JP2002500618A - 抗血栓性ジアミン - Google Patents

抗血栓性ジアミン

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Abstract

(57)【要約】 本出願は、明細書で定義した化学式(Ｉ)のジアミンの、トロンビン阻害剤、凝固抑制剤および血栓塞栓症疾患治療剤としての使用に関するものである。本出願は、また化学式(Ｉ)の新規な化合物、それを製造するための方法および中間体、並びに化学式(Ｉ)の新規な化合物を含む医薬的な製造をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗血栓性ジアミン 本発明は哺乳動物において有用な抗凝固剤であるトロビン阻害剤に関する。特 に、高い抗凝固活性および抗血栓性の活性を有するジアミン誘導体に関する。従 って、本発明はトロビンの新規な阻害剤、活性成分としてその化合物を含む医薬 的組成物に関するものであり、並びに静脈の血栓症,肺の塞栓症,動脈の血栓症, 特に心筋の虚血,心筋梗塞および脳の血栓症のような血栓塞栓症疾患、血管形成 および心臓のバイパス手術後のような一般的な過度の凝固状態および局所的に過 度な凝固状態、並びに炎症性の過程に関係する全身の組織傷害の予防並びに処置 に対してこの化合物を抗凝固剤として用いることに関する。更には、該ジアミン 誘導体はインビトロの応用に於て抗凝固剤として有用である。 血液凝固,血栓症の過程は、トロンビンの形成に導く複雑な蛋白質加水分解に よって誘発される。トロンビンは、血漿に溶解しているフィブリノーゲンのＡα −鎖およびＢβ−鎖から活性ペプチドを除去し、不溶性のフィブリンの形成を開 始する。 今日では抗凝固はヘパリンおよびクマリンの投与によって達成される。凝固お よび血栓症の非経口的薬理学的な制御は、ヘパリンの使用によるトロンビンの阻 害に基づいている。ヘパリンは内因性の抗トロンビンIII(トロンビンの主たる生 理的阻害剤)の阻害効果を加速させることによって間接的に作用する。抗トロン ビンIIIのレベルは血漿中では変化するため、またクロットに結合したトロンビ ンはこの間接的なメカニズムに抵抗性があるようであるので、ヘパリンは効果の ない処置となり得る。凝固アッセイは効能および安全性と関係づけられると信じ られるので、ヘパリンのレベルは凝固アッセイ(特に活性化部分トロンボプラス チンタイム(ＡＰＴＴ)アッセイ)でモニターされなければならない。クマリンは 、プロトロンビンおよびこのタイプの他の蛋白質の合成において、翻訳後のガン マーカルボキシル化を防止することによってトロンビンの生成を妨げる。その作 用メカニズムのために、クマリンの効果は、ゆっくりと投与後６〜２４時間に発 揮されるのみである。さらにそれらは選択的な抗凝固剤ではない。クマリンもま た 凝固アッセイ(特にプロトロンビンタイム(ＰＴ)アッセイ)でモニターすることが 必要である。 近時、トロンビンの強力な直接的な阻害を示す小さな合成分子に興味が生じて 来た。例えばRobert M.Scarborough,Annual Reports in Medicinal Chemistry( １９９５),３０ ７１−８０を参照。 ヘパリンおよびクマリンは効果的な抗凝固剤であるが、市販されている薬のい ずれも、いまだ小さな合成分子から出たものではない；この種の化合物に対して 継続した見込みがあるにも拘らず、選択的にトロンビンに作用し、および抗トロ ンビンIIIと独立に、好ましくは経口によって投与後すぐに阻害作用を発揮し、 そして止血の維持が必要である血液クロットの溶解を妨げない抗凝固剤に対する 必要性が未だ存在している。 本発明は以下に定義されるように、本発明の化合物が、経口投与後に高い生物 学的利用能を有しうる強力なトロンビン阻害剤であるという発見に関するもので ある。 本発明によれば、化学式Ｉ ［式中、 Ａは、Ｏ,Ｓ,−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2−ＣＨ2であり； Ａ2は、パラフエニレン、結合が１,４−若しくは２,５−若しくは３,６−の関 係にある、１若しくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式芳香族の２価ラジカ ル、並びに結合(valence)が２,５−(若しくは３,５−)の関係にある、１個の酸 素または硫黄の環原子および０,１若しくは２個の環窒素を含む５員環の複素環 式芳香族の２価ラジカルから選択された芳香族または複素環式芳香族の２価ラジ カルであり(該２価ラジカルは、(１−３Ｃ)アルキル,(１−２Ｃ)アルコキシ,ヒ ドロキシ若しくはハロの置換基を有し得る)； Ａ3は、パラ−フエニレン、結合が１,４−若しくは２,５−若しくは３,６−の 関係にある、１若しくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式芳香族の２価ラジ カル、並びに結合が２,５−(若しくは３,５−)の関係にある、１個の酸素または 硫黄の環原子および０,１,若しくは２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族 の２価ラジカルから選択された芳香族または複素環式芳香族の２価ラジカルであ り(該２価ラジカルは、(１−４Ｃ)アルキル,ハロ,トリフルオロメチル,(１−２ Ｃ)アルコキシ,ヒドロキシ,シアノ,アミノメチル,ニトロ,Ｒfが水素若しくは(１ −２Ｃ)アルキルおよびＲgが(１−２Ｃ)アルキル若しくはフェニルである−ＮＨ ＣＨ2Ｒf,−ＮＨ(Ｏ)Ｒfまたは−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒgから独立に選択される１若しく は２個の置換基を有し得る)； Ｒ1は、ハロ,メチル,エチル,ヒドロキシ,メトキシ,カルバモイル,アミノメチ ル,およびヒドロキシメチルから独立に選択されるベンゼン環上の０,１または２ つの置換基を示し； Ｘ1は、Ｏ,Ｓ,メチレン,カルボニルまたはエテン−１,１−ジイルであり； (a)Ｘ2は、イミノ,直接結合,メチレン,ＯまたはＳであり；jは０であり;kは０ であり；mは１,２,３若しくは４である(但し、mが１である場合には、Ｘ2は直接 結合である)；ＲaおよびＲbは、独立に水素若しくは(１−３Ｃ)アルキルである か、またはＮＲaＲb基が２−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル,２−(メト キシメチル)−１−ピロリジニル,ピロリジノ、ピペリジノ,２−メチル−１−ピ ペリジニル,モルホリノ若しくはヘキサメチレンイミノであるか；または (b)Ｘ2は、イミノ,ＯまたはＳであり；jは１であり；kは１であり；mは１であ り；Ｒ2はヒドロキシであり；ＲaおよびＲbは独立に水素、若しくは(１−３Ｃ) アルキルであるか、またはＮＲaＲb基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ若し くはヘキサメチレンイミノであるか；または (c)Ｘ2は、イミノ,ＯまたはＳであり；jは１であり；kは１であり；mは０であ り；Ｒ2はヒドロキシメチル若しくはメトキシカルボニルであり；そしてＲaおよ びＲbは独立に水素若しくは(１−３Ｃ)アルキルであるか；または (d)Ｘ2は、イミノ,ＯまたはＳであり：jは０,１,２または３であり；kは１で あり；mは０または１であり(但し、jおよびmは両方が０であることはない)；Ｒ2 およびＲaは一緒になって、ジラジカル−(ＣＨ2)n−(nは２,３若しくは４である )を形成し；mとnの合計が３若しくは４であり；そしてＲbは水素または(１−３ Ｃ)アルキルであるか；または (e)Ｘ2は、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−であり；jは０であり；kは０であり；mは１であ り；そしてＲaおよびＲbは独立に水素若しくは(１−３Ｃ)アルキルであるかまた はＮＲaＲb基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ若しくはヘキサメチレンイミ ノであり；そして (１)Ｘ3は、直接結合,メチレン,イミノ,Ｏ若しくはＳであり;qは０,１または ２であり；そしてrは０若しくは１であるか(但し、ｑおよびｒは両方が０である ことはなく、かつqが１であり、rが０である場合には、Ｘ3は直接結合である)； 各Ｒ3は水素であるか、または２つのＲ3基が一緒になって２価ラジカル−(ＣＨ2 )s−(sは３若しくは４である)を形成し；そしてＲcおよびＲdは独立に水素、若 しくは(１−４Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲcＲd基が２−(ヒドロキシメチ ル)−１−ピロリジニル,２−(メトキシメチル)−１−ピロリジニル,ピロリジノ, ピペリジノ,モルホリノ,ヘキサメチレンイミノ,１−イミダゾリル若しくは４,５ −ジヒドロ−１−イミダゾリルであるか；または (２)Ｘ3は、イミノ,Ｏ若しくはＳであり;qは０であり;rは１であり；１つのＲ3 基は(１−５Ｃ)アルキルであり、他のＲ3基は独立に水素または(１−５Ｃ)アル キルであり；そしてＲcおよびＲdは独立に水素若しくは(１−３Ｃ)アルキルであ るか、またはＮＲcＲd基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ,若しくはヘキサ メチレンイミノであるか；または、 (３)Ｘ3は、イミノ,ＯまたはＳであり；qは０,１または２であり；rは１であ り；一つのＲ3基が水素であり、他のＲ3基はＲc基と一緒になって２価のラジカ ル−(ＣＨ2)t−(tは２,３若しくは４である)を形成し、その結果生じる環がピロ リジン若しくはピペリジンとなり；そしてＲdは水素若しくは(１−３Ｃ)アルキ ルであるか；または (４)Ｘ3は、−Ｎ(Ｒh)−であり；qは０であり；rは１であり；Ｘ3に結合して いる炭素上のＲ3基およびＲh基が一緒になってジラジカル−(ＣＨ2)3−を形成し ；他のＲ3基は水素であり；そしてＲcおよびＲdは独立に(１−３Ｃ)アルキルで あるか、またはＮＲcＲd基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ若しくはヘキサ メチレンイミノであるか；または (５)Ｘ3は、エテン−１,２−ジイル若しくはエチン−１,２−ジイルであり；q は１であり；rは０であり；そしてＲcおよびＲdは独立に(１−３Ｃ)アルキルで あるか、またはＮＲcＲd基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ若しくはヘキサ メチレンイミノである］ のトロンビン阻害化合物(または医薬的に受容し得るそれらの塩)の有効量を用い ることを含んでなるトロンビンの阻害方法を提供する。 トロンビンを阻害する一つの特別な方法は、化学式Ｉにおいて、 Ａは、Ｓ,−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2−ＣＨ2であり； Ａ2は、パラフエニレン、１若しくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式芳 香族の２価ラジカル、並びに１個の酸素若しくは硫黄の環原子並びにＯ,１若し くは２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族の２価ラジカルから選択した芳 香族または複素環式芳香族の２価ラジカルであり(その複素環式芳香族の２価ラ ジカルにおいて結合は、１,４−若しくは２,５−若しくは３,６−の関係にあっ て、２価ラジカルはメチル,ヒドロキシ,若しくはメトキシの置換基を有し得、さ らに特別には、２価のラジカルが置換を有しない)； Ａ3は、パラフエニレン、１若しくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式芳 香族の２価ラジカル、並びに１個の酸素または硫黄の環原子並びに０,１若しく は２個の環窒素を有する５員環の複素環式芳香族の２価ラジカルから選択した芳 香族若しくは複素環式芳香族の２価ラジカルであり(その複素環式芳香族の２価 ラジカルにおいて結合は、１,４−若しくは２,５−若しくは３,６−の関係にあ って、および２価ラジカルは(１−３Ｃ)アルキル,(１−２Ｃ)アルコキシ若しく はハロ置換基を有し得、さらに特別には２価ラジカルは(１−３Ｃ)アルキル若し くはハロ置換基を有し得る)； Ｒ1は、ハロ,メチル,エチル,ヒドロキシ,メトキシ,カルバモイル,アミノメチ ル,並びにヒドロキシメチルから独立に選択したベンゼン環上にある０,１若しく は２個の置換基を示すものであり； Ｘ1は、Ｏ,Ｓ,メチレン,カルボニル若しくはエテン−１,１−ジイルであり； Ｘ2は、直接結合,メチレン,Ｏ若しくはＳであり；jおよびkは共に０であり；m は１,２,３若しくは４であり(但し、mが１である場合には、Ｘ2は直接結合であ る)；ＲaおよびＲbは、独立に水素若しくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、また はＮＲaＲb基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ若しくはヘキサメチレンイミ ノであり； Ｘ3は、直接結合,メチレン,イミノ,Ｏ若しくはＳであり；qは０,１若しくは２ であり；並びにrは０若しくは１であり(但し、qおよびrが共に０であることはな く、qが１でrが０なる場合には、Ｘ3は直接結合である)：各Ｒ3は水素かまたは ２個のＲ3基は一緒になって２価ラジカル−(ＣＨ2)s−(sは３若しくは４である) を形成し；ＲcおよびＲdは独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲcＲd 基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ,ヘキサメチレンイミノ若しくは１−イ ミダゾリルである、化学式Ｉのトロンビン抑制化合物または医薬的に受容し得る それらの塩の有効量を用いることを含む。 jおよびkが共に０である化学式Ｉの化合物を、化学式Ｉ' の化合物として示し得る。 上述の方法の特別な態様は、該化合物が、化学式Ｉにおいて、 Ａは、Ｓ,−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ａ2は、Ｘ2基に対しオルソの置換基Ｒj(Ｒjはメチル,ヒドロキシ若しくはメト キシである)を有し得るパラ−フエニレンであるか、またはＡ2は２の位置がＸ2 に結合しているピリジン−２,５−ジイルであり(さらに特別には、該２価のラジ カルは置換基を有しない)； Ａ3は、Ｘ3基に対してオルソの置換基Ｒe(Ｒeは(１−３)アルキル,(１−２Ｃ) アルコキシ若しくはハロである)を有し得るパラ−フエニレンであるか、または Ａ3は２の位置がＸ3に結合しているピリジン−２,５−ジイルであり(さらに特別 には、Ｒeは(１−３)アルキルまたはハロである)； Ｒ1は、ハロ,メチル,エチル,ヒドロキシ,メトキシ,カルバモイル,アミノメチ ルおよびヒドロキシメチルから独立に選択したベンゼン環上の０,１若しくは２ 個の置換基を示し； Ｘ1は、Ｏ,Ｓ,メチレン,カルボニル若しくはエテン−１,１−ジイルであり； Ｘ2は、直接結合,メチレン,Ｏ若しくはＳであり；jおよびkは共に０であり；m は１,２,３若しくは４であり(但し、mが１である場合には、Ｘ2は直接結合であ る)；ＲaおよびＲbは、独立に水素、若しくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、ま たはＮＲaＲb基がピロリジノ,ピペリジノ若しくはモルホリノであり)； Ｘ3は、直接結合,メチレン,イミノ,Ｏ若しくはＳであり;qは０,１若しくは２ であり；rは０若しくは１であり(但し、qおよびrが共には０ではなく、qが１で 、rが０である場合には、Ｘ3は直接結合である)；各Ｒ3は水素であるか、または ２個のＲ3基は一緒になって２価のラジカル−(ＣＨ2)s−(sは３若しくは４であ る)を形成し；ＲcおよびＲdは独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲc Ｒdがピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ,ヘキサメチレンイミノ若しくは１−イ ミダゾリルである； 化学式Ｉの化合物である方法である。 上述の方法のいずれかのより特別な態様は、該化合物が、化学式Ｉa ［式中、 Ａは、Ｓ,−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ｄは、ＣＨ,ＣＲj（Ｒjはメチル,ヒドロキシ,若しくはメトキシである）また はＮであり(より特別にはＤはＣＨ若しくはＮである)； Ｅは、ＣＨ,ＣＲe（Ｒeは(１−３Ｃ)アルキル,(１−２Ｃ)アルコキシ,若しく はハロである）若しくはＮであり(より特別にはＥはＣＨ,ＣＲe(Ｒeは(１−３Ｃ )アルキルまたはハロである)若しくはＮである)； Ｒ5は、水素,ハロ,メチル,ヒドロキシ,またはメトキシであり； Ｒ6は、水素,ヒドロキシ若しくはメトキシであり； Ｘ1は、Ｏ,Ｓ,メチレン,カルボニル若しくはエテン−１,１−ジイルであり； Ｘ2aは、メチレン若しくはＯであり；ＲaおよびＲbは、独立に水素若しくは( １−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲaＲbがピロリジノ若しくはピペリジノ であり； Ｘ3aは、メチレン,イミノ,Ｏ若しくはＳであり；各Ｒ3は水素であるか、また は２個のＲ3基が一緒になって２価のラジカル−(ＣＨ2)s−(sは３若しくは４で ある)を形成し；ＲcおよびＲdは独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮ ＲcＲd基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ,ヘキサメチレンイミノ若しくは １−イミダゾリルである；］ の化合物である方法である。 該化合物が化学式Ｉaの化合物である特別な方法は、化学式Ｉaにおいて、Ａが Ｓであり；ＤがＣＨであり；ＥがＣＲe(Ｒeはメトキシである)であり；Ｒ5が水 素であり；Ｒ6がヒドロキシであり；Ｘ1がメチレンであり；Ｘ2aがＯであり；Ｎ ＲaＲb基がピロリジノであり；Ｘ3aがＯであり；２つのＲ3基が一緒になって、 トランス−１,２−シクロヘキサンジイル基を形成する２価のラジカル−(ＣＨ2) s−(sは４である)を形成し；ＲcおよびＲdが夫々メチルであるか、またはＮＲc Ｒd基がピロリジノなるものである。 Ｉaの化合物は、化学式Ｉの化合物として、または化学式Ｉ'の化合物としても 表し得ることは明らかであろう。 上述の方法の更なる特別な態様は、化学式Ｉの該化合物が、化学式Ｉb ［式中、 Ａは、Ｓ,−ＣＨ2＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ｇは、ＣＨ,ＣＲk若しくはＮであり(Ｒkはメチル,ヒドロキシ若しくはメトキ シである)； Ｍは、ＣＨ,ＣＲm若しくはＮであり(Ｒmは(１−３Ｃ)アルキル,(１−２Ｃ)ア ルコキシ若しくはハロである)； Ｒ5は、水素,ハロ,メチル,ヒドロキシ若しくはメトキシであり； Ｒ6は、水素,ヒドロキシ若しくはメトキシであり； Ｘ1は、Ｏ,Ｓ,メチレン,カルボニル若しくはエテン−１,１−ジイルであり； Ｘ2bは直接結合若しくはＯであり；ＲaおよびＲbは独立に水素若しくは(１− ３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲaＲbがピロリジノか若しくはピペリジノで あり；そして ＲcおよびＲdは、独立に(１−３Ｃ)アルキルであるかまたはＮＲcＲd基が２− (ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル,２−(メトキシメチル)−１−ピロリジ ニル,ピロリジノ,ピペリジノ若しくはモルホリノである］ の化合物として示される化合物である方法である。 該化合物が化学式Ｉbの化合物であるさらに特別な方法は、化学式Ｉbにおいて 、ＡがＳであり；ＧがＣＨ若しくはＮであり；ＭがＣＲm(Ｒmはメチル,メトキシ ,クロロ若しくはブロモである)若しくはＮであり；Ｒ5が水素であり；Ｒ6がヒド ロキシであり；Ｘ1がメチレンであり；Ｘ2bが直接結合か若しくはＯであり；Ｎ ＲaＲb基がピロリジノであり；ＲcおよびＲdが夫々メチルであるか、またはＮＲc Ｒd基が２−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル,２−(メトキシメチル)− １−ピロリジニル,ピロリジノ若しくはモルホリノなるものである。 上述のいずれかの方法のさらなる特別な態様は、該化合物が、Ｘ1がメチレン である化合物である方法である。 上述のいずれかの方法の(この場合ラジカル−(ＣＨ2)s−が存在する)さらなる 特別な態様は、該化合物が、sが４である化合物である方法である。 上述のいずれかの方法の別の特別な態様は、該化合物が、ＡがＳである化合物 である方法である。 上述のいずれかの方法のさらなる特別な態様は、該化合物が、Ｒ1がベンゾ[b] チオフエンの６の位置に相当する位置でヒドロキシ置換基を示す化学式Ｉの化合 物であるか、またはＲ5が水素でＲ6がヒドロキシである化学式Ｉa若しくは化学 式Ｉbの化合物である方法である。 上述の方法の選択された方法は、該化合物が化学式Ｉaの化合物である方法で あって、式中、ＡはＳであり、ＤはＣＨまたはＮであり、ＥはＣＨまたはＮであ り、Ｒ5は水素であり、Ｒ6はヒドロキシであり、基−Ｘ2a−(ＣＨ2)2−ＮＲaＲb は２−(１−ピロリジニル)エトキシであり、基−Ｘ3a−ＣＨＲ3−ＣＨＲ3−ＮＲc Ｒdは、３−(１−ピロリジニル)プロピル２−(１−ピロリジニル)エトキシ,ト ランス−２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシルオキシまたはトランス−２−( １−ピペリジル)シクロヘキシルオキシである方法である。 本発明の好ましい方法は、化学式Ｉの該化合物が、実施例１２３,１２４およ び１６４で記述する化合物である方法を含む。 本発明はまた哺乳動物における凝固抑制の方法を提供し、その方法は処置の必 要な哺乳動物に対し、上の定義のいずれかを有する化学式Ｉのトロンビン阻害化 合物の凝固抑制用量を投与することを含む。 本発明はさらに、トロンビンを阻害する方法を提供するものであり、その方法 は処置の必要な哺乳動物に対し、上の定義のいずれかを有する化学式Ｉのトロン ビン阻害化合物のトロンビン阻害用量を投与することを含む。 さらには、本発明は血栓塞栓症の疾患を処置する方法を提供するものであり、 その方法は処置を必要とする哺乳動物に対し、上の定義のいずれかを有する化学 式Ｉのトロンビン阻害化合物の有効量を投与することを含む。 更に、血栓塞栓症疾患の処置のための薬剤の製造のために、上の定義のいずれ かを有する化学式Ｉのトロンビン阻害化合物を使用することを提供する。 本発明のさらなる態様として、プロドラッグを生成するであろう上に記載した 化学式Ｉのトロンビン阻害化合物のいずれかのプロドラッグ(または医薬的に受 容し得るそれらの塩)を提供するものである。プロドラッグを生成する化学式Ｉ( または化学式Ｉaまたは化学式Ｉb)の化合物には、Ｒ1(若しくはＲ5若しくはＲ6) 、またはＡ2若しくはＡ3上の置換基がヒドロキシ,カルバモイル,アミノメチル若 しくはヒドロキシメチルである化合物、またはＲaおよびＲbの１つ若しくは両方 が水素であるか、またはＮＲaＲb基がヒドロキシメチル基を含む化合物、または Ｒ2がヒドロキシである化合物、またはＲcおよびＲdの１個若しくは両方が水素 であるか、またはＮＲcＲd基がヒドロキシメチル基を含む化合物を含む。プロド ラッグを生成するであろう化学式Ｉ(または化学式Ｉa)の特別な化合物には、Ｒ1 (若しくはＲ5若しくはＲ6)がヒドロキシ,カルバモイル,アミノメチル若しくはヒ ドロキシメチルである化合物、またはＲaおよびＲbが水素である化合物を含む。 (化学式Ｉのトロンビン阻害化合物は、化学式Ｉの異ったトロンビン阻害化合物 のためのプロドラッグとしても役立つことが認識されるであろう)。 本発明の更なる特徴として、医薬的に受容し得る担体、希釈剤または賦形剤と 共に、上述のいずれかにおいて提供する化学式Ｉのトロンビン阻害化合物(また は医薬的に受容し得るそれらの塩)のプロドラッグを含む医薬製剤を提供する。 化学式Ｉに対応するある種のジアミン化合物は、避妊薬として米国特許第４, １３３,８１４号(Jones等)の一般的開示に含まれている。そこには(そのジクエ ン酸塩として単離された)２−[４−(２−ピロリジノエトキシ)フェニル]−３−[ ４−(２−ピロリジノエトキシ)ベンゾイル]−ベンゾ[b]チオフエン化合物につい て弱い避妊活性が記述されている。化学式Ｉの残りのトロンビン阻害化合物は新 規であり、したがって本発明のさらなる態様を構成するものと確信する。このよ うに、本発明によれば、化学式Ｉ［式中、 Ａは、Ｏ,Ｓ,−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2−ＣＨ2であり； Ａ2は、パラ−フエニレン、結合が１,４−若しくは２,５−若しくは３,６−の 関係にある、１若しくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式芳香族の２価ラジ カル、並びに結合が２,５−(若しくは３,５−)の関係にある、１個の酸素若しく は硫黄環原子および０,１若しくは２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族 の２価ラジカルから選択した芳香族または複素環式芳香族の２価ラジカルであり (該２価ラジカルは(１−３Ｃ)アルキル,(１−２Ｃ)アルコキシ,ヒドロキシ若し くはハロ置換基を有し得る)； Ａ3は、パラ−フエニレン、結合が１,４−若しくは２,５−若しくは３,６−の 関係にある、１若しくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式芳香族の２価ラジ カル、並びに結合が２,５−(若しくは３,５−)の関係にある、１個の酸素または 硫黄環原子および０,１若しくは２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族の ２価ラジカルから選択した芳香族または複素環式芳香族の２価ラジカルであり( 該２価ラジカルは、(１−４Ｃ)アルキル,ハロ,トリフルオロメチル,(１−２Ｃ) アルコキシ,ヒドロキシ,シアノ,アミノメチル,ニトロ,−ＮＨＣＨ2Ｒf,−ＮＨＣ (Ｏ)Ｒfまたは−ＮＨＳ(Ｏ)Ｒg(Ｒfは水素若しくは(１−２Ｃ)アルキルであり、 Ｒgは(１−２Ｃ)アルキル若しくはフェニルである)から独立に選択した１若しく は２個の置換基を有し得る)； Ｒ1は、ハロ,メチル,エチル,ヒドロキシ,メトキシ,カルバモイル,アミノメチ ル,およびヒドロキシメチルから独立に選択されたベンゼン環上の０,１若しくは ２個の置換基を示し； Ｘ1は、Ｏ,Ｓ,メチレン,カルボニル、若しくはエテン−１,１−ジイルであり ； (a)Ｘ2は、イミノ,直接結合,メチレン,ＯまたはSであり；jは０であり；kは０ であり；mは１,２,３または４であり(但し、mが１である場合には、Ｘ2は直接結 合である)；ＲaおよびＲbは、独立に水素若しくは(１−３Ｃ)アルキルであるか 、またはＮＲaＲbが２−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル,２−(メトキシ メチル)−１−ピロリジニル,ピロリジノ、ピペリジノ,２−メチル-１−ピペリジ ニル,モルホリノ若しくはヘキサメチレンイミノであるか；または (b)Ｘ2は、イミノ,ＯまたはＳであり；jは１であり；kは１であり；mは１であ り；Ｒ2はヒドロキシであり；ＲaおよびＲbは、独立に水素若しくは(１−３Ｃ) アルキルであるか、またはＮＲaＲb基がピロリジノ,ピペリジン,モルホリノ若し くはヘキサメチレンイミノであるか；または (c)Ｘ2は、イミノ,Ｏ若しくはＳであり；jは１であり；kは１であり；mは０で あり；Ｒ2はヒドロキシメチル若しくはメトキシカルボニルであり；ＲaおよびＲb は独立に水素若しくは(１−３Ｃ)アルキルであるか；または (d)Ｘ2は、イミノ,ＯまたはＳであり；jはO,１若しくは３であり；kは１であ り；mは０若しくは１であり(但し、jおよびmは共には０でない)；Ｒ2およびＲa は一緒になってジラジカル−(ＣＨ2)n−(nは２,３若しくは４である)を形成し： mとnの和が３若しくは４であり：Ｒbは水素若しくは(１−３Ｃ)アルキルである か；または (e)Ｘ2は、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−であり；jは０であり；kは０であり；mは１であ り；ＲaおよびＲbは、独立に水素若しくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、または ＮＲaＲbがピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ若しくはヘキサメチレンイミノで あり；および (１)Ｘ3は、直接結合,メチレン,イミノ,Ｏ若しくはＳであり；qは０,１若しく は２であり；rは０若しくは１であり(但し、qおよびrは共には０ではなく、並び にqが１で、rが０である場合には、Ｘ3は直接結合である)；各Ｒ3は水素である か、または２個のＲ3基が一緒になって２価ラジカル−(ＣＨ2)s−(sは３若しく は４である)を形成し；ＲcおよびＲdは、独立に水素若しくは(１−４Ｃ)アルキ ルであるか、またはＮＲcＲd基が２−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル, ２−(メトキシメチル)−１−ピロリジニル,ピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ, ヘキサメチレンイミノ,１−イミダゾリル若しくは４,５−ジヒドロ−１−イミダ ゾリルであるか；または (２)Ｘ3は、イミノ,Ｏ若しくはＳであり；qは０であり；rは１であり；１つの Ｒ3基が(１−５Ｃ)アルキルであって、他のＲ3基が独立に水素若しくは(１−５ Ｃ)アルキルであり；ＲcおよびＲdは、独立に水素若しくは(１−３Ｃ)アルキル であるか、またはＮＲcＲd基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ,若しくはヘ キサメチレンイミノであるか；または、 (３)Ｘ3は、イミノ,Ｏ若しくはＳであり；qは０,１若しくは２であり；rは１ であり；１つのＲ3基が水素であって、他のＲ3基がＲc基と一緒になって２価の ラジカル−(ＣＨ2)t−(tは２,３または４である)を形成し、その結果生じる環が ピロリジン若しくはピペリジンであり；そしてＲdが水素若しくは(１−３Ｃ)ア ルキルであるか；または (４)Ｘ3は、−Ｎ(Ｒh)−であり；qは０であり；rは１であり；Ｘ3に結合した 炭素上のＲ3基とＲh基が一緒になってジラジカル−(ＣＨ2)3−を形成し；他のＲ3 基が水素であり；ＲcおよびＲdが独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、または ＮＲcＲd基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ若しくはヘキサメチレンイミノ であるか；または (５)Ｘ3は、エテン−１,２−ジイル若しくはエチン−１,２−ジイルであり；q は１であり；rは０であり；並びにＲcおよびＲdは独立に(１−３Ｃ)アルキルで あるか、またはＮＲcＲd基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ若しくはヘキサ メチレンイミノである］ の新規化合物(または医薬的に受容しうるそれらの塩)を提供する。 但し、この化合物は、ＡがＳであり；Ａ2がパラ−フエニレンであり；Ａ3がパ ラ−フエニレンであり；Ｒ1がベンゼン環上でのゼロ置換基を示すかまたはＲ1が ベンゾ[b]チオフエン環の６−位置におけるヒドロキシ若しくはメトキシ置換基 を示し；Ｘ1がカルボニルであり；Ｘ2がＯであり；jおよびkが共に０であり、− (ＣＨ2)m−基はエチレンであり；ＲaおよびＲbは独立に(１−３Ｃ)アルキルであ るか、またはＮＲaＲb基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ若しくはヘキサメ チレンイミノであり；Ｘ3はＯであり；基−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−は エチレンであり；ＲcおよびＲdは独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮ ＲcＲd基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ若しくはヘキサメチレンイミノで ある化合物ではない。 化学式Ｉの特別の新規な一つの化合物、または医薬的に受容し得るそれらの塩 は、化学式Ｉにおいて、 Ａが、Ｓ,−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2−ＣＨ2であり； Ａ2が、パラ−フエニレン、１若しくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式 芳香族の２価ラジカル、並びに一個の酸素または硫黄環原子およびＯ,１若しく は２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族の２価ラジカルから選択された芳 香族または複素環式芳香族の２価ラジカルであり(その複素環式芳香族の２価ラ ジカルにおいて結合は、１,４−若しくは２,５−若しくは３,６−の関係にあり 、２価ラジカルはメチル,ヒドロキシ,またはメトキシの置換基を有し得る(並び により特別には、２価ラジカルは置換を有しない))； Ａ3が、パラ−フエニレン、１若しくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式 芳香族の２価ラジカル、並びに１個の酸素若しくは硫黄環原子および０,１若し くは２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族の２価ラジカルから選択された 芳香族若しくは複素環式芳香族の２価ラジカルであり(その複素環式芳香族の２ 価ラジカルにおいて結合は、１,４−若しくは２,５−若しくは３,６−の関係に あり、２価ラジカルは(１−３Ｃ)アルキル,(１−２Ｃ)アルコキシ若しくはハロ 置換基を有し得る(並びにより特別には、２価ラジカルは(１−３Ｃ)アルキル若 しくはハロ置換基を有し得る))； Ｒ1が、ハロ,メチル,エチル,ヒドロキシ,メトキシ,カルバモイル,アミノメチ ルおよびヒドロキシメチルから独立に選択されたベンゼン環上の０,１または２ 個の置換基を示し； Ｘ1が、Ｏ,Ｓ,メチレン,カルボニル若しくはエテン−１,１−ジイルであり； Ｘ2が、直接結合,メチレン,ＯまたはＳであり；jおよびkは共に０であり；mは １,２,３若しくは４であり(但し、mが１の場合にはＸ2は直接結合である)；Ｒa およびＲbが独立に水素若しくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲaＲb 基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ若しくはヘキサメチレンイミノであり； Ｘ3が、直接結合,メチレン,イミノ,Ｏ若しくはＳであり；qは０,１若しくは２ であり；並びにrは０若しくは１であり(但し、qおよびrが共には０ではなく、q が１で、rが０である場合には、Ｘ3は直接結合である)；各Ｒ3は水素であるか、 または２個のＲ3基が一緒になって２価ラジカル−(ＣＨ2)s−(sは３若しくは４ である)を形成し；ＲcおよびＲdは独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、または ＮＲcＲd基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ,ヘキサメチレンイミノ若しく は１−イミダゾリルである化合物である。 