JP2001523254A

JP2001523254A - 抗血栓剤

Info

Publication number: JP2001523254A
Application number: JP54736898A
Authority: JP
Inventors: チルガゼ，ニコライ・ユーリ; フィッシャー，マシュー・ジョゼフ; ハーパー，リチャード・ワルツ; リン，ホ−シェン; マッコワン，ジェファーソン・レイ; サル，ダニエル・ジョン; スミス，ジェラルド・フロイド; タケウチ，クミコ; ワイリー，マイケル・ロバート; ジャン，ミンシェン
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1997-04-30
Filing date: 1998-04-30
Publication date: 2001-11-20
Also published as: WO1998048797A1; US6172100B1; EP1011666A1; CA2287980A1; EP1011666A4; AU7170798A

Abstract

(57)【要約】本出願は、本明細書中に定義した式（Ｉ）のヘテロ環式誘導体の、トロンビン阻害剤、凝固阻止剤、および血栓塞栓障害剤としての使用に関する。式（Ｉ）の新規化合物、それらの製造のための方法および中間体、並びに式（Ｉ）の新規化合物を含んでなる医薬品製剤もまた提供する。

Description

【発明の詳細な説明】抗血栓剤本発明は、哺乳動物における有用な抗凝固剤であるトロンビン阻害剤に関する。本発明は特に、高い抗凝固活性、および抗血栓活性を有するヘテロ環式誘導体に関する。従って、本発明は、トロンビンの新たな阻害剤、該化合物を活性成分として含む医薬組成物、並びに静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、特に心筋虚血、心筋梗塞、および脳血栓症といったような血栓塞栓障害、血管形成術および冠動脈バイパス手術の後に起こるような全身凝固亢進状態および局所凝固亢進状態、および炎症過程に関係のある全身性組織傷害の予防および治療のための抗凝固剤としての該化合物の使用に関する。加えて、該抗血栓剤は、インビトロでの適用において抗凝固剤として有用である。血液凝固の過程である血栓形成は、トロンビンの形成をもたらす複雑なタンパク質分解カスケードがきっかけとなる。トロンビンは、血漿に可溶性であるフィブリノーゲンのＡα鎖およびＢβ鎖から活性化ペプチドをタンパク質分解的に除去し、不溶性フィブリンの形成を開始させる。抗凝固は、現在、ヘパリンおよびクマリンの投与により達成されている。凝固および血栓形成の非経口による薬理学的制御は、ヘパリンの使用によるトロンビンの阻害に基づく。ヘパリンは、内因性抗トロンビンIII(トロンビンの主要な生理学的阻害物質)の阻害作用を促進することにより、トロンビンに対して間接的に作用する。抗トロンビンIIIのレベルは、血漿中で様々であり、そして血餅に結合したトロンビンは、この間接的機構に耐性であるらしいので、ヘパリンは無効な処置となり得る。凝固アッセイは、有効性および安全性に関連していると信じられるので、ヘパリンのレベルは、凝固アッセイ(特に、活性化部分トロンボプラスチン時間(ＡＰＴＴ)アッセイ)でモニターしなければならない。クマリンは、プロトロンビンおよびこのタイプの他のタンパク質の合成における翻訳後の γ−カルボキシル化をブロックすることにより、トロンビンの生成を妨げる。それらの作用機構から、クマリンの効果は、投与後６−２４時間で徐々にしか現われ得ない。さらに、それらは、選択的な抗凝固剤ではない。クマリンもまた、凝固アッセイ(特に、プロトロンビン時間(ＰＴ)アッセイ)でモニターする必要がある。最近、トロンビンの強力な直接的阻害を実証する小さな合成分子への関心が高まっている。例えば、Robert M．Scarborough，Annual Reports in Medicinal C hemistry ，（１９９５），３０，７１−８０を参照。ヘパリンおよびクマリンは有効な抗凝固剤であるが、その小さな合成分子から商業的薬物はまだ出現していない；そしてこの化合物群に対する有望性が存続しているにもかかわらず、トロンビンに対して選択的に作用し、抗トロンビンIII には依存せず、好ましくは経口経路による投与後すぐに阻害作用を発揮して、止血を持続するのに必要とされる血餅の溶解を妨げない抗凝固剤の必要性がなお存在する。本発明は、以下に定義する本発明の化合物が、経口投与後に高いバイオアベイラビリティーを有し得る強力なトロンビン阻害剤であるという発見に関する。本発明により、トロンビンを阻害する方法であって、式Ｉ：［式中、Ｅは、ＣＨまたはＣＲ^eであり（Ｒ^eは、メチル、メトキシ、またはハロである。）；Ｒ¹は、カルボキシ、[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル、ヒドロキシメチル、または−Ｘ¹−(ＣＨ₂)_s−ＮＲ^sＲ^tであり（Ｘ¹は、直接結合、メチレン、またはＯであり；ｓは、１または２であり；ただし、ｓが１である場合には、Ｘ³が直接結合であり；並びにＲ^sおよびＲ^tは、独立して、水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲ^sＲ^t基は、ピロリジノ、ピペリジノ、もしくはモルホリノである。）；Ｒ²は、ベンジルオキシ、−Ｘ²−(ＣＨ₂)_m−ＮＲ^aＲ^bである（Ｘ²は、直接結合、メチレン、Ｏ、またはＳであり；ｍは、１、２、３、４、または５であり；ただし、ｍが１である場合には、Ｘ²が直接結合であり；並びにＲ^aおよびＲ^b は、独立して、水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲ^aＲ^b基は、ピロリジノ、ピペリジノ、もしくはモルホリノである。）か；またはＲ²は、−Ｘ²−(ＣＨ₂)_n−Ｒ^fであり（Ｘ²は、直接結合、メチレン、またはＯであり；ｎは、１、２、または３であり；およびＲ^fは、５−テトラゾリル、カルボキシ、[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル、またはヒドロキシメチルである。）；Ｒ³は、水素、クロロ、またはメチルもしくはメトキシ置換基を３位に、そして[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル置換基を４位に有し得るベンジル基であり；およびＲ⁵は、水素、ヒドロキシ、またはメトキシである。］（ただし、Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つには、アミノ部分−ＮＲ^sＲ^tまたは− ＮＲ^aＲ^bが含まれる。）のトロンビン阻害化合物(またはその医薬的に許容され得る塩)の有効量を使用することを含んでなる方法を提供する。特に、式Ｉの化合物は、ＥがＣＨまたはＣＲ^eであり（Ｒ^eは、メチル、メトキシ、またはブロモである。）；Ｒ¹が−Ｘ¹−(ＣＨ₂)_s−ＮＲ^sＲ^tであり；Ｒ²が−Ｘ²−(ＣＨ₂)_m−ＮＲ^aＲ^bであるか、または−Ｘ²−(ＣＨ₂)_n−Ｒ^fであり（Ｘ²は、Ｏであり；ｎは、３であり；Ｒ^fは、カルボキシ、[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル、またはヒドロキシメチルである）；Ｒ³が水素またはクロロであり；およびＲ⁵が水素、ヒドロキシ、またはメトキシである；化合物である。より特に、式Ｉの化合物は、ＥがＣＨまたはＣＲ^eであり（Ｒ^eは、メトキシである。）；Ｒ¹が−Ｘ¹−(ＣＨ₂)_s−ＮＲ^sＲ^tであり（Ｘ¹は、直接結合、メチレン、またはＯであり；ｓは、１または２であり；ただし、ｓが１である場合には、Ｘ³ が直接結合であり；並びにＲ^sおよびＲ^tは、独立して、水素もしくは(１−３Ｃ) アルキルであるか、またはＮＲ^sＲ^t基は、ピロリジノ、ピペリジノ、もしくはモルホリノである。）；Ｒ²が−Ｘ²−(ＣＨ₂)_m−ＮＲ^aＲ^bである（Ｘ²は、Ｏであり；ｍは、２であり；およびＮＲ^aＲ^b基は、ピロリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノである。）か；またはＲ²が−Ｘ²−(ＣＨ₂)_n−Ｒ^fであり（Ｘ²は、Ｏであり；ｎは、１、２、または３であり；およびＲ^fは、カルボキシまたは[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニルである。）；Ｒ³が水素であり；およびＲ⁵は、水素、ヒドロキシ、またはメトキシである；化合物である。それらの基に関する特定の意義には、独立して、Ｅは、ＣＨまたはＣＲ^eであり（Ｒ^eは、メトキシである。）；Ｒ¹は、ピロリジノメチルまたは２−ピロリジノエトキシであり；Ｒ²は、２−ピロリジノエトキシであるか、またはＲ²は、−Ｘ²−(ＣＨ₂)_n− Ｒ^fであり（Ｘ²は、Ｏであり；ｎは、３であり；およびＲ^fは、カルボキシまたはメトキシカルボニルである。）；Ｒ³は、水素であり；およびＲ⁵は、水素である；という意義が含まれる。本発明の好ましい方法には、式Ｉの該化合物が本明細書中に実施例１で記載した化合物であるという方法が含まれる。本発明は、哺乳動物における凝固を阻止する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、上のいずれかの定義を有する式Ｉのトロンビン阻害化合物の凝固阻止用量を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はさらに、トロンビンを阻害する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、上のいずれかの定義を有する式Ｉのトロンビン阻害化合物のトロンビン阻害用量を投与することを含んでなる方法を提供する。さらに、本発明は、血栓塞栓障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、上のいずれかの定義を有する式Ｉのトロンビン阻害化合物の有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる態様として、医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に、上のいずれかの記述において提供する式Ｉのトロンビン阻害化合物 (またはその医薬的に許容され得る塩)を含んでなる医薬品製剤を提供する。加えて、血栓塞栓障害の処置のための薬剤の製造に関する、上のいずれかの定義を有する式Ｉのトロンビン阻害化合物の使用を提供する。本発明のさらなる態様として、プロドラッグを形成するであろう、上に記載した式Ｉのトロンビン阻害化合物のいずれかのプロドラッグ(またはその医薬的に許容され得る塩)を提供する。（式Ｉのトロンビン阻害化合物はまた、式Ｉの別のトロンビン阻害化合物のためのプロドラッグとしても働き得ることが認められるであろう）。本発明のさらなる特徴として、医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に、上のいずれかの記述において提供する式Ｉのトロンビン阻害化合物 (またはその医薬的に許容され得る塩)のプロドラッグを含んでなる医薬組成物を提供する。一般的に、式Ｉのトロンビン阻害化合物は、新規であると信じられ、従って、本発明のさらなる態様を構成する。しかし、公開日が１９９７年１０月２２日である(本出願が優先権を主張する日付より後である。)欧州特許出願公開番号第８０２１８３号には、ＥがＣＨまたはＣＲ^eであり（Ｒ^eは、メチル、メトキシ、またはハロである）；Ｒ¹が−Ｘ¹−(ＣＨ₂)_s−ＮＲ^sＲ^tであり（Ｘ¹は、Ｏであり；ｓは、２であり；Ｒ^sおよびＲ^tは、独立して、水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲ^sＲ^t基は、ピロリジノ、ピペリジノ、もしくはモルホリノである。）；Ｒ²がベンジルオキシであり；Ｒ³が水素またはクロロであり；およびＲ⁵が水素、ヒドロキシ、またはメトキシである式Ｉの化合物に対応するベンジル化されたフェノール(ベンジルオキシフェニル)化合物である、合成のための中間体の一般的な開示が存在し得る。従って、本発明により、上の式Ｉの化合物のいずれかの定義による式Ｉの新規化合物(またはその医薬的に許容され得る塩)を提供するが、ただし、その化合物は、ＥがＣＨまたはＣＲ^eであり（Ｒ^eは、メチル、メトキシ、またはハロである）；Ｒ¹が−Ｘ¹−(ＣＨ₂)_s− ＮＲ^sＲ^tであり（Ｘ¹は、Ｏであり；ｓは、２であり；Ｒ^sおよびＲ^tは、独立して、水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲ^sＲ^t基は、ピロリジノ、ピペリジノ、もしくはモルホリノである。）；Ｒ²がベンジルオキシであり；Ｒ³が水素またはクロロであり；およびＲ⁵が水素、ヒドロキシ、またはメトキシである化合物ではない。本発明の抗血栓剤の医薬的に許容され得る塩には、医薬的に許容され得るアニオンを与える酸で製造される酸付加塩、または医薬的に許容され得るカチオンを与える塩基で製造される塩である塩が含まれる。