JPH07278095A - アルギニンアルデヒドの亜硫酸水素塩付加物 - Google Patents

アルギニンアルデヒドの亜硫酸水素塩付加物

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JPH07278095A
JPH07278095A JP7043919A JP4391995A JPH07278095A JP H07278095 A JPH07278095 A JP H07278095A JP 7043919 A JP7043919 A JP 7043919A JP 4391995 A JP4391995 A JP 4391995A JP H07278095 A JPH07278095 A JP H07278095A
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ケネス・ジェイムズ・ルターボリーズ
Robert T Shuman
ロバート・セオドア・シューマン
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 Ｌ−アルギニンアルデヒド誘導体の重亜硫酸
塩付加物およびこれらの化合物を含む医薬的製剤を提供
する。 【構成】 式Ｉ： 【化１】 ［ここに、Ｍ、ＸおよびＹは明細書中と同義である］で
示されるＬ−アルギニンアルデヒド誘導体の亜硫酸水素
塩付加物はトロンビン阻害剤、凝血阻害剤および血栓塞
栓症剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明はトロンビン阻害剤であ
り、哺乳類における抗凝血剤であるアルギニンアルデヒ
ドの亜硫酸水素塩付加物に関する。具体的には、本発明
は高度な抗凝血作用、抗血栓作用および経口的な生物学
的利用能を持つＬ−アルギニンアルデヒド誘導体の亜硫
酸水素塩付加物に関する。血液凝固、血栓症の過程は複
雑な蛋白分解的経路で触発されてトロンビンの形成に至
る。トロンビンは血漿に可溶性であるフィブリノーゲン
のＡα−鎖およびＢβ−鎖から活性化ペプチドを蛋白分
解的に除き、不溶性のフィブリン形成を開始する。
【０００２】
【従来の技術】抗凝血は現在はヘパリンおよびクマリン
の投与により達成されている。非経口的な薬理学的な凝
血と血栓症の制御はヘパリンの使用によるトロンビンの
阻害に基づいている。ヘパリンは内因性抗トロンビンＩ
ＩＩ（トロンビンの主たる生理学的阻害剤）の阻害効果
を加速することによって間接的にトロンビンに対して作
用する。抗トロンビンＩＩＩ濃度が血漿中で変化するた
めおよび表面−結合トロンビンがこの間接的機構に対し
て抵抗性であると思われるため、ヘパリン類が無効な処
置になることがある。凝血検定は効果と安全性とに関連
すると信じられるので、凝血検定ではヘパリン濃度を監
視しなければならない（殊に、活性化部分トロンボプラ
スチン時間（ＡＰＴＴ）検定）。クマリンはプロトロン
ビンやこのタイプの他の蛋白質の合成における転写後の
ガンマカルボキシル化を阻害することによってトロンビ
ンの発生を妨害する。その作用機構のために、クマリン
類の効果は投与後６〜２４時間と、徐々にしか現れるこ
とができない。さらに、これらは選択的な抗凝血剤では
ない。クマリン類もまた凝血検定（殊にプロトロンビン
時間（ＰＴ）検定）で監視することが必要である。
【０００３】最近、蛋白質分解酵素がその天然基質と類
似の様式で認識する小さな合成ペプチドが関心を集めて
いる。Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ、Ｂｏｃ−Ｄ−
Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＨおよびＤ−ＭｅＰｈｅ−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−ＨのようなトリペプチドアルデヒドにＢ
ａｊｕｓｚなど、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３３巻、１
７２９〜１７３５頁（１９９０年）は強力で直接的なト
ロンビン阻害を証明した。多数の研究者、例えば、Ｓｈ
ｕｍａｎなど、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６巻、３１
４〜３１９頁（１９９３年）が医薬製剤を開発する努力
において類似体を合成した。Ｄ−ＭｅＰｈｅ−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ−Ｈ硫酸塩がヒトの抗凝血剤であることを証明す
る早期臨床試験が報告されている（Ｓｉｍｏｏｎｓな
ど、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、８０巻、Ｉ−２３１、抄
録１２４１（１９９４年）参照）。これらの小さな合成
ペプチド誘導体はアルギニン残基に結合するアルデヒド
基を含む。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ヘパリン類およびクマ
リン類は効果的な抗凝血剤であり、既知のトリペプチド
アルデヒドからの薬剤は現れていないけれども、またこ
の類の化合物が継続して有望視されているにも関わら
ず、選択的にトロンビンに作用し、抗トロンビンＩＩＩ
には非依存的であり、好ましくは経口的に、投与直後に
阻害的作用を示し、さらに血流遮断が続くのに必要な凝
塊の分解は阻害しない抗凝血剤への需要が存在する。ア
ミノ酸α−炭素におけるエピマー化はポリペプチド合成
および安定性を妨げる公知の課題である。この配位の反
転（キラル中心２個またはそれ以上を持つペプチドにお
けるキラル中心１個でのキラル保全性の喪失）はアルギ
ニンアルデヒド・トロンビン阻害剤の予防的および治療
的な使用を限定するかもしれない。アルギニン残基のア
ルデヒド基は好適なＬ配位からＤジアステレオマーにエ
ピマー化する。このような配位反転は単純なエノール化
反応、環化（ラクタム）形成またはこれらの反応の組合
せを経て起きる。これら二反応は少なくともアミノ、カ
ルボニルおよびα−炭素原子に関連する置換基の性質、
温度および製造、精製および再溶解媒体の塩基性により
影響を受ける。Ｄジアステレオマーへのエピマー化がト
ロンビン阻害剤としての分子を不活化すると信じられる
のでアルギニンアルデヒド基を配位反転から保護するこ
とは該基を含む小さい合成ペプチドの予防的および治療
的効果を大幅に強化するにちがいない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は以下に定義する
本発明の化合物が経口投与後に高度な生物学的利用能を
持ち、重要なことには配位反転について実質的に安定化
されている強力なトロンビン阻害剤であるとの発見を指
向する。従って、抗凝血剤として有用な強力なトロンビ
ン阻害剤であるＬ−アルギニンアルデヒド誘導体の配位
反転に対して安定化された亜硫酸水素塩付加物を提供す
ることが本発明の第一義的目的である。他の目的、特徴
および利点は以下の記載と請求項から当業者にとっては
明白になるであろう。
【０００６】本発明は式Ｉ：
【化６】 ［式中、Ｘは１）ホモプロリニル、プロリニル、チアゾ
リジノイル、イソチアゾリジノイル、チオモルホリノイ
ル、ピペラジノイル、モルホリノイル、オキサゾリジノ
イル、イソオキサゾリジノイル、２−アザノルボルノイ
ルおよび縮合双環性基:
【化７】 ［ここに、ｎは１〜３である。ｍは０〜３である。破線
は不飽和の存在または不在を意味する。硫黄含有基で
は、硫黄は酸素原子１個または２個で酸化されていても
よい］から選択される、非置換または置換された基であ
るか、
【０００７】２）基：
【化８】 ［ここに、Ｚは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキ
シまたは−ＮＨＲ2である。Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ6−アル
キル、シクロペンチル、シクロヘキシル、基：−ＣＯ−
Ｒ5または−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ5である。Ｒ5はＣ1〜Ｃ4−ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ2−パーフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−
アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ）−Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペン
チル−ＣＨ2−、シクロヘキシル−ＣＨ2−、アミノ、モ
ノ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル）アミノ、アリールがフェニルまたはナフチルで
ある非置換または置換アリール、硫黄、酸素および窒素
から選択される同一または相違するヘテロ原子１個また
は２個を持つ５員または６員の非置換または置換ヘテロ
環基、または硫黄、酸素および窒素から選択される同一
または相違するヘテロ原子１個または２個を持つ９員ま
たは１０員の非置換または置換縮合双環ヘテロ環基であ
る。ｐは０、１または２である。Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4
−アルキル、非置換または置換フェニルまたは非置換ま
たは置換ベンジルである。Ｚ1は結合または−ＣＨ2−で
ある。
【０００８】Ｒ4はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルコキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリール
がフェニルまたはナフチルである非置換または置換のア
リール、硫黄、酸素および窒素から選択される同一また
は相違するヘテロ原子１個または２個を持つ５員または
６員の非置換または置換ヘテロ環基、または硫黄、酸素
および窒素から選択される同一または相違するヘテロ原
子１個または２個を持つ９員または１０員の非置換また
は置換双環ヘテロ環基である。Ｚが−ＮＨＲ2である時
にはこれをＲ3とをまとめて、アゼチジニル基、５員ま
たは６員の非置換または置換飽和窒素含有ヘテロ環基ま
たは９員または１０員の非置換または置換縮合双環窒素
含有ヘテロ環基であることができる。Ｒ3とＲ4とをまと
めて、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは９員また
は１０員の非置換または置換双環炭化水素基であること
ができる］または
【０００９】３）基：
【化９】 ［式中、Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、置換または
非置換フェニル、置換または非置換フェニル−Ｃ1〜Ｃ4
−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ペンチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはシクロヘキシル−
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである。Ｒ7は水素、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換
フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロペンチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまた
はシクロヘキシル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである。Ｒ8は
水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル）Ｓ（Ｏ）qであるが、ここにｑは０、１または２で
ある。Ｒ6とＲ7とは、それらが結合している炭素原子と
組合せて５員または６員のシクロアルキル基、フェニル
基またはノルボルナニル基を与える。Ｒ7とＲ8とは、そ
れらが各々結合している炭素原子および窒素原子と組合
せてさらに硫黄、酸素および窒素から選択されるヘテロ
原子を含んでいてもよい非置換または置換の５員または
６員窒素含有ヘテロ環基、または硫黄、酸素および窒素
から選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでいてもよ
い非置換または置換の９員または１０員窒素含有ヘテロ
環基を与える。Ｒ6とＲ7とＲ8とは、それらが各々結合
している炭素および窒素原子と組合せて硫黄、酸素およ
び窒素から選択されるもう一つのヘテロ原子を含んでい
てもよい非置換または置換の５員または６員窒素含有ヘ
テロ環基またはさらに硫黄、酸素および窒素から選択さ
れるヘテロ原子を持っていてもよい非置換または置換の
９員または１０員窒素含有ヘテロ環基を与える］であ
る。Ｙは：
【化１０】 である。Ｍは医薬的に許容しうるアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属のカチオンである］で示されるアルギニ
ンアルデヒド化合物のトロンビン阻害性亜硫酸水素塩付
加物またはその医薬的に許容しうる塩または該亜硫酸水
素塩付加物またはその塩の医薬的に許容しうる溶媒和物
を提供する。
【００１０】式Ｉで示される亜硫酸水素塩付加物に加え
て、本発明は式Ｉで示される亜硫酸水素塩付加物を医薬
的に許容しうる担体、希釈剤または添加剤とともに含む
医薬的製剤に関する。本発明はまた処置を必要とする哺
乳類に式Ｉで示される亜硫酸水素塩付加物の凝血阻止用
量を投与することを含む哺乳類における凝血阻止方法に
関する。本発明はさらに処置を必要とする哺乳類にトロ
ンビン阻止用量の式Ｉで示される亜硫酸水素塩付加物を
投与することを含むトロンビン阻止法に関する。さら
に、本発明は処置を必要とする哺乳類に有効用量の式Ｉ
で示される亜硫酸水素塩付加物を投与することを含む血
栓塞栓症を処置する方法に関する。この発明は新規亜硫
酸水素塩付加物であるトロンビン阻害剤、活性成分とし
て該付加物を含む医薬組成物、および静脈血栓症、肺塞
栓症、動脈性血栓症、殊に心筋虚血、心筋梗塞および脳
血栓症のような血栓塞栓症、血管形成術および冠状動脈
バイパス手術後に現れるような一般的過凝血状態および
局所的過凝血状態、および炎症的過程に関連するような
一般的組織損傷の予防および処置のための抗凝血剤とし
ての該付加物の使用に関する。
【００１１】用語「アルキル」それ自体または他の置換
基の一部としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルおよびｓ
ｅｃ−ブチルのような指定する数の炭素原子を持つ直線
状または分枝状鎖のアルキル残基を意味する。用語「ア
ルコキシ」は酸素原子によって親基に結合している指定
する数の炭素原子を持つ直線状または分枝状鎖のアルキ
ル残基を意味する。用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、
ブロモまたはヨードを意味する。用語「ジ（Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル）アミノ」は各アルキル基が独立に指定する数
の炭素原子を持つ基−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2を意
味する。基：
【化１１】 はここではホモプロリニルを示し、ｈＰｒｏと略記す
る。用語「アゼジチン」はアゼチジン−２−カルボニル
基を示し、Ａｚｔと略記する。用語「チアゾリジノイ
ル、イソチアゾリジノイル、チオモルホリノイル、ピペ
ラジノイル、モルホリノイル、オキサゾリジノイルおよ
びイソオキサゾリジノイル」は安定な構造を与えるよう
に結合するカルボニル官能基をもっている指定した環基
を示す。用語「２−アザノルボルノイル」は基：
【化１２】 を意味する。
【００１２】Ｘが置換ホモプロリニル、プロリニル、チ
アゾリジノイル、イソチアゾリジノイル、チオモルホリ
ノイル、２−アザノルボルノイルまたは縮合双環基であ
る時には、安定な構造を与える同一または相違するハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシ、アミノ（−ＮＨ2）、モノ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル）アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカ
プト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ（−Ｓ（Ｏ）r（Ｃ1〜Ｃ
4−アルキル））、−ＮＨＳ（Ｏ）r（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｓ
（Ｏ）rＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）rＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル）、−Ｓ（Ｏ）rＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、置換ま
たは非置換フェノキシ、置換または非置換ナフチルオキ
シ、置換または非置換ピリジルオキシ、置換または非置
換フェニルチオから選択した置換基１個から３個を持つ
ことができる。ｒは０、１または２である。フェノキ
シ、ナフチルオキシ、ピリジルオキシおよびフェニルチ
オ基上の置換基はハロ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ（−ＮＨ2）、モ
ノ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル）アミノ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ
（−Ｓ（Ｏ）r（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル））、−ＮＨＳ
（Ｏ）r（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）rＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）rＮＨ
（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）rＮ（Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル）2から選択される同一または相違する置換基
１個または２個である。ｒは０、１または２である。用
語「パーフルオロアルキル」はトリフルオロメチルおよ
びペンタフルオロエチルのような指定する数の炭素原子
を持ち、すべての可能な原子価がフッ素原子で置換され
ている直線状または分枝状鎖アルキル残基を意味する。
【００１３】用語「５員または６員のヘテロ環基」は窒
素原子１個または２個、硫黄原子１個、酸素原子１個、
窒素原子１個および硫黄原子１個、または窒素原子１個
および酸素原子１個を含む安定な構造を与える５員また
は６員環基のどれかを意味する。５員環は二重結合１個
または２個を持ち、６員環は二重結合２個または３個を
持つ。ヘテロ環にはフリル、チエニル、ピロリル、ピラ
ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、オキサジニルおよびチアジニルを含
む。用語「９員または１０員のヘテロ環基」は前記５員
または６員環基のどれかがベンゼン環、シクロヘキサン
環または他の６員ヘテロ環に縮合して安定な構造を与え
る縮合双環ヘテロ環基を意味する。これらのヘテロ環に
はインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズ
オキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾ
リル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリ
ルおよびベンゾチアゾリルを含む。用語「９員または１
０員の双環炭化水素基」は：
【化１３】 ［ここに、Ｑは−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−である。Ｚは式Ｉのために前記定義したも
のと同義である。破線は環内における不飽和の存在また
は不在を意味する］で示される縮合双環基を意味する。
これらの縮合双環基の代表例にはインダニル、ジヒドロ
ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを含む。前記ヘテ
ロ環基の多くがタウトマー型として存在しうることは認
識されよう。そのような型のすべてはこの発明の範囲に
含まれる。
【００１４】Ｘが基：
【化１４】 である時、前記アリール、ヘテロ環および双環炭化水素
の各々は非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ
（−ＮＨ2）、（モノ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、
メルカプト、および（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）チオ（−Ｓ
（Ｏ）rＣ1〜Ｃ4−アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）r（Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、−Ｓ（Ｏ）rＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）rＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル）および−Ｓ（Ｏ）rＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル）2から独立に選択される安定な構造を与える置換基
１個または２個で置換されている。ｒは０、１または２
である。さらに、Ｘ置換基に存在するジアステレオマー
および該Ｘ置換基上の置換基によってはさらにジアステ
レオマーが存在しうる。本発明の化合物は２個またはそ
れ以上のジアステレオマーの混合物ならびに各個別の異
性体を含む。用語「フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は
アルキル残基の末端炭素原子に結合するフェニル環と指
定した数の炭素原子を持つ直鎖アルキル残基を意味す
る。用語「シクロペンチル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」はア
ルキル残基の末端炭素原子に結合するシクロペンチル環
と指定した数の炭素原子とを持つ直鎖アルキル残基を意
味する。用語「シクロヘキシル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」
はアルキル残基の末端炭素原子に結合するシクロヘキシ
ル環と指定した数の炭素原子とを持つ直鎖アルキル残基
を意味する。用語「ノルボルナニル」は構造：
【化１５】 を持つ基を意味する。ここに−ＮＨＲ8は式Ｉのために
定義したものと同一のアミノ基である。
【００１５】Ｘが基：
【化１６】 であるとき、置換フェニルおよび置換フェニル（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルはフェニル環上に同一または相違するハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシ、アミノ（−ＮＨ2）およびＣ1〜Ｃ4−アルキル
アミノから選択される置換基１個または２個を持つこと
ができる。Ｒ7およびＲ8またはＲ6、Ｒ7およびＲ8がそ
れらが結合している各々の炭素または窒素原子とともに
結合して安定な置換５員または６員の窒素含有ヘテロ環
基であって窒素、酸素および硫黄から選択されたもう一
つのヘテロ原子を含んでいてもよいものを与えるか、安
定な置換９員または１０員の窒素含有ヘテロ環基であっ
て窒素、酸素および硫黄から選択されたもう一つのヘテ
ロ原子を含んでいてもよいものを与える時には、ハロ、
ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコ
キシ、アミノ（−ＮＨ2）、モノ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル）アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、メルカ
プト、（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）チオ（−Ｓ（Ｏ）rＣ1〜
Ｃ4−アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）r（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｓ
（Ｏ）rＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）rＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル）および−Ｓ（Ｏ）rＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2から
選択された置換基１個または２個が存在する。ｒは０、
１または２である。さらに、置換基によってはＲ6およ
びＲ7置換基が結合する炭素原子におけるジアステレオ
マーが存在しうる。本発明の化合物はジアステレオマー
２個またはそれ以上の混合物ならびに各個の異性体を含
む。式Ｉの表示に於て、基Ｘのカルボニル官能基はＹ基
のアミン官能基に結合している。Ｙのカルボニル官能基
は式Ｉに記載するアミノ基に結合している。式Ｉおよび
置換基Ｙにおける星印は（Ｌ）であるキラル中心を示
す。さらに、Ｘ置換基およびＸ置換基上の置換基によっ
てはさらにジアステレオマーが存在しうる。本発明の付
加物はジアステレオマー２種またはそれ以上の混合物な
らびに各個の異性体も含む。
【００１６】本発明の好適な付加物は式Ｉで示される化
合物であって、Ｘが基：
【化１７】 ［Ｚが−ＮＨＲ2であり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ6−アルキル、−
Ｃ（Ｏ）−Ｒ5または−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ5であり、Ｒ3が水
素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、Ｚ1が結合または
−ＣＨ2−であり、Ｒ4がアリールがフェニルまたはナフ
チルである非置換または置換アリールであり、Ｒ5がＣ1
〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モ
ノ（Ｃ1〜Ｃ4−）アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキルアミノである］であるか、またはＸが：
【化１８】 から選択された非置換またはモノ置換縮合双環基であ
り、Ｍがナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグ
ネシウムであり、ｎ、ｍ、ｐおよびＹは式Ｉのために定
義したものと同義であるものおよびその医薬的に許容し
うる塩およびその溶媒和物である。
【００１７】殊に好適な本発明の付加物は式Ｉの化合物
であって、Ｘが基：
【化１９】 であり、Ｚが−ＮＨＲ2であり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ6−アルキ
ルであり、Ｒ3が水素であり、Ｚ1が結合または−ＣＨ2
−であり、Ｒ4が非置換または置換フェニルであるか、
またはＸが：
【化２０】 から選択された縮合双環環基であり、Ｍがナトリウムで
あり、ｎ、ｍおよびＹが式Ｉのために定義したものと同
義であるものおよびその医薬的に許容しうる塩またはそ
の溶媒和物である。前記定義の式Ｉで示される亜硫酸水
素塩付加物の定義の何れにおいても、さらに具体的な定
義は各ｍおよびｎが１であって、得られる双環系が：
【化２１】 で示され、Ｙがプロリニルであるものである。
【００１８】前記の通り、本発明は前に式Ｉで定義した
付加物の医薬的に許容しうる塩を含む。この発明の特定
的な付加物は十分に塩基性の官能基１個またはそれ以上
を持つことができ、それ故、多数の非毒性無機および有
機酸と反応して医薬的に許容しうる塩を形成することが
できる。酸付加塩を形成するために通常に採用される酸
は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸などの
ような無機酸およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、
炭酸、コハク酸、安息香酸、酢酸などのような有機酸で
ある。それで、医薬的に許容しうる塩の例は硫酸塩、ピ
ロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、
一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸
塩、塩化物、臭素化物、ヨード化物、酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ
酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロ
ピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸
塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒ
ドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−
スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデ
ル酸塩などである。好適な医薬的に許容しうる酸付加塩
は塩酸、臭素化水素酸および硫酸のような鉱酸で形成さ
れるものである。
【００１９】前記のように、本発明は式Ｉで示される付
加物の溶媒和物およびその医薬的に許容しうる塩を含
む。本発明の特定の付加物またはその医薬的に許容しう
る塩は水または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成しう
る。この溶媒和物も本発明の化合物に含む。本発明の付
加物は通常に使用される操作により容易に製造される。
一般に対応する式Ｉａで示されるアルギニンアルデヒド
化合物と約等モルの医薬的に許容しうるアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属亜硫酸水素塩とを極性溶媒または
溶媒混合物中で混合して所期の亜硫酸水素塩付加物を得
る。付加物を次に単離し、常法で凍結乾燥するか、下記
のように製剤化する。もし凍結乾燥すれば、下記のよう
に付加物を投与前に製剤化する。好ましくは当量の金属
亜硫酸水素塩をアルギニンアルデヒドと混合するが、所
望ならば多量または少量を使用することも可能である。
好適な極性溶媒は水である。本発明の亜硫酸水素塩付加
物を製造するために使用するために意図されているアル
カリ金属およびアルカリ土類金属の亜硫酸水素塩化合物
は金属カチオンが、例えば、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウムまたはマグネシウムである医薬的に許容しうる
亜硫酸水素塩化合物である。好適な亜硫酸水素塩化合物
は亜硫酸水素ナトリウムである。
【００２０】対応する式Ｉａで示されるアルギニンアル
デヒド化合物は公知のペプチド結合法によって製造され
る。この方法の一つに従えば、Ｘ−ＣＯＯＨが式Ｉのた
めに定義したＸ基と等価の酸であり、Ｐがアミノ保護基
である酸：ＰＸ−ＣＯＯＨをカルボキシ保護プロリン
（またはアゼチジン−２−カルボキシエステル）と結合
してジペプチドを形成する。次にプロリン部分のカルボ
キシ保護エステル基を除去（脱閉鎖または脱エステル
化）し、ジペプチドの遊離酸型をアルギニンのラクタム
型と結合する。上記反応順序を次の反応式１に示す：
【化２２】 ［ここにＰはアミノ保護基を示す］ 結合したＡｒｇ（Ｐ）ラクタム生成物（ｃ）を好ましく
は水素化アルミニウムリチウムまたは水素化トリ−ｔ−
ブトキシアルミニウムリチウムであるハイドライド還元
剤と不活性な溶媒または溶媒混合物中で反応させてラク
タム環を還元して式：ＰＸ（Ｃ＝Ｏ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｐ）−Ｈで示されるアルギニンアルデヒド型のトリペ
プチドを提供する。ここに（Ｐ）はアミノ保護基を示
す。
【００２１】保護基は金属触媒上の水素化のような当業
者に公知の操作により除去される。 アルギニンのラクタム型はアミノ保護アルギニン［Ａｒ
ｇ−ＯＨ］の分子内結合によって得られる。例えば、
式：
【化２３】 ［ここに、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニルであ
る。Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルである］で示さ
れるＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ＯＨを第一に、たとえば
クロロギ酸エチルからクロロギ酸イソブチルのようなク
ロロホーメートエステルで活性混合無水物のような活性
エステル型に変換する。エステル形成はＮ−メチルモル
ホリンのような三級アミンの存在下に実施する。トリエ
チルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような
追加的なまたは別の三級アミン塩基の添加で内部アシル
化が起きて、次式：
【化２４】 に示すジ−アミノ保護アルギニンのラクタム型を得る。
前式に示すＰＹ（Ｃ＝Ｏ）−Ｐｒｏ−ＯＨとの結合で使
用する前に、Ｂｏｃまたは他のアミン保護基をトリフル
オロ酢酸またはＨＣｌで選択的に除去すれば必要な遊離
アミノ基を得る。 Ｘが式Ｉのための前記定義と同義であるＰＸＣＯＯＨ化
合物とプロリンエステルとの結合は第一にアミノ酸のア
ミノ基の保護により実施する。アミノ基の一時的保護ま
たは閉鎖に通常使用される通常のアミノ保護基が採用さ
れる。
【００２２】アミノ保護基は化合物の他の官能基が反応
する間にアミノ官能基を閉鎖または保護するために通常
採用されるアミノ基の置換基を示す。そのようなアミノ
保護基の例はホルミル基、トリチル基、フタルイミド
基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモア
セチルおよびヨードアセチル基、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、４−フェニルベンジル
オキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フル
オロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオ
キシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニ
ル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジ
クロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジル
オキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノ
ベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソ
プロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエタン−１
−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパン
−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパン−
２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロ
パン−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオ
キシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカ
ルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メ
チルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシ
クロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイル
スルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホ
ニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフ
ィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシ
カルボニル（「ＦＭＯＣ」）、２−（トリメチルシリ
ル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１
−（トリメチルシリルメチル）−１−プロペニルオキシ
カルボニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボ
ニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル
−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシ
カルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカル
ボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジ
ルオキシカルボニルなどのようなウレタン型閉鎖基、ベ
ンゾイルメチルスルホニル基、２−（２−ニトロ）フェ
ニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基
などのアミノ保護基を含む。採用するアミノ保護基は分
子上の他の位置における後続反応の条件に安定であっ
て、適当な点で分子の残部を損なうことなしに除去でき
る限り、限定的でない。好適なアミノ保護基はベンジル
オキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニルおよびトリチル基である。セファロスポ
リン、ペニシリンおよびペプチド技術で使用される同様
なアミノ保護基も前記用語に包含される。前記用語によ
り示される基の他の例はＪ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ、「有機
化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕ
ｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ・
Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．、１９７３年、第
２章およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「有機合成における
保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・
Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ・
Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、Ｎ．
Ｙ．、１９８１年、第７章に記載されている。関連する
用語「保護アミノ」は前記アミノ保護基で置換されたア
ミノ基を定義する。
【００２３】結合反応を実施するに当り、アミノ保護基
が傷まない条件下に除去できるプロリンのためのエステ
ル保護基を採用する。アシル化用の酸ＰＸＣＯＯＨのア
ミノ保護基は後続するアルギニンラクタム化合物との
（ｃ）型にいたる結合反応の間にアミノ基を保護する位
置に残る。
【００２４】この明細書に使用するカルボキシ保護エス
テル基は化合物の他の官能基で反応が実施されている間
にカルボン酸基を閉鎖または保護するために通常に採用
されるカルボン酸基のエステル誘導体の一つを示す。こ
のようなカルボン酸保護基の例はＣ1〜Ｃ4−アルキル、
ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジ
ル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシ
ベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，
４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、
３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、
４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，
４’−テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ
−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’
−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシ
トリチル、２−フェニルプロパン−２−イル、トリメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、
２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリ
ル）エチル、２−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エ
チル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベン
ジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（ト
リメチルシリルメチル）−１−プロペン−３−イルなど
の基を含む。採用するカルボキシ保護基は誘導化された
カルボキシ基が後続する分子内の他の位置における反応
の条件に安定で、適当な点で分子の残部を損なうことな
しに除去できる限り、限定的でない。殊に、カルボキシ
保護分子を強い求核性塩基またはラネイニッケルのよう
な高度に活性化された金属触媒を採用する還元条件に暴
露しないことが肝要である（このような過激な離脱条件
は以下に検討するアミノ保護基を除去する時も回避すべ
きである）。好適なカルボキシ保護基はＣ1〜Ｃ3−アル
キルおよびベンジル基である。これらの基の他の例は
Ｅ．Ｈａｓｌａｍ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ
・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ
編、Ｐｌｅｎｕｍ・Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、Ｎ．
Ｙ．、１９７３年、第５章およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ
ｅ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎ
ｓ、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．、１９８１年、第５章に記
載されている。
【００２５】Ｙがアゼチジニル（またはプロリニル）で
ある式Ｉで示される化合物は既知のペプチド結合方法に
より同様にして製造される。その方法の一つに従えば、
アルギニン（ｅ）の環状ラクタム型を製造し、アミノ保
護アゼチジン−２−カルボン酸（ｄ）と次に示すように
して結合してジペプチド（ｆ）を得る：
【化２５】 ［ここに、Ｐはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）
基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−トルエン
スルホニルなどのようなアミノ保護基を示す］ 好ましくは、使用するアミノ保護基は水素化または緩和
な酸（たとえば、トリフルオロ酢酸）または強酸（たと
えば、ＨＣｌ）での処理により除去できるものである。
適当な他のアミノ保護基の例は「有機合成における保護
基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒ
ｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第２版、Ｔ．
Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ・Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ
ｓ、第７章、第３０９〜４０５頁、（１９９１年）、Ｊ
ｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ・Ｉｎｃ．出版
に記載がある。Ｂｏｃまたは他の適当な保護基をアゼチ
ジン環窒素から除去し、次に所期のアミノ酸アシル基で
アシル化して次に示すようにトリペプチドを得る：
【化２６】 Ｙがアゼチジニル−２−カルボニルである本発明の化合
物について例示し、記載してきたが、当業者はこれらの
操作を使用してＹがプロリニルである本発明の化合物を
得ることができることも認識するであろう。
【００２６】結合したＡｒｇ（Ｐ）ラクタム生成物
（ｇ）をヒドリド還元剤、好ましくは水素化リチウムア
ルミニウムまたは水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミノリ
チウム、で不活性な溶媒または溶媒混合物中でラクタム
を還元してＰがアミノ保護基を示す式：ＰＸ（Ｃ＝Ｏ）
−Ａｚｔ−Ａｒｇ（Ｐ）−Ｈで示されるアルギニンアル
デヒド型トリペプチドを得る。保護基は金属触媒上の水
素化のような当業者に公知の操作によって除去される。
あるいは、本発明の化合物はＰＸＣＯＯＨ酸とカルボキ
シ保護２−アゼチジン−カルボン酸との結合によっても
製造される。カルボキシを脱保護してジペプチドとし、
これを次にアミノ保護ラクタム型アルギニンと前記のよ
うにして製造する。次にトリペプチドを還元して前記の
ようにしてアミノ保護アルギナールトリペプチドを得
る。
【００２７】ＰＸＣＯＯＨ化合物の結合は第一にアミノ
酸のアミノ基を保護して実施する。アミノ基の一時的な
保護または閉鎖のためには通常に用いられる通常のアミ
ノ保護基を採用できる。この保護基の例は前に記載し
た。前記結合反応は冷時、好ましくは約−２０℃および
約１５℃の間の温度で実施する。結合反応はジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、クロロホルムなどのような通常の溶
媒またはこのような溶媒の混合物のような不活性有機溶
媒中で実施する。結合反応でアシル化酸の活性エステル
が用いられる時には一般に無水条件が使用される。
【００２８】Ｙ置換基（α，α−ジ置換アミノ酸）が商
業的に入手できない式Ｉで示される化合物は下記反応式
２に示す方法により容易に製造できる。適当なα−アミ
ノエステルをベンゾフェノンイミンと縮合して得られる
イミンをカリウムｔ−ブトキシドまたはリチウム・ビス
（トリメチルシリル）アミドのような強塩基で脱プロト
ン化する。得られるカルバニオンを次にハロゲン化一級
アルキル、アリル性ハロゲン化アルキルまたはベンジル
性ハロゲン化アルキルのような適当な求電子剤と処理す
る。イミンを次に水性の酸（約１Ｎから約３Ｎ−無機
酸、好ましくはＨＣｌ）で処理して除去し、得られるア
ミノ酸誘導体を前記のような式Ｉで示される化合物にま
で進める。反応式２：
【化２７】 反応式２において、Ｚ1、Ｒ4およびＲ3は式Ｉのために
定義したものと同義であり、Ｌは有効な脱離基、好まし
くはハロであり、「エステル」は適当なカルボキシ保護
基、好ましくはＣ1〜Ｃ4−アルキルである。化合物
（１）はさらに通常の合成操作を用いて反応させて式Ｉ
のために定義したような所期のＺ置換基を与える。この
操作は適当な保護基によるアミノ基の閉鎖、カルボキシ
基の脱閉鎖および次に結合を実施して前記のような本発
明の化合物を得る。
【００２９】Ｎ−置換（Ａｚｔのような）されたα−ア
ミノ酸エステル（すなわち、Ｚが−ＮＨＲ2であり、Ｒ3
とまとめた式Ｉで示される化合物）は強塩基（リチウム
ジイソプロピルアミド、ＬＤＡのような）およびＲ4と
Ｚ1とが式Ｉで定義したものであり、Ｌは、好ましくは
ハロのような有効な脱離基である求電子剤Ｒ4−Ｚ1−Ｌ
を使用すれば塩基性反応条件に安定な窒素保護基（Ｐ）
を採用して直接にα−置換することができる。
【００３０】α−アミノ酸エステルをα−置換する両操
作法はエナンチオマーの混合物を与えるが、これは分離
するかまたはラセミ混合物まで進めることができる。適
当なα−置換−α−アミノ酸（式Ｉの置換基Ｙ）を製造
するための別の方法は、ストレッカー合成による。一般
にα−アミノニトリルはアルデヒドまたはケトンとをＮ
ａＣＮとＮＨ4Ｃｌとで処理することによって製造す
る。この合成法およびその変法に関する詳細はＭａｒｃ
ｈ、「最新有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ・Ｏｒｇａｎｉ
ｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第３版、Ｊｏｈｎ・Ｗｉ
ｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ・Ｉｎｃ．（１９８５年）、
８５５〜８５６頁にある。本発明の化合物は酸付加塩の
型で単離するのが最善である。前記のような酸で形成し
た式Ｉで示される化合物の塩はこの抗血栓症剤の投与の
ための医薬的に許容しうる塩として、またこれらの薬剤
の製剤の製造のために有用である。他の酸付加塩をこの
ペプチドの単離および精製に使用して製造しうる。例え
ば、メタンスルホン酸、ｎ−ブタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸のような
スルホン酸で形成した塩をそのように使用しうる。
【００３１】式Ｉａで示される化合物の精製のため、お
よび同時に所期の安定な塩型を製造するための好適な方
法は、米国特許第５２５０６６０号に記載されている。
この方法に従えば、水性成分がｐＨ２．５の硫酸または
塩酸を含み、アセトニトリルが有機成分であるＣ18逆相
クロマトグラフィーによる分取精製により安定な硫酸塩
または塩酸塩が得られる。酸性溶出液のｐＨをヒドロキ
シル型アニオン交換樹脂、たとえば、Ｂｉｏ−Ｒａｄ・
ＡＧ−１Ｘ８、で約ｐＨ４と約６との間に調整する。ｐ
Ｈの調整後、トリペプチド硫酸塩または塩酸塩の溶液を
凍結乾燥して純粋な塩を乾燥粉末の形で得る。この工程
の一例において、粗製Ｄ−ｈＰｒｏ−Ｌ−Ａｚｔ−Ｌ−
Ａｒｇ−Ｈ・硫酸塩を水に溶かし、溶液をＶｙｄａｃ・
Ｃ18・ＲＰＨＰＬＣ５ｃｍ×５０ｃｍカラムに入れる。
２％から２０％Ｂ（Ａ＝０．０１％Ｈ2ＳＯ4、Ｂ＝アセ
トニトリル）の勾配で１０時間用いる。多数の画分を取
り、分析用ＰＲＨＰＬＣで測定して生成物を含むものを
集める。集めた画分のｐＨをヒドロキシド型ＡＧ−１Ｘ
８樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、３３００・Ｒａｇａｔｔａ・
Ｂｌｖｄ．，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ・９４８０４）で
４．０〜４．５に調整する。溶液を濾過し、濾液を凍結
乾燥すれば純粋なＤ−，Ｌ−，Ｌ−トリペプチドを硫酸
塩の形で得る。
【００３２】Ｘ置換基でのジアステレオマーの光学活性
異性体もまたこの発明の一部分である。この光学活性異
性体は対応する光学活性前駆体から前記方法またはラセ
ミ混合物の分割により製造しうる。この分割はキラル試
薬での誘導およびクロマトグラフィーまたは反復結晶化
を続けて実施することができる。キラル追加体の標準的
方法による除去は本発明の化合物またはその前駆体の実
質的に光学的に純粋な異性体を与える。分割に関するさ
らなる詳細はＪａｃｑｕｅｓなど、エナンチオマー、ラ
セミ体および分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅ
ｍａｔｅｓ，ａｎｄ・Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、Ｊｏ
ｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ・Ｉｎｃ．（１９
８１年）に見られる。この発明の化合物の合成における
最初の出発物質として採用される化合物は良く知られて
おり、商業的に入手できないものは当業者により通常に
採用される標準的操作により容易に合成される。
【００３３】
【実施例】以下の実施例は本発明をさらに記載するため
に提供するが、その限定と解釈すべきではない。以下の
実施例におけるＲｆ値は、特段の記載がない限り、キー
ゼルゲル６０Ｆ−２５４（メルク社、ダルムシュタッ
ト）を用いる次の溶媒系によるシリカゲル薄層クロマト
グラフィーにより測定した： （Ａ）クロロホルム−メタノール−酢酸、１３５：１
５：１、ｖ：ｖ：ｖ。 （Ｂ）酢酸エチル−酢酸−無水エタノール、９０：１
０：１０、ｖ：ｖ：ｖ。 （Ｃ）クロロホルム−メタノール−酢酸、９０：３０：
５、ｖ：ｖ：ｖ。 （Ｄ）酢酸エチル。
【００３４】実施例で用いた分析用ＨＰＬＣは次の通り
であった：方法１ ．０．４６ｃｍ×１０ｃｍのＶｙｄａｃ・Ｃ１８
逆相カラムを用いるＷａｔｅｒｓ・６００Ｅ。クロマト
グラムはＡ＝０．１％（ｖ：ｖ）ＴＦＡを含む水および
Ｂ＝０．１％（ｖ：ｖ）ＴＦＡを含むアセトニトリルの
勾配を用い、２１４ｎＭでのＬＤＣで監視した。方法２ ．０．４６ｃｍ×１０．０ｃｍの大きさのＶｙｄ
ａｃ・Ｃ18逆相カラムを用いるファルマシアＦＰＬＣ。
監視は２１４ｎＭでＰｈａｒｍａｃｉａ・ＵＶ−ＭでＡ
＝０．１％（ｖ：ｖ）ＴＦＡを含む水またはＢ＝０．１
％（ｖ：ｖ）ＴＦＡを含むアセトニトリルの勾配を用い
て行った。方法３ ．０．４６ｃｍ×１０ｃｍのＶｙｄａｃ・Ｃ18逆
相カラムを用いるＨｉｔａｃｈｉ・Ｌ−６２００。標品
はＡ（０．１％（ｖ：ｖ）ＴＦＡ水）およびＢ（アセト
ニトリル中、０．１％（ｖ：ｖ）ＴＦＡ）からなる勾配
を用いて溶出した。クロマトグラムはＬ−４０００ＵＶ
検出器を用いて２１４ｎｍで監視した。
【００３５】この実施例で用いる略号は次の意味を持
つ： アミノ酸：Ａｒｇ＝アルギニン、Ｐｒｏ＝プロリン、ｈ
Ｐｒｏ＝ホモプロリン、Ａｚｔ＝アゼチジン−２−カル
ボン酸。Ｐｈｅ＝フェニルアラニン、ｈＰｈｅ＝ホモフ