上述の化学式Ｉの特別に新規な化合物は、化学式Ｉ中、 Ａが、Ｓ,−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ａ2が、Ｘ2基に対しオルソの置換基Ｒj（Ｒjはメチル,ヒドロキシ若しくはメ トキシである）を有し得るパラ−フエニレンであるか、またはＡ2は２−位置が Ｘ2に結合しているピリジン−２,５−ジイルであり(並びにより特別には２価ラ ジカルは置換基を有していない)； Ａ3が、Ｘ3基に対しオルソの置換基Ｒe(Ｒeは(１−３)アルキル,(１−２Ｃ)ア ルコキシ若しくはハロである)を有し得るパラフエニレンであるか、またはＡ3が ２−位置がＸ3に結合しているピリジン−２,５−ジイルであり(並びにより特別 にはＲeは(１−３)アルキル若しくはハロである)； Ｒ1が、ハロ,メチル,エチル,ヒドロキシ,メトキシ,カルバモイルおよびヒドロ キシメチルから独立に選択されたベンゼン環上の０,１若しくは２個の置換基を 表わし； Ｘ1が、Ｏ,Ｓ,メチレン,カルボニル,若しくはエテン−１,１−ジイルであり； Ｘ2が、直接結合,メチレン,Ｏ若しくはＳであり；jおよびkは共に０であり；m は１,２,３または４であり(但し、mが１なる時ならばＸ2は直接結合である)；Ｒa およびＲbが独立に水素若しくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲaＲb 基がピロノジノ,ピペリジノ若しくはモルホリノであり； Ｘ3が、直接結合,メチレン,イミノ,Ｏ若しくはＳであり;qは０,１若しくは２ であり；およびrは０若しくは１であり(但し、qおよびｒが両方が０であること はなく、qが１でrが０の場合にはＸ3は直接結合である)；各Ｒ3が水素であるか 、または２個のＲ3基が一緒になって２価のラジカル−(ＣＨ2)s−(sは３若しく は４である)を形成し；並びにＲcおよびＲdは、独立に(１−３Ｃ)アルキルであ るか、またはＮＲcＲd基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ,へキサメチレン イミノ若しくは１−イミダゾリルである； 化合物である。 本発明のより特別に新規な化合物は、化学式Ｉa ［式中、 Ａは、Ｓ,−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ｄは、ＣＨ,ＣＲj若しくはＮであり、(Ｒjはメチル,ヒドロキシ若しくはメト キシである)(およびより特別にはＤはＣＨ若しくはＮである)； Ｅは、ＣＨ,ＣＲe(Ｒeは(１−３Ｃ)アルキル,(１−２Ｃ)アルコキシまたはハ ロである)若しくはＮであり(およびより特別にはＥはＣＨ,ＣＲe(Ｒeは(１−３ Ｃ)アルキル若しくはハロである)若しくはＮであり、)； Ｒ5は、水素,ハロ,メチル,ヒドロキシ若しくはメトキシであり； Ｒ6は、水素,ヒドロキシ若しくはメトキシであり； Ｘ1は、Ｏ,Ｓ,メチレン,カルボニル若しくはエテン−１,１−ジイルであり； Ｘ2aは、メチレン若しくはＯであり；ＲaおよびＲbは、独立に水素若しくは( １−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲaＲbがピロリジノ若しくはピペリジノ であり； Ｘ3aは、メチレン,イミノ,Ｏ若しくはＳであり；および各Ｒ3は水素であるか 、または２個のＲ3基が一緒になって２価のラジカル−(ＣＨ2)s−(sは３若しく は４である)を形成し；並びにＲcおよびＲdは、独立に(１−３Ｃ)アルキルであ るか、またはＮＲcＲdがピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ,ヘキサメチレンイ ミノ若しくは１−イミダゾリルである］ の化合物である。 但し、該化合物は、ＡがＳであり；ＤがＣＨであり；ＥがＣＨであり；Ｒ5が 水素であり；Ｒ6は水素,ヒドロキシ,メトキシであり；Ｘ1はカルボニルであり； Ｘ2aはＯであり；Ｒa若しくはＲbは、独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、ＮＲa Ｒbがピロリジノ若しくはピペリジノであり；Ｘ3aはＯであり；各Ｒ3は水素で あり；Ｒc若しくはＲdは独立して(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲcＲd 基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ若しくはヘキサメチレンイミノである化 合物ではない。 化学式Ｉaの特別な新規な化合物は、化学式中Ｉaにおいて、ＡがＳであり；Ｄ がＣＨであり；ＥがＣＲeであり(Ｒeはメトキシである)；Ｒ5が水素であり；Ｒ6 がヒドロキシであり；Ｘ1がメチレンであり；Ｘ2aがＯであり；ＮＲaＲb基がピ ロリジノであり；Ｘ3aがＯであり；２個のＲ3基は一緒になって、２価のラジカ ル−(ＣＨ2)s−(sは４であり、トランス−１,２−シクロヘキサン−ジイル基を 形成する)を形成し；ＲcおよびＲdが夫々メチルであるか、またはＮＲcＲdがピ ロリジノである、化合物である。 化学式Ｉの更なる特別な新規化合物は、化学式Ｉb ［式中、 Ａは、Ｓ,−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ｇは、ＣＨ,ＣＲk（Ｒkはメチル,ヒドロキシ若しくはメトキシである）若しく はＮであり； Ｍは、ＣＨ,ＣＲm（Ｒmは(１−３Ｃ)アルキル,(１−２Ｃ)アルコキシ若しくは ハロである）若しくはＮであり； Ｒ5は、水素,ハロ,メチル,ヒドロキシ若しくはメトキシであり； Ｒ6は、水素,ヒドロキシ若しくはメトキシであり； Ｘ1は、Ｏ,Ｓ,メチレン,カルボニル若しくはエテン−１,１−ジイルであり； Ｘ2bは、直接結合若しくはＯであり；ＲaおよびＲbは独立に水素若しくは(１ −３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲaＲb基はピロリジノ若しくはピペリジノ であり；並びに ＲcおよびＲdは、独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲcＲd基が２ −(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル,２−(メトキシメチル)−１−ピロリ ジニル,ピロリジノ,ピペリジノ若しくはモルホリノである］ の化合物として表わし得る化合物である。 さらに特別な新規化合物は、化学式Ｉb中、ＡはＳであり；ＧはＣＨまたはＮ であり；ＭはＣＨ,ＣＲm（Ｒmはメチル,メトキシ,塩素若しくは臭素である）若 しくはＮであり；Ｒ5は水素であり；Ｒ6はヒドロキシであり；Ｘ1はメチレンで あり；Ｘ2bは直接結合若しくはＯであり；ＮＲaＲb基はピロリジノであり；Ｒc およびＲdは夫々メチルであるか、またはＮＲcＲd基が２−(ヒドロキシメチル) −１−ピロリジニル,２−(メトキシメチル)−１−ピロリジニル,ピロリジノ若し くはモルホリノである、化学式Ｉbの化合物である。 この発明のさらなる特別な新規化合物は、Ｘ1がメチレンである上の新規化合 物のいずれかである。 本発明のさらなる特別な新規化合物は、sが４である上の新規化合物のいずれ かである。 本発明の別の特別な新規化合物は、ＡがＳである上の新規化合物のいずれかで ある。 本発明のさらなる特別な新規化合物は、該化合物が、化学式Ｉの化合物であっ て、Ｒ1がベンゾ[b]チオフエンの６−位置に対応する位置でヒドロキシ置換基を 表わす化合物であるか、またはＲ5が水素でありＲ6がヒドロキシである化学式Ｉ a若しくは化学式Ｉbの化合物である、上のいずれかの新規化合物である。 上の新規化合物の選択されたる新規化合物は、化学式Ｉａ中、ＡはＳであり、 ＤはＣＨまたはＮであり、ＥはＣＨまたはＮであり、Ｒ5は水素であり、Ｒ6はヒ ドロキシであり、−Ｘ2a−(ＣＨ2)2−ＮＲaＲb基は、２−(１−ピロリジニル)エ トキシであり、−Ｘ3a−ＣＨＲ3−ＣＨＲ3−ＮＲcＲd基は、３−(１−ピロリジ ニル)プロピル,２−(１−ピロリジニル)エトキシ,トランス−２−(１−ピロリジ ニル)−シクロヘキシルオキシまたはトランス−２−(１−ピペリジル)シクロヘ キシルオキシである化学式Ｉａの化合物である。 本発明の好ましい新規化合物には化学式Ｉの該化合物が実施例１２３,１２４, および１６４で記述するものの一つである化合物を含む。 本発明の抗血栓性ジアミンの医薬的に受容し得る塩には、医薬的に受容し得る アニオンを供する酸で作られる酸付加塩である塩を含む。従って、医薬的に受容 し得るアニオンを与える酸により作られる上述の式Ｉの新規な化合物の酸付加塩 は、本発明の特別な態様を提供する。このような酸の例を下記に示す。 本発明の更なる態様としては、医薬的に受容し得る担体,希釈剤あるいは賦形 剤と共に、上の記述のいずれかにおいて提供される化学式Ｉの新規な化合物(ま たは医薬的に受容し得るそれらの塩)を含む、医薬的製剤が提供される。 本明細書においては、特記しない限り以下の定義を用いる：ハロはフッ素,塩 素,臭素またはヨウ素である。アルキル,アルコキシ,その他は、直鎖のおよび側 鎖の基のどちらをも示す；しかし「プロピル」のような個々のラジカルへの言及は 直鎖(「ノルマル」)ラジカルのみを包含し、例えば「イソプロピル」のような側鎖状 の異性体は具体的に表わす。 化学式Ｉのある化合物(または塩若しくはプロドラッグ,など)(Ｒ3が水素でな い場合のように)は、光学的に活性な形、ラセミ形あるいはジアステレオマー形 並びに、シスまたはトランス型の異性体を含む、異性体の形で存在し、また単離 されることが認識されるであろう。本発明が化学式Ｉの化合物を、個々のジアス テレオマーの形におけると同様にジアステレオマーの混合物としても包含してい ること、および本発明が化学式Ｉの化合物を、個々の鏡像体の形におけると同様 に鏡像体の混合物としても包含していることは理解されるべきであり、その混合 物または形体のいずれもトロンビンに対する阻害特性を有する。いかに個々の形 を製造しあるいは単離するか、および以下に記述する試験を含む標準的な試験に よりトロンビンに対する阻害特性をいかに測定するかは、当業界ではよく知られ ている。 更に、化学式Ｉの化合物(または塩またはプロドラッグなど)は多形を示し得、 または水若しくは有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本発明はまた、そのような いかなる多形の形体、いかなる溶媒和物またはいかなるそれらの混合物をも含む ものである。 更に説明のために、ラジカル,置換基および範囲について、以下に、特別の意 義を列挙するが、それらは他の定義された意義、またはラジカルおよび置換基に ついて定義された範囲内の他の意義を排除するものではない。 (１−２Ｃ)アルキル基についての特別の意義は、メチルまたはエチルであり； (１−３Ｃ)アルキル基についてはメチル,エチル,プロピルまたはイソプロピルで あり；(１−４Ｃ)アルキル基についてはメチル,エチル,プロピル,イソプロピル またはブチルであり；(１−５Ｃ)アルキル基についてはメチル,エチル,プロピル ,イソプロピル,ブチルまたはペンチルであり；および(１−２Ｃ)アルコキシ基に ついてはメトキシまたはエトキシである。 ６員環の複素環式芳香族の２価ラジカルである場合のＡ2またはＡ3の特別の意 義は、ピリジン−２,５−ジイル,ピリダジン−３,６−ジイル,ピラジン−２,５ −ジイル,またはピリミジン−２,５−ジイルである(およびより特別には、ピリ ジン−２,５−ジイルまたはピラジン−２,５−ジイル；特にはピリジン−２,５ −ジイルである)。５員環の複素環式芳香族の２価ラジカルである場合のＡ2また はＡ3の特別の意義は、フラン−２,５−ジイル,チオフエン−２,５−ジイル,オ キザゾール−２,５−ジイル,チアゾール−２,５−ジイル,イソクサゾール−３, ５−ジイル、イソチアゾール−３,５−ジイル,１,３,４−オキサジアゾール−２ ,５−ジイルまたは１,３,４−チアジアゾール−２,５−ジイルである(およびよ り特別にはイソクサゾール−３,５−ジイルである)。 化学式Ｉの化合物は、化学式Ｉの既知の化合物または構造的に類似の化合物の 製造について化学業界で知られている方法を含む製法によって、あるいは本明細 書に記述されている新規な製法によって製造することが出来る。 化学式Ｉの新規化合物(または医薬的に受容し得るそれらの塩)の製法,化学式 Ｉの化合物の新規製法、および上で定義された化学式Ｉの化合物の製造のための 新規中間体は、本発明のさらなる特徴を与えるものであって、次の順序により説 明されるが、特記しない限り一般的なラジカルの意味は上に定義した通りである 。従来の保護基を用い、官能基が保護されている化学式Ｉの化合物を調製し、そ の後保護基を除去して化学式Ｉの化合物を得ることが好ましく、または必要なこ とが認識されるであろう。 かくの如く上のいずれかの記述において提供される、化学式Ｉの新規な化合物 (または医薬的に受容し得るそれらの塩)を製造する方法を提供するが、その方法 は以下のものから選択する： (Ａ)Ｘ1がエテン−１,１−ジイルである化学式Ｉの化合物の場合には、Ｘ1が カルボニルである化学式Ｉの対応する化合物のメチレン化。メチレン化は臭化メ チリデントリフェニルホスホニウムからその場で作るメチリデントリフェニルホ スホランとテトラヒドロフランのような不活性の溶媒中のtert−ブトキシドカリ ウムのような強塩基を用いて都合よく行えるが、それは中間化合物の調製のため 実施例１２,PartＡに記述されたものと同じ方法である。 (Ｂ)Ｘ1がメチレンである化学式Ｉ(または化学式Ｉa若しくは化学式Ｉb)の化 合物の場合には、化学式II(または化学式IIaまたは化学式IIb)の対応するアルコールのヒドロキシ基の還元的除去。 還元的除去は実施例２,PartＤに記述したものと類似の方法でトリフルオロ酢 酸中のホウ水素化ナトリウムを用いるか、または実施例３,PartＥに記述したも のと類似方法でトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランを用いて都合よく行える 。化学式II(または化学式IIaまたは化学式IIb)の中間生成のアルコールは本発明 の更なる特徴を与えるものであり；Ｘ1がカルボニルである化学式Ｉ(または化学 式Ｉaまたは化学式Ｉb)の対応するケトンのカルボニル基を還元することによっ て得ることが出来、例えば実施例２,PartＤ若しくは実施例３,PartＥに記述する ものと類似の方法でテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムを用い ることによって、または実施例３２,PartＡで記述するのと類似の方法でテトラ ヒドロフラン中の水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて得ることが出来る。 (Ｃ)ＡがＯまたはＳであり；Ｘ1がカルボニルである化学式Ｉの化合物の場合 には、化学式IIIの対応する化合物の、化学式IV ＨＯＯＣ−Ａ3−Ｘ3−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−ＮＲcＲd IV の対応する酸の活性化誘導体によるアシル化。 化学式IVの酸の酸クロライドの塩酸塩と、実施例１,PartＣに記述したものと 類似の方法で塩化アルミニウムを用いて、または実施例２,PartＣに記述したも のと類似の方法で四塩化チタニウムのような触媒を用いてアシル化は都合よく行 える。 (Ｄ)Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である化学式Ｉの化合物の場合、例えばジオキサンの ような不活性の溶媒中５０℃〜１００℃で２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ− １,４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)を用いる、Ａが−ＣＨ2−ＣＨ2−である対応する 化合物の選択的脱水化。 (Ｅ)Ａが−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｘ2がカルボニルである化学式Ｉの化合物 の場合、化学式Ｖ の対応する化合物の、化学式VI； Br-Mg-Ａ2-Ｘ2−(ＣＨ2)j−(ＣＨＲ2)k−(ＣＨ2)m−ＮＲaＲb VI の対応する試薬との、例えば約０℃においてテトラヒドロフランのような不活性 溶媒中における縮合。 (Ｆ)Ｘ1がＯである化学式Ｉの化合物の場合、化学式VIIの対応する化合物の、化学式VIII； (ＨＯ)2Ｂ−Ａ2-Ｘ2−(ＣＨ2)j−(ＣＨＲ2)k−(ＣＨ2)m−ＮＲaＲb VIII の対応するボロン酸との、例えば、ＡがＳである中間化合物の調製に関する実施 例１１,PartＤで記述したものと類似の方法を用いるクロスカップリング。 (Ｇ)Ｘ1がＯまたはＳである化学式Ｉの化合物の場合、化学式IX の対応する有機リチウム化合物の、化学式Ｘ； (−Ｓ−Ａ3−Ｘ3−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−ＮＲcＲd)2 Ｘ の対応するジスルフイドによる、例えばＡがＳである中間化合物の調製に関する 実施例１０,PartＢで記述したと類似の方法を用いての処理。 (Ｈ)Ｒ1、またはＡ2若しくはＡ3への置換基がヒドロキシである化学式Ｉの化 合物の場合、Ｒ1、またはＡ2若しくはＡ3への置換基がメトキシである化学式Ｉ の対応する化合物のＯ−メチル基の除去。除去は、化学式Ｉの化合物の構造に合 ったいずれかの従来の方法によって、例えば実施例１,PartＤで記述したように 不活性な溶媒中の塩化アルミニウムとエタンチオールを用いて行うことが出来る 。 (Ｉ)Ｘ2がＯまたはＳである化学式Ｉの化合物の場合、Ｘ2がＯまたはＳである 化学式ＸＩの対応する化合物の、Ｘ2のＬが脱離基である化学式ＸII Ｌ−(ＣＨ2)j−(ＣＨＲ2)k−(ＣＨ2)m−ＮＲaＲb ＸII の対応する化合物によるアルキル化。例えば、中間化合物の調製に対する実施例 ４,PartＢで記述したように、対応するヒドロキシ化合物からその場で化学式ＸI Iの化合物の脱離基を生成させ、不活性溶媒中のトリフェニルホスフインおよび ジエチルアゾジカルボキシレートを用いるMitsunobuの条件下でアルキル化を行 うことが好ましい。あるいは、Ｌが塩素,臭素,ヨウ素あるいはメタンスルフオン 酸塩若しくはp−トルエンスルフオン酸塩のようなスルフオン酸塩である化学式 ＸIIの化合物を、例えば実施例５,PartＣで記述したように、実施例３,PartＤで 記述したものと類似の方法を用いて、炭酸セシウムのような塩基と共に好ましく 使用し得る。 (Ｊ)Ｘ3がＯまたはＳである化学式Ｉの化合物の場合、Ｘ3がＯまたはＳである 化学式ＸIII の対応する化合物のＸ3における、化学式ＸIV Ｌ−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−ＮＲcＲd ＸIV の対応する化合物によるアルキル化(Ｌは上に定義したように脱離基を示す)。化 学式ＸIVの化合物の脱離基を対応するヒドロキシ化合物より生成させて、上で記 述した如くMitsunobuの条件下でアルキル化を行うことが好ましい。あるいは、 ＬはＬについて上に記述したいずれの意義を有してもよく、アルキル化は実施例 ３,PartＤに記述したものと類似の方法を用いて行うことも出来る。 (Ｋ)Ｘ2およびＸ3がＯまたはＳであり、−(ＣＨ2)j−(ＣＨＲ2)k−(ＣＨ2)m− ＮＲaＲbが−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−ＮＲcＲbと同じである化学式Ｉ の化合物の場合、化学式ＸＶ の化合物の、化学式ＸIIの化合物によるジアルキル化。このジアルキル化は例え ば実施例８,PartＤまたは実施例１０,PartＤで記述したように、化学式ＸＩまた は化学式ＸIIIの化合物のアルキル化について上で記述した如く実施することが 出来る。 (Ｌ)Ｒ1がカルバモイルである化学式Ｉの化合物の場合、Ｒ1がメトキシ−カル ボニル基のような低級アルコキシ−カルボニル基である化学式Ｉの対応する中間 化合物のアミノ分解。アミノ分解は、例えば、実施例３０,PartＥに記述したよ うに加圧下で低級アルコール中の無水アンモニアを用いて都合よく行なう。 (Ｍ)Ｒ1若しくはＡ3上の置換基若しくは−Ｘ3−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3 )r−ＮＲaＲbがアミノメチルである化学式Ｉの化合物の場合、Ｒ1がシアノであ る化学式Ｉの化合物に対応する中間化合物の還元、またはＡ3上の置換基がシア ノである化学式Ｉの対応する化合物の還元、または−Ｘ3−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3 −ＣＨＲ3)r−ＮＲcＲbがシアノである化学式Ｉの化合物に対応する中間化合物 の還元。この還元は、例えばＲ1がアミノメチルである化学式IIの中間アルコー ルの調製に関する実施例３１,PartＤで記述したように、または実施例１６２に 記述したように、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムを用いて 都合よく行なう。 (Ｎ)Ｒ1またはＲ2がヒドロキシメチルである化学式Ｉの化合物の場合、Ｒ1ま たはＲ2がメトロキシ−カルボニル基のような低級アルコキシ−カルボニル基で ある化学式Ｉの対応する中間化合物の還元。この還元は、例えばＲ1がヒドロキ シメチルである化学式IIの中間アルコールの調製について実施例３２,PartＡで 記述した如く、または実施例１６８に記述したように、トルエンおよびテトラヒ ドロフラン中のジイソブチル−アルミニウムハイドライドを用いて好都合に行な う。 (Ｏ)Ａ3がピリジン−２,５−ジイルであって、その２−位置がＸ3に結合しＸ3 がＯである化学式Ｉの化合物の場合、Ｌが上で定義された化学式ＸVI の対応する化合物の脱離基Ｌの、化学式ＸVII ＨＯ−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−ＮＲcＲd XVII のアルコールのアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムアルコキシドでの 置換。この反応は、実施例９,PartＢで記述し、実施例３３,PartＢでさらに説明 した条件を用いて、Ｌが塩素である化学式ＸVIの化合物と化学式ＸVIIのアルコ ールから誘導されるアルコキシドナトリウムを用いて好都合に行なう。 (Ｐ)Ａ3が(１−４Ｃ)アルキル置換基を有する化学式Ｉの化合物の場合、Ａ3が 臭素置換基を有する化学式Ｉの対応する化合物の臭素基の置換。この置換は、例 えば、中間化合物の調製について実施例８,PartＢに記述した如く、テトラアル キルチン試薬と不活性溶媒中のパラジウム(o)触媒を用いて都合よく行なう。 (Ｑ)Ｘ1がカルボニルである化学式Ｉの化合物の場合、縮合によりケトンを与 える化学式IVの対応する酸の誘導体との、化学式IXに対応する有機リチウム化合 物の縮合。縮合によりケトンを与える化学式IVの酸の誘導体は、酸のリチウム塩 、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドのような対応するアミドおよび対応するニト リルを含む。典型的にはこの縮合は、不活性な、非プロトン性の溶媒、例えばテ ト ラヒドロフランの中で周囲温度またはそれ以下で行なう。 (Ｒ)Ｘ1がカルボニルである化学式Ｉの化合物の場合、化合物ＸIII Li−Ａ3−Ｘ3−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−ＮＲcＲd XVIII の対応する有機リチウム化合物の、縮合時にケトンを与える化学式ＸIX の対応する酸誘導体との縮合。縮合時にケトンを与える化学式ＸIXの酸誘導体は 酸のリチウム塩、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドのような対応するアミド、お よび対応するニトリルを含む。この反応は典型的には上の方法(Ｑ)で記述したよ うに行う。 (Ｓ)Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−でＸ1がメチレンである化学式Ｉの化合物の場合、Ａ が−ＣＨ2−ＣＨ2である化学式IIの対応する化合物からの水の除去。この除去は 酸触媒を用いることによって都合よく行われる。例えば無水エタノール性ＨＣｌ 溶液中の化学式IIの化合物を加熱することによって行われる。 (Ｔ)ＡがＳでありＸ1がカルボニルである化学式Ｉの化合物の場合、化学式・ の対応する試薬との、化学式ＸＸＶ の化合物の縮合。この縮合は、例えば実施例３４,PartＢで記述したように、テ トラヒドロフランのような不活性の溶媒中で約０℃で都合よく行われる。 (Ｕ)化学式ＸＸVI の化合物による、化学式ＮＨＲaＲbのアミンのアルキル化。Ｌは、上で定義した 脱離基であるか、またはＲ2がＯＨである化学式Ｉの化合物の場合はＬおよびＲ2 はエポキシドを形成する。便利には、例えば実施例４３，PartＣまたは実施例１ １６，PartＢで記述される如くアルキル化は極性溶媒中の該試薬を加熱して行う 。 (Ｖ)化学式ＸＸVII の化合物による、化学式ＮＨＲcＲdのアミンのアルキル化。ここでＬは上で定義 した脱離基である。例えば実施例１２９,PartＣで記述するようにアルキル化は 該試薬を極性溶媒中で混合して都合よく行う。 (Ｗ)Ｘ1がカルボニル(特にＡ3が未置換または置換パラ−フエニレンである場 合)およびＸ3がイミノ,Ｏ,Ｓまたは−Ｎ(Ｒh)−である化学式Ｉの化合物の場合 、Ｚが化学式ＸＸVIII のケトンのフッ素またはニトロ(特にＺがフッ素の場合)であるＺ基の、化学式XX IX Ｈ−Ｘ3−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−ＮＲcＲd XXIX の化合物またはその金属塩、好ましくはアルカリ金属塩を用いる置換。この置換 反応は水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムを用いて試薬ＸＸVIIIおよびＸＸIX をジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で加熱することによって都 合よく行う。これらは例えば、実施例５９,PartＢ；実施例１２１,PartＢ；実施 例１４５,PartＣ；実施例１４７または化学式ＸＸＶの中間体の調製についての 実施例１１７,PartＤで説明されている。 (Ｘ)Ａ3上の置換基がアミノである化学式Ｉの化合物の場合、Ａ3の置換基がニ トロである化学式Ｉの対応する化合物の還元。この還元は、例えば実施例９７に 記述したように接触的水素化によって従来の方法を用いて行う。 (Ｙ)Ａ3の置換基が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒfまたは−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒgである化学式Ｉの 化合物の場合、化学式ＨＯＣ(Ｏ)ＲfまたはＨＯＳ(Ｏ)2Ｒgなる酸の活性化誘導 体を用いることによる、Ａ3の置換基がアミノである化学式Ｉの対応する化合物 のアミノ基の置換。便利には、活性化誘導体が酸無水物であるかまたは酸クロラ イドであって、置換は極性溶媒中で、例えば実施例１１１または実施例１１３で 示す如く行われる。 (Ｚ)Ａ3上の置換基が−ＮＨＣＨ2Ｒfである化学式Ｉの化合物または−(ＣＨ2) j−(ＣＨＲ2)k−(ＣＨ2)m−ＮＲaＲbが−ＣＨ2−ＮＲaＲbで終っている化学式Ｉ の化合物の場合、Ａ3上の置換基が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒfである化学式Ｉの対応する化 合物、または−(ＣＨ2)j−(ＣＨＲ2)k-(ＣＨ2)m-ＮＲaＲbが−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbで 終っている化学式Ｉの化合物に対応する中間化合物のアミドの還元。この還元は 、例えば実施例１１２または実施例１６６,PartＥで記述するようにテトラヒド ロフラン中のアルミニウムリチウムハイドライドを用いて都合よく行なう。 (ＡＡ)Ｘ3がエテン−１,２−ジイルである化学式Ｉの化合物の場合、Ｘ3がエ チン−１,２−ジイルである化学式Ｉの対応する化合物の三重結合の還元。二重 結合がtrans−である化学式Ｉの化合物の場合には、その還元は実施例１３０に 記述するようにジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いて都合よく行え； 二重結合がcis−である化学式Ｉの化合物の場合には、その還元は実施例１３１ に記述したようにLindlar触媒による水素化を用いて好都合に行える。 (ＡＢ)Ａ3の置換基がシアノである化学式Ｉの化合物の場合、Ａ3の置換基が臭 素またはヨウ素である化学式Ｉの対応する化合物のハロ基の置換。この置換は、 実施例１６１,PartＡに記述しているように１−メチル−２−ピロリジノンのよ うな極性の溶媒中でこの化合物をシアン化銅と共に加熱することによって都合よ く行う。 その後、上記の方法のいずれの場合にも、官能基が保護基を用いて保護されて いる場合、保護基を除去する。 その後、上記の方法のいずれの場合にも、化学式Ｉの化合物の医薬的に受容し 得る塩が必要な場合には、化学式Ｉの化合物のような塩基形を生理学的に受容し 得る対イオンを与える酸と反応させることによって、または何れか他の従来の方 法によって得ることが出来る。 本発明の特別な方法は、化学式Ｉ中、 Ａは、Ｓ,−ＣＨ＝ＣＨ−,若しくは−ＣＨ2−ＣＨ2であり； Ａ2は、パラ−フエニレン、１若しくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式 芳香族の２価ラジカル、並びに１個の酸素若しくは硫黄環原子およびＯ,１若し くは２の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族の２価ラジカルから選択される芳 香族または複素環式芳香族の２価ラジカルであり、その複素環式芳香族の２価ラ ジカルにおいてその結合が１,４−若しくは２,５−若しくは３,６−の関係にあ り； Ａ3は、パラ−フエニレン、１若しくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式 芳香族の２価ラジカル、並びに１個の酸素若しくは硫黄の環原子および０,１若 しくは２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族の２価ラジカルから選択され た芳香族または複素環式芳香族の２価ラジカルであり(その複素環式芳香族の２ 価ラジカルにおいて結合が１,４−若しくは２,５−若しくは３,６−の関係にあ って、２価ラジカルが(１−３Ｃ)アルキル若しくはハロの置換基を有し得る)； Ｒ1は、ハロ,メチル,エチル,ヒドロキシ,メトキシ,カルバモイル,アミノメチル およびヒドロキシメチルより独立に選択されたベンゼン環上の０,１若しくは２ 個の置換基を示し； Ｘ1は、Ｏ,Ｓ,メチレン,カルボニル、若しくはエテン−１,１−ジイルであり ； Ｘ2は、直接結合,メチレン,Ｏ若しくはＳであり；jおよびkはともに０であり ；mは１,２,３若しくは４であり(但し、mが１である場合には、その時Ｘ2は直接 結合である)；ＲaおよびＲbは独立に水素若しくは(１−３Ｃ)アルキルであるか 、またはＮＲaＲbがピロリジノ、ピペリジノ,モルホリノ若しくはヘキサメチレ ンイミノであり； Ｘ3は、直接結合,メチレン,イミノ,Ｏ若しくはＳであり；qは０,１若しくは２ であり；rは０若しくは１であり(但し、qおよびrは共に０であることはなく、q が１でrが０である場合には、Ｘ3は直接結合である)；各Ｒ3は水素であるか、ま たは２個のＲ3基が一緒になって２価ラジカル−(ＣＨ2)s−を(sは３若しくは４ である)形成し；ＲcおよびＲdは独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮ ＲcＲd基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ,ヘキサメチレンイミノ若しくは １−イミダゾリルである、化学式Ｉの新規化合物について上記の操作(Ａ)−(Ｒ) から選択される(但し、その化合物は、ＡがＳであり；Ａ2がパラ−フエニレンで あり；Ａ3がパラ−フエニレンであり；Ｒ1がベンゼン環上に置換基が０であるこ とを示すか、またはＲ1がべンゾ[b]チオフエン環の６−位置にヒドロキシ若しく はメトキシ置換基を示し；Ｘ1がカルボニルであり；Ｘ2がＯであり；−(ＣＨ2)m −基がエチレンであり；ＲaおよびＲbは独立に(１−３Ｃ)アルキルであるかまた はＮＲaＲb基がピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ若しくはヘキサメチレンイミ ノであり；Ｘ3がＯであり；−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−基がエチレンで あり；ＲcおよびＲdが独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲcＲd基が ピロリジノ,ピペリジノ,モルホリノ若しくはヘキサメチレンイミノである化合物 ではない)。 その後、方法(Ａ)−(Ｒ)のいずれの場合にも、化学式Ｉの化合物の医薬的に受 容し得る塩が必要な場合は、化学式Ｉの化合物のような塩基形を、生理学的に受 容し得る対イオンを与える酸と反応させるか、または他の一般的な方法によって 得る。 上述の如く官能基が保護されている化学式Ｉの化合物に対応する化合物は、化 学式Ｉの化合物の中間体として役立つことが出来る。従って化学式Ｉの新規な化 合物に対するそのような保護された中間体は本発明のさらなる態様を提供する。 従って、本発明の一つの特別な態様として、上で定義された化学式Ｉの新規な化 合物に対応し、ヒドロキシである置換基を少くとも１個有するが、対応する置換 基がヒドロキシの代りに−ＯＲp（Ｒpはメチル以外のフエノールの保護基である ）である置換基を有する化合物を提供する。。フエノール保護基は、例えばＴ． Ｗ．GreeneおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Wuts“Protecting Groupsin Organic Synthes is”(１９９１年)に記載されている如く、当業界ではよく知られている。Ｒpの 特別な意義は、例えば、ベンジル(例えば実施例４１または実施例８１に記述す る如く)およびアリル(例えば実施例８８に記述する如く)を含む。さらにＲpは、 例えばＨ．Ｖ．Meyers,他,Molecular Diversity,(１９９５年),１,１３−２０で 開示されているように機能性化された樹脂を示し得る。 上述の如く、本発明は上の化学式Ｉによって定義されるトロンビン阻害化合物 の医薬的に受容し得る塩を含む。本発明の特別のジアミンは、生理的に受容し得 る対イオンをもたらす多くの無機または有機の酸のいずれとも反応し、医薬的に 受容し得る塩を形成するに十分な１つまたはそれ以上の塩基性の官能基を有する 。医薬的に受容し得る酸付加塩を形成するために通常用いられる酸は、塩酸,臭 化 水素酸,ヨウ化水素酸,硫酸,リン酸などのような無機酸、並びにp−トルエンスル ホン,メタンスルホン酸,蓚酸,p−臭化フェニルスルホン酸,カルボン酸,コハク酸 ,クエン酸,安息香酸,酢酸,などの有機酸である。