従って、上に提供する式Ｉの新規化合物の医薬的に許容され得る塩は、本発明のある特定の態様を提供する。そのような塩の例を以下に与える。本発明のさらなる態様として、医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に、上のいずれかの記述において提供する式Ｉの新規化合物(またはその医薬的に許容され得る塩)を含んでなる医薬品製剤を提供する。本明細書中、特に記載しない限り、次の定義を使用する：ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ等は、直鎖状および分枝鎖状の基の両方ともを意味する；しかし、「プロピル」のような個々の基に関しては、直鎖状の(「枝のない直鎖状に連結した炭素原子をもつ」)基だけを包含し、「イソプロピル」のような分枝鎖状の異性体は、具体的に示す。式Ｉのある化合物(または塩もしくはプロドラッグ等)は、シス異性体またはトランス異性体、さらにはまた、光学活性、ラセミ、またはジアステレオマー形を含め、異性体形で存在し得、そして異性体形で単離し得ることが分かるであろう。本発明は、ジアステレオマーの混合物としての式Ｉの化合物、さらにはまた、個々のジアステレオマーの形での式Ｉの化合物を包含すること、そして本発明は、エナンチオマーの混合物としての式Ｉの化合物、さらにはまた、個々のエナンチオマーの形での式Ｉの化合物を包含することが理解されるべきであり、これらの混合物または形はいずれも、トロンビンに対して阻害性質を有し、どのようにして特定の形を製造または単離するか、そして以下に記載する試験が含まれる標準的な試験により、どのようにしてトロンビンに対する阻害性質を決定するかは当業界でよく知られている。加えて、式Ｉの化合物(または塩もしくはプロドラッグ等)は、多形性を示し得、または水もしくは有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本発明はまた、そのような多形型をいずれも、溶媒和物をいずれも、またはその混合物をいずれも包含する。基、置換基、および範囲に関する特定の意義を説明のためだけに以下に挙げ、それらは、他に定義する意義、または基および置換基に関して定義する範囲内の他の意義を除外しない。 (１−３Ｃ)アルキル基に関するある特定の意義は、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり；(１−４Ｃ)アルコキシ基に関しては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、またはｔ−ブトキシである。式Ｉの化合物は、式Ｉの既知化合物の製造、もしくは構造的に類似した化合物の製造に関して化学業界で知られている方法が含まれる方法により、または本明細書中に記載する新規方法により製造することができる。式Ｉの新規化合物(またはその医薬的に許容され得る塩)に関する方法、式Ｉの化合物に関する新規方法、および上に定義した式Ｉの化合物の製造のための新規中間体は、本発明のさらなる特徴を与え、そして次の方法により説明され、ここで、一般的な基の意味は、特に指定しない限り、上に定義する通りである。従来の保護基を使用して官能基が保護されている式Ｉの化合物を製造した後、その保護基を除去して、式Ｉの化合物を与えるのが好ましくあり得、または必要であり得ることが認められるであろう。一般的に、式Ｉの化合物は、スキームＩに概略を述べて、実施例に記載する経路の１つにより製造することができる。スキーム中、Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ³、およびＱ⁵ は各々、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁵基に関して定義した意義、そのような基の保護されている型、またはそのような基へとさらに作り上げることができる部分を表す。Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ³、またはＱ⁵基のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、またはＲ⁵への最終転換は、使用する化学にかなった便利な時点で行う。有機合成における先例によってよく支持されている多くの他の経路を使用することができることが認められるであろう。スキームＩ従って、実施例に記載するいずれかの方法から選択される、上のいずれかの記述において提供する式Ｉの新規化合物(またはその医薬的に許容され得る塩)を製造する方法を提供し、これには、（ａ）Ｒ³が水素である式Ｉの化合物に関しては、標準的なインドールのアルキル化方法を使用して、例えば、実施例１−Ｃ、実施例７、実施例８−Ａ、または実施例１１に記載したような方法を使用することにより、式II：の化合物を、式III：［式中、Ｘは、従来の脱離基である。］のアルキル化剤でアルキル化すること；（ｂ）Ｒ¹またはＲ^fがヒドロキシメチルである式Ｉの化合物に関しては、例えば、実施例１−Ｄ、実施例８−Ｂ、または実施例１２に記載したような方法を使用することにより、Ｒ¹またはＲ^fが[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニルである、式Ｉの対応する化合物を還元すること；（ｃ）Ｒ¹またはＲ²が各々、−Ｘ¹−(ＣＨ₂)_s−ＮＲ^sＲ^tまたは−Ｘ²−(ＣＨ₂)_m −ＮＲ^aＲ^bである式Ｉの化合物に関しては、標準的なアルキル化方法を使用して、例えば、実施例１−Ｅ、実施例６、または実施例８−Ｃに記載したような方法を使用することにより、式Ｈ−ＮＲ^sＲ^tまたはＨ−ＮＲ^aＲ^bのアミンを、式Ｉに対応するが、Ｒ¹またはＲ²は各々、−Ｘ¹−(ＣＨ₂)_s−Ｘまたは−Ｘ²−(ＣＨ₂)_m −Ｘ（Ｘは、従来の脱離基である。）である化合物でアルキル化すること（必要なアルキル化剤は、例えば、実施例に記載したように、対応するアルコールからその脱離基への転換により便利に得る。）；（ｄ）Ｒ³がクロロである式Ｉの化合物に関しては、従来の方法を使用して、例えば、実施例６における中間体化合物の塩素化で記載したように、Ｒ³が水素である、式Ｉの対応する化合物を塩素化すること；（ｅ）Ｘ¹またはＸ²がＯである式Ｉの化合物に関しては、標準的なアルキル化方法を使用して、例えば、実施例８−Ｄまたは実施例１１に記載したような方法を使用することにより、式Ｉに対応するが、Ｒ¹またはＲ²は各々、ヒドロキシであるフェノール化合物を、各々、式Ｘ−(ＣＨ₂)_s−ＮＲ^sＲ^tの試薬、または式Ｘ− (ＣＨ₂)_m−ＮＲ^aＲ^bもしくはＸ−(ＣＨ₂)_nＲ^f（Ｘは、従来の脱離基である。）の試薬を使用してアルキル化すること；（ｆ）Ｒ¹またはＲ^fがカルボキシである式Ｉの化合物に関しては、例えば、実施例２または実施例１０に記載したような方法を使用することにより、Ｒ¹またはＲ^fが[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニルである、式Ｉの対応する化合物のエステルを分解すること；（ｇ）Ｒ³がメチルまたはメトキシ置換基を３位に、そして[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル置換基を４位に有し得るベンジル基である式Ｉの化合物に関しては、例えば、実施例１−Ｃのビスーアルキル化で記載した、従来の方法を使用して、Ｒ³が水素である、式Ｉの対応する化合物を、脱離基Ｘをα位に有する、対応するベンジル試薬を使用してアルキル化すること；が含まれる。その後、上のいずれの方法に関しても、保護基を使用して、官能基を保護している場合、その保護基を除去する。その後、上のいずれの方法に関しても、式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩が必要とされる場合、それは、そのような式Ｉの化合物の塩基性の形態を、生理学的に許容され得る対イオンを与える酸と反応させることにより、もしくはそのような式Ｉの化合物の酸性の形態を、生理学的に許容され得る対イオンを与える塩基と反応させることにより、またはいずれかの他の従来の方法により得ることができる。本明細書中で使用する場合、脱離基「Ｘ」は、求核置換反応において置換される部分、例えば、ハロ基(例えば、クロロ、ブロモ、またはヨード)、スルホン酸エステル基(例えば、メチルスルホニルオキシ、ｐ−トルイルスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)、またはアルコールをトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、およびトリエチルアミンで処理することから(ミツノブ反応において)誘導される反応種である。式IIのインドールのような新規中間体または出発物質である化合物は、本発明のさらなる態様を提供する。上に述べた通り、式Ｉの化合物に対応するが、官能基は保護されている化合物は、式Ｉの化合物の中間体として働き得る。従って、式Ｉの新規化合物のそのような保護されている中間体は、本発明のさらなる態様を提供する。従って、本発明の特定の態様の１つとして、Ｒ⁵はヒドロキシであるが、対応する置換基がヒドロキシの代わりに−ＯＲ^p（Ｒ^pは、メチル以外のフェノール保護基である。）である、上に定義した式Ｉの新規化合物に対応する化合物を提供する。フェノール保護基は、当業界でよく知られており、例えば、T．W．GreeneおよびP ．G．M．Wuts，“Protecting Groups in Organic Synthesis”（１９９１）に記載されている。Ｒ^pに関する特定の意義には、例えば、ベンジルおよびアリルが含まれる。さらに、Ｒ^pは、例えば、H．V．Meyersら，Molecular Diversity，（１９９５），１，１３−２０に開示されているような、官能基化されている樹脂を意味し得る。上に述べた通り、本発明には、上の式Ｉで定義したトロンビン阻害化合物の医薬的に許容され得る塩が含まれる。本発明の特定の化合物は、多くの無機および有機酸のいずれかと反応し、生理学的に許容され得る対イオンを与えて、医薬的に許容され得る塩を形成する、１つまたはそれ以上の十分に塩基性の官能基を有する。医薬的に許容され得る酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等といったような無機酸、およびp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等といったような有機酸である。従って、そのような医薬的に許容され得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン− １,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい医薬的に許容され得る酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、および硫酸といったような鉱酸で形成される塩が含まれる。商業的に入手できないならば、式Ｉの化合物の製造に必要な出発物質は、芳香族およびヘテロ芳香族の置換およびトランスフォーメーションを含め、有機化学の標準的な技術から、既知の構造的に似ている化合物の合成に類似している技術から、並びに上に記載した方法または実施例に記載する方法に類似している技術から選択される方法により製造することができる。様々なシークエンスが出発物質の製造に利用できることは当業者に明らかであろう。新規である出発物質は、本発明の別の態様を提供する。一般的に、本発明の化合物は、酸付加塩の形態で最も良く単離される。上に述べた酸のような酸で形成された式Ｉの化合物の塩は、抗血栓剤の投与のための、およびこれらの薬剤の製剤の製造のための医薬的に許容され得る塩として有用である。他の酸付加塩を製造して、その化合物の単離および精製に使用することができる。上に言及した通り、式Ｉの化合物の光学活性異性体およびジアステレオマーもまた、本発明の一部と考えられる。そのような光学活性異性体は、それらの各々の光学活性前駆体から上に記載した方法により、またはそのラセミ混合物を分割することにより製造することができる。この分割は、キラル試薬で誘導体化した後、クロマトグラフィーにかけるか、または繰返し結晶化することにより行うことができる。標準的な方法によるキラル助剤の除去は、本発明の化合物またはそれらの前駆体の実質的には光学的に純粋な異性体を与える。分割に関するさらなる詳細な説明は、Jacquesら，Enantiomers ，Racemates，and Resolutions，John Wiley & Sons，１９８１で得ることができる。本発明の化合物は、身体の本来の血餅を溶解する能力に対して認め得るほどの干渉をすることなく(その化合物は、フィブリン溶解に対して低い阻害作用を有する)、血液凝固に関与する他のプロテイナーゼおよび非酵素タンパク質以上に選択的にトロンビンを阻害すると信じられる。さらに、そのような選択性は、血栓崩壊およびフィブリン溶解に対して実質的な干渉をすることなく、血栓崩壊剤との使用を可能にすると信じられる。本発明は、その態様の１つにおいて、トロンビンを阻害する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物の有効量(トロンビン阻害用量)を投与することを含んでなる方法を提供する。