべての環原子が炭素であってもよ
いし、あるいは１個の環原子が−Ｏ−、−Ｓ−および−
ＮＨ−から選ばれるヘテロ原子であってもよい。この定
義には、
の飽和二環系を表す。３ａの立体化学はカルボニルに対
してシスである；４，５および５，５系が橋頭において
シスでなければならない以外は、他の橋頭結合はシスま
たはトランスのいずれであってもよい。ＲyおよびＲzの
定義によって、変化しうる環が、示されている３個の炭
素原子を含めた炭素原子数４〜８の飽和炭素環系である
ことが提供される。すべての環原子が炭素であってもよ
いし、あるいは１個の環原子が−Ｏ−、−Ｓ−および−
ＮＨ−から選ばれるヘテロ原子であってもよい。この定
義には、
【化１３】 で示されるオクタヒドロインドール−２−カルボン酸か
ら誘導される基が含まれる。この基の種々のシスおよび
トランス体は本発明によって企図されるものである。
［２Ｓ（２α，３ａβ，７ａβ）］−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボン酸から誘導される好ましい異性体
をＯｈｉと略記し、式：
ら誘導される基が含まれる。この基の種々のシスおよび
トランス体は本発明によって企図されるものである。
［２Ｓ（２α，３ａβ，７ａβ）］−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボン酸から誘導される好ましい異性体
をＯｈｉと略記し、式：
【化１４】 で示す。Ｙ基における星印は、（Ｌ）である不斉中心を
意味する。Ｘ基における星印は、（Ｄ）または（ＤＬ）
である不斉中心を意味する；Ｘ基における＃は、（Ｌ）
である不斉中心を意味する。
意味する。Ｘ基における星印は、（Ｄ）または（ＤＬ）
である不斉中心を意味する；Ｘ基における＃は、（Ｌ）
である不斉中心を意味する。
【００１１】化合物Ｉは、互変異性体、またはシスある
いはトランス異性体、光学活性ラセミ体もしくはジアス
テレオマー体の形体で存在し、単離しうることが認めら
れるであろう。本発明は、互変異性体またはその混合物
のいずれをも包含する。本発明が、ジアステレオマーの
混合物ならびに個々のジアステレオマーとしての化合物
Ｉを包含すること、本発明が、エナンチオマーの混合物
ならびに個々のエナンチオマーのいずれをも包含するこ
と、および該混合物あるいは各形体のいずれもがトロン
ビンに対する阻害特性を有し、特定の形体の製造および
単離方法ならびにトロンビンに対する阻害特性を後記標
準的試験による測定方法は当業界において公知であるこ
とが理解されよう。さらに、化合物Ｉは多形性を呈する
かまたは水あるいは有機溶媒との溶媒和物であってよ
い。本発明はまた、このような多形体、溶媒和物あるい
はその混合物のいずれをも包含する。
いはトランス異性体、光学活性ラセミ体もしくはジアス
テレオマー体の形体で存在し、単離しうることが認めら
れるであろう。本発明は、互変異性体またはその混合物
のいずれをも包含する。本発明が、ジアステレオマーの
混合物ならびに個々のジアステレオマーとしての化合物
Ｉを包含すること、本発明が、エナンチオマーの混合物
ならびに個々のエナンチオマーのいずれをも包含するこ
と、および該混合物あるいは各形体のいずれもがトロン
ビンに対する阻害特性を有し、特定の形体の製造および
単離方法ならびにトロンビンに対する阻害特性を後記標
準的試験による測定方法は当業界において公知であるこ
とが理解されよう。さらに、化合物Ｉは多形性を呈する
かまたは水あるいは有機溶媒との溶媒和物であってよ
い。本発明はまた、このような多形体、溶媒和物あるい
はその混合物のいずれをも包含する。
【００１２】基、置換基に対する下記の特定の例および
範囲は、説明の目的のみで挙げられたものであり、基お
よび置換基に対する他の値または定義された範囲内の他
の値を排除するものではない。（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルまたは
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルの特定の例としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
またはｔ−ブチルが挙げられる。（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シの特定の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまた
はイソプロポキシである。（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル
の特定の例は、シクロプロピル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルである。（Ｃ1−Ｃ4）フルオロアルキル
基の特定の例は、トリフルオロメチルまたは２，２，２
−トリフルオロエチルである。アリールの特定の例は、
フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、イ
ンドリル、キノリニルまたはイソキノリニルである。
（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルの特定
の例は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエ
チルまたはエトキシエチルである。
範囲は、説明の目的のみで挙げられたものであり、基お
よび置換基に対する他の値または定義された範囲内の他
の値を排除するものではない。（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルまたは
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルの特定の例としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
またはｔ−ブチルが挙げられる。（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シの特定の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシまた
はイソプロポキシである。（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル
の特定の例は、シクロプロピル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルである。（Ｃ1−Ｃ4）フルオロアルキル
基の特定の例は、トリフルオロメチルまたは２，２，２
−トリフルオロエチルである。アリールの特定の例は、
フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、イ
ンドリル、キノリニルまたはイソキノリニルである。
（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルの特定
の例は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエ
チルまたはエトキシエチルである。
【００１３】特に挙げる化合物Ｉは、 Ｘa−Ｃ(Ｏ)−Ｙa−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ2−Ｇa−Ｉｍa Ｉａ ［式中、Ｘa−Ｃ（Ｏ）−は、Ｄ−ホモプロリニル、
【化１５】 ［ここで、Ｔaはシクロヘキシルまたはフェニル；aは
０、１または２；およびＡaは水素、（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル、（Ｃ1−Ｃ4）スルホニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
オキシ−カルボニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルボニル
またはカルボメトキシ］；−Ｙa−Ｃ（Ｏ）−は、
０、１または２；およびＡaは水素、（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル、（Ｃ1−Ｃ4）スルホニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
オキシ−カルボニル、（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルボニル
またはカルボメトキシ］；−Ｙa−Ｃ（Ｏ）−は、
【化１６】 ［ここで、rは０、１または２］；Ｇaはメチレン、エチ
レン、トリメチレンまたはトランスビリニデン；および
Ｉｍaは５位にメチルまたはヒドロキシメチル置換基を
有するイミダゾール−４−イルである］で示される化合
物またはその医薬的に許容しうる塩である。
レン、トリメチレンまたはトランスビリニデン；および
Ｉｍaは５位にメチルまたはヒドロキシメチル置換基を
有するイミダゾール−４−イルである］で示される化合
物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００１４】好ましい化合物Ｉａは、
【化１７】 ［式中、Ｔaはシクロヘキシルまたはフェニル；aは１；
および Ａaは水素、エチルスルホニルまたはカルボキ
シメチル；−Ｙa−Ｃ（Ｏ）−は、
および Ａaは水素、エチルスルホニルまたはカルボキ
シメチル；−Ｙa−Ｃ（Ｏ）−は、
【化１８】 ［ここで、rは０、１または２］；Ｇaはメチレン、エチ
レンまたはトランスビリニデン；およびＩｍaは４−イ
ミダゾリルまたは５−メチルイミダゾール−４−イルで
ある］で示される化合物またはその医薬的に許容しうる
塩である。
レンまたはトランスビリニデン；およびＩｍaは４−イ
ミダゾリルまたは５−メチルイミダゾール−４−イルで
ある］で示される化合物またはその医薬的に許容しうる
塩である。
【００１５】さらに特に好ましい化合物Ｉａは、
【化１９】 ［式中、Ｔaはシクロヘキシル；aは１；および Ａaは
水素、エチルスルホニルまたはカルボキシメチル；−Ｙ
a−Ｃ（Ｏ）−は、
水素、エチルスルホニルまたはカルボキシメチル；−Ｙ
a−Ｃ（Ｏ）−は、
【化２０】 ［ここで、rは１］；Ｇaはエチレンまたはトランスビリ
ニデン；およびＩｍaは４−イミダゾリルである］で示
される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
ニデン；およびＩｍaは４−イミダゾリルである］で示
される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００１６】特に好ましい本発明化合物は実施例１，
２，７，８，１０または１５に記載した化合物；さらに
特に好ましい化合物は実施例７または８に記載した化合
物；あるいはその医薬的に許容しうる塩である。化合物
Ｉは、化学の分野において公知の構造的類縁体の製造方
法を含む方法あるいは本明細書に述べる新規方法によっ
て製造することができる。化合物Ｉの新規製造方法およ
び中間体は、さらに本発明の特徴を提供し、下記の手順
（総括的な基の定義は、他に特記されない限りは前記の
通り）によって説明される。慣例の保護基を用いて官能
基を保護して化合物Ｉを製造し、次いで保護基を除去し
て化合物Ｉを得るのが好ましいかあるいは必要であるこ
とが認識されよう。
２，７，８，１０または１５に記載した化合物；さらに
特に好ましい化合物は実施例７または８に記載した化合
物；あるいはその医薬的に許容しうる塩である。化合物
Ｉは、化学の分野において公知の構造的類縁体の製造方
法を含む方法あるいは本明細書に述べる新規方法によっ
て製造することができる。化合物Ｉの新規製造方法およ
び中間体は、さらに本発明の特徴を提供し、下記の手順
（総括的な基の定義は、他に特記されない限りは前記の
通り）によって説明される。慣例の保護基を用いて官能
基を保護して化合物Ｉを製造し、次いで保護基を除去し
て化合物Ｉを得るのが好ましいかあるいは必要であるこ
とが認識されよう。
【００１７】（Ａ）Ｇが−（ＣＨ2）s−であり、sが
２、３または４である化合物Ｉを製造するには、Ｇが−
（ＣＨ2）t−ＣＨ＝ＣＨ−であり、tが０、１または２
である対応する化合物Ｉの二重結合に水素添加を行う。
たとえば実施例２に記載したように、水性エタノールに
溶かした化合物Ｉの酸付加塩にパラジウム／炭素触媒の
もと常温常圧にて水素添加する。 （Ｂ）酸ＩＩ： Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ ＩＩ またはその活性化誘導体をアミンＩＩＩ： Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−Ｇ−Ｉｍ ＩＩＩ とカップリングさせる。カップリングは、実施例１に記
載したような混合無水物法、または実施例１０に記載し
たようなビス（２−オキソ−オキサゾリジニル）ホスフ
ィンサ酸塩化物（ＢＯＰ−Ｃｌ）などの試薬を用いる方
法、あるいは実施例１６に記載したような１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドな
どの試薬を用いる方法など慣例の手順を用いて行う。 （Ｃ）酸ＩＶ： Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ ＩＶ またはその活性化誘導体をアミンＶ： Ｈ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−Ｇ−Ｉｍ Ｖ とカップリングさせる。カップリングは、上記（Ｂ）で
記載した方法のひとつを用いるなどの慣例の手順を用い
て行う。その後、上記手順のいずれの場合でも、保護基
を用いて官能基を保護しているならば、保護基を除去す
る。その後、上記手順のいずれの場合でも、化合物Ｉの
医薬的に許容しうる塩が必要ならば、化合物Ｉの酸ある
いは塩基体を生理学的に許容しうるカウンターイオンが
得られる塩基あるいは酸と反応させるか、あるいは塩の
カウンターイオンと交換するなどの他の慣例の手順によ
って得られる。
２、３または４である化合物Ｉを製造するには、Ｇが−
（ＣＨ2）t−ＣＨ＝ＣＨ−であり、tが０、１または２
である対応する化合物Ｉの二重結合に水素添加を行う。
たとえば実施例２に記載したように、水性エタノールに
溶かした化合物Ｉの酸付加塩にパラジウム／炭素触媒の
もと常温常圧にて水素添加する。 （Ｂ）酸ＩＩ： Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ ＩＩ またはその活性化誘導体をアミンＩＩＩ： Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−Ｇ−Ｉｍ ＩＩＩ とカップリングさせる。カップリングは、実施例１に記
載したような混合無水物法、または実施例１０に記載し
たようなビス（２−オキソ−オキサゾリジニル）ホスフ
ィンサ酸塩化物（ＢＯＰ−Ｃｌ）などの試薬を用いる方
法、あるいは実施例１６に記載したような１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドな
どの試薬を用いる方法など慣例の手順を用いて行う。 （Ｃ）酸ＩＶ： Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ ＩＶ またはその活性化誘導体をアミンＶ： Ｈ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−Ｇ−Ｉｍ Ｖ とカップリングさせる。カップリングは、上記（Ｂ）で
記載した方法のひとつを用いるなどの慣例の手順を用い
て行う。その後、上記手順のいずれの場合でも、保護基
を用いて官能基を保護しているならば、保護基を除去す
る。その後、上記手順のいずれの場合でも、化合物Ｉの
医薬的に許容しうる塩が必要ならば、化合物Ｉの酸ある
いは塩基体を生理学的に許容しうるカウンターイオンが
得られる塩基あるいは酸と反応させるか、あるいは塩の
カウンターイオンと交換するなどの他の慣例の手順によ
って得られる。
【００１８】１個またはそれ以上の官能基が保護されて
いる化合物Ｉに対応する化合物は、本発明の別の態様を
提供する。このような化合物は、式Ｉｐ： (ＰX)Ｘ−Ｃ(Ｏ)−(ＰY)Ｙ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ2−Ｇ−Ｉｍ(ＰI) Ｉｐ として表すことができ、１個またはそれ以上の保護基，
ＰX、ＰYおよびＰIと結合している。ここでＰXは官能
基：Ｘ−Ｃ（Ｏ）−に対する任意の保護基；ＰYは官能
基：Ｙ−Ｃ（Ｏ）−に対する任意の保護基；およびＰI
は官能基：Ｉｍに対する任意の保護基である。ＰXおよ
びＰYの代表的な例は、保護される官能基がカルボキシ
ル基である場合にｔ−ブチルエステルまたはベンジルエ
ステルを形成する基、保護される官能基がアミノ基であ
る場合にｔ−ブチルウレタンまたはベンジルウレタンを
形成する基、および保護される官能基がヒドロキシ基で
ある場合にメチルエーテル、ｔ−ブチルエーテルまたは
ベンジルエーテルを形成する基である。ＰIの代表的な
例は、イミダゾールのＮ−Ｈ基を保護するＮ−トシル基
である。ある化合物Ｉが、他の化合物Ｉの保護された等
価物であることが認識されよう。たとえば、実施例１に
記載するように、ＡがＲ"ＯＣ（Ｏ）−［ここで、Ｒ"は
ｔ−ブチル］である化合物Ｉは、Ａが水素である化合物
Ｉの保護された等価物である。同様に、Ｒmが−ＣＯＯ
Ｒb［ここで、Ｒbはｔ−ブチル］である化合物Ｉは、Ｒ
mが−ＣＯＯＲbであってＲbが水素である化合物Ｉの保
護された等価物である。
いる化合物Ｉに対応する化合物は、本発明の別の態様を
提供する。このような化合物は、式Ｉｐ： (ＰX)Ｘ−Ｃ(Ｏ)−(ＰY)Ｙ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ2−Ｇ−Ｉｍ(ＰI) Ｉｐ として表すことができ、１個またはそれ以上の保護基，
ＰX、ＰYおよびＰIと結合している。ここでＰXは官能
基：Ｘ−Ｃ（Ｏ）−に対する任意の保護基；ＰYは官能
基：Ｙ−Ｃ（Ｏ）−に対する任意の保護基；およびＰI
は官能基：Ｉｍに対する任意の保護基である。ＰXおよ
びＰYの代表的な例は、保護される官能基がカルボキシ
ル基である場合にｔ−ブチルエステルまたはベンジルエ
ステルを形成する基、保護される官能基がアミノ基であ
る場合にｔ−ブチルウレタンまたはベンジルウレタンを
形成する基、および保護される官能基がヒドロキシ基で
ある場合にメチルエーテル、ｔ−ブチルエーテルまたは
ベンジルエーテルを形成する基である。ＰIの代表的な
例は、イミダゾールのＮ−Ｈ基を保護するＮ−トシル基
である。ある化合物Ｉが、他の化合物Ｉの保護された等
価物であることが認識されよう。たとえば、実施例１に
記載するように、ＡがＲ"ＯＣ（Ｏ）−［ここで、Ｒ"は
ｔ−ブチル］である化合物Ｉは、Ａが水素である化合物
Ｉの保護された等価物である。同様に、Ｒmが−ＣＯＯ
Ｒb［ここで、Ｒbはｔ−ブチル］である化合物Ｉは、Ｒ
mが−ＣＯＯＲbであってＲbが水素である化合物Ｉの保
護された等価物である。
【００１９】上述したように、本発明は、式Ｉで定義さ
れるトロンビン阻害化合物の医薬的に許容しうる塩を包
含する。本発明の特定のジアミド化合物は、無毒性アニ
オンを提供する多数の無機および有機酸のうちのいずれ
かと反応して医薬的に許容しうる塩を形成するための１
個またはそれ以上の充分に塩基性の官能基を有する。。
酸付加塩を形成するために通例用いられる酸としては、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの
無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カル
ボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有
機酸である。従って、そのような医薬的に許容しうる塩
には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜
硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、
メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化
物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸
塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロ
ン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フ
マル酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−
二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香
酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メ
トキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレ
ンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン
酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒド
ロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−ス
ルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル
酸塩などである。好ましい医薬的に許容しうる酸付加塩
は、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸と形成され
る塩である。ＸまたはＹがカルボキシ基などの酸基を有
する化合物Ｉでは、医薬的に許容しうるカチオンを提供
する塩基との医薬的に許容しうる塩を形成し、たとえ
ば、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウ
ム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマ
グネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩な
らびにトリエチルアミン、モルホリン、ピペリジンおよ
びトリエタノールアミンなどの生理学的に許容しうる有
機塩基から製造される塩などが挙げられる。
れるトロンビン阻害化合物の医薬的に許容しうる塩を包
含する。本発明の特定のジアミド化合物は、無毒性アニ
オンを提供する多数の無機および有機酸のうちのいずれ
かと反応して医薬的に許容しうる塩を形成するための１
個またはそれ以上の充分に塩基性の官能基を有する。。
酸付加塩を形成するために通例用いられる酸としては、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの
無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カル
ボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有
機酸である。従って、そのような医薬的に許容しうる塩
には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜
硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、
メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化
物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸
塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロ
ン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フ
マル酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−
二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香
酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メ
トキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレ
ンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン
酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒド
ロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−ス
ルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル
酸塩などである。好ましい医薬的に許容しうる酸付加塩
は、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸と形成され
る塩である。ＸまたはＹがカルボキシ基などの酸基を有
する化合物Ｉでは、医薬的に許容しうるカチオンを提供
する塩基との医薬的に許容しうる塩を形成し、たとえ
ば、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウ
ム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマ
グネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩な
らびにトリエチルアミン、モルホリン、ピペリジンおよ
びトリエタノールアミンなどの生理学的に許容しうる有
機塩基から製造される塩などが挙げられる。
【００２０】本発明化合物Ｉの製造に必要な出発物質
は、もし市販のものが入手できないならば、芳香核およ
びヘテロ芳香核置換ならびに変換などの有機化学におけ
る標準的技術から選ばれる手順、公知の構造的に類似の
化合物、特にペプチド化合物の合成と同様な技術から選
ばれる手順、および上記手順あるいは実施例に記載の手
順と同様な技術から選ばれる手順によって製造すること
ができる。種々の方法を出発物質の製造に適用しうるこ
とは当業者には明白であろう。新規物質である出発物質
は、本発明の別の態様を提供する。
は、もし市販のものが入手できないならば、芳香核およ
びヘテロ芳香核置換ならびに変換などの有機化学におけ
る標準的技術から選ばれる手順、公知の構造的に類似の
化合物、特にペプチド化合物の合成と同様な技術から選
ばれる手順、および上記手順あるいは実施例に記載の手
順と同様な技術から選ばれる手順によって製造すること
ができる。種々の方法を出発物質の製造に適用しうるこ
とは当業者には明白であろう。新規物質である出発物質
は、本発明の別の態様を提供する。
【００２１】出発物質である式ＩＩで示される酸は、式
ＩＩｐ： (ＰX)Ｘ−Ｃ(Ｏ)−(ＰY)Ｙ−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ ＩＩｐ として表すこともでき、ここでＰXは前記と同意義の任
意の保護基である。酸ＩＩｐは、式ＶＩ： (ＰX)Ｘ−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ ＶＩ で示される必要に応じて保護された酸を、式ＶＩＩ： Ｈ−(ＰY)Ｙ−Ｃ(Ｏ)−ＯＰC ＶＩＩ ［ここでＰCは水素またはメチル、エチル、ｔ−ブチル
またはベンジルなどのカルボキシ保護基である］で示さ
れるアミノ酸誘導体とカップリングさせ、次いで保護基
ＰCが存在する場合、保護基を除去することによって製
造することができる。アミンＶは、式ＶＩＩＩ： (ＰN)−Ｙ−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ ＶＩＩＩ ［ここでＰNはアミノ保護基である］で示されるＮ保護
アミノ酸を、式ＩＩＩのアミン（Ｉｍに保護基を有して
いてもよい）とカップリングさせ、次いで、保護基ＰN
を除去することによって製造することができる；たとえ
ば実施例１６に記載の方法による。
ＩＩｐ： (ＰX)Ｘ−Ｃ(Ｏ)−(ＰY)Ｙ−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ ＩＩｐ として表すこともでき、ここでＰXは前記と同意義の任
意の保護基である。酸ＩＩｐは、式ＶＩ： (ＰX)Ｘ−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ ＶＩ で示される必要に応じて保護された酸を、式ＶＩＩ： Ｈ−(ＰY)Ｙ−Ｃ(Ｏ)−ＯＰC ＶＩＩ ［ここでＰCは水素またはメチル、エチル、ｔ−ブチル
またはベンジルなどのカルボキシ保護基である］で示さ
れるアミノ酸誘導体とカップリングさせ、次いで保護基
ＰCが存在する場合、保護基を除去することによって製
造することができる。アミンＶは、式ＶＩＩＩ： (ＰN)−Ｙ−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ ＶＩＩＩ ［ここでＰNはアミノ保護基である］で示されるＮ保護
アミノ酸を、式ＩＩＩのアミン（Ｉｍに保護基を有して
いてもよい）とカップリングさせ、次いで、保護基ＰN
を除去することによって製造することができる；たとえ
ば実施例１６に記載の方法による。
【００２２】必要に応じて保護されたアミンＩＩＩは、
数多くの経路によって製造することができるが、たとえ
ば反応工程式Ｉが挙げられる［ここで、ＩＩＩｐは、必
要に応じて保護されたアミンＩＩＩを表す。反応工程式Ｉ
数多くの経路によって製造することができるが、たとえ
ば反応工程式Ｉが挙げられる［ここで、ＩＩＩｐは、必
要に応じて保護されたアミンＩＩＩを表す。反応工程式Ｉ
【化２１】 このように、アルコールＸ［ここで、イミダゾールのＮ
−Ｈは、ＰIで示されるＮ−トシル基で都合よく保護さ
れている］のヒドロキシ基を脱離可能基に変換し、化合
物ＸＩ［ここで、Ｌｇは、たとえばブロモ、ヨード、メ
シレートまたはトシレートなどの脱離可能基である］を
得る。次いで、化合物ＸＩを用いて、メタル化保護アミ
ンＸＩＩ［ここで、Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカ
リウムなどの金属イオンであり、Ｎ＝ＮPはフタルイミ
ド基またはジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート基
などの保護および活性化基を有するアミノを表す］の窒
素をアルキル化して、保護アミンＸＩＩＩを得る。次い
で保護基ＰPを除去してアミンＩＩＩｐ［ここで、Ｎ−
トシル基ＰIは残しておいてもアミンをカップリングす
る前に除去してもよい］を得る。別の経路として、ニト
リルＸＩＶを還元してアミンＩＩＩｐを得てもよい。二
重結合およびニトリルＸＩＶのシアノ基［ここで、Ｇは
−（ＣＨ2）t−ＣＨ＝ＣＨ−であり、tは０、１または
２である］を同時に還元して対応するアミンＩＩＩ［こ
こで、sは２、３または４である］を得る。また、実施
例１８に記載したように、脱離可能基をシアニドイオン
と置換することによって、化合物ＸＩを同族体化合物Ｘ
ＩＶに変換することもできる。
−Ｈは、ＰIで示されるＮ−トシル基で都合よく保護さ
れている］のヒドロキシ基を脱離可能基に変換し、化合
物ＸＩ［ここで、Ｌｇは、たとえばブロモ、ヨード、メ
シレートまたはトシレートなどの脱離可能基である］を
得る。次いで、化合物ＸＩを用いて、メタル化保護アミ