そのような医薬的に受容し得る 塩の例は、硫酸塩,ピロ硫酸塩,硫酸水素塩,亜硫酸塩,重亜硫酸塩,リン酸塩,リン 酸−水素塩,リン酸二水素塩,メタリン酸塩,ピロリン酸塩,塩化物,臭化物,ヨウ化 物,酢酸塩,プロピオン酸塩,デカン酸塩,カプリル酸塩,アクリル酸塩,ギ酸塩,イ ソ酪酸塩,カプロン酸塩,ヘプタン酸塩,プロピオアルコールエステル,蓚酸塩,マ ロン酸塩,コハク酸塩,スベリン酸塩,セバシン酸塩,フマール酸塩,マレイン酸塩, ブチン−１,４−ジオエート,ヘキシン−１,６−ジオエート,安息香酸塩,クロロ ベンゾエート,メチルベンゾエート,ジニトロベンゾエート,ヒドロキシベンゾエ ート,メトキシベンゾエート,フタレート,スルホン酸塩,キシレンスルホン酸塩, フェニルアセテート,フェニルプロピオナート,フェニルブチレート,クエン酸塩, 酪酸塩,γ−ヒドロキシブチレート,グリコレート,タートレート,メタンスルホン 酸塩,プロパンスルホン酸,ナフタレン−１−スルホン酸塩,ナフタレン−２−ス ルホン酸塩,マンデル酸塩その他である。好ましい医薬的に受容し得る酸付加塩 は塩酸,臭化水素酸および硫酸のような鉱酸で作られたものを含む。 もし商業的に入手出来ないならば、化学式Ｉの化合物を製造するために必要な 出発物質は、芳香族および複素環式芳香族の置換および変換を含む有機化学の標 準的な技術から、既知の、構造的に類似の化合物の合成に類似した技術から、並 びに上に記述した方法または実施例に記述した方法に類似した技術から選択する 方法によって製造することが出来る。種々のシーケンスが出発物質の製造のため 利用できるということは当業者にとって明らかであろう。新規な出発物質は本発 明の別の態様を与える。 方法(Ｂ)で上に記載したように、化学式IIの中間アルコールは、化学式Ｉの対 応するケトンの還元によって得ることが出来る。さらに、化学式IIのアルコール は、方法(Ｑ)に記述したのと類似の方法を用いて、化学式ＸＸ Ｈ−Ｃ(Ｏ)−Ａ3−Ｘ3−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−ＮＲcＲd XX の対応するアルデヒドを、化学式IXの有機リチウム化合物と縮合させることによ って、または方法(Ｒ)に記述したのと同じ方法(特にjおよびkがともに０である 場合)を用いて、化学式ＸVIIIの有機リチウム化合物を、化学式ＸＸＩ の対応するアルデヒドと縮合させることによって得ることが出来る。 化学式IIIの中間体は多くの既知の方法のいずれかによって製造することが出 来る。ＡがＳであり、特にjおよびkが共に０なる時の化学式IIIの化合物に対す る好ましい方法は、化学式ＸＸII のボロン酸を、Ｘが例えば臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンフルホン酸塩 である化学式ＸＸIII Ｘ−Ａ2−Ｘ2−(ＣＨ2)j−(ＣＨＲ2)k−(ＣＨ2)m−ＮＲaＲb XXIII の試薬によって、例えば実施例１,２,４および１６に記述するようにクロスカッ プリングする。ＡがＯである化学式IIIの化合物の製造のための好ましい方法は 、実施例１１９,PartＡで記述するように化学式ＸＸIIIの化合物と２−メタレー テッド（metalated）ベンゾフランの銅媒介クロスカップリングである。例えば 実施例１４および実施例１１９で記述しているように、側鎖が完全に作り上げら れていない種をクロスカップルし、その後仕上げを完成することは好ましいこと である。 化学式IVの出発物質の酸は多くの標準的な方法によって製造することができ、 その多くを実施例に記述する。 化学式Ｖの出発物質エノールリン酸塩は、Jonesら,J ．Med．Chem．(１９ ９２年),３５(５),９３１−９３８に記載されているものと類似の方法により製 造し、使用することが可能であり；化学式VIの対応する試薬は、Ｘが臭素である 化学式ＸＸIIIの臭化物から従来の方法によって得ることが出来る。 ＡがＳである化学式ＶIIの出発物質ヨウ化物は、実施例１１,PartＡおよびＢ に記述したものと類似の方法により製造し、化学式ＶIIIのボロン酸は、実施例 １１,PartＣの方法と類似の方法を用い化学式ＸＸIIIの化合物から得ることが出 来る。 化学式IXの有機リチウム化合物は対応する臭化物のトランスメタレーションに よって製造することが出来、臭化物自体は、化学式IXに対応する化合物の臭素化 によって但しリチウムの代りに水素を用いて得られる。ＡがＳである化合物の場 合には、実施例１０,PartＡおよびＢに記述したものと類似の方法を行う。 Ｘ2がＯまたはＳである式ＸＩの出発物質は、Ｘ2が保護基を有する対応する化 合物のＸ2を脱保護をすることによって得られる。Ｘ2がＯである場合、実施例２ ９に記述するようにシリルエーテルとして、またはいくつかの実施例に記述され ているようにメチルエーテルとして保護し、ピリジン塩酸塩(実施例５)、塩化ア ルミニウムおよびエタンチオール(実施例９,１３,１５,１７,１８,２４,２６お よび２８,PartＣ)または三臭化ホウ素(以下参照)を用いることを含む様々な方法 によって切断することが出来る。 Ｘ3がＯまたはＳである化学式ＸIIIの出発物質は、Ｘ3が保護基を有する対応 する化合物の脱保護によって得ることが出来る。例えばＸ3がＯである場合、メ チルエーテルとして保護し、およびその分子の他の部分に存在する基に応じて、 チオエトキシドナトリウム(実施例２８,PartＡ)、塩化アルミニウムおよびエタ ンチオール、またはピリジン塩酸塩による処理で遊離させる。 Ｘ2およびＸ3がＯまたはＳである化学式ＸＶの出発物質は、Ｘ2およびＸ3が保 護基を有する対応する化合物のＸ2およびＸ3の脱保護によって得られる。例えば Ｘ2およびＸ3が共にＯである場合、それらは共にメチルエーテルとして保護され 、塩化アルミニウムおよびエタンチオールによる(実施例３)、三臭化ホウ素によ る(実施例８および１０)、またはピリジン塩酸塩による(実施例１１および１２) 処 理で同時に脱保護される。 化学式ＸＸＶの出発物質の化合物は、例えば実施例３９,PartＢに記述するよ うに化学式VIの酸の活性誘導体、好都合には酸クロライドによる、化学式ＸＸIV の化合物のアシル化によって典型的には製造する。 保護および脱保護の選択方法は、上で論じた化学式ＸＩ,ＸIIIおよびＸＶの化 合物のような化合物の製造について当業界ではよく知られている。実施例に記述 した、メチルエーテルの切断のための選択的な方法は、Jonesら,J.Med.Chem.(１ ９８４年),２７ １０５７−１０６６中で論じられている。例えば、実施例３， PartＢで記述しているジエーテル３−(４−メトキシベンゾイル)−２−(４−メ トキシフェニル)ベンゾ[b]チオフエンを、−１０℃(１時間)にてジクロロメタン 中で３臭化ボロンで処理すると、モノエーテル、２−(４−ヒドロキシフェニル) −３−(４−メトキシベンゾイル)ベンゾ[b]チオフエンを得るが、一方、チオエ トキシドナトリウムで処理すると(実施例２８,PartＡ)、異性体のモノエーテル ３−(４−ヒドロキシベンゾイル)−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオ フエンを得る。緩かでない条件(０°、６時間、実施例８,PartＣを参照)下で３ 臭化ボロンを用いて、または塩化アルミニウムおよびエタンチオールを用いて処 理をすると、両エーテルを切断する(実施例３,PartＣ)。 本発明の化合物は、酸付加塩の形で最もよく単離される。上述したような酸で つくられる化学式Ｉの化合物の塩は、抗血栓性剤の投与のため、およびこれらの 薬剤の製剤の製造のために、医薬的に受容し得る塩として用いられる。他の酸付 加塩を、製造しこれらの化合物の単離、精製に用い得る。 上述の如く、化学式Ｉの化合物の光学的に活性な異性体およびジアステレオマ ーも本発明の重要な部分である。そのような光学的に活性な異性体は、夫々の光 学的に活性な前駆体から上述の方法によって、またはラセミ混合物を分割するこ とによって製造する。この分割は、キラル剤で誘導体化し、その後クロマトグラ フィーまたは繰返しの結晶化によって行い得る。標準的な方法によりキラル補助 物の除去すると、本発明の化合物またはそれらの前駆体の、実質的に光学的に純 粋な異性体が得られる。分割に関するさらなる詳細は、Jacqesら,Enantiomers,R acemates,and Resolutions, John Wiley & Sons,１９８１年で得ることが出来 る。 本発明の化合物は、身体の自然のクロット溶解能を妨害をすることなく、血液 凝固に関与する他のプロティナーゼおよび非酵素蛋白質以上に、トロンビンを選 択的に阻害すると信じられる(この化合物は線維素溶解現象に対し低い阻害効果 を有する)。さらにそのような選択性は、血栓崩壊と線維素溶解現象を実質的に 妨げることなしに、血栓崩壊剤と共に使用出来ると信じられる。 本発明は、その一態様において、化学式Ｉの化合物の効果的な(トロンビンを 阻害する)用量を、処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物 におけるトロンビン阻害方法を提供する。 別の態様では、本発明は、化学式Ｉの化合物の効果的な(血栓塞栓症疾患の治 療および／または予防量)用量を、処置を必要とする哺乳動物に投与することを 含む、血栓塞栓症疾患の処置方法を提供するものである。 本発明は、別の態様において化学式Ｉの化合物の効果的(凝集抑制の)用量を、 処置を必要とする哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物における、凝固を抑 制する方法を提供するものである。 本方法により意図するトロンビン阻害、凝固抑制および血栓塞栓症疾患処置は 、医学的治療および／または予防処置のいずれをも適切なものとして含む。 さらなる態様においては、本発明は人間または動物においてトロンビンの阻害 が必要とされる状態の処置に関する。本発明の化合物は、人を含む動物において 、血液および組織における血栓症および過多なる凝固性の処置または予防に有効 なることが予期される。この化合物が利用可能性を有する疾患は、血液および組 織における血栓症おける過多な凝固性の処置、または予防においてである。この 化合物が処置および／または予防において利用可能性を有する疾患には、心筋の 虚血,心筋の梗塞,不安定な狭心症,血栓症による発作のような静脈血栓症および 肺 の塞栓症,動脈血栓症および周辺動脈血栓症が含まれる。さらには、本化合物は 、冠状動脈病,脳動脈病および周辺の動脈病のようなアテローム硬化の疾患(病) の処置または予防における有用性が期待されている。さらに本化合物は、心筋梗 塞において血栓崩壊剤と共に有効であることが期待されている。さらに本化合物 は血栓症、経皮トランスルミナール血管形成(ＰＴＣＡ)および冠状血管バイパス 手術後の再閉塞に対する予防の有効性が期待されている。さらに本化合物は顕微 外科手術後の再血栓症の予防における有効性が期待されている。さらに本化合物 は人工臓器や心臓弁に関連する抗凝固剤処置に有効であると期待されている。さ らに本化合物は血液透析および拡散した血管内の凝固の抗凝固剤処理における有 用性が期待されている。さらに患者のインビボで用いられるカテーテル並びに機 械装置のリンスにおいて、および血液,血漿およびインビトロの血液製剤の保存 のための抗凝固剤として有用性が期待されている。なおさらに、本化合物は、血 液凝固が、根本的に寄与しているプロセス、あるいは転移を含む癌、関節炎を含 む炎症性の病気、および糖尿病のような二次的病状の原因であるとされる他の病 気における有用性が期待されている。該抗凝固剤化合物は、経口的または非経口 的に、例えば静脈の点滴(iv),筋肉内注射(im)または皮下的(sc)に投与される。 治療的および／または予防的な効果を得るために、本発明に従って投与される 化合物の具体的用量は、もちろんそのケースを取りまく特別な状況により、例え ば投与される化合物、投与速度,投与経路、および処置される状態を含む状況に よって決まる。 上記用途の各々に対する典型的な１日当りの用量は約０．０１mg／kgから約１ ０００mg／kgの間にある。投与の頻度は様々であり、例えば予防的な使用では一 回の１日当りの用量が投与されるか、１日当り３または５回のような多数回用量 が適切であり得る。重大な注意が必要な状態では、本発明の化合物を約０．０１ mg／kg／時間から約２０mg／kg／時間の間の速度で、および好ましくは約０．１ mg／kg／時間から約５mg／kg／時間の速度でiv注入により投与する。 本発明の方法は、またクロット溶解剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベ ーター(t−ＰＡ),修飾したt−ＰＡ,ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと共 に用いられる。クロットの形成が生じ、動脈または静脈が部分的または全面的に ふさがれた場合、クロット溶解剤が通常使用される。本発明の化合物を該溶解剤 に先だって、またはそれと共に、またはその使用に続いて投与し、およびさらに 、好ましくはクロット形成の再発を防ぐためにアスピリンと共に投与する。 本発明の方法は、また血小板の凝集を抑制する血小板グリコプロテイン受容体 (IIb／IIIa)アンタゴニストと共に用いられる。本発明の化合物はクロット形成 の発生または再発を防ぐためIIb／IIIaアンタゴニストに先だって、またはそれ と共に、またはその使用に続いて用いられ得る。 本発明の方法は、またアスピリンと共に用いられる。本発明の化合物はクロッ ト形成の発生または再発を防ぐためにアスピリンに先だって、またはそれと共に 、あるいはその使用に続いて投与することが出来る。上述の如く、本発明の化合 物は好ましくはクロット溶解剤およびアスピリンと共に投与する。 本発明は、また、上述の治療的方法に用いるため医薬製剤を提供する。本発明 の医薬製剤は、医薬的に受容し得うる担体,賦形剤または稀釈剤と共に化学式Ｉ の化合物の効果的なトロンビン阻害量を含む。経口投与に対しては、該抗血栓性 化合物を結合剤のような賦形剤,滑剤,崩壊剤等を含み得るゼラチンカプセルまた は錠剤に製剤化する。非経口投与に対しては、該抗血栓性剤は医薬的に受容し得 る稀釈剤、例えば生理的食塩水(０．９パーセント),５パーセントデキストロー ス,リンゲル溶液等中に製剤化される。 本発明の化合物は、約０.１mg〜約１０００mgの用量を含む単位投薬量製剤に 製剤化することが出来る。本化合物は、例えば硫酸塩,酢酸塩またはリン酸塩の ような医薬的に受容し得うる塩の形にあるのが好ましい。単位用量製剤の例は、 １０mlの滅菌したガラスのアンプル中に本発明の化合物５mgを医薬的に受容し得 うる塩として含む。単位用量製剤の他の例は、滅菌したアンプル中に入れられた ２０mlの等張性の食塩水中に本発明の化合物約１０gを医薬的に受容し得る塩と して含む。 本化合物は、経口,直腸,経皮,皮下,静脈,筋肉内および鼻腔の経路を含む様々 な経路により投与することが出来る。本発明の化合物は好ましくは投薬以前に製 剤化される。本発明の別の態様は、医薬的に受容され得る担体,稀釈剤またはそ れらの賦形剤と共に、化学式Ｉの新規な化合物または医薬的に受容し得るそれら の塩若しくは溶媒和物の有効量を含む医薬製剤である。 そのような製剤中で活性成分は薬剤の０.１〜９９.９重量パーセント含まれる 。「医薬的に受容し得る」とは、担体,稀釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相 溶し、それらの受容者にとって有害でないことを意味する。 本医薬製剤は、よく知られており容易に入手し得る成分を用いる既知の方法に より製造する。本発明の組成物は、当業者によく知られたる方法を用いて、患者 に投薬した後に、活性成分が急速に、持続的に、あるいは遅延して放出されるよ うに製剤化することが出来る。本発明の組成物を製造するに際し、活性成分を、 通常担体と混合し、または担体で稀釈し、または担体内に封じ込めるであろうが 、担体はカプセル,サシエ,紙あるいは他の容器でもよい。担体が稀釈剤として働 く場合、それは、活性成分にとってビークル,賦形剤または媒体として働く、固 体、半固体または液体であってよい。従って本組成物は、錠剤,丸薬,粉末,ドロ ップ,サシエ,カシエ剤,エリキシル,懸濁液,乳液,溶液,シロップ,エアゾール(固 体としてまたは液状媒体内で),軟質および硬質のゼラチンカプセル,座薬,滅菌し た注射液,滅菌した包まれた粉末その他の形であってよい。 次の製剤例は説明のためのものであって、本発明の範囲の限定を意図するもの ではない。「活性成分」とは、もちろん化学式Ｉの化合物または医薬的に受容し得 る塩若しくはそれらの溶媒和物を意味する。 製剤例１：硬質ゼラチンのカプセルを次の成分を用いて製造する： 量 (mg ／カプセル) 活性成分 ２５０ 乾燥澱粉 ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 ４６０mg 製剤例２：次の成分を用いて錠剤を製造する： 量 (mg ／錠) 活性成分 ２５０ 微結晶性のセルロース ４００ ヒュームド二酸化ケイ素 １０ ステアリン酸 ５ 合 計 ６６５mg 成分を混合し各重量が６６５mgになる錠剤に圧縮成型する。 製剤例３：次の成分を含むエアゾール溶液を製造する： 重さ 活性成分 ０.２５ エタノール ２５.７５ プロペラント２２(クロロジフルオロメタン) ７０.００ 合 計 １００.００ 活性成分をエタノールで混合し、混合物を小量のプロペラント２２に加え、− ３０℃に冷却して充填装置に移す。その後必要量をステンレス鋼の容器に入れ残 りのプロペラントで稀釈する。その後バルブ装置を容器にはめ込む。 製剤例４：活性成分を各６０mg含む錠剤を次のように作る。 活性成分 ６０mg 澱粉 ４５mg 微結晶性セルロース ３５mg ポリビニルピロリドン(１０％の水溶液として) ４mg カルボキシメチルナトリウム澱粉 ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １mg 合 計 １５０mg 活性成分、澱粉およびセルロースを４５番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通して十 分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を出来た粉末と混合し、その 混合物を１４番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通す。そのようにして出来た顆粒を５ ０℃で乾燥し、１８番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通す。予め６０番メッシュのu. sふるいに通したカルボキシメチルナトリウム澱粉,ステアリン酸マグネシウムお よびタルクを顆粒に加え、混合した後、錠剤機で圧縮して各重量が１５０mgであ る錠剤をつくる。 製剤例５：各活性成分を８０mg含むカプセルを以下の如くにつくる： 活性成分 ８０mg 澱粉 ５９mg 微結晶性セルロース ５９mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 合 計 ２００mg 活性成分,セルロース,澱粉およびステアリン酸マグネシウムを混合し、４５番 メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通して硬質ゼラチンカプセルの中へ２００mg量に充填 する。 製剤例６：夫々が活性成分を２２５mg含む座薬を次の如くつくる： 活性成分 ２２５mg 飽和脂肪酸のグリセリンエステル ２,０００mg 合 計 ２,２２５mg 活性成分を６０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、予め必要な最少の熱を用い て溶融した飽和脂肪酸のグリセリンエステル中に懸濁化する。その後混合物を公 称２g容量の座薬鋳型に流し込み冷却する。 製剤例７：５ml用量当り５０mgの活性成分を含む懸濁液を次の如くにつくる： 活性成分 ５０mg カルボキシメチルナトリウムセルロース ５０mg シロップ １．２５ml 安息香酸溶液 ０．１０ml 香料 q．v． 色 q．v． 合計に対する純水 ５ml 活性成分を４５番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボキシメチルナトリウ ムセルロースとシロップを混合し、なめらかなペーストとする。安息香酸溶液, 香料および色素を小量の水で稀釈し撹拌しながら添加する。その後十分な水を加 え必要な容量にする。 製剤例８：静脈内用の製剤を次の如くに製造する： 活性成分 １００mg 等張食塩水 １,０００ml 上の活性成分の溶液は一般的に１分間当り１mlの速度で患者に静脈内に投薬す る。 効果的であり、経口的に活性なトロンビン阻害剤である本発明の化合物の能力 を次のアッセイの一つまたはそれ以上で評価する。 本発明(化学式Ｉ)によって得られる化合物は哺乳動物においてトロンビンの活 性を選択的に阻害する。トロンビン阻害は、トロンビンが色原性の基質Ｎ−ベン ゾイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニル−p−ニトロアニ リド,Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−Phe−Ｌ−VaL−Ｌ−Arg−p−ニトロアニリドを加水 分解するアッセイで測定される、トロンビンのアミダーゼ活性のインビトロ阻害 によって示される。 該アッセイは、５０μlの緩衝液(０.０３Ｍ Tris,０.１５Ｍ NaCl,ｐＨ７.４) を、２５μlのヒトトロンビン溶液(精製ヒトトロンビン,Enzyme Research Lab oratories,South Bend,Indiana,８ＮＩＨ単位／ml)および試験化合物 の２５ml溶液(５０％メタノール水溶液(v／v))と混合することによって行う。そ の後色原性の基質水溶液(０.２５mg／ml)の１５０μlを加え、基質の加水分解速 度を、p−ニトロアニリンの放出についての４０５nmにおける反応を監視するこ とで測定する。標準曲線は、加水分解速度に対して遊離トロンビンの濃度をプロ ットすることによって作成する。試験化合物を用いて測定される加水分解速度を 、その後標準曲線を用いて夫々のアッセイに於ける「遊離トロンビン」値に変換す る。結合トロンビン(試験化合物に結合している)を、アッセイに用いた既知の初 期の量から各アッセイで観測される遊離トロンビンの量を差し引いて計算する。 各アッセイ中の遊離阻害剤の量を、添加した阻害剤(試験化合物)のモル数から、 結合トロンビンのモル数を差し引くことによって計算する。 Kass値は、トロンビンと試験化合物(Ｉ)間の反応に対する仮定的な平衡係数で ある Kassは試験化合物の濃度範囲について計算し、平均値をモル当りのリッター単 位で報告する。概して、化学式Ｉのトロンビン阻害化合物は０.０３×１０6Ｌ／ モルまたはそれ以上の値を示す。 ヒトのトロンビンについての上述の方法に従い、他のヒトの血液凝固系のセリ ーンプロテアーゼを使用し、そして線維素溶解系のセリーンプロテアーゼを使用 し、以下に示す適切な色原体の基質を用いて、凝固因子セリーンプロテアーゼに 関する、および線維素溶解セリーンプロテアーゼに関する本発明の化合物の選択 性、そしてまたヒトの血漿クロット線維素溶解についての妨害の実質的欠如を評 価する。 ヒトのX,Xa,IXa,XIa,およびＸIIa因子をEnzyme Rese rch Laboratories,So uth Bend,Indianaより購入し；ヒトのウロキナーゼはLeo Pharmaceuticals,De nmarkより購入し；組換え活性化プロテインＣ(aPC)は、実質的には 米国特許第４,９８１,９５２号に従ってEli Lilly and Co．で製造される。 色原体基質：Ｎ−ベンゾイル−Ile−Glu−Gly−Arg−p−ニトロアニリド(Ｘa因 子に対する)；Ｎ−Cbz−Ｄ−Arg−Gly−Arg−p−ニトロアニリド(Ｘa因子の基質 としてのIXa因子アッセイに対する)；ピログルタミル−Pro−Arg−p−ニトロア ニリド(ＸIa因子に対し、およびaPCに対する)；Ｈ−Ｄ−Pro−Phe−Arg−p−ニ トロアニリド(ＸIIa因子に対する)；並びにピログルタミル−Gly−Arg−ニトロ アニリド(ウロキナーゼに対する)は、Kabi Vitrum,Stockholm,Sweden、またはMi dwest Biotech,Fishers,Indianaより購入する。ウシのトリプシンは、Worthingt on Biochemicals,Freehold,New Jerseyより購入し、ヒトの血漿のカリクレイン は、Kabi Vitrum,Stockholm,Swedenより購入する。血漿カリクレインに対する色 原体基質Ｈ−Ｄ−Pro−Phe−Arg−p−ニトロアニリドは、Kabi Vitrum,Stockhol m,Swedenから購入する。Ｎ−ベンゾイル−Phe−Val−Arg−p−ニトロアニリド, ヒトのトロンビンおよびトリプシンに対する基質は、本発明の化合物について上 記した方法に従い、商業的に入手し得る反応物質からのペプチドカップリングの 既知の方法を用いて合成するか、またはMidwest Biotech,Fishers,Iadianaから 購入する。 ヒトのプラスミンはBoehringer Mannheim,Indianaplis,Indianaから購入し； nt−ＰＡは、単一の鎖状活性（single chain activity）の参照としてAmerican Diagnostica,Greenwich,Connecticutから購入し；改質t−ＰＡ６(mt−ＰＡ６) は、Eli Lillyand Companyで当業界で知られている方法によって製造する(Burc kら，J ．Biol．Chem.,２６５ ５１２０−５１７７(１９９０年)を参照)。プラ スミンの色原体基質Ｈ−Ｄ−Val−Leu-Lys−p−ニトロアニリドと組織プラズミ ノーゲンアクチベーター(t−ＰＡ)の基質Ｈ−Ｄ−Ile−Pro−Arg−p−ニトロア ニリドは、Kabi Vitrum,Stockholm,Swedenより購入する。 上で記述した色原体基質における３文字の記号Ile,Glu,Gly,Pro,Arg,Phe,Val, LeuおよびLysは、夫々、対応するアミノ酸基イソロイシン,グルタミン酸,グリシ ン,プロリン,アルギニン,フェニルアラニン,バリン,ロイシンおよびリ ジンを示すために用いている。 好ましくはトロンビン阻害剤は、ウロキナーゼによって誘導される線維素溶解 ,組織プラズミノーゲンアクチベーター(t−ＰＡ)およびストレプトキナーゼによ って誘導される線維素溶解をなしですませるべきである。これはストレプトキナ ーゼ,t−ＰＡまたはウロキナーゼによる血栓崩壊治療に対する付加物としてのト ロンビン阻害剤の治療的使用にとって、および内因性の線維素溶解をなしですま せる(t−ＰＡおよびウロキナーゼに関して)抗血栓性剤としてのトロンビン阻害 剤の使用にとって重要なものであろう。線維素溶解プロテアーゼのアミダーゼ活 性に対する妨害の欠如に加えて、そのような線維素溶解システムの倹約は、人間 の血漿クロットの使用、および夫々の線維素溶解のプラズミノーゲンアクチベー タによるそれらの溶解によって研究することが出来る。材料 犬の血漿を、静脈穿刺により、意識のあるミックスブリードの猟犬(両方の性のH azelton−LRE,Kalamazoo,Michigan,U.S.A.)から３．８パーセントのクエン酸塩 中へ得る。フイブリノーゲンは新鮮な犬の血漿から調製し、ヒトのフイブリノー ゲンは先の方法とスペックに従い画分Ｉ−２で最新のＡＣＤヒトの血液から調製 する。Smith,Biochem ．J.,１８５,１−１１(１９８０年)；およびSmithら,Bioch emistry ,１１ ２９５８−２９６７,(１９７２年)。ヒトのフイブリノーゲン(９ ８パーセント純度／プラスミンを含まず)はAmerican Diagnostica,Greenwich,C onnecticutからのものである。フイブリノーゲンＩ−２試料の放射ラベリングは すでに報告されているように行う。Smithら．Biochemistry,１１,２９５８−２ ９６７,(１９７２年)。ウロキナーゼはLeo Pharmaceuticals,Denmarkから２２ ００Ｐｌｏｕｇ単位／バイアルで購入する。ストレプトキナーゼはHoechst−Rou ssel Pharmaceuticals,Somerville,New Jerseyより購入する。方法−t−ＰＡによるヒトの血漿クロットの溶解に及ぼす影響 ヒトの血漿クロットは、０．０２２９μCiヨウ素１２５でラベルしたフイブリノ ーゲンを含む１００μＬのヒトの血漿に５０μＬのトロンビン(７３ＮＩＨ単位 ／ｍＬ)を加えることによってマイクロ試験管中で行う。クロットの溶解は、ク ロットを５０μＬのウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ(５０,１００または １０００単位／ｍＬ)で重層し室温で２０時間インキュベートすることによって 研究する。インキュベーション後、試験管をベックマンのミクロ遠心分離機で遠 心分離する。上澄液２５μＬをガンマ計数のため０．０３Ｍトリス／０．１５Ｍ NaCl緩衝液の１．０ｍＬ容量に加える。１００パーセント溶解のカウンティン グコントロールはトロンビンを省くこと(そして緩衝液を代わりに用いる)によっ て得られる。１,５および１０μg／ｍＬの濃度で、重層溶液中にトロンビン阻害 剤を含めることによって、線維素溶解の妨害可能性についてトロンビン阻害剤を 評価する。ＩＣ50値の概算は、データーの点から、線維素溶解剤のその特定の濃 度に対する５０％溶解を示す値まで、直線的に外挿することによって見積る。抗凝固剤活性 材料 犬の血漿およびラットの血漿を、意識のあるミックスブリードの猟犬(両方の性 の、hazelton−LRE,Kalamazoo,Michigan,U.S.A.)から、または麻酔をかけた雄の Sprague−Dawleyラット(Harlan Sprague−Dawley Inc．Indianapolis,Indiana ,U.S.A.)から、静脈穿刺によって、３．８％のクエン酸中へ得る。フイブリノー ゲンは先の方法とスペックに従って、画分Ｉ−２として最新のＡＣＤヒトの血液 から調製する。Smith,Biochem．J．１８５ １−１１(１９８０年)；およびSmit hら,Biochemistry,１１，２９５８−２９６７(１９７２年)。ヒトのフイブリノ ーゲンもAmerican Diagnostica,Greenwich,Connecticutから９８パーセント純 度／プラスミンを含まないものとして購入する。凝固剤アクチン,トロンボプラ スチン,イノブインおよびヒトの血漿は、Baxter Healthcare Corp.,Dade Divisi on,Miami,Horidaからのものである。Parke−Davis(Detroit,Michigan)からのウ シのトロンビンを血漿における凝固アッセ イに用いる。方法 抗凝固測定 凝固アッセイの方法はすでに記述された通りである。Smithら,Thoronbosis Res earch ,５０ １６３−１７４(１９８８年)。CoA Screener凝固装置(American L ABor,Inc．)をすべての凝固アッセイ測定のために用いる。プロトロンビン時間( ＰＴ)は、０．０５ｍＬの食塩水および０．０５ｍＬのトロンボプラスチン−Ｃ 剤または組換えのヒト組織因子剤(インノヴイン)を、０．０５ｍＬの試験血漿に 加えることにより測定する。活性化部分トロンボプラスチン時間(ＡＰＴＴ)は、 ０．０５ｍＬの試験血漿を０.０５ｍＬのアクチン剤と１２０秒間、その後０.０ ５ｍＬのCaCl2(０.０２Ｍ)とインキュベーションすることによって測定する。ト ロンビン時間(ＴＴ)は０．０５ｍＬの食塩水と０．０５ｍＬのトロンビン(１０ ＮＩＨ単位／ｍＬ)を、０.０５ｍＬの試験血漿に加えることによって測定する。 化学式Ｉの化合物を広範囲の濃度にわたってヒトまたは動物の血漿に加え、ＡＰ ＴＴ,ＰＴおよびＴＴアッセイに対する延長効果を測定する。各アッセイについ てのクロット時間を２倍にするのに必要な濃度を評価するため、直線的外挿を行 う。この発明の好ましい化合物の場合、ＴＴを２倍にするために、３０ng／ｍＬ または典型的にはそれ以下の濃度で十分である。動物 雄のSprague Dawleyラット(３５０−４２５gm,Harlan Sprague Dawley Inc ．,Indianapolis，IN)にキシラジン(２０mg／kg,S.C.)とケタミン(１２０mg／kg ,S.C.)で麻酔をかけ温水ブランケット(３７℃)上に保つ。頚静脈に点滴をするた めカニューレを挿入する。動脈−静脈シャントモデル 左の頚静脈と右の頚動脈に２０cmの長さのポリエチレンＰＥ６０のチューブを挿 入する。内腔に綿の糸(５cm)を有する大きいチューブの６cmの中心セクションを 、より長いセクション間にぴったりと内挿し、動脈−静脈のシャント回路を完成 する。血液を１５分間シャントを通して循環させた後、注意深く糸を抜きとり秤 量する。湿った糸の重量を糸と血栓の合計重量から差し引く(J.R.Smith,Br J P harmacol ,７７：２９，１９８２年を参照)。このモデルに於て、本発明の好まし い化合物は３３．１７６μmol／kg／hのi．v．投与量で、正味のクロット量を、 ほぼコントロールの２５〜３０％に、あるいはそれ以下に減少させる。動脈傷害のFeCl3モデル 正中線の腹側の頚部の切開により頚動脈を分離する。熱電対を各動脈の下に設置 し、脈管温度を連続的にストリップチャート記録計に記録する。縦方向に切断さ れたチューブ(０．０５８ＩＤ×０．０７７ＯＤ×４mm,Baxter Med．Grade Si licone)のカフ(cuff)を、熱電対の直接上の各頚動脈のまわりに置く。FeCl3の６ 水和物を水に溶かし、濃度(２０％)はFeCl3のみの実際の重量に換算して表わす 。動脈を損傷し、血栓症を引き起こすために、２．８５ｍＬをカフ中にピペット で移し、熱電対の深針の上の動脈に注ぐ。動脈閉塞は温度の急速な低下によって 示される。閉塞に至る時間は、分で報告し、FeCl3の添加と脈管温度の急速な低 下の間の経過時間を示す。(K.D.Kurz,Thromb．Res．,６０：２６９,１９９０年 参照)。自然に生じる血栓崩壊モデル インビトロのデーターは、トロンビン阻害剤はトロンビンを阻害し、および高濃 度ではプラスミンや組織プラスミノーゲンアクチベーターのような他のセリーン プロテアーゼを阻害し得ることを示唆している。化合物がインビボで線維素溶解 現象を抑制するかどうかを評価するために、ラベルした全血液クロットを肺循環 に埋め込むことによって自然に生じる血栓崩壊の速度を測定する。ラットの血液 (１ｍＬ)をウシのトロンビン(４ＩＵ,Park Davis)および125Ｉヒトのフイブリ ノーゲン(５μCi,ＩＣＮ)と急速に混合し、直ちにシラスティクチューブに吸込 み、３７゜Cで１時間インキュベートする。時間のたった(aged)血栓をチューブ より取り出し、Ｉcmのセグメントに切断し、通常の食塩水中で３回洗浄して、各 セグメントをガンマ一カウンターで計数する。既知の計数をもつセグメントを、 その後頚静脈に植込まれるカテーテルの中に吸引する。カテーテルの先端を右心 房の近くまで進めてクロットを吸出し肺循環の中に浮遊させる。移植１時間後、 心臓と肺を取り入れ、別々に計測する。血栓崩壊はパーセントで表し： 埋め込まれたクロットの線維素溶解は時間依存的に起こる(j.p.Clozel,Cardiova s .Pharmacol.,１２：５２０,１９８８年を参照)。凝固パラメータ 血漿のトロンビン時間(ＴＴ)および活性化部分トロンボプラスチン時間(ＡＰＴ Ｔ)をフイブロメーターで測定する。血液を頚部のカテーテルより採取し、クエ ン酸ナトリウムを含むシリンジに集める(３.８パーセント,血液９部に対し１部) 。ＴＴを測定するために、ラットの血漿(０.１ｍＬ)を食塩水(０.１ｍＬ)および ウシのトロンビン(０.１ｍＬ,ＴＲＩＳ緩衝剤中３０Ｕ／ｍＬ；Park Davis)と ３７℃で混合する。ＡＰＴＴの場合には、血漿(０.１ｍＬ)とＡＰＴＴ溶液(０. １ｍＬ,Organon Teknika)を５分間(３７℃)インキュベートし、CaCl2(０.１ｍ Ｌ,０．