その別の態様において、本発明は、血栓塞栓障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物の有効量(血栓塞栓障害の治療的な量および／または予防的な量)を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明は、その別の態様において、哺乳動物における凝固を阻止する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物の有効量(凝固阻止用量)を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明の方法により意図されるトロンビン阻害、凝固阻止、および血栓塞栓障害の処置には、医学療法的な処置および／または予防的な処置の両方が適宜含まれる。さらなる態様において、本発明は、ヒトまたは動物における、トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置に関する。本発明の化合物は、人間を含め、動物における、血栓症、並びに血液および組織での凝固能亢進の処置または予防において有用であろうと期待される。その化合物が可能性のある有用性を有する障害は、血栓症、並びに血液および組織での凝固能亢進の処置または予防における障害である。その化合物が処置および／または予防において可能性のある有用性を有する障害には、静脈血栓症および肺塞栓症、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、不安定なアンギナ、血栓形成に基づく発作、および末梢動脈血栓症における動脈血栓症が含まれる。さらに、その化合物は、冠動脈疾患、脳動脈疾患、および末梢動脈疾患といったようなアテローム性動脈硬化障害(疾患)の処置または予防における有用性が期待されている。さらに、その化合物は、心筋梗塞において血栓崩壊剤との併用が有用であろうと期待される。さらに、その化合物は、血栓崩壊、経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)、および冠動脈バイパス手術後の再閉塞に対する予防における有用性が期待されている。さらに、その化合物は、顕微手術後の再血栓形成の防止における有用性が期待されている。さらに、その化合物は、人工器官および心臓弁に関連しての抗凝固処置に有用であろうと期待される。さらに、その化合物は、血液透析および散在性血管内凝固での抗凝固処置における有用性が期待されている。さらなる期待される有用性は、患者のインビボにおいて使用したカテーテルおよび機械装置の濯ぎにおける有用性、並びに血液、血漿、および他の血液製剤のインビトロでの保存のための抗凝固剤としての有用性である。またさらに、その化合物は、癌(転移を含む)、炎症性疾患(関節炎を含む)、および糖尿病といったような、血液凝固が基本的な寄与過程または二次的な病状の原因となり得るであろうという他の疾患における有用性が期待されている。その抗凝固化合物は、経口で、非経口で、例えば、静脈内注入(iv)、筋肉内注射(im)、または皮下(sc)により投与する。治療的な効果および／または予防的な効果を得るために本発明により投与する化合物の具体的な用量は、勿論、例えば、投与する化合物、投与速度、投与経路、および処置すべき状態を含め、その症例を取り巻く特定の状況により決定されるであろう。上の各々の有用性に対する典型的な１日用量は、約０.０１mg／kg〜約１０００mg／kgの間である。用量レジメは変えることができ、例えば、予防的な使用には、１日１回の用量を投与するのがよく、または１日３回もしくは５回といったような複数回の用量が適当となり得る。重篤な介護状況では、本発明の化合物を iv注入により、約０.０１mg／kg／時間〜約２０mg／kg／時間の間、好ましくは約０.１mg／kg／時間〜約５mg／kg／時間の間の速度で投与する。本発明の方法はまた、血餅溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子 (ｔ−ＰＡ)、修飾されたｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼ、またはウロキナーゼと共にも行われる。血餅形成が起こって、動脈または静脈が部分的または完全にブロックされた場合には、通常、血餅溶解剤を使用する。本発明の化合物は、その溶解剤より前に、もしくはその溶解剤と共に、またはその使用後に投与することができ、そして血餅形成の再発を防ぐために、アスピリンと共に投与するのがさらに好ましい。本発明の方法はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパク質レセプター(I Ib／IIIa)アンタゴニストと共にも行われる。本発明の化合物は、血餅形成の発生または再発を防ぐために、そのIIb／IIIaアンタゴニストより前に、もしくはそのIIb／IIIaアンタゴニストと共に、またはその使用後に投与することができる。本発明の方法はまた、アスピリンと共にも行われる。本発明の化合物は、血餅形成の発生または再発を防ぐために、アスピリンより前に、もしくはアスピリンと共に、またはその使用後に投与することができる。上に述べた通り、好ましくは、本発明の化合物を血餅溶解剤およびアスピリンと共に投与する。本発明はまた、上に記載した治療法において使用するための医薬品製剤も提供する。本発明の医薬品製剤は、医薬的に許容され得る担体、賦形剤、または希釈剤と共に、有効なトロンビン阻害用量の式Ｉの化合物を含んでなる。経口投与には、その抗血栓化合物を、結合剤、滑沢剤、崩壊剤等といったような賦形剤を含み得るゼラチンカプセル剤または錠剤に製剤化する。非経口投与には、その抗血栓剤を、医薬的に許容され得る希釈剤(例えば、生理食塩水(０.９％)、５％デキストロース、リンゲル溶液等)中で製剤化する。本発明の化合物は、約０.１mg〜約１０００mgの間の用量を含んでなる単位用量製剤に製剤化することができる。好ましくは、その化合物は、例えば、硫酸塩、酢酸塩、またはリン酸塩といったような、医薬的に許容され得る塩の形態である。単位用量製剤の一例は、１０mlの無菌ガラス製アンプル中、本発明の化合物５mgを医薬的に許容され得る塩として含んでなる。単位用量製剤の別の例は、無菌アンプルに含まれる等張食塩水２０ml中、本発明の化合物約１０mgを医薬的に許容され得る塩として含んでなる。その化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内が含まれる様々な経路により投与することができる。本発明の化合物は、投与より前に製剤化するのが好ましい。本発明の別の態様は、医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に、有効量の式Ｉの新規化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬品製剤である。そのような製剤中の活性成分は、その製剤の０.１重量％〜９９.９重量％を構成する。「医薬的に許容され得る」という語は、担体、希釈剤、または賦形剤が製剤の他の成分と共存できなければならず、そしてそのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。本発明の医薬品製剤は、よく知られていて容易に入手できる成分を使用して、既知の方法により製造する。本発明の組成物は、当業界でよく知られている方法を使用することにより、患者に投与した後、活性成分の迅速な、持続した、または遅延した放出を与えるよう製剤化することができる。担体が希釈剤として働く場合、それは、その活性成分に対して、ビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体の物質であってよい。従って、その組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤(固体として、または液体媒体中の)、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤、無菌包装粉末剤等の形態にすることができる。次の製剤例は、単に説明するだけのものであって、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではない。「活性成分」という語は、勿論、式Ｉによる化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を意味する。製剤例１：次の成分を使用して、硬ゼラチンカプセル剤を製造する。製剤例２：以下の成分を使用して、錠剤を製造する。各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が６６５mgである錠剤を成形する。製剤例３：次の成分を含むエアゾール溶液剤を製造する。活性化合物をエタノールと混合して、その混合物をブロペラント２２の一部に加え、−３０℃まで冷却して、充填装置に移す。次いで、必要とされる量をステンレススチール製の容器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブ装置を容器に取り付ける。製剤例４：活性成分を各々６０mg含む錠剤を次のように製造する。活性成分、デンプン、およびセルロースをNo.４５メッシュのＵ.Ｓ.篩にかけて、完全に混合する。その結果得られた粉末と、ポリビニルピロリドンを含む溶液とを混合した後、その混合物をNo.１４メッシュのＵ.Ｓ.篩にかける。このようにして製造した顆粒を５０℃で乾燥させて、No.１８メッシュのＵ.Ｓ.篩にかける。次いで、その顆粒に、あらかじめNo.６０メッシュのＵ.Ｓ.篩にかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを加え、混合した後、これを打錠機で圧縮して、各々の重量が１５０mgである錠剤を得る。製剤例５：活性成分を各々８０mg含むカプセル剤を次のようにして製造する。活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 No.４５メッシュのＵ.Ｓ.篩にかけて、硬ゼラチンカプセルに２００mg量を充填する。製剤例６：活性成分を各々２２５mg含む坐薬を次のようにして製造する。活性成分をNo.６０メッシュのＵ.Ｓ.篩にかけて、あらかじめ必要最小限の熱を使用して溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、その混合物を容量２ｇの坐薬型に注ぎ入れて、放冷する。製剤例７：５ml用量につき活性成分を各々５０mg含む懸濁液剤を次のようにして製造する。活性成分をNo.４５メッシュのＵ.Ｓ.篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、水を十分加えて、必要とされる容量とする。製剤例８：静脈内製剤は、次のようにして製造することができる。一般的には、上の成分の溶液を１分間につき１mlの割合で被験者に静脈内投与する。有効であって、経口で活性なトロンビン阻害剤であるべき本発明の化合物の能力を次の１つまたはそれ以上のアッセイで評価する。本発明により提供する化合物(式Ｉ)は、哺乳動物におけるトロンビンの作用を選択的に阻害する。トロンビンの阻害は、トロンビンが、色原体基質であるＮ−ベンゾイル−Ｌ− フェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニル−p−ニトロアニリド、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−Phe−Ｌ−Val−Ｌ−Arg−p−ニトロアニリドを加水分解するアッセイで測定する、トロンビンのアミダーゼ活性のインビトロでの阻害により実証する。そのアッセイは、緩衝液(０.０３Ｍトリス、０.１５Ｍ NaCl、pH７.４)５０μ lをヒトトロンビン溶液(精製されたヒトトロンビン、Enzyme Research Laborato ries，South Bend，Indiana，８ＮＩＨ単位／ml)２５μlおよび溶媒(５０％水性メタノール（ｖ：ｖ）)中の試験化合物２５μlと混合することにより行う。次いで、色原体基質の水溶液(０.２５mg／ml）１５０μlを加えて、その反応をp−ニトロアニリンの放出に関して４０５nmでモニターすることにより、その基質の加水分解速度を測定する。加水分解速度に対して遊離トロンビン濃度をプロットすることにより、標準曲線を作成する。次いで、その標準曲線を使用することにより、試験化合物で観察された加水分解速度を各々のアッセイでの「遊離トロンビン」値に変換する。そのアッセイで使用したトロンビンの既知の初期量から各々のアッセイで観察された遊離トロンビンの量を減ずることにより、結合した(試験化合物に結合した)トロンビンを算出する。加えた阻害剤(試験化合物)のモル数から結合したトロンビンのモル数を減ずることにより、各々のアッセイでの遊離阻害剤の量を算出する。 Kass値は、トロンビンと試験化合物（Ｉ）との間の反応に関する仮定平衡定数である。 Kassを試験化合物の濃度範囲に関して算出し、その平均値を１モル当たりのリットル単位で報告する。