ェニルアラニン、Ｇｌｙ＝グリシン。 Ａｃ＝アセチル。 Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）。 Ｂｚｌ＝ベンジル。 Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル。 Ｃｈａ＝シクロヘキシルアラニル。 Ｃｈｇ＝シクロヘキシルグリシル。 ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカーボジイミド。 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。 ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル。 Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル。 ＥｔＯＨ＝エタノール。 ＦＡＢ−ＭＳ＝高速原子衝撃質量スペクトル。 ＦＤ−ＭＳ＝電界脱離質量スペクトル。 ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物。 ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー。 ＩＲ＝赤外スペクトル。 ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム。 ＭＯＣ＝メトキシカルボニル。 ＮＭＲ＝核磁気共鳴。 ＮＭＩ＝Ｎ−メチルインドール−２−カルボニル。 ＯＰＦＦ＝ペンタフルオロフェノキシ。 ＰＦＦ＝ペンタフルオロフェニル。 Ｐｈ＝フェニル。 Ｐｈｇ＝フェニルグリシニル。 ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー。 Ｐｉｑ＝パーヒドロイソキノリルカルボニル。 １−Ｐｉｑ＝パーヒドロイソキノリン−１−イルカルボ
ニル。 ３−Ｐｉｑ＝パーヒドロイソキノリン−３−イルカルボ
ニル。 ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。 Ｔｉｑ＝１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−
カルボニル。 １-Ｔｉｑ＝１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン
-１-イルカルボニル。 ３-Ｔｉｑ＝１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン
-３-イルカルボニル。 ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。 特段の記載がない限り、ｐＨ調整および後処理は水性の
酸または塩基溶液で行った。
【００３６】実施例１ Ｄ−ホモプロリニル−Ｌ−プロ
リニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩（Ｄ−ｈＰ
ｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・２ＨＣｌ）の製造 Ａ）Ｃｂｚ−Ｄ−ホモプロリン Ｄ−ピペコール酸（５．０ｇ、３８．７ミリモル）をテ
トラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）
に溶解した。溶液のｐＨを９．５に２Ｎ−ＮａＯＨで調
整し、クロロギ酸ベンジル（５．５ｍＬ、３８．７ミリ
モル）を滴加し、ｐＨを９．５に２Ｎ−ＮａＯＨで維持
した。反応物をさらに１時間室温で撹拌した。有機溶媒
を真空下に蒸発し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と
水（５０ｍＬ）とを残渣に加えた。水層を分離し、溶液
のｐＨを２．８に３Ｎ−ＨＣｌで調整し、酢酸エチル
（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、濾液を真空下に濃縮して標記化合物の透
明な油状物（９．６ｇ、９５％収率）を得た： ＦＤ−ＭＳ：２６４（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ（Ａ）＝
０．３７。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２〜１．５８
（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．８０（ｍ，２Ｈ），２．
２０〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．９８〜３．１８
（ｍ，１Ｈ），４．００〜４．２０（ｍ，１Ｈ），４．
８５〜５．０５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），
７．３０〜７．４０（ｄ，５Ｈ）。 ［α］D＋３９．０°（ｃ＝０．５／ＭｅＯＨ）。
【００３７】Ｂ）Ｃｂｚ−Ｄ−ホモプロリニル−プロリ
ン Ｃｂｚ−Ｄ−ホモプロリン（Ａ）（９．５ｇ、３６ミリ
モル）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を０
℃に冷却した。溶液に２，４，５−トリクロロフェノー
ル（７．１ｇ、３６ミリモル）およびジシクロヘキシル
カルボジイミド（７．４ｇ、３６ミリモル）を添加し
た。反応物を０℃で１時間および室温で１時間撹拌し
た。沈殿を濾過し、濾液を真空下に濃縮して油状物とし
た。油状物をピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、Ｌ−プ
ロリン（４．２ｇ、３６ミリモル）およびトリエチルア
ミン（５．０ｍＬ、３６ミリモル）を添加した。反応物
を室温で撹拌した（２４時間）。反応溶媒を真空下に除
去して油状物とした。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解
し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、ｐＨを
９．５に２Ｎ−ＮａＯＨで調整した。水層を２回ジエチ
ルエーテルで抽出した。水層を分離し、ｐＨを２．８に
３Ｎ−ＨＣｌで調整し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添
加した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾液
を真空下に蒸発して無晶形固体（１１．４ｇ、８８％収
率）とした： ＦＤ−ＭＳ：３６１（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ（Ａ）＝
０．７８。 ［α］D−２．７°（ｃ＝０．５／トリフルオロエタノ
ール）。 元素分析：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，６３．３
２；Ｈ，６．７１；Ｎ，７．７７。実験値：Ｃ，６３．
４２；Ｈ，６．８４；Ｎ，７．９６。
【００３８】Ｃ）Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ＯＨ Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＨＣｌ）−ＯＨ（８２．１ｇ、２５０
ミリモル）を５Ｎ−ＮａＯＨ（２４０ｍＬ）を三頚フラ
スコ内で溶解した。反応混合物を−５℃に冷却し、ｐＨ
を１３．２〜１３．５に５Ｎ−ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）
を用いて維持しつつ、クロロギ酸ベンジル（１４３ｍ
Ｌ、１．０モル）を滴加した（５５分）。反応混合物を
さらに１時間−５℃で撹拌し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）お
よびＥｔ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。水層を分離
し、Ｅｔ2Ｏ（２×５００ｍＬ）で抽出した。水層をｐ
Ｈ３．０に３Ｎ−Ｈ2ＳＯ4（５６０ｍＬ）で酸性化し、
ＥｔＯＡｃ（５５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を
集め、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。有機層を真空下
に濃縮乾固して標記化合物（６６．１ｇ、６５％収率）
を得た： ＴＬＣ：Ｒｆ（Ｃ）＝０．４３。ＦＤ−ＭＳ：４０８
（Ｍ+）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（ｓ，９Ｈ），
１．６１〜１．９１（ｍ，４Ｈ），３．２３〜３．４１
（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，
２Ｈ），５．６２（ｄ，１Ｈ），７．３０〜７．４２
（ｍ，６Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ）。
【００３９】Ｄ）Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ＯＨ（Ｃ）（６６．０ｇ、
０．１６２モル）をＴＨＦ（２３０ｍＬ）に溶解し、−
１０℃に冷却した。反応混合物にＮ−メチルモルホリン
（１８．７ｍＬ、０．１７モル）、続いてクロロギ酸イ
ソブチル（２２．５ｍＬ、０．１７モル）を添加した。
反応混合物を５分間−１０℃で撹拌し、トリエチルアミ
ン（２３．５ｍＬ、０．１７モル）を添加した。反応混
合物を１時間−１０℃および１時間室温で撹拌した。反
応混合物を１Ｌの氷水に注入し、得られた沈殿を濾取
し、冷水で洗浄し、真空下に乾燥した。生成物をＥｔＯ
Ａｃから結晶化させて標記化合物（３８．０５ｇ、６０
％収率）を得た： ＴＬＣ：Ｒｆ（Ａ）＝０．７７。ＦＤ−ＭＳ：３９１
（ＭＨ+）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），
１．７８〜１．９８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１
Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），
４．９０（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．２
７（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．４５（ｍ，６Ｈ），
９．４１（ｍ，１Ｈ），９．６８（ｍ，１Ｈ）
【００４０】Ｅ）ＨＣｌ・Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム ＥｔＯＡｃ（７．２Ｌ）中に飽和したＨＣｌ（ｇ）の溶
液をＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム（Ｄ）（６４
１ｇ、１．６４モル）をＣＨ2Ｃｌ2（３Ｌ）に溶解した
溶液に−１０℃で滴加した。反応物を１時間−１０℃で
撹拌し、３時間にわたって徐々に室温まで温めた。ジエ
チルエーテル（１２Ｌ）を添加し、沈殿を濾過し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下
に濃縮乾固して標記化合物（５８０ｇ）を得た： ＴＬＣ：Ｒｆ（Ｃ）＝０．２９。ＦＤ−ＭＳ：２９１
（ＭＨ+）。
【００４１】Ｆ）Ｃｂｚ−ｈＰｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｃｂｚ）−ラクタム フラスコ１中でＣｂｚ−Ｄ−ｈＰｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＨ
（Ｂ）（１１．１ｇ、３０．８ミリモル）をＤＭＦ（７
５ｍＬ）に溶解し、−１５℃に冷却し、Ｎ−メチルモル
ホリン（３．４ｍＬ、３０．８ミリモル）、続いてクロ
ロギ酸イソブチル（４．０ｍＬ、３０．８ミリモル）を
添加した。反応混合物を−１５℃で２分間撹拌した。フ
ラスコ２中でＨＣｌ・Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム
（Ｅ）（１０．１ｇ、３０．８ミリモル）をＤＭＦ（７
５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ジイソプロピルエチ
ルアミン（１０．７ｍＬ、６１．６ミリモル）を添加し
た。反応混合物を０℃で２分間撹拌した。フラスコ２の
内容物をフラスコ１に１度に添加し、反応混合物を４時
間−１５℃で撹拌した。反応混合物を徐々に室温まで温
めた（２４時間）。反応混合物に１Ｎ−ＮａＨＣＯ
3（５ｍＬ）を添加し、反応溶媒を真空下に除去した。
油状物にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍ
Ｌ）を添加し、有機層を分離し、１Ｎ−ＮａＨＣＯ3、
水、１．５Ｎ−クエン酸および水で洗浄した。有機層を
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾液を蒸発して標記化合物の無
晶形固体（１７．４ｇ、８９％収率）とした。 ＴＬＣ：Ｒｆ（Ａ）＝０．６６。ＦＡＢ−ＭＳ：６３３
（ＭＨ+）。
【００４２】Ｇ）Ｃｂｚ−Ｄ−ｈＰｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ（Ｃｂｚ）−Ｈ Ｃｂｚ−Ｄ−ｈＰｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラ
クタム（Ｆ）（１７．２ｇ、２７．１ミリモル）を無水
ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎ2雰囲気下のフラス
コに入れた。反応混合物を−６５℃に冷却し、１Ｍ−水
素化リチウムアルミニウム／ＴＨＦ（２７．１ｍＬ、２
７．１ミリモル）を５分間に滴加した。反応混合物を−
６５℃で３０分間撹拌した。５分間にわたってＴＨＦ５
ｍＬと０．５Ｎ−Ｈ2ＳＯ4５ｍＬとの溶液を反応混合物
に滴加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）お
よび水（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機
層を水洗（２×１００ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し
た。濾液を真空下に濃縮乾固して無晶形固体とし、標記
化合物（１４．１ｇ、８２％収率）を得た： ＴＬＣ：Ｒｆ（Ａ）＝０．３３。ＦＡＢ−ＭＳ：６３５
（ＭＨ+）。
【００４３】Ｈ）Ｄ−ｈＰｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・
２ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏ Ｃｂｚ−Ｄ−ｈＰｒｏ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−Ｈ
（Ｇ）（１４．０ｇ、２２．０ミリモル）をエタノール
（１５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）と１Ｎ−ＨＣｌ（５５
ｍＬ）に溶解した。この溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（５．０
ｇ）を添加し、反応物を常温常圧で３時間水素化し、窒
素を５分間吹込んだ。触媒を硅藻土床を通して濾去し、
濾液を真空下に１００ｍＬ迄濃縮した。反応物にＨ2Ｏ
５０ｍＬを追加し、溶液のｐＨを４．０にＢｉｏＲａｄ
・ＡＧ１−Ｘ８樹脂（水酸化物型）で調整した。樹脂を
濾去し、溶液を凍結乾燥して粗製の標記化合物８．２９
ｇ（８６％）を得た。粗製物質を２分し、各々２０ｍＬ
の０．０５％ＨＣｌ（ｐＨ２．５）に溶解し、２個直列
に結合した５×２５ｃｍカラム（Ｖｙｄａｃ・Ｃ18樹
脂）に入れた。（Ａ）０．０５％ＨＣｌおよび（Ｂ）Ｃ
Ｈ3ＣＮから構成される勾配系を用いて純粋なペプチド
を溶出した。使用した勾配は２％から１０％までのＣＨ
3ＣＮ濃度増加であった。分析用ＲＰＨＰＬＣプロファ
イルの基づいて画分を集めた。集めた画分をｐＨ４．０
に水酸化物型ＡＧ１−Ｘ８樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ分析用
アニオン交換樹脂、５０〜１００メッシュ）で調整し
た。溶液を濾過し、濾液を凍結乾燥して純粋な標記化合
物（３．１ｇ、６１％収率）を回収した： ＦＡＢ−ＭＳ：３６７（ＭＨ+）。 アミノ酸分析：ｈＰｒｏ，１．００；Ｐｒｏ，０．９
８。 ［α］D−８８．４°（ｃ＝０．５／０．１Ｎ−ＨＣ
ｌ）。 元素分析：Ｃ17Ｈ30Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏと
して計算値：Ｃ，４３．７８；Ｈ，７．５６；Ｎ，１
８．０２。実験値：Ｃ，４３．４８；Ｈ，７．２５；
Ｎ，１８．００。
【００４４】以下の化合物は前記実施例１に記載された
方法またはこの明細書の他の部分に記載された方法と実
質的に均等な方法を使用して合成した。
【００４５】実施例２ Ｄ−プロリニル−Ｌ−プロリニ
ル−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩（Ｄ−Ｐｒｏ−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・２ＨＣｌ）の製造 元素分析：Ｃ16Ｈ30Ｎ6Ｏ3Ｃｌ2として計算値：Ｃ，４
５．１８；Ｈ，７．１１；Ｎ，１９．７６。実験値：
Ｃ，４４．９６；Ｈ，６．９０；Ｎ，１９．５６。
【００４６】実施例３ Ｄ−ホモプロリニル−Ｌ−アゼ
チジニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩（Ｄ−ｈ
Ｐｒｏ−Ａｚｔ−Ａｒｇ−Ｈ・２ＨＣｌ）の製造 元素分析：Ｃ16Ｈ34Ｎ6Ｏ5Ｃｌ2として計算値：Ｃ，４
１．６５；Ｈ，７．４３；Ｎ，１８．２２。実験値：
Ｃ，４２．０５；Ｈ，７．３５；Ｎ，１８．３７。
【００４７】実施例４ Ｄ−チアゾリジニル−４−カル
ボニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド二
塩酸塩の製造 ＦＡＢ−ＭＳ：３７１（ＭＨ+）。 ［α］D−３６．２°（ｃ＝０．５／０．１Ｎ−ＨＣ
ｌ）。
【００４８】実施例５ Ｄ−２−イソプロピル−５，５
−ジメチルチアゾリジニル−４−カルボニル−Ｌ−プロ
リニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩の製造 Ａ）Ｄ−２，２，５，５−テトラメチルチアゾリジン Ｄ−ペニシラミン（２９．８ｇ、０．２モル）のアセト
ン（１８００ｍＬ）溶液を１２Ｎ−ＨＣｌ（１８．３ｍ
Ｌ）と５０℃で４時間反応させた。反応混合物を濾過
し、濾液を真空下に１５００ｍＬ迄濃縮し、４℃に２４
時間放置した。固体を濾取し、乾燥して、純標記化合物
（３９．１ｇ、８６％収率）を得た： ｍｐ＝１８８〜１９１℃。
【００４９】Ｂ）Ｄ−５，５−ジメチル−２−イソプロ
ピルチアゾリジン Ｄ−２，２，５，５−テトラメチルチアゾリジン（Ａ）
（１１．２５ｇ、０．０５０モル）をジオキサン（１５
０ｍＬ）に溶解し、イソブチルアルデヒド（１４ｍＬ、
０．１５３モル）を添加し、反応混合物を２時間加熱還
流した。反応混合物を室温まで冷却し、２４時間放置し
た。沈殿を濾取し、エタノール（ＥｔＯＨ）（４５ｍ
Ｌ）／ジエチルエーテル（１２５ｍＬ）から再結晶して
純粋な標記化合物（９．０ｇ、７７％収率）を得た：ｍ
ｐ＝２１４〜２１６℃。
【００５０】Ｃ）Ｄ−２−イソプロピル−５，５−ジメ
チルチアゾリジニル−４−カルボニル−Ｌ−プロリニル
−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩 実施例１の工程Ｂから工程Ｈまでの操作に実質的に従っ
て、標記化合物を製造した： ＦＡＢ−ＭＳ：４４１（ＭＨ+）。 ［α］D−８８．４°（ｃ＝０．５／０．０１Ｎ−ＨＣ
ｌ）。 元素分析：Ｃ20Ｈ40Ｎ6Ｏ4Ｃｌ2Ｓとして計算値：Ｃ，
４５．２０；Ｈ，７．５７；Ｎ，１５．８１；Ｓ，６．
０３。実験値：Ｃ，４５．４４；Ｈ，７．３９；Ｎ，１
５．８６；Ｓ，５．８７。
【００５１】実施例６ トランス−４−（２−ナフチル
オキシ）−Ｄ−プロリニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アル
ギニンアルデヒド三塩酸塩一水和物の製造 Ａ）Ｎ−Ｃｂｚ−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン
メチルエステル シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（３０ｇ、２２９
ミリモル）の２Ｎ−ＮａＯＨ水１１５ｍＬ溶液を５℃に
冷却し、これを３６ｍＬ（２５２ミリモル）のクロロギ
酸ベンジルおよび１１５ｍＬの２Ｎ−ＮａＯＨ水とで同
時に処理した。反応物のｐＨが安定化した後、混合物を
Ｅｔ2Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、ｐＨ２に５Ｎ−
ＨＣｌで酸性化した。反応物をＥｔＯＡｃ（４×２００
ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出物を集め、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥し、真空下に蒸発して６４．１ｇの粗製Ｎ−Ｃｂ
ｚ−保護酸をゴム状物として得た。粗製の酸と３３．０
ｇ（２３９ミリモル）のＫ2ＣＯ3との混合物に３００ｍ
ＬのＤＭＦ中で１４．５ｍＬ（２３３ミリモル）のＭｅ
Ｉを滴加した。室温で５４時間撹拌後、反応物を３００
ｍＬのＨ2Ｏ中に注入し、混合物をＥｔＯＡｃ（５×２
００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、Ｈ2Ｏ（３×２
００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下に蒸
発して６５．３ｇの油状物を得た。フラッシュクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
による精製で４７．３ｇ（１６９ミリモル、シス−４−
ヒドロキシ−Ｄ−プロリンから７４％）の標記化合物を
粘性の油状物として得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７９（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ14Ｈ17ＮＯ5として計算値：Ｃ，６０．２
１；Ｈ，６．１３；Ｎ，５．０１。実験値：Ｃ，５９．
９５；Ｈ，６．１１；Ｎ，４．９２。
【００５２】Ｂ）Ｎ−Ｃｂｚ−トランス−４−（２−ナ
フチルオキシ）−Ｄ−プロリンメチルエステル １５．０ｇ（５３．７ミリモル）のＮ−Ｃｂｚ−シス−
４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンメチルエステル、１１．
３ｇ（７８．４ミリモル）のβ−ナフトールおよび２
０．５ｇ（７８．２ミリモル）のトリフェニルホスフィ
ンの３００ｍＬのＴＨＦ溶液を１２．３ｍＬ（７８．１
ミリモル）のアゾジカルボン酸ジエチルで０．５時間処
理した。反応物を室温で１８時間撹拌し、１００ｍＬの
飽和ＮａＣｌの添加により反応を止めた。二層を分離
し、有機溶液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒の蒸発で
４６．２ｇの油状物を得、これをフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、２５％から５０％Ｅ
ｔＯＡｃ勾配）により精製して１５．２ｇ（３７．５ミ
リモル、７０％）の標記化合物を得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ４０５（Ｍ+）。 ＩＲ（フィルム）３０１４，１７４９，１７０５，１６
３０，１４２２，１３５７，１１７９，１１２１ｃ
ｍ-1。 元素分析：Ｃ24Ｈ23ＮＯ5として計算値：Ｃ，７１．１
０；Ｈ，５．７２；Ｎ，３．４６。実験値：Ｃ，７１．
０４；Ｈ，５．７３；Ｎ，３．５９。
【００５３】Ｃ）トランス−４−（２−ナフチルオキ
シ）−Ｄ−プロリン−Ｌ−プロリン−Ｌ−アルギニンア
ルデヒド三塩酸塩モノ水和物 結合したアミノ保護Ａｒｇラクタムを還元するために水
素化アルミニウムリチウムの代わりに水素化トリ−ｔ−
ブトキシアルミニウムリチウムを用いる以外は実施例１
の操作に実質的に従って、Ｎ−Ｃｂｚ−トランス−４−
（２−ナフチルオキシ）−Ｄ−プロリンメチルエステル
を標記化合物に変換し、これを三塩酸塩一水和物として
単離した。 ＦＡＢ−ＭＳ：２９５（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ26Ｈ39Ｃｌ3Ｎ6Ｏ5として計算値：Ｃ，５
０．２１；Ｈ，６．３２；Ｎ，１３．５１。実験値：
Ｃ，５０．１１；Ｈ，６．０７；Ｎ，１３．７２。
［α］D−５．１１°（ｃ＝０．０１／ＭｅＯＨ）。
【００５４】実施例７ （１，７−シス）−３−アザビ
シクロ［５．４．０］ウンデカニル−４−カルボニル−
Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩の
製造
【化２８】 Ａ）２−メトキシカルボニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−カルボン酸エ
チルエステル ｉ）α−テトラロン−２−カルボン酸エチルエステル
【化２９】 Ｉ．Ｕｇｉなど（Ｊ．Ｌｉｅｂｉｇｓ・Ａｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．、６４１巻、６３頁（１９６１年））に記載のよう
に、α−テトラロンをシュウ酸ジエチルでナトリウムエ
トキシドを無水エタノール中で用いてアシル化し、得ら
れるエステルをＣ．−Ｊ．ＬｕとＦ．Ｆ．Ｂｌｉｃｋｅ
（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．、５２巻：１１０８６ｅ）の
方法を用いて熱的に脱カルボニル化して標記化合物を得
る。
【００５５】ｉｉ）１−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−カルボン酸
エチルエステル
【化３０】 Ｍ．Ｖｉｎｃｅｎｔなど（米国特許５１９０８２３号
（１９９３年）、欧州特許出願公開４６２８８４号（１
９９１年））に記載のように該置換α−テトラロンを
Ｃ．−Ｊ．ＬｅｅとＦ．Ｆ．Ｂｌｉｃｋｅ（Ｃｈｅｍ．
Ａｂｓｔｒ．、５２巻：１１０８６ｅ〜ｆ頁）の方法を
用いてアジ化ナトリウムと濃硫酸とをクロロホルム中で
用いて標記ベンズアゼピンに変換する。
【００５６】ｉｉｉ）１−チオキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−カルボ
ン酸エチルエステル
【化３１】 Ｍｏｒｉｓａｗａなど（日本公開特許公報昭和６１年５
７５９９号（１９８６年）、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１
０５巻、９７３５４ｒ）の方法に従って、オキソベンズ
アゼピンをチオキソベンズアゼピンに変換する。そこ
で、無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解した
１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２
−ベンズアゼピン−３−カルボン酸エチルエステル（２
０ｇ）を五硫化燐（３．８０ｇ）で処理し、得られた混
合物を４時間加熱還流する。不溶物の濾去に続いて、溶
液を蒸発し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー
により精製し、１：２ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサンで溶
出してチオキソ化合物の黄色針状晶（ｍｐ７８〜８１
℃、報文値７１％収率）を得た。
【００５７】ｉｖ）２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−カルボン酸エチルエステ
ル
【化３２】 Ｍｏｒｉｓａｗａなどの方法に従って、チオキソ基を環
から還元除去する。そこで、１−チオキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
−カルボン酸エチルエステル（１．５０ｇ）を無水エタ
ノール（２００ｍＬ）に溶解する。ラネイニッケル（３
０ｇ）を添加し、得られる混合物を３０分間室温で撹拌
する。不溶物を濾去後、溶液を蒸発し、残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにより精製し、１：２ｖ／ｖ
酢酸エチル：ヘキサンで溶出してベンズアゼピンを明褐
色油状物質として得る（報文値７８％）。
【００５８】ｖ）２−メトキシカルボニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
−カルボン酸エチルエステル
【化３３】 実施例８−Ａに記載したものと同様な方法を用いてベン
ズアゼピンをクロロギ酸メチルでアシル化した。
【００５９】Ｂ）２−メトキシカルボニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
−カルボン酸
【化３４】 エチルエステルは容易に加水分解される。すなわち１０
ｇのエステルのＴＨＦ（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）
との溶液を等モルの２Ｎ−ＮａＯＨでの処理、続いて室
温で一夜撹拌して反応混合物をジエチルエーテル（２０
０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈する。両層を分
離後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を水層に添加し、溶液
をｐＨ２．０まで３Ｎ−ＨＣｌで酸性化する。有機層を
分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発して標記の酸を得
る。この酸はキラル生成物製造のための常法により分割
しうる。
【００６０】Ｃ）３−メトキシカルボニル−（１，７−
シス）−３−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカン−
４−カルボン酸
【化３５】 実施例８−Ｃに記載されたものと同様な方法を使用し
て、テトラヒドロベンズアザピンを水素化してパーヒド
ロ化合物を得る。
【００６１】Ｄ）３−Ｃｂｚ−（１，７−シス）−３−
アザビシクロ［５．４．０］ウンデカン−４−カルボン
酸
【化３６】 実施例８−Ｄに記載されたものと同様な操作を使用して
メトキシカルボニル基をＣｂ基に置換する。
【００６２】Ｅ）３−Ｃｂｚ−（１，７−シス）−３−
アザビシクロ［５．４．０］ウンデカニル−４−カルボ
ニル−Ｐｒｏ−Ｏ−ｔ−ブチル
【化３７】 実施例８−Ｅに記載されたものと同様な操作を使用して
酸をＬ−Ｐｒｏ−Ｏ−ｔ−ブチルと結合する。
【００６３】Ｆ）３−Ｃｂｚ−（１，７−シス）−３−
アザビシクロ［５．４．０］ウンデカニル−４−カルボ
ニル−Ｐｒｏ−ＯＨ
【化３８】 実施例８−Ｆに記載されたものと同様な操作を使用して
カルボキシ基を脱保護する。
【００６４】Ｇ）３−Ｃｂｚ−（１，７−シス）−３−
アザビシクロ［５．４．０］ウンデカニル−４−カルボ
ニル−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム
【化３９】 実施例８−Ｇに記載されたものと同様な操作を使用して
酸をＡｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタムに結合する。
【００６５】Ｈ）３−Ｃｂｚ−（１，７−シス）−３−
アザビシクロ［５．４．０］ウンデカニル−４−カルボ
ニル−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−（Ｃｂｚ−）アルデヒド
【化４０】 実施例８−Ｈに記載されたものと同様な操作を使用して
ラクタムを還元してアルデヒドを得る。
【００６６】Ｉ）（１，７−シス）−３−アザビシクロ
［５．４．０］ウンデカニル−４−カルボニル−Ｌ−プ
ロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩 実施例８−Ｉに記載されたものと同様な方法を使用して
Ｃｂｚ基を除去して標記化合物を精製する。
【００６７】実施例８ ＤＬ−シス−３−アザビシクロ
［５．４．０］ウンデカニル−２−カルボニル−Ｌ−プ
ロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩の製造
【化４１】 Ａ）Ｎ−メトキシカルボニル−３−フェニル−１−プロ
ピルアミン ３−フェニル−１−プロピルアミン（１９．６ｇ、１４
５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）溶
液を撹拌し、ｐＨ９．０に２Ｎ−ＮａＯＨで調整した。
ｐＨを９．０に２Ｎ−ＮａＯＨで維持しながら、反応物
にクロロギ酸メチル（１２．３ｍＬ、１５９ミリモル）
を滴加した。反応物をさらに３０分間室温で撹拌した
後、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加した。有機層を分
離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濾液を真空下に
濃縮して純標記化合物（２８ｇ、１００％収率）の透明
な油状物を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：１９３（Ｍ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ（Ｃ）＝
０．８３。
【００６８】Ｂ）Ｍｏｃ−ＤＬ−２−カルボキシ−３，
４−ベンゾホモピペリジン
【化４２】 Ｎ−メトキシカルボニル−３−フェニル−１−プロピル
アミン（Ａ）（２４．１ｇ、１２５ミリモル）のトリフ
ルオロ酢酸（１２５ｍＬ）溶液にグリオキシル酸（１
１．１ｇ、１５０ミリモル）を添加し、加熱還流した。
４時間還流後、反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空下
に除去し、残渣にジエチルエーテル（２００ｍＬ）／水
（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物のｐＨを９．３ま
で５Ｎ−ＮａＯＨで上昇させ、水層を分離した。水層に
酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、溶液をｐＨ２．５
に３Ｎ−ＨＣｌで酸性化した。有機層を分離し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濾液を真空下に濃縮して純
標記化合物の油状物（２６．９ｇ、８６％収率）を得
た： ＦＡＢ−ＭＳ：２５０（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ13Ｈ15ＮＯ4として計算値：Ｃ，６２．６
４；Ｈ，６．０７；Ｎ，５．６２。実験値：Ｃ，６２．
７２；Ｈ，６．０２；Ｎ，５．８７。
【００６９】Ｃ）Ｍｏｃ−ＤＬ−シス−３−アザ−２−
カルボキシビシクロ［５．４．０］ウンデカン
【化４３】 Ｂ（３１．５ｇ、１２６ミリモル）のＥｔＯＨ（４００
ｍＬ）溶液を水素と５％Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3（１６．０ｇ）
上で１３８バール（２０００ｐｓｉ）で高圧装置内で１
６０℃で１６時間反応させた。反応混合物を硅藻土床を
通して濾過し、濾液を真空下に濃縮して純標記化合物
（２７．８ｇ、８７％収率）を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：２５６（ＭＨ+）。
【００７０】Ｄ）Ｃｂｚ−ＤＬ−シス−３−アザ−２−
カルボキシビシクロ［５．４．０］ウンデカン
【化４４】 Ｃ（２７．８ｇ、１０９ミリモル）の無水ＣＨ3ＣＮ
（２００ｍＬ）溶液を不活性雰囲気下に室温で撹拌しつ
つ、これにヨードトリメチルシラン（３５．７ｍＬ、２
５０ミリモル）のＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を添加し
た。反応物を４５℃で３０分間撹拌し、室温に冷却し
た。反応を水（２００ｍＬ）、続いてメタ亜硫酸水素ナ
トリウム（１ｇ）で止めた。反応物のｐＨを９．５まで
５Ｎ−ＮａＯＨで上げ、ｐＨを９．５に２Ｎ−ＮａＯＨ
で維持しつつクロロギ酸ベンジル（１４．４ｍＬ、１０
１ミリモル）を滴加した。反応物をさらに３０分間室温
で撹拌後に有機溶媒を真空下に蒸発し、酢酸エチル（２
００ｍＬ）を添加し、溶液をｐＨ２．５まで５Ｎ−ＨＣ
ｌで酸性化した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、濾過し、濾液を真空下に濃縮して粗製油状物（３
１．８ｇ）を得た。粗製油状物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより精製し、段階勾配（ＣＨＣｌ3１０
０％からＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ１：１まで）を用いて
溶出して油状物（１８．２ｇ、５０％収率）を得た。こ
の油状物（１８．２ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）と水
（５０ｍＬ）との冷（０℃）溶液を撹拌しながら、これ
に２Ｎ−ＮａＯＨ（２５．３ｍＬ、５０．６ミリモル）
を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物
をジエチルエーテル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）
とで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍ
Ｌ）を添加し、溶液をｐＨ２．０に５Ｎ−ＨＣｌで酸性
化した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過
し、濾液を真空下に濃縮して純標記化合物（６．９ｇ、
４０％収率）を油状物として得た： ＦＡＢ−ＭＳ：３３２（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ19Ｈ25ＮＯ4として計算値：Ｃ，６８．８
６；Ｈ，７．６０；Ｎ，４．２３。実験値：Ｃ，６８．
２６；Ｈ，７．５７；Ｎ，４．１２。
【００７１】Ｅ）Ｃｂｚ−ＤＬ−シス−３−アザ−ビシ
クロ［５．４．０］ウンデカニル−２−カルボニル−Ｐ
ｒｏ−Ｏ−ｔ−ブチル
【化４５】 Ｄ（６．７ｇ、２０．２ミリモル）のＤＭＦ（６０ｍ
Ｌ）冷（０℃）溶液を撹拌しつつ、これにＬ−Ｐｒｏ−
Ｏ−ｔ−ブチル（３．４６ｇ、２０．２ミリモル）、Ｈ
ＯＢＴ（２．７３ｇ、２０．２ミリモル）とＤＣＣ
（４．１７ｇ、２０．２ミリモル）を添加した。反応混
合物を０℃で２時間撹拌し、室温に温め、撹拌（２４時
間）した。反応混合物を真空下に濃縮乾固し、残渣をＥ
ｔＯＡｃに溶解した。有機溶液を１Ｎ−ＮａＨＣＯ
3（１００ｍＬ）、水、１．５Ｎ−クエン酸と水で順次
に洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、
真空下に濃縮乾固して標記純化合物（９．２ｇ、９４％
収率）を得た： ＴＬＣ：Ｒｆ（Ａ）＝０．７４。ＦＡＢ−ＭＳ：４８４
（Ｍ+）。
【００７２】Ｆ）Ｃｂｚ−ＤＬ−シス−３−アザ−ビシ
クロ［５．４．０］ウンデカニル−２−カルボニル−Ｐ
ｒｏ−ＯＨ
【化４６】 Ｅ（９．２ｇ、１９ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍ
Ｌ）、アニソール（２．５ｍＬ）中の冷（０℃）溶液を
撹拌しつつ、これにトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を添
加した。反応物を１時間室温で撹拌した。反応物を加熱
なしに真空下に濃縮し、ジエチルエーテル（２００ｍ
Ｌ）と水（２００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを９．
８に５Ｎ−ＮａＯＨで調整した。水層を分離し、酢酸エ
チル（２５０ｍＬ）を添加し、溶液をｐＨ２．８に５Ｎ
−ＨＣｌで酸性化した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、濾過し、濾液を真空下に濃縮して標記化合物
（７．７ｇ、９５％収率）を透明な油状物として得た： ＴＬＣ：Ｒｆ（Ａ）＝０．７５。ＦＡＢ−ＭＳ：４２９
（ＭＨ+）。
【００７３】Ｇ）Ｃｂｚ−ＤＬ−シス−３−アザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカニル−２−カルボニル−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタム
【化４７】 フラスコ１中で化合物Ｆ（７．４ｇ、１７．３ミリモ
ル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−１５℃に冷却
し、Ｎ−メチルモルホリン（１．９ｍＬ、１７．３ミリ
モル）、続いてクロロギ酸イソブチル（２．３ｍＬ、１
７．３ミリモル）を添加した。反応混合物を−１５℃で
２分間撹拌した。フラスコ２中で実施例１、工程Ｄおよ
び工程Ｅに記載されたものと実質的に同様にして製造し
たＨＣｌ・Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタム（５．７ｇ、１
７．３ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃
に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（７．５ｍＬ、
４３．２ミリモル）を溶液に添加した。反応混合物を０
℃で２分間撹拌した。フラスコ２の内容物をフラスコ１
に加え、反応混合物を２時間（−１５℃）、続いて室温
で２４時間撹拌した。反応溶媒を真空下に除去し、油状
物とした。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、
１Ｎ−ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、水、１．５Ｎ−ク
エン酸および水で順次洗った。有機溶液を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、濾過し、真空下に濃縮乾固して粗製固体を得
た。粗製固体をシリカゲル上でクロマトグラフィーによ
り精製し、段階勾配（ヘキサン１００％からヘキサン−
ＥｔＯＡｃ２０：８０まで）を用いて溶出して移動のよ
り遅い物質として純標記化合物（２．１ｇ、１７％収
率）を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：７０１（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ38Ｈ48Ｎ6Ｏ7として計算値：Ｃ，６５．１
２；Ｈ，６．９０；Ｎ，１１．９９。実験値：Ｃ，６
５．５８；Ｈ，７．２６；Ｎ，１１．１３。
【００７４】Ｈ）Ｃｂｚ−ＤＬ−シス−３−アザ−ビシ
クロ［５．４．０］ウンデカニル−２−カルボニル−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）アルデヒド
【化４８】 Ｇ（２．１ｇ、３．０ミリモル）の無水ＴＨＦ（３０ｍ
Ｌ）溶液を冷却（−７０℃）し、Ｎ2雰囲気下に撹拌し
つつ、これに１Ｍ−水素化アルミニウムリチウム／ＴＨ
Ｆ（３．０ｍＬ、３．０ミリモル）を添加した。反応物
を−７０℃で３０分間撹拌した。反応物に５ｍＬのＴＨ
Ｆと５ｍＬの０．５Ｎ−Ｈ2ＳＯ4との溶液を滴加した。
反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）と
で希釈した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
濾過した。有機溶媒を真空下に除去して標記化合物の無
晶形固体（２．０ｇ、９５％）を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：７０３（ＭＨ+）。
【００７５】Ｉ）ＤＬ−シス−３−アザ−ビシクロ
［５．４．０］ウンデカニル−２−カルボニル−Ｌ−プ
ロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩
【化４９】 エタノール（１２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および１Ｎ
−ＨＣｌ（７．０ｍＬ、７．０ミリモル）に溶解した化
合物Ｈ（２．０ｇ、２．８ミリモル）を５％Ｐｄ／Ｃ触
媒（１．５ｇ）の存在下に常温常圧で水素化した。反応
が完了した後、触媒を濾去した。濾液を真空下に３０ｍ
Ｌまで濃縮し、水（５０ｍＬ）を添加した。溶液のｐＨ
を４．０にＢｉｏＲａｄ・ＡＧ１−Ｘ８樹脂（水酸化物
型）で調整した。樹脂を濾去し、溶液を凍結乾燥して標
記化合物（１．２７ｇ、８９％）を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：４３５（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ22Ｈ38Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，４６．３１；Ｈ，８．３０；Ｎ，１４．７
３。実験値：Ｃ，４６．１０；Ｈ，７．９４；Ｎ，１
４．４３。
【００７６】実施例９ Ｄ，Ｌ−ピペラジン−２−カル
ボニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド二
塩酸塩の製造 アミノ保護Ａｒｇ−ラクタムを還元して標記化合物を水
素化アルミニウムリチウムの代わりに水素化トリ−ｔ−
ブトキシアルミノリチウムを使用することを除いて実施
例１の操作に実質的に従って、Ｄ，Ｌ−ピペラジン−２
−カルボン酸二塩酸塩から製造した： ＦＡＢ−ＭＳ：３６８（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ16Ｈ31Ｃｌ2Ｎ7Ｏ3として計算値：Ｃ，４
３．６４；Ｈ，７．１０；Ｎ，２２．２６。実験値：
Ｃ，４３．１７；Ｈ，７．７８；Ｎ，１５．２１。
【００７７】実施例１０ Ｄ，Ｌ−チアゾリジニル−２
−カルボニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデ
ヒド二塩酸塩の製造 Ａ）Ｃｂｚ−Ｄ，Ｌ−チアゾリジニル−２−カルボニル
−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニルラクタム 標記化合物をＤ，Ｌ−チアゾリジニル−２−カルボン酸
から実質的に実施例９に記載した操作に従って製造し
た： ＦＤ−ＭＳ：６３６（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ31Ｈ36Ｎ6Ｏ7Ｓとして計算値：Ｃ，５８．
４８；Ｈ，５．７０；Ｎ，１３．２０。実験値：Ｃ，５
８．４９；Ｈ，５．５７；Ｎ，１２．９５。 ［α］D−７４．２６（ｃ＝０．０１／ＣＨ2Ｃｌ2）。
【００７８】Ｂ）Ｃｂｚ−Ｄ，Ｌ−チアゾリジニル−２
−カルボニル−Ｌ−プロリン−Ｃｂｚ−Ｌ−アルギニン
アルデヒド １２．３ｇ（１９．０ミリモル）のＣｂｚ−Ｄ，Ｌ−チ
アゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−
アルギニルラクタムの２００ｍＬＴＨＦ溶液を−２５℃
で２９ｍＬ（ＴＨＦ中で１Ｍ、２９ミリモル）のＬｉ
（ｔ−ＢｕＯ）3ＡｌＨ溶液を反応温度が−２０℃以上
に上昇しない速度で処理した。反応物を−２５℃で３時
間撹拌し、１００ｍＬのＨＣｌに注入した。混合物を
１：１ＴＨＦ−ヘキサン（２×１００ｍＬ）とＥｔＯＡ
ｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ
2ＳＯ4上で乾燥し、真空下に蒸発して６．９６ｇ（１
０．９ミリモル、５８％収率）の粗製生成物を白色泡状
物として得た。所期生成物の存在は質量スペクトルによ
り確認［ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ６３８（Ｍ+）］し、混合
物をさらに精製することなく次の反応に進めた。
【００７９】Ｃ）Ｄ，Ｌ−チアゾリジニル−２−カルボ
ニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩
酸塩 保護アルデヒド（Ｂ）（６．７２ｇ、１０．５ミリモ
ル）およびｐ−クレゾール（７．０ｍＬ）との混合物を
テフロン／Ｋｅｌ−Ｆ装置内の３５ｍＬの液体ＨＦに添
加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次にＨＦを真
空下に除去した。残渣をＥｔ2Ｏでかきまぜて白色固体
を得、これをＶｙｄａｃ・Ｃ18・ＲＰＨＰＬＣ５×２５
ｃｍカラムを用いる逆相クロマトグラフィーで精製し、
２％ＣＨ3ＣＮの０．５％ＨＣｌ水溶液から４０％ＣＨ3
ＣＮの０．５％ＨＣｌ水溶液までの勾配を用いて溶出し
て精製した。純粋な画分を集め、凍結乾燥して２．６５
ｇ（６．０ミリモル、６０％）の標記化合物を二塩酸塩
として得た： ＦＡＢ−ＭＳ：３７０（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ15Ｈ28Ｃｌ2Ｎ6Ｏ3Ｓとして 計算値：Ｃ，４０．６３；Ｈ，６．３７；Ｎ，１８．９
５。実験値：Ｃ，４０．８４；Ｈ，６．１９；Ｎ，１
８．８０。
【００８０】実施例１１ Ｄ，Ｌ−チオモルホリニル−
２−カルボニル−Ｌ−プロリン−Ｌ−アルギニンアルデ
ヒド二塩酸塩の製造 標記化合物をＤ，Ｌ−チアゾリジニル−２−カルボニル
−Ｌ−プロリン−アルギニンアルデヒド二塩酸塩の合成
に使用した操作（実施例１０）に実質的に従って製造し
た： ＦＡＢ−ＭＳ：３８５（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ16Ｈ30Ｃｌ2Ｎ6Ｏ3Ｓとして計算値：Ｃ，
４２．０１；Ｈ，６．６１；Ｎ，１８．３７。実験値：
Ｃ，４２．７３；Ｈ，６．７３；Ｎ，１５．０９。 ［α］D−５８．４３°（ｃ＝０．０１／ＭｅＯＨ）。
【００８１】実施例１２ Ｄ−シス（４−フェノキシ）
プロリニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒ
ド三塩酸塩一水和物の製造 実質的に実施例６の操作に従って標記化合物を製造し
た： 元素分析：Ｃ22Ｈ32Ｎ6Ｏ4・３ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして計
算値：Ｃ，４６．２０；Ｈ，６．５２；Ｎ，１４．６
９。実験値：Ｃ，４６．０４；Ｈ，６．７３；Ｎ，１
４．４４。 ＦＡＢ−ＭＳ：４４５（ＭＨ+）。
【００８２】実施例１３ ４−（３−ピリジルオキシ）
−Ｄ−プロリニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンア
ルデヒド塩酸塩水和物の製造 Ａ）Ｎ−Ｃｂｚ−トランス−４−（３−ピリジルオキ
シ）−Ｄ−プロリンメチルエステル 標記化合物を３−ヒドロキシピリジンおよびＮ−Ｃｂｚ
−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンメチルエステル
からＮ−Ｃｂｚ−トランス−４−（２−ナフチルオキ
シ）−Ｄ−プロリンメチルエステルの製造において実施
例６、工程Ａおよび工程Ｂで使用した操作に実質的に従
って製造した： ＦＤ−ＭＳ：３５６（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，６４．０
４；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．８６。実験値：Ｃ，６４．
２２；Ｈ，５．８１；Ｎ，７．７６。
【００８３】Ｂ）４−（３−ピリジルオキシ）−Ｄ−プ
ロリン−Ｌ−プロリン−アルギニンアルデヒド塩酸塩水
和物 標記化合物をＮ−Ｃｂｚ−トランス−４−（３−ピリジ
ルオキシ）−Ｄ−プロリンメチルエステルから実施例９
の操作に実質的に従って製造した： ＦＡＢ−ＭＳ：３６８（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ21Ｈ34ＣｌＮ7Ｏ5として計算値：Ｃ，５
０．４５；Ｈ，６．３８；Ｎ，１９．６１。実験値：
Ｃ，５０．６２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１９．６０。
【００８４】実施例１４ トランス−４−フェニルチオ
−Ｄ−プロリニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンア
ルデヒド三塩酸塩三水和物の製造 Ａ）Ｎ−Ｃｂｚ−シス−４−トシル−Ｄ−プロリンメチ
ルエステル ２０ｇ（７１．６ミリモル）のＮ−Ｃｂｚ−シス−４−
ヒドロキシ−Ｄ−プロリンメチルエステル、１５ｍＬ
（１０７ミリモル）のトリエチルアミンおよび０．４ｇ
（３．３ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジンを２
００ｍＬのＣＨＣｌ3にとかし、これに１５．１ｇ（７
９．２ミリモル）の塩化ｐ−トルエンスルホニルを少量
づつ添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、順次に
Ｈ2Ｏ１００ｍＬ、１Ｎ−クエン酸水１００ｍＬおよび
Ｈ2Ｏ１００ｍＬで洗浄した。有機画分をＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、真空下に蒸発して３１．４ｇの油状物を得、こ
れをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標記化合物１８．２
ｇ（４２ミリモル、５９％）を白色固体として得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３３（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ21Ｈ23ＮＯ7Ｓとして計算値：Ｃ，５８．
１９；Ｈ，５．３５；Ｎ，３．２３。実験値：Ｃ，５
８．４３；Ｈ，５．３３；Ｎ，３．１６。
【００８５】Ｂ）Ｎ−Ｃｂｚ−トランス−４−フェニル
チオ−Ｄ−プロリンエチルエステル チオフェノール（３．３ｍＬ、３２．２ミリモル）を３
５．６ミリモルのナトリウムエトキシドのＥｔＯＨ４０
ｍＬ溶液（４０ｍＬのＥｔＯＨに８２０ｍｇのＮａを添
加して製造）に添加した。混合物を１５分間撹拌し、
６．０ｇ（１５ミリモル）の固体のＮ−Ｃｂｚ−シス−
４−トシル−Ｄ−プロリンメチルエステルで処理した。
反応物を４０℃で１９時間撹拌し、それから冷却し、１
００ｍＬのＨ2Ｏで希釈した。ＥｔＯＨを真空下に蒸発
し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。
有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下に蒸発し
て７．４０ｇの油状物を得、これをフラッシュクロマト
グラフィー（ＳｉＯ2、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で
精製して４．６０ｇ（１２ミリモル、７９％）の標記化
合物を透明な油状物として得た： ＦＤ−ＭＳ：３８５（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ14Ｈ17ＮＯ5として計算値：Ｃ，６５．４
３；Ｈ，６．０１；Ｎ，３．６３。実験値：Ｃ，６５．
３９；Ｈ，６．０１；Ｎ，３．８５。
【００８６】Ｃ）トランス−４−フェニルチオ−Ｄ−プ
ロリン−Ｌ−プロリン−アルギニンアルデヒド三塩酸塩
三水和物 標記化合物をＮ−Ｃｂｚ−トランス−４−フェニルチオ
−Ｄ−プロリンエチルエステルから実質的にＤ，Ｌ−チ
アゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−プロリン−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド二塩酸塩の合成に実施例１０で使用
した操作に従って製造した： ＦＡＢ−ＭＳ：４６１（Ｍ+）。 高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）（ＭＨ+）：Ｃ22
Ｈ33Ｎ6Ｏ3Ｓとして理論値：４６１．２３４１。実験
値：４６１．２３１８。 元素分析：Ｃ22Ｈ35Ｃｌ3Ｎ6Ｏ3Ｓ・３Ｈ2Ｏとして計算