ンＸＩＩ［ここで、Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカ
リウムなどの金属イオンであり、Ｎ＝ＮPはフタルイミ
ド基またはジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート基
などの保護および活性化基を有するアミノを表す］の窒
素をアルキル化して、保護アミンＸＩＩＩを得る。次い
で保護基ＰPを除去してアミンＩＩＩｐ［ここで、Ｎ−
トシル基ＰIは残しておいてもアミンをカップリングす
る前に除去してもよい］を得る。別の経路として、ニト
リルＸＩＶを還元してアミンＩＩＩｐを得てもよい。二
重結合およびニトリルＸＩＶのシアノ基［ここで、Ｇは
−（ＣＨ2）t−ＣＨ＝ＣＨ−であり、tは０、１または
２である］を同時に還元して対応するアミンＩＩＩ［こ
こで、sは２、３または４である］を得る。また、実施
例１８に記載したように、脱離可能基をシアニドイオン
と置換することによって、化合物ＸＩを同族体化合物Ｘ
ＩＶに変換することもできる。
【００２３】本発明化合物は、酸付加塩の形体で最も効
率よく単離される。上述したような酸とで形成された化
合物Ｉの塩は、抗トロンビン薬の投与用および該薬剤の
製剤用の医薬的に許容しうる塩として有用である。他の
酸付加塩を製造し、単離し、精製してもよい。上述した
ように、本発明化合物Ｉの光学的活性異性体およびジア
ステレオマーもまた本発明の一部であるとみなされる。
このような光学的活性異性体は、前述のような操作によ
ってそれぞれの光学的活性前駆体から、あるいはラセミ
混合物を分割することによって製造することができる。
この分割は、キラル試薬で誘導体化し、次いでクロマト
グラフィーに付すかあるいは結晶化を繰り返すことによ
って達成することができる。キラル補助剤を標準的方法
によって除去し、本発明化合物の実質的に光学的に純粋
な異性体あるいはその前駆体を得る。光学分割について
のさらに詳しい説明は、ジャックスらのEnantiomers,Ra
cemates,and Resolutions，ジョン・ウイリー・アンド
・サンズ(1981)に記載されている。
率よく単離される。上述したような酸とで形成された化
合物Ｉの塩は、抗トロンビン薬の投与用および該薬剤の
製剤用の医薬的に許容しうる塩として有用である。他の
酸付加塩を製造し、単離し、精製してもよい。上述した
ように、本発明化合物Ｉの光学的活性異性体およびジア
ステレオマーもまた本発明の一部であるとみなされる。
このような光学的活性異性体は、前述のような操作によ
ってそれぞれの光学的活性前駆体から、あるいはラセミ
混合物を分割することによって製造することができる。
この分割は、キラル試薬で誘導体化し、次いでクロマト
グラフィーに付すかあるいは結晶化を繰り返すことによ
って達成することができる。キラル補助剤を標準的方法
によって除去し、本発明化合物の実質的に光学的に純粋
な異性体あるいはその前駆体を得る。光学分割について
のさらに詳しい説明は、ジャックスらのEnantiomers,Ra
cemates,and Resolutions，ジョン・ウイリー・アンド
・サンズ(1981)に記載されている。
【００２４】本発明化合物は、身体のもつ自然な血餅溶
解能力を妨害することなく、凝固血液中に含まれる他の
プロテアーゼおよび非酵素化合物と区別して選択的にト
ロンビンを阻害する（該化合物は繊維素溶解に対する阻
害効果が低い）。さらに、このような選択性ゆえに、本
発明化合物は、血栓崩壊および繊維素溶解を実質的に妨
害することのない血栓崩壊剤としても使用しうる。本発
明の態様のひとつは、治療を必要とする哺乳動物に、ト
ロンビン阻害における有効量の本発明化合物Ｉを投与す
ることを特徴とする哺乳動物におけるトロンビンの阻害
方法である。本発明の別の態様において、本発明は、治
療を必要とする哺乳動物に、血栓塞栓性疾患の治療およ
び／または予防における有効量の本発明化合物Ｉを投与
することを特徴とする血栓塞栓性疾患の治療方法を提供
する。本発明の別の態様において、本発明は、治療を必
要とする哺乳動物に、血液凝固の阻害における有効量の
本発明化合物Ｉを投与することを特徴とする血液凝固の
阻害方法を提供する。本発明方法によって企図されるト
ロンビン阻害、血液凝固阻害および血栓塞栓性疾患の治
療には、医学的治療および／または予防の両方が適宜含
まれる。
解能力を妨害することなく、凝固血液中に含まれる他の
プロテアーゼおよび非酵素化合物と区別して選択的にト
ロンビンを阻害する（該化合物は繊維素溶解に対する阻
害効果が低い）。さらに、このような選択性ゆえに、本
発明化合物は、血栓崩壊および繊維素溶解を実質的に妨
害することのない血栓崩壊剤としても使用しうる。本発
明の態様のひとつは、治療を必要とする哺乳動物に、ト
ロンビン阻害における有効量の本発明化合物Ｉを投与す
ることを特徴とする哺乳動物におけるトロンビンの阻害
方法である。本発明の別の態様において、本発明は、治
療を必要とする哺乳動物に、血栓塞栓性疾患の治療およ
び／または予防における有効量の本発明化合物Ｉを投与
することを特徴とする血栓塞栓性疾患の治療方法を提供
する。本発明の別の態様において、本発明は、治療を必
要とする哺乳動物に、血液凝固の阻害における有効量の
本発明化合物Ｉを投与することを特徴とする血液凝固の
阻害方法を提供する。本発明方法によって企図されるト
ロンビン阻害、血液凝固阻害および血栓塞栓性疾患の治
療には、医学的治療および／または予防の両方が適宜含
まれる。
【００２５】さらなる本発明の具体例では、本発明は、
ヒトまたは動物においてトロンビンの阻害が必要な身体
状況の治療に関する。本発明化合物は、ヒトを含む動物
の血栓症ならびに血液および組織における高凝固性の治
療または予防において有用である。該化合物は、血栓症
ならびに血液および組織における高凝固性の予防におい
て高い有効性がある。該化合物は、静脈血栓症および肺
動脈塞栓症、心筋虚血な、心不全、不安定アンギナ、血
栓症に起因する発作および末梢動脈血栓症などの治療お
よび／または予防において高い有効性がある。さらに、
該化合物は、冠動脈疾患、大脳動脈疾患および末梢動脈
疾患などのアテローム性動脈硬化性疾患の治療または予
防において有用である。さらに、該化合物は、心不全に
おいて血栓崩壊剤とともに用いることができる。さら
に、該化合物は、血栓症、経皮貫管腔血管形成術（ＰＴ
ＣＡ）および冠動脈バイパス形成術後の再閉塞の予防に
有用である。さらに、該化合物は、顕微術後の再血栓症
の予防に有用である。さらに、該化合物は、人工の臓器
および心臓弁に付随する抗凝固的治療に有用である。さ
らに、該化合物は、血液透析および散在性脈管内凝固に
おける抗凝固的治療に有用である。さらに、該化合物
は、患者に使用したカテーテルおよび医療器具の洗浄に
おける使用および血液、血漿および他の血液産物の保存
における抗凝固薬としての使用において有用である。さ
らに、該化合物は、癌の転移、関節炎などの炎症性疾患
および糖尿病などの、血液凝固が根本的原因プロセスあ
るいは二次的病原である他の疾患において有用である。
本発明の抗凝固化合物は、静脈内注入（ｉｖ）、筋肉内
注射（ｉｍ）又は皮下注射（ｓｃ）などにより、経口、
非経口で投与される。
ヒトまたは動物においてトロンビンの阻害が必要な身体
状況の治療に関する。本発明化合物は、ヒトを含む動物
の血栓症ならびに血液および組織における高凝固性の治
療または予防において有用である。該化合物は、血栓症
ならびに血液および組織における高凝固性の予防におい
て高い有効性がある。該化合物は、静脈血栓症および肺
動脈塞栓症、心筋虚血な、心不全、不安定アンギナ、血
栓症に起因する発作および末梢動脈血栓症などの治療お
よび／または予防において高い有効性がある。さらに、
該化合物は、冠動脈疾患、大脳動脈疾患および末梢動脈
疾患などのアテローム性動脈硬化性疾患の治療または予
防において有用である。さらに、該化合物は、心不全に
おいて血栓崩壊剤とともに用いることができる。さら
に、該化合物は、血栓症、経皮貫管腔血管形成術（ＰＴ
ＣＡ）および冠動脈バイパス形成術後の再閉塞の予防に
有用である。さらに、該化合物は、顕微術後の再血栓症
の予防に有用である。さらに、該化合物は、人工の臓器
および心臓弁に付随する抗凝固的治療に有用である。さ
らに、該化合物は、血液透析および散在性脈管内凝固に
おける抗凝固的治療に有用である。さらに、該化合物
は、患者に使用したカテーテルおよび医療器具の洗浄に
おける使用および血液、血漿および他の血液産物の保存
における抗凝固薬としての使用において有用である。さ
らに、該化合物は、癌の転移、関節炎などの炎症性疾患
および糖尿病などの、血液凝固が根本的原因プロセスあ
るいは二次的病原である他の疾患において有用である。
本発明の抗凝固化合物は、静脈内注入（ｉｖ）、筋肉内
注射（ｉｍ）又は皮下注射（ｓｃ）などにより、経口、
非経口で投与される。
【００２６】有効な治療および／または予防効果を得る
ための本発明化合物の特定の投与量は、もちろん、投与
する化合物、投与回数および間隔、投与経路および治療
される対象など、それぞれの事例を取り囲む環境に応じ
て決定される。上記用途それぞれにおける代表的な一日
用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ
である。投与の処方は、たとえば予防的使用において、
一日１回投与にて投与するか、あるいは一日３回または
５回の複数回投与にて投与するかなどに応じて変化しう
る。重篤な症状の治療という状況においては、本発明化
合物は、静脈内注入により、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／時
〜約２０ｍｇ／ｋｇ／時、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋ
ｇ／時〜約５ｍｇ／ｋｇ／時の速度で投与する。本発明
方法は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−Ｐ
Ａ）、修飾ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキ
ナーゼなどの血餅溶解剤と組み合わせて行ってもよい。
血餅形成が発生し、動脈または静脈が部分的あるいは完
全に遮断された場合には、通例、血餅溶解剤を用いる。
本発明化合物は、該溶解剤を投与する前または同時に投
与するか、または溶解剤の使用後に投与することがで
き、血餅形成の再発生を防止するにはアスピリンと同時
に投与するのが好ましい。本発明方法は、血小板の凝集
を阻害する血小板グリコタンパク質レセプター（ＩＩｂ
／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組み合わせて行ってもよ
い。本発明化合物は、血餅形成の再発生を防止するため
に、ＩＩｂ／ＩＩＩａを投与する前または同時に投与す
るか、またはその使用後に投与することができる。本発
明方法は、アスピリンと組み合わせて行ってもよい。本
発明化合物は、血餅形成の再発生を防止するために、ア
スピリンを投与する前または同時に投与するか、または
その使用後に投与することができる。上述したように、
本発明化合物を血餅溶解剤およびアスピリンと組み合わ
せて投与するのが好ましい。
ための本発明化合物の特定の投与量は、もちろん、投与
する化合物、投与回数および間隔、投与経路および治療
される対象など、それぞれの事例を取り囲む環境に応じ
て決定される。上記用途それぞれにおける代表的な一日
用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ
である。投与の処方は、たとえば予防的使用において、
一日１回投与にて投与するか、あるいは一日３回または
５回の複数回投与にて投与するかなどに応じて変化しう
る。重篤な症状の治療という状況においては、本発明化
合物は、静脈内注入により、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／時
〜約２０ｍｇ／ｋｇ／時、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋ
ｇ／時〜約５ｍｇ／ｋｇ／時の速度で投与する。本発明
方法は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−Ｐ
Ａ）、修飾ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキ
ナーゼなどの血餅溶解剤と組み合わせて行ってもよい。
血餅形成が発生し、動脈または静脈が部分的あるいは完
全に遮断された場合には、通例、血餅溶解剤を用いる。
本発明化合物は、該溶解剤を投与する前または同時に投
与するか、または溶解剤の使用後に投与することがで
き、血餅形成の再発生を防止するにはアスピリンと同時
に投与するのが好ましい。本発明方法は、血小板の凝集
を阻害する血小板グリコタンパク質レセプター（ＩＩｂ
／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組み合わせて行ってもよ
い。本発明化合物は、血餅形成の再発生を防止するため
に、ＩＩｂ／ＩＩＩａを投与する前または同時に投与す
るか、またはその使用後に投与することができる。本発
明方法は、アスピリンと組み合わせて行ってもよい。本
発明化合物は、血餅形成の再発生を防止するために、ア
スピリンを投与する前または同時に投与するか、または
その使用後に投与することができる。上述したように、
本発明化合物を血餅溶解剤およびアスピリンと組み合わ
せて投与するのが好ましい。
【００２７】また本発明は、上記治療方法に用いる医薬
組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、トロンビン
阻害有効量の化合物Ｉおよび医薬的に許容しうる担体、
賦形剤または希釈剤を含む。経口投与用としては、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤などの賦形剤を含むゼラチンカプセ
ル剤または錠剤の剤形で、本発明抗トロンビン化合物を
製剤する。非経口投与用としては、生理的食塩水（０．
９％）、５％デキストロース、リンガー液（０．９％）
などの医薬的に許容しうる希釈剤で希釈した剤形で、該
抗トロンビン剤を製剤する。本発明化合物は、単位用量
当たり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの該化合物を含む
製剤として製剤することができる。硫酸塩、酢酸塩また
はリン酸塩などの医薬的に許容しうる塩の形状の本発明
化合物が好ましい。たとえば、１０ｍｌの滅菌ガラスア
ンプル中に、医薬的に許容しうる塩として本発明化合物
５ｍｇを含有する単位投与剤形が挙げられる。他の単位
投与剤形としては、２０ｍｌの等張生理的食塩水の入っ
た滅菌ガラスアンプル中に、医薬的に許容しうる塩とし
て本発明化合物を約１０ｍｇ含有するものがある。
組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、トロンビン
阻害有効量の化合物Ｉおよび医薬的に許容しうる担体、
賦形剤または希釈剤を含む。経口投与用としては、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤などの賦形剤を含むゼラチンカプセ
ル剤または錠剤の剤形で、本発明抗トロンビン化合物を
製剤する。非経口投与用としては、生理的食塩水（０．
９％）、５％デキストロース、リンガー液（０．９％）
などの医薬的に許容しうる希釈剤で希釈した剤形で、該
抗トロンビン剤を製剤する。本発明化合物は、単位用量
当たり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの該化合物を含む
製剤として製剤することができる。硫酸塩、酢酸塩また
はリン酸塩などの医薬的に許容しうる塩の形状の本発明
化合物が好ましい。たとえば、１０ｍｌの滅菌ガラスア
ンプル中に、医薬的に許容しうる塩として本発明化合物
５ｍｇを含有する単位投与剤形が挙げられる。他の単位
投与剤形としては、２０ｍｌの等張生理的食塩水の入っ
た滅菌ガラスアンプル中に、医薬的に許容しうる塩とし
て本発明化合物を約１０ｍｇ含有するものがある。
【００２８】本発明化合物は、経口、経腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内および経鼻などの種々の経路で投与
することができる。本発明化合物は、投与直前に製剤す
るのが好ましい。本発明の他の具体例は、有効量の化合
物Ｉまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和
物、ならびに医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦
形剤を含む医薬組成物である。このような製剤中に有効
成分は、製剤の０．１〜９９．９重量％含まれる。“医
薬的に許容しうる”とは、担体、希釈剤または賦形剤
が、他の製剤成分との適合性をもっていなければなら
ず、かつその被投与者にとって有害であってはならない
ことを意味する。本発明の医薬組成物は、公知の操作お
よび容易に入手しうる成分を用いて製造される。本発明
化合物は公知の操作を用い、有効成分について、速放
性、徐放性または遅放性製剤として製剤することができ
る。本発明の組成物の製造において、有効成分は、通
常、担体と混合するか、担体で希釈するか、カプセル、
サシエ、紙、または他の容器の形であってよい担体内に
封入される。担体が希釈剤として作用するときは、それ
はビヒクル、賦形剤または有効成分の媒体として作用す
る固形、半−固形、または液状物質であってよい。した
がって、該組成物は、錠剤、ピル、粉剤、ロゼンジ、サ
シェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、エマルジョン、溶
液、シロップ、エアゾル（固形または液状媒体とし
て）、または軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅
菌注射液、滅菌封入粉剤の剤形であってよい。
下、静脈内、筋肉内および経鼻などの種々の経路で投与
することができる。本発明化合物は、投与直前に製剤す
るのが好ましい。本発明の他の具体例は、有効量の化合
物Ｉまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和
物、ならびに医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦
形剤を含む医薬組成物である。このような製剤中に有効
成分は、製剤の０．１〜９９．９重量％含まれる。“医
薬的に許容しうる”とは、担体、希釈剤または賦形剤
が、他の製剤成分との適合性をもっていなければなら
ず、かつその被投与者にとって有害であってはならない
ことを意味する。本発明の医薬組成物は、公知の操作お
よび容易に入手しうる成分を用いて製造される。本発明
化合物は公知の操作を用い、有効成分について、速放
性、徐放性または遅放性製剤として製剤することができ
る。本発明の組成物の製造において、有効成分は、通
常、担体と混合するか、担体で希釈するか、カプセル、
サシエ、紙、または他の容器の形であってよい担体内に
封入される。担体が希釈剤として作用するときは、それ
はビヒクル、賦形剤または有効成分の媒体として作用す
る固形、半−固形、または液状物質であってよい。した
がって、該組成物は、錠剤、ピル、粉剤、ロゼンジ、サ
シェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、エマルジョン、溶
液、シロップ、エアゾル（固形または液状媒体とし
て）、または軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅
菌注射液、滅菌封入粉剤の剤形であってよい。
【００２９】次の製剤例は詳しい説明を意図するのみの
ものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
“有効成分”とは、勿論本発明化合物Ｉまたはその医薬
的に許容しうる塩もしくは溶媒和物である。製剤例１ 以下の成分を用いてゼラチン硬カプセルを調製する。 量 mg／カプセル 有効成分 250 スターチ、乾燥 200 ステアリン酸マグネシウム 10 合計 460mg
ものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
“有効成分”とは、勿論本発明化合物Ｉまたはその医薬
的に許容しうる塩もしくは溶媒和物である。製剤例１ 以下の成分を用いてゼラチン硬カプセルを調製する。 量 mg／カプセル 有効成分 250 スターチ、乾燥 200 ステアリン酸マグネシウム 10 合計 460mg
【００３０】製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を調製する。 量 mg／錠 有効成分 250 セルロース、微結晶 400 二酸化ケイ素（熔融） 10 ステアリン酸 5 合計 665mg 構成成分を混合し各々、重量665mgの錠剤に打錠する。
【００３１】製剤例３ 以下の成分を用いてエアゾル溶液を調製する。 重量 有効成分 0.25 エタノール 25.75 プロペラント22 (クロロジフルオロメタン) 74.00 合計 100.00mg 有効成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント
22の一部に加え、-30℃に冷却し、充填装置に移す。次
いで必要量をステンレス鋼製容器に入れ、プロペラント
22の残部で希釈する。容器にバルブ一式を装着する。
22の一部に加え、-30℃に冷却し、充填装置に移す。次
いで必要量をステンレス鋼製容器に入れ、プロペラント
22の残部で希釈する。容器にバルブ一式を装着する。
【００３２】製剤例４ 以下のようにして、有効成分60mgを含有する錠剤を調製
する。 有効成分 60 mg スターチ 45 mg 微結晶セルロース 35 mg ポリビニルピロリドン(水中10%溶液として) 4 mg ソディウム カルボキシメチル スターチ 4.5 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg タルク 1 mg 合計 150 mg 有効成分、スターチ及びセルロースをNo.45メッシュの
U.S.シーヴに通し、完全に混合する。ポリビニルピロリ
ドンを含有する水溶液を残りの粉末と混合し、混合物を
No.14メッシュの U.S.シーヴに通す。このようにして製
造した顆粒を50℃で乾燥しNo.18メッシュの U.S.シーヴ
に通す。先にNo.60メッシュの U.S.シーヴに通しておい
たソディウム カルボキシメチル スターチ、ステアリン
酸マグネシウム及びタルクをこの顆粒に加え、それを混
合後、各々、打錠機により、重量150mgの錠剤に打錠す
る。
する。 有効成分 60 mg スターチ 45 mg 微結晶セルロース 35 mg ポリビニルピロリドン(水中10%溶液として) 4 mg ソディウム カルボキシメチル スターチ 4.5 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg タルク 1 mg 合計 150 mg 有効成分、スターチ及びセルロースをNo.45メッシュの
U.S.シーヴに通し、完全に混合する。ポリビニルピロリ
ドンを含有する水溶液を残りの粉末と混合し、混合物を
No.14メッシュの U.S.シーヴに通す。このようにして製
造した顆粒を50℃で乾燥しNo.18メッシュの U.S.シーヴ
に通す。先にNo.60メッシュの U.S.シーヴに通しておい
たソディウム カルボキシメチル スターチ、ステアリン
酸マグネシウム及びタルクをこの顆粒に加え、それを混
合後、各々、打錠機により、重量150mgの錠剤に打錠す
る。
【００３３】製剤例５ 以下のようにして、各々有効成分80mgを含有するカプセ
ル剤を調製する。 有効成分 80 mg スターチ
５９ ｍｇ 微結晶セルロース
５９ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム 2 mg 合計 200 mg 有効成分、セルロース、スターチ及びステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、No.45メッシュの U.S.シーヴに通
し、200mg量のゼラチン硬カプセルに充填する。
ル剤を調製する。 有効成分 80 mg スターチ
５９ ｍｇ 微結晶セルロース
５９ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム 2 mg 合計 200 mg 有効成分、セルロース、スターチ及びステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、No.45メッシュの U.S.シーヴに通
し、200mg量のゼラチン硬カプセルに充填する。
【００３４】製剤例６ 以下のようにして、有効成分225mgを含有する坐剤を調
製する。 有効成分 225 mg 飽和脂肪酸グリセリド 2,000 mg 合計 2,225 mg 有効成分をNo.60メッシュの U.S.シーヴに通し、予め、
必要最小限度の熱を用いて融解しておいた飽和脂肪酸グ
リセリドに懸濁する。次いで、混合物を公称2ｇ容量の
坐剤型に注ぎ、放冷する。
製する。 有効成分 225 mg 飽和脂肪酸グリセリド 2,000 mg 合計 2,225 mg 有効成分をNo.60メッシュの U.S.シーヴに通し、予め、
必要最小限度の熱を用いて融解しておいた飽和脂肪酸グ
リセリドに懸濁する。次いで、混合物を公称2ｇ容量の
坐剤型に注ぎ、放冷する。
【００３５】製剤例７ 以下のようにして、5ml用量あたり有効成分50mgを含有
する坐剤を調製する。 有効成分 50 mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 50 mg シロップ 1.25 ml 安息香酸溶液 0.10 ml 着香料 q.v. 着色料 q.v. 蒸留水を加えて、合計5mlとする。有効成分をNo.45メッ
シュの U.S.シーヴに通し、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム及びシロップと混合して滑らかなペースト
を調製する。安息香酸溶液、着香料及び着色料を水の一
部で希釈し、撹拌しながら加える。十分料の水を加え、
必要な容量とする。
する坐剤を調製する。 有効成分 50 mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 50 mg シロップ 1.25 ml 安息香酸溶液 0.10 ml 着香料 q.v. 着色料 q.v. 蒸留水を加えて、合計5mlとする。有効成分をNo.45メッ
シュの U.S.シーヴに通し、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム及びシロップと混合して滑らかなペースト
を調製する。安息香酸溶液、着香料及び着色料を水の一
部で希釈し、撹拌しながら加える。十分料の水を加え、
必要な容量とする。
【００３６】製剤例８ 静脈投与製剤を以下のようにして調製する。 有効成分 100 mg 等張液 1,000 ml 一般に、上記成分の溶液を1分あたり1mlの速度で対象に
静脈内投与する。
静脈内投与する。
【００３７】有効な経口活性トロンビンインヒビターで
ある本発明化合物の能力を評価する。本発明によって提
供される化合物Ｉは、哺乳動物においてトロンビンを選
択的に阻害する。トロンビンの阻害は、トロンビンが色
素形成基質、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニル−ｐ−ニトロアニリド（別
の表現では、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｖａｌ
−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド）を加水分解するア
ッセイで測定される、インビトロにおけるトロンビンの
アミダーゼ活性の阻害によって表される。該アッセイ
は、緩衝液（０．０３Ｍトリス、０．１５Ｍ ＮａＣ
ｌ、ｐＨ７．４）５０μｌとヒトトロンビン溶液（精製
ヒトトロンビン，エンザイム・リサーチ・ラボラトリー
ズ，サウス・ベンド，インディアナ、８ＮＩＨユニット
ｍｌ）２５μｌおよび溶媒（５０％水性メタノール、
ｖ：ｖ）中の試験化合物の溶液２５μｌを混合して行
う。次いで、色素形成基質の水性溶液（０．２５ｍｇ／
ｍｌ）１５０μｌを加え、ｐ−ニトロアニリドの放出に
対する４０５ｎｍの反応をモニターすることによって基
質の加水分解速度を測定する。遊離のトロンビン濃度
を、加水分解速度に対してプロットすることによって標
準曲線を構築する。次いで、試験化合物で得られる加水
分解速度を、標準曲線を用いて各アッセイにおける“遊
離トロンビン”値に変換する。該アッセイに用いた既知
の初期量から各アッセイにおいて観察された遊離トロン
ビンの量を減ずることによって、結合（試験化合物に結
合した）トロンビンを算出する。加えたインヒビター
（試験化合物）のモル数から結合トロンビンのモル数を
減ずることによって、各アッセイにおける遊離インヒビ
ターの量を算出する。
ある本発明化合物の能力を評価する。本発明によって提
供される化合物Ｉは、哺乳動物においてトロンビンを選
択的に阻害する。トロンビンの阻害は、トロンビンが色
素形成基質、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニル−ｐ−ニトロアニリド（別
の表現では、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｖａｌ
−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド）を加水分解するア
ッセイで測定される、インビトロにおけるトロンビンの
アミダーゼ活性の阻害によって表される。該アッセイ
は、緩衝液（０．０３Ｍトリス、０．１５Ｍ ＮａＣ
ｌ、ｐＨ７．４）５０μｌとヒトトロンビン溶液（精製
ヒトトロンビン，エンザイム・リサーチ・ラボラトリー
ズ，サウス・ベンド，インディアナ、８ＮＩＨユニット
ｍｌ）２５μｌおよび溶媒（５０％水性メタノール、
ｖ：ｖ）中の試験化合物の溶液２５μｌを混合して行
う。次いで、色素形成基質の水性溶液（０．２５ｍｇ／
ｍｌ）１５０μｌを加え、ｐ−ニトロアニリドの放出に
対する４０５ｎｍの反応をモニターすることによって基
質の加水分解速度を測定する。遊離のトロンビン濃度
を、加水分解速度に対してプロットすることによって標
準曲線を構築する。次いで、試験化合物で得られる加水
分解速度を、標準曲線を用いて各アッセイにおける“遊
離トロンビン”値に変換する。該アッセイに用いた既知
の初期量から各アッセイにおいて観察された遊離トロン
ビンの量を減ずることによって、結合（試験化合物に結
合した）トロンビンを算出する。加えたインヒビター
（試験化合物）のモル数から結合トロンビンのモル数を
減ずることによって、各アッセイにおける遊離インヒビ
ターの量を算出する。
【００３８】Ｋａｓｓ値はトロンビンと試験化合物Ｉ間
の反応における仮の平衡定数である。 トロンビン ＋ Ｉ ⇔ トロンビン−Ｉ Ｋａｓｓ＝［トロンビン−Ｉ］／［（トロンビン）×
（Ｉ）］ 試験化合物の濃度範囲でＫａｓｓを算出し、平均値をリ
ットル／モルの単位で報告する。一般に、本発明のトロ
ンビン阻害化合物ＩのＫａｓｓ値は０．１×１０6リッ
トル／モルあるいはそれ以上の値である。たとえば、前
述の特に好ましい本発明化合物のそれぞれのＫａｓｓ値
は少なくとも５×１０6Ｌ／モルであった。たとえば、
実施例７および８の化合物のＫａｓｓ値はそれぞれ５７