一般的に、本発明の式Ｉのトロンビン阻害化合物は、０.０５×１０⁶Ｌ／モルまたはそれよりずっと大きいKassを示す。実質的には、ヒトトロンビンに関して上に記載した方法に従って、以下に指定する適当な色原体基質と共に、他のヒト血液凝固系セリンプロテアーゼを使用することにより、そしてフィブリン溶解系セリンプロテアーゼを使用することにより、凝固因子セリンプロテアーゼに関する本発明の化合物の選択性、およびフィブリン溶解セリンプロテアーゼに関する本発明の化合物の選択性、さらにはまた、ヒト血漿血餅フィブリン溶解に対する実質的な干渉の欠如を評価する。ヒトのＸ、Ｘa、IXa、ＸＩa、およびＸIIa因子をEnzyme Research Laboratori es，South Bend，Indianaから購入し；ヒトウロキナーゼをLeo Pharmaceuticals ，Denmarkから購入し；そして組換え活性化プロテインＣ(aPC)は、実質的には米国特許第４,９８１,９５２号により、Eli Lilly and Co．で製造する。色原体基質：Ｎ−ベンゾイル−Ile−Glu−Gly−Arg−p−ニトロアニリド(Ｘa因子用)；Ｎ −Cbz−Ｄ−Arg−Gly−Arg−p−ニトロアニリド(Ｘa因子基質としてのIXa因子アッセイ用)；ピログルタミル−Pro−Arg−p−ニトロアニリド(ＸＩa因子用および aPC用)；Ｈ−Ｄ−Pro−Phe−Arg−p−ニトロアニリド(ＸIIa因子用)；およびピログルタミル−Gly−Arg−p−ニトロアニリド(ウロキナーゼ用)；をKabiVitrum ，Stockholm，Swedenから、またはMidwest Biotech，Fishers，Indianaから購入する。ウシトリプシンをＷorthington Biochemicals，Freehold，New Jerseyから、そしてヒト血漿カリクレインをKabi Vitrum，Stockholm，Swedenから購入する。血漿カリクレインに対する色原体基質であるＨ−Ｄ−Pro−Phe−Arg−p−ニトロアニリドをKabi Vitrum，Stocltholm，Swedenから購入する。ヒトトロンビンに対する、およびトリプシンに対する基質であるＮ−ベンゾイル−Phe−Val− Arg−p−ニトロアニリドは、本発明の化合物に関して上に記載した方法により、商業的に入手できる反応物から既知のペプチド結合法を使用して合成するか、またはＭidwest Biotech，Fishers，Indianaから購入する。ヒトプラスミンをBoehringer Mannheim，Indianapolis，Indianaから購入し； nt−ＰＡを一本鎖活性の対照標準としてAmerican Diagnostica，Greenwich，Con necticutから購入し；修飾されたｔ−ＰＡ６(mt−ＰＡ６)は、当業界で知られている方法により、Eli Lilly and Companyで製造する(Burckら，J ．Biol．Chem ．２６５，５１２０−５１７７（１９９０）を参照)。プラスミン色原体基質であるＨ−Ｄ−Val−Leu−Lys−p−ニトロアニリドおよび組織プラスミノーゲン活性化因子(t−ＰＡ)基質であるＨ−Ｄ−Ile−Pro−Arg−p−ニトロアニリドをKabi Vitrum，Stocltholm，Swedenから購入する。上に記載した色原体基質では、三文字記号であるIle、Glu、Gly、Pro、Arg、P he、Val、Leu、およびLysを使用して、各々、対応するアミノ酸基であるイソロイシン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、アルギニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、およびリジンを示す。トロンビン阻害剤は、好ましくは、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子(t−ＰＡ)、およびストレプトキナーゼにより誘発されるフィブリン溶解を温存すべきである。このことは、ストレプトキナーゼ、ｔ−ＰＡ、またはウロキナーゼの血栓崩壊療法に対する補助物質としての薬剤の治療的な使用に、そして内因性フィブリン溶解温存性(t−ＰＡおよびウロキナーゼに関する)抗血栓剤としての薬剤の使用に重要であろう。フィブリン溶解プロテアーゼのアミダーゼ活性に対する干渉の欠如に加えて、そのようなフィブリン溶解系温存は、ヒト血漿血餅、および各々のフィブリン溶解プラスミノーゲン活性化因子によるそれらの溶解により調べることができる。材料イヌ血漿を、意識のある雑種の猟犬(どちらかの性別、Butler Farms，Clyde， New York，Ｕ.Ｓ.Ａ.)から静脈穿刺により３.８％クエン酸塩中に採取する。フィブリノーゲンは、新鮮なイヌ血漿から調製し、そしてヒトフィブリノーゲンは、先の方法および仕様書により、イン−デート(in−date)のＡＣＤヒト血液からＩ−２画分で調製する。Smith，Biochem ．J.，１８５，１−１１（１９８０）；およびSmithら、Biochemistry，１１，２９５８−２９６７（１９７２）。ヒトフィブリノーゲン(純度９８％／プラスミンを含まない)をAmerican Diagnostica ，Greenwich，Connecticutから得る。フィブリノーゲンＩ−２調製物の放射能標識を先に報告したように行う。Smithら，Biochemistr y ，１１，２９５８−２９６７（１９７２）。ウロキナーゼを２２００プローグ( Ploug)単位／バイアルとして、Leo Pharmaceuticals，Denmarkから購入する。ストレプトキナーゼをHoechst−Roussel Pharmaceuticals，Somerville，New Jers eyから購入する。方法−ヒト血漿血餅の溶解に対するt−ＰＡによる効果０.０２２９μCiの１２５−ヨウ素で標識したフィブリノーゲンを含むヒト血漿１００μlに、トロンビン５０μl(７３ＮＩＨ単位／ml)を加えることにより、ヒト血漿血餅を微小試験管中で形成させる。その血餅にウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ５０μl(５０、１００、または１０００単位／ml)を積層して、室温で２０時間インキュベートすることにより、血餅溶解を調べる。インキュベーション後、その管をBeckman Microfugeで遠心分離する。γ計数するために、上清２５μlを１.０ml体積の０.０３Ｍトリス／０.１５Ｍ NaCl緩衝液中に加える。トロンビンを省く(そして代わりに緩衝液を使う)ことにより、計数対照の１００％溶解を得る。その積層溶液中に化合物を１、５、および１０μg／mlの濃度で含ませることにより、フィブリン溶解に対して可能性のある干渉に関してトロンビン阻害剤を評価する。データポイントから、その特定の濃度のフィブリン溶解剤に関して５０％の溶解を表すであろう値までの直線外挿により、概算のＩＣ₅₀値を推定する。抗凝固活性材料イヌ血漿およびラット血漿を、意識のある雑種の猟犬(どちらかの性別、Butle r Farms，Clyde，New York，Ｕ.Ｓ.Ａ.)から、または麻酔した雄のSprague−Daw leyラット(Harlan Sprague−Dawley，Inc.，Indiana，Ｕ.Ｓ.Ａ.)から、静脈穿刺により３.８％クエン酸塩中に採取する。フィブリノーゲンは、先の方法および仕様書により、イン−デートのＡＣＤヒト血液からＩ−２画分として調製する。Smith，Biochem ．J.，１８５，１−１１（１９８０）；およびSmithら，Biochemistry，１１，２９５８−２９６７（１９７２）。ヒトフィブリノーゲンをまた、純度９８％／プラスミンを含まないものとして、Amer ican Diagnostica，Greenwich，Connecticutから購入する。凝固試薬であるアクチン、トロンボプラスチン、インノビン、およびヒト血漿をBaxter Healthcare Corp.，Dade Division，Miami，Floridaから得る。Parke−Davisから得たウシトロンビンを血漿中での凝固アッセイに使用する。方法抗凝固測定凝固アッセイ方法は、先に記載した通りである。Smithら，Thrombosis Resear ch ，５０，１６３−１７４（１９８８）。CoAScreener凝固装置(American LABor ，Inc.)を全ての凝固アッセイ測定に使用する。試験血漿０.０５mlに、食塩水０ .０５mlおよびトロンボプラスチン−Ｃ試薬０.０５mlまたは組換えヒト組織因子試薬(インノビン)を加えることにより、プロトロンビン時間(ＰＴ)を測定する。試験血漿０.０５mlをアクチン試薬０.０５mlと共に１２０秒間インキュベーションした後、CaCl₂(０.０２Ｍ)０.０５mlと共にインキュベーションすることにより、活性化部分トロンボプラスチン時間(ＡＰＴＴ)を測定する。試験血漿０.０５mlに、食塩水０.０５mlおよびトロンビン(１０ＮＩＨ単位／ml）０.０５mlを加えることにより、トロンビン時間(ＴＴ)を測定する。式Ｉの化合物を広範囲にわたる濃度でヒトまたは動物の血漿に加えて、ＡＰＴＴ、ＰＴ、およびＴＴアッセイに対する延長効果を測定する。直線外挿を行って、凝固時間を二倍とするのに必要とされる濃度を各々のアッセイに関して推定する。動物雄のSprague−Dawleyラット（３５０−４２５gm、Harlan Sprague−Dawley，I nc.，Indianapolis，ＩＮ)をキシラジン(２０mg／kg、s.c.)およびケタミン(１２０mg／kg、s.c.)で麻酔して、温めたウォーターブランケット(３７℃)上で保持する。頸静脈にカニューレ挿入して、注入を可能とする。動脈−静脈のシャントモデル左頸静脈および右頸動脈に長さ２０cmのポリエチレンＰＥ６０管をカニューレ挿入する。管腔中に綿糸(５cm)をもつより大きな管(ＰＥ１９０)の中央部分６cm を、より長い部分の間に摩擦装着して、動脈−静脈のシャント回路を完成する。そのシャントに血液を１５分間循環させた後、糸を注意深く取り除いて、重量を測定する。糸および血栓の総重量から湿った糸の重量を減ずる(J．R．Smith，Br ．J．Pharmacol .，７７：２９（１９８２）を参照］。このモデルでは、本発明の好ましい化合物が、３３.１７６μmol／kg／時間のi.v.用量で、正味の血餅重量を対照の約２５−３０％、またはさらにそれより低い％まで減少させる。動脈損傷のFeCl₃モデル頸動脈を正中腹側頸部切開によって単離する。熱電対を各々の動脈下に配置して、血管温度をストリップチャート記録計で連続的に記録する。縦に切断した管のカフ(０.０５８ＩＤ×０.０７７ＯＤ×４mm、Baxter Med．Grade Silicone)を熱電対上の各々の頸動脈の周囲に直接巻き付ける。FeCl₃六水和物を水に溶解して、濃度(２０％)を実際のFeCl₃だけの重量に換算して表す。動脈を損傷して、血栓症を誘発するために、２.８５μlをカフ中にピペットで分注して、熱電対プローブ上の動脈を濡らす。動脈閉塞は、温度の急速な下降により示される。閉塞までの時間を分単位で報告して、FeCl₃の適用と血管温度の急速な下降との間の経過時間を表す(K．D．Kurz，Thromb ．Res.，６０：２６９，１９９０)。自発的な血栓崩壊モデルインビトロでのデータは、トロンビン阻害剤がトロンビンを阻害し、より高い濃度では、プラスミンおよび組織プラスミノーゲン活性化因子といったような他のセリンプロテアーゼを阻害し得ることを示唆した。その化合物がインビボでのフィブリン溶解を阻害したかどうかを評価するためには、標識した全血血餅を肺循環中に移入することにより、自発的な血栓崩壊の速度を測定する。ラット血液 (１ml)をウシトロンビン(４ＩＵ、Parke Davis)および¹²⁵Ｉヒトフィブロゲン(５μCi、ＩＣＮ）と急速に混合し、直ちにシラスティック管中に吸引して、３７℃で１時間インキュベートする。経時した血栓を管から取り出し、１cmのセグメントに切り分け、標準食塩水中で３回洗浄して、各々のセグメントをγカウンターで計数する。既知の計数をもつセグメントをカテーテル中に吸引した後、これを頸静脈中に移入する。そのカテーテルの先端を右心房付近まで進め、血餅を取り出して、肺循環中に浮遊させる。移入してから１時間後、心臓および肺を摘出して、別々に計数する。血栓崩壊をという％として表す。移入した血餅のフィブリン崩壊性溶解は、時間に依存して起こる(J．P．Cloze、，Cardiovas ．Pharmacol.，１２：５２０，１９８８を参照］。凝固パラメータ血漿トロンビン時間(ＴＴ)および活性化部分トロンボプラスチン時間(ＡＰＴＴ)をフィブロメーターで測定する。血液を頸静脈カテーテルから採取して、クエン酸ナトリウム(３.８％、血液９部に対して１部)を含むシリンジ中に集める。ＴＴを測定するために、ラット血漿(０.１ml)を食塩水(０.１ml)およびウシトロンビン(０.１ml、トリス緩衝液中の３０Ｕ／ml；Parke Davis)と３７℃で混合する。ＡＰＴＴに関しては、血漿(０.１ml)およびＡＰＴＴ溶液(０.１ml、Organ on Teknika)を５分間(３７℃)インキュベートし、CaCl₂(０.１ml、０.０２５Ｍ) を加えて、凝固を開始させる。