０２５Ｍ)を凝固を開始するために加える。アッセイは２回行い平均する 。生物学的有効性の指標 生物活性の測定に対して、観測したＴＴの増加が元(parent)の化合物だけによる トロンビン阻害の結果であると仮定すれば、血漿のトロンビン時間(ＴＴ)は、元 の化合物のアッセイに替るものとして役に立つ。ＴＴに対するトロンビン阻害剤 の効果の時間経過を、麻酔をかけたラットにi.v.ボーラス投与した後、および絶 食した覚醒しているラットに経口処置をした後に測定する。血液量の制限と、処 置の時間から反応が前処理の値にまで戻って来る時間までの時間経過を決定する に要する点の数の制限のため、２つの集団のラットを用いる。各サンプル集団は 、交互の連続的な時間の点を表わす。時間の経過にわたる平均ＴＴを用いて、曲 線の下の面積(ＡＵＣ)を計算する。生物学的有効性の指標は、下に示す式により 計算し、比活性のパーセントとして表わす。 血漿ＴＴ時間経過を示す曲線下の面積(ＡＵＣ)を測定し、用量に関し調節する 。この生物学的有効性の指標は「％比活性」と呼び、次式で計算する。 化合物 化合物の溶液は、通常の食塩水中で、日々新たに調製し、ボーラスとして注入す るかまたは注射する。これは実験的な混乱(perturbation)の１５分前に開始しそ の期間中続ける。その実験的な混乱は動静脈のシャントモデルでは１５分であり 、動脈障害のFeCl3モデルおよび自発的な血栓崩壊モデルにあっては６０分であ る。ボーラスとしての注入量はi.v.の場合１ｍＬ／kgであり、およびp.o.の場合 は５ｍＬ／kgであり、そして注入の容量は３ｍＬ／hrである。統計 結果は平均値＋／−ＳＥＭとして表わす。一方向の分散分析を統計的有意差の検 定に用い、平均値が異っているかを決定するため、Dunnettの検定を適用する。 等しい平均の帰無(null)仮説の棄却に対する有意水準はp＜０．０５である。動物 雄犬(ビーグル種；１８ケ月−２年；１２−１３kg,Marshall Farms,North Rose, New York １４５１６)を１晩絶食させて、Purlmaが証明するPrescription Diet (Purina Mills,St.Louis,Missouri)を投薬後２４０分に与える。水は随意に利用 出来るようにする。室温は６６−７４°Ｆに保ち；相対湿度を４５〜５０パーセ ントに保ち；および０６００−８０００時間から明るくする。薬物動態学モデル 試験化合物を、５mg／ｍＬのプリパレーションまで滅菌した０．９パーセントの 食塩水に溶解させることにより、投与直前に製剤化する。犬に１回の２mg／kg用 量の試験化合物を経口による冒管強制栄養法により与える。血液試料は投与０． ２５,０．５,０．７５,１,２,３,４および６時間後に頭部静脈から採取する。試 料はクエン酸が入ったVacutainerチューブに集め、遠心分離により血漿にするに 先立ち氷の上に保つ。血漿サンプルをＨＰＬＣ ＭＳ.によって分析する。試験化 合物の血漿濃度を記録し、次の薬物動態学のパラメーターを計算するのに用いる 。除去速度常数,Ke；合計クリアランス，Clt；分布容量,VD；最大血漿試験化合 物濃度の時間,Tmax；Tmaxの試験化合物の最大濃度,Cmax；血漿の半減期,t0.5； および曲線下の面積,Ａ.Ｕ.Ｃ.；吸収された試験化合物の画分,Ｆ。冠状動脈血管の血栓崩壊の犬モデル 犬の外科的準備および装置は、Jacksonら,Circulation,８２ ９３０−９４０( １９９０年)に記述されている通りである。ミックスブリード犬(６〜７ケ月,雄 雌の両方,Haze1ton−LRE,Kalamazoo,MI,U.S.A.)にペントバルビタールナトリウ ム(３０mg／kgの静脈注射により,i．v．)で麻酔をかけ、挿管し、部屋の空気で 浄化する。一回の換気量と呼吸速度を、血液のＰＯ2,ＰＣＯ2,およびｐＨを正常 な限界に保つよう調整する。リードII ＥＣＧを記録するため皮下に針の電極を 挿入する。 左頚頭部の静脈および通常の頚動脈を、左の中間より外側にある頚部の切開部を 通し取り出す。動脈血圧(ＡＢＰ)を、頚動脈に挿入された予め較正したMillarの 変換器(型式ＭＰＣ−５００,Millar Instruments,Houston,TX,U.S.A)で連続的 に測定する。頚頭部の静脈に実験中の採血のためカニューレを挿入し、更に、両 後足の大腿部静脈に試験化合物の投与のためカニューレを挿入する。左の開胸術 を５番目の肋間で行い、心臓を心のう架台に吊す。左の回旋冠状動脈（ＬＣＸ） の１−２cmのセグメントを、第１主斜心室ブランチ(the first major diagonal ventricular branch)の近位で取り出す。長さ３−４mmの２６ゲージ針 を先端につけた針金の陽極(テフロン被覆した,３０−ゲージの銀めっきをした銅 製の針金)をＬＣＸに挿入し、動脈の内膜表面に接触して置く(実験の終りに確認 される)。皮下(ｓ.ｃ.)の部位に陰極を設置して刺激回路を完成する。調節可能 なプラスチックのオクルーダーを、ＬＣＸのまわりに電極部の上に設置する。予 め較正した電磁気流のプローブ(Carolina Medical Electronics,King,NC,U.S. A.)を、冠状血管の血流(ＣＢＦ)の測定のため、陽極に近いＬＣＸのまわりに置 く。オクルーダーを調整し、ＬＣＸの１０秒機械的な閉塞後にみられる充血性血 流反応の４０−５０パーセント抑制を作り出す。すべての血行力学的およびＥＣ Ｇ測定を記録し、データー取得システム(型式Ｍ３０００,Modular Instruments ,Malvern,PA．U.S.A.)で解析する。血栓の形成と化合物の投与レジメ ＬＣＸの内膜の電気分解による損傷を、１００μＡの直流(ＤＣ)を陽極に流すこ とにより作る。電流を６０分間通じ、その後血管が閉塞されていようがなかろう が切断する。血栓形成は、ＬＣＸが全体的に閉塞されるまで(ゼロＣＢＦおよび Ｓ−Ｔセグメントの増加として測定)自然に進行する。化合物の投与は閉塞血栓 が１時間経過した後に開始する。血栓崩壊剤(例えば組織プラスミノーゲンアク チベーター,ストレプトキナーゼ,ＡＰＳＡＣ)の点滴と同時に、本発明の化合物 を、０.５および１mg／kg／時間の用量で２時間点滴する。試験化合物の投与後 ３時間に再灌注を続ける。血栓崩壊が成功した後の冠状動脈の再閉塞を、３０分 以上続くゼロＣＢＦとして定義する。血液学及びテンプレート出血時間の測定 全血細胞数,ヘモグロビンおよびヘマトクリット値は血液学的分析機(Cell−Dyn ９００,Sequoia−Turner．Mount View,CA,U.S.A.)を用いてクエン酸(３.８パ ーセント)が入った血液(クエン酸１部：血液９部)の４０ｍＬ試料で測定する。 歯肉のテンプレート出血時間はSimplateII出血時間装置(Organon T eknika Durham,N.C．,U.S.A.)を用いて測定する。その装置を用いて、犬の上部 又は下部のどちらかの左顎の歯肉に２本の平行な切開をつくる。各切開は巾３mm ×深さ２mmである。切開が行なわれて、ストップウオッチにてどの程度の長さで 出血が生じるかを測定する。綿棒を用いて、血液が切口よりにじみ出てくると血 液を吸収する。テンプレート出血時間は、切開から出血が止まるまでの時間であ る。出血時間は試験化合物の投薬直前(０分),注入後６０分,試験化合物の投与の 終り(１２０分)、および実験の終了時に測定する。 すべてのデーターは有意水準を決定する一方向の分散分析(ＡＮＯＶＡ)の後St udent−Neuman−Kuelsのpost hoc t検定により解析する。ＡＮＯＶＡの測定を 繰返し、実験中の時間の点間の有意差を決定するのに用いる。値は少くともp＜ ０．０５の水準で統計的に差があると決定される。すべての値は平均±ＳＥＭで ある。すべての研究は米国生理学会のガイドライン原理に従って行われる。方法 についてさらなる詳細は、Jacksonら，J.Cardiovasc.Pharmacol.,(１９９３年)２１ ５８７−５９９に記述されている。 以下の実施例は本発明をさらに記述するため提供するが、本発明の限定と解釈 すべきではない。 実施例で用いる略語,記号および用語は次の意味を有する。 ＡＣ＝アセチル ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル Anal＝元素分析 Bu＝ブチル n−BuLi＝ブチルリチウム Calcd＝計算された ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジイソブチル水素化アルミニウム ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルフオキシド Et＝エチル EtOAc＝エチルアセテート Et3N＝トリエチルアミン Et2O＝ジエチルエーテル EtOH＝エタノール EtSH＝エタンチオール ＦＡＢ＝高速原子ボンバードメント(質量分光法) ＦＤＭＳ＝電場脱離質量スペクトル Hex＝ヘキサン ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー ＨＲＭＳ＝高分解能質量スペクトル i−PrOH＝イソプロパノール ＩＲ＝赤外スペクトル ＬＡＨ＝リチウム水素化アルミニウム Me＝メチル MeI＝ヨウ化メチル MeOH＝メタノール ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー ＭＢＳ＝Ｎ−ブロモサクシンイミド ＮＭＲ＝核磁気共鳴 Ph＝フェニル ＰＰＡ＝ポリリン酸 i−Pr＝イソプロピル ロッシェル塩＝酒石酸ナトリウムカリウム ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高性能液体クロマトグラフィー SiO2＝シリカゲル ＳＭ＝出発物質 ＴＥＡ＝トリエチルアミン Temp．＝温度 ＴＦＡ＝三フッ化酢酸 ＴＨＦ＝テ千トラヒドロフラン ＴＩＰＳ＝トリイソプロピルシリル ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー トリフリック酸＝トリフルオロメタンスルホン酸 特記しない限り、ｐＨ調節と仕上げは酸または塩基の水溶液を用いて行う。Pr epLＣは“PrepPak(ＴＭ)”シリカのカートリッジ用いる調製液体クロマトグラフ ィーを示し；ラジアルクロマトグラフィーは“クロマトトロン(ＴＭ)”装置を用 いる調製クロマトグラフィーを示す。 実施例１ ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベン ゾ[b]チオフェン−３−イル ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ケトン二蓚酸塩の製造 PartＡ． ６−メトキシベンゾ[b]チオフェン−２−ボロン酸 １５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の６−メトキシベンゾ[b]チオフェン(Graham，S．L .,ら，J．Med．Chem．１９８９年，３２，２５４８−２５５４)(１８.１３g、０ .１１１mol)に対して、−６０℃にてn−BuLi(７６.２ｍＬ、０.１２２mol、１. ６Ｍのヘキサン溶液)をシリンジにより滴加した。３０分間撹拌後、トリイソプ ロピルボレート(２８.２ｍＬ、０.１２２mol)をシリンジにより加えた。生成し た混合物を徐々に０℃まで温めて、その後、１.０Ｎ HClとEtOAc(共に３００ｍ Ｌ)間に分配した。層を分離し、有機相をNa2SO4で乾燥した。真空中で濃縮して 白色の固体を得、Et2O／ヘキサンから摩砕した。濾過することによって白色の固 体として６−メトキシベンゾ[b]チオフェン−２−ボロン酸が１６.４g(７１％) 得た。 PartＢ． ６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフェン ３１０ｍＬのベンゼン中に６−メトキシベンゾ[b]チオフェン−２−ボロン酸( 実施例１．PartＡ)(６.４３g、３０.９mmol)を含むスラリーに対して、１−(２ −(４−ブロモフェノキシ)エチル)ピロリジン(５.８０ｍＬ、２８.１mmol)を加 えた。加えると同時に反応混合物は黄色の均一な溶液に変化した。次に、反応フ ラスコをアルミニウム箔で覆い光を遮断した。これに１.０７g(０.９２mmol)の テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(Ｏ)を加え、その後、２.０ Ｎの炭酸ナトリウム溶液を３０ｍＬ加えた。二相の混合物を８５℃で３時間強く 撹拌しながら加熱した。混合物を０℃に冷却し、１７５ｍＬのブライン溶液を加 えた。層を分離し、水層を１.０ＬのEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をPrepLＣ(５３:３５:２のＴＨＦ−ヘキサン −ＴＥＡ)で精製し、灰色がかった白色の固体５.４２g(１５.３mmol、５５％)を 得た。 Ｃ21Ｈ23ＮＯ2Ｓに対する元素分析計算値:Ｃ,７１.３６;Ｈ,６.５６;Ｎ,３.９ ６。測定値:Ｃ,７１.５８;Ｈ,６.３５;Ｎ,３.９１。 PartＣ． ６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)−エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル ケトン 二蓚酸塩 ２０ｍＬの１,２−ジクロロエタンおよび２滴のＤＭＦ中に４−[２−(１−ピ ロジニル)エトキシ]安息香酸の塩酸塩６００mg(２.２０mmol)を含むスラリーを 、０.８ｍＬ(１１.０mmol)のSOCl2で処理し、２時間加熱し緩やかに還流した。 透明な溶液を真空中で蒸発させ、残渣を２０ｍＬの１,２−ジクロロエタン中に 再懸濁させ、混合物を再濃縮した。固体を２０ｍＬの１,２−ジクロロエタン中 に懸濁させ、混合物を０℃に冷却した。１−[２−[４−(６−メトキシベンゾ[b] チオフェン−２−イル)フェノキシ]エチル]ピロリジン(PartＢ;６５０mg、１.９ ７mmol)をその酸クロライド溶液に加えた後、２.１０g(１５.７mmol)のAlCl3を ２回に分けて添加した。混合物を０℃で５時間撹拌し、その時点で−２００ｍＬ のNaHCO3の飽和水溶液に注意深く注ぎ入れた。混合物をEtOAc(４×１００ｍＬ) で抽出した。一緒にした有機抽出物をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で蒸発させ、 ７３５mgの油状物を得た。ラジアルクロマトグラフィーにより精製し(SiO2;１０ ％のCH2Cl2のメタノール)、標記の化合物３３０mg(０.５８mmol、２６％)を粘稠 な油状物として得た。５ｍＬのEtOAc中のその純粋な生成物(７０mg、０.１２mmo l)の試料を３.０ｍＬのEtOAc中の２５mg(０.２８mmol、２.３eq)の蓚酸溶液で処 理をした。得られた固体を濾過、乾燥し、特性値を明らかにした。 ＦＤＭＳ ５７１(Ｍ＋１);Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ4Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・Ｈ2Ｏに対する 元素分析計算値:Ｃ５９.３７;Ｈ,５.７７;Ｎ,３.６４。測定値:Ｃ,５９.６７;Ｈ ,５.５６;Ｎ,３.７３。 PartＤ． ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル ケトン二蓚酸塩 １０ｍＬの１,２−ジクロロエタン中に２５０mg(０.４５mmol)の６−メトキシ −２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン −３−イル ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル］ケトン(PartＣ) を含む０℃の溶液を、３６０mg(２.７mmol)のAlCl3で処理し、その後、０.２８ ｍＬ(３.８mmol)のエタンチオールで処理した。冷却浴を除き、室温で１０時間 反応物を撹拌した。反応混合物を１:１のEtOAcおよびNaHCO3の飽和水溶液に、１ ０ｍＬ MeOHリンスと共に注ぎ入れた。２層を分離し、水相をEtOAc(３×５０ｍ Ｌ)で抽出した。一緒にしたEtOAcの層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させ、３２５mg の油状物を得た。ラジアルクロマトグラフィーによる精製(SiO2;CH2Cl2中１０％ MeOHから２０％のMeOHとCH2Cl2中の１％ＴＥＡへのグラジエント)により１３０m g(０.２３mmol、５２％)の無定形の固体を得た。その固体を実施例１．PartＣで 略述した条件に従って蓚酸塩に変えた。 元素分析計算値:Ｃ,６０.３２;Ｈ,５.４７;Ｎ,３.８０。測定値:Ｃ,６０.２１ ;Ｈ,５.６３;Ｎ,３.６９。 実施例２ １−[２−[４−[[５−メチル−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル]メチル]フェノキシ]エチル]ピロリジ ン二蓚酸塩の製造。 PartＡ． ５−メチルベンゾ[b]チオフェン−２−ボロン酸 標題の化合物は、５−メチル−ベンゾ[b]チオフェンから本質的に実施例１．P artＡに記述した方法に従って、５１％の収率で白色固体として製造した。 融点は２５０℃以上;ＦＤＭＳ:１９２(Ｍ+)。 PartＢ． ５−メチル−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル] ベンゾ[b]チオフェン。 標題の化合物は、本質的に実施例１．PartＢに記述した方法に従って、収率４ ４％の明るい黄色の固体として５−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−２−ボロン 酸から製造した。 融点１４９.５−１５１.０℃;ＦＤＭＳ:３３７(Ｍ+;１００); Ｃ21Ｈ23ＮＯＳに対する元素分析計算値:Ｃ,７４,７４;Ｈ,６.８７;Ｎ,４.１ ５。測定値:Ｃ,７４,９４;Ｈ,６.８２;Ｎ,４.３１。 PartＣ． ５−メチル−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル] ベンゾ[b]チオフェン−３−イル[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル ケトン二蓚酸塩。 ２０ｍＬの１,２−ジクロロエタンと２滴のＤＭＦ中の６６５mg(２.４５mol) の４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]安息香酸の塩酸塩からなるスラリーを 、 ０.９０ｍＬ(１２.３mmol)のSOCl2で処理し、その混合物を２.５時間軽く還流す るまで加熱した。得られた溶液を真空中で蒸発させて、残渣を２０ｍＬの１,２ −ジクロロエタン中に再懸濁させ、混合物を再濃縮した。固体を２０ｍＬの１, ２−ジクロロエタン中に懸濁させ、これに０℃にて５−メチル−２−[４−[２− (１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン(PartＢ;７５０mg 、２.２２mmol)を加えた。反応物は光を遮断し、１.２ｍＬ(１０.９mmol)のTiCl4 を滴加した。反応物は０℃で３時間撹拌し、その時点で２５ｍＬのNaHCO3飽和 水溶液を注意深く加えることによりクエンチした。混合物をケイ藻土を通して濾 過し、二層に分離した。水層をEtOAc(３×１００ｍＬ)で抽出した。一緒に有機 層をＫ2ＣＯ3の上で乾燥し、真空中で蒸発し１.３４gの粗生成物を得て、これを ラジアルクロマトグラフィーにより精製(SiO2;CH2Cl2中に１０％MeOH)し、標記 の化合物９８０mg(１.７７mmol、８０％)を粘稠な油状物として得た。この物質 の２１０mgの試料を、実施例１．PartＣで記述した方法に従ってジオキサン塩に 変換した。 Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値:Ｃ,６ １.３６;Ｈ,５.８３;Ｎ,３.７７。測定値:Ｃ,６１.３５;Ｈ,６.０４;Ｎ,３.９７ 。 PartＤ． １−[２−[４−[[５−メチル−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エ トキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル]メチル]フェノキシ]エチル] ピロリジン 二蓚酸塩。 ２０ｍＬ ＴＨＦ中のLiAlH4１６０mg(４.２０mmol)のスラリーを、０℃にて １０ｍＬ ＴＨＦ中の７５０mg(１.３５mmol)の５−メチル−２−[４−[２−(１ −ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル[４−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ケトン(実施例２．PartＣ)の溶液で処 理した。反応物を０℃にて２.５時間撹拌し、順次６ｍＬのＨ2Ｏ、６ｍＬの２. ０Ｌ NaOH水溶液および６ｍＬのＨ2Ｏを添加し、反応を制止した。混合物を濾 過し、ＴＨＦを真空中で蒸発させ、得られた水相をEtOAcで抽出した(２×３０ｍ Ｌ)。一緒にした有機層をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を５ｍ Ｌのトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)中に溶解し、混合物を０℃に冷却した。水素化ホ ウ素ナトリウム(１００mg、２.９１mmol)を注意深く添加し、２時間撹拌して反 応した。混合物を真空中で蒸発し、残渣を１００ｍＬのEtOAc中に溶解し、混合 物をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄した(３×５０ｍＬ)。有機層をＫ2ＣＯ3の上で乾 燥し、真空中で蒸発し、６７５mgの油状のものを得た。ラジアルクロマトグラフ ィーによる精製(SiO2;CH2Cl2中の１０％MeOH／０.１％ＴＥＡ)で標題の化合物５ ５０mgを明るい黄色の油状物として得て、これを実施例１．PartＣに記述した方 法に従って二蓚酸塩に転換した。 Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値:Ｃ,６ ２.５４;Ｈ,６.２１;Ｎ,３.８４。測定値:Ｃ,６２.２７;Ｈ,６.１６;Ｎ,３.９３ 。 実施例３ １−[２−[４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベン ゾ[b]チオフェン−３−イル]メチル]フェノキシ]エチル]ピロリドン 二蓚酸塩 の製造PartＡ． ２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン。 標題の化合物は、実施例１．PartＢで詳しく述べた方法に本質的に従って、ベ ンゾ[b]チオフェン−２−ボロン酸および４−ブロモアニソールから９１％の収 率で製造された。 Ｃ21Ｈ23ＮＯ2Ｓに対する元素分析計算値:Ｃ,７１.３６;Ｈ,６.５６;Ｎ,３.８ ６。測定値:Ｃ,７１.４６;Ｈ,６.６０;Ｎ,３.８６。 PartＢ． ２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４− メトキシフェニル ケトン 標題の化合物を、黄褐色の固体として４−アニソイル塩化物および２−(４− メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(PartＡ)からＴＨＦヘキサンからの再結 晶化後、９０％の収率で製造した。 ＦＤＭＳ ３７５(Ｍ＋１;１００) PartＣ． ２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４ −ヒドロキシフェニル ケトン 本質的には実施例１．PartＤで略述した方法に従い、標題の化合物を２−(４ −メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−メトキシフェニル ケトンからラジアルクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン中で２０−４０％のEtOA cのグランエント)後、９３％の収率で黄色固体として製造した。 ＦＤＭＳ ３４７(Ｍ＋１;１００);Ｃ21Ｈ14Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値:Ｃ ,７２.８１; Ｈ,４.０７。測定値:Ｃ,７２.５７;Ｈ,４.１７。 PartＤ． ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフェン−３−イル ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ケトン 二蓚酸塩 ２０ｍＬのＤＭＦ中に含まれる３００mg(０.８７mmol)の２−(４−ヒドロキシ フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−ヒドロキシフェニル ケトン(P artＣ)の溶液を、８８０mg(５.２mmol)の１−(２−クロロエチル)ピロリジン塩 酸塩で、続いて２.２６g(６.９４mmol)のCs2CO3で処理した。混合物を６時間 で８０℃に加熱し、その時点で冷却し濾過した。母液を真空で濃縮し、残渣をＨ2 Ｏ(２５(ｍＬ)とEtOAc(２５ｍＬ)に分配した。二層を分離し、水層をEtOAcで抽 出した(２×２５ｍＬ)。一緒にした有機層をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、蒸発させて油 状物５１６mgを得た。これをラジアルクロマトグラフィーによって精製し(SiO2; ６０:３５:５ヘキサン−ＴＨＦ−ＴＥＡ)、油状物３７１mg(０.６９mmol、７９ ％)を得た。その油状物を、実施例１．PartＣに詳述した方法に従い二蓚酸塩に 変換した。 ＦＤＭＳ (Ｍ＋１)、６３１(Ｍ＋９１;１００);Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2 Ｏ4・０.１Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値:Ｃ,６１.５０;Ｈ,５.６０;Ｎ,３.８８ 。測定値:Ｃ,６１.２１;Ｈ,５.６０;Ｎ,３.９１。 PartＥ． １−[２−[４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル]メチル]フェノキシ]エチル]ピロリジン二 蓚酸塩 １０ｍＬ ＴＨＦ中の４５mg LiAlH4のスラリーを０℃に冷却し、５ｍＬＴＨ Ｆ中の２００mg(０.３７mmol)２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル ケトン(PartＤ)の溶液で処理をした。０℃で２時間反応物を撹拌し、 １ｍＬのＨ2Ｏ、１ｍＬの２ＮのNaOH水溶液および１ｍＬのＨ2Ｏを順次加えて反 応をクエンチした。２つの層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(３×１０ｍＬ) 。一緒にした有機層を２５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥して真空 中で蒸発した。残渣を１０ｍＬのCH2Cl2に溶解し、０℃に冷却してトリエチルシ ランの０.４７ｍＬ(２.９４mmol)で処理した。０℃で６時間撹拌した後、反応物 を０.３ｍＬ(３.９mmol)のＴＦＡで処理し、さらに０℃で１６時間の撹拌を続け た。反応混合物を１０ｍＬの飽和のNaHCO3水溶液中に注ぎ、２層に分離した。水 層をCH2Cl2で抽出した(２×１０ｍＬ)。一緒にした有機層をＫ2ＣＯ3上で乾燥し 、真空中で蒸発し２３３mgの油状物を得て、これをラジアルクロマトグラフィー によって精製し(SiO2;CH2Cl2中２−１０％MeOHのグ ラジエント)、遊離塩基として１５８mg(０.３０mol;８１％)の標題の化合物を得 た。実施例１．PartＣで詳述した方法によって二蓚酸塩への転換を行った。 実施例４ ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン −３−イル ４−[３−(１−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル ケトン二蓚酸 塩の製造 PartＡ． １−[２−[４−(ベンゾ[b]チオフェン−２−イル)フェノキシ]エチル ]ピロリジン 本質的には、実施例１．PartＢに詳述した方法に従って、標題の化合物を、ベ ンゾ[b]チオフェン−２−ボロン酸および１−[２−(４−ブロモフェノキシ)エチ ル]ピロリジンから、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2;３６:４:６０ＴＨＦ −ＴＥＡ−ヘキサン)後、白色固体として収率７６％で製造した。 ＦＤＭＳ ３２４(Ｍ＋１;１００) PartＢ． ４−[３−(１−ピロリジニル)プロポキシ]安息香酸メチル １００ｍＬのCH2Cl2中に６.２５g(２３.８mmol)のトリフェニルホスフィン、 ３.３０g(２１.７mmol)の４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび２.８０g(２１. ７mmol)の１−(３−ヒドロキシプロピル)ピロリジンを含む溶液を、ジエチルア ゾジカルボキシレートの３.８０ｍＬ(２４.１mmol)で滴加処理した。周囲温度で １６時間撹拌して反応し、２０ｍＬのブラインを加え反応をクエンチした。二層 を分離し、有機層をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、６.１０gの油状固体を得た。これをフ ラッシュクロマトグラフィーで精製し(SiO2;CH2Cl2中０−５％のMeOH)、所望の 生成物２.４６g(９.３４mmol、４３％)を得た。 ＦＤＭＳ ２６３(Ｍ＋;１００);Ｃ15Ｈ21ＮＯ3に対するＨＲＭＳ計算値:２６ ４.１６００。実測値:２６４.１６０９。 PartＣ． ４−[３−(１−ピロリジニル)プロポキシ]安息香酸塩酸塩。 ＴＨＦ９０ｍＬ中に２.０g(７.６mmol)の４−[３−(ピロリジニル)プロポキシ ]安息香酸メチル(PartＢ)を含む溶液を０.１ＮのLiOH水溶液９０ｍＬで４８時間 処理した。ＴＨＦを真空中で蒸発させた。水の相は１.０ＮのHCl水溶液でｐＨ１ １に調節し、２.０ＮのNaOH水溶液２Ｌで予め洗浄しておいたBiorad ＡＧ１− Ｘ８樹脂(１００−２００メッシュ;酢酸の形)のカラムに加えた。カラムを１Ｌ のＨ2Ｏ、１Ｌの５０％ＴＨＦ水溶液、１ＬのＨ2Ｏおよび２Ｌの３.０ＮのAcOH 水溶液で順次溶出させた。酸性画分を真空中で蒸発させ、残渣を２ ０ｍＬの１.０Ｎ HCl水溶液中で再生成し、混合物を凍結した。凍結乾燥によっ て１.５０g(３.９mmol、５１％)の所望の生成物を白色粉末として得た。 ＦＤＭＳ ２４９(Ｍ＋;１０００);Ｃ14Ｈ19ＮＯ3・HClに対する元素分析計算 値:Ｃ,５８.８４;Ｈ,７.０５;Ｎ,４.９０。測定値:Ｃ,５８.５８;Ｈ,６.８５;Ｎ ,５.１３。 PartＤ． ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフェン−３−イル ４−[３−(１−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル ケト ン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には実施例２．PartＣで略説した方法に従って、５５ ％の収率で４−[３−(１−ピロリジニル)プロポキシ]安息香酸塩酸塩(PartＣ)お よび１−[２−[４−(ベンゾ[b]チオフェン−２−イル)フェノキシ]エチル]ピロ リジン(PartＡ)から製造した。 Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値:Ｃ,６２.１１;Ｈ,５ .７６;Ｎ,３.８１。実測値:Ｃ,６２.０８;Ｈ,５.７６;Ｎ,３.８４。 実施例５ ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン −３−イル ４−[３−(１−ピロリジニル)プロピル]フェニル ケトン二蓚酸塩 の製造 PartＡ． ２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−[ ３−(１−ピロリジニル)プロピル]フェニル ケトン。 本質的に実施例２．PartＣに略述した方法に従って、標題の化合物を、粘稠な 油状物として３３％の収率で２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン( 実施例３;PartＡ)および４−[３−(１−ピロリジニル)プロピル]安息香酸塩酸塩 から製造した。 ＦＤＭＳ ４５６(Ｍ＋１;１００);Ｃ29Ｈ29ＮＯ2Ｓに対する元素分析計算値: Ｃ,７6.４５;Ｈ,６.４２;Ｎ,３.０７。測定値:Ｃ,７６.２１;Ｈ,６.３９;Ｎ,３. １４。 PartＢ． ２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４ −[３−(１−ピロリジニル)プロピル]フェニル ケトン。 ３００mg(０.６６mmol)の２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン− ３−イル ４−[３−(１−ピロリジニル)プロピル]フェニル ケトン(PartＡ)を 入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、２０gのピリジン塩酸塩を入れた。フラス コを１６０℃に加熱し、その固体を溶融した。１６時間後に反応を暖温度まで冷 却し、５０ｍＬのＨ2Ｏで希釈して、５０ｍＬ Ｈ2Ｏおよび５０ｍＬのEtOAcを 含む分液漏斗に移した。２層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(２×５０ｍＬ) 。一緒にしたEtOAcの層をNa2SO4の上で乾燥し、真空中で濃縮して３２５mgの黄 色の油状物を得る。ラジアルクロマトグラフィーによる精製によって(SiO2;CH2C l2中で２−１０％ MeOHのグラジエント)、標題の化合物２００mg(０.４５mmol 、９６％)を粘稠な黄色の油状物として得た。 ＦＤＭＳ ４４１(Ｍ+;１００);Ｃ28Ｈ27ＮＯ2Ｓに対する元素分析計算値:Ｃ, ７６.１６;Ｈ,６.１６;Ｎ,３.１７。測定値:Ｃ,７６.５９;Ｈ,６.２７;Ｎ,３.０ ７。 PartＣ． ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフェン−３−イル ４−[３−(１−ピロリジニル)プロピル]フェニル ケトン 二蓚酸塩。 本質的には実施例３．PartＤに略述した方法に従って、標題の遊離塩基を２− (４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−[３−(１−ピ ロリジニル)プロピル]フェニル ケトン(PartＢ)および１−(２−クロロエチル) ピロリジン塩酸塩からラジアルクロマトグラフイー(SiO2;CH2Cl2中で５−１５％ MeOHのグラジエント)後の収率３６％で粘稠な油状物として製造した。遊離塩基 を実施例１．PartＣに記した条件に従って二蓚酸塩に変換した。 Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値:Ｃ,６３.５０;Ｈ, ５.９８;Ｎ,３.９０。実測値:Ｃ,６３.７５;Ｈ,６.１２;Ｎ,３.８５。 