×１０6Ｌ／モルおよび８０×１０6Ｌ／モルであった。
の反応における仮の平衡定数である。 トロンビン ＋ Ｉ ⇔ トロンビン−Ｉ Ｋａｓｓ＝［トロンビン−Ｉ］／［（トロンビン）×
（Ｉ）］ 試験化合物の濃度範囲でＫａｓｓを算出し、平均値をリ
ットル／モルの単位で報告する。一般に、本発明のトロ
ンビン阻害化合物ＩのＫａｓｓ値は０．１×１０6リッ
トル／モルあるいはそれ以上の値である。たとえば、前
述の特に好ましい本発明化合物のそれぞれのＫａｓｓ値
は少なくとも５×１０6Ｌ／モルであった。たとえば、
実施例７および８の化合物のＫａｓｓ値はそれぞれ５７
×１０6Ｌ／モルおよび８０×１０6Ｌ／モルであった。
【００３９】実質的に上記ヒトトロンビンで述べた操作
にしたがって、他のヒト血液凝固系セリンプロテアーゼ
および繊維素溶解系セリンプロテアーゼを用い、後記の
適当な色素形成基質において、凝固因子セリンプロテア
ーゼおよび繊維素溶解セリンプロテアーゼに関する本発
明化合物の選択性ならびに本発明化合物がヒト凝固血漿
繊維素溶解に対して実質的に干渉しないことの評価をす
る。ヒトの因子Ｘ，Ｘａ，ＩＸａ，ＸＩａおよびＸＩＩ
ａはエンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ，サウス・
ベンド，インディアナから；ヒトウロキナーゼはレオ・
ファーマシューティカルズ，デンマークから購入し、組
換え活性化タンパク質Ｃ（ａＰＣ）は実質的に米国特許
第４９８１９５２号にしたがってイーライ・リリー・ア
ンド・カンパニーで調製する。色素形成基質：Ｎ−ベン
ゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロ
アニリド（Ｘａ因子用）；Ｎ−Ｃｂｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｘａ因子基質とし
てＩＸａ因子アッセイ用）；ピログルタミル−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ＸＩａ因子およびａＰＣ
用）；Ｈ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロア
ニリド（ＸＩＩａ因子用）；およびピログルタミル−Ｇ
ｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ウロキナーゼ用）
はカビ・ヴィツラム，ストックホルム，スウェーデンあ
るいはミッドウエスト・バイオテック，フィッシャー
ズ，インディアナから購入する。ウシトリプシンはワー
シングトン・バイオケミカルズ，フリーホールド，ニュ
ージャージーから購入し、ヒト血漿カリクレインはカビ
・ヴィツラム，ストックホルム，スウェーデンから購入
する。血漿カリクレイン用の色素形成基質Ｈ−Ｐｒｏ−
Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドはカビ・ヴィツラ
ム，ストックホルム，スウェーデンから購入する。ヒト
トロンビンおよびトリプシン用基質Ｎ−ベンゾイル−Ｐ
ｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドは、前述の
本発明化合物の製造用操作にしたがって、公知のペプチ
ドカップリング方法を用い、市販の反応物から合成する
か、あるいはミッドウエスト・バイオテック，フィッシ
ャーズ，インディアナから購入する。
にしたがって、他のヒト血液凝固系セリンプロテアーゼ
および繊維素溶解系セリンプロテアーゼを用い、後記の
適当な色素形成基質において、凝固因子セリンプロテア
ーゼおよび繊維素溶解セリンプロテアーゼに関する本発
明化合物の選択性ならびに本発明化合物がヒト凝固血漿
繊維素溶解に対して実質的に干渉しないことの評価をす
る。ヒトの因子Ｘ，Ｘａ，ＩＸａ，ＸＩａおよびＸＩＩ
ａはエンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ，サウス・
ベンド，インディアナから；ヒトウロキナーゼはレオ・
ファーマシューティカルズ，デンマークから購入し、組
換え活性化タンパク質Ｃ（ａＰＣ）は実質的に米国特許
第４９８１９５２号にしたがってイーライ・リリー・ア
ンド・カンパニーで調製する。色素形成基質：Ｎ−ベン
ゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロ
アニリド（Ｘａ因子用）；Ｎ−Ｃｂｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｘａ因子基質とし
てＩＸａ因子アッセイ用）；ピログルタミル−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ＸＩａ因子およびａＰＣ
用）；Ｈ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロア
ニリド（ＸＩＩａ因子用）；およびピログルタミル−Ｇ
ｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ウロキナーゼ用）
はカビ・ヴィツラム，ストックホルム，スウェーデンあ
るいはミッドウエスト・バイオテック，フィッシャー
ズ，インディアナから購入する。ウシトリプシンはワー
シングトン・バイオケミカルズ，フリーホールド，ニュ
ージャージーから購入し、ヒト血漿カリクレインはカビ
・ヴィツラム，ストックホルム，スウェーデンから購入
する。血漿カリクレイン用の色素形成基質Ｈ−Ｐｒｏ−
Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドはカビ・ヴィツラ
ム，ストックホルム，スウェーデンから購入する。ヒト
トロンビンおよびトリプシン用基質Ｎ−ベンゾイル−Ｐ
ｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドは、前述の
本発明化合物の製造用操作にしたがって、公知のペプチ
ドカップリング方法を用い、市販の反応物から合成する
か、あるいはミッドウエスト・バイオテック，フィッシ
ャーズ，インディアナから購入する。
【００４０】ヒト血漿はベーリンガー・マンハイム，イ
ンディアナポリス，インディアナから購入する；ｎｔ−
ＰＡは一本鎖活性対照としてアメリカン・ダイアグノス
チカ，グリーンウィッチ，コネチカットから購入する；
修飾−ｔ−ＰＡ６（ｍｔ−ＰＡ６）は、公知の操作（バ
ークらのJ.Biol,Chem.,265,5120-5177(1990)を参照）に
よってイーライ・リリー・アンド・カンパニーで調製す
る。プラスミン色素形成基質Ｈ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−
Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリドおよび組織プラスミノーゲ
ンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドはカビ・ヴィツラ
ム，ストックホルム，スウェーデンから購入する。上記
色素形成基質群で用いた３文字の記号Ｉｌｅ，Ｇｌｕ，
Ｐｒｏ，Ａｒｇ，Ｐｈｅ，Ｖａｌ，ＬｅｕおよびＬｙｓ
は、それぞれ対応するアミノ酸、すなわちイソロイシ
ン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、アルギニン、
フェニルアラニン、バリン、ロイシンおよびリシンを表
す。トロンビンインヒビターは、ウロキナーゼ、組織プ
ラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）およびスト
レプトキナーゼによって誘発される繊維素溶解を妨害し
ない方が好ましい。このことは、ストレプトキナーゼ、
ｔ−ＰＡまたはウロキナーゼを用いる血栓崩壊治療に付
随して該インヒビターを治療に用いる場合や内在性繊維
素溶解容認性（ｔ−ＰＡやウロキナーゼに関して）抗ト
ロンビン剤として該インヒビターを用いる場合に重要で
ある。繊維素溶解プロテアーゼのアミダーゼ活性に対し
て不干渉であることに加えて、このような繊維素溶解系
容認性について、ヒト凝固血漿およびそれぞれの繊維素
溶解プラスミノーゲンアクチベーターによるその崩壊を
利用して、実験することができる。
ンディアナポリス，インディアナから購入する；ｎｔ−
ＰＡは一本鎖活性対照としてアメリカン・ダイアグノス
チカ，グリーンウィッチ，コネチカットから購入する；
修飾−ｔ−ＰＡ６（ｍｔ−ＰＡ６）は、公知の操作（バ
ークらのJ.Biol,Chem.,265,5120-5177(1990)を参照）に
よってイーライ・リリー・アンド・カンパニーで調製す
る。プラスミン色素形成基質Ｈ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−
Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリドおよび組織プラスミノーゲ
ンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドはカビ・ヴィツラ
ム，ストックホルム，スウェーデンから購入する。上記
色素形成基質群で用いた３文字の記号Ｉｌｅ，Ｇｌｕ，
Ｐｒｏ，Ａｒｇ，Ｐｈｅ，Ｖａｌ，ＬｅｕおよびＬｙｓ
は、それぞれ対応するアミノ酸、すなわちイソロイシ
ン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、アルギニン、
フェニルアラニン、バリン、ロイシンおよびリシンを表
す。トロンビンインヒビターは、ウロキナーゼ、組織プ
ラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）およびスト
レプトキナーゼによって誘発される繊維素溶解を妨害し
ない方が好ましい。このことは、ストレプトキナーゼ、
ｔ−ＰＡまたはウロキナーゼを用いる血栓崩壊治療に付
随して該インヒビターを治療に用いる場合や内在性繊維
素溶解容認性（ｔ−ＰＡやウロキナーゼに関して）抗ト
ロンビン剤として該インヒビターを用いる場合に重要で
ある。繊維素溶解プロテアーゼのアミダーゼ活性に対し
て不干渉であることに加えて、このような繊維素溶解系
容認性について、ヒト凝固血漿およびそれぞれの繊維素
溶解プラスミノーゲンアクチベーターによるその崩壊を
利用して、実験することができる。
【００４１】材料 無麻酔の混合繁殖ハウンド（両性のヘイゼルトン−ＬＲ
Ｅ、カラマズー、ミシガン、ＵＳＡ）から、３．８％ク
エン酸塩への静脈穿刺によってイヌ血漿を入手する。前
述の方法にしたがって、新鮮なイヌ血漿からフィブリノ
ーゲンを調製し、当日採血したＡＣＤヒト血液のフラク
ションＩ−２からヒトフィブリノーゲンを調製する。ス
ミスのBiochem.J.,185,1-11(1980);およびスミスらのBi
ochemistry,11,2958-2967(1972)。ヒトフィブリノーゲ
ン（純度９８％／プラスミンなし）をアメリカン・ダイ
アグノスチカ，グリーヌイッチ，コネチカットから入手
する。フィブリノーゲンＩ−２調製品の放射標識を前述
のように行う。スミスらのBiochemistry,11,2958-2967
(1972)。レオ・ファーマシューティカルズ，デンマー
ク，ウロキナーゼを２２００プルーグユニット／バイア
ルで購入する。ストレプトキナーゼをヘキスト−ルセル
・ファーマシューティカルズ，ソマービル，ニュー・ジ
ャージーから購入する。
Ｅ、カラマズー、ミシガン、ＵＳＡ）から、３．８％ク
エン酸塩への静脈穿刺によってイヌ血漿を入手する。前
述の方法にしたがって、新鮮なイヌ血漿からフィブリノ
ーゲンを調製し、当日採血したＡＣＤヒト血液のフラク
ションＩ−２からヒトフィブリノーゲンを調製する。ス
ミスのBiochem.J.,185,1-11(1980);およびスミスらのBi
ochemistry,11,2958-2967(1972)。ヒトフィブリノーゲ
ン（純度９８％／プラスミンなし）をアメリカン・ダイ
アグノスチカ，グリーヌイッチ，コネチカットから入手
する。フィブリノーゲンＩ−２調製品の放射標識を前述
のように行う。スミスらのBiochemistry,11,2958-2967
(1972)。レオ・ファーマシューティカルズ，デンマー
ク，ウロキナーゼを２２００プルーグユニット／バイア
ルで購入する。ストレプトキナーゼをヘキスト−ルセル
・ファーマシューティカルズ，ソマービル，ニュー・ジ
ャージーから購入する。
【００４２】方法−ヒト凝固血漿のｔ−ＰＡによる溶解
の効果 ０．０２２９μＣｉの１２５−Ｉ標識フィブリノーゲン
を含むヒト血漿１００μｌにトロンビン５０μｌを加
え、ヒト凝固血漿をマイクロ試験管中で形成させる。該
凝固血漿にウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ（５
０、１００または１０００ユニット／ｍｌ）５０μｌを
加え、室温で２０時間インキュベートすることことによ
って、凝固血漿溶解についての実験を行う。インキュベ
ーション後、試験管をベックマン遠心分離機にかける。
上清２５μｌを０．０３Ｍトリス／０．１５Ｍ ＮａＣ
ｌ緩衝液１．０ｍｌに加えてガンマカウントを行う。カ
ウント対照である１００％溶解は、トロンビンを除く
（緩衝液と交換する）ことによって得られる。濃度１、
５および１０μｌ／ｍｌで加える上記添加溶液中に、該
インヒビター化合物を含めることによって、起こり得る
繊維素溶解の妨害に関してトロンビンインヒビターを評
価する。データ点から５０％の溶解を表す値への直線外
挿によって、上記特定の濃度の繊維素溶解剤における、
およそのＩＣ50値を算出する。
の効果 ０．０２２９μＣｉの１２５−Ｉ標識フィブリノーゲン
を含むヒト血漿１００μｌにトロンビン５０μｌを加
え、ヒト凝固血漿をマイクロ試験管中で形成させる。該
凝固血漿にウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ（５
０、１００または１０００ユニット／ｍｌ）５０μｌを
加え、室温で２０時間インキュベートすることことによ
って、凝固血漿溶解についての実験を行う。インキュベ
ーション後、試験管をベックマン遠心分離機にかける。
上清２５μｌを０．０３Ｍトリス／０．１５Ｍ ＮａＣ
ｌ緩衝液１．０ｍｌに加えてガンマカウントを行う。カ
ウント対照である１００％溶解は、トロンビンを除く
（緩衝液と交換する）ことによって得られる。濃度１、
５および１０μｌ／ｍｌで加える上記添加溶液中に、該
インヒビター化合物を含めることによって、起こり得る
繊維素溶解の妨害に関してトロンビンインヒビターを評
価する。データ点から５０％の溶解を表す値への直線外
挿によって、上記特定の濃度の繊維素溶解剤における、
およそのＩＣ50値を算出する。
【００４３】抗凝固活性 材料 無麻酔の混合繁殖ハウンド（両性のヘイゼルトン−ＬＲ
Ｅ、カラマズー、ミシガン、ＵＳＡ）または麻酔した雄
性スプラーグ−ダウリーラット（ハーラン・スプラーグ
−ダウリー・インコーポレイテッド，インディアナポリ
ス，インディアナ，Ｕ.Ｓ.Ａ.）から、３．８％クエン
酸塩への静脈穿刺によって、イヌおよびラットの血漿を
購入する。前述の方法にしたがって、当日採血したＡＣ
Ｄヒト血液のフラクションＩ−２からヒトフィブリノー
ゲンを調製する。スミスのBiochem.J.,185,1-11(1980);
およびスミスらのBiochemistry,11,2958-2967(1972)。
ヒトフィブリノーゲン（純度９８％／プラスミンなし）
をアメリカン・ダイアグノスチカ，グリーヌイッチ，コ
ネチカットからも購入する。凝固試薬ＡＣＴＩＮ、トロ
ンボプラスチンおよびヒト血漿をバクスター・ヘルスケ
ア・コーポレイション，デイド・ディビジョン，マイア
ミ，フロリダから購入する。パルケ−デイビス（デトロ
イト，ミシガン）から購入したウシトロンビンを用いて
血漿における抗凝固アッセイを行う。
Ｅ、カラマズー、ミシガン、ＵＳＡ）または麻酔した雄
性スプラーグ−ダウリーラット（ハーラン・スプラーグ
−ダウリー・インコーポレイテッド，インディアナポリ
ス，インディアナ，Ｕ.Ｓ.Ａ.）から、３．８％クエン
酸塩への静脈穿刺によって、イヌおよびラットの血漿を
購入する。前述の方法にしたがって、当日採血したＡＣ
Ｄヒト血液のフラクションＩ−２からヒトフィブリノー
ゲンを調製する。スミスのBiochem.J.,185,1-11(1980);
およびスミスらのBiochemistry,11,2958-2967(1972)。
ヒトフィブリノーゲン（純度９８％／プラスミンなし）
をアメリカン・ダイアグノスチカ，グリーヌイッチ，コ
ネチカットからも購入する。凝固試薬ＡＣＴＩＮ、トロ
ンボプラスチンおよびヒト血漿をバクスター・ヘルスケ
ア・コーポレイション，デイド・ディビジョン，マイア
ミ，フロリダから購入する。パルケ−デイビス（デトロ
イト，ミシガン）から購入したウシトロンビンを用いて
血漿における抗凝固アッセイを行う。
【００４４】方法 抗凝固の測定 抗凝固アッセイ操作は前述のとおりである。スミスらの
Thrombosis Research,50,163-174(1988)。ＣｏＡスクリ
ーナー凝固装置（アメリカン・レイバー・インコーポレ
イテッド）を用いてすべての凝固アッセイの測定を行
う。試験血漿０．０５ｍｌに、生理的食塩水０．０５ｍ
ｌおよびトロンビン０．０５ｍｌ（１０ＮＩＨ／ｍｌ）
を加えることによって、トロンビン時間（ＴＴ）を測定
する。試験血漿０．０５ｍｌをアクチン試薬０．０５ｍ
ｌとともに１２０秒間、次いでＣａＣｌ2（０．０２
Ｍ）とともにインキュベートすることによって活性化部
分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を測定する。試
験血漿０．０５ｍｌに生理的食塩水０．０５ｍｌおよび
トロンボプラスチン−Ｃ試薬０．０５ｍｌを加えること
によってプロトロンビン時間（ＰＴ）を測定する。ヒト
または動物血漿に、広範囲の濃度で化合物Ｉを加えてＴ
Ｔ、ＡＰＴＴおよびＰＴアッセイにおける時間延長効果
を測定する。各アッセイにおいて、凝固時間を倍にする
のに必要な濃度を評価するために、直線外挿を行う。前
記列挙した本発明の特に好ましい例の各々が１００ｎｇ
／ｍｌ以下のＴＴ値を有することが測定された。たとえ
ば、実施例７の化合物のＴＴ、ＡＰＴＴおよびＰＴの各
値は、３０、２８０および４３０であり、実施例８の化
合物では、２０、１７０および３８０であった。
Thrombosis Research,50,163-174(1988)。ＣｏＡスクリ
ーナー凝固装置（アメリカン・レイバー・インコーポレ
イテッド）を用いてすべての凝固アッセイの測定を行
う。試験血漿０．０５ｍｌに、生理的食塩水０．０５ｍ
ｌおよびトロンビン０．０５ｍｌ（１０ＮＩＨ／ｍｌ）
を加えることによって、トロンビン時間（ＴＴ）を測定
する。試験血漿０．０５ｍｌをアクチン試薬０．０５ｍ
ｌとともに１２０秒間、次いでＣａＣｌ2（０．０２
Ｍ）とともにインキュベートすることによって活性化部
分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を測定する。試
験血漿０．０５ｍｌに生理的食塩水０．０５ｍｌおよび
トロンボプラスチン−Ｃ試薬０．０５ｍｌを加えること
によってプロトロンビン時間（ＰＴ）を測定する。ヒト
または動物血漿に、広範囲の濃度で化合物Ｉを加えてＴ
Ｔ、ＡＰＴＴおよびＰＴアッセイにおける時間延長効果
を測定する。各アッセイにおいて、凝固時間を倍にする
のに必要な濃度を評価するために、直線外挿を行う。前
記列挙した本発明の特に好ましい例の各々が１００ｎｇ
／ｍｌ以下のＴＴ値を有することが測定された。たとえ
ば、実施例７の化合物のＴＴ、ＡＰＴＴおよびＰＴの各
値は、３０、２８０および４３０であり、実施例８の化
合物では、２０、１７０および３８０であった。
【００４５】実験動物 雄性スプラーグ−ダウリーラット（３５０〜４２５ｇ、
ハーラン・スプラーグ−ダウリー・インコーポレイテッ
ド，インディアナポリス，インディアナ，Ｕ.Ｓ.Ａ.）
をキシラジン（２０ｍｇ／ｋｇ，ｓ.ｃ.）およびケタミ
ン（１２０ｍｇ／ｋｇ，ｓ.ｃ.）で麻酔し、加熱したウ
ォーターブランケット上に維持しておく。頸静脈輸液の
ためのカニューレを挿入する。動静脈シャントモデル 左頸静脈および右頸動脈に長さ２０ｃｍのポリエチレン
ＰＥ６０の管をカニューレ挿入する。、管腔内に綿糸
（５ｃｍ）を具備した、より大きい管（ＰＥ１９０）の
中心部６ｃｍを、より長い部分の間で摩擦フィットさ
せ、動静脈シャントサーキットを完成する。該シャント
に１５分間血液を循環させた後、綿糸を注意深く除去
し、秤量する。湿った糸の重量を糸および血管の合計重
量から差し引く［Ｊ.Ｒ.スミスのBr J Pharmacol,77:2
9,1982を参照］。
ハーラン・スプラーグ−ダウリー・インコーポレイテッ
ド，インディアナポリス，インディアナ，Ｕ.Ｓ.Ａ.）
をキシラジン（２０ｍｇ／ｋｇ，ｓ.ｃ.）およびケタミ
ン（１２０ｍｇ／ｋｇ，ｓ.ｃ.）で麻酔し、加熱したウ
ォーターブランケット上に維持しておく。頸静脈輸液の
ためのカニューレを挿入する。動静脈シャントモデル 左頸静脈および右頸動脈に長さ２０ｃｍのポリエチレン
ＰＥ６０の管をカニューレ挿入する。、管腔内に綿糸
（５ｃｍ）を具備した、より大きい管（ＰＥ１９０）の
中心部６ｃｍを、より長い部分の間で摩擦フィットさ
せ、動静脈シャントサーキットを完成する。該シャント
に１５分間血液を循環させた後、綿糸を注意深く除去
し、秤量する。湿った糸の重量を糸および血管の合計重
量から差し引く［Ｊ.Ｒ.スミスのBr J Pharmacol,77:2
9,1982を参照］。
【００４６】動脈損傷のＦｅＣｌ3モデル 正中腹側頸部切開にて頸動脈を単離する。各動脈の下に
熱電対を設置し、容器の温度をストリップチャートリコ
ーダーにて継続的に記録する。縦に切断した管（０．０
５８ＩＤ×０．０７７ＯＤ×４ｍｍ，バクスター医療グ
レードシリコン）の袖口を各動脈の回りに熱電対の上に
直接置く。ＦｅＣｌ3・６水和物を水に溶かし、濃度
（２０％）をＦｅＣｌ3のみの実重量に換算して表す。
該動脈に損傷を与えて血栓を誘発するために、該袖口に
２．８５μｌをピペットで加え、熱電対探針の上で動脈
を浸す。動脈の閉塞は、急速に温度が低下することによ
って指示される。閉塞までの時間は分単位で報告され、
ＦｅＣｌ3の適用と容器温度の急速低下の間の経過時間
が表示される［Ｋ.Ｄ.クルツのThromb.Res.,60:269,199
0を参照］。
熱電対を設置し、容器の温度をストリップチャートリコ
ーダーにて継続的に記録する。縦に切断した管（０．０
５８ＩＤ×０．０７７ＯＤ×４ｍｍ，バクスター医療グ
レードシリコン）の袖口を各動脈の回りに熱電対の上に
直接置く。ＦｅＣｌ3・６水和物を水に溶かし、濃度
（２０％）をＦｅＣｌ3のみの実重量に換算して表す。
該動脈に損傷を与えて血栓を誘発するために、該袖口に
２．８５μｌをピペットで加え、熱電対探針の上で動脈
を浸す。動脈の閉塞は、急速に温度が低下することによ
って指示される。閉塞までの時間は分単位で報告され、
ＦｅＣｌ3の適用と容器温度の急速低下の間の経過時間
が表示される［Ｋ.Ｄ.クルツのThromb.Res.,60:269,199
0を参照］。
【００４７】自発的血栓崩壊モデル インビトロのデータから、ペプチドトロンビンインヒビ
ターがトロンビンを阻害し、また高濃度において、プラ
スミンおよび組織プラスミノーゲンアクチベーターなど
の他のセリンプロテアーゼを阻害することが示唆され
る。本発明化合物が繊維素溶解をインビボにおいて阻害
するかどうかを審査するために、標識した凝固全血を肺
循環に注入することによって、自発的血栓崩壊速度を測
定する。ラットの血液(１ml)をウシトロンビン（４Ｉ
Ｕ，パルケ・デイビス）および125Ｉヒトフィブロゲン
（５μＣｉ，ＩＣＮ）と急速に混合し、迅速にシリコン
チューブに移し、３７℃で１時間インキュベートする。
成長した血栓をチューブから剥がし、切断して１ｃｍの
セグメントにし、正常生理的食塩水で３回洗浄し、各セ
グメントをガンマカウンターでカウントする。カウント
のわかっているセグメントをカテーテルに吸引し、次い
で頸静脈に注入する。カテーテルチップを右の血管の近
隣に導入し、血餅を追い出して肺循環中に浮遊させる。
注入の１時間後、心臓および肺を採集し、別々にカウン
トする。血栓を下記式から算出されるパーセントで表
す： 血栓％＝[(注入されたｃｐｍ−肺のｃｐｍ)／注入され
たｃｐｍ]×１００ 注入された血餅の繊維素溶解は、時間従属的に起こ
（Ｊ．Ｐ．クローゼルのCardiovas.Pharmacol.,12:520,
1988を参照）。
ターがトロンビンを阻害し、また高濃度において、プラ
スミンおよび組織プラスミノーゲンアクチベーターなど
の他のセリンプロテアーゼを阻害することが示唆され
る。本発明化合物が繊維素溶解をインビボにおいて阻害
するかどうかを審査するために、標識した凝固全血を肺
循環に注入することによって、自発的血栓崩壊速度を測
定する。ラットの血液(１ml)をウシトロンビン（４Ｉ
Ｕ，パルケ・デイビス）および125Ｉヒトフィブロゲン
（５μＣｉ，ＩＣＮ）と急速に混合し、迅速にシリコン
チューブに移し、３７℃で１時間インキュベートする。
成長した血栓をチューブから剥がし、切断して１ｃｍの
セグメントにし、正常生理的食塩水で３回洗浄し、各セ
グメントをガンマカウンターでカウントする。カウント
のわかっているセグメントをカテーテルに吸引し、次い
で頸静脈に注入する。カテーテルチップを右の血管の近
隣に導入し、血餅を追い出して肺循環中に浮遊させる。
注入の１時間後、心臓および肺を採集し、別々にカウン
トする。血栓を下記式から算出されるパーセントで表
す： 血栓％＝[(注入されたｃｐｍ−肺のｃｐｍ)／注入され
たｃｐｍ]×１００ 注入された血餅の繊維素溶解は、時間従属的に起こ
（Ｊ．Ｐ．クローゼルのCardiovas.Pharmacol.,12:520,
1988を参照）。
【００４８】凝固パラメーター 血漿トロンビン時間（ＴＴ）および活性化された部分ト
ロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）をフィブロメータで
測定する。血液サンプルを頸静脈カテーテルか採取し、
クエン酸ナトリウムを入れたシリンジ（３．８％、血液
の１〜９部）に吸引する。ＴＴを測定するために、ラッ
ト血漿(０．１ml)を生理的食塩水(０．１ml)およびウシ
トロンビン(０．１ml、トリス緩衝液中、３０Ｕ／ｍ
ｌ；パルケ・デイビス)とともに３７℃にて混合する。
ＡＰＴＴを測定するために、血漿(０．１ml)およびＡＰ
ＴＴ溶液(０．１ml、オルガノン・テクニカ)を５分間イ
ンキュベートし、出発凝固物にＣａＣｌ2(０．１ml、
０．０２５Ｍ)を加える。アッセイは２回行い、その平
均値を求める。
ロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）をフィブロメータで
測定する。血液サンプルを頸静脈カテーテルか採取し、
クエン酸ナトリウムを入れたシリンジ（３．８％、血液
の１〜９部）に吸引する。ＴＴを測定するために、ラッ
ト血漿(０．１ml)を生理的食塩水(０．１ml)およびウシ
トロンビン(０．１ml、トリス緩衝液中、３０Ｕ／ｍ
ｌ；パルケ・デイビス)とともに３７℃にて混合する。
ＡＰＴＴを測定するために、血漿(０．１ml)およびＡＰ
ＴＴ溶液(０．１ml、オルガノン・テクニカ)を５分間イ
ンキュベートし、出発凝固物にＣａＣｌ2(０．１ml、
０．０２５Ｍ)を加える。アッセイは２回行い、その平
均値を求める。
【００４９】バイオアベイラビリティの指標 生体活性、すなわち血漿トロンビン時間（ＴＴ）を測定
することは、親化合物のみによるトロンビン阻害からＴ
Ｔが増加されるという仮定に基づいて、親化合物のアッ
セイの代替アッセイとなる。麻酔ラットに静脈内（ｉ
ｖ）ボーラス投与した後および無麻酔の絶食ラットに経
口（ｐｏ）投与した後に、ＴＴにおけるトロンビンイン
ヒビターの効果の時間経過を測定する。血液量に限りが
あることや処置時から応答が処置前の値に戻る時までの
時間経過を測定するのに必要なデータポイントの数か
ら、２つの集団のラットを用いる。各サンプル集団で
は、別の連続時間ポイントを表示する。時間経過におけ
る平均のＴＴを用いて血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵ
Ｃ）を計算する。バイオアベイラビリティの指標は下記
式から算出され、相対活性パーセントとして表される。
血漿ＴＴ時間経過のＡＵＣを決定し、投与量に対して適
合させる。このバイオアベイラビリティの指標を“相対
活性パーセント”と称し、下記式から算出する： 相対活性％＝ＡＵＣpo／ＡＵＣiv × 投与量iv／投与量
po × １００
することは、親化合物のみによるトロンビン阻害からＴ
Ｔが増加されるという仮定に基づいて、親化合物のアッ
セイの代替アッセイとなる。麻酔ラットに静脈内（ｉ
ｖ）ボーラス投与した後および無麻酔の絶食ラットに経
口（ｐｏ）投与した後に、ＴＴにおけるトロンビンイン
ヒビターの効果の時間経過を測定する。血液量に限りが
あることや処置時から応答が処置前の値に戻る時までの
時間経過を測定するのに必要なデータポイントの数か
ら、２つの集団のラットを用いる。各サンプル集団で
は、別の連続時間ポイントを表示する。時間経過におけ
る平均のＴＴを用いて血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵ
Ｃ）を計算する。バイオアベイラビリティの指標は下記
式から算出され、相対活性パーセントとして表される。
血漿ＴＴ時間経過のＡＵＣを決定し、投与量に対して適
合させる。このバイオアベイラビリティの指標を“相対
活性パーセント”と称し、下記式から算出する： 相対活性％＝ＡＵＣpo／ＡＵＣiv × 投与量iv／投与量
po × １００
【００５０】化合物 化合物の溶液は生理的食塩水の溶液として毎日新たに調
製し、ボーラス注射するかまたは１５分前に灌流を開始
し、実験中（動静脈シャントモデルでは１５分間、動脈
損傷のＦｅＣｌ3モデルおよび自発的血栓崩壊モデルで
は６０分間である）継続する。ボーラス注射量はivでは
１ｍｇ／ｋｇ、ｐｏでは５ｍｇ／ｋｇであり、灌流量は
３ｍｌ／時である。
製し、ボーラス注射するかまたは１５分前に灌流を開始
し、実験中（動静脈シャントモデルでは１５分間、動脈
損傷のＦｅＣｌ3モデルおよび自発的血栓崩壊モデルで
は６０分間である）継続する。ボーラス注射量はivでは
１ｍｇ／ｋｇ、ｐｏでは５ｍｇ／ｋｇであり、灌流量は
３ｍｌ／時である。
【００５１】統計的考察 結果は平均値±ＳＥＭで表す。分散の一方向性解析を用
いて統計的に有意な差異を検出し、ダネット検定を適用
して平均が異なることを決定する。等しい平均の帰無仮
説の棄却の有意水準はＰ＜０．０５である。
いて統計的に有意な差異を検出し、ダネット検定を適用
して平均が異なることを決定する。等しい平均の帰無仮
説の棄却の有意水準はＰ＜０．０５である。
【００５２】実験動物 雄性イヌ（ビーグル；年齢：１８カ月〜２歳；体重１２
〜１３ｋｇ；マーシャル・ファーム，ノース・ローズ，
ニューヨーク１４５１６）を一夜絶食させ、投与２４０
分前にピュリナ保証プレスクリプション・ダイエット
（ピュリナ・ミルズ，セント・ルイス，ミズーリ）を与
える。水は随時飲用させる。室温６６〜７４°Ｆ、相対
湿度４５〜５０パーセントに維持し、６時から１８時ま
で照明する。薬物動態モデル 試験化合物は、投与直前に滅菌０．９％生理的食塩水に
５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶かして配合する。イヌに試験化
合物を２ｍｇ／ｋｇの用量で一回投与にて経口投与す
る。投与後０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、
４および６時間の時点で、頭部静脈から血液サンプル