アッセイを二回行って、平均する。バイオアベイラビリティー指数生物活性の基準に関して、血漿トロンビン時間(ＴＴ)は、観察されるＴＴの増加が親によるトロンビン阻害だけから起こるという仮定の下に、親化合物のアッセイに代わる物として働く。ＴＴに対するトロンビン阻害剤の効果の時間経過を、麻酔したラットへのi.v.ボーラス投与後、および断食した意識のあるラットの経口処置後に測定する。血液量の制限、および処置時間から応答が処置前の値に戻る時間までの時間経過を測定するために必要とされるポイント数の制限により、２つのラット集団を使用する。各々の試料集団は、交互する連続的時間ポイントを表す。その時間経過にわたる平均のＴＴを使用して、曲線下面積(ＡＵＣ)を算出する。バイオアベイラビリティー指数を以下に示す式により算出して、相対活性(％)として表す。血漿ＴＴ時間経過の曲線下面積(ＡＵＣ)を測定して、用量を調節する。このバイオアベイラビリティー指数は、「相対活性(％)」と呼ばれており、として算出される。化合物化合物溶液を標準食塩水中で毎日新たに調製して、ボーラスとして注射するか、または実験摂動１５分前に開始して、動静脈シャントモデルでは１５分、並びに動脈損傷のFeCl₃モデルおよび自発的な血栓症モデルでは６０分である実験摂動中ずっと続けて注入する。ボーラス注射量は、i.v.の場合には１ml／kg、およびp.o.の場合には５ml／kgであって、注入量は３ml／時間である。統計結果を平均＋／−ＳＥＭとして表す。分散の一元分析を使用して、統計的に有意な差を見つけ出した後、ダンネット(Dunnet)試験を適用して、どの平均が異なっているかを決定する。等しい平均値の帰無仮説の棄却に対する有意レベルは、Ｐ＜０.０５である。動物雄のイヌ(ビーグル；１８ヶ月−２年；１２−１３kg、Marshall Farms，North Rose，New York １４５１６)を一晩断食させて、投薬してから２４０分後にピューリナ(Purina)保証処方飼料(Purina Mills，St.Louis，Missouri)を与える。水は自由に摂取させる。室温を６６−７４°Ｆ；相対湿度を４５−５０％の間に保持し；そして０６００−１８００時間点灯する。薬物動態学モデル５mg／mlの調製物となるまで０.９％無菌食塩水に溶解することにより、試験化合物を投与する直前に製剤化する。イヌに１回２mg／kg用量の試験化合物を経口栄養により与える。投薬してから０.２５、０.５、０.７５、１、２、３、４、および６時間後に、血液試料(４.５ml)を頭部静脈から採取する。試料をクエン酸入りバキュテイナー(citrated Vacutainer)管中に集めて、氷上に置いた後、遠心分離により血漿まで縮小する。血漿試料をＨＰＬＣＭＳにより分析する。試験化合物の血漿濃度を記録して、薬物動態学パラメーター：排泄速度定数、Ｋｅ；総クリアランス、Clt：分布容量、Ｖ_D；最大血漿試験化合物濃度の時間、 Tmax；Tmaxの試験化合物の最大濃度、Cmax；血漿半減期、ｔ_0.5；および曲線下面積、Ａ.Ｕ.Ｃ.；吸収された試験化合物の割合、Ｆを算出するのに使用する。イヌの冠動脈血栓症モデルイヌの外科手術上の準備および器具使用は、Jacksonら、Circulation，８２，９３０−９４０（１９９０）に記載されている通りである。雑種の猟犬(６−７ヶ月齢、どちらかの性別、Butler Farms，Clyde，New York，Ｕ.Ｓ.Ａ.)をペントバルビタールナトリウム(静脈内に３０mg／kg、i.v.)で麻酔し、挿管して、室内の空気で換気する。換気量および呼吸速度を調節して、血液のＰＯ₂、ＰＣＯ₂ 、およびpHを正常限界内に保持する。リード(lead)II ＥＣＧを記録するために、皮下針電極を挿入する。左頸静脈および総頸動脈を左の中外側頸部切開によって単離する。動脈血圧( ＡＢＰ)を、頸動脈に挿入した、あらかじめ検定しておいたミラー(Millar)変換器(ＭＰＣ−５００型，Millar Instruments，Houston，ＴＸ，Ｕ.Ｓ.Ａ.)で連続的に測定する。実験中に血液を採取するために、頸静脈にカニューレ挿入する。加えて、試験化合物を投与するために、両後足の大腿静脈にカニューレ挿入する。左胸部フィステル形成術を第五肋間隙で行って、心臓を心膜離被架に懸架する。左回旋冠動脈(ＬＣＸ)の１〜２cmのセグメントを、第一主要対角線の心室枝付近で単離する。長さ３−４mmの２６ゲージ針を先端とする針金の陽極電極(テフロンで被覆された、３０ゲージの銀メッキされた銅線)をＬＣＸに挿入して、動脈の内膜表面と接触するよう配置する(実験が終了した時点で確認する)。陰極を皮下(s.c.)部位に配置することにより、刺激回路を完成する。調節可能なプラスチック製オクルダーを電極領域上のＬＣＸの周囲に配置する。冠血流(ＣＢＦ)を測定するために、あらかじめ検定しておいた電磁流プローブ(Carolina Medical Electronics，King，ＮＣ，Ｕ.Ｓ.Ａ.)を、陽極と隣接したＬＣＸの周囲に配置する。オクルダーを調節して、ＬＣＸの１０秒の機械的な閉塞後に観察される充血血流応答の４０−５０％の阻害を引き起こす。血流力学の測定値およびＥＣＧの測定値を全て記録して、データ取得システム(Ｍ３０００型、Modular Instrum ents，Malvern，ＰＡ，Ｕ.Ｓ.Ａ.)で分析する。血栓の形成および化合物の投与レジメ陽極に１００μＡの直流(ＤＣ)を適用することにより、ＬＣＸの内膜に電解損傷を引き起こす。その電流を６０分間保持した後、血管が閉塞しているかいないかに拘らず中止する。血栓形成は、ＬＣＸが完全に閉塞されるまで自発的に進行する(０のＣＢＦ、およびＳ−Ｔセグメントの増加として決定する)。閉塞している血栓を１時間経時させた後、化合物の投与を開始する。本発明の化合物の０. ５および１mg／kg／時間の用量での２時間の注入を、血栓崩壊剤(例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ＡＰＳＡＣ)の注入と同時に開始する。試験化合物を投与してから３時間後、再灌流が続いて起こる。血栓崩壊が成功した後の冠動脈の再閉塞は、少なくとも３０分間持続した０のＣＢＦとして定義する。血液学およびテンプレート出血時間の測定全血球数、ヘモグロビン、およびヘマトクリット値を、クエン酸入り(３.８％ )血液(クエン酸塩１部：血液９部)試料４０μlに関して血液学アナライザー(Cel l−Dyn ９００、Sequoia−Turner，Mount View，ＣＡ，Ｕ.Ｓ.Ａ.)で測定する。歯肉テンプレート出血時間をシンプレート(Simplate)II出血時間装置(Organon T eknika Durham，N．C.，Ｕ.Ｓ.Ａ.)で測定する。その装置を使用して、イヌの左の上顎または下顎のどちらかの歯肉を２ケ所水平に切開する。切開は各々、幅３ mm×深さ２mmである。切開を行なって、ストップウォッチを使用して、どれだけの時間出血が起こるかを測定する。綿棒を使用して、切開部から滲み出る血液を吸い取る。テンプレート出血時間とは、切開から出血停止までの時間である。出血時間は、試験化合物を投与する直前(０分)、注入に入って６０分、試験化合物の投与が終了した時点(１２０分)、および実験が終わった時点で測定する。データは全て、分散の一元分析(ＡＮＯＶＡ)により分析した後、Student−Neu man−Kuels post hoc t検定により分析して、有意レベルを測定する。反復測定ＡＮＯＶＡを使用して、実験中の時間ポイント間の有意差を測定する。値は、少なくともｐ＜０.０５のレベルで統計上異なると決定する。値は全て、平均±ＳＥＭである。研究は全て、米国生理学会の指針に従って行う。その方法に関するさらなる詳細な説明は、Jacksonら，J ．Cardiovasc．Pharmacol．（１９９３），２１，５８７−５９９に記載されている。次の実施例は、本発明をさらに記載するために提供するものであって、その限定として構成すべきものではない。その実施例で使用する略語、記号、および用語は、次の意味を有する。 Ac＝アセチル。ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル。 Anal．＝元素分析。 BnまたはBzl＝ベンジル。 Bu＝ブチル。 n−BuLi＝ブチルリチウム。 calcd＝計算した。ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド。ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド。ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。 Et＝エチル。 EtOAc＝酢酸エチル。 Et₃N＝トリエチルアミン。 Et₂O＝ジエチルエーテル。 EtOH＝エタノール。 EtSH＝エタンチオール。ＦＡＢ＝高速原子衝撃(質量スペクトル)。ＦＤＭＳ＝電界脱離質量スペクトル。Ｈex＝ヘキサン。 HOAt＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール。ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー。ＨＲＭＳ＝高分解能質量スペクトル。ｉ−PrOH＝イソプロパノール。ＩＲ＝赤外スペクトル。ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム。 Me＝メチル。 Mel＝ヨウ化メチル。 MeOH＝メタノール。ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー。ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド。ＮＭＲ＝核磁気共鳴。 Ph＝フェニル。ＰＰＡ＝ポリリン酸。 i−Pr＝イソプロピル。ロシェル塩＝酒石酸カリウムナトリウム。ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高性能液体クロマトグラフィー。 SiO₂＝シリカゲル。ＳＭ＝出発物質。ＴＢＳ＝tert−ブチルジメチルシリル。ＴＥＡ＝トリエチルアミン。 Temp．＝温度。ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。ＴＩＰＳ＝トリイソプロピルシリル。ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。 triflic acid＝トリフルオロメタンスルホン酸。特に述べない限り、pH調節および後処理は、酸または塩基の水溶液で行う。Pr epLCは、「Prep Pak（ＴＭ）」シリカカートリッジを使用する分取液体クロマトグラフィーを示し；ラジアルクロマトグラフィーは、「Chromatotron（ＴＭ）」装置を使用する分取クロマトグラフィーを示す。実施例１１−[３−メトキシ−４−(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル−２−[４− [２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]インドール二シュウ酸塩の製造Ａ．メチル４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニルケトン標記化合物をミツノブ法により４'−ヒドロキシアセトフェノン(６.８０ｇ、５０mmol)および２−(１−ピロリジニル)エタノール(５.７５ｇ、５０mmol)から収率６９％で製造した。ＦＤＭＳ２３３（Ｍ＋）。Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₂・０.０６ＣＨ₂Ｃｌ₂に関する分析：計算値：Ｃ７０.８４；Ｈ８.０８；Ｎ５.８８。実測値：Ｃ７０.７５；Ｈ７.８８；Ｎ５.６６。Ｂ．２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]インドールクロロベンゼン(５０ml)中のフェニルヒドラジン(１.０ml、１０mmol)、アセトフェノン(Ａ部分；２.３５ｇ、１０mmol)、およびポリリン酸(約５ｇ)の混合物を〜１４５℃(浴の温度)で１時間加熱した。クロロベンゼン層をデカントして除き、タール様の残留物を水(１００ml)中で一晩攪拌した。その結果得られた白色の縣濁液を２.０Ｎ NaOHでpH８−９となるまで処理した。その混合物をEtOAc( ２５０ml)に入れて、飽和水性NaHCO₃およびブライン(各々、１００ml)で洗浄した。水層をEtOAc(２５０ml×２)で逆抽出した。クロロベンゼン層もまた同じ水溶液で洗浄した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、濃縮し、３５：６：５９ＴＨＦ−Et₃N：ヘキサンを用いてのPrepLCにより精製して、標記化合物２.２７ｇ(７４％)を得た。融点１７３−１７７℃。ＦＤＭＳ３０６．３（Ｍ＋１）。Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ７８.４０；Ｈ７.２４；Ｎ９.１４。実測値：Ｃ７８.２６；Ｈ７.０６；Ｎ８.９７。Ｃ．