値：Ｃ，４２．３５；Ｈ，６．６２；Ｎ，１３．４７。
実験値：Ｃ，４２．４６；Ｈ，５．７３；Ｎ，１３．５
３。
【００８７】実施例１５ Ｎ−メチル−３−アミノ−３
−フェニルプロピオニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギ
ニンアルデヒド二塩酸塩二水和物の製造 Ａ）Ｄ，Ｌ−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−３−フェニルプ
ロピオン酸
【化５０】 ５０．０ｇ（３００ミリモル）のＤＬ−３−アミノ−３
−フェニルプロピオン酸を３００ｍＬの１Ｎ−ＮａＯＨ
水（３００ミリモル）にスラリー化し、０℃として、こ
れを４８．０ｍＬ（３４０ミリモル）のクロロギ酸ベン
ジルと３００ｍＬの１Ｎ−ＮａＯＨ水（３００ミリモ
ル）とで同時に処理した。反応物を常温で１８時間撹拌
し、次に反応物をｐＨ２に濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯ
Ａｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機画分を集め、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下に蒸発して７３．４ｇ
（２５０ミリモル、８２％）のＮ−Ｃｂｚ−３−アミノ
−３−フェニルプロピオン酸を灰白色の固体として得
た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９９（Ｍ+，１００）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３６２，３０３８，１６９７，１５３
２，１２８９，１２３１，１０２８，６９９ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ17Ｈ17ＮＯ4として計算値：Ｃ，６８．２
２；Ｈ，５．７２；Ｎ，４．６８。実験値：Ｃ，６８．
５１；Ｈ，５．８１；Ｎ，４．９０。
【００８８】Ｂ）Ｄ，Ｌ−Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３
−アミノ−３−フェニルプロピオン酸
【化５１】 ２２．８ｇ（７６ミリモル）のＮ−Ｃｂｚ−３−アミノ
−３−フェニルプロピオン酸のＴＨＦ５０ｍＬ溶液を０
℃にした３６．６ｇのＫＨ（２３０ミリモル、鉱油中２
５％懸濁液）と１．０ｇ（４ミリモル）の１８−クラウ
ン−６とのスラリー中に反応温度を１０℃以下に保つ速
度で添加した。ＭｅＩ（８６．３ｇ、６１０ミリモル）
のＴＨＦ５０ｍＬ溶液を滴加し、反応物を１０℃で３時
間撹拌した。反応を１５ｍＬの酢酸で停止し、２００ｍ
ＬのＨ2Ｏに注入した。水層を集め、ｐＨ１０に５Ｎ−
ＮａＯＨ水で調整し、Ｅｔ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗
浄した。水層をｐＨ４まで５Ｎ−ＨＣｌ水で酸性化し、
ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ
層を集め、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空下に蒸発して橙
色油状物１５．６ｇを得、これをフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で精製
して１０．５ｇ（３３．５ミリモル、４５％）のＮ−メ
チル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−３−フェニルプロピオ
ン酸を透明な油状物として得た：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１０．０５〜７．９０
（ｂｒ，１Ｈ），５．９５〜５。７８（ｍ，１Ｈ），
５．２０（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１３（Ｍ+，１００）。
【００８９】Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ
−３−フェニルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエ
ステル
【化５２】 １０．５ｇ（３３．５ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−Ｃ
ｂｚ−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸、８．１
２ｇ（３３．５ミリモル）のＬ−プロリンベンジルエス
テルおよび４．５３ｇ（３３．５ミリモル）の１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物のＴＨＦ３００ｍＬ溶
液を５℃とし、これを１２．９６ｇ（１００ミリモル）
のジイソプロピルエチルアミンと７．０８ｇ（３６．９
ミリモル）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩とで処理した。混合物を
５℃で３０分間撹拌し、６６時間に常温まで温めた。溶
媒を真空下に蒸発し、残渣を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで
希釈した。混合物を１Ｎ−ＨＣｌ水（２×）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水（２×）および食塩水で順次に洗浄した。有
機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下に蒸発して無色油
状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して１
２．８８ｇ（２５．８ミリモル、７７％）のＮ−メチル
−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−３−フェニルプロピオニル
−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステルを透明な油状物として
得た： ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３０２５，３０１９，３０１３，１
７４１，１６９０，１６４５，１４５３ｃｍ-1。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ５００（Ｍ+，１００）。 元素分析：Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，７１．９
８；Ｈ，６．４４；Ｎ，５．６０。実験値：Ｃ，７２．
１１；Ｈ，６．５４；Ｎ，５．６０。 ［α］D−４１．３°（ｃ＝０．０１／ＭｅＯＨ）。
【００９０】Ｄ）Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ
−３−フェニルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃ
ｂｚ）ラクタム
【化５３】 １２．５ｇ（２５ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ
−３−アミノ−３−フェニルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ
−ベンジルエステルのジオキサン２００ｍＬ溶液を５．
２３ｇ（１２５ミリモル）のＬｉＯＨ、続いて１００ｍ
ＬのＨ2Ｏで処理した。反応物を室温で１６時間撹拌し
てからジオキサンを真空下に蒸発した。曇った混合物を
２０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出
した。水層をｐＨ２まで５Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ
Ｃｌ3（３×）で抽出した。クロロホルム抽出物を集
め、真空下に蒸発して９．８５ｇの対応する粗製酸を白
色泡状物として得た。所期の生成物の存在をＦＤ−ＭＳ
（ｍ／ｅ４１１、Ｍ＋１、１００）で確認し、混合物を
直接に次の反応に進めた。９．６５ｇの粗製酸の１００
ｍＬＴＨＦ溶液を−１５℃とし、２．３８ｇ（２３ｍ
Ｌ）のＮ−メチルモルホリンと続いて３．２０ｇ（２３
ミリモル）のクロロギ酸イソブチルで処理した。混合物
を５分間撹拌し、８．５４ｇ（２３ミリモル）のＡｒｇ
−ラクタムと６．０７ｇ（４６ミリモル）のジイソプロ
ピルエチルアミンのＤＭＦとＴＨＦとの２：１混合物３
００ｍＬ溶液で処理した。反応物を一夜に常温まで戻し
てから１５ｍＬの１Ｎ−ＮａＨＣＯ3水を添加した。溶
媒を真空下に蒸発し、得られた油状物を２００ｍＬＥｔ
ＯＡｃと１００ｍＬのＨ2Ｏとの間に分配した。有機層
を分離し、１Ｍ−ＮａＨＳＯ4水、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3水および食塩水で順次に洗浄した。有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、真空下に蒸発して白色泡状物を得、こ
れをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３０％
ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して６．９６ｇ（１０
ミリモル、Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−３−
フェニルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステル
から４０％）のＮ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−
３−フェニルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂ
ｚ）ラクタムを白色泡状物として得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ６８３（ＭＨ+）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３３７３，３０１２，１６８７，１
６１４，１４９９，１２６６，１１８０ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ37Ｈ42Ｎ6Ｏ7として計算値：Ｃ，６５．０
９；Ｈ，６．２０；Ｎ，１２．３１。実験値：Ｃ，６
５．３１；Ｈ，６．３７；Ｎ，１１．８５。 ［α］D−５２．８°（ｃ＝０．０１／ＣＨ2Ｃｌ2）。
【００９１】Ｅ）Ｎ−メチル−３−アミノ−３−フェニ
ルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−−Ｌ−Ａｒｇ−アルデヒ
ド
【化５４】 ６．９６ｇ（１０ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ
−３−アミノ−３−フェニルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタムのＴＨＦ１２０ｍＬ溶液を
−２５℃とし、これを１５ｍＬ（１５ミリモル、１Ｍ−
ＴＨＦ）のＬｉ（ｔ−ＢｕＯ）3ＡｌＨ溶液で反応温度
が−２０℃以上に温まらない速度で処理した。反応物を
−２５℃で２．５時間撹拌し、１００ｍＬの１Ｎ−ＨＣ
ｌ水に注入した。混合物をＴＨＦ：ヘキサン（２×３０
０ｍＬ）の１：１混合物、続いてＥｔＯＡｃ（２×３０
０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出を集め、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、真空下に蒸発して６．８８ｇの白色泡
状物を得た。所期の生成物の存在をＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｅ
６８５、Ｍｔ）により確認し、混合物を直接次の反応に
進めた。粗製還元生成物を３００ｍＬのＥｔＯＨ、１０
０ｍＬのＨ2Ｏおよび１５ｍＬの１Ｎ−ＨＣｌ水に溶か
し、これに１．７ｇの５％Ｐｄ／Ｃを入れ、混合物をＨ
2気流で３時間処理した。触媒を濾過し、２００ｍＬの
３：１ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ混合物で洗浄した。濾液を集
め、真空下に１５ｍＬまで蒸発し、Ｈ2Ｏで７５ｍＬま
で希釈した。混合物をｐＨ４にＡＧ１−Ｘ８アニオン交
換樹脂で調整し、凍結乾燥して３．６ｇ（６．９ミリモ
ル、Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−３−フェニ
ルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタ
ムから６９％）のＮ−メチル−３−アミノ−３−フェニ
ルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇアルデヒド二
塩酸塩二水和物を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４１７（ＭＨ+，１００）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３１４，２９５８，１６５７，１４５
７，７０３ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ21Ｈ32Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，４８．００；Ｈ，７．２９；Ｎ，１５．９
９。実験値：Ｃ，４７．５４；Ｈ，７．０４；Ｎ，１
５．９２。 ［α］D−９０．３°（ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）。
【００９２】実施例１６ Ｎ−メチル−３−アミノ−３
−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒ
ｇアルデヒド二塩酸塩半水和物の製造 Ａ）Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−３−シクロヘキシルプロ
ピオン酸
【化５５】 ２５ｇ（１５１ミリモル）の３−アミノ−３−フェニル
プロピオン酸を４５０ｍＬのＨＯＡｃに溶解し、２５ｇ
の５％Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3を添加し、混合物を４．１バール
（６０ｐｓｉ）で３０時間６０℃で水素化した。反応物
を硅藻土床を通して濾過し、真空下に蒸発して暗色油状
物とした。所期生成物の存在をＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｅ１７
２（ＭＨ+，１００）で確認した。粗製還元生成物をク
ロロギ酸ベンジル（２５．６７ｇ、１５１ミリモル）で
塩基性条件下に実質的に実施例１５、Ａの操作に従って
処理して２３．４ｇのＮ−Ｃｂｚ−３−アミノ−３−シ
クロヘキシルプロピオン酸を灰色固体として得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０６（ＭＨ+，１００）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３４３８，２９３２，１７１５，１
７５１，１４５１ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ17Ｈ23ＮＯ4として計算値：Ｃ，６６．８
６；Ｈ，７．５９；Ｎ，４．５９。実験値：Ｃ，６６．
５６；Ｈ，７．６５；Ｎ，４．４１。
【００９３】Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ
−３−シクロヘキシルプロピオン酸
【化５６】 実施例１５、Ｂの操作に実質的に従って、１１．０ｇ
（３６．０７ミリモル）のＮ−Ｃｂｚ−３−アミノ−３
−シクロヘキシルプロピオン酸をＫＨとＭｅＩとで処理
して２４．７６ｇの粗製Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−
アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸メチルを得
た。このメチルエステルを実施例１５、Ｄの操作に実質
的に従って対応する酸に加水分解して７．５０ｇのＮ−
メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−３−シクロヘキシル
プロピオン酸を油状物として得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２０（ＭＨ+，１００）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３０１２，２９３２，１６９８，１
４５１，１１２４，９８６ｃｍ-1。
【００９４】Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ
−３−シクロヘキシル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステル
【化５７】 実施例１５、Ｃの方法に実質的に従って、８．６ｇ（２
７．０ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミ
ノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸をＬ−プロリンベ
ンジルエステルに結合した。粗製生成物のフラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2
Ｃｌ2）による精製で５．８０ｇ（１１．５ミリモル、
４３％）のＮ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−３−
シクロヘキシル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステルを透明
な油状物として得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ５０７（ＭＨ+，１００）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３０１２，２９３４，１７４２，１
６８９，１４５１，１１７２ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，７１．１
２；Ｈ，７．５６；Ｎ，５．５３。実験値：Ｃ，７１．
３０；Ｈ，７．６１；Ｎ，５．６９。
【００９５】Ｄ）Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ
−３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ−（Ｃｂｚ）ラクタム
【化５８】 実施例１５、Ｄの条件に実質的に従って、５．３７ｇ
（１０．６ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−
アミノ−３−シクロヘキシル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエ
ステルを加水分解して４．３６ｇの対応する酸を得た。
所期の酸の存在をＦＤ−ＭＤ（ｍ／ｅ４１７、Ｍ＋１，
１００）により確認し、粗製生成物をＣｂｚ−保護Ａｒ
ｇ−ラクタム（３．８０ｇ、１０．４８ミリモル）と結
合した。結合生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、７５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精
製して４．２４ｇ（６．１７ミリモル、Ｎ−メチル−Ｎ
−Ｃｂｚ−３−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｌ−Ｐｒ
ｏ−ベンジルエステルから５８％）の標記化合物を得
た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ６８８（Ｍ+），５１１（１０
０）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３０１１，２９３５，１６８７，１
６１５，１４９８９，１２６７，１１８２ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ37Ｈ48Ｎ6Ｏ7として計算値：Ｃ，６４．５
２；Ｈ，７．０２；Ｎ，１２．２０。実験値：Ｃ，６
４．６３；Ｈ，７．１１；Ｎ，１２．１３。 ［α］D−５１．８°（ｃ＝０．０１，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【００９６】Ｅ）Ｎ−メチル−３−アミノ−３−シクロ
ヘキシルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−アル
デヒド
【化５９】 実施例１５、Ｅの操作に実質的に従って、１．８３ｇ
（２．６６ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−
アミノ−３−シクロヘキシルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ−（Ｃｂｚ）ラクタムを水素化トリ−ｔ−ブト
キシアルミニウムリチウムで還元して１．０９ｇの粗製
保護アルギナールを得た。実施例１５、Ｅによる脱保護
で０．５６ｇ（１．０７ミリモル、２工程で４０％）の
Ｎ−メチル−３−アミノ−３−シクロヘキシルプロピオ
ニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−アルデヒドを二塩酸塩
ヘミ水和物として得た： ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４２３（Ｍ+，１００）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３４７，２９３２，１６５７，１４５
０ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ21Ｈ38Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏと
して計算値：Ｃ，５０．１７；Ｈ，８．１４；Ｎ，１
６．９６。実験値：Ｃ，４９．９９；Ｈ，８．１９；
Ｎ，１６．７１。 ［α］D−４９．３°（ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）。
【００９７】実施例１７ Ｎ−メチル−３−アミノ−２
−ベンジルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−ア
ルデヒド二塩酸塩一水和物の製造 Ａ）Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−２−ベンジルプロピオン
酸エチル
【化６０】 ２１．０ｇ（１０３ミリモル）の２−シアノ−３−フェ
ニルプロピオン酸エチルのＥｔＯＨ１４０ｍＬ溶液に
３．０ｇの５％Ｐｄ／Ｃと３．０ｇのＨＣｌ（ｇ）とを
添加した。得られた混合物を４．１バール（６０ｐｓ
ｉ）で３時間室温で水素化した。反応物を硅藻土を通し
て濾過し、蒸発して２５．１４ｇの暗色粘性油状物を
得、これをクロロギ酸ベンジル（１９．３４ｇ、１１３
ミリモル）で実質的に実施例１５、Ａに従って塩基性条
件下に処理した。反応混合物のフラッシュクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2）による精製で１６．７
０ｇ（４８．７ミリモル、４９％）のＮ−Ｃｂｚ−３−
アミノ−２−ベンジルプロピオン酸エチルを透明な油状
物として得た： ＦＤ＝ＭＳ：ｍ／ｅ３４１（Ｍ+，１００）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３４５３，３０２９，１７２２，１
５１４，１１９６ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ20Ｈ23ＮＯ4として計算値：Ｃ，７０．３
６；Ｈ，６．７９；Ｎ，４．１０。実験値：Ｃ，７０．
５９；Ｈ，６．８２；Ｎ，４．２１。
【００９８】Ｂ）Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−２−ベンジ
ルプロピオン酸
【化６１】 １６．６０ｇ（４８．６８ミリモル）のＮ−Ｃｂｚ−３
−アミノ−２−ベンジルプロピオン酸エチルを実施例１
５、Ｄの条件に実質的に従って加水分解して１４．４０
ｇ（４６．０ミリモル、９４％）のＮ−Ｃｂｚ−３−ア
ミノ−２−ベンジルプロピオン酸を白色固体として得
た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１３（Ｍ+，１００）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３０２２，１７００，１４０５，１
１４２ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ18Ｈ19ＮＯ4として計算値：Ｃ，６８．９
９；Ｈ，６．１１；Ｎ，４．４７。実験値：Ｃ，６８．
７８；Ｈ，６．２３；Ｎ，４．５０。
【００９９】Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ
−２−ベンジルプロピオン酸
【化６２】 実施例１５、Ｂの操作に実質的に従って、１３．９０ｇ
（４４．４ミリモル）のＮ−Ｃｂｚ−３−アミノ−２−
ベンジルプロピオン酸をアルキル化して１４．２３ｇの
Ｎ−メチル化カルボン酸とＮ−メチル化カルボン酸メチ
ルエステルの混合物を得た。粗製混合物を実質的に実施
例１５、Ｄの条件に従って加水分解して８．１０ｇのＮ
−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−２−ベンジルプロ
ピオン酸を得た。所期生成物の存在はＦＤ−ＭＳ（ｍ／
ｅ３２８、ＭＨ+，１００）によって確認し、粗製物質
を直接に次の反応に進めた。
【０１００】Ｄ）Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ
−２−ベンジルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエ
ステル
【化６３】 実施例１５、Ｃに記載の方法に実質的に従って、８．０
７ｇの粗製Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−２−
ベンジルプロピオン酸をプロリンベンジルエステルと結
合した。反応混合物のフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精
製は９．０ｇ（１７．５ミリモル、Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ
ｂｚ−３−アミノ−２−ベンジルプロピオン酸から３９
％）のＮ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−２−ベン
ジルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステルを透
明な油状物として与えた。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１５（ＭＨ+，１００）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３０１０，１７４２，１６９４，１
６３８，１４５１，１１７２ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，７２．３
５；Ｈ，６．６６；Ｎ，５．４４。実験値：Ｃ，７２．
６０；Ｈ，６．７５；Ｎ，５．４２。 ［α］D−５３．５°（ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）。
【０１０１】Ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ
−２−ベンジルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
（Ｃｂｚ）ラクタム
【化６４】 実施例１５、Ｄの操作に実質的に従って、９．０ｇ（１
７．５ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミ
ノ−２−フェニルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジル
エステルを加水分解して７．１９ｇの対応する酸を得
た。所期の生成物の存在をＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｅ４２５、
ＭＨ+，１００）で確認し、粗製混合物をＣｂｚ−保護
Ａｒｇ−ラクタム（６．０５ｇ、１６．６７ミリモル）
と結合した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2、７５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）によっ
て精製して５．７１ｇ（８．２ミリモル、Ｎ−メチル−
Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−２−フェニルプロピオニル−
Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステルから４７％）のＮ−メチ
ル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−アミノ−２−ベンジルプロピオニ
ル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−（Ｃｂｚ）を得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ６９８（Ｍｔ２，１００）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３３７６，３０１２，１６９９，１
６１５，１４９８，１２６７，１１８１ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ38Ｈ44Ｎ6Ｏ7として計算値：Ｃ，６５．５
０；Ｈ，６．３６；Ｎ，１２．０６。実験値：Ｃ，６
５．３１；Ｈ，６．３９；Ｎ，１２．０８。 ［α］D−３６．３°（ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）。
【０１０２】Ｆ）Ｎ−メチル−３−アミノ−２−ベンジ
ルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−アルデヒド
二塩酸塩一水和物
【化６５】 実施例１５、Ｅの操作に実質的に従って、５．６５ｇ
（８．１ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−３−ア
ミノ−２−ベンジルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−（Ｃｂｚ）ラクタムを水素化トリ−ｔ−ブトキシアル
ミニウムリチウムで還元して４．７１ｇの粗製の保護ア
ルギナールを得た。脱保護もまた実施例１５、Ｅの操作
に実質的に従って２．４５ｇの粗製のＮ−メチル−Ｎ−
Ｃｂｚ−３−アミノ−２−ベンジルプロピオニル−Ｌ−
Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−アルデヒドを与えた。逆相クロマ
トグラフィーによる精製で１．５１ｇ（２．９ミリモ
ル、２工程で３６％）のＮ−メチル−３−アミノ−２−
ベンジルプロピオニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−アル
デヒドを二塩酸塩一水和物として得た： ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３１（ＭＨ+，１００）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３９０，１６５３，１４５３，７５４
ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ22Ｈ34Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして計
算値：Ｃ，５０．６７；Ｈ，７．３４；Ｎ，１６．１
１。実験値：Ｃ，５０．５２；Ｈ，７．２４；Ｎ，１
５．９７。 ［α］D−１０３．８°（ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）。
【０１０３】実施例１８ ２−（２−ピペリジニル）ア
セチル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸
塩一水和物の製造 Ａ）Ｎ−Ｃｂｚ−２−（２−ピペリジニル）酢酸
【化６６】 ２−ピリジル酢酸２４．５ｇ（１４０ミリモル）のＥｔ
ＯＨ４７０ｍＬ溶液に５．０ｇのＰｔＯ2を添加し、混
合物を４．１バール（６０ｐｓｉ）で６時間４０℃で水
素化した。反応物を硅藻土を通して濾過し、蒸発して２
９．７２ｇの灰色の油状物を得た。飽和酸の存在をＦＤ
−ＭＳ（ｍ／ｅ１４４、Ｍ＋１、１００）によって確認
し、粗製の反応混合物をクロロギ酸ベンジル（５６．４
５ｇ、３３２ミリモル）で実施例１５、Ａの操作に実質
的に従って塩基性条件下に処理して２１．９２ｇ（７
９．１ミリモル、５６％）のＮ−Ｃｂｚ−２−ピペリジ
ニル酢酸を透明な油状物として得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７７（Ｍ+，１００）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３０１１，２９４７，１７１４，１
６９０，１４２８，１２６５ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ15Ｈ19ＮＯ4として計算値：Ｃ，６４．９
７；Ｈ，６．９１；Ｎ，５．０５。実験値：Ｃ，６５．
２０；Ｈ，６．８８；Ｎ，５．３４。
【０１０４】Ｂ）Ｎ−Ｃｂｚ−２−（２−ピペリジニ
ル）アセチル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステル
【化６７】 実施例１５、Ｃの操作に実質的に従って、２０．８５ｇ
（７５ミリモル）のＮ−Ｃｂｚ−２−（２−ピペリジニ
ル）酢酸をプロリンベンジルエステルと結合した。粗製
生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１
０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して２７．６１ｇ
（５９．６ミリモル、７６％）のＮ−Ｃｂｚ−２−（２
−ピペリジニル）アセチル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエス
テルを透明な油状物として得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ４６４（Ｍ+，１００）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３０１３，１７４２，１６８５，１
４２５，１２６３，１１７２ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，６９．８
１；Ｈ，６．９４；Ｎ，６．０３。実験値：Ｃ，６９．
８２；Ｈ，７．１０；Ｎ，６．０２。 ［α］D−４０．０°（ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）。
【０１０５】Ｃ）Ｎ−Ｃｂｚ−２−（２−ピペリジニ
ル）アセチル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−（Ｃｂｚ）ラクタ
ム
【化６８】 実施例１５、Ｄの操作に実質的に従って、２７．３６ｇ
（５９ミリモル）のＮ−Ｃｂｚ−２−（２−ピペリジニ
ル）アセチル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステルを加水分
解して３１．４０ｇの対応する酸を得た。所期の酸の存
在をＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｅ３７５、ＭＨ+，１００）で確
認し、この粗製反応混合物の中の１２．８０ｇとＮ−Ｃ
ｂｚ−Ａｒｇ−ラクタム（１２．４４ｇ、３４ミリモ
ル）とを実施例１５、Ｄの操作に実質的に従って結合し
た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、３０％ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して
４．２７ｇ（６．５ミリモル）のＮ−Ｃｂｚ−２−（２
−ピペリジニル）アセチル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−（Ｃ
ｂｚ）ラクタムを得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ６４７（ＭＨ+，１００）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３０１２，１６８５，１６１５，１
４９９，１２６４，１１７９ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ34Ｈ42Ｎ6Ｏ7として計算値：Ｃ，６３．１
４；Ｈ，６．５５；Ｎ，１２．９９。実験値：Ｃ，６
３．４１；Ｈ，６．７１；Ｎ，１２．７５。 ［α］D−４５．３°（ｃ＝０．０１，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１０６】Ｄ）２−（２−ピペリジニル）アセチル−
Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−アルデヒド二塩酸塩一水和物
【化６９】 実施例１５、Ｅの操作に実質的に従って、２．６０ｇ
（４．２ミリモル）のＮ−Ｃｂｚ−２−（２−ピペリジ
ニル）アセチル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｎ−Ｃｂｚ−ラ
クタムを水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウ
ムで還元して２．１０ｇの粗製保護アルギナールを得
た。また実施例１５、Ｅの操作に実質的に従う脱保護は
１．１３ｇ（２．４９ミリモル、５９％）の２−（２−
ピペリジニル）アセチル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−ア
ルデヒドを二塩酸塩一水和物として得た： ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ３８１（ＭＨ+，１００）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３３６，２９５１，１６５７，１４５
３，１３０２，７５２ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ18Ｈ32Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして計
算値：Ｃ，４７．６８；Ｈ，７．５０；Ｎ，１８．５
４。実験値：Ｃ，４７．３７；Ｈ，７．１９；Ｎ，１
８．１１。 ［α］D−１４３．３°（ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）。
【０１０７】実施例１９ ３−ピペリジノカルボニル−
Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩一水和
物の製造 Ａ）Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸
【化７０】 実施例１５、Ａの操作に実質的に従って、２５．０ｇ
（１９４ミリモル）のニペコチン酸を塩基性条件下にク
ロロギ酸ベンジルで保護して１８．０ｇ（６８ミリモ
ル、３５％）の分析純Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸を白色
固体として得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６４（ＭＨ+，１００）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０９２，２９５０，１７３２，１６４
９，１４４９，１２７３，１１５５，６９６ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ14Ｈ17ＮＯ4として計算値：Ｃ，６３．８
７；Ｈ，６．５１；Ｎ，５．３２。実験値：Ｃ，６３．
９８；Ｈ，６．５８；Ｎ，５．３６。
【０１０８】Ｂ）Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコトイル−Ｌ−Ｐｒ
ｏ−メチルエステル
【化７１】 実施例１５、Ｃの操作に実質的に従って１７．０ｇ（６
５ミリモル）のＮ−Ｃｂｚ−ニペコチン酸をプロリンメ
チルエステルと結合した。反応混合物のフラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）による精製は１３．９ｇ（３７．２ミリモル、５７
％）のＮ−Ｃｂｚ−ニペコトイル−Ｌ−Ｐｒｏ−メチル
エステルを透明な油状物として与えた： ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ３７５（ＭＨ+，１００）。 ＩＲ（フィルム）２９５１，１７４６，１６９９，１６
４４，１４２６，１２５９，１１４８，７００ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，６４．１
６；Ｈ，７．００；Ｎ，７．４８。実験値：Ｃ，６４．
１２；Ｈ，７．１６；Ｎ，７．７４。
【０１０９】Ｃ）Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコトイル−Ｌ−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ−（Ｃｂｚ）ラクタム
【化７２】 実施例１５、Ｄの操作に実質的に従って、１２．９ｇ
（３５ミリモル）のＮ−Ｃｂｚ−ニペコトイル−Ｌ−Ｐ
ｒｏ−メチルエステルを加水分解して１０．０ｇの対応
する酸を得た。所期生成物の存在はＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｅ
３６１、Ｍ＋１、１００）によって確認し、粗製反応混
合物をＣｂｚ−保護Ａｒｇラクタム（１０．０９ｇ、２
７．８ミリモル）と再び実施例１、Ｄの操作に実質的に
従って結合した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は３．
４５ｇ（５．５ミリモル、Ｎ−Ｃｂｚ−ニペコトイル−
Ｌ−Ｐｒｏ−メチルエステルから１６％）のＮ−Ｃｂｚ
−ニペコトイル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−−Ｎ−Ｃｂｚラ
クタムを与えた： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ６３３（ＭＨ+，１００）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３７０，１７００，１６４１，１６１
２，１２６４，１１５０，６９８ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ33Ｈ40Ｎ6Ｏ7として計算値：Ｃ，６２．６
５；Ｈ，６．３７；Ｎ，１３．２８。実験値：Ｃ，６
２．７２；Ｈ，６．５０；Ｎ，１３．０１。 ［α］D−５３．８°（ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）。
【０１１０】Ｄ）ニペコトイル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒ
ｇ−アルデヒド
【化７３】 実施例１５、Ｅの操作に実質的に従って３．０ｇ（４．
７ミリモル）のＮ−Ｃｂｚ−ニペコトイル−Ｌ−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ−（Ｃｂｚ）−ラクタムを水素化トリ−ｔ−ブ
トキシアルミニウムリチウムで還元して０．７５ｇの粗
製保護アルギナールを得た。実施例１５、Ｅの操作に実
質的に従う脱保護とそれに続く粗生成物の逆相クロマト
グラフィーで０．１３ｇ（０．２ミリモル、５％）の３
−ピペリジニルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−
アルデヒドを二塩酸塩一水和物として得た： ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ３６７（Ｍ+，１００）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３３６，２９５１，１６５７，１４５
３，１３０２，７５２ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ18Ｈ22Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして計
算値：Ｃ，４７．６８；Ｈ，７．５０；Ｎ，１８．５
４。実験値：Ｃ，４７．３７；Ｈ，７．１９；Ｎ，１
８．１１。 ［α］D−３２．２°（ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）。
【０１１１】実施例２０ ３−パーヒドロインドリルカ
ルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩
酸塩一水和物の製造 Ａ）Ｎ−Ｃｂｚ−３−パーヒドロインドリルカルボン酸
【化７４】 ２５ｇ（１５５ミリモル）のインドール−３−カルボン
酸を１５００ｍＬのＨ2Ｏと１５０ｍＬのＨＯＡｃに溶
解し、これに２５ｇの５％Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3を添加し、混
合物を４．１バール（６０ｐｓｉ）で３０時間６０℃で
水素化した。混合物を硅藻土を通して濾過し、真空下に
蒸発して暗色の油状物とし、これをクロロギ酸ベンジル
（２６．３５ｇ、１５５ミリモル）で塩基性条件下に実
質的に実施例１５、Ａの操作に従って処理した。粗製生
成物は熱ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから晶出して１６．０６
ｇ（５３ミリモル、４９％）のＮ−Ｃｂｚ−３−パーヒ
ドロインドリルカルボン酸を白色固体として得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０３（Ｍ+，１００）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３０１２，２９４２，１６９８，１
４１４，１３０５，１１１７ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ17Ｈ21ＮＯ4として計算値：Ｃ，６７．３
１；Ｈ，６．９８；Ｎ，４．６２。実験値：Ｃ，６７．
６１；Ｈ，６．９９；Ｎ，４．７２。
【０１１２】Ｂ）Ｎ−Ｃｂｚ−３−パーヒドロインドリ
ルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステル
【化７５】 実施例１５、Ｃの操作に実質的に従って、１４．０３ｇ
（４６．３ミリモル）のＮ−Ｃｂｚ−３−パーヒドロイ
ンドリルカルボン酸をプロリンベンジルエステルと結合
して２２．６ｇの粗製の結合生成物を得た。フラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％ＥｔＯＡｃ／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2）による精製で１８．７９ｇ（３８．３ミリモ
ル、８３％）のＮ−Ｃｂｚ−３−パーヒドロインドリル
カルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステルを透明な油
状物として得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９０（Ｍ+，１００）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３０１３，２９４２，１７４１，１
６９４，１６４４，１４１３，１１７４ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，７１．０
０；Ｈ，６．９８；Ｎ，５．７１。実験値：Ｃ，７１．
１０；Ｈ，７．１２；Ｎ，５．７７。 ［α］D−５２．９°（ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）。
【０１１３】Ｃ）Ｎ−Ｃｂｚ−３−パーヒドロインドリ
ルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｎ−Ｃｂｚ−ラク
タム
【化７６】 実施例１５、Ｄの操作に実質的に従って、７．５４ｇ
（１５．３９ミリモル）のＮ−Ｃｂｚ−３−パーヒドロ
インドリルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステル
を加水分解して５．４５ｇの対応する酸を得た。所期の
生成物の存在をＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｅ４００、Ｍ+，１０
０）で確認し、粗製物質をＣｂｚ−保護Ａｒｇ−ラクタ
ム（４．７６ｇ、１３．１２ミリモル）と結合した。生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、７５
％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して４．３０ｇ
（６．４ミリモル、Ｎ−Ｃｂｚ−３−パーヒドロインド
リルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステルから４
２％）のＮ−Ｃｂｚ−３−パーヒドロインドリルカルボ
ニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−（Ｃｂｚ）ラクタムを得
た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ６７３（ＭＨ+，１００）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３０１１，１６８７，１６１６，１
４９９，１２６８，１１８１，１１０８ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ36Ｈ44Ｎ6Ｏ7として計算値：Ｃ，６４．２
７；Ｈ，６．５９；Ｎ，１２．４９。実験値：Ｃ，６
４．００；Ｈ，６．６１；Ｎ，１２．１９。 ［α］D−５９．２°（ｃ＝０．０１，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１１４】Ｄ）３−パーヒドロインドリルカルボニル
−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−アルデヒド
【化７７】 実施例１５、Ｅの操作に実質的に従って、４．０８ｇ
（６．１６ミリモル）のＮ−Ｃｂｚ−３−パーヒドロイ
ンドリルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−（Ｃｂｚ）
ラクタムを水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチ
ウムで還元して２．３１ｇの粗製の保護アルギナールを
得た。再度実施例１５、Ｅに実質的に従う脱保護で１．
３０ｇ（２．７１ミリモル、Ｎ−Ｃｂｚ−３−パーヒド
ロインドリルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｎ−Ｃ
ｂｚ−ラクタムから４４％）の分析純の３−パーヒドロ
インドリルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−アルデヒ
ドを二塩酸塩一水和物として得た： ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４０７（Ｍ+，１００）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３５１，２９３９，１６５８，１４４
９ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ20Ｈ34Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして計
算値：Ｃ，４８．３０；Ｈ，７．６９；Ｎ，１６．８
９。実験値：Ｃ，４８．７２；Ｈ，７．４１；Ｎ，１
７．０１。 ［α］D−６１．８°（ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）。
【０１１５】実施例２１ ２−（Ｎ−メチルアミノ）シ
クロヘキシル−カルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−
アルデヒド二塩酸塩の製造 Ａ）２−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ）シクロヘ
キサン酸
【化７８】 ５０ｇ（３３１ミリモル）のＮ−メチルアントラニル酸
の水溶液にＲｕＯ2を加え、混合物を１３８バール（２
０００ｐｓｉ）で１０時間１２０℃で水素化した。触媒
を濾去し、反応物を真空下に濃縮して４７．２ｇの粘性
油状物を得た。この油状物を５００ｍＬの２Ｎ−ＮａＯ
Ｈ水に取り、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２５０ｍＬ）で洗浄し
た。塩基性水層を実質的に実施例１５Ａの操作に従って
クロロギ酸ベンジル（５６．４７ｇ、３３１ミリモル）
で処理して５０．０３ｇの粗製２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
Ｃｂｚ−アミノ）シクロヘキサン酸を得た。所期生成物
の存在をＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｅ２９１、ＭＨ+，１００）
で確認し、粗製生成物を直接次段に進めた。
【０１１６】Ｂ）２−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−アミ
ノ）シクロヘキシルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジル
エステル（２１Ａ）および２−（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ）
シクロヘキシルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエス
テル
【化７９】 ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ）シクロヘキサ
ン酸の２４．６４ｇを実施例１５、Ｃの操作に実質的に
従ってプロリンベンジルエステル（２０．４９ｇ、８５
ミリモル）と結合した。粗製還元生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）で精製して２２．７０ｇ（４７．５ミリモル）の
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ）シクロヘキシ
ルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステルおよび
５．３７ｇ（１１．６ミリモル）の２−（Ｎ−Ｃｂｚ−
アミノ）シクロヘキシルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベン
ジルエステルを得た。 ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ）シクロヘキシ
ルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステル：ＦＤ−
ＭＳ：ｍ／ｅ４７８（Ｍ+，１００）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３０１３，２９３８，１７４２，１
６８３，１６３７，１４５０，１３４７，１１５５ｃｍ
-1。 元素分析：Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，７０．２
７；Ｈ，７．１６；Ｎ，５．８５。実験値：Ｃ，７０．
３９；Ｈ，７．３８；Ｎ，５．７４。 ［α］D−１０．９°（ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）。 ２−（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ）シクロヘキシルカルボニル
−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステル： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ４６４（Ｍ+，１００）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３０１１，２９４１，１７４１，１
６９１，１４４９，１１７３ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，６９．８
１；Ｈ，６．９４；Ｎ，６．０３。実験値：Ｃ，６９．
５５；Ｈ，７．１６；Ｎ，５．９１。 ［α］D−４１．６°（ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）。
【０１１７】Ｃ）２−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−アミ
ノ）シクロヘキシルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒ
ｇ−（Ｃｂｚ）ラクタム
【化８０】 ２２．５５ｇ（４７ミリモル）の２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−Ｃｂｚ−アミノ）シクロヘキシルカルボニル−Ｌ−Ｐ
ｒｏ−ベンジルエステルを実施例１５、Ｄの操作に実質
的に従って加水分解して１８．９０ｇの粗製の酸を得
た。所期生成物の存在をＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｅ３８９、Ｍ
ｔ１，１００）で確認し、粗製の物質を再び実施例１
５、Ｄと実質的に同一の操作によってＣｂｚ−保護Ａｒ
ｇ−ラクタム（１７．２９ｇ、４７ミリモル）に結合し
た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2、３０％ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して１２．
２０ｇ（３３．６ミリモル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ
ｂｚ−アミノ）シクロヘキシルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ
−ベンジルエステルから７２％）の２−（Ｎ−メチル−
Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ）シクロヘキシルカルボニル−Ｌ−
Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−（Ｃｂｚ）ラクタムを得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ６６１（ＭＨ+，１００）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３３７５，２９４１，１６８３，１
６１５，１４９８，１１４９，１１０５ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ35Ｈ44Ｎ6Ｏ7として計算値：Ｃ，６３．６
２；Ｈ，６．７１；Ｎ，１２．７２。実験値：Ｃ，６
３．６７；Ｈ，６．８０；Ｎ，１２．９８。 ［α］D−３１．４°（ｃ＝０．０１，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１１８】Ｄ）２−（Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキ
シルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−アルデヒド
二塩酸塩
【化８１】 実施例１５、Ｅの操作に実質的に従って７．９０ｇ（１
１．９７ミリモル）の２−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−
アミノ）シクロヘキシルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−
Ａｒｇ−（Ｃｂｚ）ラクタムを水素化トリ−ｔ−ブトキ
シアルミニウムリチウムで還元して５．４０ｇの粗製保
護アルギナールを得た。実施例１５、Ｅの操作に実質的
に従う脱保護で２．８４ｇ（６．０８ミリモル、２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ）シクロヘキシルカ
ルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−（Ｃｂｚ）ラクタ
ムから５１％）の分析的に純粋な２−（Ｎ−メチルアミ
ノ）シクロヘキシルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒ
ｇ−アルデヒドを二塩酸塩として得た： ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ３９５（ＭＨ+，１００）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３１８，１６９５，１４５６，１３６
３ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ19Ｈ34Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌとして計算値：
Ｃ，４８．８２；Ｈ，７．７６；Ｎ，１７．９８。実験
値：Ｃ，４８．５４；Ｈ，７．６３；Ｎ，１７．８３。 ［α］D−７１．６°（ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）。
【０１１９】実施例２２ ２−アミノシクロヘキシルカ
ルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−アルギニンアルデヒド三塩
酸塩一水和物の製造 Ａ）２−（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ）シクロヘキシルカルボ
ニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−（Ｃｂｚ）ラクタム
【化８２】 ５．０９ｇ（１０．６ミリモル）の２−（Ｎ−Ｃｂｚ−
アミノ）シクロヘキシルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベン
ジルエステルを実施例１５、Ｄの操作に実質的に従って
加水分解して４．３４ｇの粗製酸を得た。所期生成物の
存在をＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｅ３７５、ＭＨ+，１００）に
より確認し、粗製物質をＣｂｚ−保護Ａｒｇ−ラクタム
（４．０２ｇ、１１．１ミリモル）と実施例１５、Ｄと
実質的に同一の操作により結合した。生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３０％ＣＨ3ＣＮ／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2）により精製して１．４６ｇ（２．２１ミリモ
ル、２−（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ）シクロヘキシルカルボ
ニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ベンジルエステルから２０％）の２
−（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ）シクロヘキシルカルボニル−
Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−（Ｃｂｚ）ラクタムを得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ６４７（ＭＨ+，１００）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３３７６，２９４３，１７０３，１
６１６，１５０９，１２６７，１１８１，１０４３ｃｍ
-1。 元素分析：Ｃ34Ｈ42Ｎ6Ｏ7として計算値：Ｃ，６３．１
４；Ｈ，６．５５；Ｎ，１２．９９。実験値：Ｃ，６
３．２３；Ｈ，６．４７；Ｎ，１２．７９。 ［α］D−４３．７°（ｃ＝０．０１，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１２０】Ｂ）２−アミノシクロヘキシルカルボニル
−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−アルデヒド
【化８３】 実施例１５、Ｅの操作に実質的に従って、１．２８ｇ
（１．９４ミリモル）の２−（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ）シ
クロヘキシルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｎ−Ｃ
ｂｚラクタムを水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウム
リチウムで還元して０．８２ｇの粗製の保護アルギナー
ルを得た。再度実施例１５、Ｅの操作に実質的に従う脱
保護で０．４０ｇ（０．８８ミリモル、２−（Ｎ−Ｃｂ
ｚ−アミノ）シクロヘキシルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ−（Ｃｂｚ）ラクタムから４６％）の分析的に純
粋な２−アミノシクロヘキシルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ
−Ｌ−Ａｒｇアルデヒドを三塩酸塩一水和物を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ３８１（Ｍ+，１００）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３３０，１６６３，１４５１，１００
２ｃｍ-1。 元素分析：Ｃ19Ｈ34Ｎ6Ｏ3・３ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして計
算値：Ｃ，４８．８２；Ｈ，７．７６；Ｎ，１７．９
８。実験値：Ｃ，４８．５４；Ｈ，７．６３；Ｎ，１
７．８３。 ［α］D−７４．５°（ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）。
【０１２１】実施例２３から７８まででは、ＲＰＨＰＬ
Ｃは０．１％（ｖ：ｖ）ＨＣｌ（実施例では「Ａ」と記
載）とアセトニトリル（実施例では「Ｂ」と記載）とを
用いて実施する。ＡとＢとの混合物はｖ：ｖである。1
Ｈ−ＮＭＲと記載したものは反応生成物をプロトンＮＭ
Ｒで構造解析して所期化合物を得たことを確認した。
【０１２２】実施例２３ １−メチルインドール−２−
カルボニル−Ｄ−（α−メチル）フェニルグリシン−Ａ
ｚｔ−Ａｒｇ−Ｈ塩酸塩 Ａ）Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ＯＨ Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＨＣｌ）−ＯＨ（８２．１ｇ、２５０
ミリモル）の５Ｎ−ＮａＯＨ（２４０ｍＬ）溶液を−５
℃に冷却し、これにクロロギ酸ベンジル（１４３ｍＬ、
１．０モル、４ｅｑ）を５５分間にわたってｐＨを１
３．２〜１３．５に５Ｎ−ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）を用
いて維持しつつ滴加した。水層を分離してＥｔ2Ｏ（２
×５００ｍＬ）で抽出した。水層をｐＨ３．０まで３Ｎ
−Ｈ2ＳＯ4（５６０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５
５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水層はさらに
ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下に濃縮乾固して標記化合物
（６６．１ｇ、６５％収率）を得た： ＴＬＣ：Ｒｆ（Ｃ）＝０．４３。 ＦＤ−ＭＳ：４０８（Ｍ+）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（ｓ，９Ｈ），
１．６１〜１．９１（ｍ，４Ｈ），３．２３〜３．４１
（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，
２Ｈ），５．６２（ｄ，１Ｈ），７．３０〜７．４２
（ｍ，６Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０１２３】Ｂ）Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム −１０℃に冷却したＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ＯＨ
（Ａ）（６６．０ｇ、０．１６２モル）の乾燥ＴＨＦ
（２３０ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（１８．７
ｍＬ、１．０５ｅｑ）、続いてクロロギ酸イソブチル
（２２．５ｍＬ、１．０５ｅｑ）を添加した。反応物を
−１０℃で５分間撹拌し、トリエチルアミン（２３．５
ｍＬ、１．０５ｅｑ）を添加した。反応物を−１０℃で
１時間および室温で１時間撹拌後、反応物を氷水１Ｌ中
に注入した。得られた沈殿を濾取し、冷水で洗浄し、真
空下に乾燥した。生成物をＥｔＯＡｃから結晶化して標
記化合物を白色固体（３８．０５ｇ、６０％収率）とし
て得た： ＴＬＣ：Ｒｆ（Ａ）＝０．７７。ＦＤ−ＭＳ：３９１
（ＭＨ+）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），
１．７８〜１．９８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１
Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），
４．９０（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．２
７（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．４５（ｍ，６Ｈ），
９．４１（ｍ，１Ｈ），９．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０１２４】Ｃ）ＨＣｌ・Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム ＥｔＯＡｃ（７．２Ｌ）中に飽和したＨＣｌ（ｇ）の溶
液をＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタム（Ｂ）（６４１
ｇ、１．６４モル）をＣＨ2Ｃｌ2（３Ｌ）に−１０℃で
溶解した溶液に３０分間に滴加した。反応物を−１０℃
で１時間撹拌し、徐々に（３時間）室温まで温めた。ジ
エチルエーテル（１２Ｌ）を添加し、沈殿を濾取し、ジ
エチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して標記化合物
（５８０ｇ）を得た： ＴＬＣ：Ｒｆ（Ｃ）＝０．２９。ＦＤ−ＭＳ：２９１
（ＭＨ+）。
【０１２５】Ｄ）Ｎα−ジフェニルメチレン−ＤＬ−フ
ェニルグリシンメチルエステル ベンゾフェノンイミン（５３．８ｇ、２９７ミリモル）
の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液に室温でＤＬ−フェ
ニルグリシンメチルエステル塩酸塩（５９．９ｇ、２９
７ミリモル）を添加し、反応物を４８時間撹拌した。反
応混合物を水（２００ｍＬ）で３回洗浄し、有機層を分
離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮し
て透明な油状物を得た。この油状物をペンタンから結晶
化して標記化合物（９８．５ｇ、１００％収率）を得
た： ＦＡＢ−ＭＳ：３３０（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ22Ｈ19ＮＯ2として計算値：Ｃ，８０．２
２；Ｈ，５．８１；Ｎ，４．２５。実験値：Ｃ，８０．
５０；Ｈ，５．９３；Ｎ，４．１４。
【０１２６】Ｅ）Ｎα−ジフェニルメチレン−ＤＬ−
（α−メチル）フェニルグリシンメチルエステル Ｎα−ジフェニルメチレン−ＤＬ−フェニルグリシンメ
チルエステル（Ｄ）（１４．８ｇ、４４．８ミリモル）
の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を不活性雰囲気下に１
８−クラウン−６（１１．８ｇ、４４．８ミリモル）、
水素化カリウム（１１．２ｇ、６７．３ミリモル）およ
びＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物に滴加した。反応物に
ヨウ化メチル（６．０ｍＬ、８９．７ミリモル）のＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）溶液を滴加した。反応物をさらに１．５
時間室温で撹拌した。反応物にＤ、ＨＯＡｃ（７．０ｍ
Ｌ）、水（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を含む
溶液を滴加した。反応物を酢酸エチルと水で希釈し、有
機層を分離し、水で３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、濾過した。濾液を真空下に濃縮して油状物を得、こ
れをヘキサンから結晶化して標記化合物（１０．２ｇ、
６６％収率）を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：３４４（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ23Ｈ21ＮＯ2として計算値：Ｃ，８０．４
４；Ｈ，６．１５；Ｎ，４．０８。実験値：Ｃ，８０．
４０；Ｈ，６．２６；Ｎ，４．０３。
【０１２７】Ｆ）ＤＬ−（α−メチル）フェニルグリシ
ン Ｎα−ジフェニルメチレン−ＤＬ−（α−メチル）フェ
ニルグリシンメチルエステル（Ｅ）（７２．４ｇ、２１
１ミリモル）の５Ｎ−ＨＣｌ（４００ｍＬ）溶液を還流
した（２４時間）。溶液を室温まで冷却し、濾過し、希
ＮＨ4ＯＨ溶液で濾液のｐＨを５．８に調整した。水溶
液を結晶化が始まるまで真空下に濃縮した。反応物を一
夜５℃に保存し、沈殿を濾取し、真空下に乾燥して標記
化合物（２２ｇ、６３％収率）を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：１６６（ＭＨ+）。
【０１２８】Ｇ）Ｄ−（α−メチル）フェニルグリシン ＤＬ−（α−メチル）フェニルグリシン（Ｆ）（８７
ｇ、４３１．４ミリモル）の水溶液をｐＨ６．０に５Ｎ
−ＮａＯＨで調整した。沈殿を濾取し、乾燥して８２ｇ
の白色固体を得た。この固体（８２ｇ）を９６％ギ酸
（７５０ｍＬ）に懸濁し、反応混合物に無水酢酸（２０
０ｍＬ、４３１．４ミリモル）を徐々に添加した。反応
物を室温で３０分間撹拌し、溶液を真空下に濃縮して油
状物とした。油状物をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）に溶
解し、水で３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し
た。濾液を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから
結晶化してＮα−ホルミル−ＤＬ−（α−メチル）フェ
ニルグリシンの白色固体（７７．９ｇ、９３％）を得
た。このＮα−ホルミル−ＤＬ−（α−メチル）フェニ
ルグリシン（７７．３ｇ、４００ミリモル）をＥｔＯＡ
ｃ（４５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し
た。この溶液にキニーネ（６８．１８ｇ、２１０ミリモ
ル）およびジエチルエーテル（１０００ｍＬ）を添加し
た。溶液を室温に放置（２４時間）した。得られた結晶
性物質を濾過し、母液を真空下に濃縮して白色固体とし
た。白色固体をＥｔＯＡｃに懸濁し、１．５Ｎ−クエン
酸と水とで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過した。
濾液を真空下に濃縮してＮα−ホルミル−Ｄ−（α−メ
チル）フェニルグリシンの白色固体（２６．３ｇ、６７
％収率）とした：［α］D＝−６１°（ｃ＝０．５／Ｍ
ｅＯＨ）。Ｎα−ホルミル−Ｄ−（α−メチル）フェニ
ルグリシン（２５ｇ、１２４ミリモル）を２Ｎ−ＨＣｌ
（１３０ｍＬ）に懸濁し、反応物を還流（２時間）し
た。反応混合物を室温まで冷却して結晶化が始まるまで
水溶液を真空下に濃縮した。沈殿を集め、真空下に乾燥
して純粋な標記化合物（１８．６ｇ、７４％収率）を得
た。
【０１２９】Ｈ）１−メチルインドール−２−カルボニ
ル−Ｄ−（α−メチル）フェニルグリシン Ｄ−（α−メチル）フェニルグリシン（Ｇ）（２．０１
ｇ、１０ミリモル）の水溶液に２Ｎ−ＮａＯＨを添加し
てｐＨ６．５に調整し、溶液を凍結乾燥した。固体をＤ
ＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁し、ビス（トリメチルシリル）
アセトアミド（３．７ｍＬ、１５ミリモル）および１−
メチルインドール−２−カルボキシルペンタフルオロフ
ェニルエステル（３．４１ｇ、１０ミリモル）を反応物
に添加した。反応混合物を６０℃で撹拌（２４時間）
し、真空下に濃縮して油状物とした。残渣を水（１００
ｍＬ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）とに溶解し、ｐ
Ｈを９．０に２Ｎ−ＮａＯＨで調整した。水層を分離
し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、溶液を５Ｎ−
ＨＣｌでｐＨ２．８まで酸性化した。有機層を分離し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮して標記
化合物の無晶形固体（２．２７ｇ、７０％収率）とし
た： ＦＡＢ−ＭＳ：３２３（ＭＨ+）。
【０１３０】Ｉ）１−メチルインドール−２−カルボニ
ル−Ｄ−（α−メチル）フェニルグリシン−Ａｚｔ−Ｏ
Ｈ １−メチルインドール−２−カルボニル−Ｄ−（α−メ
チル）フェニルグリシン（Ｈ）（２．２ｇ、６．９ミリ
モル）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液に２，４，５−ト
リクロロフェノール（１．６５ｇ、８．３ミリモル）、
ＤＣＣ（１．７２ｇ、８．３ミリモル）を添加し、０℃
に冷却した。反応物を０℃に１時間および室温で１．５
時間撹拌した。得られた沈殿を濾取し、母液を真空下に
濃縮して油状物とした。得られた油状物をピリジン（３
５ｍＬ）に溶解し、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸
（０．７ｇ、６．９ミリモル）とトリエチルアミン
（０．９７ｍＬ、６．９ミリモル）とを反応混合物に添
加した。反応物を室温で撹拌（２４時間）後、ピリジン
を真空下に除いて油状物とした。残渣を水（１００ｍ
Ｌ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）で溶解し、溶液の
ｐＨを２Ｎ−ＮａＯＨで９．０に調整した。水層を分離
し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、溶液のｐＨを
３Ｎ−ＨＣｌで３．０に調整した。有機層を分離し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濾液を真空下に蒸発して
粗製の標記化合物の無晶形固体（２．３ｇ）とした。粗
製固体（２．３ｇ）をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーし、段階溶出（ＣＨＣｌ3１００からＣＨＣｌ3−Ｍｅ
ＯＨ７０：３０まで）を用いて精製して純粋な標記化合
物を無晶形固体（０．８１ｇ、２９％収率）として得
た： ＦＤ−ＭＳ：４０６（ＭＨ+）。
【０１３１】Ｊ）１−メチルインドール−２−カルボニ
ル−Ｄ−（α−メチル）フェニルグリシン−Ａｚｔ−Ａ
ｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタム フラスコ１で１−メチルインドール−２−カルボニル−
Ｄ−（α−メチル）フェニルグリシン−Ａｚｔ−ＯＨ
（Ｉ）（０．５１ｇ、１．５ミリモル）をＤＭＦ（１０
ｍＬ）に溶解し、−１５℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホ
リン（０．１７ｍＬ、１．５５ミリモル）、続いてクロ
ロギ酸イソブチル（０．１９ｍＬ、１．４１ミリモル）
を添加した。反応混合物を−１５℃で２分間撹拌した。
フラスコ２でＨＣｌ・Ａｒｇ（Ｚ）−ラクタム（Ｃ）
（０．４６ｇ、１．４１ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍ
Ｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルア
ミン（０．２７ｍＬ、１．５５ミリモル）を添加した。
反応混合物を０℃で２分間撹拌した。フラスコ２の内容
物をフラスコ１に添加し、反応混合物を４時間（−１５
℃）続いて２４時間室温で撹拌した。１Ｎ−ＮａＨＣＯ
3（２ｍＬ）の溶液を加え、反応混合物を真空下に濃縮
した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０
ｍＬ）で溶解した。有機層を分離し、１Ｎ−ＮａＨＣＯ
3、水および０．１Ｎ−ＨＣｌで順次に洗浄した。有機
層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下に蒸発して
標記化合物の無晶形固体（０．８８ｇ、９２％収率）を
得た： ＴＬＣ：Ｒｆ（Ａ）＝０．７４。ＦＡＢ−ＭＳ：６７８
（ＭＨ+）。
【０１３２】Ｋ）１−メチルインドール−２−カルボニ
ル−Ｄ−（α−メチル）フェニルグリシン−Ａｚｔ−Ａ
ｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ １−メチルインドール−２−カルボニル−Ｄ−（α−メ
チル）フェニルグリシン−Ａｚｔ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラ
クタム（Ｊ）（０．８１ｇ、１．１９ミリモル）の無水
ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を冷却（−７０℃）撹拌しつ
つ、これに窒素雰囲気下に１Ｍ−水素化アルミニウムリ
チウム／ＴＨＦ（１．２ｍＬ、１．２ミリモル）を添加
した。反応物を３０分間−７０℃で撹拌した。０．５Ｎ
−Ｈ2ＳＯ4５ｍＬのＴＨＦ５ｍＬ溶液を反応物に滴加し
た。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍ
Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、濾過し、真空下に濃縮乾固して無晶形固体（０．７
６ｇ）を得た。固体をエタノール（１００ｍＬ）、水
（２５ｍＬ）および１Ｎ−ＨＣｌ（１．６７ｍＬ、１．
６７ミリモル）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．５
ｇ）の存在下に常温常圧下に水素化した。反応完了後、
触媒を濾去した。濾液を１００ｍＬまで真空下に濃縮
し、凍結乾燥した。白色固体を水に溶解し、ミリポア
０．５μｍフィルターを通して濾過し、凍結乾燥して純
標記化合物（０．４４５ｇ、６４％収率）を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：５４６（ＭＨ+）。 ［α］D−４２．９°（ｃ＝０．５／０．０１，Ｎ−Ｈ
Ｃｌ）。
【０１３３】実施例２４ Ｄ−プロリニル（α−ベンジ
ル）−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩
酸塩二水和物の製造
【化８４】 Ａ）Ｎ−Ｃｂｚ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ Ｎ−Ｃｂｚ−プロリン（１４０ｇ、５６２ミリモル）の
メタノール（８５０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン
酸一水和物（５ｇ、２６ミリモル）を添加した。溶液を
加熱還流し、撹拌を１２時間継続した。加熱マントルを
除去し、室温まで冷却後、溶媒をロータリーエバポレー
タで除去した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解
し、飽和ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）で２回と食塩水
（２００ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾
過し、濃縮して無色油状物（１２９ｇ、８８％収率）を
得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６３（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ14Ｈ17ＮＯ4として計算値：Ｃ，６３．８
７；Ｈ，６．５１；Ｎ，５．３２。実験値：Ｃ，６４．
０３；Ｈ，６．５６；Ｎ，５．２８。
【０１３４】Ｂ）Ｎ−Ｃｂｚ−Ｄ，Ｌ−Ｐｒｏ−（α−
ベンジル）−ＯＭｅ −７８℃の０．５Ｍ−カリウムヘキサメチルジシラジド
のトルエン溶液（２００ｍＬ、１００ミリモル）にＮ2
下にＮ−Ｃｂｚ−Ｐｒｏ−ＯＭｅのテトラヒドロフラン
（１５０ｍＬ）溶液を滴下漏斗から１時間に添加した。
この混合物に次に臭化ベンジル（１１．９ｍＬ、１００
ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を別
の滴下漏斗から１５分間に添加した。冷浴を２０時間撹
拌後に除去し、１Ｎ−クエン酸（１００ｍＬ）を添加し
た。溶液を次に真空下に約１００ｍＬ容まで濃縮し、次
に酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との分
配した。有機層を次に１Ｎ−クエン酸（２００ｍＬ）、
飽和ＮａＨＣＯ3水で２回、食塩水で２回洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮してコハク色の
油状物を得た。次にこの油状物をシリカゲル上でクロマ
トグラフし、ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン
までの勾配で溶出した。生成物含有画分をＴＬＣで判断
して集め、濃縮して無色油状物（２６．９ｇ、７６％収
率）を得た： 1 Ｈ−ＮＭＲ。
【０１３５】Ｃ）Ｎ−Ｃｂｚ−Ｄ，Ｌ−Ｐｒｏ−（α−
ベンジル）−ＯＨ Ｎ−Ｃｂｚ−Ｄ，Ｌ−Ｐｒｏ−（α−ベンジル）−ＯＭ
ｅ（２６．９ｇ、７６ミリモル）のｐ−ジオキサン（２
００ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１２．８ｇ、３０
４ミリモル）の水（１００ｍＬ）溶液を添加した。溶液
を加熱還流して撹拌を１２時間継続した。次に加熱マン
トルを去り、室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレ
ータで除去した。残渣を水（３００ｍＬ）に溶解し、ジ
エチルエーテル（２００ｍＬ）で洗った。水層を次に１
Ｎ−クエン酸で酸性化し、次にジエチルエーテル（３０
０ｍＬ）で３回抽出した。エーテル抽出物を集め、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体（２３．９
ｇ、９２％収率）を得た：1Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：
ｍ／ｅ３４０（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ20Ｈ21ＮＯ4として計算値：Ｃ，７０．７
８；Ｈ，６．２４；Ｎ，４．１３。実験値：Ｃ，７１．
００；Ｈ，６．３８；Ｎ，４．１７。
【０１３６】Ｄ）Ｎ−Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｒｏ−（α−ベン
ジル）−Ｐｒｏ−ＯＭｅ Ｎ−Ｃｂｚ−Ｄ，Ｌ−Ｐｒｏ−（α−ベンジル）−ＯＨ
（２３ｇ、６８ミリモル）、Ｐｒｏ−ＯＭｅ・ＨＣｌ
（１４ｇ、８５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（１１．４ｇ、８５ミリモル）およびＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（３５．４ｍＬ、２０３ミ
リモル）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（１６．２ｇ、８５ミリモル）を添加し
た。１２時間撹拌後、溶媒を真空下に除去した。残渣を
酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ−クエン酸
（２００ｍＬ）で２回、飽和ＮａＨＣＯ3水で２回およ
び食塩水で２回洗浄した。酢酸エチルをロータリーエバ
ポレータで除去して黄色油状物を得た。この油状物をク
ロマトグラフし、ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキ
サンまでの勾配溶媒で溶出した。上のＲｆを示すジアス
テレオマー（ＴＬＣ、Ｒｆ０．３８、１０：１、クロロ
ホルム：メタノール）のみを含む画分を集め、濃縮して
白色結晶性固体（１０．５ｇ、３４％）を得た。続いて
このジアステレオマーの構造と立体化学がＮ−Ｃｂｚ−
Ｄ−Ｐｒｏ−（α−ベンジル）−Ｐｒｏ−ＯＭｅである
ことを単結晶Ｘ線回折の解析により証明した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ４５０（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，６９．３
１；Ｈ，６．７１；Ｎ，６．２２。実験値：Ｃ，６９．
１８；Ｈ，６．７３；Ｎ，６．２５。
【０１３７】Ｅ）Ｎ−Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｒｏ−（α−ベン
ジル）−Ｐｒｏ−ＯＨ Ｎ−Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｒｏ−（α−ベンジル）−Ｐｒｏ−
ＯＭｅ（８ｇ、１７．８ミリモル）のｐ−ジオキサン
（２００ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３ｇ、７１ミ
リモル）の水（１００ｍＬ）溶液を激しく撹拌しながら
添加した。１２時間後、溶液を５０ｍＬ容まで真空下に
濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル
（１５０ｍＬ）で２回抽出した。水層をｐＨ２に５Ｎ−
ＨＣｌ水で調整し、得られた沈殿を濾取し、水洗し、乾
燥して白色固体（４．２ｇ、５４％収率）を得た。水層
を集め、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で２回抽出し、得ら
れた有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、濾過し、濃縮して同一生成物３．２ｇ
（４１％収率）を得た（合計９５％収率）：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３７（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，６８．７
９；Ｈ，６．４７；Ｎ，６．４２。実験値：Ｃ，６８．
５１；Ｈ，６．５１；Ｎ，６．４５。
【０１３８】Ｆ）Ｄ−Ｐｒｏ−（α−ベンジル）−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ−Ｈ・２ＨＣｌ 実施例２３−Ｊおよび２３−Ｋに記載したものと実質的
に均等な方法により、−７８℃でのＬＡＨの代わりに−
２３℃でＬｉＡｌ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3Ｈを使用して１．
３ｇのＤ−Ｐｒｏ−（α−ベンジル）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−Ｈ・２ＨＣｌ二水和物をＮ−Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｒｏ−
（α−ベンジル）−Ｐｒｏ−ＯＨから製造した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４４３（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ23Ｈ34Ｎ6Ｏ3・２．５ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏと
して計算値：Ｃ，４８．４９；Ｈ，７．１６；Ｎ，１
４．７５。実験値：Ｃ，４８．８４；Ｈ，７．０５；
Ｎ，１４．４８。
【０１３９】実施例２５ プロリニル（α−ベンジル）
−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩
の製造
【化８５】 Ａ）Ｎ−Ｃｂｚ−Ｐｒｏ（α−ベンジル）−Ｐｒｏ−Ｏ
Ｍｅ Ｎ−Ｃｂｚ−Ｐｒｏ（α−ベンジル）−Ｐｒｏ−ＯＭｅ
は実施例２４−Ｄで製造した。黄色油状物のシリカゲル
クロマトグラフィーの後、下のＲｆを持つ物質（ＴＬ
Ｃ、Ｒｆ０．３１、１０：１、クロロホルム：メタノー
ル）を含む画分を集め、濃縮して白色泡状物（９．６
ｇ、３１％収率）を得たが、これはＮ−Ｃｂｚ−Ｐｒｏ
−（α−ベンジル）−Ｐｒｏ−ＯＭｅであると推測され
た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ４５０（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，６９．３
１；Ｈ，６．７１；Ｎ，６．２２。実験値：Ｃ，６９．
２５；Ｈ，６．９３；Ｎ，６．１６。
【０１４０】Ｂ）Ｐｒｏ（α−ベンジル）−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ｈ・２ＨＣｌ 実施例２４−Ｅおよび２４−Ｆに記載したものと実質的
に均等な方法により、２．０ｇのＰｒｏ（α−ベンジ
ル）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・２ＨＣｌ二水和物をＮ−Ｃ
ｂｚ−Ｐｒｏ（α−ベンジル）−Ｐｒｏ−ＯＭｅから製
造した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４４３（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ23Ｈ34Ｎ6Ｏ3・３ＨＣｌ・２．５Ｈ2Ｏと
して計算値：Ｃ，４６．２８；Ｈ，７．０９；Ｎ，１
４．０８。実験値：Ｃ，４６．６７；Ｈ，７．１３；
Ｎ，１３．７５。実施例２６ アゼチジニル（α−ベンジル）−Ｌ−プロ
リニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩酸塩の製造
【化８６】 Ａｚｔ（α−ベンジル）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・２ＨＣ
ｌ 実施例２３−Ａおよび２４に記載のものと実質的に均等
な方法により、１．５ｇのＡｚｔ（α−ベンジル）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・２ＨＣｌをアゼチジン−２−カルボ
ン酸から製造した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４２９（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ22Ｈ32Ｎ6Ｏ3・２．５ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏと
して計算値：Ｃ，４７．５５；Ｈ，６．９８；Ｎ，１
５．１２。実験値：Ｃ，４７．２１；Ｈ，６．６２；
Ｎ，１４．８３。
【０１４１】実施例２７ Ｎ−エトキシカルボニル−Ｄ
−フェニルアラニル（α−メチル）−Ｌ−プロリニル−
Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化８７】 Ａ）ＥｔＯＣＯ−Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−ＯＨ Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−ＯＨ（７．５ｇ、４２ミ
リモル）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）懸濁液を
撹拌しながら、これにＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド（１２．８ｇ、６２．８ミリモル）を
添加した。透明化後、溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（５．４ｇ、４２ミリモル）
続いてクロロギ酸エチル（４．５ｇ、４２ミリモル）を
添加した。２時間後、水（１００ｍＬ）を添加し、次に
有機溶媒を真空下に除去した。水層を１Ｎ−ＮａＯＨで
希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を次に
ｐＨ２まで濃ＨＣｌで酸性化し、３回酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル抽出物を集め、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、濾過し、真空下に濃縮して１０．３ｇ（９８％収
率）の白色固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ。
【０１４２】Ｂ）ＥｔＯＣＯ−Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（α−Ｍ
ｅ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ ＥｔＯＣＯ−Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−ＯＨ（１
０．３ｇ、４１ミリモル）、ＨＯＢＴ（５．５ｇ、４１
ミリモル）、Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌ（９．９ｇ、４
１ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（１５．９ｇ、１２３ミリモル）のジメチルホルムア
ミド（２００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、これに
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド・ＨＣｌ（８．６ｇ、４５ミリモル）を添加
した。１６時間撹拌後、溶媒を真空下に除去し、残渣を
酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。有機層を３回
０．１Ｎ−ＨＣｌで、３回飽和ＮａＨＣＯ3水でおよび
１回食塩水で洗浄した。有機層を次に乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフし、１：１酢酸エチル：ヘキサンで
溶出し、生成物含有画分（ＴＬＣで判断）を集め、真空
下に濃縮して白色泡状物１３．５ｇ（７５％収率）を得
た：1Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３８（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，６８．４
７；Ｈ，６．９０；Ｎ，６．３９。実験値：Ｃ，６８．
２０；Ｈ，７．０９；Ｎ，６．２８。
【０１４３】Ｃ）ＥｔＯＣＯ−Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（α−Ｍ
ｅ）−Ｐｒｏ−ＯＨ ＥｔＯＣＯ−Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ｏ
Ｂｚｌ（１３．２ｇ、３０ミリモル）のｐ−ジオキサン
（２５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これにＬｉＯＨ・
Ｈ2Ｏ（６．３ｇ、１５１ミリモル）の水（１２５ｍ
Ｌ）溶液を添加した。２．５時間撹拌後、溶媒を真空下
に除去し、残渣を水で希釈し、３回ジエチルエーテルで
洗浄した。水層を次に濃ＨＣｌでｐＨ２とし、３回酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を集め、乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮して白色固体１
０．７ｇを得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ３４９（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，６２．０
５；Ｈ，６．９４；Ｎ，８．０４。実験値：Ｃ，６２．
２９；Ｈ，６．９８；Ｎ，８．１２。
【０１４４】Ｄ）Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ＯＨ Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＨＣｌ）−ＯＨ（８２．１ｇ、２５０
ミリモル）を三頚フラスコ内の５Ｎ−ＮａＯＨ（２４０
ｍＬ）に溶解した。反応混合物を−５℃まで冷却し、ｐ
Ｈを１３．２〜１３．５に５Ｎ−ＮａＯＨ（２５０ｍ
Ｌ）を用いて維持しながらクロロギ酸ベンジル（１４３
ｍＬ、１．０モル）を滴加した（５５分間）。反応混合
物を−５℃でさらに１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）と
ジエチルエーテル（５００ｍＬ）とで希釈した。水層を
分離し、２回ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出し
た。水層をｐＨ３．０まで３Ｎ−Ｈ2ＳＯ4（５６０ｍ
Ｌ）で酸性化し、酢酸エチル（５５０ｍＬ）で抽出し
た。水層を分離し、１回酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を集め、水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下
に濃縮して６６．１ｇ（６５％収率）の白色固体を得
た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：４０８（Ｍ+）。
【０１４５】Ｅ）Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ＯＨ（６６．０ｇ、０．１
６２モル）をテトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）に溶解
し、−１０℃に冷却した。この溶液にＮ−メチルモルホ
リン（１８．７ｍＬ、０．１７モル）続いてクロロギ酸
イソブチル（２２．５ｍＬ、０．１７モル）を添加し
た。５分間−１０℃で撹拌後、トリエチルアミン（２
３．５ｍＬ、０．１７モル）を添加した。−１０℃でさ
らに１時間後、混合物を室温まで温め、撹拌を室温で１
時間継続した。反応混合物を次に１Ｌの氷水に注入し、
得られた沈殿を濾過し、冷水で洗浄し真空下に乾燥し
た。生成物を酢酸エチルから結晶化して３８ｇ（６０％
収率）の白色固体を得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：３９１（ＭＨ+）。
【０１４６】Ｆ）２ＨＣｌ・Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタ
ム 酢酸エチル（７．２Ｌ）中に飽和したＨＣｌ（ｇ）溶液
を３０分間にジクロロメタン（３Ｌ）に溶解したＢｏｃ
−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム（６４１ｇ、１．６４モ
ル）の溶液に−１０℃で滴加した。−１０℃で１時間
後、冷浴を去り、溶液を３時間に室温まで温めた。ジエ
チルエーテル（１２Ｌ）を添加して得られた沈殿を濾取
し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して５８
０ｇ（９７％収率）を得た： ＦＤ−ＭＳ：２９１（ＭＨ+）。
【０１４７】Ｇ）ＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ（αＭｅ）−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタム フラスコ１中でＥｔＯＣＯ−Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（α−Ｍ
ｅ）−Ｐｒｏ−ＯＨ（６ｇ、１７．２ミリモル）をジメ
チルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、−１５℃に
冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（１．７ｇ、１７．２ミ
リモル）、続いてクロロギ酸イソブチル（２．４ｇ、１
７．２ミリモル）を添加した。反応混合物を−１５℃で
１０分間撹拌した。フラスコ２内でＨＣｌ・Ａｒｇ（Ｃ
ｂｚ）ラクタム（６．３ｇ、１７．２ミリモル）をジメ
チルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却
し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｇ、
３４．５ミリモル）を添加した。フラスコ２の内容物を
フラスコ１に一度に加え、反応混合物を徐々に室温まで
温めた（２４時間）。次に飽和ＮａＨＣＯ3水（１００
ｍＬ）を添加し、溶媒を真空下に除去した。残渣を酢酸
エチルと水とに分配し、両層を分離した。有機層を２回
０．０１Ｎ−ＨＣｌで、２回飽和ＮａＨＣＯ3で、また
１回食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、濾液を真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上クロ
マトグラフし、酢酸エチルで溶出するとジアステレオマ
ー生成物が分離された。純ＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ（α
−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタム（ＴＬ
Ｃ、Ｒｆ＝０．５７、４：１、酢酸エチル：アセトニト
リル）を含む画分を集め、真空下に濃縮して１．３ｇの
白色泡状物を得た。純ＥｔＯＣＯ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタム（ＴＬＣ、Ｒｆ＝
０．４４、４：１、酢酸エチル：アセトニトリル）を含
む画分を集め、真空下に濃縮して白色泡状物１．７ｇを
得た。２つのジアステレオマーを含む画分を集め、真空
下に濃縮して３．３ｇの白色泡状物を得た。混合物を再
度クロマトグラフして各ジアステレオマーの純画分を前
記した最初のクロマトグラフィーのものと合し、真空下
に濃縮して合計２．１ｇ（２０％）のＥｔＯＣＯ−Ｄ−
Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタ
ムおよび３．７ｇ（３５％）のＥｔＯＣＯ−Ｐｈｅ（α
−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタムを得た。
ジアステレオマートリペプチドの構造は対応するアルギ
ニンアルデヒドの生物学的活性を参照して暫定的に推測
した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ６２１（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ32Ｈ40Ｎ6Ｏ7として計算値：Ｃ，６１．９
２；Ｈ，６．５０；Ｎ，１３．５４。実験値：Ｃ，６
１．７４；Ｈ，６．５１；Ｎ，１３．３３。
【０１４８】Ｈ）ＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ ＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｃｂｚ）ラクタム（２ｇ、３．２ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を−２３℃で撹拌しなが
ら、これに１Ｎ−ＬｉＡｌ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3Ｈ（４．
８ｍＬ、４．８ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液を
徐々に添加した。２．５時間後、反応混合物を冷１Ｎ−
ＨＣｌ（５０ｍＬ）の撹拌溶液中に注入した。溶液を次
に水（１００ｍＬ）で希釈し、１：１テトラヒドロフラ
ン：ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、２回酢酸エチル
でおよび１回ｎ−ブタノールで抽出した。酢酸エチルお
よびｎ−ブタノール抽出を集め、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、真空下に濃縮した。残渣を次にエタノール（７５ｍ
Ｌ）に溶解し、次に水（２５ｍＬ）と１Ｎ−ＨＣｌ（１
０ｍＬ）を添加した。この撹拌溶液に次に５％Ｐｄ／Ｃ
（１ｇ）を添加した。Ｈ2を溶液中に１．５時間通し、
次に反応物にＮ2を吹込み、硅藻土床を通して濾過し
た。エタノールを真空下に３５℃で除き、次に残渣を水
（２５ｍＬ）に再溶解した。水溶液のｐＨを４．７にＢ
ｉｏ・Ｒａｄイオン交換樹脂（塩基性型）で調整し、濾
過し、凍結乾燥して１．１５ｇの白色粉末を得た。生成