（４.５ｍｌ）を採取する。クエン酸の入ったヴァキュ
テイナー管にサンプルを入れ、遠心分離によって血漿を
取り出すまで氷上に保存する。ＨＰＬＣ ＭＳによって
血漿サンプルを分析する。試験化合物の血漿濃度を記録
し、それを用いて薬物動態パラメーター：消失速度定
数，Ｋｅ；総クリアランス，Ｃｌｔ；分散の体積，
ＶD；血漿中試験化合物最大濃度の時間，Ｔｍａｘ；Ｔ
ｍａｘの試験化合物の最大濃度，Ｃｍａｘ；血漿半減
期；ｔ0.5；および血中濃度−時間曲線下面積，ＡＵ
Ｃ；吸収された試験化合物の画分，Ｆを計算する。
〜１３ｋｇ；マーシャル・ファーム，ノース・ローズ，
ニューヨーク１４５１６）を一夜絶食させ、投与２４０
分前にピュリナ保証プレスクリプション・ダイエット
（ピュリナ・ミルズ，セント・ルイス，ミズーリ）を与
える。水は随時飲用させる。室温６６〜７４°Ｆ、相対
湿度４５〜５０パーセントに維持し、６時から１８時ま
で照明する。薬物動態モデル 試験化合物は、投与直前に滅菌０．９％生理的食塩水に
５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶かして配合する。イヌに試験化
合物を２ｍｇ／ｋｇの用量で一回投与にて経口投与す
る。投与後０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、
４および６時間の時点で、頭部静脈から血液サンプル
（４.５ｍｌ）を採取する。クエン酸の入ったヴァキュ
テイナー管にサンプルを入れ、遠心分離によって血漿を
取り出すまで氷上に保存する。ＨＰＬＣ ＭＳによって
血漿サンプルを分析する。試験化合物の血漿濃度を記録
し、それを用いて薬物動態パラメーター：消失速度定
数，Ｋｅ；総クリアランス，Ｃｌｔ；分散の体積，
ＶD；血漿中試験化合物最大濃度の時間，Ｔｍａｘ；Ｔ
ｍａｘの試験化合物の最大濃度，Ｃｍａｘ；血漿半減
期；ｔ0.5；および血中濃度−時間曲線下面積，ＡＵ
Ｃ；吸収された試験化合物の画分，Ｆを計算する。
【００５３】冠動脈血栓症のイヌモデル イヌの外科処置プレパレーションおよびインスツルメン
テーションがジャクソンらのCirculation,82,830-940(1
990)に記載されている。混合繁殖ハウンド(６〜７カ月
齢、両性、ヘイゼルトン−ＬＲＥ，カラマズー，ＭＩ，
ＵＳＡ)にペントバルビタールナトリウムで麻酔（３０
ｍｇ／ｋｇ，静脈内投与）し、保温し、室内空気を通気
する。呼吸量と呼吸速度を調節して血中ＰＯ2、ＰＣＯ2
およびｐＨが正常範囲内に維持する。皮下針電極を挿入
して鉛ＩＩ ＥＣＧを記録する。左頸静脈および頸動脈
を左中外側首切開によって単離する。動脈血圧（ＡＢ
Ｐ）を予め調整したミラー変換器（モデルＭＰＣ−５０
０，ミラー・インスツルメンツ，ヒューストン，ＴＸ，
ＵＳＡ）で継続的に測定する。頸静脈にカニューレを通
して実験中の血液をサンプリングする。さらに、両後足
の大腿静脈にカニューレを通し、試験化合物を投与す
る。５番目の肋間間隙において左開胸術を行い、心臓を
心嚢架台に懸垂する。左回旋冠動脈（ＬＣＸ）の１〜２
ｃｍのセグメントを第１主斜心室ブランチに近い方で単
離する。長さ３〜４ｍｍの先端に２６ゲージの針のつい
たワイヤー陽極（テフロンコート、３０ゲージの銀メッ
キ銅ワイヤー）をＬＣＸに挿入し、動脈の内膜表面に接
触させて設置する（実験の最後に確認）。陰極を皮下部
位に設置することによって刺激サーキットを完成する。
ＬＣＸの回りに電極領域を覆って、調整可能なプラスチ
ック閉塞器を設置する。冠動脈血流（ＣＢＦ）を測定す
るために、予め調整した電磁フロー探針（カロリナ・メ
ディカル・エレクトロニクス，キング，ＮＣ，ＵＳＡ）
を陽極に近いＬＣＸの回りに設置する。ＬＣＸの１０秒
間の機械的閉塞後に観察される充血性血流応答の阻害が
４０〜５０％になるように閉塞器を調整する。すべての
血液動力学およびＥＣＧ測定を記録し、データ獲得シス
テム（モデル３０００，モジュラー・インスツルメン
ツ，マルバーン，ＰＡ，ＵＳＡ）で分析する。
テーションがジャクソンらのCirculation,82,830-940(1
990)に記載されている。混合繁殖ハウンド(６〜７カ月
齢、両性、ヘイゼルトン−ＬＲＥ，カラマズー，ＭＩ，
ＵＳＡ)にペントバルビタールナトリウムで麻酔（３０
ｍｇ／ｋｇ，静脈内投与）し、保温し、室内空気を通気
する。呼吸量と呼吸速度を調節して血中ＰＯ2、ＰＣＯ2
およびｐＨが正常範囲内に維持する。皮下針電極を挿入
して鉛ＩＩ ＥＣＧを記録する。左頸静脈および頸動脈
を左中外側首切開によって単離する。動脈血圧（ＡＢ
Ｐ）を予め調整したミラー変換器（モデルＭＰＣ−５０
０，ミラー・インスツルメンツ，ヒューストン，ＴＸ，
ＵＳＡ）で継続的に測定する。頸静脈にカニューレを通
して実験中の血液をサンプリングする。さらに、両後足
の大腿静脈にカニューレを通し、試験化合物を投与す
る。５番目の肋間間隙において左開胸術を行い、心臓を
心嚢架台に懸垂する。左回旋冠動脈（ＬＣＸ）の１〜２
ｃｍのセグメントを第１主斜心室ブランチに近い方で単
離する。長さ３〜４ｍｍの先端に２６ゲージの針のつい
たワイヤー陽極（テフロンコート、３０ゲージの銀メッ
キ銅ワイヤー）をＬＣＸに挿入し、動脈の内膜表面に接
触させて設置する（実験の最後に確認）。陰極を皮下部
位に設置することによって刺激サーキットを完成する。
ＬＣＸの回りに電極領域を覆って、調整可能なプラスチ
ック閉塞器を設置する。冠動脈血流（ＣＢＦ）を測定す
るために、予め調整した電磁フロー探針（カロリナ・メ
ディカル・エレクトロニクス，キング，ＮＣ，ＵＳＡ）
を陽極に近いＬＣＸの回りに設置する。ＬＣＸの１０秒
間の機械的閉塞後に観察される充血性血流応答の阻害が
４０〜５０％になるように閉塞器を調整する。すべての
血液動力学およびＥＣＧ測定を記録し、データ獲得シス
テム（モデル３０００，モジュラー・インスツルメン
ツ，マルバーン，ＰＡ，ＵＳＡ）で分析する。
【００５４】血栓の形成および化合物投与処方 陽極に１００μＡの直流電流（ＤＣ）を与えることによ
ってＬＣＸの内膜の電気分解的外傷を創製する。電流を
６０分間流し、次いで血管が閉塞したかどうかにかかわ
らず通電を停止する。血栓形成はＬＣＸが完全に閉塞す
るまで（ゼロＣＢＦおよびＳ−Ｔセグメントにおける増
加として測定される）自発的に進行する。化合物の投与
は、塞栓性血栓が形成されてから１時間後に開始する。
本発明化合物の注入を、血栓崩壊剤（組織プラスミノー
ゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、ＡＰＳＡＣ
など）の注入と同時に開始し、０．５および１ｍｇ／ｋ
ｇ／時間の用量で２時間行う。試験化合物の投与の３時
間後に再灌流を行う。血栓崩壊成功後の冠動脈の再閉塞
を、３０分以上持続するゼロＣＢＦとして定義する。
ってＬＣＸの内膜の電気分解的外傷を創製する。電流を
６０分間流し、次いで血管が閉塞したかどうかにかかわ
らず通電を停止する。血栓形成はＬＣＸが完全に閉塞す
るまで（ゼロＣＢＦおよびＳ−Ｔセグメントにおける増
加として測定される）自発的に進行する。化合物の投与
は、塞栓性血栓が形成されてから１時間後に開始する。
本発明化合物の注入を、血栓崩壊剤（組織プラスミノー
ゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、ＡＰＳＡＣ
など）の注入と同時に開始し、０．５および１ｍｇ／ｋ
ｇ／時間の用量で２時間行う。試験化合物の投与の３時
間後に再灌流を行う。血栓崩壊成功後の冠動脈の再閉塞
を、３０分以上持続するゼロＣＢＦとして定義する。
【００５５】血液学的考察およびテンプレート出血時間
の測定 ヘマトロジーアナライザー（Ｃｅｌｌ−Ｄｙｎ９００，
セコイア−ターナー，マウント・ビュー，ＣＡ，ＵＳ
Ａ）を用い、クエン酸（３．８％）処理した血液（クエ
ン酸塩１部：血液９部）のサンプル４０μｌから、全血
液細胞数、ヘモグロビンおよびヘマトクリット値を測定
する。Ｓｉｍｐｌａｔｅ ＩＩ出血時間デバイス（オル
ガノン・テクニカ・ダーラム，Ｎ.Ｃ.，ＵＳＡ）にて、
歯肉テンプレート出血時間を測定する。該デバイスを用
い、イヌの左顎の上下それぞれの歯肉に水平の切傷を作
る。各切傷は、幅３ｍｍ、深さ２ｍｍである。該切傷を
作成し、ストップウォッチを用いて出血が始まる時間を
測定する。木綿のワタを用いて切傷からしみ出る血液を
吸い取る。テンプレート出血時間は、切開から出血の停
止までの時間である。試験化合物の投与直前（０分）、
注入後６０分、試験化合物の投与終了時（１２０分）お
よび実験の終了時に出血時間を測定する。すべてのデー
タを分散の一方向性解析（ＡＮＯＶＡ）、次いでスチュ
ーデント−ノイマン−クールスのpost hot ｔ検定で解
析し、有意水準を決定する。繰り返し測定ＡＮＯＶＡを
用い、実験中の時点間の有意差を決定する。値は、少な
くともｐ＜０．０５の水準において統計的差異があるこ
とが決定される。すべての値は平均±ＳＥＭである。す
べての実験は、アメリカ合衆国生理学会の指導方針にし
たがって行う。操作に関するさらなる詳細は、ジャクソ
ンらのJ.Cardiovsc.Pharmacl.,21,587-599(1993)に記載
されている。
の測定 ヘマトロジーアナライザー（Ｃｅｌｌ−Ｄｙｎ９００，
セコイア−ターナー，マウント・ビュー，ＣＡ，ＵＳ
Ａ）を用い、クエン酸（３．８％）処理した血液（クエ
ン酸塩１部：血液９部）のサンプル４０μｌから、全血
液細胞数、ヘモグロビンおよびヘマトクリット値を測定
する。Ｓｉｍｐｌａｔｅ ＩＩ出血時間デバイス（オル
ガノン・テクニカ・ダーラム，Ｎ.Ｃ.，ＵＳＡ）にて、
歯肉テンプレート出血時間を測定する。該デバイスを用
い、イヌの左顎の上下それぞれの歯肉に水平の切傷を作
る。各切傷は、幅３ｍｍ、深さ２ｍｍである。該切傷を
作成し、ストップウォッチを用いて出血が始まる時間を
測定する。木綿のワタを用いて切傷からしみ出る血液を
吸い取る。テンプレート出血時間は、切開から出血の停
止までの時間である。試験化合物の投与直前（０分）、
注入後６０分、試験化合物の投与終了時（１２０分）お
よび実験の終了時に出血時間を測定する。すべてのデー
タを分散の一方向性解析（ＡＮＯＶＡ）、次いでスチュ
ーデント−ノイマン−クールスのpost hot ｔ検定で解
析し、有意水準を決定する。繰り返し測定ＡＮＯＶＡを
用い、実験中の時点間の有意差を決定する。値は、少な
くともｐ＜０．０５の水準において統計的差異があるこ
とが決定される。すべての値は平均±ＳＥＭである。す
べての実験は、アメリカ合衆国生理学会の指導方針にし
たがって行う。操作に関するさらなる詳細は、ジャクソ
ンらのJ.Cardiovsc.Pharmacl.,21,587-599(1993)に記載
されている。
【００５６】次に記載の実施例は本発明をさらに説明す
るためのものであり、本発明に制限を加えるものではな
い。実施例中で用いた略語の意味は以下のとおりであ
る。 アミノ酸：Ａｚｔ＝アセチジン−２−カルボン酸、Ｐｈ
ｅ＝フェニルアラニン、ｈＰｒｏ＝ホモ−プロリン、Ｐ
ｒｏ＝プロリン、Ｃｈａ＝β−シクロヘキシルアラニ
ン、Ｏｈｉ＝［２Ｓ−（２α，３ａβ，７ａβ）］−オ
クタヒドロ−インドール−２−カルボン酸、３−Ｐｉｇ
＝Ｄ−シス［４ａＲ，８ａＲ］−３−ペルヒドロイソキ
ノリンカルボキシレート Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｂｎ＝ベンジル ＢＯＰ−Ｃｌ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル）ホスフィン酸塩化物 ｔ−Ｂｕ＝ｔ−ブチル ｎ−ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム １８−クラウン−６＝１，４，７，１０，１３，１６−
ヘキサオキサシクロオクタデカン ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド Ｅｔ＝エチル ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル ＥｔＯＨ＝エタノール ＦＡＢ−ＭＳ＝速原子衝撃マススペクトル ＦＤ−ＭＳ＝フィールドディソープションマススペクト
ル ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー ＨＲＭＳ＝高分解マススペクトル ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水素化物 ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール ＩＲ＝赤外線スペクトル Ｍｅ＝メチル ＭｅＯＨ＝メタノール ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高性能液体クロマトグラフィー ＳｉＯ2＝シリカゲル ＴＥＡ＝トリエチルアミン ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー Ｔｓ＝トシル（ｐ−トルエンスルホニル） プレパラティブＲＰＨＬＣでは次のパラメーターを用い
た：溶媒Ａ：０．０５％塩酸水溶液（３Ｌの水に濃塩酸
１．５ｍｌを溶かしたもの）；溶媒Ｂ：アセトニトリ
ル；勾配：各実施例で定義する；カラム：ヴィダックＣ
18−５ｃｍ×２５ｃｍ；流速：１０ｍｌ／分。他に特記
しない限り、ｐＨの調整および設定は酸または塩基溶液
で行った。1Ｈ−ＮＭＲは、記載された化合物に対して
十分なＮＭＲスペクトルが獲得されたことを示す。ＩＲ
は、記載された化合物に対して十分な赤外線スペクトル
が獲得されたことを示す。
るためのものであり、本発明に制限を加えるものではな
い。実施例中で用いた略語の意味は以下のとおりであ
る。 アミノ酸：Ａｚｔ＝アセチジン−２−カルボン酸、Ｐｈ
ｅ＝フェニルアラニン、ｈＰｒｏ＝ホモ−プロリン、Ｐ
ｒｏ＝プロリン、Ｃｈａ＝β−シクロヘキシルアラニ
ン、Ｏｈｉ＝［２Ｓ−（２α，３ａβ，７ａβ）］−オ
クタヒドロ−インドール−２−カルボン酸、３−Ｐｉｇ
＝Ｄ−シス［４ａＲ，８ａＲ］−３−ペルヒドロイソキ
ノリンカルボキシレート Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｂｎ＝ベンジル ＢＯＰ−Ｃｌ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル）ホスフィン酸塩化物 ｔ−Ｂｕ＝ｔ−ブチル ｎ−ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム １８−クラウン−６＝１，４，７，１０，１３，１６−
ヘキサオキサシクロオクタデカン ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド Ｅｔ＝エチル ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル ＥｔＯＨ＝エタノール ＦＡＢ−ＭＳ＝速原子衝撃マススペクトル ＦＤ−ＭＳ＝フィールドディソープションマススペクト
ル ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー ＨＲＭＳ＝高分解マススペクトル ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水素化物 ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール ＩＲ＝赤外線スペクトル Ｍｅ＝メチル ＭｅＯＨ＝メタノール ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高性能液体クロマトグラフィー ＳｉＯ2＝シリカゲル ＴＥＡ＝トリエチルアミン ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー Ｔｓ＝トシル（ｐ−トルエンスルホニル） プレパラティブＲＰＨＬＣでは次のパラメーターを用い
た：溶媒Ａ：０．０５％塩酸水溶液（３Ｌの水に濃塩酸
１．５ｍｌを溶かしたもの）；溶媒Ｂ：アセトニトリ
ル；勾配：各実施例で定義する；カラム：ヴィダックＣ
18−５ｃｍ×２５ｃｍ；流速：１０ｍｌ／分。他に特記
しない限り、ｐＨの調整および設定は酸または塩基溶液
で行った。1Ｈ−ＮＭＲは、記載された化合物に対して
十分なＮＭＲスペクトルが獲得されたことを示す。ＩＲ
は、記載された化合物に対して十分な赤外線スペクトル
が獲得されたことを示す。
【００５７】実施例１ Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣ
Ｈ）イミダゾール・２ＨＣl（Ｄ−シクロヘキシルアラ
ニル−Ｎ−［（Ｅ）−３−（イミダゾール−４−イル）
プロプ−２−エニル］−Ｌ−プロリンアミド・二塩酸
塩）の製造
Ｈ）イミダゾール・２ＨＣl（Ｄ−シクロヘキシルアラ
ニル−Ｎ−［（Ｅ）−３−（イミダゾール−４−イル）
プロプ−２−エニル］−Ｌ−プロリンアミド・二塩酸
塩）の製造
【化２２】 Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣ
Ｈ）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２ＨＣl A)Boc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨ ジクロロメタン（３６０mＬ）中のＢoc−Ｄ−Ｃha−Ｏ
Ｈ（５０.４ｇ、１８５ミリモル）の溶液を０℃に冷却
し、ついでＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２２.３
ｇ、１９４ミリモル）を添加した。ついで１,３−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（３９.０ｇ、１８９ミリ
モル）をジクロロメタン（９０mＬ）の溶液として２回
で添加した。０℃で３時間撹拌した後、Ｌ−Ｐro−ＯＨ
（２７.６ｇ、２４０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（３０.９ｇ、２３９ミリモル）を
添加した。０℃〜１０℃の間でさらに３時間撹拌した
後、該混合物をケイソウ土で濾過した。該フィルターケ
ーキをジクロロメタン（１００mＬ）ですすいだ；つい
で濾液を合わせ、減圧濃縮した。残留油状物を酢酸エチ
ル（１００mＬ）および０.６２５モル 炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（３２０mＬ）の間に分配した。その層を分
離し、ついで有機相を０.６２５モル ＮａＨＣＯ3水溶
液（８０mＬ）で洗浄した。ついで重炭酸塩抽出物を合
わせ、酢酸エチル（１００mＬ）で洗浄した。ついで水
相を酢酸エチル（３００mＬ）とともに撹拌し、ついで
１２Ｎ ＨＣl（約３７mＬ）で酸性化した。その層を分
離しついで酸性水相を酢酸エチル（１００mＬ）で抽出
した。酢酸エチル抽出物を合わせ、減圧濃縮した。残渣
を最少量の酢酸エチルでスラリー化し、濾過し、酢酸エ
チルで再び洗浄し、ついで乾燥させて５０.１ｇ（７３
％）の白色粉末を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ、ＦＡＢ−ＭＳ m／e ３６９.２（Ｍ
Ｈ+） 元素分析（Ｃ19Ｈ32Ｎ2Ｏ5として）： 計算値：Ｃ、６１.９３；Ｈ、８.７５；Ｎ、７.６０ 実測値：Ｃ、６２.０１；Ｈ、８.９６；Ｎ、７.７５
Ｈ）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２ＨＣl A)Boc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨ ジクロロメタン（３６０mＬ）中のＢoc−Ｄ−Ｃha−Ｏ
Ｈ（５０.４ｇ、１８５ミリモル）の溶液を０℃に冷却
し、ついでＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２２.３
ｇ、１９４ミリモル）を添加した。ついで１,３−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（３９.０ｇ、１８９ミリ
モル）をジクロロメタン（９０mＬ）の溶液として２回
で添加した。０℃で３時間撹拌した後、Ｌ−Ｐro−ＯＨ
（２７.６ｇ、２４０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（３０.９ｇ、２３９ミリモル）を
添加した。０℃〜１０℃の間でさらに３時間撹拌した
後、該混合物をケイソウ土で濾過した。該フィルターケ
ーキをジクロロメタン（１００mＬ）ですすいだ；つい
で濾液を合わせ、減圧濃縮した。残留油状物を酢酸エチ
ル（１００mＬ）および０.６２５モル 炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（３２０mＬ）の間に分配した。その層を分
離し、ついで有機相を０.６２５モル ＮａＨＣＯ3水溶
液（８０mＬ）で洗浄した。ついで重炭酸塩抽出物を合
わせ、酢酸エチル（１００mＬ）で洗浄した。ついで水
相を酢酸エチル（３００mＬ）とともに撹拌し、ついで
１２Ｎ ＨＣl（約３７mＬ）で酸性化した。その層を分
離しついで酸性水相を酢酸エチル（１００mＬ）で抽出
した。酢酸エチル抽出物を合わせ、減圧濃縮した。残渣
を最少量の酢酸エチルでスラリー化し、濾過し、酢酸エ
チルで再び洗浄し、ついで乾燥させて５０.１ｇ（７３
％）の白色粉末を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ、ＦＡＢ−ＭＳ m／e ３６９.２（Ｍ
Ｈ+） 元素分析（Ｃ19Ｈ32Ｎ2Ｏ5として）： 計算値：Ｃ、６１.９３；Ｈ、８.７５；Ｎ、７.６０ 実測値：Ｃ、６２.０１；Ｈ、８.９６；Ｎ、７.７５
【００５８】Ｂ）メチルウロカネート・ＨＣl 無水塩酸を該溶液が飽和するまでメタノール（１Ｌ）中
のウロカニン酸（６９ｇ、５００ミリモル）の懸濁液に
泡立たせた。ついでその溶液を撹拌しながら、加熱還流
し、翌朝、その溶液を冷却し、溶媒を減圧除去した。そ
の残渣を２回ジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、つい
で減圧乾燥させ、９３ｇ（９８％）の白色固体を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e １５２.０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ7Ｈ8Ｎ2Ｏ2・ＨＣlとして）： 計算値：Ｃ、４４.５８；Ｈ、４.８１；Ｎ、１４.８５ 実測値：Ｃ、４４.４６；Ｈ、４.８２；Ｎ、１４.７８
のウロカニン酸（６９ｇ、５００ミリモル）の懸濁液に
泡立たせた。ついでその溶液を撹拌しながら、加熱還流
し、翌朝、その溶液を冷却し、溶媒を減圧除去した。そ
の残渣を２回ジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、つい
で減圧乾燥させ、９３ｇ（９８％）の白色固体を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e １５２.０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ7Ｈ8Ｎ2Ｏ2・ＨＣlとして）： 計算値：Ｃ、４４.５８；Ｈ、４.８１；Ｎ、１４.８５ 実測値：Ｃ、４４.４６；Ｈ、４.８２；Ｎ、１４.７８
【００５９】Ｃ）メチルＮ−Ｔs−ウロカネート ジクロロメタン（３００mＬ）中のメチルウロカネート
・ＨＣl（２０ｇ、１０６ミリモル）の撹拌懸濁液にｐ
−トルエンスルホニルクロリド（２１.２ｇ、１１１ミ
リモル）、ついでトリエチルアミン（２４.４ｍＬ、１
８０ミリモル）を添加した。１６時間後、その溶媒を減
圧除去し、ついでその残渣を酢酸エチルおよび水の間に
分配した。その有機相を飽和ＮＨ4Ｃlで２度、ついで飽
和ＮaＨＣＯ3で２度洗浄し、ついでＮa2ＳＯ4で乾燥さ
せ、濾過し減圧濃縮した。その残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけ、５％ 酢酸エチル／クロロホ
ルムで溶出した；ついでその生成物含有分画を合わせ、
減圧濃縮して、２０.４ｇ（６３％）の白色固体を得
た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３０６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓ・ＨＣlとして）： 計算値：Ｃ、５４.８９；Ｈ、４.６１；Ｎ、９.１４ 実測値：Ｃ、５５.１７；Ｈ、４.６４；Ｎ、９.０２
・ＨＣl（２０ｇ、１０６ミリモル）の撹拌懸濁液にｐ
−トルエンスルホニルクロリド（２１.２ｇ、１１１ミ
リモル）、ついでトリエチルアミン（２４.４ｍＬ、１
８０ミリモル）を添加した。１６時間後、その溶媒を減
圧除去し、ついでその残渣を酢酸エチルおよび水の間に
分配した。その有機相を飽和ＮＨ4Ｃlで２度、ついで飽
和ＮaＨＣＯ3で２度洗浄し、ついでＮa2ＳＯ4で乾燥さ
せ、濾過し減圧濃縮した。その残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけ、５％ 酢酸エチル／クロロホ
ルムで溶出した；ついでその生成物含有分画を合わせ、
減圧濃縮して、２０.４ｇ（６３％）の白色固体を得
た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３０６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓ・ＨＣlとして）： 計算値：Ｃ、５４.８９；Ｈ、４.６１；Ｎ、９.１４ 実測値：Ｃ、５５.１７；Ｈ、４.６４；Ｎ、９.０２
【００６０】Ｄ）４−（ＨＯＣＨ2−トランス−ＣＨＣ
Ｈ）−１−Ｔs−イミダゾール ０℃にて、ＴＨＦ（２５０mＬ）中のメチルＮ−Ｔs−ウ
ロカネート（１０ｇ、３３ミリモル）の撹拌溶液にＤＩ
ＢＡＬ（１Ｍ トルエン溶液、６５mＬ、６５ミリモル）
の溶液を添加した。２時間後、その溶液を酢酸エチル
（５００mＬ）で希釈しついで酒石酸カリウムナトリウ
ム水溶液と激しく撹拌した。３０分後、その層を分離
し、その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥さ
せ、濾過し、減圧濃縮して、８.６ｇ（９５％）の白色
固体を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ２７８（Ｍ+） 元素分析（Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ3Ｓとして）： 計算値：Ｃ、５６.１０；Ｈ、５.０７；Ｎ、１０.０６ 実測値：Ｃ、５６.４０；Ｈ、５.２１；Ｎ、９.８６
Ｈ）−１−Ｔs−イミダゾール ０℃にて、ＴＨＦ（２５０mＬ）中のメチルＮ−Ｔs−ウ
ロカネート（１０ｇ、３３ミリモル）の撹拌溶液にＤＩ
ＢＡＬ（１Ｍ トルエン溶液、６５mＬ、６５ミリモル）
の溶液を添加した。２時間後、その溶液を酢酸エチル
（５００mＬ）で希釈しついで酒石酸カリウムナトリウ
ム水溶液と激しく撹拌した。３０分後、その層を分離
し、その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥さ
せ、濾過し、減圧濃縮して、８.６ｇ（９５％）の白色
固体を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ２７８（Ｍ+） 元素分析（Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ3Ｓとして）： 計算値：Ｃ、５６.１０；Ｈ、５.０７；Ｎ、１０.０６ 実測値：Ｃ、５６.４０；Ｈ、５.２１；Ｎ、９.８６
【００６１】Ｅ）４−（ＢｒＣＨ2−トランス−ＣＨＣ
Ｈ）−１−Ｔs−イミダゾール ＴＨＦ（２５０mＬ）中の４−（ＨＯＣＨ2−トランス−
ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダゾ−ル（７.０ｇ、２５ミ
リモル）の撹拌溶液に四臭化炭素（１２.５ｇ、３８ミ
リモル）ついでトリフェニルホスフィン（９.９ｇ、３
８ミリモル）を添加した。２時間撹拌後、その溶媒を減
圧除去し、ついでその残渣をクロロホルムに溶解させ、
シリカゲルを乾燥充填したカラムにて、０〜５０％酢酸
エチル／ヘキサンの段階勾配を用いて溶離するクロマト
グラフィーにかけた。その生成物含有分画を合わせ、減
圧濃縮して、７.８ｇ（６１％）の白色固体を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３４２（Ｍ+） 元素分析（Ｃ13Ｈ13ＢrＮ2Ｏ2Ｓとして）： 計算値：Ｃ、４５.７６；Ｈ、３.８４；Ｎ、８.２１ 実測値：Ｃ、４６.０３；Ｈ、３.９７；Ｎ、８.２５
Ｈ）−１−Ｔs−イミダゾール ＴＨＦ（２５０mＬ）中の４−（ＨＯＣＨ2−トランス−
ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダゾ−ル（７.０ｇ、２５ミ
リモル）の撹拌溶液に四臭化炭素（１２.５ｇ、３８ミ
リモル）ついでトリフェニルホスフィン（９.９ｇ、３
８ミリモル）を添加した。２時間撹拌後、その溶媒を減
圧除去し、ついでその残渣をクロロホルムに溶解させ、
シリカゲルを乾燥充填したカラムにて、０〜５０％酢酸
エチル／ヘキサンの段階勾配を用いて溶離するクロマト
グラフィーにかけた。その生成物含有分画を合わせ、減
圧濃縮して、７.８ｇ（６１％）の白色固体を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３４２（Ｍ+） 元素分析（Ｃ13Ｈ13ＢrＮ2Ｏ2Ｓとして）： 計算値：Ｃ、４５.７６；Ｈ、３.８４；Ｎ、８.２１ 実測値：Ｃ、４６.０３；Ｈ、３.９７；Ｎ、８.２５
【００６２】Ｆ）４−（Ｂｏｃ2ＮＣＨ2−トランス−Ｃ
ＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダゾール ＴＨＦ（１５０mＬ）中のＮaＨ（６０％分散油状物、
０.７ｇ、１７.６ミリモル）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ
（２５mＬ）中のジ−ｔ−ブチル・イミノジカルボキシ
レート（３.８２ｇ、１７.６ミリモル）の溶液をゆっく
りと添加し、ついでＴＨＦ（２５mＬ）中の４−（ＢrＣ
Ｈ2−トランス−ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダゾール
（４.０ｇ、１１.７ミリモル）の溶液を添加した。２０
時間撹拌後、その溶媒を減圧除去し、ついでその残渣を
酢酸エチルと水の間に分配した。その酢酸エチル相を飽
和ＮＨ4Ｃl水溶液、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液および食塩水
で洗浄し、ついでＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ついで
減圧濃縮した。その残渣を１０〜５０％酢酸エチル／ヘ
キサンの段階的勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、その生成物含有分画を合わせ、減
圧濃縮して、３.３ｇ（５９％）の白色固体を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４７７（Ｍ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ6Ｓとして）： 計算値：Ｃ、５７.８５；Ｈ、６.５４；Ｎ、８.８０ 実測値：Ｃ、５８.０８；Ｈ、６.５５；Ｎ、８.８４
ＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダゾール ＴＨＦ（１５０mＬ）中のＮaＨ（６０％分散油状物、