２−メトキシ−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]−フェニル]インドール−１−イル]メチル]安息香酸メチル、および２−メトキシ−４−[[３−[４−(３−メトキシ−４−メトキシカルボニル) ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)−エトキシ]フェニル]インドール−１−イル]メチル]安息香酸メチル無水ＤＭＦ(５０ml)中の上のインドール(１.５９９ｇ、５.２mmol)および油分散液中の６０％ NaH(２５１mg、６.３mmol)の混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、０℃にてアニオン溶液に、ＤＭＦ１０ml中の４−ブロモメチル−２− メトキシ安息香酸メチル(１.３５６６ｇ、５.２mmol)をカニュレートした。室温で２時間攪拌した後、その反応を０℃にてＨ₂Ｏ４０mlでクエンチした。その混合物をEtOAc ２００mlにとって、Ｈ₂Ｏ(１００ml×２)およびブライン(１００ml )で洗浄した。水層をEtOAc(２００ml×２)で逆抽出した。合わせた抽出物をMgSO₄ で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記モノエステル９５５.８mg(３８％)、ジエステル５８６.３mg、および出発物質であるインドール５７４.５mg(３６％)を得た。モノエステル：融点１２７−１３０℃。ＦＤＭＳ４８３.８（Ｍ＋）。Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄に関する分析：計算値：Ｃ７４.３６；Ｈ６.６６；Ｎ５.７８。実測値：Ｃ７４.２４；Ｈ６.４２；Ｎ５.７９。ジエステル：融点４５−４９℃。ＦＤＭＳ６６２（Ｍ＋）。Ｃ₄₀Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₇に関する分析：計算値：Ｃ７２.４９；Ｈ６.３９；Ｎ４.２３。実測値：Ｃ７２.２１；Ｈ６.２９；Ｎ４.５１。Ｄ．２−メトキシ−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]−フェニル]インドール−１−イル]メチル]ベンジルアルコール無水ＴＨＦ５.０ml中の上のモノエステル(５０６.６mg、１.０５mmol)の溶液を０℃にてＴＨＦ中の１.０ＭＬＡＨ１.０５mlで２時間処理した。標準的なFi eserの後処理をした後、標記化合物の定量的収率(４８４mg)を得た。融点３６−４３℃。ＦＤＭＳ４５６（Ｍ＋）。Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃・０.２５Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂に関する分析：計算値：Ｃ７５.２９；Ｈ７.１６；Ｎ５.８５。実測値：Ｃ７５.３４；Ｈ７.２８；Ｎ５.９０。Ｅ．１−[３−メトキシ−４−(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル−２−[４− [２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]インドール二シュウ酸塩ＴＨＦ２.０ml中の上のアルコール(１１９.３mg、０.２６mmol)、Et₃N(７３ μl、０.５２mmol)、および塩化メシル(２０μl、０.２６mmol)の氷冷溶液を２時間２０分攪拌した。次いで、これに、ピロリジン(０.２２ml、２.６mmol)を加えて、その混合物を室温で１９時間攪拌した。その混合物をCH₂Cl₂２５mlに入れて、飽和水性NaHCO₃およびブライン(各々、２０ml)で洗浄した。水層をCH₂Cl₂( ２５ml×２)で逆抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、濃縮し、８：９２(MeOH中の１０％濃ＮＨ₄ＯＨ)−CH₂Cl₂を用いてのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物の遊離塩基８１.９mg(６２％)を得た。EtOHに溶解し、濾過して、その結果得られた固体を乾燥させることによってシュウ酸塩を形成することにより、標記化合物を遊離塩基から定量的収率で製造した。ＦＤＭＳ５１０（Ｍ＋）。Ｃ₃₇Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₁₀・０.６５Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂に関する分析：計算値：Ｃ６３.６７；Ｈ６.５０；Ｎ５.６２。実測値：Ｃ６３.７２；Ｈ６.８９；Ｎ５.７３。実施例２リチウム２−メトキシ−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)−エトキシ] フェニル]インドール−１−イル]メチル]ベンゾエートの製造実施例１−Ｃのモノエステル(１２２.０mg、０.２５mmol)の０.５Ｎ LiOHでの加水分解により、所望のリチウムカルボキシレート９２％を得た。ＦＤＭＳ４７７.３（Ｍ＋１）。 C₂₉H₂₉N₂O₄Li・１.３Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ６９.６８；Ｈ６.３７；Ｎ５.６０。実測値：Ｃ６９.６７；Ｈ６.１９；Ｎ５.６７。実施例３２−メトキシ−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]−フェニル] インドール−１−イル]メチル]安息香酸メチルシュウ酸塩の製造標記シュウ酸塩を実施例１−Ｅの方法により実施例１−Ｃのモノエステル(９７mg、０.２０mmol)から収率２７％で製造した。ＦＤＭＳ４８４（Ｍ＋）。Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄・０.８５Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄に関する分析：計算値：Ｃ６７.８５；Ｈ６.０５；Ｎ４.９９。実測値：Ｃ６７.８５；Ｈ５.９６；Ｎ４.８６。実施例４２−メトキシ−４−[[３−[４−(３−メトキシ−４−メトキシカルボニル)−ベンジル］−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−インドール −１−イル]メチル]安息香酸メチルシュウ酸塩の製造標記シュウ酸塩を実施例１−Ｅの方法により実施例１−Ｃのジエステル(１２７.７mg、０.１９mmol)から収率２９％で製造した。ＦＤＭＳ６６２.１（Ｍ＋）。Ｃ₄₀Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₇・０.８３Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄に関する分析：計算値：Ｃ６７.８５；Ｈ５.９７；Ｎ３.８０。実測値：Ｃ６７.８３；Ｈ５.９９；Ｎ３.９８。実施例５２−メトキシ−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]−フェニル] インドール−１−イル]メチル]ベンジルアルコールシュウ酸塩の製造標記シュウ酸塩を実施例１−Ｅの方法により実施例１−Ｄのアルコール(１１４.２mg、０.２５mmol)から収率７２％で製造した。ＦＤＭＳ４５６.１（Ｍ＋）。Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₇・１.１３Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄に関する分析：計算値：Ｃ６７.２５；Ｈ６.１８；Ｎ５.０２。実測値：Ｃ６７.２６；Ｈ６.４４；Ｎ４.８８。実施例６３−クロロ−１−[３−メトキシ−４−(１−ピロリジニル)メチル]−ベンジル− ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−インドール二シュウ酸塩の製造 CH₂Cl₂ １.０ml中の実施例１−Ｄのアルコール(２３５.８mg、０.５２mmol)の溶液を室温にてSOCl₂(７５μl、１.０mmol)で３.５時間処理した後、SOCl₂３７. ５mlをもう１度加えて、１時間攪拌した。溶媒および過剰のSOCl₂を減圧下でのベンゼンとの共沸により除去して、残留物を減圧下に３０分間乾燥させた。形成した二塩化物を無水ＤＭＦ１.０mlに溶解して、室温にてピロリジン０.２２ml( ２.６mmol)で１時間処理した。その反応を飽和水性NaHCO₃１.５mlでクエンチした。その混合物をEtOAc ３０mlに入れて、Ｈ₂Ｏ(２０ml×２)およびブライン(２０ml)で洗浄した。水層をEtOAc(３０ml×２)で逆抽出した。合わせた有機層をMg SO₄で乾燥させ、濃縮し、８：９２(MeOH中の１０％濃ＮＨ₄ＯＨ)−CH₂Cl₂を用いてのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物の遊離塩基９１ .４mg(３５％)を得た。シュウ酸塩を実施例１−Ｅの方法により収率５９％で形成した。ＦＤＭＳ５４４（Ｍ＋）。 C₃₇H₄₂N₃O₁₀Cl・０.４Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・０.２Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂に関する分析：計算値：Ｃ５９.６０；Ｈ５.７５；Ｎ５.４０；Cl ４.５６。実測値：Ｃ５９.２５；Ｈ６.１４；Ｎ５.５６；Cl ４.８５。実施例７１−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１− ピロリジニル)エトキシ]フェニル]インドール二シュウ酸塩の製造無水ＤＭＳＯ２.０ml中の２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]インドール(３０９.８mg、１.０mmol)およびＫＯＨ１０７.２mg(３.０mmo l)の混合物を室温で５−８分間攪拌した。これに、４−[２−(１−ピロリジニル )エトキシ]ベンジルクロリド塩酸塩(２８０mg、１.０mmol)を一度に加えて、その混合物を７０分間攪拌した。その反応をＨ₂Ｏ２０mlでクエンチして、その混合物をEtOAc(５０ml×３)およびCH₂Cl₂(３０ml)で抽出した。有機層をＨ₂Ｏおよびブライン(各々、２５ml)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、濃縮し、６：９４(MeOH中の１０％濃ＮＨ₄ＯＨ)−CH₂Cl₂を用いてのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、未反応のインドール１１５.３mg(３７％) と共に、所望のアルキル化された生成物７９.８mg(１６％)を得た。シュウ酸塩を前に記載した方法により９６％で形成した。ＦＤＭＳ５１０（Ｍ＋１）。Ｃ₃₇Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₁₀・０.９Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂に関する分析：計算値：Ｃ６３.４１；Ｈ６.５８；Ｎ５.４６。実測値：Ｃ６３.６４；Ｈ６.４８；Ｎ５.１０。実施例８４−[４−[１−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−インドール−２−イル]フェノキシ]酪酸メチルシュウ酸塩の製造Ａ．２−(４−ベンジルオキシフェニル)インドールポリリン酸４７.２ｇに、４'−ヒドロキシアセトフェノン１３.６２ｇ(０.１０mol)およびフェニルヒドラジン１０.０ml(０.１０ml)を室温で加えた。その混合物を１５０℃(油浴の温度)で１時間加熱した。室温まで冷却した後、氷冷Ｈ₂ Ｏ(２５０ml)を加えて、暗褐色の混合物を一晩攪拌した。次いで、これを５.０Ｎ NaOH(１００ml)で中和し、EtOAc(１Ｌ×４)で抽出して、これを飽和水性NaHC O₃およびブライン(各々、５００ml)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、ケイ藻土パッドに通して濾過して、約２００−３００mlまで濃縮した。これを木炭で処理し、濾過して、濃縮した。粗製の２−(４−ヒドロキシフェニル)インドール１２.０２ｇ(５７％)を得た。その粗製のフェノール系インドール(１０.７ｇ、５１mmol)を、室温にてＤＭＦ約２５０ml中のＣs₂CO₃３３.３２ｇ(０.１０mol )および臭化ベンジル６.７ml(５６mmol)で一晩処理した。その混合物をEtOAcによって濯ぎながらケイ藻土パッドに通して濾過した。濾液をEtOAc １Ｌに入れて、Ｈ₂Ｏ(５００ml×２)およびブライン(５００ml)で洗浄して、これをEtOAc(１Ｌ×３)で逆抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、濃縮し、１０：９０ベンゼン−ヘキサンおよび１０：１０：８０ベンゼン−Et₂O−ヘキサンを用いてのPrepLCにより精製して、Ｎ,Ｏ −ジベンジル化された生成物５.