物を次にＲＰＨＰＬＣ（９８／２（Ａ：Ｂ）、４０分か
ら８０／２０（Ａ：Ｂ）まで上昇２８０分、４００分ま
で持続）で精製して０．４９ｇ（２９％）の純ＥｔＯＣ
Ｏ−Ｄ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ
Ｃｌ二水和物を得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４８９（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ24Ｈ36Ｎ6Ｏ5・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，
５４．９１；Ｈ，７．１０；Ｎ，１６．０１；Ｃｌ，
６．７５。実験値：Ｃ，５４．８９；Ｈ，７．１２；
Ｎ，１５．８１；Ｃｌ，６．８７。
【０１４９】実施例２８ Ｎ−エチルスルホニル−Ｄ−
フェニルアラニル（α−メチル）−Ｌ−プロリニル−Ｌ
−アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化８８】 Ａ）ＥｔＳＯ2−Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−ＯＨ Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−ＯＨ（９ｇ、５０ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に懸濁して撹
拌しながら、これにＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）
アセトアミド（１５．３ｇ、７５ミリモル）を添加し
た。透明化後、溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（６．５ｇ、５０ミリモル）、
続いて塩化エタンスルホニル（７．１ｇ、５５ミリモ
ル）を添加した。混合物を徐々に室温まで温めた。１６
時間後、水（１００ｍＬ）を添加し、次に有機溶媒を真
空下に除去した。水層を１Ｎ−ＮａＯＨで希釈し、２回
ジエチルエーテルで洗浄した。水層を次に濃ＨＣｌでｐ
Ｈ３まで酸性化し、３回酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル抽出物を集め、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真
空下に濃縮して４．９ｇ（３６％）の白色泡状物を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７１（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ12Ｈ17ＮＯ4Ｓとして計算値：Ｃ，５３．
１２；Ｈ，６．３２；Ｎ，５．１６。実験値：Ｃ，５
３．３６；Ｈ，６．１６；Ｎ，５．０８。
【０１５０】Ｂ）ＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例２７−Ｂ、２７−Ｃ、２７−Ｇおよび２７−Ｈに
記載したものと実質的に均等な方法により、１．１ｇの
ＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−Ｈ・ＨＣｌを製造した。ジアステレオマー・ペプチド
はラクタム段階（実施例２７−Ｇ参照）でシリカゲルク
ロマトグラフィー（ＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ（α−Ｍ
ｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタム、ＴＬＣ、Ｒ
ｆ＝０．７５、４：１、酢酸エチル：アセトニトリル）
により分離した。ＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌはＲＰＨＰＬＣ（９８／
２（Ａ：Ｂ）、４０分から８０／２０（Ａ：Ｂ）まで上
昇２８０分、４００分まで持続）により精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５０９（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ23Ｈ36Ｎ6Ｏ5Ｓ・ＨＣｌとして計算値：
Ｃ，５０．６８；Ｈ，６．８４；Ｎ，１５．４２。実験
値：Ｃ，５０．５９；Ｈ，６．６７；Ｎ，１５．３５。
【０１５１】実施例２９ Ｎ−エトキシカルボニル−フ
ェニアラニル（α−メチル）−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化８９】 ＥｔＯＣＯ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ
・ＨＣｌ 実施例２７−Ｈに記載のものと実質的に均等な方法によ
り、０．７８ｇ（４２％）のＥｔＯＣＯ−Ｐｈｅ（α−
Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌをＥｔＯＣＯ−Ｐ
ｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタム
（ＥｔＯＣＯ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｃｂｚ）ラクタムの製造は実施例２７−Ｇ参照）から
製造した。ＥｔＯＣＯ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和物はＲＰＨＰＬＣ（９５／５
（Ａ：Ｂ）４０分から８０／２０（Ａ：Ｂ）まで上昇２
８０分、４００分まで持続）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４８９（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ24Ｈ36Ｎ6Ｏ5・１．１ＨＣｌ・０．５Ｈ2
Ｏとして計算値：Ｃ，５３．６１；Ｈ，７．１４；Ｎ，
１５．６３；Ｃｌ，７．２５。実験値：Ｃ，５４．０
１；Ｈ，６．７０；Ｎ，１５．１２；Ｃｌ，７．１８。
【０１５２】実施例３０ Ｎ−（１−メチルインドリル
−２−カルボニル）−Ｄ−フェニルアラニル（α−メチ
ル）−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド二塩
酸塩の製造
【化９０】 Ａ）ＮＭＩ−ＯＰＦＦ Ｎ−メチルインドール−２−カルボン酸（２５ｇ、１４
３ミリモル）およびペンタフルオロフェノール（３５．
３ｇ、１９２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５０
ｍＬ）溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０．５ｇ、１５９ミ
リモル）を添加した。５時間撹拌後、溶液をジクロロメ
タン（２００ｍＬ）とヘキサン（３００ｍＬ）とで希釈
した。有機層を１回１Ｎ−ＮａＨＳＯ4（１００ｍＬ）
で、３回１Ｎ−Ｋ2ＣＯ3で、および２回食塩水で洗浄し
た。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空下に
濃縮して黄褐色の固体を得、これをヘキサンから再結晶
して３８ｇ（７８％収率）の灰白色の固体を得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ３４１（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ16Ｈ8ＮＯ2Ｆ5として計算値：Ｃ，５６．
３２；Ｈ，２．３６；Ｎ，４．１０。実験値：Ｃ，５
６．５３；Ｈ，２．３７；Ｎ，４．２０。
【０１５３】Ｂ）ＮＭＩ−Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）
−ＯＨ Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−ＯＨ（２．５ｇ、１４ミ
リモル）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に懸濁
し、撹拌しながら、これにＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド（４．３ｇ、２１ミリモル）を添加
した。溶液の透明化後、ＮＭＩ−ＯＰＦＦ（５ｇ、１
４．７ミリモル）を添加し、反応物を６５℃に加熱し
た。１６時間後、加熱マントルを去り、水（２０ｍＬ）
を添加した。溶媒を次に真空下に除き、残渣を１Ｎ−Ｎ
ａＯＨに溶解し、３回ジエチルエーテルで洗浄した。水
層を次にｐＨ３まで５Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、３回酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を集め、乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮して黄色油状物を
得、これをシリカゲル上でクロマトグラフし、７０％酢
酸エチル：ヘキサン（０．５％酢酸）で溶出した。ＴＬ
Ｃで判断して生成物を含有する画分を集め、真空下に濃
縮した。残渣をトルエンに溶解し、真空下に３回濃縮
（酢酸を除去するため）して４ｇ（８５％収率）の白色
固体を得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３６（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ3として計算値：Ｃ，７１．４
１；Ｈ，５．９９；Ｎ，８．３３。実験値：Ｃ，７１．
６６；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．０５。
【０１５４】Ｃ）ＮＭＩ−Ｄ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例２７−Ｂ、２７−Ｃ、２７−Ｇおよび２７−Ｈに
記載したものと実質的に均等な方法により、１．４ｇの
ＮＭＩ−Ｄ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ
・ＨＣｌを製造した。ジアステレオマー・ペプチドはラ
クタム段階（実施例２７−Ｇ参照）でシリカゲルクロマ
トグラフィー（ＮＭＩ−Ｄ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタム、ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．３
５、酢酸エチル）により分離した。ＮＭＩ−Ｄ−Ｐｈｅ
（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌはＲＰＨＰ
ＬＣ（９５／５（Ａ：Ｂ）から７０／３０（Ａ：Ｂ）ま
で１８０分、４００分まで持続）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５７４（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ31Ｈ39Ｎ7Ｏ4・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，
６１．０２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１６．０７；Ｃｌ，
５．８１。実験値：Ｃ，６１．３０；Ｈ，６．４０；
Ｎ，１５．９８；Ｃｌ，６．０９。
【０１５５】実施例３１ １−（エチルスルホニルアミ
ノ）シクロヘキソイル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド塩酸塩の製造
【化９１】 １−（エチルスルホニルアミノ）シクロヘキソイル−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例２８に記載のものと実質的に均等な方法により、
０．９５ｇの１−（エチルスルホニルアミノ）シクロヘ
キソイル−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和物を１−ア
ミノ−シクロヘキサン−１−カルボン酸から製造した。
１−（エチルスルホニルアミノ）シクロヘキソイル−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和物はＲＰＨＰＬＣ（９８
／２（Ａ：Ｂ）から８０／２０（Ａ：Ｂ）まで２８０
分）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７３（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ20Ｈ36Ｎ6Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，４５．５８；Ｈ，７．４６；Ｎ，１５．９
４；Ｃｌ，６．７３。 実験値：Ｃ，４５．４９；Ｈ，７．３７；Ｎ，１５．６
５；Ｃｌ，６．５４。
【０１５６】実施例３２ １−（１−メチルインドリル
−２−カルボニルアミノ）シクロヘキソイル−Ｌ−プロ
リニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化９２】 １−（Ｎ−メチルインドリル−２−カルボニルアミノ）
シクロヘキソイル−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例３０に記載のものと実質的に均等な方法によっ
て、１．９ｇの１−（Ｎ−メチルインドリル−２−カル
ボニルアミノ）シクロヘキソイル−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ
・ＨＣｌ水和物を１−アミノシクロヘキサン−１−カル
ボン酸から製造した。ＲＰＨＰＬＣによる精製は不要で
あった。1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５３８（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ28Ｈ39Ｎ7Ｏ4・２ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏと
して計算値：Ｃ，５２．７５；Ｈ，６．９６；Ｎ，１
５．３８。実験値：Ｃ，５３．１１；Ｈ，７．０３；
Ｎ，１５．１７。
【０１５７】実施例３３ Ｎ−エチルスルホニル−Ｌ−
フェニアラニル（α−メチル）−Ｌ−プロリニル−Ｌ−
アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化９３】 Ｎ−ＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例２８に記載したものと実質的に均等な方法によ
り、０．７３ｇのＥｔＳＯ2−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ二水和物をＥｔＳＯ2−Ｐｈ
ｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタム
（ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．６６、４：１、酢酸エチル：アセ
トニトリル）から製造した。Ｎ−ＥｔＳＯ2−Ｐｈｅ
（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ二水和物は
ＲＰＨＰＬＣ（９８／２（Ａ：Ｂ）から８５／１５
（Ａ：Ｂ）まで１８０分）により精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５０９（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ23Ｈ36Ｎ6Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，４７．５４；Ｈ，７．１１；Ｎ，１４．４
６；Ｃｌ，６．１０。実験値：Ｃ，４７．８０；Ｈ，
６．６５；Ｎ，１４．２３；Ｃｌ，６．６７。
【０１５８】実施例３４ Ｎ−（１−メチルインドリル
−２−カルボニル）フェニルアラニル（α−メチル）−
Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩の製
造
【化９４】 Ｎ−メチルインドリル−２−カルボニル−Ｐｈｅ（α−
Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例３０に記載のものと実質的に均等な方法により、
０．２９ｇのＮ−メチルインドリル−２−カルボニル−
Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和
物をＮ−メチルインドリル−２−カルボニル−Ｐｈｅ
（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタム（Ｔ
ＬＣ、Ｒｆ＝０．３０、酢酸エチル）から製造した。Ｎ
ＭＩ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣ
ｌ水和物はＲＰＨＰＬＣ（９５／５（Ａ：Ｂ）から７０
／３０（Ａ：Ｂ）まで１８０分、４００分まで持続）で
精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５７４（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ31Ｈ39Ｎ7Ｏ4・１．１ＨＣｌ・１．５Ｈ2
Ｏとして計算値：Ｃ，５８．１０；Ｈ，６．７８；Ｎ，
１５．３０；Ｃｌ，６．０９。実験値：Ｃ，５８．２
５；Ｈ，６．５５；Ｎ，１５．００；Ｃｌ，６．２５。
【０１５９】実施例３５ Ｎ−エトキシカルボニル−Ｄ
−フェニルアラニル（α−エチル）−Ｌ−プロリニル−
Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化９５】 Ａ）Ｎ−（ジフェニルメチレン）−Ｐｈｅ−ＯＭｅ Ｐｈｅ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（８９．３ｇ、４１４ミリモ
ル）のジクロロメタン（５００ｍＬ）懸濁液を撹拌しつ
つ、これにベンゾフェノンイミン（７５ｇ、４１４ミリ
モル）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液を添加し
た。１６時間撹拌後に溶液を濾過し、水洗し、乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、真空下に濃縮した。残渣をジエチルエー
テルから再結晶して１０７ｇ（７５％収率）の白色固体
を得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ３４３（Ｍ+）。
【０１６０】Ｂ）Ｎ−（ジフェニルメチレン）−Ｐｈｅ
（α−Ｅｔ）−ＯＭｅ カリウム−ｔ−ブトキシド（９ｇ、８０ミリモル）のテ
トラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌
しながらＮ−（ジフェニルメチレン）Ｐｈｅ−ＯＭｅ
（２５ｇ、７３ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５
０ｍＬ）溶液を添加した。１０分後、ヨウ化エチル（１
２．５ｇ、８０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０
０ｍＬ）溶液を添加した。次に冷浴を去り、溶液を１６
時間撹拌した。次に溶液を濾過し、溶媒を真空下に除去
した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、２回水で、１
回食塩水で洗浄し、次に乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過
し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフし、５％酢酸エチル：ヘキサンから１０％酢酸エ
チル：ヘキサンまでの段階的勾配で溶出した。ＴＬＣで
判断して生成物を含有する画分を集め、真空下に濃縮し
て１８．１ｇ（７０％収率）の濃黄色油状物を得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ３７１（Ｍ+）。
【０１６１】 Ｃ）Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（α−Ｅｔ）−ＯＭｅ Ｎ−（ジフェニルメチレン）−Ｐｈｅ（α−Ｅｔ）−Ｏ
Ｍｅ（１７．６ｇ、４７．４ミリモル）のメタノール
（２００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これに５Ｎ−ＨＣ
ｌ（１５ｍＬ、７５ミリモル）を添加した。３時間後、
溶媒を真空下に除去し、残渣を水に溶解し、３回ジエチ
ルエーテルで洗浄した。水層を次にｐＨ１０に固体Ｎａ
ＨＣＯ3で調整し、３回酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル抽出物を集め、次に乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過
し、真空下に濃縮して８．７５ｇ（８９％収率）の透明
な無色油状物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ２０８（ＭＨ+）。
【０１６２】 Ｄ）Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（α−Ｅｔ）−ＯＨ Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（α−Ｅｔ）−ＯＭｅ（２４ｇ、１１６
ミリモル）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を
撹拌しつつ、これに５Ｎ−ＮａＯＨ（２４ｍＬ、１２０
ミリモル）、続いて水（５０ｍＬ）およびメタノール
（５０ｍＬ）を添加し、溶液を加熱還流した。１６時間
後、溶液を室温に戻し、溶媒を真空下に除去した。残渣
を水に溶解し、３回ジエチルエーテルで洗浄した。ｐＨ
を５Ｎ−ＨＣｌで６に調整し、溶液を真空下に約５０ｍ
Ｌ容まで濃縮した。沈殿を濾過し、水洗し、乾燥して１
７．５ｇ（７８％収率）の白色固体を得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ１９４（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ11Ｈ15ＮＯ2として計算値：Ｃ，６８．３
７；Ｈ，７．８２；Ｎ，７．２５。実験値：Ｃ，６８．
５８；Ｈ，７．６５；Ｎ，７．４１。
【０１６３】Ｅ）ＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ（α−Ｅｔ）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例２７に記載したものと実質的に均等な方法によ
り、２．６５ｇのＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ（α−Ｅｔ）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ・エタノレートをＤ，Ｌ
−Ｐｈｅ（α−Ｅｔ）−ＯＨから製造した。ＥｔＯＣＯ
−Ｄ−Ｐｈｅ（α−Ｅｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣ
ｌエタノレートのＲＰＨＰＬＣによる精製は不要であっ
た。ジアステレオマー・ペプチドはジペプチド・エステ
ル段階（実施例２７−Ｂ参照）でシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ（α−Ｅｔ）−Ｐｒ
ｏ−ＯＢｚｌ、ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．６６、５０％酢酸エ
チル：ヘキサン）により分離した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５０３（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ25Ｈ38Ｎ6Ｏ5・１．１ＨＣｌ・０．５Ｅｔ
ＯＨとして計算値：Ｃ，５５．２０；Ｈ，７．５０；
Ｎ，１４．８５；Ｃｌ，６．８９。実験値：Ｃ，５５．
１９；Ｈ，７．１３；Ｎ，１４．５５；Ｃｌ，６．７
９。
【０１６４】実施例３６ Ｎ−エトキシカルボニルフェ
ニルアラニル（α−エチル）−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化９６】 ＥｔＯＣＯ−Ｐｈｅ（α−Ｅｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ
・ＨＣｌ 実施例３５に記載したものと実質的に均等な方法によ
り、２．１５ｇのＥｔＯＣＯ−Ｐｈｅ（α−Ｅｔ）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌエタノレートをＥｔＯＣＯ−
Ｐｈｅ（α−Ｅｔ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（ＴＬＣ、Ｒｆ
＝０．７７、５０％酢酸エチル：ヘキサン）から製造し
た。ＥｔＯＣＯ−Ｐｈｅ（α−Ｅｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−Ｈ・ＨＣｌエタノレートのＲＰＨＰＬＣによる精製は
不要であった。1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５０３（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ25Ｈ38Ｎ6Ｏ5・２ＨＣｌ・０．５ＥｔＯＨ
として計算値：Ｃ，５２．１７；Ｈ，７．２４；Ｎ，１
４．０４。実験値：Ｃ，５２．３３；Ｈ，６．９６；
Ｎ，１３．９９。
【０１６５】実施例３７ Ｎ−エトキシカルボニル−Ｄ
−フェニルアラニル（α−ｎ−プロピル）−Ｌ−プロリ
ニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化９７】 Ａ）Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（α−ｎ−Ｐｒ）−ＯＭｅ 実施例３５−Ａおよび３５−Ｂに記載のものと実質的に
均等な方法により、１０．１ｇ（６３％）のＤ，Ｌ−Ｐ
ｈｅ（α−ｎ−Ｐｒ）−ＯＭｅをＮ−（ジフェニルメチ
レン−Ｐｈｅ−ＯＭｅとヨウ化ｎ−プロピルから製造し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ２２２（ＭＨ+）。
【０１６６】Ｂ）ＥｔＯＣＯ−Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（α−ｎ
−Ｐｒ）−ＯＨ Ｄ，Ｌ−Ｐｈｅ（α−ｎ−Ｐｒ）−ＯＭｅ（９ｇ、４１
ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液を
０℃で撹拌しつつ、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（５．３ｇ、４１ミリモル）、続いてクロロギ
酸エチル（４．４ｇ、４１ミリモル）を添加した。３．
５時間後、溶媒を真空下に除き、残渣を酢酸エチルに溶
解した。有機層を２回飽和ＮａＨＣＯ3水で、１回食塩
水で洗浄し、次に乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空
下に濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１２０ｍ
Ｌ）に溶解し、この溶液に激しく撹拌しながら５Ｎ−Ｎ
ａＯＨ（１１ｍＬ、５５ミリモル）を、続いてメタノー
ル（３０ｍＬ）を添加した。溶液を５５℃に加熱し、４
８時間撹拌した。次に溶液を室温に戻し、溶媒を真空下
に除去した。残渣を水に溶解し、２回ジエチルエーテル
で洗浄した。水層をｐＨ３に濃ＨＣｌで調整し、２回酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を集め、乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮して１０．３
ｇ（９１％）の黄色固体を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７９（Ｍ+）。
【０１６７】Ｃ）ＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ（α−ｎ−Ｐ
ｒ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例２７−Ｂ、２７−Ｃ、２７−Ｇおよび２７−Ｈに
記載したものと実質的に均等な方法により、０．６９ｇ
のＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ（α−ｎ−Ｐｒ）−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌを製造した。ジアステレオマーペプ
チドはジペプチドエステル段階（実施例２７−Ｂ参照）
でシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ（α−ｎ−Ｐｒ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ、ＴＬＣ、Ｒ
ｆ＝０．７７、５０％酢酸エチル：ヘキサン）により分
離した。ＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ（α−ｎ−Ｐｒ）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌはＲＰＨＰＬＣ（９８／２
（Ａ：Ｂ）６０分から８０／２０（Ａ：Ｂ）３００分ま
で）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１７（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ26Ｈ40Ｎ6Ｏ5・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，
５６．４６；Ｈ，７．４７；Ｎ，１５．１９。実験値：
Ｃ，５６．２２；Ｈ，７．４１；Ｎ，１５．１１。
【０１６８】実施例３８ Ｎ−エトキシカルボニルフェ
ニルアラニル（α−ｎ−プロピル）−Ｌ−プロリニル−
Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化９８】 ＥｔＯＣＯ−Ｐｈｅ（α−ｎ−Ｐｒ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−Ｈ・ＨＣｌ 実施例３７に記載のものと実質的に均等な方法により、
０．３４ｇのＥｔＯＣＯ−Ｐｈｅ（α−ｎ−Ｐｒ）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌをＥｔＯＣＯ−Ｐｈｅ（α−
ｎ−Ｐｒ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．６
７、５０％酢酸エチル：ヘキサン）から製造した。Ｅｔ
ＯＣＯ−Ｐｈｅ（α−ｎ−Ｐｒ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ
・ＨＣｌはＲＰＨＰＬＣ（９８／２（Ａ：Ｂ）６０分か
ら８０／２０（Ａ：Ｂ）まで３００分）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１７（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ26Ｈ40Ｎ6Ｏ5・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，
５６．４６；Ｈ，７．４７；Ｎ，１５．１９。実験値：
Ｃ，５６．７５；Ｈ，７．５５；Ｎ，１５．４７。
【０１６９】実施例３９ Ｎ−エトキシカルボニル−Ｄ
−フェニルアラニル（α−ｎ−ブチル）−Ｌ−プロリニ
ル−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化９９】 ＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ（α−ｎ−Ｂｕ）−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例３７に記載のものと実質的に均等な方法により、
２．２ｇのＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ（α−ｎ−Ｂｕ）−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌをＮ−（ジフェニルメチレ
ン）−Ｐｈｅ−ＯＭｅとヨウ化ｎ−ブチルとから出発し
て製造した。ジアステレオマーペプチドはジペプチドエ
ステル段階（実施例２７−Ｂ参照）でシリカゲルクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ（α−ｎ−Ｂ
ｕ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ、ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．８６、５
０％酢酸エチル：ヘキサン）により分離した。ＥｔＯＣ
Ｏ−Ｄ−Ｐｈｅ（α−ｎ−Ｂｕ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ
・ＨＣｌはＲＰＨＰＬＣ（９８／２（Ａ：Ｂ）６０分か
ら８５／１５（Ａ：Ｂ）まで３００分）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５３１（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ27Ｈ42Ｎ6Ｏ5・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，
５７．１８；Ｈ，７．６４；Ｎ，１４．８２。実験値：
Ｃ，５７．３２；Ｈ，７．７４；Ｎ，１４．９５。
【０１７０】実施例４０ Ｎ−エトキシカルボニルフェ
ニルアラニル（α−ｎ−ブチル）−Ｌ−プロリニル−Ｌ
−アルギニンアルデヒドの製造
【化１００】 ＥｔＯＣＯ−Ｐｈｅ（α−ｎ−Ｂｕ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−Ｈ・ＨＣｌ 実施例３９に記載のものと実質的に均等な方法により、
１．４７ｇのＥｔＯＣＯ−Ｐｈｅ（α−ｎ−Ｂｕ）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌをＥｔＯＣＯ−Ｐｈｅ（α−
ｎ−Ｂｕ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．７
４、５０％酢酸エチル：ヘキサン）から製造した。Ｅｔ
ＯＣＯ−Ｐｈｅ（α−ｎ−Ｂｕ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ
・ＨＣｌはＲＰＨＰＬＣ（９８／２（Ａ：Ｂ）６０分か
ら８５／１５（Ａ：Ｂ）まで３００分）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５３１（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ27Ｈ42Ｎ6Ｏ5・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，
５７．１８；Ｈ，７．６４；Ｎ，１４．８２。実験値：
Ｃ，５６．９２；Ｈ，７．５９；Ｎ，１４．７６。
【０１７１】実施例４１ Ｎ−エチルスルホニル−
（Ｄ，Ｌ）−フェニルグリシニル（α−メチル）−Ｌ−
プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１０１】 ＥｔＳＯ2−Ｄ，Ｌ−Ｐｈｇ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例３７に記載のものと実質的に均等な方法により、
０．２１ｇのＥｔＳＯ2−Ｄ，Ｌ−Ｐｈｇ（α−Ｍｅ）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和物をＤ，Ｌ−Ｐｈｇ
−ＯＭｅ・ＨＣｌから出発し、ＥｔＳＯ2ＣｌをＥｔＯ
ＣＯＣｌの代わりに、またＣＨ3Ｉをヨウ化ｎ−プロピ
ルの代わりに使用して製造した。ＥｔＳＯ2−Ｄ，Ｌ−
Ｐｈｇ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和
物はＲＰＨＰＬＣ（９８／２（Ａ：Ｂ）３０分から８０
／２０（Ａ：Ｂ）まで２４０分）で精製した。この合成
過程ではジアステレオマーを単離できなかったので、生
成物は異性体混合物として製造し、検定した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９５（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ22Ｈ34Ｎ6Ｏ5Ｓ・１．２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏと
して計算値：Ｃ，４７．４９；Ｈ，６．７４；Ｎ，１
５．１０。実験値：Ｃ，４７．５０；Ｈ，６．４４；
Ｎ，１４．９１。
【０１７２】実施例４２ Ｎ−エトキシカルボニルグリ
シニル（α，α−ジ−ｎ−ブチル）−Ｌ−プロリニル−
Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１０２】 ＥｔＯＣＯ−Ｇｌｙ（α，α−ジ−ｎ−Ｂｕ）−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例３７に記載のものと実質的に均等な方法により、
１．４ｇのＥｔＯＣＯ−Ｇｌｙ（α，α−ジ−ｎ−Ｂ
ｕ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和物をＮ−（ジフ
ェニルメチレン）Ｇｌｙ−ＯＥｔおよびヨウ化ｎ−ブチ
ル２当量から出発して製造した。中間体ＥｔＯＣＯ−Ｇ
ｌｙ（α，α−ジ−ｎ−Ｂｕ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂ
ｚ）ラクタムの還元は還元剤として水素化アルミニウム
リチウムを−７８℃で使用した他は実施例２７−Ｇに記
載したものと同様な方法で行った。ＥｔＯＣＯ−Ｇｌｙ
（α，α−ジ−ｎ−Ｂｕ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣ
ｌ水和物はＲＰＨＰＬＣ（９８／２（Ａ：Ｂ）６０分か
ら８０／２０（Ａ：Ｂ）まで３２０分）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９７（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ24Ｈ44Ｎ6Ｏ5・１．２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとし
て計算値：Ｃ，５１．６２；Ｈ，８．５２；Ｎ，１５．
０５；Ｃｌ，７．６２。実験値：Ｃ，５１．８２；Ｈ，
７．９１；Ｎ，１４．６９；Ｃｌ，７．７５。
【０１７３】実施例４３ Ｎ−メチルスルホニル−Ｄ−
フェニルアラニル（α−メチル）−Ｌ−プロリニル−Ｌ
−アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１０３】 ＭｅＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−Ｈ・ＨＣｌ 実施例２８に記載のものと実質的に均等な方法により、
０．１６ｇのＭｅＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和物をＭｅＳＯ2ＣｌをＥ
ｔＳＯ2Ｃｌの代わりに使用して製造した。ジアステレ
オマーペプチドはトリペプチドアルギニンアルデヒド段
階でＲＰＨＰＬＣ（９８／２（Ａ：Ｂ）８０分から８５
／１５（Ａ：Ｂ）まで３２０分）により分離した。立体
化学は実施例４３および実施例４４のトロンビン阻害活
性に基づいて暫定的に決めた。1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９５（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ22Ｈ34Ｎ6Ｏ5Ｓ・１．１ＨＣｌ・Ｈ2Ｏと
して計算値：Ｃ，４７．８１；Ｈ，６．７７；Ｎ，１
５．２０；Ｃｌ，７．０６。実験値：Ｃ，４７．７３；
Ｈ，６．４５；Ｎ，１５．２５；Ｃｌ，７．１２。
【０１７４】実施例４４ Ｎ−メチルスルホニル−フェ
ニルアラニル（α−メチル）−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１０４】 ＭｅＳＯ2−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ
・ＨＣｌ 実施例２８に記載のものと実質的に均等な方法により、
０．１６ｇのＭｅＳＯ2−Ｐｈｅ（α−Ｍｅ）−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和物をＭｅＳＯ2ＣｌをＥｔＳ
Ｏ2Ｃｌの代わりに使用して製造した。ジアステレオマ
ーペプチドはトリペプチドアルギニンアルデヒド段階で
ＲＰＨＰＬＣ（９８／２（Ａ：Ｂ）８０分から８５／１
５（Ａ：Ｂ）まで３２０分）により分離した。立体化学
は実施例４３および実施例４４のトロンビン阻害活性に
基づいて暫定的に決めた。1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９５（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ22Ｈ34Ｎ6Ｏ5Ｓ・１．１ＨＣｌ・Ｈ2Ｏと
して計算値：Ｃ，４７．８１；Ｈ，６．７７；Ｎ，１
５．２０；Ｃｌ，７．０６。実験値：Ｃ，４７．８１；
Ｈ，６．３８；Ｎ，１４．９６；Ｃｌ，７．０６。
【０１７５】実施例４５ Ｎ−（１−メチルインドリル
−２−カルボニル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩
【化１０５】 Ａ）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（８９．１ｇ、３３６ミリモ
ル）、Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌ（８１．２ｇ、３３６
ミリモル）、ＨＯＢＴ（５０ｇ、３７０ミリモル）およ
びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７６ｍＬ、
１．００８ミリモル）のジクロロメタン（６００ｍＬ）
溶液を０℃に冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ（７１ｇ、３
７０ミリモル）を添加した。１８時間撹拌後、混合物を
ジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈し、３回１Ｎ−クエン
酸（２５０ｍＬ）で、１回水（２５０ｍＬ）で、３回飽
和ＮａＨＣＯ3水（２５０ｍＬ）で、および１回飽和Ｎ
ａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗ったした。有機層を乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮して１４０ｇ（９
２．５％）の淡黄色泡状物を得た。 ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ４５２（Ｍ+）。1Ｈ−ＮＭＲ。
【０１７６】Ｂ）ＴＦＡ・Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚ
ｌ Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（６８ｇ、１５
０ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を０℃
で撹拌しながら、アニソール（２０ｍＬ）、続いてトリ
フルオロ酢酸（４００ｍＬ）を添加した。３時間撹拌
後、溶媒を真空下に蒸発し、濃い油状の残渣をジエチル
エーテル（１．５Ｌ）に溶解し、冷蔵した（７２時
間）。白色沈殿を濾取し、ジエチルエーテル（３００ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥して白色粉末５９．４ｇ（８５％）
を得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。
【０１７７】 Ｃ）ＮＭＩ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ Ｎ−メチルインドール−２−カルボン酸（２．６ｇ、１
４．９ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（４５ｍ
Ｌ）溶液にペンタフルオロフェノール（３ｇ、１６．５
ミリモル）、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（３．２ｇ、１６．５
ミリモル）を添加した。混合物を３．５時間還流下に撹
拌し、次に室温まで冷却した。次にこの混合物にＴＦＡ
・Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（７ｇ、１４．９ミリ
モル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４
ｇ、３０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）
溶液を添加した。さらに２時間撹拌後、溶媒を真空下に
除き、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、次に
３回０．１Ｎ−ＮａＨＳＯ4水（２５０ｍＬ）と３回１
Ｎ−Ｋ2ＣＯ3（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮して６．５ｇ
の無晶形固体（所期生成物とペンタフルオロフェノール
を含む混合物）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ５０９（Ｍ+）。
【０１７８】Ｄ）ＮＭＩ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ ＮＭＩ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（８．８ｇ、１
７．３ミリモル）のｐ−ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液
を撹拌しながら、これにＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３．６ｇ、
８６．３ミリモル）の水（７５ｍＬ）溶液を添加した。
４時間撹拌後、溶液の容積を約５０ｍＬに真空下に減ら
し、溶液を１Ｎ−ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した。水
層を３回ジエチルエーテルで洗浄し、ｐＨ２に５Ｎ−Ｈ
Ｃｌで酸性化し、次に３回酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル抽出物を集め、飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して５．
４ｇ（７５％）の白色固体を得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ４１９（Ｍ+）。
【０１７９】Ｅ）Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ＯＨ Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＨＣｌ）−ＯＨ（８２．１ｇ、２５０
ミリモル）を三頚フラスコ内で５Ｎ−ＮａＯＨ（２４０
ｍＬ）に溶解した。反応混合物を−５℃に冷却し、ｐＨ
を１３．２〜１３．５に５Ｎ−ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）
を用いて維持しながらクロロギ酸ベンジル（１４３ｍ
Ｌ、１．０モル）を滴加した（５５分）。反応混合物を
−５℃でさらに１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）とジエ
チルエーテル（５００ｍＬ）で希釈した。水層を分離
し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で２回抽出した。
水層を次にｐＨ３．０まで３Ｎ−Ｈ2ＳＯ4（５６０ｍ
Ｌ）で酸性化し、酢酸エチル（５５０ｍＬ）で抽出し
た。水層を分離し、１回酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を集め、水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下
に濃縮して６６．１ｇ（６５％）の白色固体を得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：４０８（Ｍ+）。
【０１８０】Ｆ）Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ＯＨ（６６．０ｇ、０．１
６２モル）をテトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）に溶解
し、−１０℃に冷却した。この溶液にＮ−メチルモルホ
リン（１８．７ｍＬ、０．１７モル）、続いてクロロギ
酸イソブチル（２２．５ｍＬ、０．１７モル）を添加し
た。５分間−１０℃で撹拌後、トリエチルアミン（２
３．５ｍＬ、０．１７モル）を添加した。−１０℃でさ
らに１時間後、混合物を室温まで温め、室温で撹拌を１
時間継続した。反応混合物を次に１Ｌの氷水に注入し、
得られた沈殿を濾取し、冷水で洗浄し、真空下に乾燥し
た。生成物を酢酸エチルから結晶化して３８ｇ（６０
％）の白色固体を得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：３９１（ＭＨ+）。
【０１８１】 Ｇ）２ＨＣｌ・Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム ＨＣｌ（ｇ）を飽和した酢酸エチル（７．２Ｌ）溶液を
３０分間にＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラクタム（６４
１ｇ、１．６４モル）をジクロロメタン（３Ｌ）に溶解
した溶液に滴加した。−１０℃で１時間後、冷浴を去
り、溶液を３時間に室温まで温めた。ジエチルエーテル
（１２Ｌ）を添加し、得られた沈殿を濾取し、ジエチル
エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して５８０ｇ（９７
％）を得た： ＦＤ−ＭＳ：２９１（ＭＨ+）。
【０１８２】Ｈ）ＮＭＩ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｃｂｚ）ラクタム フラスコ１内でＮＭＩ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ
（５．３ｇ、１２．５ミリモル）をジメチルホルムアミ
ド（６０ｍＬ）に溶解し、−１５℃に冷却し、Ｎ−メチ
ルモルホリン（１．３ｇ、１２．５ミリモル）、続いて
クロロギ酸イソブチル（１．７ｇ、１２．５ミリモル）
を添加した。反応混合物を−１５℃で１０分間撹拌し
た。フラスコ２内で２ＨＣｌ・Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−ラク
タム（４．５ｇ、１２．５ミリモル）をジメチルホルム
アミド（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｇ、２５ミリモ
ル）を添加した。フラスコ２の内容物をフラスコ１に一
度に加え、次に冷浴を外し、反応混合物を徐々に室温ま
で温めた（２４時間）。飽和ＮａＨＣＯ3水（１００ｍ
Ｌ）を次に添加し、溶媒を真空下に除去した。残渣を酢
酸エチルと水とに分配し、両層を分離した。有機層を２
回０．０１Ｎ−ＨＣｌで、２回飽和ＮａＨＣＯ3で、１
回食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、
濾液を真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマ
トグラフし、９５：５酢酸エチル：アセトニトリルで溶
出し、次に生成物を含有する画分（ＴＬＣで判断）を集
め、濃縮して５ｇ（５８％）の明黄色泡状物を得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ６９１（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ38Ｈ41Ｎ7Ｏ6として計算値：Ｃ，６５．９
８；Ｈ，５．９７；Ｎ，１４．１７。実験値：Ｃ，６
６．２８；Ｈ，６．１１；Ｎ，１３．９４。
【０１８３】 Ｉ）ＮＭＩ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ ＮＭＩ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタ
ム（４．８ｇ、６．９ミリモル）のテトラヒドロフラン
（６０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、これに１
Ｎ−水素化アルミニムリチウム（４．８ｍＬ、４．８ミ
リモル）のテトラヒドロフラン溶液を加えた。３０分
後、反応混合物を冷１Ｎ−ＨＣｌ（１０ｍＬ）とテトラ
ヒドロフラン（２５ｍＬ）の撹拌溶液に注入した。溶液
を次に飽和ＮａＣｌ水（５０ｍＬ）で希釈し、２回酢酸
エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を
集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して５．４
ｇの黄色泡状物を得た。この泡状物を次にエタノール
（７５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）に溶解し、この溶液をエ
タノール（７５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および１Ｎ−Ｈ
Ｃｌ（１０ｍＬ）の溶液に添加した。この溶液を撹拌し
ながら、これに５％Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ）を加えた。次
にＨ2を溶液に１．５時間通し、次に反応物にＮ2を吹込
み、硅藻土床を通して濾過した。エタノールを真空下に
３５℃で除去し、次に残渣を水（２５ｍＬ）に再溶解し
た。水溶液のｐＨを４．１にＢｉｏ・Ｒａｄイオン交換
樹脂（塩基型）で調整し、濾過し、凍結乾燥して３．４
ｇのふわふわした淡黄色固体を得た。生成物を次にＲＰ
ＨＰＬＣ（８０／２０（Ａ：Ｂ）８０分から６５／３５
（Ａ：Ｂ）３２０分まで上昇、３８０分まで持続、０／
１００（Ａ／Ｂ）４４０分まで上げ、５００分まで持
続）で精製して１．９７ｇ（７３％）の純ＮＭＩ−Ｄ−
Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和物を得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ５６０（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ30Ｈ37Ｎ7Ｏ4・Ｈ2Ｏ・１．２ＨＣｌとし
て計算値：Ｃ，５７．９８；Ｈ，６．５２；Ｎ，１５．
７８。実験値：Ｃ，５８．２５；Ｈ，６．６１；Ｎ，１
５．３３。
【０１８４】実施例４６ Ｎ−（イソキノリニル−２−