実施例６ ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン −３−イル ４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル ケトン二蓚酸塩 PartＡ． ４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸メチル。 ５０ｍＬのＤＭＦ中に６.２０ｍＬ(４４.５mmol)のＴＥＡおよび４.７０g(２ １.８mmol)の４−カルボキシベンジル臭化物を含む溶液を、２.１０ｍＬ(２５. ２mmol)のピロリジンで５０℃にて３時間処理した。反応混合物を冷却し、真空 中で蒸発して、残渣を５０ｍＬのMeOHに溶解させた。その溶液をHCl(g)の急速な 流れで１５分間処理し、反応容器を密封して、周囲温度で６時間撹拌した。溶媒 を蒸発させ油状物２.５６g得て、それをラジアルクロマトグラフィー(SiO2;８０ :８:２ヘキサン−ＴＨＦ−ＴＥＡ)で精製し、２.３０g(１０.５mmol、４８％)の 標題の化合物を油状物として得た。 ＦＤＭＳ ２１９(Ｍ+;１００) PartＢ． ４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸塩酸塩。 本質的には実施例４．PartＣで略述した方法により、標題の化合物を４−[(１ −ピロリジニル)メチル]安息香酸メチルからイオン交換クロマトグラフィー後、 収率２２％で白色固体として製造した。 ＦＤＭＳ ２０６(Ｍ＋１;１００);Ｃ12Ｈ15ＮＯ2・HCl・０.２Ｈ2Ｏに対する 元素分析計算値:Ｃ,５８.７５;Ｈ,６.７４;Ｎ,５.７１。実測値:Ｃ,５８.９５; Ｈ,６.５６;Ｎ,５.５４。 PartＣ． ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフェン−３−イル ４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル ケトン二蓚酸 塩。 本質的には実施例２．PartＣで略述した方法にしたがって、標題化合物の遊離 塩基を４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸塩酸塩(PartＢ)および１−[２ −[４−(ベンゾ[b]チオフェン−２−イル)フェノキシ]メチル)ピロリジン(実施 例４．PartＡ)から４４％の収率で得た。遊離塩基を実施例１．PartＣに記述し た条件に従って二蓚酸塩に変換した。 Ｃ32Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値:Ｃ,６２.６０;Ｈ,５ .５４;Ｎ,４.０６。実測値:Ｃ,６２.７９;Ｈ,５.５６;Ｎ,４.００。 実施例７ ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン −３−イル ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ケトン二蓚酸塩 の製造 PartＡ． ４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]安息香酸メチル。 本質的には実施例６．PartＡに詳述した方法に従って、標題の化合物を、４− [２−ブロモエチル]安息香酸およびピロリジンからラジアルクロマトグラフィー (SiO2;８９:９:２ヘキサン−ＴＨＦ−ＴＥＡ)後の収率３９％で油状物として製 造した。 ＦＤＭＳ ２３４(Ｍ＋１;１００) PartＢ． ４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]安息香酸塩酸塩。 本質的には実施例４．PartＣに略述した方法に従って、標題の化合物を、４− [２−(１−ピロリジニル)エチル]安息香酸メチル(PartＡ)から、イオン交換 クロマトグラフィー後の収率２４％で白色固体として製造した。 ＦＤＭＳ ２２０(Ｍ＋１;１００);Ｃ13Ｈ17ＮＯ2・HCl・０.１Ｈ2Ｏに対する 元素分析計算値:Ｃ,６０.６３;Ｈ,７.１２;Ｎ,５.４４。測定値:Ｃ,６０.４８; Ｈ,７.０８;Ｎ,５.３２。 PartＣ． ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−ベンゾ[b] チオフェン−３−イル ４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]−フェニル ケト ン二蓚酸塩。 本質的には実施例２．PartＣに略述した方法に従って、標題の化合物の遊離塩 基を、４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]安息香酸塩酸塩(PartＢ)および１− [２−[４−(ベンゾ[b]チオフェン)−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン( 実施例４．PartＡ)から収率４５％で製造した。遊離塩基を実施例１．PartＣで 記述した条件に従って二蓚酸塩に変換した。 Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値:Ｃ,６３.０６;Ｈ,５ .７２;Ｎ,３.９７。測定値:Ｃ,６３.３３;Ｈ,５.６７;Ｎ,３.９０。 実施例８ １−[２−[２−メチル−４−[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イルメチル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造 PartＡ． ２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ３− ブロモ−４−メトキシフェニル ケトン。 標題の化合物を、本質的には実施例２．PartＣで詳述した方法に従って、２− (４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(実施例３．PartＡ）および３−ブ ロモ−４−メトキシ安息香酸から収率７６％で製造した。 PartＢ． ２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ３− メチル−４−メトキシフェニル ケトン。 ７５０mg(１.６５mmol)の２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン− ３−イル ３−ブロモ−４−メトキシフェニル ケトン(PartＡ)を含む１５ｍＬ トルエンのスラリーを、７５mg(０.０７mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフ ィン)パラジウム(Ｏ)および０.５４ｍＬ(３.９mmol)のテトラブチル錫で処理し た。チューブを封じて、内容物を１３０℃にて１５時間加熱した。反応物を冷却 し、真空中で蒸発して、残渣を７５ｍＬのEt2Oに溶解した。ＫＦの飽和水溶液( ７５ｍＬ)を加え、混合物を６時間激しく撹拌した。二層に分離し、有機層をＨ2 Ｏで洗浄した(３×７５ｍＬ)。その有機層をNa2SO4の上で乾燥し、真空中で蒸発 させて９３４mgの油状物を得て、これをラジアルクロマトグラフィー(SiO2;ヘキ サン中２５％EtOAc)により精製し、標題の化合物６０２mg(１.５５mmol、９４％ )を白色の固体として得た。 ＦＤＭＳ ３８８(Ｍ+)，３８９(Ｍ＋１);Ｃ24Ｈ21Ｏ3Ｓに対するＨＲＭＡ計 算値:３８９.１２１１。測定値:３８９.１１８０。 PartＣ． ２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ３ −メチル−４−ヒドロキシフェニル ケトン。 ２５ｍＬのCH2Cl2に２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３− イル ３−メチル−４−メトキシフェニル ケトン(PartＢ)の７００mg(１.８０ mmol)を含む０℃溶液を、７.２ｍＬのBBr3(CH2Cl2中１.０Ｍ)で処理をした。０ ℃で６時間撹拌し反応して、−７８℃に冷却し、５０ｍＬのMeOHで注意深く処理 した。混合物を室温で１.５時間温め、揮発性物質を真空中で蒸発させた。暗赤 色の残渣(モノメチルエーテル)を７５ｍＬのジクロロエタン中に溶解し、実施例 １．PartＤの条件に従ってAlCl3およびエタンチオールで処理し、 油状物６７５mg得た。ラジアルクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン中２０−３０ ％EtOAcのグラジエント)による精製にて標題の化合物４１０mg(１.１４mmol、６ ３％)をオレンジ色の固体として得た。 ＦＤＭＳ ３６０(Ｍ+);Ｃ22Ｈ16Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値:Ｃ,７３.３１ ;Ｈ,４.４７。測定値:Ｃ,７３.５７;Ｈ,４.６６。 PartＤ． ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフェン−３−イル ３−メチル−４−[２−(１−ピロリジニル)−エトキシ]フ ェニル ケトン二蓚酸塩。 本質的には実施例３．PartＤに詳述した方法に従って、標題の化合物の遊離塩 基を、２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ３−メ チル−４−ヒドロキシフェニルケトン(PartＣ)および１−(２−クロロエチル)ピ ロリジン塩酸塩からラジアルクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2中１０％MeOHおよ び０.５％ＴＥＡ)後の収率８３％で油状物として製造した。遊離塩基を、実施例 １．PartＣで記述した条件に従って二蓚酸塩に転換した。 測定値:５５５.２７０６。 PartＥ． １−[２−[２−メチル−４−[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エ トキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イルメチル]フェノキシ]エチル]ピ ロリジン二蓚酸塩。 本質的には実施例２．PartＤに詳述した条件に従って、標題の化合物の遊離塩 基を、２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフ ェン−３−イル ３−メチル−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ケトン(PartＤ)から、ラジアルクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2中で１０％のMe OHおよび０.５％ＴＥＡ)後の収率８８％で油状物として得た。遊離塩基を実施例 １．PartＣに記述された条件に従って二蓚酸塩に変換した。 Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・１.９Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値:Ｃ,６ ３.７８;Ｈ,６.２０;Ｎ,３.９３。測定値:Ｃ,６３.８１;Ｈ,６.４７;Ｎ,３.８２ 。 実施例９ ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン −３−イル ６−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ピリド−３−イル ケトン 二蓚酸塩の製造 PartＡ． ２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ６− クロロ−ピリド−３−イル ケトン 本質的には実施例１．PartＣに記述した方法に従って、標題の化合物を６−ク ロロニコチン酸および２−(４−メトキシフェニル）ベンゾ[b]チオフェン(実施 例３、PartＡ)からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2；CH2Cl2)後の収率３１ ％で黄色固体として製造した。 ＦＤＭＳ ３７９(Ｍ+，１００)，３８１；C21H14ClNO2Sに対する元素分析計 算値：Ｃ,６６.４０；Ｈ,３.７１；Ｎ,３.６９。測定値：Ｃ,６６.２０；Ｈ,３. ７１；Ｎ,３.７９。 PartＢ． ２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ６−[ ２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ピリド−３−イル ケトン。 キシレン１０ｍＬ中に(１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン０.５０ｍＬ( ４.３０mmol)を含む溶液を５０mg(２.２０mmol)のNaで処理をした。Naがすべて 消滅するまで混合物を５０℃に加熱し、室温に冷却して、キシレン５ｍＬ中の２ −(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ６−クロロピリド −３−イル ケトン(PartＡ)４２０mg(１.１０mmol)溶液で処理をした。反応物 を５０℃で２時間加熱し、真空中で蒸発させた。残渣をＨ2Ｏ(５０ｍＬ)とEtOAc (５０ｍＬ)に分配した。有機層を分離して、水層をEtOAcで抽出した(２×５０ｍ Ｌ)。一緒にした有機層をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で蒸発し、８１０mgの黄 色の固体を得た。ラジアルクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2中１−５％MeOHのグ ラジエント)による精製で５２５mg(１.０９mmol、９９％)の標題化合物を黄褐色 の油状物として得た。 ＦＤＭＳ ４５９(Ｍ+；１００)；Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値 ：Ｃ,７０.７２；Ｈ,５.７１；Ｎ,６.１１。測定値：Ｃ,７０.４３；Ｈ,５.６０ ；Ｎ,６.０２。 PartＣ． ２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ６ −[２−(１−ピロリジニル)エトキシ)ピリド−３−イル ケトン。 本質的には実施例１．PartＤに略述した方法に従って、標題の化合物を２−( ４ −メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ６−[２−(１−ピロリジ ニル)−エトキシ]ピリド−３−イル ケトン(PartＢ)からラジアルクロマトグラ フィー(SiO2，CH2Cl2中５％MeOH)後８９％の収率で黄色の固体として製造した。 ＦＤＭＳ ４４５(Ｍ＋１；１００)；Ｃ26Ｈ25Ｎ2Ｏ3Ｓに対するＨＲＭＳ計算 値：４４５.１５８６。測定値：４４５.１５６９。 PartＤ． ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフェン ６−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ピリド−３−イル ケトン二 蓚酸塩。 本質的には実施例３．PartＤに記述した方法に従って、標題の化合物の遊離塩 基を、２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ６−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシ]ピリド−３−イル ケトン(PartＣ)および１−( ２−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩からラジアルクロマトグラフィー(SiO2;Ｔ ＨＦ中５−２０％MeOHのグラジエント)後、収率８４％で油状物として製造した 。遊離塩基を実施例１．PartＣに記述した条件に従って二蓚酸塩に変えた。 ＦＤＭＳ ５４２(Ｍ＋１)；Ｃ32Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・１.５Ｈ2Ｏに 対する元素分析計算値：Ｃ,５７.７４；Ｈ,５.６５；Ｎ,５.６１。測定値：Ｃ, ５７.６８；Ｈ,５.４２；Ｎ,５.４９。 実施例１０ １−[２−[４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベン ゾ[b]チオフェン−３−イル]チオ]フェノキシ]エチル]ピロリジン二蓚酸塩 PartＡ． ３−ブロモ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン CHCl3４００ml中に２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(実施例 ３．PartＡ)の５.０g(２０.８mmol)を含むスラリーを、０℃にて１.６ｍＬのBr2 でゆっくりと処理し、黄色の溶液を得た。０℃で１時間撹拌反応をし、２００ｍ Ｌの１.０Ｎ Na2S2O3水溶液、２００ｍＬの１.０Ｎ NaHCO3水溶液および２０ ０ｍＬの水で順次洗浄した。Na2SO4で乾燥後、真空中で溶媒を蒸発させ灰色がか った固体６.２４g(１９.５mmol、９４％)を得て、薄層クロマトグラフィーによ り純粋にした。 C15H11BrOSに対する元素分析計算値：Ｃ,５６.４４；Ｈ,３.４７。測定値：Ｃ ,５６.２５；Ｈ,３.３８。 PartＢ． メチル ４−[[２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン− ３−イル]チオ]フェニル エーテル。 ２０ｍＬのＴＨＦ中に１.０g(３.１mmol)の３−ブロモ−２−(４−メトキシフ ェニル)ベンゾ[b]チオフェン(PartＡ)を含む溶液に、ヘキサン中の１.６Ｍ n− BuLi ２.９ｍＬ(４.７mmol)を−７０℃で滴加した。その混合物を−７０℃で１ ０分間撹拌反応して、０.８７g(３.１３mmol)の固体のビス(４−メトキシフェニ ル)二硫化物で処理した。−７０℃で０.５時間撹拌を続けて、ゆっくりと室温へ 温めた。反応を１ｍＬの飽和NH4Cl水溶液と１ｍＬのMeOHでクエンチし、真空中 で濃縮した。残渣を１００ｍＬのEtOAcと１００ｍＬのＨ2Ｏに分配し、有機層を 分離し、MgSO4上で乾燥して、真空中で濃縮し、油状の固体を得て、それをフラ ッシュクロマトグラフィー(SiO2；ヘキサン中１−５％のEtOAcグラジエント)に かけ、０.８２gの標題化合物を油状物として得た。 ＦＤＭＳ ３７８(Ｍ＋１；１００)。 PartＣ． ４−[[２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イ ル]チオ]フェノール。 ５０ｍＬのジクロロエタン中に０.８２g(２.２mmol)のメチル４−[[２−(４− メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル]チオ]フェニルエーテル(Par tＢ)を含む溶液を１.２ｍＬ(３.３g；１３mmol)のBBr3で０℃、５時間処理した 。反応を、１５ｍＬのMeOHを注意深く加えてクエンチした。真空中で溶媒を蒸発 させてフラッシュクロマトグラフィー(SiO2；CHCl3中１％MeOH)にかけて、所望 の生成物０.４７gを固体として得た。 ＦＤＭＳ ３５０(Ｍ+；１００)；Ｃ20Ｈ14Ｏ2Ｓ2・０.５MeOHに対する元素分 析計算値：Ｃ,６７.１９；Ｈ,４.４０。測定値：Ｃ,６７.０４；Ｈ,４.２５。 PartＤ． １−[２−[４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル]チオ]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二 蓚酸塩。 １−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを用いることを除き、本質的には実施 例４．PartＢに詳述した方法に従って、標題化合物の遊離塩を４−[[２−(４− ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル]チオ]フェノール(PartＣ) および１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンから、ラジアルクロマトグラフィ ー(SiO2；ヘキサン中３％ＴＥＡおよび３７％ＴＨＦ)後、収率４３％で油状のも のとして製造した。遊離塩基を実施例１．PartＣに記述した条件に従って二蓚酸 塩に変換した。 Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ2Ｓ2・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.４Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ, ５９.０７；Ｈ,５.６２；Ｎ,３.８３。測定値：Ｃ,５９.０２；Ｈ,５.４９；Ｎ, ４.２２。 実施例１１ １−[２−[４−[３−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェノキシ]ベ ンゾ[b]チオフェン−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造 PartＡ． ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−メトキシフェニルエーテル。 ブロモベンゾ[b]チオフェン４.００g(１９.７mmol)、４−メトキシフェノール ４.９６g(４０mmol)、Ｋ2ＣＯ3５.５２g(４０mmol)およびCuI ０.２０g(１.０m mol)の混合物を１４０℃に熱して、この温度で２時間超音波で処理をした。反応 を冷却し、CH2Cl2に溶解させて、混合物を０.５Ｎ NaOHで数回洗浄した。有機 層をNa2SO4で乾燥して、真空中で油状になるまで濃縮し、それをクロマトグラフ ィー(SiO2；ヘキサン中０−５％EtOAcのグラジエント)にかけた。目的とする生 成物を含む画分を一緒にし、真空中で蒸発させて残渣をヘキサンから再結晶させ 、標題の化合物５００mg(１.９５mmol、１０％)を白色の固体として得た。 Ｃ15Ｈ21Ｏ2Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７０.２９；Ｈ,４.７２。測定値 ：Ｃ,７０.５６；Ｈ,４.８８。 PartＢ． ２−ヨードベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−メトキシフェニル エーテル。 ＴＨＦ３ｍＬ中に１３３mg(０.５２mmol)の３−(４−メトキシフェノキシ)ベ ンゾ[b]チオフェン(PartＡ)を含む溶液をヘキサン(０.５４mmol)中の０.３３ｍ Ｌの１.６Ｍ n−BuLiにより−７８℃で１５分間処理し、次にＴＨＦ３ｍＬ中の １３８mg(０.５４mmol)のＩ2で処理をした。反応物を徐々に室温まで温めて、ブ ラインとEtOAc／ヘキサンに分配した。二層を分離し、有機層はＨ2Ｏで水洗し、 Na2SO4で乾燥して、真空中で濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶化させ、固体 として標題の化合物１４３mg(０.３７mmol、７２％)を得た。 Ｃ15Ｈ20ＩＯ2Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,４７.１４；Ｈ,２．９０。測定 値：Ｃ,４７.２１；Ｈ,２.９８。 PartＣ． (４−メトキシフェニル)ボロン酸 本質的には実施例１．PartＡに詳述した方法に従って、標題の化合物を４−ヨ ードアニソールから製造した。 PartＤ．２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−メ トキシフェニル エーテル。 本質的には実施例１．PartＢに詳述した方法に従って、標題の化合物を２−ヨ ード−３−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(PartＢ)および(４−メ トキシフェニル)ボロン酸(PartＣ)からクロマトグラフィー(SiO2；ヘキサン中５ ％EtOAc)後の収率で製造した。 Ｃ22Ｈ18Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７２.９０；Ｈ,５.０１。測定値 ：Ｃ,７２.８２；Ｈ５.１２。 PartＥ． ４−[[２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イ ル]オキシ]フェノール。 本質的には実施例５．PartＢに詳述した方法に従って、標題化合物を２−(４ −メトキシフェニル)−３−(４−メトキシフェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン(Par tＤ)から、ラジアルクロマトグラフィー(SiO2；ヘキサン中２５％EtOAc)後の収 率で製造した。 ＦＤＭＳ ３３４(Ｍ+，１００)；Ｃ20Ｈ14Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ ,７１.８４；Ｈ,４.２２。測定値：Ｃ,７１.９４；Ｈ,４.３５。 PartＦ． １−[２−[４−[３−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェノ キシ]ベンゾ[b]チオフェン−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン二蓚酸塩 。 本質的には実施例３．PartＤに詳述した方法に従って、標題化合物の遊離塩基 を、４−[[２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル]オキ シ]フェノール(PartＥ)および１−(２−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩からラ ジアルクロマトグラフィー(SiO2；CH2Cl2中２−１０％MeOHのグラジエント)後の 収率５２％で製造した。その遊離塩基を実施例１．PartＣに記述した条件に従っ て二蓚酸塩に変換した。 Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６１.００；Ｈ, ５.６９；Ｎ,３.９５。測定値：Ｃ,６１.０６:Ｈ,５.８６；Ｎ,４.１７。 実施例１２ １−[２−[４−[１−[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル] ベンゾ[b]チオフェン−３−イル]エテニル]フェノキシ]エチル]ピロリジン二蓚 酸塩の製造 PartＡ． メチル４−[１−[２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン −３−イル]エテニル]フェニル エーテル。 ５０ｍＬのＴＨＦ中に１.２０g(３.３６mmol)のメチルトリフェニルホスホニ ウム臭化物を含む溶液を、０.４５g(４.０１mmol)のtert−ブトキシカリウムで 処理し、混合物を０.５時間室温で撹拌した。これに１０ｍＬのＴＨＦ中の０.８ ０g(２.１４mmol)の２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イ ル４−メトキシフェニル ケトン(実施例３，PartＢ)を滴加して、１８時間室温 にて撹拌反応を行い、４８時間加熱して穏やかに還流させた。１００ｍＬのブラ インで反応をクエンチした。二層を分離させて有機層をNa2SO4で乾燥させた。真 空で濃縮し、油状物１.３６gを得てこれをラジアルクロマトグラフィー(SiO2； ヘキサン中１０％EtOAc)で精製し、油状の所望の生成物として０.６１０g(１.６ ４mmol、７７％)を得た。 ＦＤＭＳ ３７２(Ｍ+；１００)。 PartＢ． ４−[１−[２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３ −イル]エテニル]フェノール。 本質的には実施例５．PartＢに詳述した方法に従って、標題の化合物をメチル ４−[１−[２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル]エチル ]フェニル エーテル(PartＡ)からラジアルクロマトグラフィー(SiO2；ヘキサン 中２０−４０％EtOAcグラジエント)後の収率６７％で黄色の固体として製造した 。 ＦＤＭＳ ３４４(Ｍ+；１００)。 PartＣ． １−[２−[４−[１−[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル]エテニル]フェノキシ]エチル]ピロリ ジン 二蓚酸塩。 本質的には、実施例３．PartＤに詳述した方法に従って、標題の化合物の遊離 塩基を４−[１−[２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−ィ ル]エテニル]フェノール(PartＢ)および１−(２−クロロエチル)ピロリジン塩酸 塩からラジアルクロマトグラフィー(SiO2；CH2Cl2中２−１０％MeOHのグラジエ ント)後の収率６７％で油状物として製造した。遊離塩基は実施例１．PartＣに 記述した条件に従って二蓚酸塩に変換した。 Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６３.４９；Ｈ, ５.８９；Ｎ,３.９０。測定値：Ｃ,６３.７８；Ｈ,６.１４；Ｎ,４.１０。 実施例１３ ４−[２−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル)エトキシ]フェニル ２ −[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３ −イル ケトン二蓚酸塩の製造 PartＡ． ４−[２−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル)エトキシ]フェ ニル ２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ケトン。 本質的には、実施例１．PartＣに記述した方法に従って、標記の化合物を２− (４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(実施例３；PartＡ)および４−[２ −(ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル)エトキシ]安息香酸塩酸塩から、 ラジアルクロマトグラフィー(SiO2；CH2Cl2中１−１０％のイソプロパノールの グラジエント)後の収率３５％で油状物として製造した。 ＦＤＭＳ ４８５(Ｍ+；１００)。 PartＢ． ４−[２−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル)エトキシ]フェ ニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフ ェン−３−イル ケトン二蓚酸塩。 ４−[２−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル)エトキシ]フェニル ２ −(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ケトン(PartＡ)の 脱保護を、実施例１．PartＤに記述した条件に従って行った。得られたフェノー ルは、実施例３．PartＤに詳述された方法に従って、１−(２−クロロエチル)ピ ロリジン塩酸塩でアルキル化を行い、標記の遊離塩基を得る。これは実施例１． PartＣに記述した方法によって二蓚酸塩に変換した。 ＦＤＭＳ ５６９(Ｍ+;１００)；Ｃ35Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・Ｈ2Ｏに対 する元素分析計算値：Ｃ,６０.３７；Ｈ,６.１０；Ｎ,３.６１。測定値：Ｃ,６ ０.０５；Ｈ,５.７１；Ｎ,３.８４；Ｃ35Ｈ40Ｎ2Ｏ3Ｓに対するＨＲＭＳ計算値 ：５６８.２８３８。測定値：５６８.２８６９。 実施例１４ ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[４−[３−(１−ピロ リジニル)プロピル]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ケトン二蓚酸塩 の製造 PartＡ． １−(トランス−４−ブロモシンナモイル)ピロリジン。 ５.０g(２２.０mmol)の４−臭化桂皮酸、６ｍＬのオサリル塩化物およびＣＨ2 Cl2４０ｍＬ中に３滴のＤＭＦを含む混合物をガスの発生がなくなるまで加熱し 、緩く還流した。真空中で揮発成分を除去し、残渣を５０ｍＬのCH2Cl2中に溶解 させた。ピロリジン(１０ｍＬ；１２０mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌し た。反応混合物を真空中で蒸発させてクロマトグラフィーにかけて標記の化合物 ５.３６g(１９.１mmol−；８７％)を得た。 ＦＤＭＳ ２７９(Ｍ−１)，２８１(Ｍ＋１)；C13H14BrNOに対する元素分析計 算値：Ｃ,５５.７３；Ｈ,５.０４；Ｎ,５.００。測定値：Ｃ,５６.００；Ｈ,５. ０６；Ｎ,５.０４。 PartＢ． １−[トランス−４−(ベンゾ[b]チオフェン−２−イル)シンナモイル ]ピロリジン。 本質的には、実施例１．PartＢに詳述した方法に従って、標記の化命物をベン ゾ[b]チオフェン−２−ボロン酸および１−(トランス−４−ブロモ−シナモイル )ピロリジン(PartＡ)から、クロマトグラフィー後４３％の収率で製造した。 ＦＤＭＳ ３３３(Ｍ+)，３３４(Ｍ＋１)。 PartＣ． １−[３−[４−(ベンゾ[b]チオフェン−２−イル)フェニル]プロピル ]ピロリジン。 １５ｍＬのＴＨＦ中に１.２g(３.６mmol)の１−[トランス−４−(ベンゾ[b]チ オフェン−２−イル)シナモイル]ピロリジン(PartＢ)を含む溶液を−１５℃にて ７５m(２.０mmol)のLiAlH4で処理した。出発物質が完全に消費された後、反応を 注意深くＨ2Ｏでクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした有機層を真 空中で蒸発させた。クロマトグラフィーにより所望の生成物６００mg(１.９mol ；５２％収率)を得た。 ＦＤＭＳ ３２０(Ｍ−１)。 PartＤ． ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[４−[３−( １−ピロリジニル)プロピル]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ケトン 二蓚酸塩。 本質的には、実施例１．PartＣに略述した方法に従って、標記の化合物の遊離 塩基を１−[３−[４−(ベンゾ[b]チオフェン−２−イル)フェニル]プロピル]ピ ロリジン(PartＣ)および４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]安息香酸塩酸塩 から収率１１％で製造し、実施例１．PartＣに記述した方法に従って、二蓚酸塩 への転換を行った。 融点１０５−１１２℃；ＦＤＭＳ ５３６(Ｍ＋１；１００)；Ｃ32Ｈ38Ｎ2Ｏ2 Ｓ・３Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,５８.１６；Ｈ,５.６５；Ｎ,３. ５７。測定値：Ｃ,５８.０６；Ｈ,５.１５；Ｎ,３.９３。 