３４ｇ(２７％)および指定したベンジルエーテル１.９４ｇ(１３％)を得た。ＦＤＭＳ２９９（Ｍ＋）。Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＮＯに関する分析：計算値：Ｃ８４.２５；Ｈ５.７２；Ｎ４.６８。実測値：Ｃ８４.２０；Ｈ５.７１；Ｎ４.６０。Ｂ．３−メトキシ−４−[[２−(４−ベンジルオキシフェニル)インドール−１− イル]メチル]安息香酸メチル無水ＤＭＳＯ１５ml中の上のインドール(Ａ部分)１０９.４mg(２.４mmol)およびＫＯＨ１４７mgの混合物を室温で１時間攪拌した。これに、室温にてＤＭＳＯ５.０ml中の４−ブロモメチル−２−メトキシ安息香酸メチル６１４mg(２. ４mmol)をカニュレートした。その混合物を一晩攪拌した後、その反応を２.５Ｎ HCl １.１mlでクエンチした。その混合物をEtOAc ２５０mlに入れて、Ｈ₂Ｏ(１５０ml×２)および１：１飽和水性NH₄Cl−ブライン(１６０ml)で洗浄した。水層をEtOAc(２５０ml×２)で逆抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させて、濃縮した。残留物をEtOAcから結晶化させた。濾過して、乾燥させた後、形成された沈殿(１６３.５mg、２３％)を未反応のインドールとして同定した。濾液を濃縮し、１０〜３０％ EtOAc−ヘキサンを用いてのPrepLＣおよびフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２８０.６mg(２５％)およびＮ,Ｃ₃ −ジアルキル化された生成物２４６.９mg(１６％)を得た。ＦＤＭＳ４７７（Ｍ＋）。Ｃ₃₁Ｈ₂₇ＮＯ₄・０.１２ CH₂Cl₂に関する分析：計算値：Ｃ７６.６３；Ｈ５.６３；Ｎ２.８７。実測値：Ｃ７６.６０；Ｈ５.３２；Ｎ２.６０。Ｃ．２−(４−ベンジルオキシフェニル)−１−[[３−メトキシ−４−(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]インドール上の実施例１に記載したメシレート形成により、安息香酸メチル(Ｂ部分)から、それを対応するベンジル型アルコールにＬＡＨで還元した後、ヒドロキシ基をピロリジンで置換することによって、標記化合物を２工程において収率９４％で得た。ＦＤＭＳ５０２（Ｍ＋）。Ｃ₃₄Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂・０.１１ CH₂Cl₂に関する分析：計算値：Ｃ８０.０２；Ｈ６.７４；Ｎ５.４７。実測値：Ｃ８０.０４；Ｈ６.６１；Ｎ５.６４。Ｄ．４−[４−[１−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]−ベンジル]インドール−２−イル]フェノキシ]酪酸メチルシュウ酸塩上の実施例１−Ｅに記載したように、ベンジルエーテル(Ｃ部分)から、水素化分解することにより脱ベンジル化し、その結果得られたフェノールを４−クロロ酪酸メチルでアルキル化して、オキサレートを形成することによって、標記化合物を３工程において収率６６％で製造した。ＦＤＭＳ５１２.２（Ｍ＋）。Ｃ₃₄Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₈・０.３Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂に関する分析：計算値：Ｃ６７.２０；Ｈ６.４７；Ｎ４.４５。実測値：Ｃ６７.２０；Ｈ６.７３；Ｎ４.５５。実施例９２−(４−ベンジルオキシフェニル)−１−[[３−メトキシ−４−(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]インドールシュウ酸塩の製造標記化合物を実施例１−Ｅに記載したように遊離塩基(実施例８、Ｃ部分)から定量的収率で製造した。ＦＤＭＳ５０３（Ｍ＋１）。Ｃ₃₄Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂・０.９Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・０.７Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂に関する分析：計算値：Ｃ７１.８４；Ｈ６.４７；Ｎ４.３４。実測値：Ｃ７１.９１；Ｈ６.８３；Ｎ４.１１。実施例１０ナトリウム[４−[１−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]−ベンジル]インドール−２−イル]フェノキシ]ブチレートの製造前に記載したように、メチルエステル(実施例８、Ｄ部分の遊離塩基)を１.０Ｎ NaOHで加水分解することにより、標記化合物を得た。ＦＤＭＳ５２１（Ｍ＋１）、４９９（塩基、−Na）。Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｎ₂Ｏ₄・０.７ NaOHに関する分析：計算値：Ｃ６７.８７；Ｈ６.１９；Ｎ５.１１。実測値：Ｃ６７.７５；Ｈ５.９８；Ｎ５.１７。実施例１１４−[４−[１−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]−インドール −２−イル]フェノキシ]酪酸メチルシュウ酸塩の製造無水ベンゼン１５ml中の２−(４−ベンジルオキシフェニル)インドール(５０５.０mg、１.７mmol)およびTlOEt ０.３０mlの混合物を、Dean−Starkトラップによって、ベンゼンを捨てて、再び満たす(５ml×３)ことにより形成されるEtOH を共沸により３０分間除去しながら、還流温度で加熱した。その混合物を還流温度でもう１時間加熱した後、過剰のベンゼンを蒸留して除くことにより、約３− ４mlまで濃縮した。その混合物を水浴中で冷却して、その溶液に、４−[２−(１ −ピロリジニル)エトキシ]ベンジルクロリド塩酸塩４６５.９mg(１.７mmol)を一度に加えた。次いで、その反応混合物を還流温度で２４時間加熱した。その反応を飽和水性NaHCO₃でクエンチして、CH₂Cl₂(５０ml×３)で抽出した。有機層を１：１飽和水性NaHCO₃−ブラインで洗浄し、合わせ、MgSO₄で乾燥させて、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる３回の精製により、まだ純粋ではないＮ−アルキル化されたインドール中間体(９０.４mg)を得た。前のような、水素化分解によるベンジルエーテルの脱ベンジル化、その結果得られたフェノールの４−クロロ酪酸メチルでのアルキル化、およびシュウ酸塩の形成により、標記化合物２１.２mg(４工程で２％)を得た。ＦＤＭＳ（Ｍ＋１）。Ｃ₃₄Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₈に関する分析：計算値：Ｃ６７.７６；Ｈ６.３６；Ｎ４.６５。実測値：Ｃ６７.３２；Ｈ６.９９；Ｎ４.２６。実施例１２４−[４−[１−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−インドール−２−イル]フェノキシ]ブタノールシュウ酸塩の製造前に記載したように、０℃にてＴＨＦ中の４−[４−[１−[３−メトキシ−４ −[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]インドール−２−イル]フェノキシ]酪酸メチル(実施例８の遊離塩基)をＬＡＨで１時間還元した後、オキサレートを形成することから、標記化合物を２工程において収率７０％で製造した。融点（遊離塩基）４２−４５℃。ＦＤＭＳ４８４.２（Ｍ＋）。Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₇・０.５Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂に関する分析：計算値：Ｃ６７.９４；Ｈ６.８４；Ｎ４.５３。実測値：Ｃ６８.０１；Ｈ７.２２；Ｎ４.３３。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 209/18 Ｃ０７Ｄ 209/18 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ハーパー，リチャード・ワルツアメリカ合衆国46240インディアナ州インディアナポリス、シルバン・リッジ・ロード7310番 (72)発明者リン，ホ−シェンアメリカ合衆国46217インディアナ州インディアナポリス、トレベリアン・ウェイ 8128番 (72)発明者マッコワン，ジェファーソン・レイアメリカ合衆国46208インディアナ州インディアナポリス、クレセント・ヒル・レイン2653番 (72)発明者サル，ダニエル・ジョンアメリカ合衆国46142インディアナ州グリーンウッド、レジャー・レイン376番 (72)発明者スミス，ジェラルド・フロイドアメリカ合衆国46217インディアナ州インディアナポリス、クイーンズウッド・コート825番 (72)発明者タケウチ，クミコアメリカ合衆国46268インディアナ州インディアナポリス、ロビンズロック・ドライブ6342番 (72)発明者ワイリー，マイケル・ロバートアメリカ合衆国46268インディアナ州インディアナポリス、ラングウッド・ドライブ7725番 (72)発明者ジャン，ミンシェンアメリカ合衆国07059ニュージャージー州ウォーレン、シューアマン・テラス31番

Claims

【特許請求の範囲】１．トロンビンを阻害する方法であって、式Ｉ：［式中、Ｅは、ＣＨまたはＣＲ^eであり（Ｒ^eは、メチル、メトキシ、またはハロである。）；Ｒ¹は、カルボキシ、[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル、ヒドロキシメチル、または−Ｘ¹−(ＣＨ₂)_s−ＮＲ^sＲ^tであり（Ｘ¹は、直接結合、メチレン、またはＯであり；ｓは、１または２であり；ただし、ｓが１である場合には、Ｘ³が直接結合であり；並びにＲ^sおよびＲ^tは、独立して、水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲ^sＲ^t基は、ピロリジノ、ピペリジノ、もしくはモルホリノである。）；Ｒ²は、ベンジルオキシ、−Ｘ²−(ＣＨ₂)_m−ＮＲ^aＲ^bである（Ｘ²は、直接結合、メチレン、Ｏ、またはＳであり；ｍは、１、２、３、４、または５であり；ただし、ｍが１である場合には、Ｘ²が直接結合であり；並びにＲ^aおよびＲ^bは、独立して、水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲ^aＲ^b基は、ピロリジノ、ピペリジノ、もしくはモルホリノである。）か；またはＲ²は、−Ｘ²−(ＣＨ₂)_n−Ｒ^fであり（Ｘ²は、直接結合、メチレン、またはＯであり；ｎは、１、２、または３であり；およびＲ^fは、５−テトラゾリル、カルボキシ、[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル、またはヒドロキシメチルである。）；Ｒ³は、水素、クロロ、またはメチルもしくはメトキシ置換基を３位に、そして[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル置換基を４位に有し得るベンジル基であり；およびＲ⁵は、水素、ヒドロキシ、またはメトキシである。］（ただし、Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つには、アミノ部分−ＮＲ^sＲ^tまたは− ＮＲ^aＲ^bが含まれる。）のトロンビン阻害化合物(またはその医薬的に許容され得る塩)の有効量を使用することを含んでなる方法。２．式Ｉの化合物が、ＥがＣＨまたはＣＲ^eであり（Ｒ^eは、メチル、メトキシ、またはブロモである。）；Ｒ¹が−Ｘ¹−(ＣＨ₂)_s−ＮＲ^sＲ^tであり；Ｒ²が−Ｘ²−(ＣＨ₂)_m−ＮＲ^aＲ^bであるか、または−Ｘ²−(ＣＨ₂)_n−Ｒ^fであり（Ｘ²は、Ｏであり；ｎは、３であり；Ｒ^fは、カルボキシ、[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル、またはヒドロキシメチルである）；Ｒ³が水素またはクロロであり；およびＲ⁵が水素、ヒドロキシ、またはメトキシである；化合物である、請求項１の方法。３．式Ｉの化合物が、ＥがＣＨまたはＣＲ^eであり（Ｒ^eは、メトキシである。）；Ｒ¹が−Ｘ¹−(ＣＨ₂)_s−ＮＲ^eＲ^tであり（Ｘ¹は、直接結合、メチレン、またはＯであり；ｓは、１または２であり；ただし、ｓが１である場合には、Ｘ³が直接結合であり；並びにＲ^sおよびＲ^tは、独立して、水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲ^sＲ^t基は、ピロリジノ、ピペリジノ、もしくはモルホリノである。）；Ｒ²が−Ｘ²−(ＣＨ₂)_m−ＮＲ^aＲ^bである（Ｘ²は、Ｏであり；ｍは、２であり；およびＮＲ^aＲ^b基は、ピロリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノである。）