カルボニル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル
−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１０６】 Ｎ−（イソキノリニル−２−カルボニル）−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例４５−Ｃ、４５−Ｄ、４５−Ｈおよび４５−Ｉに
記載のものと実質的に均等な方法により、２．２ｇのＮ
−（イソキノリン−２−カルボニル）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌをＮ−メチルインドール−２
−カルボン酸の代わりにイソキノリン−２−カルボン酸
を使用して製造した。Ｎ−（イソキノリニル−２−カル
ボニル）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌは
ＲＰＨＰＬＣ（９０／１０（Ａ：Ｂ）９０分から７０／
３０（Ａ：Ｂ）３９０分まで上げ、０／１００（Ａ／
Ｂ）４５０分まで上げ、５１０分まで持続）で精製し
た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５５８（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ30Ｈ35Ｎ7Ｏ4・１．１ＨＣｌ・０．５Ｈ2
Ｏとして計算値：Ｃ，５９．３９；Ｈ，６．１６；Ｎ，
１６．１６；Ｃｌ，６．４３。実験値：Ｃ，５９．６
２；Ｈ，５．９８；Ｎ，１６．１１；Ｃｌ，６．３８。
【０１８５】実施例４７ Ｎ−（ニコチノイル）−Ｄ−
フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンア
ルデヒド塩酸塩の製造
【化１０７】 Ｎ−ニコチノイル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・
ＨＣｌ 実施例４５−Ｃ、４５−Ｄ、４５−Ｈおよび４５−Ｉに
記載のものと実質的に均等な方法により、２．８ｇのＮ
−ニコチノイル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ
Ｃｌ水和物をＮ−メチルインドール−２−カルボン酸の
代わりにニコチン酸を使用して製造した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５０８（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ26Ｈ33Ｎ7Ｏ4・１．３ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとし
て計算値：Ｃ，５４．５０；Ｈ，６．３９；Ｎ，１７．
１１。実験値：Ｃ，５４．８５；Ｈ，６．１４；Ｎ，１
６．７４。
【０１８６】実施例４８ Ｎ−（３−ピリジルアセチ
ル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１０８】 Ｎ−（α−（３−ピリジル）アセチル）−Ｄ−Ｐｈｅ−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例４５−Ｃ、４５−Ｄ、４５−Ｈおよび４５−Ｉに
記載のものと実質的に均等な方法により、２．２ｇのＮ
−（α−（３−ピリジル）アセチル）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和物をＮ−メチルインドー
ル−２−カルボン酸の代わりにα−（３−ピリジル）酢
酸を使用して製造した。また、トリペプチドアルギニン
ラクタムの還元はＬＡＨを−７８℃の代わりにＬｉＡｌ
（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3Ｈを−２３℃で使用して行った。1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５２３（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ27Ｈ35Ｎ7Ｏ4・２．４ＨＣｌ・３．５Ｈ2
Ｏとして計算値：Ｃ，４８．２５；Ｈ，６．６６；Ｎ，
１４．５９；Ｃｌ，１２．６６。実験値：Ｃ，４８．６
０；Ｈ，６．３４；Ｎ，１４．３２；Ｃｌ，１２．８
６。
【０１８７】実施例４９ Ｎ−（１−メチルインドリル
−２−カルボニル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ
−プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１０９】 ＮＭＩ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例４５−Ａ、４５−Ｂ、４５−Ｃ、４５−Ｄ、４５
−Ｈおよび４５−Ｉに記載のものと実質的に均等な方法
により、２．１４ｇのＮＭＩ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和物をＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨの
代わりにＢｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨを使用して製造し
た。またトリペプチドアルギニンラクタムは−７８℃で
ＬＡＨの代わりに−２３℃でＬｉＡｌ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）
3Ｈで還元した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５６６（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ30Ｈ43Ｎ7Ｏ4・１．２ＨＣｌとして計算
値：Ｃ，５９．１２；Ｈ，７．３１；Ｎ，１６．０９；
Ｃｌ，６．９８。実験値：Ｃ，５９．１７；Ｈ，７．０
４；Ｎ，１５．８８；Ｃｌ，６．９５。
【０１８８】実施例５０ Ｎ−（イソキノリニル−２−
カルボニル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ−プロ
リニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１１０】 Ｎ−（イソキノリニル−２−カルボニル）−Ｄ−Ｃｈａ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例４５に記載のものと実質的に均等な方法により、
３．２ｇのＮ−（イソキノリン−２−カルボニル）−Ｄ
−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和物をＢｏｃ
−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｏ
Ｈを、またＮ−メチルインドール−２−カルボン酸の代
わりにイソキノリン−２−カルボン酸を使用して製造し
た。またトリペプチドアルギニンラクタムは−７８℃で
ＬＡＨの代わりに−２３℃でＬｉＡｌ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）
3Ｈで還元した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５６５（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ30Ｈ41Ｎ7Ｏ4・１．３ＨＣｌ・１．１Ｈ2
Ｏとして計算値：Ｃ，５７．１１；Ｈ，７．１１；Ｎ，
１５．５４；Ｃｌ，７．３１。実験値：Ｃ，５７．０
４；Ｈ，６．７４；Ｎ，１５．３６；Ｃｌ，６．９３。
【０１８９】実施例５１ Ｎ−（メチルスルホニル）−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１１１】 Ａ）ＭｅＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ ＴＦＡ・Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（１０ｇ、２
１．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）
溶液を０℃で撹拌しつつ、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（１５ｍＬ、８５ミリモル）、続いて塩
化メタンスルホニル（２ｍＬ、２４ミリモル）を添加し
た。冷浴を去り、反応物を徐々に室温まで温めた。２４
時間撹拌後、溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチル
（２００ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル溶液を２回１Ｎ
−クエン酸（１００ｍＬ）で、１回水（１００ｍＬ）
で、２回飽和ＮａＨＣＯ3水（１００ｍＬ）で、および
１回食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。次に有機溶液を
ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた泡状
物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１：
１ヘキサン／酢酸エチルで溶出した。生成物を含有する
画分をＴＬＣで判断して集め、濃縮して７．２ｇ（７９
％）の灰白色泡状物を得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３０（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓとして計算値：Ｃ，６１．
３８；Ｈ，６．０９；Ｎ，６．５１。実験値：Ｃ，６
１．６１；Ｈ，６．０１；Ｎ，６．４４。
【０１９０】Ｂ）ＭｅＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例４５−Ｄ、４５−Ｈおよび４５−Ｉに記載のもの
と実質的に均等な方法により、３１０ｍｇのＭｅＳＯ2
−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和物をＭ
ｅＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌから製造し
た。ＭｅＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ
ＣｌはＲＰＨＰＬＣ（９８／２（Ａ／Ｂ）から６０／４
０（Ａ：Ｂ）３６０分まで上昇）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４８１（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ21Ｈ32Ｎ6Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして計
算値：Ｃ，４７．１４；Ｈ，６．５９；Ｎ，１５．７
１。実験値：Ｃ，４７．３３；Ｈ，６．４９；Ｎ，１
５．６６。
【０１９１】実施例５２ Ｎ−（エチルスルホニル）−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１１２】 ＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例５１に記載のものと実質的に均等な方法により、
０．５ｇのＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
Ｈ・ＨＣｌ水和物をＥｔＳＯ2ＣｌをＭｅＳＯ2Ｃｌの代
わりに使用して製造した。ＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌはＲＰＨＰＬＣ（９８／２
（Ａ：Ｂ）３０分から８０／２０（Ａ：Ｂ）２７０分ま
で上昇）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９５（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ22Ｈ34Ｎ6Ｏ5Ｓ・２ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏ
として計算値：Ｃ，４４．５６；Ｈ，６．３７；Ｎ，１
４．１７。実験値：Ｃ，４４．７３；Ｈ，６．４１；
Ｎ，１４．０８。
【０１９２】実施例５３ Ｎ−（ｎ−プロピルスルホニ
ル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１１３】 ｎ−ＰｒＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ
Ｃｌ 実施例５１に記載のものと実質的に均等な方法により、
０．４７ｇのｎ−ＰｒＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和物をｎ−ＰｒＳＯ2ＣｌをＭｅＳ
Ｏ2Ｃｌの代わりに使用して製造した。ｎ−ＰｒＳＯ2−
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌはＲＰＨＰＬ
Ｃ（９８／２（Ａ：Ｂ）から６０／４０（Ａ：Ｂ）２４
０分まで上昇）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５０９（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ23Ｈ36Ｎ6Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏと
して計算値：Ｃ，４８．２９；Ｈ，７．０５；Ｎ，１
４．６９。実験値：Ｃ，４８．００；Ｈ，６．７１；
Ｎ，１４．５４。
【０１９３】実施例５４ Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニ
ル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１１４】 ｎ−ＢｕＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ
Ｃｌ 実施例５１に記載のものと実質的に均等な方法により、
０．９４ｇのｎ−ＢｕＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ｈ・ＨＣｌをｎ−ＢｕＳＯ2ＣｌをＭｅＳＯ2Ｃｌ
の代わりに使用して製造した。ｎ−ＢｕＳＯ2−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌはＲＰＨＰＬＣ（９
８／２（Ａ：Ｂ）から６０／４０（Ａ：Ｂ）２４０分ま
で上昇）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５２３（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ24Ｈ38Ｎ6Ｏ5Ｓ・ＨＣｌとして計算値：
Ｃ，５１．５６；Ｈ，７．０３；Ｎ，１５．０３。実験
値：Ｃ，５１．６５；Ｈ，７．２２；Ｎ，１４．７９。
【０１９４】実施例５５ Ｎ−（イソプロルスルホニ
ル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１１５】 ｉ−ＰｒＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ
Ｃｌ 実施例５１に記載のものと実質的に均等な方法により、
１ｇのｉ−ＰｒＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
Ｈ・ＨＣｌ水和物をｉ−ＰｒＳＯ2ＣｌをＭｅＳＯ2Ｃｌ
の代わりに使用して製造した。ｉ−ＰｒＳＯ2−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌはＲＰＨＰＬＣ（９
８／２（Ａ：Ｂ）から６０／４０（Ａ：Ｂ）２４０分ま
で上昇）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５０９（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ23Ｈ37Ｎ6Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ・１．２５Ｈ2Ｏ
として計算値：Ｃ，４８．６７；Ｈ，７．０１；Ｎ，１
４．８０。実験値：Ｃ，４８．８３；Ｈ，６．８５；
Ｎ，１４．９１。
【０１９５】実施例５６ Ｎ−（ジメチルアミノスルホ
ニル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−
アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１１６】 Ｍｅ2ＮＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣ
ｌ 実施例５１に記載のものと実質的に均等な方法により、
１．１ｇのＭｅ2ＮＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−Ｈ・ＨＣｌ水和物をＭｅ2ＮＳＯ2ＣｌをＭｅＳＯ2Ｃ
ｌの代わりに使用して製造した。またトリペプチドアル
ギニンラクタムは−７８℃でＬＡＨの代わりに−２３℃
でＬｉＡｌ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3Ｈで還元した。Ｍｅ2ＮＳ
Ｏ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌはＲＰ
ＨＰＬＣ（９８／２（Ａ：Ｂ）から６０／４０（Ａ：
Ｂ）２４０分まで上昇）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１０（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ22Ｈ35Ｎ7Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして計
算値：Ｃ，４４．２７；Ｈ，６．５７；Ｎ，１６．０
８；Ｃｌ，１１．２８。実験値：Ｃ，４４．５５；Ｈ，
５．８９；Ｎ，１６．０５；Ｃｌ，１０．８２。
【０１９６】実施例５７ Ｎ−（フェニルスルホニル）
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギ
ニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１１７】 ＰｈＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例５１に記載のものと実質的に均等な方法により、
２．３ｇのＰｈＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
Ｈ・ＨＣｌ二水和物をＰｈＳＯ2ＣｌをＭｅＳＯ2Ｃｌの
代わりに使用して製造した。またトリペプチドアルギニ
ンラクタムは−７８℃でＬＡＨの代わりに−２３℃でＬ
ｉＡｌ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3Ｈで還元した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５４３（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ26Ｈ34Ｎ6Ｏ5Ｓ・１．２ＨＣｌ・２．１Ｈ
2Ｏとして計算値：Ｃ，５０．０１；Ｈ，６．３９；
Ｎ，１３．４６；Ｃｌ，６．８１。実験値：Ｃ，４９．
８８；Ｈ，６．１６；Ｎ，１３．１０；Ｃｌ，６．６
３。
【０１９７】実施例５８ Ｎ−（２，４−ジフルオロフ
ェニルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１１８】 ２，４−Ｆ−ＰｈＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−Ｈ・ＨＣｌ 実施例５１に記載のものと実質的に均等な方法により、
０．９４ｇの２，４−ジフルオロフェニル−ＳＯ2−Ｄ
−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和物を２，４
−ジフルオロフェニル−ＳＯ2ＣｌをＭｅＳＯ2Ｃｌの代
わりに使用して製造した。またトリペプチドアルギニン
ラクタムは−７８℃でＬＡＨの代わりに−２３℃でＬｉ
Ａｌ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3Ｈで還元した。２，４−Ｆ−Ｐ
ｈＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌは
ＲＰＨＰＬＣ（９５／５（Ａ：Ｂ）から７０／３０
（Ａ：Ｂ）２４０分まで上昇）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５７９（ＭＨ+）。 高分解能質量分析：計算値Ｃ26Ｈ33Ｎ6Ｏ5Ｆ2Ｓとして
計算値：５７９．２２０１２２。実験値：５７９，２１
８９００。 元素分析：Ｃ26Ｈ32Ｎ6Ｏ5Ｆ2Ｓ・１．５ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ
として計算値：Ｃ，４７．９５；Ｈ，５．４９；Ｎ，１
２．９０。実験値：Ｃ，４７．９２；Ｈ，５．１９；
Ｎ，１２．７８。
【０１９８】実施例５９ Ｎ−（２，５−ジメトキシフ
ェニルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１１９】 ２,５−（ＭｅＯ）2−ＰｈＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例５１に記載のものと実質的に均等な方法により、
５ｇの２，５−ジメトキシフェニル−ＳＯ2−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和物を２，５−ジメ
トキシフェニル−ＳＯ2ＣｌをＭｅＳＯ2Ｃｌの代わりに
使用して製造した。またトリペプチドアルギニンラクタ
ムは−７８℃でＬＡＨの代わりに−２３℃でＬｉＡｌ
（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3Ｈで還元した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ６０３（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ28Ｈ38Ｎ6Ｏ7Ｓ・１．５ＨＣｌ・Ｈ2Ｏと
して計算値：Ｃ，４９．７９；Ｈ，６．１９；Ｎ，１
２．４４。実験値：Ｃ，５０．３２；Ｈ，６．１７；
Ｎ，１２．０５。
【０１９９】実施例６０ Ｎ−（３，５−ジメチル−４
−イソオキサゾリルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩
の製造
【化１２０】 ３，５−Ｍｅ−４−イソオキサゾリル−ＳＯ2−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例５１に記載のものと実質的に均等な方法により、
０．４３ｇの３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル
−ＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水
和物を３，５−ジメチル４−イソオキサゾリル−ＳＯ2
ＣｌをＭｅＳＯ2Ｃｌの代わりに使用して製造した。
３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル−ＳＯ2−Ｄ
−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌはＲＰＨＰＬＣ
（９８／２（Ａ：Ｂ）から６５／３５（Ａ：Ｂ）２４０
分まで上昇）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５６２（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ25Ｈ35Ｎ7Ｏ6Ｓ・１．４ＨＣｌ・Ｈ2Ｏと
して計算値：Ｃ，４７．６１；Ｈ，６．１４；Ｎ，１
５．５５。実験値：Ｃ，４７．９７；Ｈ，５．９１；
Ｎ，１５．２２。
【０２００】実施例６１ Ｎ−（８−キノリニルスルホ
ニル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−
アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１２１】 ８−キノリニル−ＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−Ｈ・ＨＣｌ 実施例５１に記載のものと実質的に均等な方法により、
０．０５０ｇの８−キノリニル−ＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌを８−キノリニル−ＳＯ2
ＣｌをＭｅＳＯ2Ｃｌの代わりに使用して製造した。８
−キノリニル−ＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
Ｈ・ＨＣｌはＲＰＨＰＬＣ（９５／５（Ａ：Ｂ）から７
０／３０（Ａ：Ｂ）２４０分まで上昇）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５９４（ＭＨ+）。 高分解能質量分析：Ｃ29Ｈ36Ｎ7Ｏ5Ｓとして計算値：５
９４．２４９９。実験値：５９４．２５０５。 元素分析：Ｃ29Ｈ36Ｎ7Ｏ5Ｓ・４ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏとし
て計算値：Ｃ，４４．９１；Ｈ，５．５９；Ｎ，１２．
６４。実験値：Ｃ，４４．９７；Ｈ，５．０９；Ｎ，１
０．３２。
【０２０１】実施例６２ Ｎ−（４−カルボキシフェニ
ルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニ
ル−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１２２】 Ａ）４−（ＢｚｌＯ2Ｃ）Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｃｌ ｐ−クロロスルホニル安息香酸（２５ｇ、１１３ミリモ
ル）のジクロロメタン（５００ｍＬ）およびジメチルホ
ルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（１
２．３ｍＬ、１４１ミリモル）を添加した。２時間撹拌
した後、溶媒を真空下に除去した。次に残渣をベンジル
アルコール（９５ｍＬ）と室温で混合すると発熱した。
発熱が終った後、混合物を水と酢酸エチルの間に分配し
た。両層を分離し、水層を２回酢酸エチルで抽出した。
有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、次に原容
積の約１／４まで濃縮し、次に一夜冷蔵した。翌朝、沈
殿を濾取し、乾燥して２．８ｇ（８％）の所期生成物を
得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１０（Ｍ+）。
【０２０２】 Ｂ）Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ 実施例４５−Ａに記載のものと実質的に均等な方法によ
り、２９ｇ（９０％）のＣｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−
Ｏ−ｔ−ＢｕをＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＣ
ｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨを、またＨＣｌ・Ｐｒｏ−ＯＢ
ｚｌの代わりにＰｒｏ−Ｏ−ｔ−Ｂｕを使用して製造し
た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ４５２（Ｍ+）。
【０２０３】Ｃ）Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ（２９ｇ、
６４ミリモル）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に５％
Ｐｄ／Ｃ（１４．５ｇ）を添加した。混合物を水素添加
装置で４．１バール（６０ｐｓｉ）のＨ2下で１６時間
振り混ぜた。次に溶液を硅藻土床を通して濾過し、真空
下に濃縮して１７．５ｇ（８６％）の濃い油状物を得
た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１９（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ3として計算値：Ｃ，６７．９
０；Ｈ，８．２３；Ｎ，８．８０。実験値：Ｃ，６７．
６６；Ｈ，８．１９；Ｎ，８．６７。
【０２０４】Ｄ）４−（ＢｚｌＯ2Ｃ）−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2−
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ 実施例５１−Ａに記載のものと実質的に均等な方法によ
り、１１．３ｇ（５０％）の４−（ＢｚｌＯ2Ｃ）Ｃ6Ｈ
4ＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｏ−ｔ−ＢｕをＭｅＳＯ
2Ｃｌの代わりに４−（ＢｚｌＯ2Ｃ）Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｃｌ
を、またＴＦＡ・Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌの代わ
りにＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｏ−ｔ−Ｂｕを使用して製造
した： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ５９２（ＭＨ+）。
【０２０５】Ｅ）４−（ＢｚｌＯ2Ｃ）Ｃ6Ｈ4ＳＯ2−Ｄ
−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ ４−（ＢｚｌＯ2Ｃ）−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒ
ｏ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ（１１．３ｇ、１９ミリモル）をトリ
フルオロ酢酸（１００ｍＬ）とアニソール（５ｍＬ）に
溶解した。２時間撹拌後、溶媒をロータリーエバポレー
タで除去した。残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）
と飽和ＮａＨＣＯ3水（３００ｍＬ）との間に分配し
た。両層を分離し、水層をｐＨ２まで５Ｎ−ＨＣｌで酸
性化し、次に３回酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し
た。酢酸エチル抽出物を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
濾過し、真空下に濃縮して６．５ｇ（６４％）の濃い明
褐色油状物を得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ５３８（ＭＨ+）。
【０２０６】Ｆ）４−（ＢｚｌＯ2Ｃ）Ｃ6Ｈ4ＳＯ2−Ｄ
−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例４５−Ｈおよび４５−Ｉに記載のものと実質的に
均等な方法により、０．８ｇの４−（ＢｚｌＯ2Ｃ）Ｃ6
Ｈ4ＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水
和物を製造した。トリペプチドアルギニンラクタムは−
７８℃でＬＡＨの代わりに−２３℃でＬｉＡｌ（Ｏ−ｔ
−Ｂｕ）3Ｈで還元した。生成物はトリペプチドアルギ
ニンアルコールを含有していたが、これをＲＰＨＰＬＣ
で除去することはできなかった：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５８７（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ27Ｈ34Ｎ6Ｏ7Ｓ・１．３ＨＣｌ・Ｈ2Ｏと
して計算値：Ｃ，４９．７３；Ｈ，５．７７；Ｎ，１
２．８９。実験値：Ｃ，４９．６０；Ｈ，５．７６；
Ｎ，１２．９３。
【０２０７】実施例６３ Ｎ−（２−チアゾリルスルホ
ニル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−
アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１２３】 Ａ）２−チアゾリル−ＳＯ2Ｃｌ チアゾール（１０ｇ、１１８ミリモル）のテトラヒドロ
フラン（６００ｍＬ）溶液に−７８℃で１．６Ｍ−ｎ−
ブチルリチウムのヘキサン（７３ｍＬ、１１８ミリモ
ル）溶液を添加した。１時間後、取出した一部が湿った
ｐＨ試験紙で酸性になるまでＳＯ2（ｇ）をこの溶液に
通した。次に冷浴を去り、溶液を室温まで温めた。溶液
を次にヘキサン（１．５Ｌ）に注入し、得られた沈殿を
濾取し、乾燥して１６．７ｇの明黄色固体を得た。この
固体（１０ｇ）を次にジクロロメタン（６０ｍＬ）に懸
濁し、０℃に冷却し、Ｎ−クロロサクシンイミド（８．
６ｇ、６４．５ミリモル）で処理した。２時間撹拌した
後、溶液を濾過し、濾液を真空下に濃縮して６．２ｇの
黄色油状物を得た。油状物を次にジエチルエーテルに溶
解し、真空下に濃縮して４．４ｇ（３４％）の油状物を
得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ１８３（Ｍ+）。
【０２０８】Ｂ）２−チアゾリルＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタム実施例５１−Ａ、４
５−Ｄおよび４５−Ｈに記載のものと実質的に均等な方
法により、７．７ｇの２−チアゾリル−ＳＯ2−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタムを２−チアゾ
リルＳＯ2ＣｌをＭｅＳＯ2Ｃｌの代わりに使用して製造
した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ６８２（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ31Ｈ35Ｎ7Ｏ7Ｓとして計算値：Ｃ，５４．
６１；Ｈ，５．１７；Ｎ，１４．３８。実験値：Ｃ，５
４．３８；Ｈ，５．２７；Ｎ，１４．０９。
【０２０９】Ｃ）２−チアゾリル−ＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ ２−チアゾリル−ＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｃｂｚ）ラクタムを実施例４５−Ｉに記載したものと
実質的に均等な方法によりＬＡＨを使用して還元した。
次にＴｅｆｌｏｎ（商標）／Ｋｅｌ−Ｆ（商標）装置内
で１時間０℃での液体ＨＦ（１０ｍＬ）とアニソール
（１．０ｍＬ）による処理でＣｂｚ保護基を除去し、Ｈ
Ｆの蒸発とＥｔ2Ｏによる沈殿の後に１．１ｇの粗製２
−チアゾリル−ＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
Ｈ・ＨＦを得た。粗製生成物を次にＲＰＨＰＬＣ（９８
／２（Ａ：Ｂ）４０分から８０／２０（Ａ：Ｂ）２８０
分まで上昇）で精製して２８０ｍｇの純２−チアゾリル
−ＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌを
得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５５０（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ23Ｈ31Ｎ7Ｏ5Ｓ2・１．１ＨＣｌ・Ｈ2Ｏと
して計算値：Ｃ，４５．４５；Ｈ，５．６５；Ｎ，１
６．１３；Ｃｌ，６．４２。実験値：Ｃ，４５．２９；
Ｈ，５．３５；Ｎ，１５．８６；Ｃｌ，６．７２。
【０２１０】実施例６４ Ｎ−（エチルスルホニル）−
Ｄ−フェニルグリシニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギ
ニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１２４】 ＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例４５−Ａ、４５−Ｂ、５１−Ａ、４５−Ｄ、４５
−Ｈおよび４５−Ｉに記載のものと実質的に均等な方法
により、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨをＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−ＯＨの代わりに、ＥｔＳＯ2ＣｌをＭｅＳＯ2Ｃｌの
代わりに、−２３℃でＬｉＡｌ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3Ｈを
−７８℃でＬＡＨの代わりに使用して４５０ｍｇのＥｔ
ＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和
物を製造した。ＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ−Ｈ・ＨＣｌはＲＰＨＰＬＣ（９８／２（Ａ：Ｂ）か
ら６０／４０（Ａ：Ｂ）２４０分まで上昇）で精製し
た：1Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４８１（Ｍ
Ｈ+）。元素分析：Ｃ21Ｈ32Ｎ6Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ・１．５
Ｈ2Ｏとして計算値：Ｃ，４６．３６；Ｈ，６．６７；
Ｎ，１５．４５。実験値：Ｃ，４６．６６；Ｈ，６．３
５；Ｎ，１５．３１。
【０２１１】実施例６５ Ｎ−（エチルスルホニル）−
Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１２５】 ＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例４５−Ａ、４５−Ｂ、５１−Ａ、４５−Ｄ、４５
−Ｈおよび４５−Ｉに記載のものと実質的に均等な方法
により、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨをＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−ＯＨの、またＥｔＳＯ2ＣｌをＭｅＳＯ2Ｃｌの代わ
りに使用して１．３ｇのＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌを製造した。ＥｔＳＯ2−Ｄ−
Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌはＲＰＨＰＬＣ
（９８／２（Ａ：Ｂ）から６０／４０（Ａ：Ｂ）２４０
分まで上昇）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５０１（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ22Ｈ40Ｎ6Ｏ5Ｓ・１．８ＨＣｌとして計算
値：Ｃ，４６．６６；Ｈ，７．４４；Ｎ，１４．８４。
実験値：Ｃ，４７．０５；Ｈ，７．０５；Ｎ，１４．６
５。
【０２１２】実施例６６ Ｎ−（エチルスルホニル）−
Ｄ−シクロヘキシルグリシニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−
アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１２６】 Ａ）ＨＣｌ・Ｄ−Ｃｈｇ−ＯＭｅ Ｄ−Ｃｈｇ−ＯＨ・ＨＣｌ（３７．８ｇ、２４０ミリモ
ル）のメタノール（７５０ｍＬ）懸濁液にＨＣｌ（ｇ）
を約２０分間通じた。この間に固体は全て溶解した。溶
液を４８時間撹拌し、次にジエチルエーテル（１．５
Ｌ）を添加した。得られる沈殿を濾取し、乾燥して３
２．１ｇ（６４％）の明褐色固体を得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ１７２（ＭＨ+）。
【０２１３】Ｂ）ＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｃｈｇ−ＯＭｅ 実施例５１−Ａに記載のものと実質的に均等な方法によ
り、１４．２ｇのＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｃｈｇ−ＯＭｅをＨ
Ｃｌ・Ｄ−Ｃｈｇ−ＯＭｅからＥｔＳＯ2ＣｌをＭｅＳ
Ｏ2Ｃｌの代わりに使用して製造した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６３（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ11Ｈ21ＮＯ4Ｓとして計算値：Ｃ，５０．
１７；Ｈ，８．０４；Ｎ，５．３２。実験値：Ｃ，５
０．０７；Ｈ，８．１３；Ｎ，５．３１。
【０２１４】Ｃ）ＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｃｈｇ−ＯＨ 実施例４５−Ｄに記載のものと実質的に均等な方法によ
り、１２．５ｇ（９４％）のＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｃｈｇ−
ＯＨをＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｃｈｇ−ＯＭｅから製造した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５０（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ10Ｈ19ＮＯ4Ｓとして計算値：Ｃ，４８．
１７；Ｈ，７．６８；Ｎ，５．６２。実験値：Ｃ，４
８．４０；Ｈ，７．９３；Ｎ，５．２３。
【０２１５】Ｄ）ＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例４５−Ａ、４５−Ｄ、４５−Ｈおよび４５−Ｉに
記載のものと実質的に均等な方法により、０．２５ｇの
ＥｔＳＯ2−Ｄ−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ
水和物をＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＥｔＳＯ
2−Ｄ−Ｃｈｇ−ＯＨを使用して製造した。ＥｔＳＯ2−
Ｄ−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌはＲＰＨＰＬ
Ｃ（９８／２（Ａ：Ｂ）３０分から７５／２５（Ａ：
Ｂ）２７０分まで上昇）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４８７（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ21Ｈ38Ｎ6Ｏ6Ｓ・１．５ＨＣｌ・Ｈ2Ｏと
して計算値：Ｃ，４５．０９；Ｈ，７．４８；Ｎ，１
５．０２。実験値：Ｃ，４４．７６；Ｈ，７．２７；
Ｎ，１５．０２。
【０２１６】実施例６７ Ｎ−（アセチル）−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデ
ヒド塩酸塩の製造
【化１２７】 Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例５１に記載したものと実質的に均等な方法によ
り、塩化アセチルをＭｅＳＯ2Ｃｌの代わりに使用して
２１０ｍｇのＡｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・
ＨＣｌ二水和物を製造した。Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌはＲＰＨＰＬＣ（９５／５（Ａ：
Ｂ）８０分から７５／２５（Ａ：Ｂ）３２０分まで上
昇、３６０分まで持続）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４４５（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ22Ｈ32Ｎ6Ｏ4・２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，４７．７４；Ｈ，６．９２；Ｎ，１５．１
８。実験値：Ｃ，４７．４０；Ｈ，６．８３；Ｎ，１
４．８８。
【０２１７】実施例６８ Ｎ−（メトキシアセチル）−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１２８】 ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・
ＨＣｌ 実施例５１に記載したものと実質的に均等な方法によ
り、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＯＣｌをＭｅＳＯ2Ｃｌの代わりに
使用して１１０ｍｇのＣＨ3ＯＣＨ2ＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌを製造した。ＣＨ3ＯＣＨ2
ＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌはＲＰ
ＨＰＬＣ（９５／５（Ａ：Ｂ）８０分から７５／２５
（Ａ：Ｂ）３２０分まで上昇、３６０分まで持続）で精
製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７５（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ23Ｈ34Ｎ6Ｏ5・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，
５４．０６；Ｈ，６．９０；Ｎ，１６．４４；Ｃｌ，
６．９４。実験値：Ｃ，５４．３３；Ｈ，６．６９；
Ｎ，１６．５４；Ｃｌ，６．９４。
【０２１８】実施例６９ Ｎ−（トリフルオロアセチ
ル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１２９】 ＣＦ3ＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例５１に記載したものと実質的に均等な方法によ
り、トリフルオロ酢酸無水物をＭｅＳＯ2Ｃｌの代わり
に使用して３．６ｍｇのＣＦ3ＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌエタノレートを製造した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９９（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ22Ｈ29Ｎ6Ｏ4Ｆ3・１．５ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ・
ＥｔＯＨとして計算値：Ｃ，４６．６２；Ｈ，６．４
４；Ｎ，１３．５９。実験値：Ｃ，４６．３２；Ｈ，
６．１９；Ｎ，１３．７０。
【０２１９】実施例７０ Ｎ−（フェニルアセチル）−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１３０】 ＰｈＣＨ2ＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ
Ｃｌ 実施例５１に記載したものと実質的に均等な方法によ
り、塩化フェニルアセチルをＭｅＳＯ2Ｃｌの代わりに
使用して３．５ｇのＰｈＣＨ2ＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌを製造した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５２１（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ28Ｈ36Ｎ6Ｏ4・１．２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ・
０．５ＥｔＯＨとして計算値：Ｃ，５７．５３；Ｈ，
７．０３；Ｎ，１３．８８。実験値：Ｃ，５７．６３；
Ｈ，６．６６；Ｎ，１３．５２。
【０２２０】実施例７１ Ｎ−（シクロヘキソイル）−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニ
ンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１３１】 シクロヘキシル−ＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
Ｈ・ＨＣｌ 実施例５１に記載したものと実質的に均等な方法によ
り、塩化シクロヘキシルカルボニルをＭｅＳＯ2Ｃｌの
代わりに使用して５．３ｇのシクロヘキシル−ＣＯ−Ｄ
−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌを製造した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ５１３（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ27Ｈ40Ｎ6Ｏ4・ＨＣｌとして計算値：Ｃ，
５９．０６；Ｈ，７．５３；Ｎ，１５．３１。実験値：
Ｃ，５９．００；Ｈ，７．３４；Ｎ，１５．０７。
【０２２１】実施例７２ Ｎ−（アセチル）−Ｄ−シク
ロヘキシルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニン
アルデヒド塩酸塩の製造
【化１３２】 Ａｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例４５−Ａ、４５−Ｂ、５１−Ａ、４５−Ｄ、４５
−Ｈおよび４５−Ｉに記載したものと実質的に均等な方
法により、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨをＢｏｃ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−ＯＨの代わりに、塩化アセチルをＭｅＳＯ2Ｃｌ
の代わりに使用して０．６２ｇのＡｃ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌを製造した。Ａｃ−Ｄ−Ｃｈ
ａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌはＲＰＨＰＬＣ（９５
／５（Ａ：Ｂ）から７０／３０（Ａ：Ｂ）２４０分まで
上昇）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４５１（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ22Ｈ38Ｎ6Ｏ4・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏと
して計算値：Ｃ，４９．６２；Ｈ，７．７６；Ｎ，１
５．７８。実験値：Ｃ，４９．６３；Ｈ，７．６１；
Ｎ，１５．８１。
【０２２２】実施例７３ Ｎ−（４−ジ−ｎ−プロピル
アミノスルホニルベンゾイル）−Ｄ−フェニルアラニル
−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド塩酸塩の
製造
【化１３３】 Ａ）４−（ｎ−Ｐｒ2ＮＳＯ2）−Ｃ6Ｈ4ＣＯ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ ４−（ｎ−Ｐｒ2ＮＳＯ2）−Ｃ6Ｈ4ＣＯＯＨ（２．５
ｇ、８．８ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）
溶液に実施例１−Ｂに実質的に従って製造したＴＦＡ・
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（４．１ｇ、８．８ミリ
モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．０
ｍＬ、４４ミリモル）およびＨＯＢＴ（１．２ｇ、８．
８ミリモル）、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ（１．９ｇ、
９．６ミリモル）を添加した。１６時間撹拌した後、溶
媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有
機溶液を２回１Ｎ−クエン酸で、２回飽和ＮａＨＣＯ3
水で、２回水でおよび１回食塩水で洗浄した。次に酢酸
エチルを真空下に除去し、残渣をシリカゲル上でクロマ
トグラフし、１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出した。
生成物を含有する画分をＴＬＣで判断して集め、真空下
に濃縮して３．３２ｇ（６１％）の白色泡状物を得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ６１９（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ34Ｈ41Ｎ3Ｏ6Ｓとして計算値：Ｃ，６５．
８９；Ｈ，６．６７；Ｎ，６．７８。実験値：Ｃ，６
５．７９；Ｈ，６．８６；Ｎ，６．５５。
【０２２３】Ｂ）４−（ｎ−Ｐｒ2ＮＳＯ2）−Ｃ6Ｈ4Ｃ
Ｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例４５−Ｄ、４５−Ｈおよび４５−Ｉに記載したも
のと実質的に均等な方法により、１．４ｇの４−（ｎ−
Ｐｒ2ＮＳＯ2）−Ｃ6Ｈ4ＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ｈ・ＨＣｌを−７８℃でＬＡＨの代わりに−２３
℃でＬｉＡｌ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3Ｈを使用して４−（ｎ
−Ｐｒ2ＮＳＯ2）−Ｃ6Ｈ4ＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−
ＯＢｚｌから製造した。４−（ｎ−Ｐｒ2ＮＳＯ2）−Ｃ
6Ｈ4ＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌは
ＲＰＨＰＬＣ（９５／５（Ａ：Ｂ）から６０／４０
（Ａ：Ｂ）２４０分まで上昇）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ６７０（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ33Ｈ47Ｎ7Ｏ6Ｓ・ＨＣｌとして計算値：
Ｃ，５６．１２；Ｈ，６．８５；Ｎ，１３．８８；Ｃ
ｌ，５．０２。実験値：Ｃ，５６．４０；Ｈ，６．８
１；Ｎ，１３．７８；Ｃｌ，５．０６。
【０２２４】実施例７４ Ｎ−（シクロヘキシルメチ
ル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１３４】 Ａ）シクロヘキシル−ＣＨ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｏ
−ｔ−Ｂｕ Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ（１１．２
ｇ、２４．７ミリモル）とシクロヘキサンカルボキシア
ルデヒド（４．４ｍＬ、３７．６ミリモル）とのエタノ
ール（１３５ｍＬ）溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加
した。懸濁液を４．１バール（６０ｐｓｉ）のＨ2雰囲
気下で一夜振り混ぜた。溶液を次に濾過し、真空下に濃
縮した。残渣を次にメタノールに溶解し、アクロディス