実施例１５ ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[４−[３−(１−ピロ リジニル)プロポキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ケトン二蓚酸 塩の製造 PartＡ． ２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−[ ２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ケトン。 本質的には、実施例１．PartＣに詳述した方法に従って、標記の化合物を２ −(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン(実施例３．PartＡ)および４−[ ２−(１−ピロリジニル)エトキシ]安息香酸塩酸塩からラジアルクロマトグラフ ィー(SiO2；CH2Cl2中２.５％MeOHのグラジエント)後、収率９５％で油状物とし て製造した。 PartＢ． ２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４ −[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ケトン。 本質的には、実施例１．PartＤに詳述した方法に従って、標記の化合物を２− (４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−[２−(１−ピロ リジニル)エトキシ]フェニル ケトン(PartＡ)から、ラジアルクロマトグラフィ ー(SiO2；CH2Cl2中２−１０％MeOHのグラジエント)後の収率３３％で油状物とし て製造した。 ＦＤＭＳ ４４３(Ｍ+；１００)；Ｃ27Ｈ25ＮＯ3Ｓに対する元素分析計算値： Ｃ,７３.１１；Ｈ,５.６８；Ｎ,３.１６。測定値：Ｃ,７３.１１；Ｈ,５.８９； Ｎ,３.２０。 PartＣ． ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[４−[３−( １−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ケト ン二蓚酸塩。 本質的には、実施例３．PartＤに詳述した方法に従って、標記の化合物の遊離 塩基を２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル]４−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ケトン(PartＢ)および１−(２−クロ ロエチル)ピロリジン塩酸塩から、ラジアルクロマトグラフィー(SiO2；CH 2 Cl2中５−１０％MeOHのグラジエント)後の収率６９％で製造した。生成物を実 施例１．PartＣの条件に従って二蓚酸塩へ変換した。 Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・１.５Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,５ ９.９１；Ｈ,５.９５；Ｎ,３.６８。測定値：Ｃ,５９.７２；Ｈ,５.７０；Ｎ,３ .４８。 実施例１６ ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[６−[２−(１−ピロ リジニル)エトキシ]ピリド−３−イル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ケトン 二蓚酸塩の製造 PartＡ． ５−ブロモピリド−２−イル ２−(１−ピロリジニル)エチルエーテ ル。 １５０ｍＬのキシレン中に８.００g(９６.６mmol)のＮ−(２−ヒドロキシエチ ル)ピロリジンを含む溶液を５４３mg(２３.２mmol)のNaで処理し、混合物を消滅 するまで８０℃に加熱した。反応を２３℃に冷却し、５.５０g(２３.２mmol) の２,５−ジブロモピリジンを加えた。混合物を室温で２.２５時間撹拌し、真空 中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2；ヘキサン中５０−７０％E tOAcグラジエント)による精製で、標記化合物を３.５３g(１３.０mmol；５６％) 得た。 PartＢ． ５−(ベンゾ[b]チオフェン−２−イル)ピリド−２−イル ２−(１− ピロリジニル)エチルエーテル。 本質的には、実施例１．PartＢに詳述した方法に従い、標記の化合物をベンゾ [b]チオフェン−２−ボロン酸および５−ブロモピリド−２−イル ２−(１−ピ ロリジニル)エチルエーテル(PartＡ)から、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 ；CHCl3中０−４％MeOHのグラジエント)後、収率６８％油状物として製造した。 ＦＤＭＳ ３４２(Ｍ+；１００)。 PartＣ． ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[６−[２−( １−ピロリジニル)エトキシ]ピリド−３−イル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ケトン二蓚酸塩。 本質的には、実施例１．PartＣに詳述した方法に従って、標記の化合物を５− (ベンゾ[b]チオフェン−２−イル)ピリド−２−イル ２−(１−ピロジニル)エ チルエーテル(PartＢ)および４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]安息香酸塩 酸塩から、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2；CHCl3中５％MeOH)後、収率３ ０％で固体として製造した。遊離塩基を実施例１．PartＣに略述した条件に従っ て二蓚酸塩へ変換した。 ＦＤＭＳ ５４３(Ｍ＋２；１００)；Ｃ32Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対す る元素分析計算値：Ｃ,５９.９１；Ｈ,５.４５；Ｎ,５.８２。測定値：Ｃ,５９. ８０；Ｈ,５.６７；Ｎ,５.６１。 実施例１７ ４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１−ピロ リジニル)エトキシ]フェニルベンゾ[b]チオフェン−３−イル ケトン二蓚酸塩 の製造 PartＡ． ２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−[ ２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル ケトン。 本質的には、実施例３．PartＤに略述した方法に従って、標記の化合物を収率 ９６％で４−ヒドロキシフェニル ２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオ フェン−３−イル ケトン(実施例２８，PartＡ)から、カラムクロマトグラフィ ー(SiO2；EtOAc中５％MeOHのグラジエント)後、灰色がかった泡状物のものとし て製造した。 PartＢ． ２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４ −[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル ケトン。 実施例１．PartＤに略述した方法に従い、標記化合物を収率９１％にて２−( ４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−[２−[４−(モル ホリニル)−エトキシ]フェニルケトン(PartＡ)から製造した。所望の化合物を、 フラッシュクロマトグラフィー（SiO2；EtOAc中０−１０％MeOHグラジエント） およびＴＨＦ−ヘキサンからの再結晶化により、白色固体として単離した。 融点１８８−１８９℃；ＩＲ(KBr)１５９８cm-1；ＦＤＭＳ ４５９(Ｍ+)；Ｃ27 Ｈ25ＮＯ4Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７０.５７；Ｈ,５.４８；Ｎ,３.０ ５。測定値：Ｃ,７０.５８；Ｈ,５.５７；Ｎ,３.３５。 PartＣ． ４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル ２−[４−[２−( １−ピロリジニル)エトキシ]フェニル］ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ケト ン二蓚酸塩。 [ＴＨＦ中０−１２％(１：２ＴＥＡ−i−PrOH)のグラジエント]により収率７８ ％で軽い油状のものとして得られた。実施例１．PartＣに詳述したように二蓚酸 塩への転換を行った。 Ｃ35Ｈ38Ｎ2Ｏ8Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・２Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,５７. ５０；Ｈ,５.７４；Ｎ,３.６２。測定値：Ｃ,５７.３９；Ｈ,５.５６；Ｎ,３.７ ０。 実施例１８ ４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル ２−４−[２−(１−ピロリジ ニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ケトン二蓚酸塩の製 造PartＡ． ４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル ２−(４−メトキシ フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ケトン。 本質的には、実施例３．PartＤで略述した方法に従い、標記の化合物を４−ヒ ドロキシフェニル ２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イ ル ケトン(実施例２８，PartＡ)および２−ジエチルアミノエチル塩化物から収 率８６％で製造した。フラッシュクロマトグラフィー[SiO2；EtOAc中１−４％の (１：１ ＴＥＡ−MeOH)グラジエント]によって軽い油状のものとして所望の化 合物を得た。 Ｃ28Ｈ29ＮＯ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７３.１７；Ｈ,６.３６；Ｎ,３ .０５。測定値：Ｃ,７３.１１；Ｈ,６.４９；Ｎ,３.１７。 PartＢ．４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル ２−(４−ヒドロキシ フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ケトン。 本質的には、実施例１．PartＤで略述した方法に従って、標記の化合物を収率 ７１％で４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル ２−(４−メトキシフ ェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ケトン(PartＡ)から、クロマトグラフ ィー(SiO2；ＴＨＦ中５％ＴＥＡ)後にオレンジ色の泡状のものとして製造した。 PartＣ． ４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１ −ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ケトン二 蓚酸塩。 本質的には、実施例３．PartＤに略述した方法に従って、標記の化合物を４− [２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル ２−(４−ヒドロキシフェニル)ベン ゾ[b]チオフェン−３−イル ケトン(PartＢ)から、フラッシュクロマトグラフ ィー(SiO2；ヘキサン中３％ＴＥＡを含む６０％ＴＨＦから８０％ＴＨＦのグラ ジエント)後、収率９５％で黄褐色の固体として製造した。二蓚酸塩への変換は 実施例１．PartＣに詳述されたように、収率９４％で行った。 実施例１９ １−[２−[４−[３−[４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[ b]チオフェン−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造 本質的には、実施例２．PartＤに略述した方法に従って、標題の化合物を９１ ％の収率で４−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１ −ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ケトン(P artＣ)から製造した。フラッシュクロマトグラフィー[SiO2；３％ＴＥＡを含む ヘキサン中８０％ＴＨＦ(v／v)]により白色のゴム状固体を得て、実施例１．Par tＣに記述した方法に従って二蓚酸塩に変換した。 Ｃ33Ｈ40Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,６１.１ ４；Ｈ,６.３８；Ｎ,３.８５。測定値：Ｃ,６１.０４；Ｈ,６.３２；Ｎ,３.６１ 。 実施例２０ (±)−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シ クロヘキシル]オキシ]フェニル ケトン二蓚酸塩の製造PartＡ． (±)−トランス−(１−ピペリジル)シクロヘキサン−２−オール。 約２００ｍＬのＨ2Ｏ中の４１.６３g(０.３０mol)のＫ2ＣＯ3溶液に０℃で１ ２.１６g(０.１０mol)のピペリジン塩酸塩を加え、１０.１ｍＬ(０.１０mol)の シクロヘキセンオキサイドを加えた。０℃、５分後、氷浴を取り去り、濁った溶 液を室温で終夜(１８時間)撹拌した。２００ｍＬのＨ2Ｏおよび２００ｍＬのブ ラインで洗浄した混合物をEtOAcで抽出した(３×５００ｍＬ)。一緒にした抽出 物をMgSO4で乾燥し、真空中で乾燥して３.６４g(２０％)の粗製のアミンを得て 、さらに精製することなく次の反応に用いた。 ＩＲ(KBr)３４３５cm-1：ＦＤＭＳ １８４(Ｍ＋)，２２９(１００)。 PartＢ． (±)−４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シクロヘキシル]−オ キシ]安息香酸メチル。 １７５ｍＬの無水ＴＨＦ中のメチル４−ヒドロキシ安息香酸塩(１.４７６g、 ９.７０mmol)の溶液に、３.５５７g(１９.４mmol)のトランス−(１−ピペリジル )シクロヘキサン−２−オール(PartＡ)、５.０９０g(１９.４mmol)のトリフェニ ル ホスフィンおよび３.１０ｍＬ(１９.４mmol)のジエチルアゾジカルボン酸塩を室 温で加えた。反応混合物を３日間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣をPr epLＣ(CH2Cl2中の、(MeOH中で１０％濃度のＮＨ4ＯＨ)の２.５〜４％)で精製し 、２.２３２g(７.０３mmol、７３％)のオレンジ色の固体を得た。 PartＣ． (±)−４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)−シクロヘキシル]オ キシ]安息香酸。 ４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シクロヘキシル]オキシ]安息香酸メチ ル(PartＢ)(２.２３２g、７.０３mmol)および１：１のMeOH／ＴＨＦ混合物６０ ｍＬ中の１０.６ｍＬ(１０.６mmol)の１.０Ｎ NaOHの混合物を８０℃で２０時 間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、さらに７時間撹拌して、減圧下で 濃縮した。残渣を５０ｍＬの１.０Ｎ HClに溶解した。この溶液を２００ｍＬの EtOAcで抽出した。有機層を２００ｍＬの水で洗浄した。一緒にした水層を０℃ に冷却し、１５ｍＬの２.０Ｎ NaOHで中和した。その後、減圧下で濃縮し、残 渣をCH2Cl2中の１０％MeOHに溶解させ濾過した。濾液を濃縮し、残渣を５５℃の 真空中でＰ2Ｏ5上にて乾燥した。 Ｃ18Ｈ25ＮＯ3・０.７３NaClに対する元素分析計算値：Ｃ,６２.４７；Ｈ,７. ２８；Ｎ,４.０５。測定値：Ｃ,６２.９２；Ｈ,７.４７；Ｎ,４.１５。 PartＤ． (±)−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−[[トランス−２−(１−ピペリ ジル)シクロヘキシル]オキシ]フェニル ケトン。 １.６９８g(５.６０mmol)の４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シクロヘ キシル]オキシ]安息香酸(PartＣ)を、室温で３０ｍＬのチオニルクロライドに溶 解させた。これに４３４μＬ(５.６０mmol)のＤＭＦを触媒として加えた。混合 物を室温で３日間撹拌した。チオニルクロライドを減圧下で除き、残渣を乾燥ベ ンゼンで処理して残留しているチオニルクロライドを共沸的に除いて、高真空下 に置いた。粗製の酸クロライドを５０ｍＬの無水ジクロロエタン中に懸濁させて 、１.７９９g(５.０９mmol)の６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル )エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン(実施例１．PartＢ)を加えた。このス ラリーを０℃に冷却した後、臭化アルミニウム(６.７９g、２５.４mmol)を加え 、暗赤色の混合物を得た。氷浴を取り除き反応混合物を室温にて６時間撹拌した 。混合物を１００ｍＬの冷した(℃)２.０Ｎ NaOHに注いだ。水層をEtOAcで抽出 した(３×４００ｍＬ)。一緒にした有機層を３００ｍＬのブラインで洗浄し、Mg SO4上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をPrepLＣ(CH2Cl2中の８％ の(MeOH中の１０％濃ＮＨ4ＯＨ))を用いて精製した。 Ｃ39Ｈ46Ｎ2Ｏ4Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７３.３２；Ｈ,７.２６；Ｎ, ４.３８。測定値：Ｃ,７３.０３；Ｈ,７.１３；Ｎ,４.２９。 PartＥ． (±)−６−ヒドロキシ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−[[トランス−２−(１−ピペリ ジル)シクロヘキシル]オキシ]フェニル ケトン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には実施例２１．PartＢおよびＣに記述された方法に 従って、(±)−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−[[トランス−２−(１−ピペリジ ル)シクロヘキシル]オキシ]フェニル ケトン(PartＤ)から黄色の固体として製 造した。 Ｃ38Ｈ44Ｎ2Ｏ4Ｓ・２.８７Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,５９.４８ ；Ｈ,５.６８；Ｎ,３.１７。測定値：Ｃ,５９.４５；Ｈ,５.８５；Ｎ,３.３５。 実施例２１ (±)−６−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シクロ ヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフェン 蓚酸塩の製造 PartＡ． (±)−６−メトキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル) シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン。 ２１.０ｍＬの無水ＴＨＦ中に６−メトキシ−[２−[４−[２−(１−ピロリジ ニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル]４−[[トランス−２ −(１−ピペリジル)シクロヘキシル]オキシ]フェニル ケトン[実施例２０．Par tＤ]を含む溶液に対し、０℃でＴＨＦ中の２.１０ｍＬ(２.１０mmol)の１.０Ｍ LiAlH4を滴加した。反応混合物を１時間と４５分撹拌し、その間に温度を２０ ℃に上昇させた。反応に８０μＬのＨ2Ｏを加え０℃に冷却し、８０μＬの１５ ％NaOHを加え、その後、２４０μＬのＨ2Ｏを加えた(Fieser処理)。その後、こ の混合物をシリカゲルのパッドの上で濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下 で濃縮乾燥させた。粗製アルコールを２１.０ｍＬの無水CH2Cl2に溶かし０℃に 冷却した。これに２.３ｍＬ(１４.７mmol)のトリエチルシランを加え、反応混合 物を５分間撹拌し、１.６０ｍＬ(２１.０mmol)のトリフルオロ酢酸を滴加した。 氷浴を取り除き、３時間４５分さらに反応混合物を撹拌した後、２５.０ｍＬの 飽和NaHCO3により０℃でクエンチした。層分離が生じ、水層をEtOAc(３×２００ ｍＬ)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、フラ ッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、５７：４０：３のヘキサン−ＴＨＦ− ＴＥＡ)にて精製し、１.２５１g(２.００mmol、９６％)の透明なゲルを得た。 Ｃ39Ｈ48Ｎ2Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７４.９６；Ｈ,７.７４；Ｎ, ４.４８。測定値：Ｃ,７５.００；Ｈ,７.９４；Ｎ,４.３５。 PartＢ． (±)−６−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル )シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン。 ２０.０ｍＬの無水ジクロロエタン中に１.１５０g(１.８４mmol)の(±)−６− メトキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シクロヘキシル]オキシ ]ベンジル]−[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b] チオフェン(PartＡ)を含む溶液に、０℃にて１.１０ｍＬ(１４.７mmol)のエタン チオールを加え、塩化アルミニウム(９８２mg、７.３６mmol)を加えた。黄色の ２相の反応混合物を室温まで温めて、３時間撹拌した。反応を２０ｍＬの飽和Na HCO3水溶液により０℃でクエンチした。水層を分離し、EtOAcで抽出した(３×２ ００ｍＬ)。一緒にした有機層を１５０ｍＬのブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥 して、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ ゲル，６０：３７：３のＴＨＦ：ヘキサン：ＴＥＡ)を用いて精製し、１.０６７ g(１.７５mmol、９５％)の白色固体を得た。 Ｃ38Ｈ46Ｎ2Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７４.７１；Ｈ,７.５９；Ｎ, ４.５９。測定値：Ｃ,７４.９２；Ｈ,７.８０；Ｎ,４.５３。 PartＣ． (±)−６−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル )シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン 二蓚酸塩。 約４ｍＬのCHCl3−EtOA(１：１)中に１４.７mg(０.１６４mmol)の蓚酸を溶解 させた。これに７ｍＬのCHCl3中に５０.０mg(０.０８２mmol)の(±)−６−ヒド ロキシ−３−[４−[[トランス(２−(１−ピペリジル)シクロヘキシル]オキシ]ベ ンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フェン(PartＣ)を添加した。白色の沈澱が生成し、そのスラリーを３０分間超音 波処理して、EtOAcリンスを用いて濾過した。沈澱物を真空乾燥機中のＰ2Ｏ5上 で５５℃にて乾燥した。 Ｃ38Ｈ46Ｎ2Ｏ3Ｓ・２.０Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.２４CHCl3に対する元素分析計算値： Ｃ,６１.９０；Ｈ,６.１８；Ｎ,３.４２。測定値：Ｃ,６１.９０；Ｈ,５.９９； Ｎ,３.３７。 実施例２２ (±)−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ６−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シ クロヘキシル]オキシ]ピリド−３−イル ケトンの製造 PartＡ． (±)−６−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シクロヘキシル]オキ シ]−３−ピリジンカルボン酸。 標題の化合物を本質的には、実施例２０．PartＣに記述した方法に従って、メ チル(±)−６−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シクロヘキシル]オキシ]−３ −ピリジンカルボン酸塩から灰色がかった白色の固体として製造した。 PartＢ． (±)−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ６−[[トランス−２−(１−ピペリ ジル)シクロヘキシル]オキシ]ピリド−３−イル ケトン。 標題化合物を、本質的には実施例２０．PartＤおよびＥに記述された方法に 従って、２９％の収率にて６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エ トキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン(実施例１．PartＢ)および(±)−６−[ト ランス−２−(１−ピペリジル)シクロヘキシル]オキシ]−３−ピリジンカルボン 酸(PartＡ)から製造した。 Ｃ37Ｈ43Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.５９Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,６９.８３；Ｈ ,７.００；Ｎ,６.６０。測定値：Ｃ,６９.５８；Ｈ,６.７３；Ｎ,６.９９。 実施例２３ (±)−６−ヒドロキシ−３−[６−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シクロ ヘキシル]オキシ]ピリド−３−イル]メチル−２−[４−[２−(１−ピロリジニル )エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン 二蓚酸塩の製造。 PartＡ． (±)−６−ヒドロキシ−３−[６−[[トランス−２−(１−ピペリジル )シクロヘキシル]オキシ]ピリド−３−イル]メチル−２−[４−[２−(１−ピロ リジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン。 標題の化合物を、本質的には実施例２１．PartＡおよびＢに詳述した方法に従 って、収率３９％で６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ６−[[トランス−２−(１−ピペ リジル)シクロヘキシル]オキシ]ピリド−３−イル ケトン(実施例２２．PartＢ )から製造した。 Ｃ37Ｈ45Ｎ3Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７２.６３；Ｈ,７.４１；Ｎ, ６.８７。測定値：Ｃ,７２.３４；Ｈ,７.６４；Ｎ,６.６１。 PartＢ． (±)−６−ヒドロキシ−３−[６−[[トランス−２−(１−ピペリジル )シクロヘキシル]オキシ]ピリド−３−イル]メチル−２−[４−[２−(１−ピロ リジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン 二蓚酸塩。 標記の化合物を、本質的には実施例２０．PartＣに詳述した方法に従って、( ±)−６−ヒドロキシ−３−[６−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シクロヘキ シル]オキシ]ピリド−３−イル]メチル−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エ トキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン(PartＡ)から製造した。 Ｃ37Ｈ45Ｎ3Ｏ3Ｓ・２.３６Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６０.７９ ；Ｈ,６.０８；Ｎ,５.１０。測定値：Ｃ,６０.７６；Ｈ,６.２５；Ｎ,５.２６。 実施例２４ ２−[４−[２−(１−ピロジニル)エトキシ]フェニル]−３,４−ヒドロナフト −１−イル ４−[２−(１−ピペリジル)エトキシ]フェニル]ケトン二蓚酸塩の 製造 PartＡ． ２−(４−ヒドロキシフェニル)−３,４−ジヒドロナフト−１−イル ４−[２−(１−ピペリジル)エトキシ]フェニル ケトン。 標題の化合物を、本質的には実施例２１．PartＢに詳述した方法に従って、収 率９５％で２−(４−メトキシフェニル)−３,４−ジハイドロナフト−１−イル ４−[２−(１−ピペリジル)エトキシ]フェニル ケトンから製造した。 Ｃ30Ｈ31ＮＯ3・０.５６CH2Cl2に対する元素分析計算値：Ｃ,７３.２４；Ｈ, ６.４６；Ｎ,２.７９。測定値：Ｃ,７３.２７；Ｈ,６.５０；Ｎ,２.７２。 PartＢ． ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−３,４−ジ ヒドロナフト−１−イル ４−[２−(１−ピペリジル)エトキシ]フェニル ケト ン二蓚酸塩。 １６.０ｍＬの無水ＤＭＦ中に７３１.０mg(１.６１mmol)の２−(４−ヒドロキ シフェニル)−３,４−ジヒドロナフト−１−イル ４−[２−(１−ピペリジル) エトキシ]フェニル ケトン(PartＡ)からなる溶液に室温でCs2CO3(１.５７５g、 ４.８３mmol)を加え、１−(２−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(４１１mg、２. ４２mmol)をさらに加えた。その後、明るい黄色のスラリーを８５℃に加熱して 、３.５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、８０ｍＬのＨ2Ｏを加えた。 この混合物をEtOAcで抽出した(３×１００ｍＬ)。一緒にした有機層を１００ｍ Ｌのブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ クロマトグラフィー(シリカゲル、６０：３７：３のＴＨＦ−ヘキサン−ＴＥＡ) によって精製し、８２１.５mg(１.４９mmol、９３％)の黄色ゲルを得た。次に、 遊離ジアミンを用いて、本質的には実施例２１．PartＣに詳述した方法に従って 標題の化合物を製造した。 Ｃ36Ｈ42Ｎ2Ｏ3・２.６８Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６２.７２； Ｈ,６.０３；Ｎ,３.５４。測定値：Ｃ,６２.３２；Ｈ,５.７１：Ｎ,３.６４。 実施例２５ １−[４−[２−(１−ピペリジル)エトキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１− ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−３,４−ジヒドロナフタレン 二蓚酸塩の製 造。 標題の化合物を、本質的には実施例２１．PartＡおよびＣに詳述した方法に従 って、収率６８％で２−[４−[２−(１−ピロリジニル)−エトキシ]フェニル]− ３,４−ジヒドロナフト−１−イル ４−[２−(１−ピペリジル)エトキシ]フェ ニル ケトンから製造した。 Ｃ36Ｈ44Ｎ2Ｏ2・２.０Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６７.０２；Ｈ ,６.７５；Ｎ,３.９１。測定値：Ｃ,６７.３２；Ｈ,６.６９；Ｎ,４.１０。 実施例２６ ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ナフト−１−イル ４ −[２−(１−ピペリジル)エトキシ]フェニル ケトン二蓚酸塩の製造PartＡ． ２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフト−１−イル ４−[２−(１−ピ ペリジル)エトキシ]フェニル ケトン。 標題の化合物を、本質的には実施例２１．PartＢに記述した方法に従って、９ ２％の収率で２−(４−メトキシフェニル)ナフト−１−イル ４−[２−(１−ピ ペリジル)エトキシ]フェニル ケトンから製造した。 PartＢ． ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ナフト−１− イル ４−[２−(１−ピペリジル)エトキシ]フェニル ケトン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には実施例３．PartＤおよび実施例２１．PartＣで詳 述した方法に従って、２−(４−ヒドロキシフェニル)ナフト−１−イル ４−[ ２−(１−ピペリジル)エトキシ]フェニル ケトンから収率９４％で製造した。 Ｃ36Ｈ40Ｎ2Ｏ3・２.２７Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６４.６６； Ｈ,５.９６；Ｎ,３.７２。測定値：Ｃ,６４.２２；Ｈ,５.８９；Ｎ,３.５６。 実施例２７ １−[４−[２−(１−ピペリジル)エトキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１− ピロリジニル)−エトキシ]フェニル]ナフタレン二蓚酸塩の製造 標題の化合物を、本質的には実施例２１．PartＡおよびＣに詳述した方法に従 って、収率７１％で２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ナフ ト−１−イル ４−[２−(１−ピペリジル)エトキシ]フェニル ケトンから製造 した。 Ｃ36Ｈ42Ｎ2Ｏ2・２.０Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６７.２１；Ｈ ,６.４９；Ｎ,３.９２。測定値：Ｃ,６６.９３；Ｈ,６.４５；Ｎ,４.０５。 実施例２８ ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフェン −３−イル ４−[２−(１−ピペリジル)エトキシ]フェニル ケトン二蓚酸塩の 製造 PartＡ. ２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−ヒ ドロキシフェニルケトン。 チオエトキシドナトリウムの約０.５Ｍ溶液を、４０ｍＬの無水ＤＭＦ中の鉱 物油(７６９mg、１９.２mmol)中に分散した６０％NaHの懸濁液にエタンチオール (１.６０ｍＬ、２１.４mmol)を０℃にて加えることによって製造した。氷浴を除 き、溶液を室温にて３０分間撹拌した。その後、チオエトキシドナトリウムの０ .５Ｍ溶液を、１０.