０.７ｇ、１７.６ミリモル）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ
（２５mＬ）中のジ−ｔ−ブチル・イミノジカルボキシ
レート（３.８２ｇ、１７.６ミリモル）の溶液をゆっく
りと添加し、ついでＴＨＦ（２５mＬ）中の４−（ＢrＣ
Ｈ2−トランス−ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダゾール
（４.０ｇ、１１.７ミリモル）の溶液を添加した。２０
時間撹拌後、その溶媒を減圧除去し、ついでその残渣を
酢酸エチルと水の間に分配した。その酢酸エチル相を飽
和ＮＨ4Ｃl水溶液、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液および食塩水
で洗浄し、ついでＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ついで
減圧濃縮した。その残渣を１０〜５０％酢酸エチル／ヘ
キサンの段階的勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、その生成物含有分画を合わせ、減
圧濃縮して、３.３ｇ（５９％）の白色固体を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４７７（Ｍ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ6Ｓとして）： 計算値：Ｃ、５７.８５；Ｈ、６.５４；Ｎ、８.８０ 実測値：Ｃ、５８.０８；Ｈ、６.５５；Ｎ、８.８４
【００６３】Ｇ）４−（Ｈ2ＮＣＨ2−トランス−ＣＨＣ
Ｈ）−１−Ｔs−イミダゾール・ＨＣl ０℃にて、ジクロロメタン（２５mＬ）中のメチル４−
（Ｂoc2ＮＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イ
ミダゾ−ル（４.７４ｇ、９.９ミリモル）の撹拌溶液に
トリフルオロ酢酸（２５mＬ）を添加した。１.５時間の
撹拌後、その溶媒を減圧除去し、ついでその残渣をジエ
チルエーテル中に激しく撹拌しながら懸濁させた。その
固体を濾過し、再度ジエチルエーテルで洗浄し、濾過
し、ついで減圧乾燥させて、３.７ｇ（９５％）の白色
固体としてＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩の一部（５００m
g）を水（５０mＬ）および１Ｎ ＨＣl（５mＬ）中に溶
解させ、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で２０mＬにまで
濃縮し、ついで標記塩酸塩を凍結乾燥して得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ２７８.１（ＭＨ+）
Ｈ）−１−Ｔs−イミダゾール・ＨＣl ０℃にて、ジクロロメタン（２５mＬ）中のメチル４−
（Ｂoc2ＮＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イ
ミダゾ−ル（４.７４ｇ、９.９ミリモル）の撹拌溶液に
トリフルオロ酢酸（２５mＬ）を添加した。１.５時間の
撹拌後、その溶媒を減圧除去し、ついでその残渣をジエ
チルエーテル中に激しく撹拌しながら懸濁させた。その
固体を濾過し、再度ジエチルエーテルで洗浄し、濾過
し、ついで減圧乾燥させて、３.７ｇ（９５％）の白色
固体としてＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩の一部（５００m
g）を水（５０mＬ）および１Ｎ ＨＣl（５mＬ）中に溶
解させ、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で２０mＬにまで
濃縮し、ついで標記塩酸塩を凍結乾燥して得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ２７８.１（ＭＨ+）
【００６４】Ｈ）Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＮＨ−４−
（ＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダゾー
ル フラスコ１において、０℃にて、ＤＭＦ中の４−（Ｈ2
ＮＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダゾ−
ル・ＨＣl（１.３ｇ、３.７ミリモル）の撹拌懸濁液に
４−メチルモルホリン（１.１３mＬ、ミリモル）を添加
した。フラスコ２において、−１５℃にて、ＴＨＦ（２
５mＬ）中のＢoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨ（１.２４ｇ、
３.４ミリモル）および４−メチルモルホリン（０.３８
mＬ、３.４ミリモル）をクロロギ酸イソブチル（０.４
４mＬ、３.４ミリモル）に添加した。５分間の撹拌後、
フラスコ１の内容物をフラスコ２に添加し、その冷却浴
を除去した。その翌朝、その溶媒を減圧除去し、ついで
その残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮＨ4Ｃlの間に分配し
た。その有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳ
Ｏ4）、濾過し、ついで減圧濃縮してカップリング生成
物を得た。
（ＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダゾー
ル フラスコ１において、０℃にて、ＤＭＦ中の４−（Ｈ2
ＮＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダゾ−
ル・ＨＣl（１.３ｇ、３.７ミリモル）の撹拌懸濁液に
４−メチルモルホリン（１.１３mＬ、ミリモル）を添加
した。フラスコ２において、−１５℃にて、ＴＨＦ（２
５mＬ）中のＢoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨ（１.２４ｇ、
３.４ミリモル）および４−メチルモルホリン（０.３８
mＬ、３.４ミリモル）をクロロギ酸イソブチル（０.４
４mＬ、３.４ミリモル）に添加した。５分間の撹拌後、
フラスコ１の内容物をフラスコ２に添加し、その冷却浴
を除去した。その翌朝、その溶媒を減圧除去し、ついで
その残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮＨ4Ｃlの間に分配し
た。その有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳ
Ｏ4）、濾過し、ついで減圧濃縮してカップリング生成
物を得た。
【００６５】Ｉ）Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＮＨ−４−（ＣＨ2
−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・２ＨＣl 上記工程からの残渣をＴＨＦ（２５mＬ）中に溶解さ
せ、ついでＨＯＢＴ（０.９２ｇ、６.８ミリモル）を添
加した。６時間撹拌後、その溶媒を減圧除去し、ついで
その残渣をジクロロメタン（５０mＬ）中に溶解させ
た。この撹拌溶液にＴＦＡ（５０mＬ）を添加した。１
２時間の撹拌後、その溶媒を減圧除去しついでその残渣
を１Ｎ ＨＣlおよび酢酸エチルの間に分配した。その水
相を再度ジエチルエーテル、続いて酢酸エチルで洗浄し
ついで減圧濃縮した。ついでその残渣を水（３０mＬ）
中に溶解させ、ついでプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（６
０／４０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、１５０分）によって精
製した。その生成物含有分画を合わせ、部分的に濃縮し
て、ついで凍結乾燥させて０.２９ｇ（３８％）の白色
固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ３７４.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ20Ｈ31Ｎ5Ｏ2・２ＨＣlとして）： 計算値：Ｃ、５３.８１；Ｈ、７.４５；Ｎ、１５.６９ 実測値：Ｃ、５３.５８；Ｈ、７.５２；Ｎ、１５.４５
−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・２ＨＣl 上記工程からの残渣をＴＨＦ（２５mＬ）中に溶解さ
せ、ついでＨＯＢＴ（０.９２ｇ、６.８ミリモル）を添
加した。６時間撹拌後、その溶媒を減圧除去し、ついで
その残渣をジクロロメタン（５０mＬ）中に溶解させ
た。この撹拌溶液にＴＦＡ（５０mＬ）を添加した。１
２時間の撹拌後、その溶媒を減圧除去しついでその残渣
を１Ｎ ＨＣlおよび酢酸エチルの間に分配した。その水
相を再度ジエチルエーテル、続いて酢酸エチルで洗浄し
ついで減圧濃縮した。ついでその残渣を水（３０mＬ）
中に溶解させ、ついでプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（６
０／４０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、１５０分）によって精
製した。その生成物含有分画を合わせ、部分的に濃縮し
て、ついで凍結乾燥させて０.２９ｇ（３８％）の白色
固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ３７４.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ20Ｈ31Ｎ5Ｏ2・２ＨＣlとして）： 計算値：Ｃ、５３.８１；Ｈ、７.４５；Ｎ、１５.６９ 実測値：Ｃ、５３.５８；Ｈ、７.５２；Ｎ、１５.４５
【００６６】実施例２ Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＮＨ−４−（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）イミ
ダゾール・２ＨＣl（Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ
−［３−（イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｌ−
プロリンアミド・二塩酸塩）の製造
ダゾール・２ＨＣl（Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ
−［３−（イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｌ−
プロリンアミド・二塩酸塩）の製造
【化２３】 Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＮＨ−４−（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）Ｃ3Ｈ
3Ｎ2・２ＨＣl エタノール（７０mＬ）および水（３０mＬ）中のＤ−Ｃ
ha−Ｐro−ＮＨ−４−（ＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）
イミダゾール・２ＨＣl（１５０mg、０.３４ミリモル）
の撹拌溶液に５％ Ｐｄ／Ｃ（０.５ｇ）を添加した。そ
のフラスコを脱気し、水素雰囲気下に置いた。２時間
後、その溶液をケイソウ土のパッドを通して濾過し、つ
いでその溶媒を減圧除去した。その残渣を水（１０m
Ｌ）中に溶解させ、１μフィルターを通して濾過し、つ
いでプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（６０／４０〜９８／
２（Ａ／Ｂ）、１５０分）によって精製した。その生成
物含有分画を合わせ、部分的に濃縮して、ついで凍結乾
燥させて１４０mg（９２％）の白色固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ３７６.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ20Ｈ33Ｎ5Ｏ2・２ＨＣlとして）： 計算値：Ｃ、５３.５７；Ｈ、７.８７；Ｎ、１５.６２ 実測値：Ｃ、５３.３０；Ｈ、７.８９；Ｎ、１５.４１
3Ｎ2・２ＨＣl エタノール（７０mＬ）および水（３０mＬ）中のＤ−Ｃ
ha−Ｐro−ＮＨ−４−（ＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）
イミダゾール・２ＨＣl（１５０mg、０.３４ミリモル）
の撹拌溶液に５％ Ｐｄ／Ｃ（０.５ｇ）を添加した。そ
のフラスコを脱気し、水素雰囲気下に置いた。２時間
後、その溶液をケイソウ土のパッドを通して濾過し、つ
いでその溶媒を減圧除去した。その残渣を水（１０m
Ｌ）中に溶解させ、１μフィルターを通して濾過し、つ
いでプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（６０／４０〜９８／
２（Ａ／Ｂ）、１５０分）によって精製した。その生成
物含有分画を合わせ、部分的に濃縮して、ついで凍結乾
燥させて１４０mg（９２％）の白色固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ３７６.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ20Ｈ33Ｎ5Ｏ2・２ＨＣlとして）： 計算値：Ｃ、５３.５７；Ｈ、７.８７；Ｎ、１５.６２ 実測値：Ｃ、５３.３０；Ｈ、７.８９；Ｎ、１５.４１
【００６７】実施例３ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2−トラン
ス−ＣＨＣＨ）−イミダゾール・ＨＣlの製造
ス−ＣＨＣＨ）−イミダゾール・ＨＣlの製造
【化２４】 ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2−トラン
ス−ＣＨＣＨ）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２ＨＣl Ａ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−ＯＨ ＴＨＦ（４００mＬ）中のＤ−フェニルアラニン（５０
g、３００ミリモル）の撹拌懸濁液にＮ,Ｏ−ビス（トリ
メチルシリル）−アセトアミド（９２ｇ、４５０ミリモ
ル）を添加した。１２時間の撹拌後、その溶液を−７８
℃に冷却し、ついでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（５８mＬ、３３０ミリモル）を添加した。この溶液
にゆっくりと塩化スルホニルエタン（３１mＬ、３３０
ミリモル）を添加し、ついで冷却浴を除去した。２０時
間の撹拌後、その溶媒を減圧除去し、ついでその残渣を
飽和ＮaＨＣＯ3水溶液および酢酸エチルの間に分配し
た。その水相をジエチルエーテルで洗浄し、固体クエン
酸で酸性にし、酢酸エチルで２度抽出した。酢酸エチル
抽出物と合わせ、食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥さ
せ、濾過し、ついで減圧濃縮して、６１ｇ（７９％）の
濃厚な無色透明油状物を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ２５７（Ｍ+） Ｂ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn ０℃にて、ＴＨＦ（１Ｌ）中のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｏ
Ｈ（２５.７ｇ、１００ミリモル）、Ｐro−ＯＢn・ＨＣ
l（２６.６ｇ、１１０ミリモル）、ＨＯＢＴ（１３.５
ｇ、１００ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（４３.５mＬ、２５０mＬ）の撹拌懸濁液に
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（２３ｇ、１２０mＬ）を添加した。
２０時間撹拌後、その溶媒を減圧除去しついでその残渣
を酢酸エチルおよび１Ｎ クエン酸の間に分配した。そ
の有機相を１Ｎ ＫＨＣＯ3で２回洗浄し、食塩水で２回
洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、減圧濾過および濃縮し
た。その残渣を０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの段階
勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに
かけた。その生成物含有分画を化合させ、減圧濃縮し、
２９ｇ（６５％）の無色透明の濃厚な油状物を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４４４.２（Ｍ+）
ス−ＣＨＣＨ）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２ＨＣl Ａ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−ＯＨ ＴＨＦ（４００mＬ）中のＤ−フェニルアラニン（５０
g、３００ミリモル）の撹拌懸濁液にＮ,Ｏ−ビス（トリ
メチルシリル）−アセトアミド（９２ｇ、４５０ミリモ
ル）を添加した。１２時間の撹拌後、その溶液を−７８
℃に冷却し、ついでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（５８mＬ、３３０ミリモル）を添加した。この溶液
にゆっくりと塩化スルホニルエタン（３１mＬ、３３０
ミリモル）を添加し、ついで冷却浴を除去した。２０時
間の撹拌後、その溶媒を減圧除去し、ついでその残渣を
飽和ＮaＨＣＯ3水溶液および酢酸エチルの間に分配し
た。その水相をジエチルエーテルで洗浄し、固体クエン
酸で酸性にし、酢酸エチルで２度抽出した。酢酸エチル
抽出物と合わせ、食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥さ
せ、濾過し、ついで減圧濃縮して、６１ｇ（７９％）の
濃厚な無色透明油状物を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ２５７（Ｍ+） Ｂ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn ０℃にて、ＴＨＦ（１Ｌ）中のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｏ
Ｈ（２５.７ｇ、１００ミリモル）、Ｐro−ＯＢn・ＨＣ
l（２６.６ｇ、１１０ミリモル）、ＨＯＢＴ（１３.５
ｇ、１００ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（４３.５mＬ、２５０mＬ）の撹拌懸濁液に
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（２３ｇ、１２０mＬ）を添加した。
２０時間撹拌後、その溶媒を減圧除去しついでその残渣
を酢酸エチルおよび１Ｎ クエン酸の間に分配した。そ
の有機相を１Ｎ ＫＨＣＯ3で２回洗浄し、食塩水で２回
洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、減圧濾過および濃縮し
た。その残渣を０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの段階
勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに
かけた。その生成物含有分画を化合させ、減圧濃縮し、
２９ｇ（６５％）の無色透明の濃厚な油状物を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４４４.２（Ｍ+）
【００６８】Ｃ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨ 酢酸エチル（５００mＬ）中のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐr
o−ＯＢn（２８.５ｇ、６４ミリモル）の溶液に１０％
Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を添加した。その容器を脱気し、水素
雰囲気下に置いた。１６時間撹拌後、その溶液をケイソ
ウ土で濾過し、ついでそのフィルターパッドをメタノー
ルで２回洗浄し、ついで濾過した。濾液を合わせ、減圧
濃縮し２２ｇ（９７％）のオフホワイトの固体を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３５５.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓとして）： 計算値：Ｃ、５４.２２；Ｈ、６.２６；Ｎ、７.９０ 実測値：Ｃ、５３.９８；Ｈ、６.１２；Ｎ、７.６３
o−ＯＢn（２８.５ｇ、６４ミリモル）の溶液に１０％
Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を添加した。その容器を脱気し、水素
雰囲気下に置いた。１６時間撹拌後、その溶液をケイソ
ウ土で濾過し、ついでそのフィルターパッドをメタノー
ルで２回洗浄し、ついで濾過した。濾液を合わせ、減圧
濃縮し２２ｇ（９７％）のオフホワイトの固体を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３５５.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓとして）： 計算値：Ｃ、５４.２２；Ｈ、６.２６；Ｎ、７.９０ 実測値：Ｃ、５３.９８；Ｈ、６.１２；Ｎ、７.６３
【００６９】Ｄ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨ エタノール（３００mＬ）中のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐr
o−ＯＨ（１０ｇ、２８ミリモル）の溶液にＰtＯ2（５
ｇ）を添加した。その混合物を高圧装置を４.１バール
で使用して２０℃で２０時間水素添加した。ついでその
溶液をケイソウ土で濾過し、濃縮して８.１ｇ（８０
％）の濃厚な油状物を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３６１.２（ＭＨ+）
o−ＯＨ（１０ｇ、２８ミリモル）の溶液にＰtＯ2（５
ｇ）を添加した。その混合物を高圧装置を４.１バール
で使用して２０℃で２０時間水素添加した。ついでその
溶液をケイソウ土で濾過し、濃縮して８.１ｇ（８０
％）の濃厚な油状物を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３６１.２（ＭＨ+）
【００７０】Ｅ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（Ｎ
ＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・ＨＣl 実施例１６−Ｄに記載するものと実質的に同等の方法に
よって、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2
−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・ＨＣlをＥtＳＯ
2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨおよび４−（ＮＨ2ＣＨ2−ト
ランス−ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダゾール・ＨＣlか
ら調製した。その生成物をプレパラティブＲＰＨＰＬＣ
（４０／６０〜９０／１０（Ａ／Ｂ）、１５０分）によ
って精製した。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４６５.１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ・１.１ＨＣl・１.０Ｈ2Ｏ
として）： 計算値：Ｃ、５０.４５；Ｈ、７.３３；Ｎ、１３.３
７；Ｃl、７.４５； 実測値：Ｃ、５０.２２；Ｈ、６.９７；Ｎ、１３.２
９；Ｃl、７.３６。
ＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・ＨＣl 実施例１６−Ｄに記載するものと実質的に同等の方法に
よって、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2
−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・ＨＣlをＥtＳＯ
2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨおよび４−（ＮＨ2ＣＨ2−ト
ランス−ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダゾール・ＨＣlか
ら調製した。その生成物をプレパラティブＲＰＨＰＬＣ
（４０／６０〜９０／１０（Ａ／Ｂ）、１５０分）によ
って精製した。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４６５.１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ・１.１ＨＣl・１.０Ｈ2Ｏ
として）： 計算値：Ｃ、５０.４５；Ｈ、７.３３；Ｎ、１３.３
７；Ｃl、７.４５； 実測値：Ｃ、５０.２２；Ｈ、６.９７；Ｎ、１３.２
９；Ｃl、７.３６。
【００７１】実施例４ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
2）イミダゾール・ＨＣlの製造
2）イミダゾール・ＨＣlの製造
【化２５】 ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
2）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・ＨＣl 実施例２に記載したものと実質的に同等の方法によっ
て、８０mg（８０％）のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４
−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）イミダゾール・ＨＣlをＥt
ＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2−トランス−
ＣＨＣＨ）イミダゾール・ＨＣlから調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ４６８.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ37Ｎ5Ｏ4Ｓ・１.１ＨＣl・１.０Ｈ2Ｏ
として）： 計算値：Ｃ、５０.２６；Ｈ、７.６９；Ｎ、１３.３
２； 実測値：Ｃ、５０.４２；Ｈ、７.３１；Ｎ、１３.１
５；
2）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・ＨＣl 実施例２に記載したものと実質的に同等の方法によっ
て、８０mg（８０％）のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４
−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）イミダゾール・ＨＣlをＥt
ＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2−トランス−
ＣＨＣＨ）イミダゾール・ＨＣlから調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ４６８.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ37Ｎ5Ｏ4Ｓ・１.１ＨＣl・１.０Ｈ2Ｏ
として）： 計算値：Ｃ、５０.２６；Ｈ、７.６９；Ｎ、１３.３
２； 実測値：Ｃ、５０.４２；Ｈ、７.３１；Ｎ、１３.１
５；
【００７２】実施例５ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−４−（ＮＨＣＨ2−トラン
ス−ＣＨＣＨ）−イミダゾール・ＨＣlの製造
ス−ＣＨＣＨ）−イミダゾール・ＨＣlの製造
【化２６】 ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−４−（ＮＨＣＨ2−トラン
ス−ＣＨＣＨ）−Ｃ3Ｈ3Ｎ2・ＨＣl Ａ）［２Ｓ−（２α，３aβ，７aβ）］−オクタヒドロ
インドール−２−カルボン酸エチルエステル・ＨＣl
（Ｏhi−ＯＥt・ＨＣl）の製造 ＨＣlガスをエタノール（４００mＬ）中の（Ｓ）−イン
ドリン−２−カルボン酸（２０ｇ、１１０ミリモル）の
撹拌懸濁液に通して泡だてた。その酸を完全に溶解させ
た時、その溶液を還流させた。１６時間後、その溶液を
冷却し、ついでその溶媒を減圧除去した。その残渣をジ
エチルテーテルで粉砕し、ついで濾過によりオフホワイ
トの固体を収集し、ヘキサンで洗浄し、ついで３０℃で
真空オーブンで一夜乾燥させた（２５.５ｇ、１００
％）。この固体、（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸
エチルエステル塩酸塩をエタノール（４５５mＬ）中に
溶解させた。これに５％ Ｐｄ／Ｃ（２５.５ｇ）を添加
しついで得られた懸濁液を振盪機で８時間４.１バール
で水素添加した。その溶液を濾過して触媒を除去し、そ
の濾液を減圧濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで
粉砕し、得られた固体を濾過して単離し、１８.８ｇ
（７３％）の白色粉末を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e １９７（Ｍ+） 元素分析（Ｃ11Ｈ19ＮＯ2・ＨＣlとして）： 計算値：Ｃ、５６.５３；Ｈ、８.６３；Ｎ、５.９９； 実測値：Ｃ、５６.２４；Ｈ、８.４４；Ｎ、６.００；
ス−ＣＨＣＨ）−Ｃ3Ｈ3Ｎ2・ＨＣl Ａ）［２Ｓ−（２α，３aβ，７aβ）］−オクタヒドロ
インドール−２−カルボン酸エチルエステル・ＨＣl
（Ｏhi−ＯＥt・ＨＣl）の製造 ＨＣlガスをエタノール（４００mＬ）中の（Ｓ）−イン
ドリン−２−カルボン酸（２０ｇ、１１０ミリモル）の
撹拌懸濁液に通して泡だてた。その酸を完全に溶解させ
た時、その溶液を還流させた。１６時間後、その溶液を
冷却し、ついでその溶媒を減圧除去した。その残渣をジ
エチルテーテルで粉砕し、ついで濾過によりオフホワイ
トの固体を収集し、ヘキサンで洗浄し、ついで３０℃で
真空オーブンで一夜乾燥させた（２５.５ｇ、１００
％）。この固体、（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸
エチルエステル塩酸塩をエタノール（４５５mＬ）中に
溶解させた。これに５％ Ｐｄ／Ｃ（２５.５ｇ）を添加
しついで得られた懸濁液を振盪機で８時間４.１バール
で水素添加した。その溶液を濾過して触媒を除去し、そ