クを通して濾過し、次に真空下に濃縮した。残渣を次に
ジエチルエーテルに溶解し、濾過し、３回１Ｎ−クエン
酸で抽出した。酸性水層を集め、ｐＨ１０に２Ｎ−Ｎａ
ＯＨで調整し、３回クロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム抽出物を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空
下に濃縮して６．５ｇ（６４％）の透明な油状物を得
た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４１５（ＭＨ+）。
【０２２５】Ｂ）Ｃｂｚ−Ｎ−シクロヘキシル−ＣＨ2
−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ シクロヘキシル−ＣＨ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｏ−ｔ
−Ｂｕ（６．３ｇ、１５．２ミリモル）のジクロロメタ
ン（１００ｍＬ）溶液に０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（１０．４ｍＬ、６２．６ミリモル）を添
加した。この溶液を撹拌しながら、これにクロロギ酸ベ
ンジル（３．８ｍＬ、１６．８ミリモル）のジクロロメ
タン（２５ｍＬ）溶液を徐々に添加した。１．５時間
後、クロロホルム（１００ｍＬ）を添加し、溶液を３回
１Ｎ−ＨＣｌで、また１回水で洗浄した。有機層を次に
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残
渣をアニソール（５ｍＬ）のトリフルオロ酢酸（５０ｍ
Ｌ）溶液に０℃で溶解し、５時間撹拌した。溶媒を次に
真空下に除去し、残渣をジエチルエーテルと飽和ＮａＨ
ＣＯ3水との間に分配した。ジエチルエーテル層を３回
飽和ＮａＨＣＯ3水でおよび３回水で抽出した。水性抽
出物を集め、ｐＨ２まで１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、クロ
ロホルムで３回抽出した。クロロホルム抽出物を集め、
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮して６．
３ｇ（８４％）の淡黄色泡状物を得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９３（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ5・０．１５ＣＨＣｌ3として
計算値：Ｃ，６８．５８；Ｈ，７．１４；Ｎ，５．４
８。実験値：Ｃ，６８．３６；Ｈ，７．２１；Ｎ，５．
３０。
【０２２６】Ｃ）シクロヘキシル−ＣＨ2−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例４５−Ｈおよび４５−Ｉに記載したものと実質的
に均等な方法により、３．４ｇのシクロヘキシル−ＣＨ
2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ二水和物
をＣｂｚ−Ｎ−シクロヘキシル−ＣＨ2−Ｄ−Ｐｈｅ−
Ｐｒｏ−ＯＨから製造した： ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９９（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ27Ｈ42Ｎ6Ｏ3・２．５ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏと
して計算値：Ｃ，５１．８２；Ｈ，７．８１；Ｎ，１
３．４３。実験値：Ｃ，５１．９４；Ｈ，７．５０；
Ｎ，１３．２５。
【０２２７】実施例７５ Ｎ−メチル−Ｄ−シクロヘキ
シルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデ
ヒド塩酸塩の製造
【化１３５】 Ａ）Ｃｂｚ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ 実施例６２−Ｅに記載したものと実質的に均等な方法に
より、１６．６ｇ（８６％）のＣｂｚ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐ
ｒｏ−ＯＨをＣｂｚ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ｏ−ｔ−Ｂ
ｕから製造した： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ４０３（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ22Ｈ30Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，６５．６
５；Ｈ，７．５１；Ｎ，６．９６。実験値：Ｃ，６６．
１０；Ｈ，７．４４；Ｎ，７．５５。
【０２２８】 Ｂ）Ｃｂｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ ＫＨ（１９．３ｇ、油中２５％懸濁液、１２０ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン懸濁液に０℃でＣｂｚ−Ｄ−
Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１６．８ｇ、４１．７ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を徐々に
（２５分間）添加した。この添加期間の間に内温を監視
して１０℃以下に維持した。次にこの溶液にヨウ化メチ
ル（５ｍＬ、８０ミリモル）と１８−クラウン−６（６
６１ｍｇ、２．５ミリモル）との溶液を再び内温を１０
℃以下に維持しながら徐々に添加した。２時間後、酢酸
（１０ｍＬ）、続いて水（１０ｍＬ）を滴加した。溶液
を次に冷水に注入し、ｐＨを９に２Ｎ−ＮａＯＨで調整
した。水性塩基を２回ジエチルエーテルで洗浄し、次に
ｐＨ２まで濃ＨＣｌで酸性化し、４回クロロホルムで抽
出した。クロロホルム抽出物を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、濾過し、真空下に濃縮して１５．７ｇ（９０％）の
淡黄色固体を得た：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ４１７（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ23Ｈ32Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，６６．３
３；Ｈ，７．７４；Ｎ，６．７３。実験値：Ｃ，６６．
４９；Ｈ，７．８６；Ｎ，６．６７。
【０２２９】 Ｃ）Ｍｅ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例４５−Ｈおよび４５−Ｉに記載したものと実質的
に均等な方法により、−７８℃でＬＡＨの代わりに−２
３℃でＬｉＡｌ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3Ｈを用いて２．２ｇ
のＭｅ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ二水
和物をＣｂｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨか
ら製造した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４２３（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ21Ｈ38Ｎ6Ｏ3・２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，４７．４５；Ｈ，８．３４；Ｎ，１５．８
１；Ｃｌ，１３．３４。実験値：Ｃ，４７．０７；Ｈ，
７．９５；Ｎ，１５．６１；Ｃｌ，１３．７７。
【０２３０】実施例７６ Ｎ−（エチルアミノカルボニ
ル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ア
ルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１３６】 Ａ）ＥｔＮＨＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ ＴＦＡ・Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ（１０ｇ、２
１．４ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液
にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７３ｍ
Ｌ、２１．４ミリモル）、続いてイソシアン酸エチル
（１．８６ｍＬ）、２３．５ミリモル）を添加した。１
６時間撹拌後、溶液を３回１Ｎ−ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して９．７ｇ１
０７％）の白色泡状物を得た： ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｅ４２４（ＭＨ+）。
【０２３１】Ｂ）ＥｔＮＨＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例４５−Ｄ、４５−Ｈおよび４５−Ｉに記載したも
のと実質的に均等な方法によって、１．２ｇのＥｔＮＨ
ＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和物
をＥｔＮＨＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌから製
造した： ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７４（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ23Ｈ35Ｎ7Ｏ4・２．１ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとし
て計算値：Ｃ，４８．６２；Ｈ，６．９４；Ｎ，１７．
２６。実験値：Ｃ，４８．７９；Ｈ，６．８８；Ｎ，１
６．９０。
【０２３２】実施例７７ Ｎ−（エトキシカルボニル）
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギ
ニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１３７】 ＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例５１に記載したものと実質的に均等な方法で、Ｍ
ｅＳＯ2Ｃｌの代わりにクロロギ酸エチルを使用して
２．５ｇのＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
Ｈ・ＨＣｌを製造した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７５（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ23Ｈ34Ｎ6Ｏ5・１．７ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ・
０．６ＥｔＯＨとして計算値：Ｃ，４９．９３；Ｈ，
７．１５；Ｎ，１４．４３。実験値：Ｃ，５０．０４；
Ｈ，６．７６；Ｎ，１４．１４。
【０２３３】実施例７８ Ｎ−（エトキシカルボニル）
−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−
アルギニンアルデヒド塩酸塩の製造
【化１３８】 ＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ 実施例４５−Ａ、４５−Ｂ、５１−Ａ、４５−Ｄ、４５
−Ｈおよび４５−Ｉに記載したものと実質的に均等な方
法により、ＭｅＳＯ2Ｃｌの代わりにクロロギ酸エチル
を、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｄ−
Ｃｈａ−ＯＨを使用して、０．６ｇのＥｔＯＣＯ−Ｄ−
Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・ＨＣｌ水和物を製造し
た。ＥｔＯＣＯ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ
ＣｌはＲＰＨＰＬＣ（９５／５（Ａ：Ｂ）から６０／４
０（Ａ：Ｂ）２４０分まで上昇）で精製した：1 Ｈ−ＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４８１（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ23Ｈ40Ｎ6Ｏ5・２．８ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとし
て計算値：Ｃ，４５．９９；Ｈ，７．５２；Ｎ，１３．
９９。実験値：Ｃ，４５．８６；Ｈ，７．１５；Ｎ，１
３．７０。
【０２３４】実施例７９ Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグ
リシニル−Ｌ−プロリニル−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）3Ｎ
Ｈ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2］−ＣＨ（ＯＨ）ＳＯ3Ｎａ・Ｈ
2ＳＯ4の製造 Ａ）Ｎ−メチル−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ
2ＳＯ4 前記操作（および欧州特許０４７９４８９実施例６）に
実質的に従って、Ｎ−メチル−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ｈ・Ｈ2ＳＯ4化合物を製造した：
【０２３５】Ｂ）Ｎ−メチル−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ｎ
Ｈ−ＣＨ［（ＣＨ2）3ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2］−Ｃ
（ＯＨ）ＳＯ3Ｎａ・Ｈ2ＳＯ4 Ｎ−メチル−Ｄ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ2Ｓ
Ｏ4（２１８ｍｇ、４３ミリモル）を水（５ｍＬ）に溶
解し、亜硫酸水素ナトリウム（４４．７ｍｇ、４３ミリ
モル）を溶液に添加した。反応物を凍結乾燥して純標記
化合物（２５１ｍｇ、１００％）を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４８５（ＭＨ2 +）。 元素分析：Ｃ20Ｈ31Ｎ6Ｏ6ＳＮａＨ・Ｈ2ＳＯ4として計
算値：Ｃ，３７．４９；Ｈ，５．８２；Ｎ，１３．１
１。実験値：Ｃ，３７．３８；Ｈ，５．６４；Ｎ，１
２．４７。
【０２３６】実施例８０ Ｄ−シス（４ａＳ，８ａＳ）
−パーヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル−Ｌ−
プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド亜硫酸水素ナト
リウム塩硫酸塩の製造
【化１３９】 Ａ）Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノ
リンカルボン酸 Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（５０ｇ、３０２ミリモル）をホルム
アルデヒドの３７％溶液（１２０ｍＬ）と濃ＨＣｌ（３
８０ｍＬ）とで還流温度で処理した。還流３０分後、さ
らに５０ｍＬのホルムアルデヒドを添加し、反応物を３
時間還流した。反応物を−１０℃に冷却し、沈殿を濾取
した。固体を真空下に乾燥して標記化合物（２４．２
ｇ、４５％）を得た： ＦＤ−ＭＳ：１７８（ＭＨ+）。
【０２３７】Ｂ）Ｄ−シス（４ａＳ，８ａＳ）−パーヒ
ドロ−３−イソキノリンカルボン酸Ｄ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（１７
ｇ、９６ミリモル）を水（２００ｍＬ）および５Ｎ−Ｈ
Ｃｌ（２０ｍＬ）溶液中で、５％Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3（８．
５ｇ）上、１３８バール（２０００ｐｓｉ）で高圧装置
内で１２０℃で１６時間水素化した。反応混合物を硅藻
土床を通して濾過し、濾液を凍結乾燥して標記化合物、
Ｄ−３−Ｐｉｑ−ＯＨ（２１ｇ、１００％）を得た： ＦＤ−ＭＳ：１８４（ＭＨ+）。
【０２３８】Ｃ）Ｃｂｚ−シス（４ａＳ，８ａＳ）−パ
ーヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸 Ｄ−３−Ｐｉｑ−ＯＨ（２１．０ｇ、９５．８ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）と水（５０ｍ
Ｌ）に溶解した。溶液のｐＨを１０．０に５Ｎ−ＮａＯ
Ｈで調整し、クロロギ酸ベンジル（１６．４ｍＬ、１１
５ミリモル）を滴加し、ｐＨを９．５に２Ｎ−ＮａＯＨ
で維持した。反応物をさらに室温で１時間撹拌した。有
機溶媒を真空下に蒸発し、ジエチルエーテル（１００ｍ
Ｌ）と水（５０ｍＬ）とを残渣に加えた。水層を分離
し、溶液のｐＨを３．０に３Ｎ−ＨＣｌで調整し、酢酸
エチル（２５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、濾液を真空下に濃縮して標記化合
物、シス（４ａＳ，８ａＳ）Ｃｂｚ−Ｄ−３−Ｐｉｑ−
ＯＨの透明な油状物（２５．８ｇ、８５％）を得た： ＦＤ−ＭＳ：３１８（ＭＨ+）。［α］D−５．１°（ｃ
＝０．５，ＭｅＯＨ）。
【０２３９】Ｄ）Ｃｂｚ−Ｄ−パーヒドロ−３−イソキ
ノリンカルボニル−Ｌ−プロリニル−ｔ−ブチルエステ
ル Ｃｂｚ−Ｄ−３−Ｐｉｑ−ＯＨ（１７．２ｇ、５４ミリ
モル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し
た。反応物にプロリンｔ−ブチルエステル（９．２ｇ、
５４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（７．３ｇ、５４ミリモル）およびＤＣＣ（１１．１
ｇ、５４ミリモル）を添加した。反応物を３時間０℃で
および２４時間室温で撹拌した。反応沈殿を濾過し、濾
液を真空下に濃縮して油状物とした。油状物をＥｔＯＡ
ｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解した。
有機層を分離し、１Ｎ−ＮａＨＣＯ3、水、１．５Ｎ−
クエン酸および水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ
4）し、濾液を蒸発して油状物とし、これを乾燥して標
記化合物（２３．８ｇ、９４％）を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：４７１（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ（Ａ）
０．７３。［α］D−４０．０°（ｃ＝０．５，ＭｅＯ
Ｈ）。
【０２４０】Ｅ）Ｃｂｚ−Ｄ−シス（４ａＳ，８ａＳ）
−パーヒドロ−３−イソキノリンカルボニル−Ｌ−プロ
リン Ｃｂｚ−Ｄ−３−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ（３
１．２ｇ、６６．３ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１
００ｍＬ）、アニソール（５ｍＬ）の入った丸底フラス
コに入れ、室温で撹拌（１時間）した。反応物を加熱せ
ずに真空下に濃縮し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）
と水（１００ｍＬ）を添加した。溶液のｐＨを５Ｎ−Ｎ
ａＯＨで９．８に調整した。水層を分離し、溶液のｐＨ
を２．８に３Ｎ−ＨＣｌで調整し、酢酸エチル（２００
ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、濾液を真空下に濃縮して透明な油状物を得た。油状
物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、溶液を
室温に放置（２４時間）した。得られた固体を濾過し、
ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標記化合物（１
３．５ｇ、４９％）を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：４１５（ＭＨ+）。［α］D−５７°（ｃ
＝０．５，ＭｅＯＨ）。元素分析：Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ5とし
て計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，７．２９；Ｎ，６．７
６。実験値：Ｃ，６６．９０；Ｈ，７．３３；Ｎ，６．
８１。
【０２４１】Ｆ）Ｄ−シス（４ａＳ，８ａＳ）Ｐｉｑ−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ2ＳＯ4 塩酸の代わりに硫酸を使用して実施例１−工程Ｃ、Ｄ、
Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨに記載された操作に実質的に従い、
標記化合物を製造した：ＦＡＢ−ＭＳ：４２１（Ｍ
Ｈ+）。［α］D−４１°（ｃ＝０．５，０．０１Ｎ−Ｈ
2ＳＯ4）。 元素分析：Ｃ21Ｈ36Ｎ6Ｏ3・Ｈ2ＳＯ4・３Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，４４．０４；Ｈ，７．７４；Ｎ，１４．６
８。実験値：Ｃ，４４．２５；Ｈ，７．１２；Ｎ，１
４．４６。
【０２４２】Ｇ）Ｄ−シス（４ａＳ，８ａＳ）−３−Ｐ
ｉｑ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）3ＮＨ−Ｃ（Ｎ
Ｈ）−ＮＨ2］−ＣＨ（ＯＨ）ＳＯ3Ｎａ・Ｈ2ＳＯ4 Ｒ−シス（４ａＳ，８ａＳ）−３−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ｈ・Ｈ2ＳＯ4（２０４ｍｇ、３０ミリモル）を水
（５ｍＬ）に溶解し、溶液に亜硫酸水素ナトリウム（４
０．５ｍｇ、３９ミリモル）を添加した。反応物を凍結
乾燥して純標記化合物（２２７ｍｇ、１００％）を得
た： ＦＡＢ−ＭＳ：５０３（ＭＨ2 +）。 元素分析：Ｃ21Ｈ37Ｎ6Ｏ6ＳＮａ・Ｈ2ＳＯ4・２Ｈ2Ｏ
として計算値：Ｃ，３８．４４；Ｈ，６．３０；Ｎ，１
２．８１。実施値：Ｃ，３８．５２；Ｈ，６．０９；
Ｎ，１２．００。
【０２４３】実施例８１ Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）3
ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2］−ＣＨ（ＯＨ）ＳＯ3Ｎａ・
Ｈ2ＳＯ4の製造 Ａ）Ｎ−メチル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ
2ＳＯ4 前記と米国特許第４７０３０３６号（実施例１）に記載
した操作に実質的に従い、Ｎ−メチル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ2ＳＯ4を製造する。
【０２４４】Ｂ）Ｎ−メチル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｒｏ
−Ｌ−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）3ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ
2］−ＣＨ（ＯＨ）ＳＯ3Ｎａ・Ｈ2ＳＯ4 実施例７９、工程Ｂに記載した操作に実質的に従い、標
記化合物を製造する。
【０２４５】実施例８２ Ｄ−シス（４ａＳ，８ａＳ）
−パーヒドロイソキノリン−１−イルカルボニル−Ｌ−
プロリニル−Ｌ−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）3ＮＨ−Ｃ（Ｎ
Ｈ）−ＮＨ2］−ＣＨ（ＯＨ）ＳＯ3Ｎａ・Ｈ2ＳＯ4の製
造
【化１４０】 Ａ）Ｄ−シス（４ａＳ，８ａＳ）−１−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ2ＳＯ４ 実施例８０の工程Ｂ−Ｆに記載した操作に実質的に従っ
て、標記化合物（欧州特許０４７９４８９Ａ２）をＤ−
１−Ｔｉｑから製造する。 Ｂ）Ｄ−シス（４ａＳ，８ａＳ）−１−Ｐｉｑ−Ｌ−Ｐ
ｒｏ−Ｌ−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ２）3ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）
−ＮＨ2］−ＣＨ（ＯＨ）ＳＯ3Ｎａ・Ｈ2ＳＯ4実施例８
０の工程Ｇに記載した操作に実質的に従い、標記化合物
を製造する。
【０２４６】実施例８３ Ｄ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−１−イルカルボニル−Ｌ−プロリ
ニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド亜硫酸水素ナトリウム
塩硫酸塩の製造 Ａ）Ｄ−１−Ｔｉｑ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ
2ＳＯ4 前記および欧州特許０４７９４８９Ａ２号（実施例２
７）に記載した操作に実質的に従い、化合物、Ｄ−１−
Ｔｉｑ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ2ＳＯ4を製造
する。 Ｂ）Ｄ−１−Ｔｉｑ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ＮＨ−ＣＨ
［（ＣＨ2）3ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2］−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＳＯ3Ｎａ・Ｈ2ＳＯ4 実施例８０の工程Ｇに記載した操作に実質的に従い、標
記化合物を工程Ａの生成物から製造する。
【０２４７】実施例８４ Ｄ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル−Ｌ−プロリ
ニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド亜硫酸水素ナトリウム
塩硫酸塩の製造 Ａ）Ｄ−３−Ｔｉｑ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ
2ＳＯ4 前記および欧州特許０４７９４８９Ａ２号に記載した操
作に実質的に従い、化合物、Ｄ−３−Ｔｉｑ−Ｌ−Ｐｒ
ｏ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ2ＳＯ4をＤ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸から製造す
る。 Ｂ）Ｄ−３−Ｔｉｑ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ＮＨ−ＣＨ
［（ＣＨ2）3ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2］−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＳＯ3Ｎａ・Ｈ2ＳＯ4 実施例８０の工程Ｇに記載した操作に実質的に従い、標
記化合物を工程Ａの生成物から製造する。
【０２４８】実施例８５ （１Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−
パーヒドロイソキノリン−１−カルボニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−アルギニンアルデヒド・Ｈ2ＳＯ4の製造
【化１４１】 この実施例のＲｆ値は下記系（ｖ／ｖ）でのシリカゲル
薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ・６０Ｆ
−２５４）で測定した： （Ａ）クロロホルム：メタノール：酢酸（１３５：１
５：１）。 （Ｂ）酢酸エチル：酢酸：無水エタノール（９０：１
０：１０）。 （Ｃ）酢酸エチル：ヘキサン（７０：３０）。 （Ｄ）クロロホルム。 Ａ）Ｎ−メトキシカルボニルフェネチルアミン フェネチルアミン（７５．２ｍＬ、０．６モル）とトリ
エチルアミン（８３ｍＬ、０．６モル）のＴＨＦ（５０
０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、これにクロロギ酸メチル
（４６．２ｍＬ、０．６モル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に
溶解して徐々に加えた。反応物をさらに１時間室温で撹
拌した後、ジエチルエーテル（２Ｌ）と１Ｎ−ＨＣｌ
（８００ｍＬ）を添加した。有機層を水洗し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、濾過し、濾液を真空下に濃縮して純標記
化合物の透明な油状物（１０２ｇ、９５％）を得た。
【０２４９】Ｂ）２−メトキシカルボニル−ＤＬ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン
酸 Ｎ−メトキシカルボニルフェネチルアミン（１０２ｇ、
０．５７モル）のトリフルオロ酢酸（３００ｍＬ）溶液
にグリオキシル酸（６３ｇ、０．６８モル）を添加し、
混合物を加熱還流した。還流４時間後、反応物を室温ま
で冷却し、溶媒を真空下に除去し、ジエチルエーテル
（８００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）を残渣に添加した。
反応混合物のｐＨを５Ｎ−ＮａＯＨで１２まで上げ、水
層を分離した。この水層にジエチルエーテル（５００ｍ
Ｌ）を添加し、溶液をｐＨ２．５まで５Ｎ−ＨＣｌで酸
性化した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾
過し、濾液を真空下に濃縮して純標記化合物の油状物
（１０７ｇ、８０％）を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：２３６（ＭＨ+）。
【０２５０】Ｃ）２−メトキシカルボニル−ＤＬ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン
酸ｔ−ブチルエステル ２−メトキシカルボニル−ＤＬ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（２）（１０５
ｇ、０．４５モル）のＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）溶液を
０℃で撹拌し、これにｔ−ブタノール（５２ｍＬ、０．
５４モル）とＤＣＣ（９２ｇ、０．４５モル）を添加し
た。０℃で２時間と室温で２４時間後、溶媒を真空下に
除去し、酢酸エチル（８００ｍＬ）／１Ｎ−ＮａＨＣＯ
3（３００ｍＬ）を残渣に添加した。有機層を分離し、
水、１．５Ｎ−クエン酸と水で洗浄した。有機層を乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濾液を真空下に濃縮して純
標記化合物の油状物（１０６ｇ、８１％）を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：２９２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ（Ａ）
＝０．６１。 元素分析：Ｃ16Ｈ21ＮＯ4として計算値：Ｃ，６５．９
６；Ｈ，７．２７；Ｎ，４．８１。実験値：Ｃ，６６．
２４；Ｈ，７．２８；Ｎ，４．７３。
【０２５１】Ｄ）２−メトキシカルボニル−（１ＲＳ，
４ａＳＲ，８ａＳＲ）−パーヒドロイソキノリン−１−
カルボン酸ｔ−ブチルエステル ２−メトキシカルボニル−ＤＬ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエス
テル（１０５ｇ、０．３６モル）のｔ−ブタノール（８
００ｍＬ）溶液を５％Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3（５２．５ｇ）上
で５５バール（８００ｐｓｉ）の水素で高圧装置中で５
０℃で２４時間還元した。反応混合物を硅藻土床を通し
て濾過し、濾液を真空下に濃縮した。得られた油状物を
乾燥して純標記化合物（９６．５ｇ、９０％）を得た： ＦＤ−ＭＳ：２９８（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ（Ｃ）＝
０．６３。
【０２５２】Ｅ）２−メトキシカルボニル−（１ＲＳ，
４ａＲＳ，８ａＲＳ）−パーヒドロイソキノリン−１−
カルボン酸エチルエステル ２−メトキシカルボニル−（１ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＳ
Ｒ）−パーヒドロイソキノリン−１−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステル（８１．２ｇ、２７３ミリモル）のＥｔＯ
Ｈ（５００ｍＬ）溶液にナトリウムエトキシド（エタノ
ール中２１％）（８８．４ｍＬ、２７３ミリモル）を添
加し、反応混合物を還流（２４時間）した。有機溶媒を
真空下に蒸発し、残渣に酢酸エチル（４００ｍＬ）と水
（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、２回水洗
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濾液を真空下に濃
縮して純標記化合物の油状物（７０ｇ、９５％）を得
た： ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７０（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ
（Ａ）＝０．６１。
【０２５３】Ｆ）２−メトキシカルボニル−（１ＲＳ，
４ａＲＳ，８ａＲＳ）−パーヒドロイソキノリン−１−
カルボン酸 工程Ｅの生成物（７０ｇ、２６０ミリモル）のＴＨＦ
（２５０ｍＬ）溶液に２Ｎ−ＮａＯＨ（１５６ｍＬ、３
１２ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した
（３０時間）。有機層を真空下に蒸発し、残渣にジエチ
ルエーテル（４００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を添加し
た。水層を分離し、酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加し
た。溶液のｐＨを２．０に５Ｎ−ＨＣｌで調整した。有
機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濾液を真空下に
濃縮して透明な油状物を得た。油状物をヘキサン（２０
０ｍＬ）から結晶化して純標記化合物（４６．４ｇ、７
４％）を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：２４２（ＭＨ+）。ＴＬＣ：Ｒｆ（Ａ）
＝０．３６。 元素分析：Ｃ12Ｈ19ＮＯ4として計算値：Ｃ，５９．７
４；Ｈ，７．９４；Ｎ，５．８１。実験値：Ｃ，５９．
９５；Ｈ，７．８８；Ｎ，５．５４。ＮＭＲの帰属は同
種核デカップリング、ＣＯＳＹ、ＨＭＱＣおよびＤＥＰ
Ｔ実験で行った。
【０２５４】Ｇ）２−Ｃｂｚ−（１ＲＳ，４ａＲＳ，８
ａＲＳ）−パーヒドロイソキノリン−１−カルボン酸 工程Ｆの生成物（４６ｇ、１９１ミリモル）の無水ＣＨ
３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液を室温で撹拌しつつ、不活性
雰囲気下にヨードトリメチルシラン（６２．４ｍＬ、４
４０ミリモル）のＣＨ3ＣＮ（６０ｍＬ）溶液を添加し
た。反応混合物を５５℃で３０分間撹拌し、室温まで冷
却した。反応を水（１００ｍＬ）、続いてメタ亜硫酸水
素ナトリウム（１ｇ）で停止した。反応物のｐＨを１
０．０に５Ｎ−ＮａＯＨで上げ、クロロギ酸ベンジル
（２７．３ｍＬ、１９１ミリモル）をｐＨを１０に２Ｎ
−ＮａＯＨで維持しながら滴加した。反応物をさらに３
０分間室温で撹拌した後、有機溶媒を真空下に蒸発し、
ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加した。反応物を
室温に放置（２時間）し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を
添加した。水溶液をｐＨ２．５まで５Ｎ−ＨＣｌで酸性
化し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過
し、濾液を真空下に濃縮して純標記化合物を油状物（３
９．５ｇ、６５％）として得た： ＦＡＢ−ＭＳ：３１８（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ18Ｈ23ＮＯ4として計算値：Ｃ，６８．１
２；Ｈ，７．３０；Ｎ，４．４１。実験値：Ｃ，６６．
３７；Ｈ，７．５２；Ｎ，４．３７。
【０２５５】Ｈ）２−Ｃｂｚ−（１ＲＳ，４ａＲＳ，８
ａＲＳ）−パーヒドロイソキノリン−１−カルボニル−
Ｐｒｏ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ 工程Ｇの生成物（３９ぐ、１２３ミリモル）のＤＭＦ
（２００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、これにプロ
リン−ｔ−ブチルエステル（２１．１ｇ、１２３ミリモ
ル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．６
ｇ、１２３ミリモル）およびＤＣＣ（２５．３ｇ、１２
３ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で２時間と
室温で２４時間撹拌した。反応沈殿を濾過し、濾液を真
空下に濃縮して油状物とした。油状物をＥｔＯＡｃ（２
００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに溶解した。有機層を
１Ｎ−ＮａＨＣＯ3、水、１．５Ｎ−クエン酸および水
で順次に洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾
過し、濾液を蒸発してジアステレオマー混合物として標
記化合物の無晶形固体（５２．７ｇ、９１％）とした： ＦＡＢ−ＭＳ：４７１（ＭＨ+）。
【０２５６】Ｉ）２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−パ
ーヒドロイソキノリン−１（Ｒ）−カルボニル−Ｐｒｏ
−ＯＨ 工程Ｈの生成物（５２．４ｇ、１１１ミリモル）のＣＨ
2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液を撹拌しつつ、これにトリフル
オロ酢酸（７０ｍＬ）とアニソール（５ｍＬ）を添加し
た。反応混合物を室温で１時間撹拌し、加熱せずに真空
下に濃縮した。残渣をジエチルエーテル（４００ｍ
Ｌ）、水（１００ｍＬ）で希釈し、溶液のｐＨを１０．
０に５Ｎ−ＮａＯＨで調整した。水層を分離し、酢酸エ
チル（３００ｍＬ）を添加した。溶液のｐＨを５Ｎ−Ｈ
Ｃｌで２．５に調整し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、濾過し、濾液を真空下に濃縮して透明な油状
物を得た。油状物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に
溶解し、溶液に（Ｌ）−（−）−α−メチルベンジルア
ミンを添加した。溶液を室温で放置（２４時間）した。
得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾
燥した。固体を酢酸エチルに懸濁し、１．５Ｎ−クエン
酸と水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾
過し、濾液を蒸発して標記化合物を油状物（２０．２
ｇ、４４％）として得た： ＦＡＢ−ＭＳ：４１５（ＭＨ+）。［α］D３．２°（ｃ
＝０．５，ＭｅＯＨ）。 元素分析：Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ5として計算値：Ｃ，６６．６
５；Ｈ，７．３０；Ｎ，６．７６。実験値：Ｃ，６６．
３８；Ｈ，７．３６；Ｎ，６．６３。
【０２５７】Ｊ）２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−パ
ーヒドロイソキノリン−１（Ｒ）−カルボニル−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）ラクタム フラスコ１内で、工程Ｉの生成物（１３．９ｇ、３３．
５ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を−１５℃に冷
却し、Ｎ−メチルモルホリン（３．７ｍＬ、３３．５ミ
リモル）、続いてクロロギ酸イソブチル（４．４ｍＬ、
３３．５ミリモル）を添加した。反応混合物を−１５℃
で１分間撹拌した。フラスコ２内で、ＨＣｌ・Ａｒｇ
（Ｃｂｚ）−ラクタム（１０．９ｇ、３３．５ミリモ
ル）（実施例１、工程Ｃ〜Ｄに記載のようにして製造）
をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、この溶
液にジイソプロピルエチルアミン（１４．６ｍＬ、８
３．８ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１分間
撹拌した。フラスコ２の内容物をフラスコ１に添加し、
反応混合物を２時間撹拌（−１５℃）、続いて室温で２
４時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−ＮａＨＣＯ3（１
０ｍＬ）を添加し、反応溶媒を真空下に除去して油状物
を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、
１．５Ｎ−クエン酸、水、１Ｎ−ＮａＨＣＯ3（１００
ｍＬ）および水で順次洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、濾過し、真空下に濃縮乾固して粗製固体を
得た。粗製固体をシリカゲル上でクロマトグラフィーに
より精製し、段階勾配（ヘキサン１００からヘキサン−
ＥｔＯＡｃ３０：７０）で溶出して純標記化合物（９．
０ｇ、３９％）を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：６８７（ＭＨ+）。 元素分析：Ｃ37Ｈ46Ｎ6Ｏ7として計算値：Ｃ，６４．７
１；Ｈ，６．７５；Ｎ，１２．２４。実験値：Ｃ，６
４．２３；Ｈ，６．６９；Ｎ，１１．８８。
【０２５８】Ｋ）２−Ｃｂｚ−（４ａＲ，８ａＲ）−パ
ーヒドロイソキノリン−１（Ｒ）−カルボニル−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）−Ｈ 工程Ｊの生成物（９．０ｇ、１３．１ミリモル）の無水
ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７０℃で撹拌しつつ、窒
素雰囲気下に水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中、
１Ｍ、１３．１ｍＬ、１３．１ミリモル）を添加した。
反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。５ｍＬのＴ
ＨＦと５ｍＬの０．５Ｎ−Ｈ2ＳＯ4の溶液を反応物に滴
加した。反応物をＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）と水（１０
０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ
4）し、濾過した。有機溶媒を真空下に除去して標記化
合物の無晶形固体（８．２ｇ、９１％）を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：６８９（ＭＨ+）。
【０２５９】Ｌ）（４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソ
キノリン−１（Ｒ）−カルボニル−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ
・Ｈ2ＳＯ4 工程Ｋの生成物（８．２ｇ、１１．９ミリモル）をエタ
ノール（５０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および１Ｎ−Ｈ2
ＳＯ4（３０ｍＬ、２９．７ミリモル）に溶解し、５％
−Ｐｄ／Ｃ触媒（４．０ｇ）の存在下に常温常圧で水素
化した。反応完了後、触媒を濾去した。濾液を真空下に
４０ｍＬまで濃縮し、水（５０ｍＬ）を添加した。溶液
のｐＨを４．２にＢｉｏＲａｄ・ＡＧ１−Ｘ８樹脂（水
酸化物型）で調整した。樹脂を濾去し、溶液を凍結乾燥
して粗製標記化合物（５．４６ｇ）を得た。固体（５．
４６ｇ）を０．０１％Ｈ2ＳＯ4に溶解し、Ｖｙｄａｃ・
Ｃ１８樹脂の５×２５ｃｍカラムに注入した。ＣＨ3Ｃ
Ｎ（１％から５％）の濃度上昇勾配を使用してカラムか
らペプチドを溶出した。画分を集め、分析用ＲＰＨＰＬ
Ｃプロファイルに基づいて保持した。集めた画分をＡＧ
１−Ｘ８樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ分析用アニオン交換樹
脂、５０〜１００メッシュ）の水酸化型でｐＨ４．２に
調整した。溶液を濾過し、濾液を凍結乾燥して純標記化
合物（２．４ｇ、３９％）を得た： ＦＡＢ−ＭＳ：４２１（ＭＨ+）。［α］D−１０２．８
°（ｃ＝０．５，０．０１Ｎ−Ｈ2ＳＯ4）。 元素分析：Ｃ21Ｈ36Ｎ6Ｏ3・Ｈ2ＳＯ4・２Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ，４５．４７；Ｈ，７．６３；Ｎ，１５．１
６。実験値：Ｃ，４５．０５；Ｈ，７．４４；Ｎ，１
５．０２。
【０２６０】実施例８６ （１Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−
パーヒドロイソキノリン−１−カルボニル−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−アルギニンアルデヒド・Ｈ2ＳＯ4の亜硫酸水素
ナトリウム付加物の製造 （１Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−１−Ｐｉｑ−Ｌ−Ｐｒｏ−
Ｌ−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ
2］−ＣＨ（ＯＨ）ＳＯ3Ｎａ・Ｈ2ＳＯ4 実施例８０、
工程Ｇに記載した操作に実質的に従い、標記化合物を実
施例８５の化合物から製造する。
【０２６１】
【製剤】本発明の化合物はトロンビンを阻害するが、そ
の阻害は凝血に関連する他のプロテイナーゼおよび非酵
素蛋白質に対する阻害と比べて選択的であるため、自然
の体内凝塊分解能力を明瞭には妨害しない（本化合物の
繊維素溶解を阻害する効果は低い）と信じられる。さら
に、この選択性のために血栓溶解および繊維素溶解の実
質的な妨害がないので血栓溶解剤との併用が可能である
と信じられる。
【０２６２】本発明の側面の一つにおいてはこの処置を
必要とする哺乳類に有効（トロンビン阻害）用量の式Ｉ
で示される化合物を投与することを含む哺乳類のトロン
ビンを阻害する方法を提供する。他の側面では、本発明
はこの処置を必要とする哺乳類に有効（血栓塞栓症治療
および／または予防量）用量の式Ｉで示される化合物を
投与することを含む哺乳類の血栓塞栓症を処置する方法
を提供する。他の側面では、本発明は処置を必要とする
哺乳類に有効（凝血阻害）用量の式Ｉで示される化合物
を投与することを含む哺乳類の凝血を阻害する方法を提
供する。本発明の方法が意図するトロンビン阻害、凝血
阻害および血栓塞栓症処置は医学的な治療および／また
は予防的な処置の双方の適切なものを含む。別の側面で
は、本発明はヒトまたは動物において、トロンビンの阻
害を必要とする状況の処置に関する。本発明の化合物は
ヒトを含む動物において血液および組織内の血栓症およ
び過凝血の処置または予防において有用であることが期
待される。本化合物が有用性を持つと予想される疾患は
血液および組織における血栓症および過凝血の処置また
は予防である。本化合物が処置および／または予防にお
いて有用性を持つと予想される疾患は、静脈血栓症およ
び肺塞栓症、心筋虚血症、心筋梗塞症、不安定狭心症、
血栓症由来の発作および末梢性動脈血栓症のような動脈
血栓症を含む。さらに、本化合物には冠動脈疾患、脳動
脈疾患および末梢性動脈疾患のような動脈硬化症の処置
または予防に有用性が期待される。さらに、本化合物に
は心筋梗塞における血栓溶解にも有用性が期待されてい
る。さらに、本化合物には血栓溶解、経皮管腔間血管形
成術（ＰＴＣＡ）および冠バイパス手術後の再閉塞の予
防における有用性が期待されている。さらにマイクロ手
術後の再血栓症の予防に有用性が期待される。さらに、
本化合物には人工の臓器および心臓弁に関する抗凝血処
置に有用であると期待される。さらに、本化合物には血
液透析および播種性静脈内凝血における抗凝血処置に有
用性が期待される。さらに期待される別の有用性はカテ
ーテルおよび患者の生体内で使用される機械装置の洗浄
において、および血液、血漿および他の血液製剤に対す
る生体外抗凝血剤として有用である。さらに、本化合物
は、転移を含む癌、関節炎を含む炎症性疾患および糖尿
病のような凝血が本質的な原因となる過程であるか第二
次病因でありうる他の疾患において有用性が期待され
る。本抗凝血化合物は経口的にまたは非経口的、たとえ
ば静脈内点滴（ｉｖ）、筋肉内注射（ｉｍ）または皮下
に（ｓｃ）に、投与される。
【０２６３】治療的および／または予防的な効果を得る
ためにこの発明により投与される化合物の具体的用量は
勿論、例えば、投与される化合物、投与速度、投与経路
および処置される症状を含む、症例をめぐる個々の状況
により決定される。前記有用性の各々のための典型的な
日用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇと約１０００ｍｇ／ｋｇ
との間である。用量範囲は、たとえば予防的な使用では
変化しうるし、毎日１回でも投与しうるし、毎日３回ま
たは５回のような多回用量も適当でありうる。特殊な状
況では、本発明の化合物は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／時と
約２０ｍｇ／ｋｇ／時との間の速度、好ましくは約０．
１ｍｇ／ｋｇ／時と約５ｍｇ／ｋｇ／時との間の速度の
ｉｖ点滴で投与される。
【０２６４】また、本発明の方法は血栓溶解剤、たとえ
ば組織プラスミノーゲンアクティベータ（ｔ−ＰＡ）、
修飾ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼ
とともに実用される。血塊の形成が起き、動脈または静
脈が部分的または完全に閉鎖された時には通常血栓分解
剤を用いる。本発明の化合物はこの溶解剤の前または同
時に、またはその使用後に投与され、好ましくは、さら
に凝塊形成の再発を予防するためにアスピリンと共に投
与される。また、本発明の方法は血小板凝集を阻止する
血小板グリコプロテイン受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮
抗剤とともに実用される。本発明の化合物は（ＩＩｂ／
ＩＩＩａ）拮抗剤の前または同時に、またはその使用後
に血塊の発生または再発を予防するために投与すること
ができる。本発明の方法はアスピリンとともに実用され
る。本発明の化合物はアスピリンの投与前または同時
に、またはその使用後に凝塊発生または再発を予防する
ために投与することができる。前記のように、好ましく
は本発明の化合物は血栓溶解剤およびアスピリンととも
に投与される。
【０２６５】この発明は前記治療方法における使用のた
めの医薬的製剤も提供する。本発明の医薬的製剤は式Ｉ
で示される化合物のトロンビン阻害有効量を医薬的に許
容しうる担体、添加剤または希釈剤とともに含む。経口
投与のためには抗血栓症化合物はゼラチンカプセル剤ま
たは結合剤、滑沢剤、崩壊剤などのような添加剤を含み
うる錠剤に製剤化される。非経口的投与のためには抗血
栓症剤は、たとえば生理学的食塩水（０．９％）、５％
デキストロース、リンゲル液などのような医薬的に許容
しうる希釈剤中に製剤化される。本発明の化合物は約
０．１ｍｇと約１０００ｍｇとの間の用量を含む単位用
量製剤として製剤化することができる。本化合物は、例
えば硫酸塩、酢酸塩または燐酸塩のような、医薬的に許
容しうる塩の型であるのが好ましい。単位用量製剤の一
例は５ｍｇの本発明の化合物を医薬的に許容しうる塩と
して１０ｍＬの無菌ガラスアンプル内に含む。単位用量
製剤の他の例は等張食塩水２０ｍＬを医薬的に許容しう
る塩としての本発明の化合物１０ｍｇを無菌アンプル内
に含む。本発明の化合物は経口、経直腸、経皮、皮下、
静脈内、筋肉内および鼻内を含む種々の経路で投与する
ことができる。好ましくは本発明の化合物を投与前に製
剤化する。本発明の別の態様は有効量の式Ｉで示される
化合物またはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物
の有効量を医薬的に許容しうる担体、希釈剤または添加
剤と共に含む医薬的製剤である。そのような製剤におけ
る活性成分はその製剤の重量比０．１％から９９．９％
を占める。「医薬的に許容しうる」とは、担体、希釈剤
または添加剤がその製剤の他の成分に適合しなければな
らず、その処方に対して有害であってはならないないこ
とを意味する。
【０２６６】本発明の医薬的製剤は周知の容易に入手し
うる添加剤を用いて公知の操作により製造される。この
発明の組成物は患者に対して投与後に活性成分の迅速
的、持続的または遅延的な放出をもたらすように当業界
で周知の操作を採用して製剤化しうる。本発明の組成物
を造るに当り、活性成分は通常、担体と混合するか、担
体で希釈するか、またはカプセル、分包包装、紙または
他の容器の形でありうる担体内に封入する。担体が希釈
剤の役目をする時、これは固体、半−固体または液体物
質でありうるが、これは活性成分のための基剤、添加剤
または媒体として作用する。そこで、本組成物は錠剤、
丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、オブラート剤、分包包装
剤、エリキシール剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シラップ
剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中）、軟
および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射液剤、無
菌包装粉末などのような剤型であることができる。
【０２６７】
【製剤例】以下の製剤例は単なる説明であって、如何な
る意味でも本発明の範囲を限定することを意図するもの
ではない。「活性成分」は、もちろん、式Ｉで示される
付加物またはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物
を意味する。
【０２６８】製剤例１ 下記成分を用いて硬ゼラチンカ
プセルを製造する：