か；またはＲ²が−Ｘ²−(ＣＨ₂)_n−Ｒ^fであり（Ｘ²は、Ｏであり；ｎは、１、２、または３であり；およびＲ^fは、カルボキシまたは[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニルである。）；Ｒ³が水素であり；およびＲ⁵は、水素、ヒドロキシ、またはメトキシである；化合物である、請求項１または２の方法。４．ハロがフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり；(１−３Ｃ)アルキル基がメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり；および(１−４Ｃ)アルコキシ基がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、またはｔ−ブトキシである、請求項１−３のいずれかの方法。５．独立して、Ｅは、ＣＨまたはＣＲ^eであり（Ｒ^eは、メトキシである。）；Ｒ¹は、ピロリジノメチルまたは２−ピロリジノエトキシであり；Ｒ²は、２−ピロリジノエトキシであるか、またはＲ²は、−Ｘ²−(ＣＨ₂)_n− Ｒ^fであり（Ｘ²は、Ｏであり；ｎは、３であり；およびＲ^fは、カルボキシまたはメトキシカルボニルである。）；Ｒ³は、水素であり；およびＲ⁵は、水素である；請求項１−４のいずれかの方法。６．式Ｉの該化合物が１−[３−メトキシ−４−(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]インドールである、請求項１の方法。７．医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に、式Ｉ：［式中、Ｅは、ＣＨまたはＣＲ^eであり（Ｒ^eは、メチル、メトキシ、またはハロである。）；Ｒ¹は、カルボキシ、[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル、ヒドロキシメチル、または−Ｘ¹−(ＣＨ₂)_s−ＮＲ^sＲ^tであり（Ｘ¹は、直接結合、メチレン、またはＯであり；ｓは、１または２であり；ただし、ｓが１である場合には、Ｘ³が直接結合であり；並びにＲ^sおよびＲ^tは、独立して、水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲ^sＲ^t基は、ピロリジノ、ピペリジノ、もしくはモルホリノである。）；Ｒ²は、ベンジルオキシ、−Ｘ²−(ＣＨ₂)_m−ＮＲ^aＲ^bである（Ｘ²は、直接結合、メチレン、Ｏ、またはＳであり；ｍは、１、２、３、４、または５であり；ただし、ｍが１である場合には、Ｘ²が直接結合であり；並びにＲ^aおよびＲ^bは、独立して、水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲ^aＲ^b基は、ピロリジノ、ピペリジノ、もしくはモルホリノである。）か；またはＲ²は、−Ｘ²−(ＣＨ₂)_n−Ｒ^fであり（Ｘ²は、直接結合、メチレン、またはＯであり；ｎは、１、２、または３であり；およびＲ^fは、５−テトラゾリル、カルボキシ、[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル、またはヒドロキシメチルである。）；Ｒ³は、水素、クロロ、またはメチルもしくはメトキシ置換基を３位に、そして[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル置換基を４位に有し得るベンジル基であり；およびＲ⁵は、水素、ヒドロキシ、またはメトキシである。］（ただし、Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つには、アミノ部分−ＮＲ^sＲ^tまたは− ＮＲ^aＲ^bが含まれる。）のトロンビン阻害化合物(またはその医薬的に許容され得る塩)を含んでなる医薬品製剤。８．式Ｉ：［式中、Ｅは、ＣＨまたはＣＲ^eであり（Ｒ^eは、メチル、メトキシ、またはハロである。）；Ｒ¹は、カルボキシ、[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル、ヒドロキシメチル、または−Ｘ¹−(ＣＨ₂)_s−ＮＲ^sＲ^tであり（Ｘ¹は、直接結合、メチレン、またはＯであり；ｓは、１または２であり；ただし、ｓが１である場合には、Ｘ³が直接結合であり；並びにＲ^sおよびＲ^tは、独立して、水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲ^sＲ^t基は、ピロリジノ、ピペリジノ、もしくはモルホリノである。）；Ｒ²は、ベンジルオキシ、−Ｘ²−(ＣＨ₂)_m−ＮＲ^aＲ^bである（Ｘ²は、直接結合、メチレン、Ｏ、またはＳであり；ｍは、１、２、３、４、または５であり；ただし、ｍが１である場合には、Ｘ²が直接結合であり；並びにＲ^aおよびＲ^bは、独立して、水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲ^aＲ^b基は、ピロリジノ、ピペリジノ、もしくはモルホリノである。）か；またはＲ²は、−Ｘ²−(ＣＨ₂)_n−Ｒ^fであり（Ｘ²は、直接結合、メチレン、またはＯであり；ｎは、１、２、または３であり；およびＲ^fは、５−テトラゾリル、カルボキシ、[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル、またはヒドロキシメチルである。）；Ｒ³は、水素、クロロ、またはメチルもしくはメトキシ置換基を３位に、そして[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル置換基を４位に有し得るベンジル基であり；およびＲ⁵は、水素、ヒドロキシ、またはメトキシである。］（ただし、Ｒ¹およびＲ²の少なくとも１つには、アミノ部分−ＮＲ^sＲ^tまたは− ＮＲ^aＲ^bが含まれ；さらにただし、その化合物は、ＥがＣＨまたはＣＲ^eであり（Ｒ^eは、メチル、メトキシ、またはハロである）；Ｒ¹が−Ｘ¹−(ＣＨ₂)_s−ＮＲ^sＲ^tであり（Ｘ¹は、Ｏであり；ｓは、２であり；Ｒ^sおよびＲ^tは、独立して、水素もしくは(１−３Ｃ) アルキルであるか、またはＮＲ^sＲ^t基は、ピロリジノ、ピペリジノ、もしくはモルホリノである。）；Ｒ²がベンジルオキシであり；Ｒ³が水素またはクロロであり；およびＲ⁵が水素、ヒドロキシ、またはメトキシである化合物ではない。）の化合物(またはその医薬的に許容され得る塩)。９．式Ｉの化合物が、ＥがＣＨまたはＣＲ^eであり（Ｒ^eは、メチル、メトキシ、またはブロモである。）；Ｒ¹が−Ｘ¹−(ＣＨ₂)_s−ＮＲ^sＲ^tであり；Ｒ²が−Ｘ²−(ＣＨ₂)_m−ＮＲ^aＲ^bであるか、または−Ｘ²−(ＣＨ₂)_n−Ｒ^fであり（Ｘ²は、Ｏであり；ｎは、３であり；Ｒ^fは、カルボキシ、[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル、またはヒドロキシメチルである）；Ｒ³が水素またはクロロであり；およびＲ⁵が水素、ヒドロキシ、またはメトキシである；化合物である、請求項８の化合物(またはその塩)。１０．式Ｉの化合物が、ＥがＣＨまたはＣＲ^eであり（Ｒ^eは、メトキシである。）；Ｒ¹が−Ｘ¹−(ＣＨ₂)_s−ＮＲ^sＲ^tであり（Ｘ¹は、直接結合、メチレン、またはＯであり；ｓは、１または２であり；ただし、ｓが１である場合には、Ｘ³が直接結合であり；並びにＲ^sおよびＲ^tは、独立して、水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲ^sＲ^t基は、ピロリジノ、ピペリジノ、もしくはモルホリノである。）；Ｒ²が−Ｘ²−(ＣＨ₂)_m−ＮＲ^aＲ^bである（Ｘ²は、Ｏであり；ｍは、２であり；およびＮＲ^aＲ^b基は、ピロリジノ、ピペリジノ、またはモルホリノである。）か；またはＲ²が−Ｘ²−(ＣＨ₂)_n−Ｒ^fであり（Ｘ²は、Ｏであり；ｎは、１、２、または３であり；およびＲ^fは、カルボキシまたは[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニルである。）；Ｒ³が水素であり；およびＲ⁵は、水素、ヒドロキシ、またはメトキシである；化合物である、請求項８または９の化合物(またはその塩)。１１．ハロがフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり；(１−３Ｃ)アルキル基がメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり；および(１− ４Ｃ)アルコキシ基がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、またはｔ−ブトキシである、請求項８−１０のいずれかの化合物(またはその塩)。１２．独立して、Ｅは、ＣＨまたはＣＲ^eであり（Ｒ^eは、メトキシである。）；Ｒ¹は、ピロリジノメチルまたは２−ピロリジノエトキシであり；Ｒ²は、２−ピロリジノエトキシであるか、またはＲ²は、−Ｘ²−(ＣＨ₂)_n− Ｒ^fであり（Ｘ²は、Ｏであり；ｎは、３であり；およびＲ^fは、カルボキシまたはメトキシカルボニルである。）；Ｒ³は、水素であり；およびＲ⁵は、水素である；請求項８−１１のいずれかの化合物(またはその塩)。１３．式Ｉの該化合物が１−[３−メトキシ−４−(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]インドールである、請求項８の化合物(またはその塩)。１４．医薬的に許容され得るアニオンを与える酸で製造される酸付加塩、または医薬的に許容され得るカチオンを与える塩基で製造される塩である、請求項８− １３のいずれかに記載した式Ｉの新規化合物の医薬的に許容され得る塩。１５．医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に、請求項８−１４のいずれかに記載した式Ｉの新規化合物(またはその医薬的に許容され得る塩) を含んでなる医薬品製剤。１６．（ａ）Ｒ³が水素である式Ｉの化合物に関しては、標準的なインドールのアルキル化方法を使用して、式II：の化合物を、式III：［式中、Ｘは、従来の脱離基である。］のアルキル化剤でアルキル化すること；（ｂ）Ｒ¹またはＲ^fがヒドロキシメチルである式Ｉの化合物に関しては、Ｒ¹またはＲ^fが[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニルである、式Ｉの対応する化合物を還元すること；（ｃ）Ｒ¹またはＲ²が各々、−Ｘ¹−(ＣＨ₂)_s−ＮＲ^sＲ^tまたは−Ｘ²−(ＣＨ₂)_m −ＮＲ^aＲ^bである式Ｉの化合物に関しては、標準的なアルキル化方法を使用して、式Ｈ−ＮＲ^sＲ^tまたはＨ−ＮＲ^aＲ^bのアミンを、式Ｉに対応するが、Ｒ¹またはＲ²は各々、−Ｘ¹−(ＣＨ₂)_s−Ｘまたは−Ｘ²−(ＣＨ₂)_m−Ｘ（Ｘは、従来の脱離基である。）である化合物でアルキル化すること；（ｄ）Ｒ³がクロロである式Ｉの化合物に関しては、従来の方法を使用して、Ｒ³ が水素である、式Ｉの対応する化合物を塩素化すること；（ｅ）Ｘ¹またはＸ²がＯである式Ｉの化合物に関しては、標準的なアルキル化方法を使用して、式Ｉに対応するが、Ｒ¹またはＲ²は各々、ヒドロキシであるフェノール化合物を、各々、式Ｘ−(ＣＨ₂)_s−ＮＲ^sＲ^tの試薬、または式Ｘ−(ＣＨ₂ )_m−ＮＲ^aＲ^bもしくはＸ−(ＣＨ₂)_nＲ^f（Ｘは、従来の脱離基である。）の試薬を使用してアルキル化すること；（ｆ）Ｒ¹またはＲ^fがカルボキシである式Ｉの化合物に関しては、Ｒ¹またはＲ^f が[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニルである、式Ｉの対応する化合物のエステルを分解すること；（ｇ）Ｒ³がメチルまたはメトキシ置換基を３位に、そして[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル置換基を４位に有し得るベンジル基である式Ｉの化合物に関しては、従来の方法を使用して、Ｒ³が水素である、式Ｉの対応する化合物を、脱離基Ｘをα位に有する、対応するベンジル試薬を使用してアルキル化すること；その後、上のいずれの方法に関しても、保護基を使用して、官能基を保護している場合、その保護基を除去すること；その後、上のいずれの方法に関しても、式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩が必要とされる場合、それは、そのような式Ｉの化合物の塩基性の形態を、生理学的に許容され得る対イオンを与える酸と反応させることにより、もしくはそのような式Ｉの化合物の酸性の形態を、生理学的に許容され得る対イオンを与える塩基と反応させることにより、またはいずれかの他の従来の方法により得ること；（特に記載しない限り、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁵は、請求項８−１４のいずれかに記載した意義を有する。）から選択される、請求項８−１４のいずれかに記載した式Ｉの新規化合物(またはその医薬的に許容され得る塩)を製造する方法。