の濾液を減圧濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで
粉砕し、得られた固体を濾過して単離し、１８.８ｇ
（７３％）の白色粉末を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e １９７（Ｍ+） 元素分析（Ｃ11Ｈ19ＮＯ2・ＨＣlとして）： 計算値：Ｃ、５６.５３；Ｈ、８.６３；Ｎ、５.９９； 実測値：Ｃ、５６.２４；Ｈ、８.４４；Ｎ、６.００；
【００７３】Ｂ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｏhi−ＯＥt 実施例３−Ｂに記載したものと実質的に同等の方法によ
って、１２.３ｇ（５７％）のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｏh
i−ＯＥtをＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−ＯＨおよびＨＣl・Ｏh
i−ＯＥtから調製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４３６.１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓとして）： 計算値：Ｃ、６０.５３；Ｈ、７.３９；Ｎ、６.４２； 実測値：Ｃ、６０.６２；Ｈ、７.３１；Ｎ、６.２２；
って、１２.３ｇ（５７％）のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｏh
i−ＯＥtをＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−ＯＨおよびＨＣl・Ｏh
i−ＯＥtから調製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４３６.１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓとして）： 計算値：Ｃ、６０.５３；Ｈ、７.３９；Ｎ、６.４２； 実測値：Ｃ、６０.６２；Ｈ、７.３１；Ｎ、６.２２；
【００７４】Ｃ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｏhi−ＯＨ ｐ−ジオキサン（３００mＬ）中のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe
−Ｏhi−ＯＥtに、水（１５０mＬ）中のＬiＯＨ・Ｈ2Ｏ
（２.３g、５５ミリモル）の溶液を添加した。１６時間
撹拌後、その溶媒を減圧除去し、ついでその残渣を水に
再溶解させ、ジエチルエーテルで２回洗浄した。その水
相を５Ｎ ＨＣlで酸性にし、その沈澱物を濾過し、水で
洗浄しついで減圧乾燥させて１０.１ｇ（９０％）の淡
黄色の固体を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４０９.１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓとして）： 計算値：Ｃ、５８.８０；Ｈ、６.９１；Ｎ、６.８６； 実測値：Ｃ、５８.５７；Ｈ、７.００；Ｎ、６.６３。
−Ｏhi−ＯＥtに、水（１５０mＬ）中のＬiＯＨ・Ｈ2Ｏ
（２.３g、５５ミリモル）の溶液を添加した。１６時間
撹拌後、その溶媒を減圧除去し、ついでその残渣を水に
再溶解させ、ジエチルエーテルで２回洗浄した。その水
相を５Ｎ ＨＣlで酸性にし、その沈澱物を濾過し、水で
洗浄しついで減圧乾燥させて１０.１ｇ（９０％）の淡
黄色の固体を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４０９.１（Ｍ+） 元素分析（Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓとして）： 計算値：Ｃ、５８.８０；Ｈ、６.９１；Ｎ、６.８６； 実測値：Ｃ、５８.５７；Ｈ、７.００；Ｎ、６.６３。
【００７５】Ｄ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−ＯＨ 実施例３−Ｄに記載したものと実質的に同等の方法によ
って、８.９ｇ（９５％）のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｏhi
−ＯＨをＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｏhi−ＯＨから調製し
た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４１５.３（ＭＨ+）
って、８.９ｇ（９５％）のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｏhi
−ＯＨをＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｏhi−ＯＨから調製し
た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４１５.３（ＭＨ+）
【００７６】Ｅ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−４−（Ｎ
ＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・ＨＣl 実施例３−Ｅに記載したものと実質的に同等の方法によ
って、１６０mg（４９％）のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｏhi
−４−（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾー
ル・ＨＣlをＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−ＯＨおよび４
−（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イミ
ダゾール・ＨＣlから調製した。その生成物をプレパラ
ティブＲＰＨＰＬＣ（４０／６０〜９０／１０（Ａ／
Ｂ）、１５０分）によって精製した。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ５２０.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ26Ｈ41Ｎ5Ｏ4Ｓ・ＨＣlとして）： 計算値：Ｃ、５６.１５；Ｈ、７.６１；Ｎ、１２.５
９； 実測値：Ｃ、５６.０６；Ｈ、７.６９；Ｎ、１２.４
４。
ＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・ＨＣl 実施例３−Ｅに記載したものと実質的に同等の方法によ
って、１６０mg（４９％）のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｏhi
−４−（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾー
ル・ＨＣlをＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−ＯＨおよび４
−（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イミ
ダゾール・ＨＣlから調製した。その生成物をプレパラ
ティブＲＰＨＰＬＣ（４０／６０〜９０／１０（Ａ／
Ｂ）、１５０分）によって精製した。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ５２０.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ26Ｈ41Ｎ5Ｏ4Ｓ・ＨＣlとして）： 計算値：Ｃ、５６.１５；Ｈ、７.６１；Ｎ、１２.５
９； 実測値：Ｃ、５６.０６；Ｈ、７.６９；Ｎ、１２.４
４。
【００７７】実施例６ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
2）イミダゾール・ＨＣlの製造
2）イミダゾール・ＨＣlの製造
【化２７】 ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
2）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・ＨＣl 実施例２に記載したものと実質的に同等の方法によっ
て、７５mg（９２％）のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−４
−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）−イミダゾール・ＨＣlをＥ
tＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−４−（ＮＨＣＨ2−トランス
−ＣＨＣＨ）イミダゾール・ＨＣlから調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ５２２.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ26Ｈ43Ｎ5Ｏ4Ｓ・２.５ＨＣl・１.０Ｈ2Ｏ
として）： 計算値：Ｃ、４９.５０；Ｈ、７.５９；Ｎ、１１.１
０； 実測値：Ｃ、４９.８９；Ｈ、７.２３；Ｎ、１１.０
７。
2）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・ＨＣl 実施例２に記載したものと実質的に同等の方法によっ
て、７５mg（９２％）のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−４
−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）−イミダゾール・ＨＣlをＥ
tＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−４−（ＮＨＣＨ2−トランス
−ＣＨＣＨ）イミダゾール・ＨＣlから調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ５２２.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ26Ｈ43Ｎ5Ｏ4Ｓ・２.５ＨＣl・１.０Ｈ2Ｏ
として）： 計算値：Ｃ、４９.５０；Ｈ、７.５９；Ｎ、１１.１
０； 実測値：Ｃ、４９.８９；Ｈ、７.２３；Ｎ、１１.０
７。
【００７８】実施例７ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2−ト
ランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・ＨＣl（Ｎ−（カル
ボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−
［（Ｅ）−３−（イミダゾール−４−イル）プロプ−２
−エニル］−Ｌ−プロリンアミド 塩酸塩）の製造
ランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・ＨＣl（Ｎ−（カル
ボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−
［（Ｅ）−３−（イミダゾール−４−イル）プロプ−２
−エニル］−Ｌ−プロリンアミド 塩酸塩）の製造
【化２８】 ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2−ト
ランス−ＣＨＣＨ）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・ＨＣl Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn ０℃にて、ジクロロメタン（６００mＬ）中のＢoc−Ｄ
−Ｐhe−ＯＨ（８９.１ｇ、３３６ミリモル）、Ｐro−
ＯＢn・ＨＣl（８１.２ｇ、３３６ミリモル）、ＨＯＢ
Ｔ（５０ｇ、３７０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（１７６mＬ、１,００８ミリモル）
の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド・ＨＣl（７１ｇ、３７０ミリモ
ル）を添加した。１８時間撹拌後、その混合物をジエチ
ルエーテル（１Ｌ）で希釈し、ついで１Ｎ クエン酸で
３回、水（２５０mＬ）で１回、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液
（２５０mＬ）で３回ついで飽和ＮaＣl（２５０mＬ）で
１回洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、
濾過し、ついで減圧濃縮して１４０ｇ（９２.５％）の
淡黄色の泡状物を得た。 ＦＤ−ＭＳ、m／e ４５２（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ
ランス−ＣＨＣＨ）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・ＨＣl Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn ０℃にて、ジクロロメタン（６００mＬ）中のＢoc−Ｄ
−Ｐhe−ＯＨ（８９.１ｇ、３３６ミリモル）、Ｐro−
ＯＢn・ＨＣl（８１.２ｇ、３３６ミリモル）、ＨＯＢ
Ｔ（５０ｇ、３７０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（１７６mＬ、１,００８ミリモル）
の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド・ＨＣl（７１ｇ、３７０ミリモ
ル）を添加した。１８時間撹拌後、その混合物をジエチ
ルエーテル（１Ｌ）で希釈し、ついで１Ｎ クエン酸で
３回、水（２５０mＬ）で１回、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液
（２５０mＬ）で３回ついで飽和ＮaＣl（２５０mＬ）で
１回洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、
濾過し、ついで減圧濃縮して１４０ｇ（９２.５％）の
淡黄色の泡状物を得た。 ＦＤ−ＭＳ、m／e ４５２（Ｍ+）1 Ｈ ＮＭＲ
【００７９】Ｂ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn・ＨＣl ０℃の槽で冷却しながら、ｐ−ジオキサン（４００m
Ｌ）中のＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn（７４ｇ、 ミ
リモル）の撹拌溶液にＨＣlガスを通して泡立てた。１
５分後、ＨＣl通気を停止し、冷却槽を除去した。さら
に３時間後、その溶媒を減圧除去した。残渣をジエチル
エーテルで数回洗浄し、ついで減圧乾燥させ６１ｇ（９
８％）の黄色泡状物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３５３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3・ＨＣlとして）： 計算値：Ｃ、６４.８６；Ｈ、６.４８；Ｎ、７.２０； 実測値：Ｃ、６５.４８；Ｈ、６.７５；Ｎ、７.９４。
Ｌ）中のＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn（７４ｇ、 ミ
リモル）の撹拌溶液にＨＣlガスを通して泡立てた。１
５分後、ＨＣl通気を停止し、冷却槽を除去した。さら
に３時間後、その溶媒を減圧除去した。残渣をジエチル
エーテルで数回洗浄し、ついで減圧乾燥させ６１ｇ（９
８％）の黄色泡状物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３５３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3・ＨＣlとして）： 計算値：Ｃ、６４.８６；Ｈ、６.４８；Ｎ、７.２０； 実測値：Ｃ、６５.４８；Ｈ、６.７５；Ｎ、７.９４。
【００８０】Ｃ）Ｎ−（t−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc
−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn ＤＭＦ（１００mＬ）中のＤ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn・ＨＣ
l（２０ｇ、５１ミリモル）の溶液に、ｔ−ブチルブロ
モアセテート（９.９ｇ、５６ミリモル）を一度に加
え、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７.４m
Ｌ、１０１ミリモル）を３０分かけて滴下した。この混
合物を室温で１８時間撹拌した。ついでジ−t−ブチル
ジカーボネート（１６.６ｇ、７６ミリモル）およびＮ,
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３.２mＬ、７６ミ
リモル）を一度に添加し、ついでその反応物をさらに２
４時間撹拌した。その溶媒を減圧除去し、ついでその残
渣を酢酸エチル（１Ｌ）および１Ｍ クエン酸水溶液
（５００mＬ）の間に分配した。その層を分離し、つい
でその有機相を１Ｍ クエン酸水溶液で１回、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で２回および食塩水で１回（各５０
０mＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎa2Ｓ
Ｏ4）、濾過し、ついで減圧濃縮した。琥珀色の油状物
を、酢酸エチル／ヘキサン勾配（０〜３０％ 酢酸エチ
ル／ヘキサン）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、つい
で濃縮して１９.０ｇ（６６％）の無色の油状物を得、
該油状物を静置してゆっくりと結晶化させた。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ５６６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ32Ｈ42Ｎ2Ｏ7として）： 計算値：Ｃ、６７.８２；Ｈ、７.４７；Ｎ、４.９４； 実測値：Ｃ、６８.０６；Ｈ、７.３３；Ｎ、５.１７。
−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn ＤＭＦ（１００mＬ）中のＤ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn・ＨＣ
l（２０ｇ、５１ミリモル）の溶液に、ｔ−ブチルブロ
モアセテート（９.９ｇ、５６ミリモル）を一度に加
え、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７.４m
Ｌ、１０１ミリモル）を３０分かけて滴下した。この混
合物を室温で１８時間撹拌した。ついでジ−t−ブチル
ジカーボネート（１６.６ｇ、７６ミリモル）およびＮ,
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３.２mＬ、７６ミ
リモル）を一度に添加し、ついでその反応物をさらに２
４時間撹拌した。その溶媒を減圧除去し、ついでその残
渣を酢酸エチル（１Ｌ）および１Ｍ クエン酸水溶液
（５００mＬ）の間に分配した。その層を分離し、つい
でその有機相を１Ｍ クエン酸水溶液で１回、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で２回および食塩水で１回（各５０
０mＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎa2Ｓ
Ｏ4）、濾過し、ついで減圧濃縮した。琥珀色の油状物
を、酢酸エチル／ヘキサン勾配（０〜３０％ 酢酸エチ
ル／ヘキサン）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、つい
で濃縮して１９.０ｇ（６６％）の無色の油状物を得、
該油状物を静置してゆっくりと結晶化させた。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ５６６（Ｍ+） 元素分析（Ｃ32Ｈ42Ｎ2Ｏ7として）： 計算値：Ｃ、６７.８２；Ｈ、７.４７；Ｎ、４.９４； 実測値：Ｃ、６８.０６；Ｈ、７.３３；Ｎ、５.１７。
【００８１】Ｄ）Ｎ−（t−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc
−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨ 実施例３−Ｃおよび３−Ｄに記載したものと実質的に同
等の方法によって、２２ｇ（６３％）のＮ−（t−ＢuＯ
2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨをＮ−
（t−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn
から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４８３（Ｍ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ42Ｎ2Ｏ7として）： 計算値：Ｃ、６２.２２；Ｈ、８.７７；Ｎ、５.８０； 実測値：Ｃ、６２.９９；Ｈ、８.９６；Ｎ、５.４８。
−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨ 実施例３−Ｃおよび３−Ｄに記載したものと実質的に同
等の方法によって、２２ｇ（６３％）のＮ−（t−ＢuＯ
2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨをＮ−
（t−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn
から調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４８３（Ｍ+） 元素分析（Ｃ25Ｈ42Ｎ2Ｏ7として）： 計算値：Ｃ、６２.２２；Ｈ、８.７７；Ｎ、５.８０； 実測値：Ｃ、６２.９９；Ｈ、８.９６；Ｎ、５.４８。
【００８２】Ｅ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−
（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・Ｈ
Ｃl 実施例１−Ｈおよび１−Ｉに記載したものと実質的に同
等の方法によって、０.３１ｇ（３６％）のＨＯ2ＣＣＨ
2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨ
ＣＨ）イミダゾール・ＨＣlをＮ−（t−ＢuＯ2ＣＣ
Ｈ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨおよび４−
（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダ
ゾール・ＨＣlから調製した。その生成物をプレパラテ
ィブＲＰＨＰＬＣ（６０／４０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、
１５０分）により精製した。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ４３２.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ33Ｎ5Ｏ4・１.５ＨＣlとして）： 計算値：Ｃ、５４.３５；Ｈ、７.１５；Ｎ、１４.４
０； 実測値：Ｃ、５３.９８；Ｈ、７.２１；Ｎ、１４.０
３。
（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・Ｈ
Ｃl 実施例１−Ｈおよび１−Ｉに記載したものと実質的に同
等の方法によって、０.３１ｇ（３６％）のＨＯ2ＣＣＨ
2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨ
ＣＨ）イミダゾール・ＨＣlをＮ−（t−ＢuＯ2ＣＣ
Ｈ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨおよび４−
（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダ
ゾール・ＨＣlから調製した。その生成物をプレパラテ
ィブＲＰＨＰＬＣ（６０／４０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、
１５０分）により精製した。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ４３２.３（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ33Ｎ5Ｏ4・１.５ＨＣlとして）： 計算値：Ｃ、５４.３５；Ｈ、７.１５；Ｎ、１４.４
０； 実測値：Ｃ、５３.９８；Ｈ、７.２１；Ｎ、１４.０
３。
【００８３】実施例８ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2
ＣＨ2）イミダゾール・ＨＣl（Ｎ−（カルボキシメチ
ル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［３−（イミ
ダゾール−４−イル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド
・塩酸塩）の製造
ＣＨ2）イミダゾール・ＨＣl（Ｎ−（カルボキシメチ
ル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［３−（イミ
ダゾール−４−イル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド
・塩酸塩）の製造
【化２９】 ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2
ＣＨ2）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・ＨＣl 実施例２に記載したものと実質的に同等の方法によっ
て、０.２９ｇ（９９％）のＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−
Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・ＨＣl
をＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2−
トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾ−ル・ＨＣlから調製し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ４３４.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ35Ｎ5Ｏ4・２.５ＨＣl・１.０Ｈ2Ｏと
して）： 計算値：Ｃ、４８.６９；Ｈ、７.３４；Ｎ、１２.９
０； 実測値：Ｃ、４８.８３；Ｈ、６.９９；Ｎ、１２.８
６。
ＣＨ2）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・ＨＣl 実施例２に記載したものと実質的に同等の方法によっ
て、０.２９ｇ（９９％）のＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−
Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・ＨＣl
をＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2−
トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾ−ル・ＨＣlから調製し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ４３４.４（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ22Ｈ35Ｎ5Ｏ4・２.５ＨＣl・１.０Ｈ2Ｏと
して）： 計算値：Ｃ、４８.６９；Ｈ、７.３４；Ｎ、１２.９
０； 実測値：Ｃ、４８.８３；Ｈ、６.９９；Ｎ、１２.８
６。
【００８４】実施例９ Ｄ−Ｃha−Ｏhi−４−（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣ
Ｈ）イミダゾール・２ＨＣlの製造
Ｈ）イミダゾール・２ＨＣlの製造
【化３０】 Ｄ−Ｃha−Ｏhi−４−（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣ
Ｈ）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２ＨＣl Ａ）４−（ＮＨ2ＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾ
ール・２ＨＣl ＴＮＦ（２００mＬ）中の４−（Ｂoc2ＮＣＨ2−トラン
ス−ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダゾ−ル（４.９ｇ、１
０ミリモル）の撹拌溶液にＨＯＢＴ（２.８ｇ、２０ミ
リモル）を添加した。１６時間後、その溶媒の一部を減
圧濃縮し、１ＮＨＣlを添加した。さらに２４時間撹拌
した後、その溶媒を減圧除去し、ついで残渣を１Ｎ Ｈ
Ｃlに再溶解させた。その水相をｎ−ブタノールで数度
洗浄し、酢酸エチルで１回洗浄した。ついでその水相を
濃縮し、２ｇ（１００％）の黄褐色の固体を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e １２３.０（Ｍ+）
Ｈ）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２ＨＣl Ａ）４−（ＮＨ2ＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾ
ール・２ＨＣl ＴＮＦ（２００mＬ）中の４−（Ｂoc2ＮＣＨ2−トラン
ス−ＣＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダゾ−ル（４.９ｇ、１
０ミリモル）の撹拌溶液にＨＯＢＴ（２.８ｇ、２０ミ
リモル）を添加した。１６時間後、その溶媒の一部を減
圧濃縮し、１ＮＨＣlを添加した。さらに２４時間撹拌
した後、その溶媒を減圧除去し、ついで残渣を１Ｎ Ｈ
Ｃlに再溶解させた。その水相をｎ−ブタノールで数度
洗浄し、酢酸エチルで１回洗浄した。ついでその水相を
濃縮し、２ｇ（１００％）の黄褐色の固体を得た。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e １２３.０（Ｍ+）
【００８５】Ｂ）Ｄ−Ｃha−Ｏhi−４−（ＮＨＣＨ2−
トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・２ＨＣl 実施例５−Ｂ、５−Ｃ、１−Ｈおよび１−Ｉ（ＨＯＢＴ
での処理は除く）に記載したものと実質的に同様の方法