【０２６９】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造す
る： 各成分を混合、打錠して６６５ｍｇ重の錠剤を造る。
【０２７０】製剤例３ 下記成分を含むエアロゾル液剤
を製造する： 活性化合物をエタノールと混合、混合物をプロペラント
２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填器に移す。
次に所要量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペ
ラントで希釈する。次にバルブ部品を容器に取付ける。
【０２７１】製剤例４ 活性成分６０ｍｇを含む錠剤を
以下のようにして製造する： 活性成分 ６０ ｍｇ 澱粉 ４５ ｍｇ 微結晶セルロース ３５ ｍｇ ポリビニルピロリドン ４ ｍｇ （１０％水溶液として） ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １ ｍｇ 合計 １５０ ｍｇ 活性成分、澱粉およびセルロースを米局方４５番篩で篩
過し、よく混合する。ポリビニルピロリドン含有水溶液
を得られた粉末と混合し、次に混合物を米局方１４番篩
で篩過する。得られる顆粒を５０℃で乾燥し、米局方１
８番篩で篩過する。次にあらかじめ米局方６０番篩で篩
過しておいたナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステア
リン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合
後、打錠機で打錠して各１５０ｍｇ重の錠剤を得る。
【０２７２】製剤例５ 活性成分８０ｍｇを含むカプセ
ル剤を以下のようにして製造する： 活性成分 ８０ ｍｇ 澱粉 ５９ ｍｇ 微結晶セルロース ５９ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ ｍｇ 合計 ２００ ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方４５番篩を通し、２００ｍｇ量
を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２７３】製剤例６ 活性成分２２５ｍｇを含む坐剤
を以下のようにして製造する： 活性成分 ２２５ ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ ｍｇ 合計 ２２２５ ｍｇ 活性成分を米局方６０番篩で篩過し、予め必要最小限の
熱量を用いて融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸
濁する。次に混合物を２ｇ容の坐剤金型に注入し、放冷
する。
【０２７４】製剤例７ ５ｍＬ用量当り活性成分５０ｍ
ｇを含む懸濁剤を次のようにして製造する： 活性成分 ５０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸液 ０．１０ｍＬ 矯味剤 適量 着色剤 適量 精製水を加えて合計 ５ ｍＬ 活性成分を米局方４５番篩で篩過し、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロースおよびシラップと混合して軟らか
いペーストとする。安息香酸液、矯味剤および着色剤を
水の一部で希釈し、撹拌しながら添加する。次に十分量
の水を加え、所定容量とする。
【０２７５】製剤例８ 静脈内製剤を以下のようにして
製造しうる： 活性成分 １００ ｍｇ 等張食塩水 １０００ ｍＬ 前記成分の溶液を一般的に毎分１ｍＬの速度で対象の静
脈内に投与する。
【０２７６】
【作用】本発明の化合物が有効で、経口的に活性なトロ
ンビン阻害剤であることの性能は、次の検定１種または
それ以上で評価される。本発明によって提供される化合
物（式Ｉ）は哺乳類におけるトロンビンの作用を選択的
に阻害する。トロンビンの阻害はクロモゲン基質である
Ｎ−ベンゾイルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−バリル−
Ｌ−アルギニル−ｐ−ニトロアニリド（Ｎ−ベンゾイル
ーＬ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロア
ニリド）をトロンビンに加水分解させる検定法で測定さ
れるトロンビンのアミダーゼ活性の試験管内阻害により
証明される。
【０２７７】この検定は次のように実施する：５０μＬ
の緩衝液（０．０３Ｍ−トリス、０．１５Ｍ−ＮａＣ
ｌ、ｐＨ７．４）、２５μＬのヒトのトロンビン液（精
製ヒトトロンビン、Ｅｎｚｙｍｅ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ・
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｓｏｕｔｈ・Ｂｅｎｄ、イ
ンディアナ。８ＮＩＨ単位／ｍＬ）および２５μＬの被
検化合物溶液（５０％メタノール水、ｖ／ｖ）を混合す
る。次に１５０μＬのクロモゲン基質の水溶液（０．２
５ｍｇ／ｍＬ）を添加し、基質の加水分解速度をｐ−ニ
トロアニリンの放出による４０５ｎｍにおける反応を監
視することによって測定する。標準曲線を遊離トロンビ
ン濃度を加水分解速度に対してプロットすることによっ
て作成する。次に各検定で被検化合物について観測され
た加水分解速度を標準曲線を用いて「遊離トロンビン」
値に変換する。結合トロンビン（被検化合物に結合した
もの）は各検定で観測された遊離トロンビンの量を各検
定で用いたトロンビンの初期値から差引くことによって
算出する。各検定における遊離阻害剤の量は結合トロン
ビンのモル数を添加した阻害剤（被検化合物）のモル数
から差引くことによって算出する。
【０２７８】Ｋａｓｓ値はトロンビンと被検化合物
（Ｉ）との間の反応のための仮の平衡定数である。
【数１】トロンビン ＋ Ｉ ⇔ トロンビン−Ｉ Ｋａｓｓ＝［トロンビン−Ｉ］÷［（トロンビン）×
（Ｉ）］ Ｋａｓｓ値を被検化合物の全濃度範囲について算出し、
平均値をモル当りリットルの単位で報告する。ヒトのト
ロンビンについて前記した操作に実質的に従い、ヒトの
他の凝血系セリンプロテアーゼおよび繊維素溶解系セリ
ンプロテアーゼを用いて、下記の適当なクロモーゲン基
質について、本発明の化合物の凝血因子セリンプロテア
ーゼおよび繊維素溶解性セリンプロテアーゼに関する選
択性ならびにそれらがヒトの血塊繊維素溶解の阻害が実
質的に存在しないことを評価する。
【０２７９】ヒトのＸ、Ｘａ、ＩＸａ、ＸＩａおよびＸ
ＩＩａ因子はＥｎｚｙｍｅ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ・Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ、サウスベンド、インディアナか
ら、ヒトのウロキナーゼはＬｅｏ・Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌｓ、デンマークから購入し、組換え活性化Ｃ
蛋白（ａＰＣ）はイーライ・リリー社で実質的に米国特
許第４９８１９５２号に従って製造する。クロモーゲン
基質：Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒ
ｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｘａ因子用）、Ｎ−Ｃｂｚ−
Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｘ
ａ因子の基質としてのＩＸａ因子検定用）、ピログルタ
ミル−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ＸＩａ因
子用およびａＰＣ用）、Ｈ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ−ｐ−ニトロアニリド（ＸＩＩａ因子用）およびピロ
グルタミル−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ウ
ロキナーゼ用）はＫａｂｉ・Ｖｉｔｒｕｍ、ストックホ
ルム、スゥエーデンまたはＭｉｄｗｅｓｔ・Ｂｉｏｔｅ
ｃｈ、フィッシャース、インディアナから購入する。牛
トリプシンはＷｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ・Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌｓ、フリーホルド、ニュージャージーから、ヒ
トの血漿カリクレインはＫａｂｉ・Ｖｉｔｒｕｍ、スト
ックホルム、スゥエーデンから購入する。血漿カリクレ
イン用のクロモーゲン基質Ｈ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａ
ｒｇ−ｐ−ニトロアニリドはＫａｂｉ・Ｖｉｔｒｕｍ、
ストックホルム、スゥエーデンから購入する。ヒトのト
ロンビン用およびトリプシン用の基質Ｎ−ベンゾイル−
Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドは本発明
の化合物のために前記した操作に従って既知のペプチド
結合法を用いて商業的に入手可能な反応剤から合成した
か、またはＭｉｄｗｅｓｔ・Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｆｉｓｈ
ｅｒｓ、インディアナから購入する。
【０２８０】ヒトのプラスミンはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
・Ｍａｎｎｈｅｉｍ、インディアナポリス、インディア
ナから購入し、ｎｔ−ＰＡは単鎖活性対照物としてＡｍ
ｅｒｉｃａｎ・Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、グリニッチ、
コネチカットから購入し、修飾−ｔ−ＰＡ６（ｍｔ−Ｐ
Ａ６）はイーライ・リリー社で公知方法（Ｂｕｒｃｋな
ど、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５巻、５１２０〜
５１７７頁（１９９０年）参照）の操作により製造す
る。プラスミンのクロモーゲン基質Ｈ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌ
ｅｕ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリドおよび組織プラスミ
ノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドはＫａｂｉ・Ｖｉ
ｔｒｕｍ、ストックホルム、スウェーデンから購入す
る。前記のクロモーゲン基質での３字の略号、Ｉｌｅ、
Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌ
ｅｕおよびＬｙｓは対応するアミノ酸基イソロイシン、
グルタミン酸、グリシン、プロリン、アルギニン、フェ
ニルアラニン、バリン、ロイシンおよびリジンのそれぞ
れを示すために用いる。
【０２８１】表１は式Ｉで示される指定した化合物で得
られたＫａｓｓ値を表示する。
【表１】 セリンプロテアーゼの阻害作用 −Ｋａｓｓ（Ｌ／モル × １０6）−実施例 ヒトトロンビン Xa トリプシン プラスミン t-PA 1 46. 2 12. 3 45. 4 5. 5 4. 6 21. 8 595. 9 121. 10 27. 11 12 25. 13 14 37. 15 70. 0.14 21. 0.07 0.003 16 85. 0.04 7. 0.05 0.0004 17 12. 0.04 66. 0.1 0.0001 18 1. 0.08 1.0 0.02 0.001 19 2. 20 11. 21 18.4 0.09 0.8 0.03 0.002 22 39. 0.14 2.2 0.06 0.006 23 79. 0.06 29. 0.55 0.02 24 12. 0.13 14. 0.31 0.0034 25 350. 0.27 43. 0.77 0.0045 26 75. 0.12 17. 0.17 0.0028 27 75. 0.044 2.4 0.059 0.00079 28 24. 0.11 20. 0.31 0.051 29 5.0 0.025 1.7 0.020 0.00072 30 25. 0.013 1.3 0.0083 0.0022 31 3.2 0.036 0.42 0.010 0.00034 32 5.7 0.024 0.45 0.0071 0.0011 33 0.6 0.027 1.7 0.056 0.007 34 2.8 0.002 0.18 0.001 0.009 35 57. 0.036 4.9 0.12 0.002 36 6.5 0.078 4.7 0.058 0.001 37 47. 0.030 4.9 0.12 <0.001 38 38. 0.077 7.3 0.074 <0.001 39 66. 0.095 21. 0.066 <0.001 40 47. 0.088 15. 0.13 0.001 41 430. 0.49 42. 1.2 0.023 42 24. 0.22 38. 0.24 0.010 43 31. 0.23 28. 0.56 0.027 44 2.1 0.033 1.4 0.031 0.0023 45 850. 0.51 120. 7.9 31. 46 110. 0.16 22. 0.55 0.32 47 58. 0.080 12. 0.41 0.17 48 13. 0.067 5.2 0.27 0.22 49 320. 4.6 7.9 25. 1.1 50 200. 0.83 2.5 2.5 0.088 51 690. 2.4 220. 17. 13. 52 450. 2.6 260. 31. 2.9 53 1700. 13. 480. 29. 2.8 54 470. 8.3 230. 27. 0.83 55 460. 6.0 260. 25. 3.5 56 300. 3.9 160. 21. 注ａ） 57 270. 3.6 180. 19. 2.3 58 230. 11. 160. 25. 2.4 59 200. 8.8 150. 9.5 1.5 60 260. 11. 200. 18. 2.7 61 . . ＮＴ 注ｂ） 62 70. 2.0 43. 7.0 1.1 63 68. 2.8 52. 3.4 0.31 64 510. 45. 160. 14. 0.34 65 550. 20. 200. 45. 0.73 66 260. 24. 260. 13. 0.11 67 3.4 0.066 14. 0.28 0.11 68 33. 0.29 57. 3.8 0.30 69 26. 0.033 15. 0.31 0.17 70 29. 0.10 14. 0.54 0.37 71 20. 0.064 5.9 0.24 0.26 72 26. 1.1 12. 0.61 0.035 73 43. 0.32 15. 0.86 0.62 74 480. 0.11 69. 0.49 0.046 75 590. 5.6 160. 7.7 0.37 76 25. 0.21 60. 2.0 0.54 77 170. 2.3 240. 16. 2.5 78 360. 8.1 140. 26. 0.75 79-A 236. 87. 1.3 0.01 79 239. 84. 1.8 0.01 80-F 56. 183. 1.6 0.5 80 62. 137. 2.7 0.01 注 a）13μg／mＬで１００％阻害。b）ＮＴ＝実験せ
ず。
【０２８２】トロンビン阻害剤は、好ましくはウロキナ
ーゼ、組織プラスミノーゲンアクティベータ（ｔ−Ｐ
Ａ）およびストレプトキナーゼにより誘発されるフィブ
リノシスを温存すべきである。これはストレプトキナー
ゼ、ｔ−ＰＡまたはウロキナーゼ血栓溶解療法に対する
補佐剤としてのこの薬剤の治療的使用に対しておよび内
因性フィブリン溶解性−温存（ｔ−ＰＡおよびウロキナ
ーゼに関して）抗血栓症剤としてのこの薬剤の使用に対
して重要であろう。フィブリン溶解性プロテアーゼのア
ミダーゼ活性に関する阻害の欠如に加え、このようなフ
ィブリン溶解系の温存は、各フィブリン分解性プラスミ
ノーゲン活性化剤によるヒトの血漿血塊およびそれらの
分解を使って研究することができる。
【０２８３】材料 犬の血漿を無麻酔雑種犬（両性、Ｈａｚｅｌｔｏｎ−Ｌ
ＲＥ、カラマズー、ミシガン、米国）から静脈穿刺によ
り採取し、３．８％クエン酸塩に入れる。フィブリノー
ゲンは新鮮な犬血漿から調製し、ヒトのフィブリノーゲ
ンはイン−デートＡＣＤヒト血液の画分Ｉ−２から公知
操作および指示書に従って調整する。Ｓｍｉｔｈ、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１８５巻、１〜１１頁（１９８０
年）およびＳｍｉｔｈなど、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ、１１巻、２９５８〜２９６７頁（１９７２年）。ヒ
トのフィブリノーゲン（９８％純／プラスミン不含）は
Ａｍｅｒｉｃａｎ・Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、グリニッ
チ、コネチカットからのものである。フィブリノーゲン
Ｉ−２製品の放射能標識は以前に報告されたようにして
行う。Ｓｍｉｔｈなど、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１
１巻、２９５８〜２９６７頁（１９７２年）。ウロキナ
ーゼはＬｅｏ・Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、デン
マークから２２００プラウ単位／バイアルを購入する。
ストレプトキナーゼはＨｏｅｃｈｓｔ−Ｒｏｕｓｓｅｌ
・Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ソマービル、ニュ
ージャージーから購入する。
【０２８４】方法−ｔ−ＰＡによるヒト血漿血塊の分解
に対する効果 ヒトの血漿血塊をマイクロ試験管内で５０μＬトロンビ
ン（７３ＮＩＨ単位／ｍＬ）を０．０２２９ｕＣｉ−１
２５ヨード標識フィブリノーゲンを含むヒトの血漿（１
００μＬ）に加えて形成する。血塊の分解は血塊に５０
μＬのウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ（５０、
１００または１０００単位／ｍＬ）を層積し、室温で２
０時間インキュベートすることによって研究する。イン
キュベーション後、試験管をＢｅｃｋｍａｎ・Ｍｉｃｒ
ｏｆｕｇｅ内で遠心分離する。２５μＬの上清液を１．
０ｍＬ容の０．０３Ｍ−トリス／０．１５Ｍ−ＮａＣｌ
緩衝液に添加し、ガンマ計数を行う。計数対照である１
００％分解はトロンビン（および置換すべき緩衝液）を
除外することによって得る。トロンビン阻害剤である化
合物を１、５および１０μｇ／ｍＬの濃度で重積溶液中
に入れて予想されるフィブリン分解の阻害について評価
する。概略のＩＣ50値の近似値はフィブリン分解剤の指
定濃度で５０％分解を表すであろう値のデータ値への直
線的外挿により予測する。
【０２８５】抗凝血活性 物質 犬血漿およびラット血漿を無麻酔雑種犬（両性、Ｈａｚ
ｅｌｔｏｎ−ＬＲＥ、カラマゾー、ミシガン、米国）ま
たは麻酔したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈ
ａｒｌａｎ・Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ社、インデ
ィアナポリス、インディアナ、米国）から静脈穿刺によ
り採取し、３．８％クエン酸塩に入れる。フィブリノー
ゲンはインデートＡＣＤヒト血液の画分Ｉ−２から公知
操作および指示書に従って調製する。Ｓｍｉｔｈ、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１８５巻、１〜１１頁（１９８０
年）およびＳｍｉｔｈなど、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ、１１巻、２９５８〜２９６７頁（１９７２年）。ヒ
トのフィブリノーゲンは９８％純／プラスミン不含品と
してＡｍｅｒｉｃａｎ・Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、グリ
ニッチ、コネチカットから購入する。凝血剤であるＡＣ
ＴＩＮ、トロンボプラスチンおよびヒトの血漿はＢａｘ
ｔｅｒ・Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、Ｄａｄｅ・Ｄｉｖｉ
ｓｉｏｎ、マイアミ、フロリダからのものである。Ｐａ
ｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ（Ａｎｎ・Ａｒｂｏｒ．ミシガン）
からの牛トロンビンを血漿中の凝血検定法のために用い
る。
【０２８６】方法 抗凝血測定 凝血検定操作は前記の通りである。Ｓｍｉｔｈなど、Ｔ
ｈｒｏｍｂｏｓｉｓ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５０巻、１６
３〜１７４頁（１９８８年）。全ての凝血検定測定には
ＣｏＡＳｃｒｅｅｎｅｒ凝血装置（Ａｍｅｒｉｃａｎ・
ＬＡＢｏｒ社）を用いる。プロトロンビン時間（ＰＴ）
は０．０５ｍＬの食塩水と０．０５ｍＬのトロンボプラ
スチン−Ｃ試薬とを被検血漿０．０５ｍＬに添加して測
定する。活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴ
Ｔ）は０．０５ｍＬの被検血漿を０．０５ｍＬのアクチ
ン試薬と１２０秒間インキュベートし、続いて０．０５
ｍＬのＣａＣｌ2（０．０２Ｍ）を添加することによっ
て測定する。トロンビン時間（ＴＴ）は０．０５ｍＬの
食塩水と０．０５ｍＬのトロンビン（１０ＮＩＨ単位／
ｍＬ）とを０．０５ｍＬの被検血漿に添加することによ
って測定する。式Ｉで示される化合物を広範囲の濃度に
わたってヒトまたは動物の血漿に添加してＡＰＴＴ、Ｐ
ＴおよびＴＴ検定について延長効果を測定する。直線的
外挿を行って各検定で凝血時間を倍加するに必要な濃度
を予測する。
【０２８７】
【表２】 「ＮＴ」は実験せず。
【０２８８】動物 雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３５０〜
４２５ｇ、Ｈａｒｌａｎ・Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ社、インディアナポリス、ＩＮ）をキシラジン（２０
ｍｇ／ｋｇ、皮下）とケタミン（１２０ｍｇ／ｋｇ、皮
下）とで麻酔し、温水ブランケット（３７℃）に固定し
た。頚動脈血管にカニューレを点滴用に挿入した。
【０２８９】動静脈シャントモデル 左頚静脈および右頚動脈に２０ｃｍ長のポリエチレンＰ
Ｒ６０チュービングのカニューレを挿入した。内腔内に
綿糸（５ｃｍ）を持つ大きい管（ＰＥ１９０）の６ｃｍ
中央断面を長断面間に摩擦固定して動静脈シャント回路
を完成した。血液をシャント内に１５分間にわたって循
環した後に、糸を注意深く取出して秤量した。濡らした
糸の重量を糸と凝塊の合計重量から差引いた（Ｊ．Ｒ．
Ｓｍｉｔｈ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７７
巻：２９頁、１９８２年参照）。
【０２９０】動脈損傷のＦｅＣｌ3モデル 頚動脈を中心線腹側頚管切開によりアイソレートする。
各動脈の下に熱電対を置き、血管温度を帯チャート記録
紙上に連続的に記録する。チューブのカフ（０．０５８
ＩＤ×０．０７７ＯＤ×４ｍｍ、Ｂａｘｔｅｒ医術級シ
リコン）を長軸方向に切断し、頚動脈の周りの熱電対の
直上に置く。ＦｅＣｌ3６水和物を水に溶かし、濃度
（２０％）をＦｅＣｌ3のみの重量で表示する。動脈を
損傷して血栓症を誘発するために、カフに２．８５μＬ
をピペットで入れて、熱電対プローブ上の動脈を潜らせ
る。動脈閉塞は迅速な温度低下で示される。閉塞までの
時間を分単位で示し、ＦｅＣｌ3の添加と血管温度の迅
速な温度低下との間の経過時間を表す（Ｋ．Ｄ．Ｋｕｒ
ｚ、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．、６０巻：２６９頁、１９
９０年参照）。
【０２９１】突発性血栓崩壊モデル 試験管内データはペプチドトロンビン阻害剤がトロンビ
ンを阻害するが、高濃度ではプラスミンおよび組織プラ
スミノーゲンアクティベータのような他のセリン・プロ
テアーゼも阻害するかもしれないことを示唆する。これ
らの化合物が生体内でフィブリノリシスも阻害するかど
うかを評価するため、突発性トロンボリシスの速度を肺
循環に標識全血血塊を移植することによって測定する。
ラット血液（１ｍＬ）をウシトロンビン（４ＩＵ、Ｐａ
ｒｋｅ・Ｄａｖｉｓ）および125Ｉ−ヒトフィブリノー
ゲン（５μＣｉ、ＩＣＮ）と迅速に混合し、直ちにシリ
コン処理管に取り、３７℃で１時間インキュベートす
る。熟成した血栓を管から取出し、切断して１ｃｍ断片
とし、ノルマル食塩水で３回洗浄し、各断片をガンマ計
数管でカウントする。カウント数の判った断片をカテー
テル内に吸引し、これを続いて頚静脈に移植する。カテ
ーテルのチップを右心房の近くまで進め、血塊を浮かせ
て肺循環内に入れる。移植１時間後、心臓および肺臓を
取出し、別々にカウントする。血栓溶解を次の百分率で
表示する：
【数２】％血栓溶解＝［（注入ｃｐｍ−肺臓ｃｐｍ）］
×１００ ÷ （注入ｃｐｍ） 移植した血塊の繊維素溶解は時間依存的に発生する
（Ｊ．Ｐ．Ｃｌｏｚｅｌ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．、１２巻：５２０頁、１９８８年参
照）。
【０２９２】凝血パラメータ 血漿トロンビン時間（ＴＴ）および活性化部分トロンボ
プラスチン時間（ＡＰＴＴ）をフィブロメータで測定す
る。血液を頚静脈カテーテルから採取し、クエン酸ナト
リウム（３．８％、血液９部に対して１部）を含む注射
筒に集める。ＴＴを測定するために、ラットプラズマ
（０．１ｍＬ）を食塩水（０．１ｍＬ）およびウシのト
ロンビン（０．１ｍＬ、３０Ｕ／ｍＬトリス緩衝液、Ｐ
ａｒｋｅ・Ｄａｖｉｓ）と３７℃で混合する。ＡＰＴＴ
については、血漿（０．１ｍＬ）およびＡＰＴＴ溶液
（０．１ｍＬ、Ｏｒｇａｎｏｎ・Ｔｅｋｎｉｋａ）を５
分間（３７℃）インキュベートし、ＣａＣｌ2（０．１
ｍＬ、０．０２５Ｍ）を加えて凝血を開始させる。検定
を２回行い、平均する。
【０２９３】生物学的利用能係数 ＴＴの増加が親化合物によるトロンビン阻害のみに由来
すると仮定に基づき、生物学的活性の一つである血漿ト
ロンビン時間（ＴＴ）を親化合物の測定の代わりに用い
る。該トロンビン阻害剤のＴＴに対する効果の時間的経
過を麻酔ラットへのｉ．ｖ．迅速投与後および絶食無麻
酔ラットへの経口投与後に測定する。血液量および処置
時間から前処置反応値に戻るまでの時間経過を測定する
のに要する測定点の制限のため、２集団のラットを用い
る。各標本集団は交代に順番で各時点を表す。時間経過
の平均ＴＴを用いて曲線下面積（ＡＵＣ）を算出する。
生物学的利用能係数は次式により算出し、相対的活性百
分率として表示する。血漿ＴＴ時間経過の曲線下面積
（ＡＵＣ）を測定し、用量について補正する。この生物
学的利用能を「％相対的活性」と命名し、次のように算
出する
【数３】％相対的活性＝（ＡＵＣｐｏ÷ＡＵＣｉｖ）×
（用量ｉｖ÷用量ｐｏ）×１００
【０２９４】化合物 化合物溶液は毎日新しくノルマル食塩水中に調製し、単
回注射するか、または実験処理の１５分前から始め、こ
れを通して継続的に点滴する。実験処理は動静脈シャン
トモデルでは１５分間、動脈損傷のＦｅＣｌ3モデルお
よび突発性血栓溶解モデルでは６０分間である。単回注
射用量はｉ．ｖ．では１ｍＬ／ｋｇおよび経口投与では
５ｍＬ／ｋｇであり、点滴容量は３ｍＬ／時間である。統計学 結果を平均値±ＳＥＭで表す。偏差の統計的有意差を検
出するために一元解析法を用い、次いでＤｕｎｎｅｔｔ
検定を応用してどの平均値に差があるか検出する。等平
均値の帰無仮説を否定する有意差水準はＰ＜０．０５で
ある。
【表３】 「NT」は実験せず。「例」は実施例番号である。
【０２９５】動物 雄性犬（ビーグル、１８月〜２年齢、１２〜１３ｋｇ、
Ｍａｒｓｈａｌｌ・Ｆａｒｍｓ、ノースローズ、ニュー
ヨーク１４５１６）を一夜絶食し、ピュリナ保証処方食
餌（Ｐｕｒｉｎａ・Ｍｉｌｌｓ、セントルイス、ミズー
リ）を薬物投与２４０分前に給餌する。水は自由摂取さ
せる。部屋は温度６６〜７４°Ｆ、相対湿度４５〜５０
％に維持、０６００〜１８００時まで照明する。
【０２９６】薬動力学的モデル 被検化合物を投与直前に０．９％の無菌食塩水に溶解し
て５ｍｇ／ｍＬ剤とする。犬に被検化合物２ｍｇ／ｋｇ
用量を経口投与により単回投与する。血液標本（４．５
ｍＬ）を脳静脈から投与から０．２５、０．５、０．７
５、１、２、３、４および６時間後に採取する。標本は
クエン酸化減圧式注射器内に入れ、氷上に保存し、遠心
分離して血漿を得る。血漿標本をジニトロフェニルヒド
ラジン誘導体とし、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ・ＳＢ−Ｃ
８カラム）により、燐酸でｐＨ７に調整したメタノール
／５００ｍＭ−酢酸ナトリウム（６０：４０、ｖ／ｖ）
で溶出する。被検化合物の血漿内濃度を記録し、薬動力
学的パラメータである離脱速度定数Ｋｅ、全クリアラン
スＣｌｔ、分配容積ＶD、血漿被検化合物最大濃度到達
時間Ｔｍａｘ、血漿被検化合物最大濃度時間Ｔｍａｘに
おける濃度Ｃｍａｘ、血漿中半減期ｔ０．５、曲線下面
積ＡＵＣおよび被検化合物吸収率Ｆを算出するために用
いる。
【表４】薬動力学的パラメータ 実施例番号 １ Ｋｅ（min-1） ０．０１０４±０．０００９ Ｃｌｔ／Ｆ（L/hr.kg) ０．４３７±０．０３２ ＶＤ／Ｆ（L/kg） ０．７２９±０．１２０ Ｔｍａｘ（hr） １〜２ Ｃｍａｘ（ng/mL） １６７６±２０２ ｔ０．５（min） ６７（範囲＝５７〜８６） ＡＵＣ（ng.hr/mL） ４６５１±３１９
【０２９７】イヌ冠状動脈血栓症モデル イヌの手術および装置はＪａｃｋｓｏｎなど、Ｃｉｒｃ
ｕｌａｔｉｏｎ、８２巻、９３０〜９４０頁（１９９０
年）に記載の通りである。雑種イヌ（６〜７月齢、両
性、Ｈａｚｅｌｔｏｎ−ＬＲＥ、カラマズー、ＭＩ、米
国）をペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋ
ｇ、静脈内、ｉ．ｖ．）で麻酔し、挿管し、室の空気は
循環する。呼吸容積と呼吸数を調整して血液ＰＯ2、Ｐ
ＣＯ2およびｐＨを正常限界内に維持する。第ＩＩ誘導
ＥＣＧを記録するために皮下針状電極を挿入する。左頚
静脈および頚動脈を左中外側頚切開により隔離する。動
脈血圧（ＡＢＰ）を頚動脈に挿入した補正済Ｍｉｌｌａ
ｒトランスデューサ（ＭＰＣ−５００型、Ｍｉｌｌａｒ
・Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ヒューストン、Ｔｘ、米
国）で連続的に測定する。頚静脈にカニューレして実験
中に血液標本を採取する。さらに、両後肢の大腿静脈に
もカニューレして被検化合物を投与する。第５肋間腔で
左開胸術を行い、心臓を心臓周囲クラドルに懸垂する。
左旋回枝冠動脈（ＬＣＸ）を第一主斜行心室間分枝近く
で１〜２ｃｍ断片を隔離する。２６ゲージ針装着電線陽
電極（テフロン被覆、３０ゲージ銀メッキ銅線）３〜４
ｃｍ長をＬＣＸに挿入し、動脈内膜表面に接触させて
（実験の終りに確認する）設置する。陰極を皮下（ｓ．
ｃ．）部位に設置して刺激回路を完成する。可変プラス
チック閉塞器をＬＣＸ周囲で電極の部分上に設置する。
補正済み電磁流プローブ（Ｃａｒｏｌｉｎａ・Ｍｅｄｉ
ｃａｌ・Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、キング、ＮＣ、米
国）を冠血流（ＣＢＦ）の測定のために陽極の近くでＬ
ＣＸの辺に設置する。閉塞器をＬＣＸの機械的閉塞１０
秒後に観測される充血性血流反応の４０〜５０％阻害を
実現するように調整する。すべての血流力学およびＥＣ
Ｇ測定を記録、データ処理系（Ｍ３０００型、Ｍｏｄｕ
ｌａｒ・Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、マルバーン、ＰＡ、
米国）で解析する。
【０２９８】血栓形成および化合物投与法 １００μＡの直流（ＤＣ）を陽極に流してＬＣＸの最内
部に電気分解的損傷を作製する。電流を６０分間維持し
た後に止めて、管が閉塞しているかどうか観察する。血
栓形成はＬＣＸが完全に閉塞する（ＣＢＦゼロおよびＳ
−Ｔ部分の増加として検出する）まで自然に進行させ
る。閉塞血栓形成１時間後に化合物投与を開始する。本
発明の化合物０．５および１ｍｇ／ｋｇ／時の２時間点
滴を血栓症剤（たとえば、組織プラスミノーゲンアクテ
ィベータ、ストレプトキナーゼ、ＡＰＳＡＣ）の点滴と
ともに始める。被検化合物の投与３時間後に再潅流を行
う。血栓溶解成功後に３０分間以上持続するＣＢＦゼロ
を冠状動脈の再閉塞と定義する。
【０２９９】血液学およびテンプレート出血時間の測定 全血細胞数、ヘモグロビンおよびヘマトクリット値はク
エン酸塩化（３．８％）血液（クエン酸塩１部、血液９
部）標本４０μＬを血液分析器（Ｃｅｌｌ−Ｄｙｎ・９
００、Ｓｅｑｕｏｉａ−Ｔｕｒｎｅｒ、モントビュー、
ＣＡ、米国）を用いて測定する。歯肉テンプレート出血
時間をＳｉｍｐｌａｔｅ・ＩＩ・ｂｌｅｄｉｎｇ・ｔｉ
ｍｅ装置（Ｏｒｇａｎｏｎ・Ｔｅｋｎｉｋａ・ダーラ
ム、ＮＣ、米国）を用いて測定する。この装置を用いて
イヌの左顎の上または下顎どちらかに歯肉に水平な２個
の切開をする。各切開は３ｍｍ幅×２ｍｍ深さである。
切開し、ストップウオッチを用いて出血する時間的長さ
を測定した。切開部から血液が泌出したら綿の塊を用い
て吸取る。テンプレート出血時間は切開から出血停止ま
での時間である。出血時間は被検化合物投与直前（０
分）、点滴６０分、被検化合物投与終了（１２０分）お
よび実験終了時に測定する。
【０３００】全データは一元的偏差分析（ＡＮＯＶＡ）
により分析し、続いてスチューデント−ノイマン−クエ
ルスのポスト・ホック・ｔ−検定により有意性を測定す
る。反復測定ＡＮＯＶＡを用いて実験内時点間有意差を
測定する。最低ｐ＜０．０５の水準にある値を統計的差
があるとする。全測定値は平均値±ＳＥＭである。全実
験は米国生理学会の指導要領に従って行う。さらに詳細
な操作の記載は、Ｊａｃｋｓｏｎなど、Ｊ．Ｃａｒｄｉ
ｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２１巻、５８７〜
５９９頁（１９９３年）に見出される。
【０３０１】
【表５】イヌの冠状動脈血栓症モデル 実施例１化合物（mg/kg.hr） 閉塞までの時間（分） ０．２５ ６０ ０．５０ １５０１．００ ＞２２５ 実施例１の化合物は０．２５、０．５０および１．０ｍ
ｇ／ｋｇ・時においてテンプレート出血検定でも評価し
た。２４０分以上にわたって実施例１の化合物はテンプ
レート出血検定に明瞭な効果を示さなかった。
【０３０２】本発明の重亜硫酸塩付加物がアルギニン残
基のＬ−配位を維持する性能は以下に記載するようにし
て証明した。同様に有益な結果が全てのアルギニンアル
デヒド化合物でも得られるであろうと信じられている。
【０３０３】エピマー化阻止：操作Ａ（実施例７５の化合物） ５５．５５ｍＭ−燐酸ナトリウム水溶液（水酸化ナトリ
ウムでｐＨ７．４に調整）を２７．７７ｍＭ−亜硫酸水
素ナトリウム水／２７．７７ｍＭ−燐酸ナトリウム溶液
（水酸化ナトリウムでｐＨ７．４に調整）および水と種
々の比率で混合して０、５．５５、１１．１１、１６．
６６、２２．２２および２７．７７ｍＭの亜硫酸水素ナ
トリウムを含有する緩衝液を製造した。各亜硫酸水素ナ
トリウム／燐酸緩衝液の０．９ｍＬづつを１３×１００
ｍｍ培養管に加えて５０℃のＴｅｍｐｂｌｏｋ（商標）
加熱器中に１５分間置いた。各培養管に１ｍｇ／ｍＬの
実施例７５の化合物の水溶液０．１ｍＬを加え、よく混
合した。培養管を加熱器に戻し、５０μＬづつの標本を
０、０．５、１．２、２、３、４、６および８時間目に
採取し、２５０μＬの１００ｍＭ−トリフルオロ酢酸の
アセトニトリル／水（９５：５、ｖ／ｖ）溶液および７
００μＬの１ｍＭ−２，４−ジニトロフェニルヒドラジ
ンのアセトニトリル／酢酸（９：１、ｖ／ｖ）と１２×
７５ｍｍ培養管中で混合した。この標本を３０分間６０
℃で反応させ、次に５５℃のＮ−Ｅｖａｐ中で窒素で蒸
発乾固した。残渣を１ｍＬのメタノールに溶解し、水２
ｍＬと次にメタノール２ｍＬで前処理しておいたＶａｒ
ｉａｎ・Ｓｉ・ＢｏｎｄＥｌｕｔ・ＳＰＥカラム（１ｍ
Ｌ）に移した。溶解した標本を弱真空で徐々に吸引し、
吸着層を次に２−１ｍＬ容のメタノールで洗浄した。Ｓ
ＰＥカラムを次に高真空（〜２５インチＨｇ）で乾燥
し、次に５００μＬの５００ｍＭ−塩化カリウムをＳＰ
Ｅカラムを通した。目的の化合物を３００μＬのメタノ
ール／５００ｍＭ−塩化カリウム（１：１、ｖ／ｖ）で
１２×７５ｍｍ培養管に溶出した。これらの溶出物を下
記のＨＰＬＣ系で分析した。
【０３０４】移動相はアセトニトリル／メタノール／５
００ｍＭ−酢酸アンモニウムｐＨ７（３：３：４、ｖ／
ｖ）をＳｈｉｍａｄｚｕ・ＬＣ−１０ＡＤポンプを使用
して１ｍＬ／分で圧入した。カラムはＺｏｒｂａｘ・Ｓ
Ｂ−Ｃ８・１５０×４．６ｍｍであり、Ｊｏｎｅｓ・Ｃ
ｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ・７９６０カラム加熱器で
４０℃に維持した。５０μＬをＷａｔｅｒｓ・ＷＩＳＰ
・７１２オートサンプラーで注入した。検出はＫｒａｔ
ｏｓ・７８３・ＵＶ検出器で３６０ｎｍで行った。ＤＬ
Ｄ異性体の百分率をＤＬＬおよびＤＬＤ異性体のピーク
面積から、次の等式を用いて算出した：
【数４】％DLD異性体＝１００×（DLD異性体ピーク面
積）÷（DLD異性体ピーク面積＋DLL異性体ピーク面積） 結果を表６に示す。
【０３０５】
【表６】（実施例７５の化合物）ＤＤＬ異性体百分率 亜硫酸水素ナトリウム濃度（ｍＭ）時間 ０ ５ １０
１５ ２０ ２５ ０ ７．３３ ７．３５ ７．５
４ ８．３７ ７．６５ ８．１６ ０．５ ３１．９１ １４．６４ １０．７
９ １０．３１ ９．９０ ９．４７ １．２ ４４．７２ ２４．７４ １７．７
２ １５．１９ １２．８８ １１．４２ ２ ４８．９５ ３４．６４ ２５．５
５ ２１．４１ １７．２８ １４．７８ ３ ５０．２１ ４２．７５ ３５．０
８ ２８．５４ ２３．７０ １８．６６ ４ ５０．２７ ４７．２１ ４１．９
９ ３５．２６ ２９．３４ ２４．３４ ６ ５０．０３ ４８．７５ ５０．７
３ ４６．２６ ４３．３２ ３７．６０８ ５０．１５ ４９．６１ ５１．６
０ ５０．５８ ４８．７３ ４６．２６
【０３０６】エピマー化阻止：操作Ｂ（実施例８０、工
程Ｆの化合物） ５５．５５ｍＭ−燐酸ナトリウム水溶液（水酸化ナトリ
ウムでｐＨ７．４に調整）を２７．７７ｍＭ−亜硫酸水
素ナトリウム／２７．７７ｍＭ−燐酸ナトリウム溶液
（水酸化ナトリウムでｐＨ７．４に調整）および水と種
々の比率で混合して０、５．５５、１６．６６および２
７．７７ｍＭ−亜硫酸水素ナトリウムを含有する緩衝液
を製造した。各亜硫酸水素ナトリウム／燐酸緩衝液の
０．９ｍＬづつを１３×１００ｍｍ培養管に加えて５０
℃のＩｓｏｔｈｅｒｍ・Ｔｅｍｐｂｌｏｋ（商標）加熱
器中に１５分間置いた。各培養管に１ｍｇ／ｍＬのＤ−
３−Ｐｉｑ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈ・Ｈ２ＳＯ4（実施例
８０、工程Ｆ）水溶液０．１ｍＬを加え、よく混合し
た。培養管を加熱器に戻し、５０μＬづつの標本を０、
０．５、１、２、３、４、６および８時間目に採取し、
２５０μＬの１００ｍＭ−トリフルオロ酢酸のアセトニ
トリル／水（９５：５、ｖ／ｖ）溶液および７００μＬ
の１ｍＭ−２，４−ジニトロフェニルヒドラジンのメタ
ノール／酢酸（９：１、ｖ／ｖ）溶液と１２×７５ｍｍ
培養管中で混合した。この標本を１５分間９０℃で反応
させ、次に５５℃のＮ−Ｅｖａｐ中で窒素で蒸発乾固し
た。残渣を１ｍＬのメタノールに溶解し、水１ｍＬと次
にメタノール１ｍＬで前処理しておいたＶａｒｉａｎ・
Ｓｉ・ＢｏｎｄＥｌｕｔ・ＳＰＥカラム（１ｍＬ）に移
した。溶解した標本を弱真空で徐々に吸引し、吸着層を
次に２−１ｍＬ容のメタノールで洗浄した。ＳＰＥカラ
ムを次に高真空（〜２５インチＨｇ）で乾燥し、目的の
化合物を３００μＬのアセトニトリル／１００ｍＭ−ド
デシル硫酸ナトリウム（燐酸でｐＨ３に調整）（７：
３、ｖ／ｖ）で１２×７５ｍｍ培養管に溶出した。これ
らの溶出物を下記のＨＰＬＣ系で分析した。
【０３０７】移動相はアセトニトリル／１８０ｍＭ−ド
デシル硫酸ナトリウム（燐酸でｐＨ３に調整）（８５：
１５、ｖ／ｖ）をＳｈｉｍａｄｚｕ・ＬＣ−１０ＡＤポ
ンプを使用して０．５ｍＬ／分で圧入した。カラムはＩ
ｎｅｒｔｓｉｌ・ＯＤＳ（２）・１５０×３．０ｍｍで
あり、Ｊｏｎｅｓ・Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ・７
９６０カラム加熱器で４０℃に維持した。２５μＬをＷ
ａｔｅｒｓ・ＷＩＳＰ・７１２オートサンプラーで注入
した。検出はＫｒａｔｏｓ・７８３・ＵＶ検出器で３６
０ｎｍで行った。ＤＬＤ異性体の百分率をＤＬＬおよび
ＤＬＤ異性体のピーク面積から、前記等式を用いて算出
した：結果を表７に示す。
【０３０８】
【表７】（実施例８０、工程Ｆの化合物）ＤＤＬ異性体
百分率 亜硫酸水素ナトリウム濃度（ｍＭ）時間 0 5 15 25 0 4.84 4.23 4.16 3.71 0.5 46.00 43.52 27.80 4.56 1 49.42 48.99 40.63 5.14 2 49.53 47.98 45.06 5.31 3 50.16 49.89 45.72 5.79 4 50.36 49.90 49.24 6.06 6 49.71 49.80 49.63 6.398 49.92 50.08 49.99 6.72
【０３０９】エピマー化阻止：操作Ｃ ５５．５５ｍＭ−燐酸ナトリウム水溶液（水酸化ナトリ
ウムでｐＨ７．４に調整）を２７．７７ｍＭ−亜硫酸水
素ナトリウム／２７．７７ｍＭ−燐酸ナトリウム溶液
（水酸化ナトリウムでｐＨ７．４に調整）および水と種
々の比率で混合して０、５．５５、１６．６６および２
７．７７ｍＭ−亜硫酸水素ナトリウムを含有する緩衝液
を製造した。各亜硫酸水素ナトリウム／燐酸緩衝液の
０．９ｍＬづつを１３×１００ｍｍ培養管に加えて５０
℃のＴｅｍｐｂｌｏｋ（商標）加熱器中に１５分間置い
た。各培養管に１ｍｇ／ｍＬの実施例７５の化合物０．
１ｍＬを加え、よく混合した。培養管を加熱器に戻し、
５０μＬづつの標本を０、０．５、２、４および６時間
目に採取し、２５０μＬの１００ｍＭ−トリフルオロ酢
酸のメタノール／水（９５：５、ｖ／ｖ）および７００
μＬの１ｍＭ−２，４−ジニトロフェニルヒドラジンの
メタノール溶液と１２×７５ｍｍ培養管中で混合した。
この標本を５５℃のＮ−Ｅｖａｐに入れ、次に窒素で蒸
発乾固して反応を完結させた。残渣を１ｍＬのメタノー
ルに溶解し、水１ｍＬとメタノール１ｍＬで前処理して
おいたＶａｒｉａｎ・Ｓｉ・ＢｏｎｄＥｌｕｔ・ＳＰＥ
カラム（１ｍＬ）に移した。溶解した標本を弱真空で徐
々に吸引し、吸着層を次に２−１ｍＬ容のメタノールで
洗浄した。ＳＰＥカラムを次に高真空（〜２５インチＨ
ｇ）で乾燥し、目的の化合物を３００μＬのアセトニト
リル／１５０ｍＭ−ドデシル硫酸ナトリウム（燐酸でｐ
Ｈ３に調整）（８：２、ｖ／ｖ）で１２×７５ｍｍ培養
管に溶出した。これらの溶出物を下記のＨＰＬＣ系で分
析した。
【０３１０】移動相はアセトニトリル／１８０ｍＭ−ド
デシル硫酸ナトリウム（燐酸でｐＨ３に調整）（８５：
１５、ｖ／ｖ）をＳｈｉｍａｄｚｕ・ＬＣ−１０ＡＤポ
ンプを使用して０．５ｍＬ／分で圧入した。カラムはＩ
ｎｅｒｔｓｉｌ・ＯＤＳ（２）１５０×３．０ｍｍであ
り、Ｊｏｎｅｓ・Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ・７９
６０カラム加熱器で４０℃に維持した。５０μＬをＷａ
ｔｅｒｓ・ＷＩＳＰ・７１２オートサンプラーで注入し
た。検出はＫｒａｔｏｓ・７８３・ＵＶ検出器で３６０
ｎｍで行った。ＤＬＤ異性体の百分率をＤＬＬおよびＤ
ＬＤ異性体のピーク面積から、前記等式を用いて算出し
た：結果を下記の表８〜１１に示す。
【０３１１】
【表８】（実施例８０、工程Ａの化合物）ＤＤＬ異性体百分率 亜硫酸水素ナトリウム濃度（ｍＭ）時間 0 5 15 25 0 2.39 1.72 1.83 1.62 0.5 47.35 20.32 6.69 2.74 1 50.65 29.62 8.90 4.32 2 51.02 40.12 15.19 6.75 4 51.03 46.08 32.63 16.156 51.24 46.58 45.98 36.42
【０３１２】
【表９】（実施例８４、工程Ａの化合物）ＤＤＬ異性体百分率 亜硫酸水素ナトリウム濃度（ｍＭ）時間 0 5 15 25 0 10.53 11.50 12.59 9.72 0.5 37.18 19.59 13.10 10.38 1 45.03 27.98 15.58 11.44 2 47.79 36.08 16.65 12.08 4 48.14 45.21 20.15 13.086 48.36 47.37 28.69 17.44
【０３１３】
【表１０】（実施例８３、工程Ａの化合物）ＤＤＬ異性体百分率 亜硫酸水素ナトリウム濃度（ｍＭ）時間 0 5 15 25 0 4.61 4.21 3.47 2.99 0.5 35.13 9.69 4.60 3.66 1 45.30 20.70 8.20 5.40 2 49.43 29.71 9.87 5.70 4 49.82 41.15 14.33 8.106 49.79 46.31 25.53 11.49
【０３１４】
【表１１】（実施例８５の化合物）ＤＤＬ異性体百分率 亜硫酸水素ナトリウム濃度（ｍＭ）時間 ０ ５
１５ ２５ ０ ３．９８ ５．４７
４．４１ ４．０９ ０．５ ４８．４２ ３９．２６
１２．０９ ６．０６ １ ４８．９９ ４７．４１
２４．６９ １２．００ ２ ４９．０９ ５１．４１
３４．６３ １８．７８ ４ ４９．２２ ５１．９１
４７．７７ ３４．５５６ ４９．１９ ５２．２５
５２．０６ ４９．９７
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート・セオドア・シューマン アメリカ合衆国46143インディアナ州グリ ーンウッド、ウィロー・ストリート2596番

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｘは１）ホモプロリニル、プロリニル、チアゾリジノイ
    ル、イソチアゾリジノイル、チオモルホリノイル、ピペ
    ラジノイル、モルホリノイル、オキサゾリジノイル、イ
    ソオキサゾリジノイル、２−アザノルボルノイルおよび
    縮合双環性基： 【化２】 ［ここに、ｎは１〜３である。ｍは０〜３である。破線
    は不飽和の存在または不在を意味する。硫黄含有基では
    硫黄は酸素原子１個または２個で酸化されていてもよ
    い］から選択される、非置換または置換された基である
    か、 ２）基： 【化３】 ［ここに、 Ｚは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたは−
    ＮＨＲ2である。Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シク
    ロペンチル、シクロヘキシル、基：−ＣＯ−Ｒ5または
    基：−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ5である。Ｒ5はＣ1〜Ｃ4−アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ2−パーフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アル
    コキシ、（Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル
    −ＣＨ2−、シクロヘキシル−ＣＨ2−、アミノ、モノ−
    （Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ル）アミノ、非置換または置換アリールであってアリー
    ルがフェニルまたはナフチルであるもの、５員または６
    員の非置換または置換ヘテロ環基であって硫黄、酸素お
    よび窒素から選択される同一または相違するヘテロ原子
    １個または２個を持つもの、または９員または１０員の
    非置換または置換縮合双環ヘテロ環基であって硫黄、酸
    素および窒素から選択される同一または相違するヘテロ
    原子１個および２個を持つものである。ｐは０、１また
    は２である。Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、非置換
    または置換フェニルまたは非置換または置換ベンジルで
    ある。Ｚ1は結合または−ＣＨ2−である。Ｒ4はＣ1〜Ｃ
    6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、シクロペンチ
    ル、シクロヘキシル、非置換または置換のアリールであ
    ってアリールがフェニルまたはナフチルであるもの、５
    員または６員の非置換または置換ヘテロ環基であって硫
    黄、酸素および窒素から選択される同一または相違する
    ヘテロ原子１個または２個を持つもの、または９員また
    は１０員の非置換または置換双環ヘテロ環基であって硫
    黄、酸素および窒素から選択される同一または相違する
    ヘテロ原子１個または２個を持つものである。Ｚが−Ｎ
    ＨＲ2である時には、これをＲ3とまとめてアゼチジニル
    基、５員または６員の非置換または置換飽和窒素含有ヘ
    テロ環基または９員または１０員の非置換または置換縮
    合双環窒素含有ヘテロ環基とすることができる。Ｒ3と
    Ｒ4とをまとめてシクロペンチル、シクロヘキシルまた
    は９員または１０員の非置換または置換双環炭化水素基
    とすることができる］であるか、または ３）基： 【化４】 ［式中、 Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、置換または非置換フ
    ェニル、置換または非置換フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル
    −Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはシクロヘキシル−Ｃ1〜Ｃ4
    −アルキルである。Ｒ7は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
    置換または非置換フェニル、置換または非置換フェニル
    −Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシ
    ル、シクロペンチル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはシクロ
    ヘキシル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである。Ｒ8は水素、Ｃ1
    〜Ｃ4−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）Ｓ
    （Ｏ）qであるが、ここにｑは０、１または２である。
    Ｒ6とＲ7とは、それらが結合している炭素原子と組合せ
    れば５員または６員のシクロアルキル基、フェニル基ま
    たはノルボルナニル基を与える。Ｒ7とＲ8とは、それら
    が各々結合している炭素原子および窒素原子と組合せれ
    ばさらに硫黄、酸素および窒素から選択されるヘテロ原
    子を含んでいてもよい非置換または置換の５員または６
    員窒素含有ヘテロ環基、またはさらに硫黄、酸素および
    窒素から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい非置
    換または置換の９員または１０員窒素含有ヘテロ環基を
    与える。Ｒ6とＲ7とＲ8とは、それらが各々結合してい
    る炭素および窒素原子と組合せればさらに硫黄、酸素お
    よび窒素から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい
    非置換または置換の５員または６員窒素含有ヘテロ環基
    またはさらに硫黄、酸素および窒素から選択されるヘテ
    ロ原子を含んでいてもよい非置換または置換の９員また
    は１０員窒素含有ヘテロ環基を与える］である。Ｙは： 【化５】 である。Ｍは医薬的に許容しうるアルカリ金属またはア
    ルカリ土類金属のカチオンである］で示されるアルギニ
    ンアルデヒド化合物の亜硫酸水素塩付加物またはその医
    薬的に許容しうる塩または該亜硫酸水素塩付加物または
    その塩の医薬的に許容しうる溶媒和物。
  2. 【請求項２】 ａ．Ｎ−メチル−Ｄ−シクロヘキシルア
    ラニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニンアルデヒド亜
    硫酸水素ナトリウム、 ｂ．Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグリシニル−Ｌ−プロリ
    ニル−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）3ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ
    2］−ＣＨ（ＯＨ）ＳＯ3Ｎａ、 ｃ．Ｄ−シス（４ａＳ，８ａＳ）−パーヒドロイソキノ
    リン−３−イルカルボニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アル
    ギニンアルデヒド亜硫酸水素ナトリウム、 ｄ．Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリニ
    ル−Ｌ−ＮＨ−ＣＨ［（ＣＨ2）3ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ
    Ｈ2］−ＣＨ（ＯＨ）ＳＯ3Ｎａ、 ｅ．Ｄ−シス（４ａＳ，８ａＳ）−パーヒドロイソキノ
    リン−１−イルカルボニル−Ｌ−プロリニル−ＮＨ−Ｃ
    Ｈ［（ＣＨ2）3ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2］−ＣＨ（Ｏ
    Ｈ）ＳＯ3Ｎａ、 ｆ．Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
    １−イルカルボニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニン
    アルデヒド亜硫酸水素ナトリウム、 ｇ．Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
    ３−イルカルボニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニン
    アルデヒド亜硫酸水素ナトリウムおよび ｈ．（１Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−パーヒドロイソキノリ
    ン−１−カルボニル−Ｌ−プロリニル−Ｌ−アルギニン
    アルデヒド亜硫酸水素ナトリウム付加物から選択された
    付加物である請求項１の亜硫酸水素塩付加物またはその
    医薬的に許容しうる塩または医薬的に許容しうる溶媒和
    物。
  3. 【請求項３】 請求項１〜２のいずれかで請求されてい
    る式Ｉで示される亜硫酸水素塩付加物またはその医薬的
    に許容しうる塩または溶媒和物を医薬的に許容しうる担
    体、希釈剤または添加剤とともに含む医薬的製剤。
JP7043919A 1994-03-04 1995-03-03 アルギニンアルデヒドの亜硫酸水素塩付加物 Withdrawn JPH07278095A (ja)

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