０ｍＬの無水ＤＭＦ中の２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ [b]チオフェン−３−イル ４−メトキシフェニル ケトン４.００g(１０.７mmo l)溶液に室温で滴下した。反応混合物を８５℃で３時間加熱し、その後、室温で 冷却して１.０Ｎ HClの２０ｍＬで酸性にした。これに２００ｍＬのＨ2Ｏを加 えて、混合物をEtOAc(３×２００ｍＬ)で抽出した。一緒にした層を２００ｍＬ のブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して減圧下で濃縮した。粗製の生成物をPrepL Ｃ(ヘキサン中の３０％EtOAc)で精製し、標題の化合物(８.３７mmol、７８％)３ .０１７gを黄色の泡状物として得た。 Ｃ22Ｈ16Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７３.３１；Ｈ,６.２０。測定値 ：Ｃ,７３.５７；Ｈ,４.６０。 PartＢ． ２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−[ ２−(１−ピペリジル)エトキシ]フェニル ケトン。 標題の化合物を、本質的には実施例２４．PartＢに詳述したものと同じ方法に 従って、２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−ヒ ドロキシフェニルケトンおよび１−(２−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩を用い て収率８１％で製造した。 Ｃ29Ｈ29ＮＯ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７３.８６；Ｈ,６.２０；Ｎ,２ .９７。測定値：Ｃ,７３.９０；Ｈ,６.２０；Ｎ,３.１４。 PartＣ． ２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４ −[２−(１−ピペリジル)エトキシ]フェニル ケトン。 標題の化合物を、本質的には実施例２１．PartＢに詳述されたものと同じ方法 に従って、２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−[ ２−(１−ピペリジル)エトキシ]フェニル ケトンから、収率９３％で黄色の泡 状物として製造した。 Ｃ28Ｈ27ＮＯ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７３.４９；Ｈ,５.９５；Ｎ,３ .０６。測定値：Ｃ,７３.７６；Ｈ,５.９７；Ｎ,３.０７。 PartＤ． ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフェン−３−イル ４−[２−(１−ピペリジル)エトキシ]フェニル ケトン二 蓚酸塩。 標題の化合物を、１−(２−ヒドロキシル)ピロリジンの使用を除き、本質的に は実施例４．PartＢおよび実施例２１．PartＣに詳述した方法に従って、定量的 な収率で２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン−３−イル ４−[ ２−(１−ピペリジル)エトキシ]フェニル]ケトン(PartＣ)から製造した。 Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ・２.０Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６２.１１； Ｈ,５.７６；Ｎ,３.８１。測定値：Ｃ,６１.８１；Ｈ,５.６１；Ｎ,３.５３。 実施例 ２９ ３−[４−[２−(１−ピペリジル)エトキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピ ロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 標題の化合物を、本質的には実施例２１,PartＡおよびＣに詳述した方法に従 って、収率６３％にて２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベ ンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[２−(１−ピペリジル)エトキシ]フェニル] ケトンから製造した。Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ2Ｓ・２.０Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６３.３２；Ｈ ,６.１５；Ｎ,３.８９。測定値：Ｃ,６３.０３；Ｈ,６.０５；Ｎ,３.８１。 実施例 ３０ ３−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]ベンゾイル]−２−[４−[２−(１ −ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−６−カルボックスア ミド二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ２−[４−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]フェニ ル]−６−ヒドロキシベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[２−(１−ピペリジ ニル)エトキシ]フェニル]ケトン。 １２０ｍＬの無水ＴＨＦおよび６０ｍＬの無水ＤＭＦ中の３０g(５８.８mmol) の６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフエン−３− イル ４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニルケトン塩酸塩の溶液に、 ２０ｍＬ(１４４mmol)の無水トリエチルアミンおよび９.７５g(６４.７mmol)のt ert−ブチルジメチルシリル塩化物を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を油浴 中６０℃で４時間加熱して、室温へ冷却した。溶液を２２５ｍＬのトルエンで稀 釈し、中間のガラスフリットを通して濾過して減圧下で濃縮した。残渣をPrepL Ｃ(CH2Cl2中の０から４％MeOH)で精製し黄色の泡状物を６.７７g(１１.５mmol, ２０％)得た。 高分解能ＦＤＭＳ ５８８,２６４８(Ｍ+)． PartＢ. ２−[４−[[１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]フェニル ]−６−[[(トリフルオロメチル)スルフオニル]オキシ]ベンゾ[b]チオフエン−３ −イル ４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニルケトン。 ６０ｍＬの無水ジクロロエタン中の６.０g(１０.２mmol)の２−[４−[[(１,１ −ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]フェニル]−６−ヒドロキシベンゾ[b ]チオフエン−３−イル ４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニルケト ン(PartＡ)溶液に、４.１３g(４０.８mmol)の無水トリエチルアミンおよび４.０ １g(１１.２mmol)のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを窒素雰囲 気下で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌して、綿のプラグに通レて濾過し 、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(CH2Cl2中０から３％のMeOH)上でクロマ トグラフィーにかけ７.２０g(１０.０mmol,９８％)の褐色泡状物を得た。PartＣ. ２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−[２−(１−ピペリジニル) エトキシ]ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフエン−６−カルボン酸メチルエステル。 ３.７ｍＬの無水ＤＭＦ,１.８ｍＬの無水トリエチルアミンおよび１.８ｍＬの 無水メタノールの溶液に、１.０g(１.４mmol)の２−[４−[[(１,１−ジメチルエ チル)ジメチルシリル]オキシ]フェニル]−６−[[(トリフルオロメチル)フルフオ ニ ル]オキシ]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[２−(１−ピペリジニル)エト キシ]フェニルケトン(PartＢ)を室温で添加した。これに対し２９.４mg(０.１３ mmol)のPd(II)アセテートおよび５３.８mg(０.１３mmol)の１,３−ビス(ジフェ ニル−ホスフィノ)プロパンを加えてフラスコを排気し、その後バルーン内の一 酸化炭素を充填した。反応混合物を一酸化炭素の雰囲気下５５℃で１２時間加熱 した。冷却後反応混合物を室温にし、溶液を窒素ガスで飽和させ減圧下で濃縮し た。このものに対し５ｍＬのＴＨＦと４ｍＬの１NHClを加えて、溶液を室温にて ３時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの２Ｎ水酸化アンモニウム溶液でさらに 一時間室温で処理した。この溶液を分液濾斗中に注ぎ、水層を塩化ナトリウムで 飽和させて５０ｍＬのＴＨＦで三回抽出を行った。一緒にした有機層をブライン で洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ ル(CH2Cl2中０から１０％のMeOH)上で精製し、５７８mg(１.１mmol,８０％)のオ レンジ色の泡状物を得た。PartＤ. ３−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]ベンゾイル]−２−[４− [２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−６−カルボ ン酸メチルエステル。 ２０ｍＬの無水ＤＭＦ中の１.５g(２.９mmol)の２−(４−ヒドロキシフェニル )−３−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]ベンゾイル]ベンゾ[b]チオフエ ン−６−カルボン酸メチルエステル(PartＣ)および５４４mg(３.２mmol)の１−( ２−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩溶液に、２.３７g(７.３mmol)の炭酸セシウ ムを窒素雰囲気中の室温で加えた。反応混合物を６０℃で４時間加熱した後、室 温に冷却し、１２５ｍＬのＴＨＦおよび７５ｍＬの水で稀釈した。水層を塩化ナ トリウムで飽和し、５０ｍＬのＴＨＦで２度抽出した。一緒にした有機層をブラ インで洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をシリ カゲル(ＴＨＦ中に１：１のMeOH／ＴＥＡ(１０％))で精製し１.２６g(２.２mmol ,７７％)の橙褐色の泡状物を得た。 PartＥ. ３−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]ベンゾイル]−２−[４− [２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−６−カルボ ックスアミド。 １００ｍＬのメタノール中の４.３７g(７.１mmol)の３−[４−[２−(１−ピペ リジニル)エトキシ]ベンゾイル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−６−カルボン酸メチルエステル溶液に、３５ｍ Ｌの無水の液体アンモニアを加えた。その溶液をシェーカー中にシールし６０℃ で３日間加熱した。その後その溶液を窒素ガスで飽和させ減圧下で濃縮して、シ リカゲル(ＴＨＦ中で１：１のＴＥＡ／MeOH,０〜１０％)でクロマトグラフィ ーにかけて３.２２g(５.４mmol,７６％)の黄褐色の泡状のものを得た。 PartＦ. ３−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]ベンゾイル]−２−[４− [２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−６−カルボ ックスアミド二蓚酸塩。 EtOAc(８ｍＬ)中の３−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]ベンゾイル] −２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン −６−カルボックスアミド(PartＥ)(１３１mg,０.２１９mmol)溶液を、EtOAc(８ ｍＬ)中の蓚酸(４９.３mg,０.５４８mmol)溶液で処理し、白色懸濁液を生成させ た。濾過乾燥後に、１３５mg(７９％)の課題の化合物を白色の固体として得た。Ｃ39Ｈ43Ｎ3Ｏ12Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,６０.２２；Ｈ,５.５７；Ｎ,５ .４０；Ｓ,４.１２。測定値：Ｃ,６０.０７；Ｈ,５.６８；Ｎ,５.１８；Ｓ４.０ ２。 実施例 ３１ ３−[[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]−２−[４−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニルベンゾ[b]チオフエン−６−メタンアミ ン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ３−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]ベンゾイル]−２−[４− [２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−６−カルボ ニトリル。 ７５ｍＬの無水ＴＨＦ中に３.１g(５.２mmol)の３−[４−[２−(１−ピペリジ ニル)エトキシ]ベンゾイル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフエン−６−カルボックスアミド(実施例３０,PartＥ)を含 む溶液に、３.１g(１３.０mmol)の(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエ チルアンモニウム塩酸塩(内部塩)を窒素雰囲気下の室温で加えた。反応混合物を ３日間撹拌した後、中間のフリットを通して濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲ ル(ＴＨＦ中の１：１ＴＥＡ／MeOH,０から１０％)によりクロマトグラフィーに かけて２.７０g(４.７mmol,９０％)の褐色の泡状物を得た。 PartＢ. ６−(アミノメチル)−α−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フ ェニル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フエン−３−メタノール。 ３０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１.３５g(２.３mmol)の３−[４−[２−(１−ピペリ ジニル)エトキシ]ベンゾイル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−６−カルボニトリル(PartＡ)溶液に、窒素の雰囲 気下で１４１mg(１１.６mmol)の水素化アルミニウムリチウムを加えた。反応物 を室温で２.５時間撹拌した後、５ｍＬの酢酸エチルと５ｍＬの飽和酒石酸カリ ウムナトリウムで１６時間クエンチした。反応混合物を５０ｍＬの水に注入し、 塩化ナトリウムで飽和させて、５０ｍＬのＴＨＦで３回抽出した。一緒にした有 機層をブラインで洗滌し、無水の硫酸マグネシウムにより乾燥して、濃縮し１. ３２g(粗収率９５％)の褐色泡状物を得た。PartＣ. ３−[[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]−２ −[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−６ −メタンアミン。 ４０ｍＬの無水ジクロロエタン中の１.３２g(２．3mmol)の６−(アミノメチル )−α−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２−[４−[２−(１ −ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−メタノール溶液 に、１.８４g(１５.８mmol)のトリエチルシランおよび２.６２g(２３.０mmol)の トリフルオロ酢酸を夫々窒素雰囲気下で加えた。０℃で１時間後反応物を室温に 温め、２４時間撹拌した。反応は１０ｍＬの炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエン チし３０ｍＬの水に注入した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロエタ ン層から分離し、５０ｍＬのＴＨＦで３回抽出を行った。一緒にした有機層を無 水の硫酸マグネシウムの上で乾燥し、減圧下で濃縮し、７８６mg(粗収率６０％) の褐色泡状物を得た。この物質をPartＤの塩に変換した。 PartＤ. ３−[[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]−２ −[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−６ −メタンアミン二蓚酸塩。 ３−[[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]−２−[４−[ ２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−６−メタン アミン(PartＣ)を、５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、３０ｍＬの酢酸エチル中の １００mgの蓚酸溶液に加えた。１０ｍＬのエーテルをこの溶液に添加した後に、 沈澱を濾過し１.０５g(９９％)の白色固体を得た。 実施例 ３２ ３−[[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]−２−[４−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−６−メタノー ル二蓚酸塩の製造。 PartＡ. α(３)−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２−[４ −[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３,６− ジメタノール。 水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中１.０Ｍ,３.５９ｍＬ)を、無水 ＴＨＦ(６ｍＬ)中の撹拌された３−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]ベ ンゾイル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエン−６−カルボン酸メチルエステル(５５０mg,０.８９８mmol)溶液にアル ゴン下０℃にて滴加した。混合物を０℃で１.５時間撹拌した。メタノール(２ｍ Ｌ)お よび酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液(１５ｍＬ)をこの混合物に順次加え 、生じた２層溶液を周囲温度で２時間強く撹拌した。混合物を酢酸エチル／ＴＨ Ｆの混合溶媒で抽出した(１：１,３ｍＬ×２)。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥 し、濾過濃縮により４９６mg(粗収率９４％)のゴム状のジオールを得た。 PartＢ. ３−[[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]−２ −[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−６ −メタノール二蓚酸塩。 トリエチルシラン(０.９４６ｍＬ,５.９２mmol)およびトリフルオロ酢酸(０. ６５２ｍＬ,８.４６mmol)を、乾燥１,２−ジクロロエタン(５ｍＬ)中のα(３)− [４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２−[４−[２−(１−ピロ リジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３,６−ジメタノール(Part Ａ)(４９６mg,０.８４６mmol)の撹拌した溶液に０℃にて窒素雰囲気下で連続的 に加えて、生成した溶液を０℃で６時間撹拌した。ＴＨＦ(２５ｍＬ)で稀釈後、 混合物をNaHCO3の飽和水溶液(１５ｍＬ)で洗滌して、水層をＴＨＦ(１５ｍＬ)で 抽出した。一緒にした有機層をブライン(１５ｍＬ)で洗滌し、MgSO4上で乾燥し 、濾過濃縮した。ゴム状の残渣をシリカでのクロマトグラフィー(ＴＨＦ中ＴＥ Ａ／i−PrOH(１：２)０−４％の勾配)にかけゴム状のものとして１１０mg(２３ ％)の遊離塩基を単離した。その後遊離塩基をEtOAc(５ｍＬ)中に溶解して、EtOA c(５ｍＬ)中の蓚酸(３９.９mg,０.４４３mmol)溶液で処理し白色の懸濁液を生成 させた。濾過および乾燥後、１２０mg(８３％)の課題化合物を白色固体として得 た。 Ｃ39Ｈ46Ｎ2Ｏ11Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,６２.３８；Ｈ,６.１７；Ｎ,３ .７３；Ｓ,４.２７。測定値：Ｃ,６２.６３；Ｈ,６.３６；Ｎ,３.９１；Ｓ,４. ０７。 実施例 ３３ ６−ヒドロキシ−３−[６−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ピリド−３−イ ルメチル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ]−ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ６−クロロピリド−３−イルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例１,PartＣに記述した方法に従って、６ −メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b] チオフエン(実施例１,PartＢ)および６−クロロニコチン酸から５１％の収率(６ −メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b] チオフエンに基づく)で製造した。 PartＢ. ６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ６−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]−ピ リド−３−イルケトン。 標題の化合物を、本質的には実施例９,PartＢに記述された方法に従って、８ ４％の収率で６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ６−クロロピリド−３−イルケトン(Par t)および１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンから製造した。 ＦＤＭＳ ５７２(Ｍ；１；１００)；Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ4Ｓに対する元素分析計算値 ：Ｃ,６９.３３；Ｈ,６.５２；Ｎ,７.３５。測定値：Ｃ,６９.１０；Ｈ,６.７６ ；Ｎ,７.０８。 PartＣ. ６−メトキシ−３−[６−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ピリド −３−イルメチル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベ ンゾ[b]チオフエン二蓚酸半水和物。 標題のものを、本質的には、実施例３,PartＥに記述された方法に従って、収 率３７％にて、６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ６−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]ピリド−３−イルケトン(PartＢ)から製造した。 ＦＤＭＳ５５８(Ｍ＋１；１００)；Ｃ33Ｈ39Ｎ3Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.５Ｈ2 Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,５９.５１；Ｈ,５.９４；Ｎ,５.６３。測定値： Ｃ,５９.３９；Ｈ,５.７６；Ｎ,５.７６。 PartＤ. ６−ヒドロキシ−３−[６−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ピリド −３−イルメチル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベ ンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には実施例１,PartＤに記述した方法に従って、収率 ５９％で６−メトキシ−３−[６−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ピリド− ３−イルメチル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベン ゾ[b]チオフエン(PartＣ)から製造した。 実施例 ３４ ６−ヒドロキシ−３−[４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−２−[４−[ (１−ピロリジニル)メチル]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. １−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンゼン。 ピロリジン(２０.０ｍＬ,０.２４０モル)を、無水CH2Cl2(２０ｍＬ)中の４− ブロモベンジル臭化物(１０.０g,４０.０mmol)の撹拌溶液に０℃にて窒素下で加 えた。生成した溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(１５０ｍＬ )で稀釈し、その後NaHCO3の半飽和水溶液(５０ｍＬ)で水洗した。MgSO4上での乾 燥、濾過および濃縮後、油状の残渣をシリカでクロマトグラフィー[ヘキサン中 ２０％EtOAc,その後ＴＨＦ／ヘキサン(１／１)中での１０％EtOH／Et3N(２／１) ]にかけ９.０２gのベンジルピロリジン(９４％)を油状のものとして得た。PartＢ. ２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニルケトン。 ４−(クロロメチル)ベンゾイル塩化物(１０５mg,０.５５８mmol)を、窒素下で クロロベンゼン(１ｍＬ)中の２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾ[b]チオ フ エン(１０５mg,０.５０７mmol)の撹拌溶液に加えた。生成した混合物を油浴中１ １０℃で２.５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ピロリジン(５ｍＬ)で処 理し、その後室温で２時間撹拌した。ＴＨＦ(２０ｍＬ)で稀釈後、混合物をNaHC O3(５ｍＬ)の飽和水溶液で洗滌した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過濃縮および シリカゲルでクロマトグラフィー[ヘキサン中２０−４０％EtOAcのグラジエント ,その後、ＴＨＦ／ヘキサン中０−１０％EtOH／Et3N(２／１)]にかけ１４８mg( ７４％)のケトンを泡状物で得た。 PartＣ. ６−メトキシ−２−[４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル]ベン ゾ[b]チオフエン−３−イル４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニルケトン。 PartＡのアリールブロマイド(１４６mg,０.６０８mmol)を、窒素雰囲気下で無 水ＴＨＦ(２ｍＬ)中にマグネシウムリボン(１３.９mg,０.５７０mmol)を含む撹 拌した濾過液に加え、さらにヨウ素の微小結晶を加えた。生成した混合物を油浴 中で６０−６５℃に２時間加熱し、均一なグリニヤール溶液を生成させた。グリ ニヤール溶液を室温に冷却した後、０℃のアルゴン雰囲気下で、無水のＴＨＦ( ２ｍＬ)中のPartＢのベンゾチオフエンの撹拌した溶液(１５０mg,０.３８０mmol )に加えた。得られた混合物を０℃で１.５時間撹拌し、その後NH4Clの飽和水溶 液(３ｍＬ)でクエンチした。EtOAcで抽出(１５ｍＬ×２)した後、一緒にした有 機層をMgSO4で乾燥し、濾過濃縮し、およびシリカ[ＴＨＦ／ヘキサン(１／１)中 の０−４％EtOH／Et3N(２／１)のグラジエント]でクロマトグラフィーにかけ１ ７０mg(８８％)の三置換ベンゾチオフエンを泡状のものとして得た。 PartＤ. ６−メトキシ−３−[４−[(１−ピロリジニル)メチル]−ベンジル]− ２−[４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 ＤＩＢＡＬ−Ｈ(０.９１１ｍＬ,トルエン中１Ｍ)を、０℃の窒素雰囲気下でPa rtＣ(３１０mg,０.６０７mmol)のケトンの無水CH2Cl2撹拌溶液に加えて、出来た 溶液を０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を続いてMeOH(０.５ｍＬ)とロッシ エル塩の飽和水溶液(１０ｍＬ)で処理し、その後２層になっている溶液を室温で １時間激しく撹拌した。EtOAc(５０ｍＬ)で抽出した後、濾過し、濃縮して収率 ２８０mgの対応するアルコールを得た。 上記のアルコールを無水CH2Cl2（３ｍＬ)に溶解し、０℃に冷却した後、順次E t3SiH（０.６１１ｍＬ,３.８３mmol）およびＴＦＡ(０.４２１ｍＬ,５.４６mmol )で処理した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。NaHCO3(８ｍＬ)の飽和 水溶液で注意深く処理した後、混合物を室温に温めて、EtOAcで抽出した(１５ｍ Ｌ×２)。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過濃縮して、シリカ［ＴＨＦ ／ヘキサン(１／１)中で０−４％のEtOH／Et3N（２／１）勾配］でクロマトグラ フィーにかけて２２０mg(８１％)の対応するメチレン化合物を泡状にて得た。 PartＥ. ６−ヒドロキシ−３−[４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]− ２−[４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル]ベンゾ［ｂ］チオフエン二蓚酸 塩。 AlC13(３５４mg,２.６６mmol)を、室温の窒素雰囲気下でメトキシベンゾチオ フエン(２２０mg,０.４４３mmol)の撹拌した溶液に加えた。得られた懸濁液を３ −５分間撹拌した後、EtSH(０.２９５ｍＬ,３.９９mmol)で処理して、混合物を さらに３５分間撹拌した。ＴＨＦ(１５ｍＬ)で稀釈後、混合物を０℃に冷却し、 続いてNaHCO3(１５ｍＬ)の飽和水溶液およびロッシエル塩の飽和水溶液(１０ｍ Ｌ)で処理した。二層の溶液を７０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層 をＴＨＦで抽出した(２５ｍＬ×２)。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾 過濃縮して、シリカ[ＴＨＦ／ヘキサン(１／１)中で０−４％EtOH／Et3N(２／１ )のグラジエント]でクロマトグラフィーにかけ２０５mg(９６％)のヒドロキシベ ンゾチオフエンを泡状にて得た。 EtOAc(４ｍＬ)中の蓚酸(７６.５mg,０.８５０mmol)溶液を、EtOAc(４ｍＬ)中 の上述のヒドロキシベンゾチオフエンの撹拌液に滴加した。得られた白色の懸濁 液を濾過して、白色の固体を８０℃の真空下で乾燥することにより２４０mg(８ ５％)の二蓚酸塩を得た。 Ｃ31Ｈ34Ｎ2ＯＳ・１.８Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６４.４６；Ｈ, ５.８８；Ｎ,４.３４。測定値：Ｃ,６４.１７；Ｈ,５.９２；Ｎ,４.４７。 実施例 ３５ ６−ヒドロキシ−２−[４−[(４−モルホリニル)メチル]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエン−３−イル４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニルケトン二蓚酸塩の 製造。 PartＡ. ４−[(４−ブロモフェニル)メチル]モルホリン。 実施例３４,PartＡの方法により、ベンジルモルホリンを油状のものとして収 率１００％で得た。 C11H14BrNOに対する元素分析計算値：Ｃ,５１.５８；Ｈ,５.５１；Ｎ,５.４７。 測定値：Ｃ,５１.７７；Ｈ,５.６６；Ｎ,５.６８。 PartＢ. ６−メトキシ−２−[４−[(４−モルホリニル)メチル]フェニル]ベン ゾ[b]チオフエン−３−イル４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニルケトン。 実施例３４,PartＣの方法に従って、三置換ベンゾチオフエンを上のアリール ブロマイドから泡状物として８８％の収率で得た。 PartＣ. ６−ヒドロキシ−２−[４−[(４−モルホリニル)メチル]フェニル]ベ ンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニルケト ン二蓚酸塩。 実施例３４,PartＥの方法に従って、ヒドロキシケトンを黄味がかった固体と して収率５５％にて得た。 実施例 ３６ ６−ヒドロキシ−２−[４−[(４−モルホリニル)メチル]フェニル]−３−[４−[ (１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。PartＡ.６−メトキシ−２−[４−[(４−モルホリニル)メチル]フェニル]−３−[ ４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン。 実施例３４,PartＤの方法に従って、メトキシベンゾチオフエンを上記ケトン より泡状物として５７％の収率で得た。 PartＢ. ６−ヒドロキシ−２−[４−[(４−モルホリニル)メチル]フェニル]− ３−[４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩 。 