により、１１２mgのＤ−Ｃha−Ｏhi−４−（ＮＨＣＨ2
−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・２ＨＣlをＢoc
−Ｄ−Ｃha−ＯＨ、ＨＣl・Ｏhi−ＯＥtおよび４−（Ｎ
Ｈ2ＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・２ＨＣ
lから調製した。その生成物をプレパラティブＲＰＨＰ
ＬＣ（６０／４０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、１５０分）に
より精製した。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４２８（Ｍ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ37Ｎ5Ｏ2・３ＨＣl・０.５Ｈ2Ｏとし
て） 計算値：Ｃ、５２.８０；Ｈ、７.５７；Ｎ、１２.８２ 実測値：Ｃ、５３.３０；Ｈ、６.９０；Ｎ、１２.５２
トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・２ＨＣl 実施例５−Ｂ、５−Ｃ、１−Ｈおよび１−Ｉ（ＨＯＢＴ
での処理は除く）に記載したものと実質的に同様の方法
により、１１２mgのＤ−Ｃha−Ｏhi−４−（ＮＨＣＨ2
−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・２ＨＣlをＢoc
−Ｄ−Ｃha−ＯＨ、ＨＣl・Ｏhi−ＯＥtおよび４−（Ｎ
Ｈ2ＣＨ2−トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・２ＨＣ
lから調製した。その生成物をプレパラティブＲＰＨＰ
ＬＣ（６０／４０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、１５０分）に
より精製した。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４２８（Ｍ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ37Ｎ5Ｏ2・３ＨＣl・０.５Ｈ2Ｏとし
て） 計算値：Ｃ、５２.８０；Ｈ、７.５７；Ｎ、１２.８２ 実測値：Ｃ、５３.３０；Ｈ、６.９０；Ｎ、１２.５２
【００８６】実施例１０ Ｄ−Ｃha−Ｏhi−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）イミダ
ゾール・２ＨＣl（１−（Ｄ−シクロヘキシルアラニ
ル）−Ｎ−［３−（イミダゾール−４−イル）プロピ
ル］−［２Ｓ−（２α，３aβ，７aβ）］−オクタヒド
ロインドール−２−カルボキシアミド・二塩酸塩）の製
造
ゾール・２ＨＣl（１−（Ｄ−シクロヘキシルアラニ
ル）−Ｎ−［３−（イミダゾール−４−イル）プロピ
ル］−［２Ｓ−（２α，３aβ，７aβ）］−オクタヒド
ロインドール−２−カルボキシアミド・二塩酸塩）の製
造
【化３１】 Ｄ−Ｃha−Ｏhi−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）Ｃ3Ｈ3
Ｎ2・２ＨＣl Ａ）４−ＨＯＣＨ2−１−Ｔs−イミダゾール 水（１００mＬ）中の４−ＨＯＣＨ2−イミダゾール・Ｈ
Ｃl（１８ｇ、１３４ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（５５.
４ｇ、４００ミリモル）の溶液にＴＨＦ（３００mＬ）
中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（２５.４ｇ、１
３４ミリモル）の溶液を激しく撹拌しながら添加した。
一夜撹拌した後、その溶液を部分的に減圧濃縮し、つい
で酢酸エチルで３回抽出した。ついで、その酢酸エチル
相を合わせ、食塩水で２回洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥さ
せ、濾過し、ついで減圧濃縮して３２g（９５％）の白
色固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ
Ｎ2・２ＨＣl Ａ）４−ＨＯＣＨ2−１−Ｔs−イミダゾール 水（１００mＬ）中の４−ＨＯＣＨ2−イミダゾール・Ｈ
Ｃl（１８ｇ、１３４ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（５５.
４ｇ、４００ミリモル）の溶液にＴＨＦ（３００mＬ）
中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（２５.４ｇ、１
３４ミリモル）の溶液を激しく撹拌しながら添加した。
一夜撹拌した後、その溶液を部分的に減圧濃縮し、つい
で酢酸エチルで３回抽出した。ついで、その酢酸エチル
相を合わせ、食塩水で２回洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥さ
せ、濾過し、ついで減圧濃縮して３２g（９５％）の白
色固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ
【００８７】Ｂ）４−ＯＨＣ−１−Ｔs−イミダゾール −７８℃でジクロロメタン（２５０mＬ）中の塩化オキ
サリル（８.３mＬ、９５ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＭ
ＳＯ（２２mＬ、２８０ミリモル）を滴下した。５分
後、ジクロロメタン（５０mＬ）中の４−ＨＯＣＨ2−１
−Ｔs−イミダゾール（２０ｇ、７９ミリモル）の溶液
を滴下ロートを通して２分かけて添加した。２０分後、
トリエチルアミン（６６mＬ、４７０ミリモル）を添加
し、ついで冷却浴を除去した。その溶液を室温まで温め
た後、水（３００mＬ）を添加し、ついでその層を分離
した。その水相を３回ジクロロメタンで抽出し、有機相
を合わせ、食塩水で２回洗浄し、ついでＭgＳＯ4で乾燥
させ、濾過し、ついで減圧蒸発させて１９.８ｇ（１０
０％）の黄褐色の固体を得た。
サリル（８.３mＬ、９５ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＭ
ＳＯ（２２mＬ、２８０ミリモル）を滴下した。５分
後、ジクロロメタン（５０mＬ）中の４−ＨＯＣＨ2−１
−Ｔs−イミダゾール（２０ｇ、７９ミリモル）の溶液
を滴下ロートを通して２分かけて添加した。２０分後、
トリエチルアミン（６６mＬ、４７０ミリモル）を添加
し、ついで冷却浴を除去した。その溶液を室温まで温め
た後、水（３００mＬ）を添加し、ついでその層を分離
した。その水相を３回ジクロロメタンで抽出し、有機相
を合わせ、食塩水で２回洗浄し、ついでＭgＳＯ4で乾燥
させ、濾過し、ついで減圧蒸発させて１９.８ｇ（１０
０％）の黄褐色の固体を得た。
【００８８】Ｃ）４−ＮＣＣＨＣＨ−１−Ｔs−イミダ
ゾール ＴＨＦ（２００mＬ）中のＮaＨ（３.５ｇ、８７ミリモ
ル、６０％分散油状物）に、ＴＨＦ（１００mＬ）中の
４−ＯＨＣ−１−Ｔs−イミダゾール（１９.８ｇ、７９
ミリモル）およびジエチルシアノメチルホスホネート
（１４ｇ、７９ミリモル）の溶液を滴下ロートを通して
添加した。２時間後その反応を１Ｎ クエン酸を添加し
て停止させた。その溶媒を減圧蒸発させ、ついで残渣を
酢酸エチルおよび１Ｎ クエン酸の間に分配した。その
有機相を１Ｎ クエン酸で２回、水で１回、飽和ＮaＨＣ
Ｏ3で２回および食塩水で１回洗浄した。ついでその有
機相をＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮し
て体積を減じた。ジエチルエーテルを添加し、ついで得
られた沈澱物を濾過し、減圧乾燥させて１３.１ｇ（６
１％）の白色固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ ＩＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ２７３（Ｍ+）
ゾール ＴＨＦ（２００mＬ）中のＮaＨ（３.５ｇ、８７ミリモ
ル、６０％分散油状物）に、ＴＨＦ（１００mＬ）中の
４−ＯＨＣ−１−Ｔs−イミダゾール（１９.８ｇ、７９
ミリモル）およびジエチルシアノメチルホスホネート
（１４ｇ、７９ミリモル）の溶液を滴下ロートを通して
添加した。２時間後その反応を１Ｎ クエン酸を添加し
て停止させた。その溶媒を減圧蒸発させ、ついで残渣を
酢酸エチルおよび１Ｎ クエン酸の間に分配した。その
有機相を１Ｎ クエン酸で２回、水で１回、飽和ＮaＨＣ
Ｏ3で２回および食塩水で１回洗浄した。ついでその有
機相をＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ついで減圧濃縮し
て体積を減じた。ジエチルエーテルを添加し、ついで得
られた沈澱物を濾過し、減圧乾燥させて１３.１ｇ（６
１％）の白色固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ ＩＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ２７３（Ｍ+）
【００８９】Ｄ）４−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−イミダゾ
ール・２ＨＣl ＴＨＦ（５０mＬ）中の４−ＮＣＣＨＣＨ−１−Ｔs−イ
ミダゾール（２.５ｇ、９.１ミリモル）の溶液に、ＨＯ
ＢＴ（３.６ｇ、２.７ミリモル）を添加した。一夜撹拌
した後、さらに別のＨＯＢＴ（１.２ｇ、９.１ミリモ
ル）を添加し、ついで溶液を２時間撹拌した。溶媒を減
圧蒸発させ、残渣を１Ｎ ＨＣlおよび酢酸エチルの間に
分配した。ついでその層を分離し、水相をブタノールで
洗浄し、酢酸エチルで２回洗浄し、ついで減圧濃縮し
た。その残渣をエタノール（５０mＬ）に溶解させ、つ
いでＰtＯ2（０.１１ｇ）を添加した。ついでその溶液
を水素雰囲気下（５.２バール）に４時間おき、ついで
ケイソウ土を通して濾過し、続いてアクロディスク（ac
rodisk）を通し、ついで減圧濃縮し、１.１g（７５％）
の白色固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ
ール・２ＨＣl ＴＨＦ（５０mＬ）中の４−ＮＣＣＨＣＨ−１−Ｔs−イ
ミダゾール（２.５ｇ、９.１ミリモル）の溶液に、ＨＯ
ＢＴ（３.６ｇ、２.７ミリモル）を添加した。一夜撹拌
した後、さらに別のＨＯＢＴ（１.２ｇ、９.１ミリモ
ル）を添加し、ついで溶液を２時間撹拌した。溶媒を減
圧蒸発させ、残渣を１Ｎ ＨＣlおよび酢酸エチルの間に
分配した。ついでその層を分離し、水相をブタノールで
洗浄し、酢酸エチルで２回洗浄し、ついで減圧濃縮し
た。その残渣をエタノール（５０mＬ）に溶解させ、つ
いでＰtＯ2（０.１１ｇ）を添加した。ついでその溶液
を水素雰囲気下（５.２バール）に４時間おき、ついで
ケイソウ土を通して濾過し、続いてアクロディスク（ac
rodisk）を通し、ついで減圧濃縮し、１.１g（７５％）
の白色固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ
【００９０】Ｅ）Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−ＯＨ 実施例３−Ｂおよび５−Ｃに記載したものと実質的に同
様の方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−ＯＨの代わりに
Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＯＨを用い、Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−
ＯＨを調製した。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４２３（Ｍ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ38Ｎ2Ｏ5として） 計算値：Ｃ、６５.３８；Ｈ、９.０６；Ｎ、６.６３ 実測値：Ｃ、６５.６２；Ｈ、９.０１；Ｎ、６.５５
様の方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−ＯＨの代わりに
Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＯＨを用い、Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−
ＯＨを調製した。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４２３（Ｍ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ38Ｎ2Ｏ5として） 計算値：Ｃ、６５.３８；Ｈ、９.０６；Ｎ、６.６３ 実測値：Ｃ、６５.６２；Ｈ、９.０１；Ｎ、６.５５
【００９１】Ｆ）Ｄ−Ｃha−Ｏhi−４−（ＮＨＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ2）−イミダゾール・２ＨＣl ＤＭＦ（１５mＬ）中のＢoc−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−ＯＨ
（１.２７ｇ、３ミリモル）、４−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
2−イミダゾール・２ＨＣl（０.５３ｇ、３ミリモル）
およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２mＬ、
３.３ミリモル）の撹拌溶液にＢＯＰ−Ｃl（１.７１
ｇ、３.３ミリモル）を添加した。一夜撹拌した後、そ
の溶媒を減圧除去し、ついで残渣を酢酸エチルおよび飽
和ＮＨ4Ｃlの間に分配した。その有機相を再び飽和ＮＨ
4Ｃlで洗浄し、水で１回、飽和ＮaＨＣＯ3で２回および
食塩水で１回洗浄した。その溶液をＭgＳＯ4で乾燥さ
せ、減圧濾過し、ついで濃縮した。その残渣をＴＦＡ
（２５mＬ）中に溶解させ、２時間撹拌した後、その溶
媒を減圧除去した。ついでその残渣を１Ｎ ＨＣlで溶解
させ、酢酸エチルで数回抽出し、一部を濃縮し、ついで
プレパラティブＲＰＨＰＬＣ（６０／４０〜９８／２
（Ａ／Ｂ）、１５０分）により精製した。生成物含有分
画の凍結乾燥により、４３０mg（２９％）のＤ−Ｃha−
Ｏhi−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）−イミダゾール・
２ＨＣlを得た。 ＩＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４３０（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ39Ｎ5Ｏ2・２.８ＨＣlとして） 計算値：Ｃ、５４.２２；Ｈ、７.９２；Ｎ、１３.１７ 実測値：Ｃ、５４.６３；Ｈ、７.４０；Ｎ、１２.８３
Ｈ2ＣＨ2）−イミダゾール・２ＨＣl ＤＭＦ（１５mＬ）中のＢoc−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−ＯＨ
（１.２７ｇ、３ミリモル）、４−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
2−イミダゾール・２ＨＣl（０.５３ｇ、３ミリモル）
およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２mＬ、
３.３ミリモル）の撹拌溶液にＢＯＰ−Ｃl（１.７１
ｇ、３.３ミリモル）を添加した。一夜撹拌した後、そ
の溶媒を減圧除去し、ついで残渣を酢酸エチルおよび飽
和ＮＨ4Ｃlの間に分配した。その有機相を再び飽和ＮＨ
4Ｃlで洗浄し、水で１回、飽和ＮaＨＣＯ3で２回および
食塩水で１回洗浄した。その溶液をＭgＳＯ4で乾燥さ
せ、減圧濾過し、ついで濃縮した。その残渣をＴＦＡ
（２５mＬ）中に溶解させ、２時間撹拌した後、その溶
媒を減圧除去した。ついでその残渣を１Ｎ ＨＣlで溶解
させ、酢酸エチルで数回抽出し、一部を濃縮し、ついで
プレパラティブＲＰＨＰＬＣ（６０／４０〜９８／２
（Ａ／Ｂ）、１５０分）により精製した。生成物含有分
画の凍結乾燥により、４３０mg（２９％）のＤ−Ｃha−
Ｏhi−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）−イミダゾール・
２ＨＣlを得た。 ＩＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４３０（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ24Ｈ39Ｎ5Ｏ2・２.８ＨＣlとして） 計算値：Ｃ、５４.２２；Ｈ、７.９２；Ｎ、１３.１７ 実測値：Ｃ、５４.６３；Ｈ、７.４０；Ｎ、１２.８３
【００９２】実施例１１ Ｄ−Ｃha−Ａzt−４−（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣ
Ｈ）イミダゾール・２ＨＣl
Ｈ）イミダゾール・２ＨＣl
【化３２】 Ｄ−Ｃha−Ａzt−４−（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣ
Ｈ)Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２ＨＣl
Ｈ)Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２ＨＣl
【００９３】Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ａzt−ＯＨ 実施例１−Ｂ、３−Ｂおよび５−Ｃに記載したものと実
質的に同様の方法により、４gのＢoc−Ｄ−Ｃha−Ａzt
−ＯＨをＡzt−ＯＨおよびＢoc−Ｄ−Ｃha−ＯＨから調
製した。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３５５.２（ＭＨ+）
質的に同様の方法により、４gのＢoc−Ｄ−Ｃha−Ａzt
−ＯＨをＡzt−ＯＨおよびＢoc−Ｄ−Ｃha−ＯＨから調
製した。 ＩＲ1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３５５.２（ＭＨ+）
【００９４】Ｂ）Ｄ−Ｃha−Ａzt−４−（ＮＨＣＨ2−
トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・２ＨＣｌ 実施例９−Ｂに記載したものと実質的に同様の方法によ
り、９５mgのＤ−Ｃha−Ａzt−４−（ＮＨＣＨ2−トラ
ンス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・２ＨＣlをＢoc-D-Cha
−Ａzt−ＯＨおよび４−（ＮＨ2ＣＨ2−トランス−ＣＨ
ＣＨ）イミダゾール・２ＨＣlから調製した。その生成
物をプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（６０／４０〜９８／
２（Ａ／Ｂ）、１５０分）によって精製した。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３６０.２（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ19Ｈ29Ｎ5Ｏ2・３.０ＨＣl０.５Ｈ2Ｏとし
て） 計算値：Ｃ、４７.７６；Ｈ、６.９６；Ｎ、１４.６５ 実測値：Ｃ、７４.３６；Ｈ、６.６９；Ｎ、１４.４２
トランス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・２ＨＣｌ 実施例９−Ｂに記載したものと実質的に同様の方法によ
り、９５mgのＤ−Ｃha−Ａzt−４−（ＮＨＣＨ2−トラ
ンス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・２ＨＣlをＢoc-D-Cha
−Ａzt−ＯＨおよび４−（ＮＨ2ＣＨ2−トランス−ＣＨ
ＣＨ）イミダゾール・２ＨＣlから調製した。その生成
物をプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（６０／４０〜９８／
２（Ａ／Ｂ）、１５０分）によって精製した。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３６０.２（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ19Ｈ29Ｎ5Ｏ2・３.０ＨＣl０.５Ｈ2Ｏとし
て） 計算値：Ｃ、４７.７６；Ｈ、６.９６；Ｎ、１４.６５ 実測値：Ｃ、７４.３６；Ｈ、６.６９；Ｎ、１４.４２
【００９５】実施例１２ Ｄ−Ｃha−Ａzt−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−イミダゾ
ール・２ＨＣl
ール・２ＨＣl
【化３３】 Ｄ−Ｃha−Ａzt−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ3Ｈ3Ｎ2
・２ＨＣl Ｄ−Ｃha−Ａzt−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−イミダゾ
ール・２ＨＣl 実施例１０−Ｅに記載したものと実質的に同様の方法に
より、Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−ＯＨをＢoc−Ｄ−Ｃha−
Ａzt−ＯＨに置換し、３０mgのＤ-Ｃha−Ａzt−４−Ｎ
ＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−イミダゾール・２ＨＣlを調製し
た。その生成物をプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（６０／
４０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、１５０分）により精製し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ ＥＳ−ＭＳ、m／e ３６２.２（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ19Ｈ31Ｎ5Ｏ2・３.５ＨＣl・３.０Ｈ2Ｏと
して） 計算値：Ｃ、４２.０２；Ｈ、７.５２；Ｎ、１２.８９ 実測値：Ｃ、４２.２４；Ｈ、７.０４；Ｎ、１２.７４
・２ＨＣl Ｄ−Ｃha−Ａzt−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−イミダゾ
ール・２ＨＣl 実施例１０−Ｅに記載したものと実質的に同様の方法に
より、Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｏhi−ＯＨをＢoc−Ｄ−Ｃha−
Ａzt−ＯＨに置換し、３０mgのＤ-Ｃha−Ａzt−４−Ｎ
ＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−イミダゾール・２ＨＣlを調製し
た。その生成物をプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（６０／
４０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、１５０分）により精製し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ ＥＳ−ＭＳ、m／e ３６２.２（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ19Ｈ31Ｎ5Ｏ2・３.５ＨＣl・３.０Ｈ2Ｏと
して） 計算値：Ｃ、４２.０２；Ｈ、７.５２；Ｎ、１２.８９ 実測値：Ｃ、４２.２４；Ｈ、７.０４；Ｎ、１２.７４
【００９６】実施例１３ Ｄ−Ｃha−hＰro−４−（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣ
Ｈ）イミダゾール・２ＨＣl
Ｈ）イミダゾール・２ＨＣl
【化３４】 Ｄ−Ｃha−hＰro−４−（ＮＨＣＨ2−トランス−ＣＨＣ
Ｈ）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２ＨＣl 実施例９に記載したものと実質的に同様の方法により、
０.１８ｇのＤ−Ｃha−hＰro−４−（ＮＨＣＨ2−トラ
ンス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・２ＨＣlをhＰro−ＯＨ
から調製した。その生成物をプレパラティブＲＰＨＰＬ
Ｃ（６０／４０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、１５０分）によ
り精製した。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３８８.２（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ33Ｎ5Ｏ2・２.０ＨＣl・２.５Ｈ2Ｏと
して） 計算値：Ｃ、４９.９０；Ｈ、７.９８；Ｎ、１３.８５ 実測値：Ｃ、４９.６７；Ｈ、７.６２；Ｎ、１３.７７
Ｈ）Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２ＨＣl 実施例９に記載したものと実質的に同様の方法により、
０.１８ｇのＤ−Ｃha−hＰro−４−（ＮＨＣＨ2−トラ
ンス−ＣＨＣＨ）イミダゾール・２ＨＣlをhＰro−ＯＨ
から調製した。その生成物をプレパラティブＲＰＨＰＬ
Ｃ（６０／４０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、１５０分）によ
り精製した。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３８８.２（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ33Ｎ5Ｏ2・２.０ＨＣl・２.５Ｈ2Ｏと
して） 計算値：Ｃ、４９.９０；Ｈ、７.９８；Ｎ、１３.８５ 実測値：Ｃ、４９.６７；Ｈ、７.６２；Ｎ、１３.７７
【００９７】実施例１４ Ｄ−Ｃha−hＰro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−イミダゾ
ール・２ＨＣl
ール・２ＨＣl
【化３５】 Ｄ−Ｃha−hＰro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ3Ｈ3Ｎ
2・２ＨＣl 実施例１０に記載したものと実質的に同様の方法によ
り、１１８mgのＤ−Ｃha−hＰro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2
ＣＨ2−Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２ＨＣlをhＰro−ＯＨから調製し
た。その生成物をプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（６０／
４０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、１５０分）により精製し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３９０.５（ＭＨ+） Ｃ21Ｈ35Ｎ5Ｏ2・２.５ＨＣlの分析 計算値：Ｃ、５２.４７；Ｈ、７.８６；Ｎ、１４.５７ 実測値：Ｃ、５１.９２；Ｈ、７.７１；Ｎ、１４.３４ 実測値：Ｃ、５３.４２；Ｈ、７.６８；Ｎ、１４.７９
2・２ＨＣl 実施例１０に記載したものと実質的に同様の方法によ
り、１１８mgのＤ−Ｃha−hＰro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2
ＣＨ2−Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２ＨＣlをhＰro−ＯＨから調製し
た。その生成物をプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（６０／
４０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、１５０分）により精製し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３９０.５（ＭＨ+） Ｃ21Ｈ35Ｎ5Ｏ2・２.５ＨＣlの分析 計算値：Ｃ、５２.４７；Ｈ、７.８６；Ｎ、１４.５７ 実測値：Ｃ、５１.９２；Ｈ、７.７１；Ｎ、１４.３４ 実測値：Ｃ、５３.４２；Ｈ、７.６８；Ｎ、１４.７９
【００９８】実施例１５ ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−
イミダゾール・２ＨＣl（Ｎ−（カルボキシメチル）−
Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［２−（イミダゾー
ル−４−イル）エチル］−Ｌ−プロリンアミド・二塩酸
塩）の製造
イミダゾール・２ＨＣl（Ｎ−（カルボキシメチル）−
Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［２−（イミダゾー
ル−４−イル）エチル］−Ｌ−プロリンアミド・二塩酸
塩）の製造
【化３６】 ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−
イミダゾール・２ＨＣl 実施例１−Ｈおよび１−Ｉに記載したものと実質的に同
様の方法により（Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨの代わり
にＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−
Ｐro−ＯＨおよびＴＨＦの代わりにＤＭＦを使用し、Ｈ
ＯＢＴ処理を省略し）、０.８ｇのＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−
Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−イミダゾール・ＨＣ
lをヒスタミン塩酸塩から調製した。最終生成物をＲＰ
ＨＰＬＣ（７０／３０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、２時間）
により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ４２０.２（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ33Ｎ5Ｏ4・２.１ＨＣl・０.８Ｈ2Ｏと
して） 計算値：Ｃ、４９.４１；Ｈ、７.２５；Ｎ、１３.７
２；Ｃl、１４.５８； 実測値：Ｃ、４９.４９；Ｈ、６.８９；Ｎ、１３.６
４；Ｃl、１４.７２。
イミダゾール・２ＨＣl 実施例１−Ｈおよび１−Ｉに記載したものと実質的に同
様の方法により（Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨの代わり
にＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−
Ｐro−ＯＨおよびＴＨＦの代わりにＤＭＦを使用し、Ｈ
ＯＢＴ処理を省略し）、０.８ｇのＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−
Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−イミダゾール・ＨＣ
lをヒスタミン塩酸塩から調製した。最終生成物をＲＰ
ＨＰＬＣ（７０／３０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、２時間）
により精製した。 ＩＲ1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ４２０.２（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ33Ｎ5Ｏ4・２.１ＨＣl・０.８Ｈ2Ｏと
して） 計算値：Ｃ、４９.４１；Ｈ、７.２５；Ｎ、１３.７
２；Ｃl、１４.５８； 実測値：Ｃ、４９.４９；Ｈ、６.８９；Ｎ、１３.６
４；Ｃl、１４.７２。
【００９９】実施例１６ ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）イ
ミダゾール・ＨＣlの製造
ミダゾール・ＨＣlの製造
【化３７】 ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）Ｃ
3Ｈ3Ｎ2・ＨＣl Ａ）Ｂoc−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）イミダゾール 実施例３−Ｂに記載したものと実質的に同様の方法によ
り（ＴＨＦのかわりにＤＭＦを使用し）、Ｂoc−Ｐro−
４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）イミダゾールをＢoc−Ｐro−Ｏ
Ｈおよびヒスタミン・２ＨＣlから調製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３０９（ＭＨ+）
3Ｈ3Ｎ2・ＨＣl Ａ）Ｂoc−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）イミダゾール 実施例３−Ｂに記載したものと実質的に同様の方法によ
り（ＴＨＦのかわりにＤＭＦを使用し）、Ｂoc−Ｐro−
４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）イミダゾールをＢoc−Ｐro−Ｏ
Ｈおよびヒスタミン・２ＨＣlから調製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３０９（ＭＨ+）
【０１００】Ｂ）Ｂoc−Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）
−１−Ｔs−イミダゾール ジクロロメタン（１００mＬ）中のＢoc−Ｐro−４−
（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）イミダゾール（７.７ｇ、２５ミリ
モル）の撹拌溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド
（４.３mg、２５ミリモル）、ついでトリエチルアミン
（６.３mＬ、５０ミリモル）を添加した。１６時間撹拌
した後、その溶媒を減圧除去し、ついで残渣を酢酸エチ
ルおよび飽和ＮＨ4Ｃl水溶液との間に分配した。その有
機相を再び飽和ＮＨ4Ｃl水溶液で洗浄し、飽和ＮaＨＣ
Ｏ3水溶液で２回洗浄し、濾過し、ついで減圧濃縮し
た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、
０〜２０％メタノール／クロロホルムの段階勾配で溶離
した。その生成物含有分画を合わせ、ついで減圧濃縮
し、７.６５ｇ（６６％）のオフホワイトの固体を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ４６０（Ｍ+）
−１−Ｔs−イミダゾール ジクロロメタン（１００mＬ）中のＢoc−Ｐro−４−
（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）イミダゾール（７.７ｇ、２５ミリ
モル）の撹拌溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド
（４.３mg、２５ミリモル）、ついでトリエチルアミン
（６.３mＬ、５０ミリモル）を添加した。１６時間撹拌
した後、その溶媒を減圧除去し、ついで残渣を酢酸エチ
ルおよび飽和ＮＨ4Ｃl水溶液との間に分配した。その有
機相を再び飽和ＮＨ4Ｃl水溶液で洗浄し、飽和ＮaＨＣ
Ｏ3水溶液で２回洗浄し、濾過し、ついで減圧濃縮し
た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、
０〜２０％メタノール／クロロホルムの段階勾配で溶離
した。その生成物含有分画を合わせ、ついで減圧濃縮
し、７.６５ｇ（６６％）のオフホワイトの固体を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＡＢ−ＭＳ、m／e ４６０（Ｍ+）
【０１０１】Ｃ）Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）−１−
Ｔs−イミダゾール・ＴＦＡ ０℃にて、ジクロロメタン（２０mＬ）中のＢoc−Ｐro
−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）−１−Ｔs−イミダゾール
（４.０ｇ、８.６ミリモル）の撹拌溶液にＴＦＡ（２０
mＬ）を添加した。１時間撹拌した後、その溶媒を減圧
除去し、濃厚な油状残渣を数回ジエチルエーテルで洗浄
し、ついで減圧乾燥させて濃厚な油状物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ
Ｔs−イミダゾール・ＴＦＡ ０℃にて、ジクロロメタン（２０mＬ）中のＢoc−Ｐro
−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）−１−Ｔs−イミダゾール
（４.０ｇ、８.６ミリモル）の撹拌溶液にＴＦＡ（２０
mＬ）を添加した。１時間撹拌した後、その溶媒を減圧
除去し、濃厚な油状残渣を数回ジエチルエーテルで洗浄
し、ついで減圧乾燥させて濃厚な油状物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ
【０１０２】Ｄ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（Ｎ
ＨＣＨ2ＣＨ2）イミダゾール・ＨＣl Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）−１−Ｔs−イミダゾー
ル・ＴＦＡ（１.４３ｇ、３.０ミリモル）をジクロロメ
タン（１００mＬ）および飽和ＮaＨＣＯ3（１００mＬ）
の間に分配した。その有機相を分離し、ＭgＳＯ4で乾燥
させ、濾過した。この溶液にＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro
−ＯＨ（実施例３−Ｄに記載したものと実質的に同様の
方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−ＯＨから調製した）
（０.７９ｇ、３.０ミリモル）、続いて１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒド
ロクロリド（０.５８ｇ、３.０ミリモル）を添加した。
１６時間の撹拌後、その溶媒を除去し、その残渣を酢酸
エチルおよび飽和ＮＨ4Ｃl水溶液の間に分配した。その
有機相を食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、減圧濾
過および濃縮した。その残渣をＴＨＦに溶解させ、この
溶液にＨＯＢＴを添加した。１６時間の撹拌後、その溶
媒を減圧除去し、ついで残渣を酢酸エチルおよび水の間
に分配した。その水相を１Ｎ ＨＣlでｐＨ２に酸性化
し、酢酸エチルで４回洗浄した。その水相を部分的に濃
縮し、アクロディスクを通して濾過し、ついでプレパラ
ティブＲＰＨＰＬＣ（４０／６０〜９０／１０（Ａ／
Ｂ）、１５０分）により精製した。その生成物含有分画
を合わせ、部分的に濃縮し、ついで凍結乾燥させて１８
０mg（１２％）のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（Ｎ
ＨＣＨ2ＣＨ2）イミダゾール・ＨＣlを得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４５４.１（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ・１.３ＨＣl・１.０Ｈ2Ｏ
として） 計算値：Ｃ、４８.６０；Ｈ、７.４４；Ｎ、１３.４
９；Ｃl、８.８８； 実測値：Ｃ、４８.５０；Ｈ、７.４０；Ｎ、１３.５
０；Ｃl、９.２０。
ＨＣＨ2ＣＨ2）イミダゾール・ＨＣl Ｐro−４−（ＮＨＣＨ2ＣＨ2）−１−Ｔs−イミダゾー
ル・ＴＦＡ（１.４３ｇ、３.０ミリモル）をジクロロメ
タン（１００mＬ）および飽和ＮaＨＣＯ3（１００mＬ）
の間に分配した。その有機相を分離し、ＭgＳＯ4で乾燥
させ、濾過した。この溶液にＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro
−ＯＨ（実施例３−Ｄに記載したものと実質的に同様の
方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−ＯＨから調製した）
（０.７９ｇ、３.０ミリモル）、続いて１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒド
ロクロリド（０.５８ｇ、３.０ミリモル）を添加した。
１６時間の撹拌後、その溶媒を除去し、その残渣を酢酸
エチルおよび飽和ＮＨ4Ｃl水溶液の間に分配した。その
有機相を食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、減圧濾
過および濃縮した。その残渣をＴＨＦに溶解させ、この
溶液にＨＯＢＴを添加した。１６時間の撹拌後、その溶
媒を減圧除去し、ついで残渣を酢酸エチルおよび水の間
に分配した。その水相を１Ｎ ＨＣlでｐＨ２に酸性化
し、酢酸エチルで４回洗浄した。その水相を部分的に濃
縮し、アクロディスクを通して濾過し、ついでプレパラ
ティブＲＰＨＰＬＣ（４０／６０〜９０／１０（Ａ／
Ｂ）、１５０分）により精製した。その生成物含有分画
を合わせ、部分的に濃縮し、ついで凍結乾燥させて１８
０mg（１２％）のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−（Ｎ
ＨＣＨ2ＣＨ2）イミダゾール・ＨＣlを得た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ４５４.１（ＭＨ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ・１.３ＨＣl・１.０Ｈ2Ｏ
として） 計算値：Ｃ、４８.６０；Ｈ、７.４４；Ｎ、１３.４
９；Ｃl、８.８８； 実測値：Ｃ、４８.５０；Ｈ、７.４０；Ｎ、１３.５
０；Ｃl、９.２０。
【０１０３】実施例１７ Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−５−ＣＨ3
−イミダゾール・２ＨＣlの製造
−イミダゾール・２ＨＣlの製造
【化３８】 Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−５−ＣＨ3
−Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２ＨＣl 実施例１０に記載したものと実質的に同様の方法によ
り、４−ＨＯＣＨ2−イミダゾール・ＨＣlを５−Ｍe−
４−ＨＯＣＨ2−イミダゾール・ＨＣlで、およびＢoc−
Ｄ−Ｃha−Ｏhi−ＯＨをＢoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨで
置換して、１１８mgのＤ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2−５−Ｍe−Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２ＨＣlを調製し
た。その生成物をプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（６０／
４０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、１５０分）により精製し
た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３９０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ35Ｎ5Ｏ2・３.０ＨＣl・１.７Ｈ2Ｏと
して） 計算値：Ｃ、４７.６３；Ｈ、７.８８；Ｎ、１３.２２ 実測値：Ｃ、４７.９８；Ｈ、７.６２；Ｎ、１２.９
４。
−Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２ＨＣl 実施例１０に記載したものと実質的に同様の方法によ
り、４−ＨＯＣＨ2−イミダゾール・ＨＣlを５−Ｍe−
４−ＨＯＣＨ2−イミダゾール・ＨＣlで、およびＢoc−
Ｄ−Ｃha−Ｏhi−ＯＨをＢoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨで
置換して、１１８mgのＤ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2−５−Ｍe−Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２ＨＣlを調製し
た。その生成物をプレパラティブＲＰＨＰＬＣ（６０／
４０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、１５０分）により精製し
た。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３９０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ35Ｎ5Ｏ2・３.０ＨＣl・１.７Ｈ2Ｏと
して） 計算値：Ｃ、４７.６３；Ｈ、７.８８；Ｎ、１３.２２ 実測値：Ｃ、４７.９８；Ｈ、７.６２；Ｎ、１２.９
４。
【０１０４】実施例１８ Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−イミ
ダゾール・２ＨＣlの製造
ダゾール・２ＨＣlの製造
【化３９】 Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ3
Ｈ3Ｎ2・２ＨＣl Ａ）４−ＮＣＣＨ2ＣＨＣＨ−１−Ｔs−イミダゾール ＤＭＦ（５０mＬ）中の４−（ＢrＣＨ2−トランス−Ｃ
ＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダゾール（４.５ｇ、１３.２
ミリモル）の撹拌溶液にＫＣＮ（１.０ｇ、１５.８ミリ
モル）続いて１８−クラウン−６（０.７ｇ、２.６４ミ
リモル）を添加した。一夜撹拌した後、その溶媒を減圧
除去し、ついで残渣を酢酸エチルに溶解させ、食塩水で
洗浄した。ついでその有機相を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、
濾過し、ついで減圧濃縮した。その残渣を酢酸エチル／
ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー
により精製した。その生成物含有分画を合わせ、ついで
減圧濃縮して１.８ｇ（４７％）の白色固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ
Ｈ3Ｎ2・２ＨＣl Ａ）４−ＮＣＣＨ2ＣＨＣＨ−１−Ｔs−イミダゾール ＤＭＦ（５０mＬ）中の４−（ＢrＣＨ2−トランス−Ｃ
ＨＣＨ）−１−Ｔs−イミダゾール（４.５ｇ、１３.２
ミリモル）の撹拌溶液にＫＣＮ（１.０ｇ、１５.８ミリ
モル）続いて１８−クラウン−６（０.７ｇ、２.６４ミ
リモル）を添加した。一夜撹拌した後、その溶媒を減圧
除去し、ついで残渣を酢酸エチルに溶解させ、食塩水で
洗浄した。ついでその有機相を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、
濾過し、ついで減圧濃縮した。その残渣を酢酸エチル／
ヘキサン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー
により精製した。その生成物含有分画を合わせ、ついで
減圧濃縮して１.８ｇ（４７％）の白色固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ
【０１０５】Ｂ）Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2−イミダゾール・２ＨＣｌ 実施例１０−Ｄ、１０−Ｅおよび１０−Ｆに記載したも
のと実質的に同様の方法により、４−ＮＣＣＨＣＨ−１
−Ｔｓ−イミダゾールを４−ＮＣＣＨ2ＣＨＣＨ−１−
Ｔs−イミダゾールで置換して、１３０mgのＤ−Ｃha−
Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２
ＨＣlを調製した。その生成物をプレパラティブＲＰＨ
ＰＬＣ（６０／４０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、１５０分）
により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３９０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ35Ｎ5Ｏ2・２.０ＨＣl・０.８Ｈ2Ｏと
して） 計算値：Ｃ、５２.８９；Ｈ、８.１６；Ｎ、１４.６８ 実測値：Ｃ、５２.７３；Ｈ、７.８６；Ｎ、１４.８
１。
ＣＨ2ＣＨ2−イミダゾール・２ＨＣｌ 実施例１０−Ｄ、１０−Ｅおよび１０−Ｆに記載したも
のと実質的に同様の方法により、４−ＮＣＣＨＣＨ−１
−Ｔｓ−イミダゾールを４−ＮＣＣＨ2ＣＨＣＨ−１−
Ｔs−イミダゾールで置換して、１３０mgのＤ−Ｃha−
Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ3Ｈ3Ｎ2・２
ＨＣlを調製した。その生成物をプレパラティブＲＰＨ
ＰＬＣ（６０／４０〜９８／２（Ａ／Ｂ）、１５０分）
により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ ＦＤ−ＭＳ、m／e ３９０（Ｍ+） 元素分析（Ｃ21Ｈ35Ｎ5Ｏ2・２.０ＨＣl・０.８Ｈ2Ｏと
して） 計算値：Ｃ、５２.８９；Ｈ、８.１６；Ｎ、１４.６８ 実測値：Ｃ、５２.７３；Ｈ、７.８６；Ｎ、１４.８
１。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０５ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０５ ２０９ ２０９ (72)発明者 マイケル・ロバート・ウィリー アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、ラングウッド・ドライブ 7725番
Claims (3)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： Ｘ−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ2−Ｇ−Ｉｍ Ｉ ［式中、Ｘ−Ｃ（Ｏ）−は、Ｄ−プロリニル、Ｄ−ホモ
プロリニル、Ｒm−（ＣＨ2）g−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）
−、 【化１】 ［ここで、Ｒdはカルボキシまたはメチルスルホニル；
ＲeはＮＨＲc、ＮＨＣＯＲcまたはＮＨＣＯＯＲc（ここ
で、Ｒcは（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロ
アルキルまたは炭素数４〜１０の（Ｃ3−Ｃ8）シクロア
ルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）；Ｔは（Ｃ3−Ｃ8）シ
クロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、 【化２】 aは０、１または２；およびＱは−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）
アルコキシまたは−ＮＨ−Ａ；Ａは水素、（Ｃ1−Ｃ4）
アルキル、Ｒ"ＳＯ2−、Ｒ"ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ"Ｃ（Ｏ）
−、ＲnＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ2）g−Ｒm；gは１、
２または３；Ｂは水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
Ｒ'は水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；Ｒ"は（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、１〜５個のフッ素原子を有する（Ｃ1−
Ｃ4）フルオロアルキル、−（ＣＨ2）d−Ｒmまたは非置
換もしくは置換アリール（ここでアリールはフェニル、
ナフチル、同一もしくは異なってイオウ、酸素および窒
素から選ばれる１または２個のヘテロ原子を有する５員
または６員の非置換もしくは置換芳香族複素環、または
同一もしくは異なってイオウ、酸素および窒素から選ば
れる１または２個のヘテロ原子を有する９員または１０
員の非置換もしくは置換縮合二環式芳香族複素環）；Ｒ
mは−ＣＯＯＲb、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ
Ｏ3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）2またはテトラゾール−５
−イル；Ｒnは−ＣＯＯＲbまたはテトラゾール−５−イ
ル；各Ｒbは独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル；dは１、２または３；mは０、１または２；およびＺ
は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスル
ホニルアミノ］；−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−は、 【化３】 ［ここで、Ｒgは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）
シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ２）q
−Ｔ'；Ｒpは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シク
ロアルキルまたは−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ２）q−Ｔ'
（ここで、pは０、１、２、３または４；Ｌは単結合、
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−；qは０、１、２または
３；およびＴ'は(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シ
クロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2またはＡｒ
（ここで、Ａｒは非置換または置換アリール（ここで、
アリールはフェニル、ナフチル、同一もしくは異なって
イオウ、酸素および窒素から選ばれる１または２個のヘ
テロ原子を有する５員または６員の非置換もしくは置換
芳香族複素環、または同一もしくは異なってイオウ、酸
素および窒素から選ばれる１または２個のヘテロ原子を
有する９員または１０員の非置換もしくは置換縮合二環
式芳香族複素環））；Ｒyは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−
または−ＮＨ−；およびＲzは単結合、もしくはＲyと３
個の隣接する炭素原子が一緒になって５〜８原子の飽和
炭素環を形成する場合、それらの原子のひとつは−Ｏ
−、−Ｓ−または−ＮＨ−であってよい；およびrは
０、１または２］ Ｇは−（ＣＨ2）s−（ここで、sは０、１、２、３また
は４）、またはＧは−（ＣＨ2）t−ＣＨ＝ＣＨ−（ここ
で、tは０、１または２であり、二重結合はトランスで
あってＩｍに結合する）；およびＩｍは５位にＲを有す
るイミダゾール−４−イル（ここで、Ｒは水素、ヒドロ
キシ置換基で置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキルまたは炭素数２〜４の（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−
（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）；さらに、上記ＡｒまたはＲ"
の定義において記載した各芳香族またはヘテロ芳香族基
は独立して、非置換であるかまたは、ハロ、ヒドロキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1−
Ｃ4アルキル）アミノ、−（ＣＨ2）jＣＯＯＨ、メルカ
プト、−Ｓ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳ
（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−
Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−Ｓ（Ｏ）hＮ（Ｃ1−Ｃ4
アルキル）2（ここで、hは０、１または２であり、jは
０、１、２、３または４である）から選ばれる１または
２個の置換基で安定な構造をとるように独立して置換さ
れている］で示される化合物またはその医薬的に許容し
うる塩。 - 【請求項２】 ａ．Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−
［（Ｅ）−３−（イミダゾール−４−イル）プロプ−２
−エニル］−Ｌ−プロリンアミド； ｂ．Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［３−（イミダ
ゾール−４−イル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド； ｃ．Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルア
ラニル−Ｎ−［（Ｅ）−３−（イミダゾール−４−イ
ル）プロプ−２−エニル］−Ｌ−プロリンアミド； ｄ．Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルア
ラニル−Ｎ−［３−（イミダゾール−４−イル）プロピ
ル］−Ｌ−プロリンアミド； ｅ．１−（Ｄ−シクロヘキシルアラニル）−Ｎ−［３−
（イミダゾール−４−イル）プロピル］−［２Ｓ−（２
α，３ａβ，７ａβ）−オクタヒドロインフォール−２
−カルボキシアミド；および ｆ．Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルア
ラニル−Ｎ−［２−（イミダゾール−４−イル）エチ
ル］−Ｌ−プロリンアミド；から選ばれる請求項１に記
載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - 【請求項３】 請求項１または２に記載の化合物または
その医薬的に許容しうる塩および医薬的に許容しうる担
体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1386596P | 1996-03-22 | 1996-03-22 | |
| GB60/013865 | 1996-04-04 | ||
| GBGB9607112.1A GB9607112D0 (en) | 1996-04-04 | 1996-04-04 | Antithrombotic diamides |
| GB9607112 | 1996-04-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH107671A true JPH107671A (ja) | 1998-01-13 |
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ID=26309062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9069543A Withdrawn JPH107671A (ja) | 1996-03-22 | 1997-03-24 | 抗血栓性ジアミド |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0796866A1 (ja) |
| JP (1) | JPH107671A (ja) |
| CA (1) | CA2200163A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021523887A (ja) * | 2018-04-30 | 2021-09-09 | ユニヴァーシティ・オヴ・リーズ | ＸＩＩａ因子インヒビター |
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|---|---|---|---|---|
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| WO2001070269A1 (fr) * | 2000-03-24 | 2001-09-27 | Akzo Nobel N.V. | Inhibiteurs de la croissance des keratinocytes et derives d'acide hydroxamique |
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| IL112795A (en) * | 1994-03-04 | 2001-01-28 | Astrazeneca Ab | Derivatives of peptides as antithrombotic drugs, their preparation, and pharmaceutical preparations containing them |
-
1997
- 1997-03-17 CA CA002200163A patent/CA2200163A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-20 EP EP97301897A patent/EP0796866A1/en not_active Withdrawn
- 1997-03-24 JP JP9069543A patent/JPH107671A/ja not_active Withdrawn
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|---|---|---|---|---|
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