実施例３４,PartＥの方法に従って、ヒドロキシベンゾチオフエンの塩を白色 固体として５７％の収率で得た。 Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６１.９３；Ｈ,５ .６４；Ｎ,４.１３。測定値：Ｃ,６２.０９；Ｈ,５.７７；Ｎ,３.９６。 実施例 ３７ ３−[３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６−ヒドロキ シ−２−[４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエ ン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸メチル。 ＡＩＢＮ(７９mg)を、CCl4(４００ｍＬ)中のメチル３−ブロモ−４−メチル安 息香酸塩(１１.０g,４８.０mmol)およびＮＢＳ(１０.３g,５７.６mmol)の撹拌し た懸濁液に加えて、得られた混合物を２時間加熱し還流した。室温へ冷却後、混 合物をヘキサン(２００ｍＬ)で稀釈し、濾過濃縮し１４.７g(粗収率１００％)の メチル３−ブロモ−４−(ブロモメチル)安息香酸塩を得た。 粗製二臭化物の一部(１４.７ｇ)を無水CH2Cl2(６０ｍＬ)に溶解した。その溶 液を０℃に冷却して、ピロリジン(９.９６ｍＬ,１１９mmol)で処理した後、室温 で２時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(５００ｍＬ)で稀釈し半飽和のNaHCO3水 溶液(１００ｍＬ)で洗滌し、MgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮により油状の残渣 を得た。粗生成物をシリカ[ＴＨＦ／ヘキサン(１／１)中の０−１０％EtOH／Et3 N勾配]でクロマトグラフィーにかけ６.４５gのピロリジニルエステル(４５％)を 油状のものとして得た。 PartＢ. ３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸塩酸塩。 LiOH(３２.４ｍＬ,１Ｎ)を、ＴＨＦ(７５ｍＬ)／MeOH(２５ｍＬ)中に上記エス テル(６.４５g,２１.６mmol)を含む撹拌した溶液に加えて、得られた溶液を油浴 中で５０℃３時間加熱した。室温へ冷却後、溶液を５NHC1(２２ｍＬ)で処理して 、真空中５０℃で濃縮し８.２０g(粗収率９９％)の安息香酸をLiClが混入した白 色固体として得た。 PartＣ. ６−メトキシ−２−[４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル ]ベンゾ[b]チオフエン。 Cs2CO3(４.８９g,１５.０mmol)を、無水のＤＭＦ(１０ｍＬ)中に２−(４−ヒ ドロキシフェニル)−６−メトキシベンゾ[b]チオフエン(１.１０g,４.２９mmol) および４−(２−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(３.２０g,１７.２mmol)を含む 撹拌した溶液に加えた。生じた懸濁液を油浴中で７５℃４時間加熱した。室温へ 冷却後、混合物をEtOAc(６０ｍＬ)で希釈し、NaClの半飽和水溶液(２０ｍＬ)で 洗滌し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮により固体の残渣を得た。シリカ[ＴＨＦ ／ヘキサン(１／１)中の０−１５％EtOH／Et3N(２／１)グラジエント]のクロマ トグラフィーにより１.４３gのエーテル(９０％)を固体として得た。PartＤ. ３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル６−メトキシ −２−[４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン −３−イルケトン。 塩化オキサリル(１.１１ｍＬ,１２.７mmol)を、無水のClCH2CH2Cl(６ｍＬ)中 に上記ベンゾチオフエン(８１２mg,２.５３mmol)を含む撹拌した懸濁液に加え、 その後２滴のＤＭＦを加えた。その懸濁液を窒素雰囲気下で６時間室温で撹拌し 、 真空中５０℃で濃縮、乾燥した。 無水のCH2Cl2(５ｍＬ)中に懸濁する粗製の塩化ベンゾイルに、無水のCH2Cl2( １０ｍＬ)中に上記PartＣのベンゾチオフエンを含む溶液を加えた。混合物を０ ℃に冷却し、AlC13(１.３５g,１０.１mmol)で処理して、１時間撹拌した。ＴＨ Ｆ(１０ｍＬ)をその混合物に０℃で加え、さらにゆっくり、続けてNaHCO3の飽和 水溶液(３０ｍＬ)およびロッシエル塩の飽和水溶液(１０ｍＬ)を添加した。その 後二層からなる溶液を７０分間強く撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAcで 抽出した(６０ｍＬ×２)。一緒にした有機層をブライン(２５ｍＬ)で水洗し、Mg SO4で乾燥し、濾過濃縮してシリカ[ＴＨＦ／ヘキサン(１／１)中の０−２０％Et OH／Et3N(２／１)のグラジエント]でクロマトグラフィーにかけて６９５mg(６５ ％)のケトンを泡状で得た。PartＥ. ３−[３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６− メトキシ−２−[４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエン。 実施例３４,PartＤの方法に従って、対応するメチレン化合物を泡状の物とし て８６％の収率で得た。 ＩＲ(neat)２９５８,１６０８cm-1；ＦＤＭＳ m／e６２１(Ｍ＋１,79Br)および ６２３(Ｍ＋１,81Br)。 PartＦ. ３−[３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６− ヒドロキシ−２−[４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b] チオフエン二蓚酸塩。 実施例３４,PartＥの方法に従って、ヒドロキシベンゾチオフエンの塩を収率 ５５％で白色の固体として得た。 ＦＤＭＳ m／e６０７(Ｍ＋１,79Br)および６０９(Ｍ＋１,81Br) 実施例 ３８ ６−ヒドロキシ−３−[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジ ル]−２−[４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエ ン二蓚酸塩の製造。PartＡ. ６−メトキシ−３−[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベ ンジル]−２−[４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フエン。 実施例３７,PartＥのアリールブロマイド(２８３mg,０.４５６mmol),テトラメ チルチン(０.３１６ｍＬ,２.２８mmol)、およびオルソーキシレン(５ｍＬ)中の テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(o)(１６mg,０.０１４mmol)の 撹拌混合物が含まれる密封したチューブを、油浴中１５５℃で１時間加熱した。 黒い沈澱が生成した。混合物を室温に冷却し、シリカ[ＴＨＦ／ヘキサン(１／１ )中の０−２０％EtOH／Et3N(２／１)のグラジエント]でクロマトグラフィー にかけ９４mg(３７％,漏れによるため低収率)の相当するメチルアリル化合物を 泡状で得た。 PartＢ. ６−ヒドロキシ−３−[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル] ベンジル]−２−[４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエン二蓚酸塩。 実施例３４,PartＥの方法に従って、ヒドロキシベンゾチオフエンの塩を収率 ５５％で白色固体として得た。 実施例 ３９ ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニル]ベンゾ[b ]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニ ルケトン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. １−ブロモ−４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]ベンゼン。 塩化メタンスルフオニル(２.１２ｍＬ,２７.４mmol)を、０℃、窒素雰囲気下 で、無水のCH2Cl2(２５ｍＬ)中に４−ブロモフエネチルアルコール(５.００g,２ ４.９mol)および無水のピリジン(２.２１ｍＬ,２７.４mol)を含む撹拌した溶液 に加えた。添加の終了とともに混合物を室温で８時間撹拌した。その後反応混合 物を０℃に冷却してピロリジン(１０.４ｍＬ,１２４mmol)で処理した。室温で２ 時間撹拌した後に、混合物をEtOAc(１２０ｍＬ)で希釈しNaHCO3の半飽和液で洗 滌し、MgSO4で乾燥し、濾過、濃縮して、シリカ[ＴＨＦ／ヘキサン(１／１)中の ０−１０％EtOH／Et3N(２／１)のグラジエント]でクロマトグラフィーにかけ５. ３７g(８５％)の置換ピロリジンを油状物として得た。PartＢ. ２−ジメチルアミノ−６−(メトキシ)ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニルケトン。 塩化オキサリル(２.５７ｍＬ,２９.５mmol)を、無水ClCH2CH2Cl(１２ｍＬ)中 に３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸塩酸塩(１.７６g,５. ９０mmol)を含む撹拌懸濁液に加え、２滴のＤＭＦをさらに加えた。この懸濁液 を室温で６時間窒素雰囲気下にて撹拌した後、５０℃の真空中で濃縮乾燥した。 無水の塩化ベンゼン中で得られ懸濁している粗製塩化ベンゾイルに、２−ジメ チルアミノ−６−メトキシベンゾ[b]チオフエン(１.０２g,４.９２mmol)を加え た。得られた混合物を油浴中で２時間１１０℃に加熱した。室温に冷却後、混合 物をEtOAc(８０ｍＬ)で稀釈し、飽和NaHCO3水溶液(２５ｍＬ)で洗滌し、MgSO4上 で乾燥し、濾過濃縮して、シリカ[ＴＨＦ／ヘキサン(１／１)中で０−１０％EtO H／Et3N(２／１)のグラジエント]でクロマトグラフィーにかけ、 １.５０g(７５％)の該ケトンを泡状のものとして得た。 Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７０.５６；Ｈ,６.９１；Ｎ,６. ８６。測定値：Ｃ,７０.７５；Ｈ,７.１５；Ｎ,６.９１。 PartＣ. ６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニル] ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル ]フェニルケトン。 実施例３４,PartＣの方法に従って、三置換ベンゾチオフエンを上のPartＡの 臭化アリールおよび上のPartＢのアミノベンゾチオフエンから泡状物として収率 ９６％で得た。 Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ2Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７５.８０；Ｈ,７.１１；Ｎ,５. ２０。測定値：Ｃ,７５.６７；Ｈ,７.１０；Ｎ,５.２５。 PartＤ.６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニル] ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル ] フェニルケトン二蓚酸塩。 実施例３４,PartＥの方法に従って、標題の化合物を黄味がかった固体として 収率７７％で得た。 Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６３.０５；Ｈ,５ ７２；Ｎ,３.９７。測定値：Ｃ,６３.２４；Ｈ,６.０２；Ｎ,４.２２。 実施例 ４０ ６−ヒドロキシ−３−[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル] −２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二 蓚酸塩の製造。 PartＡ. ６−メトキシ−３−[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)エチル]ベ ンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニル]ベンゾ[b]チオフ エン。 実施例３４,PartＤの方法に従って、該メチレン化合物を実施例３９,PartＣの ケトンから泡状のものとして収率６７％で得た。 Ｃ34Ｈ40Ｎ2ＯＳに対する元素分析計算値：Ｃ,７７.８２；Ｈ,７.６８；Ｎ,５. ３４。測定値：Ｃ,７８.０３；Ｈ,７.５８；Ｎ,５.５４。 PartＢ. ６−ヒドロキシ−３−[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル] ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニル]ベンゾ[b]チオ フエン二蓚酸塩。 実施例３４,PartＤの方法に従って、該ヒドロキシベンゾチオフエンの塩を白 色の固体として収率７８％で得た。 Ｃ33Ｈ38Ｎ2ＯＳ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６４.３３；Ｈ,６. １３；Ｎ,４.０６。測定値：Ｃ,６４.４２；Ｈ,６.４０；Ｎ,４.１１。 実施例 ４１ ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニル]ベンゾ[b ]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェ ニルケトン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸メチル。 実施例３７,PartＡの方法に従って、該置換ピロリジンを３−メトキシ−４− メチル安息香酸メチルから油状のものとして収率６５％で得た。 PartＢ. ３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸塩酸塩。 実施例３７,PartＢの方法に従って、該酸を上のエステルより黄味がかった固 体として粗収率６５％で得た。 PartＣ. ６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン−３ −イル ３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル]ケトン。 実施例３９,PartＢの方法に従って、該ケトンを上の酸および６−ベンジルオ キシ−２−ジメチルアミノベンゾ[b]チオフエンから泡状のものとして収率８１ ％で得た。 PartＤ. ６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル )メチル]フェニルケトン。 実施例３４,PartＣの方法に従って、該三置換ベンゾチオフエンをPartＣのジ メチルアミノ化合物から泡状のものとして収率８１％で得た。 PartＥ. ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニル ]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メ チル]フェニルケトン二蓚酸塩。 ＴＨＦ(８ｍＬ)中の上のベンジルオキシベンゾチオフエン(４４０mg,０.６９ ８ mmol)中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で続けて１０％Pd／Ｃ(４４０mg)と２ ５％のＨＣＯ2ＮＨ4の水溶液(２ｍＬ)を加えた。生成した混合物をバルーン窒素 雰囲気下で７時間撹拌した。濾過後、濾液をEtOAc(５０ｍＬ)で稀釈し、半飽和N aCl(１５ｍＬ)で洗滌し、MgSO4上で乾燥し、濾過濃縮およびシリカ[ＴＨＦ／ヘ キサン(１／１)中の０−２０％EtOH／ＴＥＡ(２／１)のグラジエント]でクロマ トグラフィーにかけて２２５mg(６０％)のヒドロキシベンゾチオフエンを泡状の もので得た。 EtOAc(６ｍＬ)中の蓚酸(６４.２mg,０.７１２mmol)溶液を、ＴＨＦ(４ｍＬ)中 のヒドロキシベンゾチオフエン(１７５mg,０.３２３mmol)の撹拌した溶液に滴加 した。生じた白色の懸濁液を濾過し、白色の固体を真空下の６０℃で乾燥し２１ ３mg(９１％)の対応する二蓚酸塩を得た。 Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６１.６６；Ｈ,５ .５９；Ｎ,３.８９。測定値：Ｃ,６１.９１；Ｈ,５.６９；Ｎ,４.００。 実施例 ４２ ６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジ ル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン 二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ６−ベンジルオキシ−３−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル) メチル]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニル]ベンゾ [b]チオフエン。 実施例３４,PartＤの方法に従って、該メチレン化合物を実施例４１,PartＤの ケトンから泡状のものとして収率６２％で得た。 Ｃ40Ｈ44Ｎ2Ｏ2Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７７.８８；Ｈ,７.１９；Ｎ,４. ５４。測定値：Ｃ,７７.９３；Ｈ,７.２２；Ｎ,４.６１。 PartＢ. ６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチ ル]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニル]ベンゾ[b] チオフエン二蓚酸塩。 実施例４１,PartＥの方法に従って、標題のヒドロキシベンゾチオフエンの塩 を、ベンジルエーテルから白色固体として全体として６５％の収率で得た。 Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ2Ｓ・１.７Ｃ2Ｈ2Ｏ4の元素分析計算値：Ｃ,６４.３１；Ｈ,６.１ ４；Ｎ,４.１２。測定値：Ｃ,６４.２５；Ｈ,６.４２；Ｎ,４.０２。 実施例 ４３ ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−[１−[(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル]ピロリジ ニル]エチル]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[( １−ピロリジニル)メチル]フェニルケトン二蓚酸塩の製造。PartＡ. １−ブロモ−４−[２−トリイソプロピルシリルオキシ)エチル]ベンゼ ン。 トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルフオン酸塩(３５.１ｍＬ,１ ３０mmol)を、窒素雰囲気下の室温で無水のCH2Cl2中に含まれる４−ブロモフエ ネチルアルコール(２０.２g,１００mmol)および無水のトリエチルアミン(２７. ８ｍＬ,２００mmol)の撹拌された溶液に加えた。生じた混合物を３時間撹拌した 。EtOAc(２００ｍＬ)で稀釈した後、混合物を、飽和NaHCO3(５０ｍＬとブライン )の混合水溶液で洗滌し、MgSO4で乾燥し、濾過、濃縮して、シリカ(ヘキサン中 ０−１０％のEtOAcのグラジエント)でクロマトグラフィーにかけ３３.５g(９４ ％)の該シリルエーテルを油状のものとして得た。 PartＢ. ６−ベンジルオキシ−２−[４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]ベ ンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル ]フェニルケトン。 上のシリルエーテル(５７１mg,１.６０mmol)をアルゴン雰囲気下で無水のＴＨ Ｆ(２ｍＬ)中に含まれるマグネシウムリボン(３６.４mg,１.５０mmol)の撹拌し た懸濁液に加え、さらに小さなヨウ素の結晶を加えた。混合物を油浴中で６０− ６５℃にて２時間温めて、均一なグリニア溶液を生成させた。グリニア溶液を室 温に冷却し、無水ＴＨＦ(４ｍＬ)中に含まれる実施例４１,PartＣの化合物(５０ ０mg,１.００mmol)の撹拌した溶液にアルゴン雰囲気下０℃で加えた。得られた 混合物を０℃にて１.５時間振とうし、NH4Clの飽和水溶液(５ｍＬ)でクエンチし た。EtOAcにて抽出後(２５ｍＬ×２)、一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾 過した後濃縮してゴム状の残渣(５９７mg)を得た。 残渣を無水のＴＨＦ(５ｍＬ)に溶解し、窒素雰囲気下の室温でテトラブチルア ンモニウムヨウ化物(１.２０ｍＬ,ＴＨＦ中１Ｍ)で処理した。１.５時間撹拌後 、混合物を真空下で濃縮してシリカ[ＴＨＦ／ヘキサン(１／１)中の０−３０％E tOH／Et3N(２／１)のグラジエント]でクロマトグラフィーにかけ、３９５mgのア ルコールを泡状にて得た。 Ｃ36Ｈ35ＮＯ4Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７４.８４；Ｈ,６.１１；Ｎ,２. ４２。測定値：Ｃ,７５.０２；Ｈ,６.３４；Ｎ,２.５０。 PartＣ． ６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−[１−[(Ｓ)−２−ヒドロキシメ チル]−ピロリジニル]エチル]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３− メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニルケトン。 メタンスルホニルクロライド(０.４２０ｍＬ,５.４３mmol)を、０℃にて窒素 雰囲気下で無水ピリジン(５ｍＬ)中の上記アルコール(２.０９g,３.６２mmol)の 振とう溶液に加えて反応混合物を室温で２時間撹拌した。(Ｓ)−プロリノール( １.２５ｍＬ,１２.７mmol)を加えて、得られた混合物を７０℃で２時間加熱した 。EtOAc(１２０ｍＬ)で希釈後、混合物をNaHCO3の半飽和水溶液(３０ｍＬ)で洗 滌し、MgSO4上で乾燥し、濾過、濃縮して、シリカ[ＴＨＦ／ヘキサン(１／１)中 の０−２５％EtOH／Et3N(２／１)のグラジエント]でクロマトグラフィーにかけ ２.０１g(８４％)の置換されたピロリジンを泡状物として得た。 PartＤ.６−ヒドロキシ−２−[４−[２−[１−[(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル]ピ ロリジニル]エチル]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ− ４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニルケトン二蓚酸塩。 実施例４１−Ｅの方法に従って、標題の塩を上のメトキシベンゾチオフエンか ら黄味がかった固体として総収率６％で得た。標題化合物の遊離塩基は不安定な ものであった。 実施例 ４４ ６−ヒドロキシ−３−[３−メチル−４−[[１−[(Ｓ)−２−メトキシメチル]ピ ロリジニル]メチル]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。PartＡ.３−ブロモ−４−[[１−[(Ｓ)−２−メトキシメチル]ピロリジニル]メチ ル]−安息香酸メチル。 実施例３７,PartＡの方法に従って、該置換ピロリジンを３−ブロモ−４−メ チル安息香酸メチルと(Ｓ)−２−(メトキシメチル)ピロリジンから油状物とし収 率６３％で得た。 ＩＲ(neat)２９５０,１７２７cm-1；ＦＤＭＳ m／e ３４１(Ｍ+,79Br)および３ ４３（Ｍ+，81Br） C15H20BrNO3に対する元素分析計算値：Ｃ,５２.６４；Ｈ,５.８９；Ｎ,４.９。 測定値：Ｃ,５２.９１；Ｈ,５.９３；Ｎ,３.８５。 PartＢ.３−ブロモ−４−[[１−[(Ｓ)−２−メトキシメチル]ピロリジニル]メチ ル]安息香酸塩酸塩。 実施例３７,PartＢの方法に従って、該酸を上のエステルから白色の固体とし て収率１００％で得た。PartＣ.３−ブロモ−４−[[１−[(Ｓ)−２−メトキシメチル]ピロリジニル]メチ ル]フェニル］２−ジメチルアミノ−６−メトキシベンゾ[b]チオフエン−３−イ ルケトン。 実施例３９,PartＢの方法に従って、該ケトンを上の酸から泡状にて収率７５ ％で得た。 ＩＲ(neat)１６２６,１５４４cm-1；ＦＤＭＳ m／e ５６１(Ｍ+,79Br)および５ １８（Ｍ+,81Br） C25H29BrN2O3Sに対する元素分析計算値：Ｃ,５８.０３；Ｈ,５.６５；Ｎ,５.４ １。測定値：Ｃ,５８.１５；Ｈ,５.４０；Ｎ,５.２９。 PartＤ.３−ブロモ−４−[[１−[(Ｓ)−２−メトキシメチル]ピロリジニル]メチ ル]フェニル ６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン。 実施例３４,PartＣの方法に従って、該３置換ベンゾチオフエンを上のベンゾ チオフエンおよび対応するアリール臭化物から泡状のもので収率９５％で得た。 ＩＲ(neat)２９６２,１６４５,１６０６cm-1；ＦＤＭＳ m／e ６６２(Ｍ+,79Br) および６６４（Ｍ+,81Br） C35H39BrN2O4Sに対する元素分析計算値：Ｃ,６３.３４；Ｈ,５.９２；Ｎ,４.２ ２。測定値：Ｃ,６３.１８；Ｈ,５.８４；Ｎ,４.４４。 PartＥ.３−[３−ブロモ−４−[[１−[(Ｓ)−２−メトキシメチル]ピロリジニル ]メチル]ベンジル]−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 実施例３４,PartＤの方法に従って、メチレン化合物を上のケトンから泡状物 として収率７９％で得た。 ＩＲ(neat)２９６３,１６０７cm-1；ＦＤＭＳ m／e ６４８(Ｍ+,79Br)および６ ５０（Ｍ+,81Br） C35H41BrN2O3Sに対する元素分析計算値：Ｃ,６４.７１；Ｈ,６.３６；Ｎ,４.３ １。測定値：Ｃ,６４.９３；Ｈ,６.４２；Ｎ,４.３５。 PartＦ.６−メトキシ−３−[３−メチル−４−[[１−[(Ｓ)−２−メトキシメチ ル]ピロリジニル]メチル]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 実施例３８,PartＡの方法に従って、該アリールメチル化合物を上のアリール プロマイドから泡状で収率８５％にて得た。 ＩＲ(neat)２９６２,１６０８cm-1；ＦＤＭＳ m／e ５８４(Ｍ+,79Br)および５ ８５（Ｍ＋１） Ｃ36Ｈ44Ｎ2Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７３.９４；Ｈ,７.５８；Ｎ,４. ７９。測定値：Ｃ,７３.８４；Ｈ,7.４２；Ｎ,４.５０。 PartＧ.６−ヒドロキシ−３−[３−メチル−４−[[１−[(Ｓ)−２−メトキシメ チル]ピロリジニル]メチル]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 実施例３４,PartＤの方法に従って、本実施例および次の実施例の化合物の遊 離塩基混合物を、上のジメトキシ化合物から得た。二蓚酸塩への変換により、標 題の化合物を白色の固体として１９％の２段階の収率で得た。 ＩＲ(neat)３４５０−２５００(br),１７１８,１６０９cm-1；ＦＤＭＳ m／e ５ ７１(Ｍ＋１−２Ｃ2Ｈ2Ｏ4)； Ｃ35Ｈ42Ｎ2Ｏ3・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６２.３９；Ｈ,６. １８；Ｎ,３.７３。測定値：Ｃ,６２.６１；Ｈ,６.０２；Ｎ,３.７２。 実施例 ４５ ６−ヒドロキシ−３−[３−メチル−４−[[１−[(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル] ピロリジニル]メチル]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 上の実施例PartＧにおける遊離塩基の分離後、該ジヒドロキシ化合物を標題の 二蓚酸塩に変換した。該二蓚酸塩は白色固体中で３３％の２段階の収率で得られ た。 ＩＲ(neat)３４００−２５００(br),１７２１,１６０９cm-1；ＦＤＭＳ m／e ５ ５７(Ｍ＋１−２Ｃ2Ｈ2Ｏ4)； Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ3Ｓ・１.６Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６２.３９；Ｈ ,６.１８；Ｎ,３.７３。測定値：Ｃ,６２.６１；Ｈ,６.０２；Ｎ,３.７２。 実施例 ４６ ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ [b]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(４−モルホリニル)メチル]フェ ニルケトン二蓚酸塩の製造。 PartＡ.３−プロモ−４−[(４−モルホリニル)メチル]安息香酸メチル。 実施例３７,PartＡの方法に従って、該置換モルホリンを、３−ブロモ−４− メチル安息香酸メチルおよびモルホリンから油状にて５３％の収率で得た。 C13H16BrNO3に対する元素分析計算値：Ｃ,４９.７０；Ｈ,５.１３；Ｎ,４.４６ 。測定値：Ｃ,４９.４２；Ｎ,４.９８；Ｎ,４.５５。 PartＢ.３−ブロモ−４−[(４−モルホリニル)メチル]安息香酸塩酸塩。 実施例３７,PartＢの方法に従って、該酸を上のエステルから白色固体として １００％の収率で得た。PartＣ.３−ブロモ−４−[(４−モルホリニル)メチル]フェニル２−ジメチルア ミノ−６−メトキシベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン。 実施例３９,PartＣの方法に従って、該ケトンを２−ジメチルアミノ−６−メ トキシベンゾ[b]チオフエンおよび上の酸から泡状物として８０％の収率で得た 。 PartＤ.３−ブロモ−４−[(４−モルホリニル)メチル]フェニル ６−メトキシ −２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン −３−イルケトン。 実施例３４,PartＣの方法に従って、該三置換ベンゾチオフエンを、対応する アリール臭化物および上のベンゾチオフエンから泡状物として８０％の収率で得 た。 ＩＲ(neat)２９５９,１６２２,１５９８cm-1；ＦＤＭＳ m／e ６３５(Ｍ＋１,79 Br)および；６３７(Ｍ＋１,79Br) PartＥ.６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル] ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(４−モルホリニル)メチル ]フェニルケトン。 実施例３４,PartＥの方法に従って、該アリールメチル化合物を、上のアリー ル臭化物から泡状のものとして７６％の収率で得た。 ＩＲ(neat)２９５８,１６４３,１６０３cm-1；ＦＤＭＳ m／e ５７０(Ｍ+) PartＦ.６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(４−モルホリニル)メチ ル]フェニルケトン二蓚酸塩。 実施例３４,PartＥの方法に従って、ヒドロキシベンゾチオフエンの塩を、上 のメトキシベンゾチオフエンから黄味がかった固体として得られ、２段階の収率 で６９％であった。 ＩＲ(KBr)３４００−２５００(br),１７２５,１６３９cm-1；ＦＤＭＳ m／e ５ ５７(Ｍ＋１−２Ｃ2Ｈ2Ｏ4)； Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６０.３２；Ｈ,５ .４７；Ｎ,３.８０。測定値：Ｃ,６０.６０；Ｈ,５.５３；Ｎ,４.０１。 実施例 ４７ ３−[３−ブロモ−４−[(４−モルホリニル)メチル]ベンジル]−６−ヒドロキシ −２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン 二蓚酸塩の製造。PartＡ.３−[３−ブロモ−４−[(４−モルホリニル)メチル]ベンジル]−６−メ トキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フエン。 実施例３４,PartＤの方法に従って、メチレン化合物を、実施例４６,PartＡの ケトンから泡状物として８４％の収率で得た。 ＩＲ(neat)２９５８,１６０８cm-1；ＦＤＭＳ m／e ６２１(Ｍ＋１,79Br)および ；６２３(Ｍ＋１,81Br)； C33H30BrN2O3Sに対する元素分析計算値：Ｃ,６３.７６；Ｈ,６.００；Ｎ,４.５ １。測定値：Ｃ,６３.５０；Ｈ,５.８２；Ｎ,４.３８。 PartＢ.３−[３−ブロモ−４−[(４−モルホリニル)メチル]ベンジル]−６−ヒ ドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエン二蓚酸塩。 実施例３４,PartＥの方法に従って、標題のヒドロキシベンゾチオフエンの塩 は、上のメトキシベンゾチオフエンから白色の固体として収率６６％で得られた 。 ＩＲ(KBr)３４００−２５００(br),１７２１,１６０７cm-1；ＦＤＭＳ m／e ６ ０７(Ｍ＋１−２Ｃ2Ｈ2Ｏ4，79Br)および６０９(Ｍ＋１−２Ｃ2Ｈ2Ｏ4,81Br); C32H35BrN2O3S・１.５Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,５６.６１；Ｈ,５ .１６；Ｎ,３.７７。測定値：Ｃ,５６.７０；Ｈ,５.１３；Ｎ,３.９５。 実施例 ４８ ６−ヒドロキシ−３−[３−メチル−４−[(４−モルホリニル)メチル]ベンジル] −２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン 二蓚酸塩の製造。 PartＡ.６−メトキシ−３−[３−メチル−４−[(４−モルホリニル)メチル]ベン ジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフ エン。 実施例３８,PartＡの方法に従って、該アリールメチル化合物を、実施例４７, PartＡのアリールブロマイドから泡状物として９１％の収率で得た。 ＩＲ(neat)２９５７,１６０８cm-1；ＦＤＭＳ m／e ５５６(Ｍ+) PartＢ.６−ヒドロキシ−３−[３−メチル−４−[(４−モルホリニル)メチル]ベ ンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フエン二蓚酸塩。 実施例３４,PartＥの方法に従って、標題のヒドロキシベンゾチオフエンの塩 を、上のメトキシベンゾチオフエンから白色の固体として７９％の２段階収率で 得た。 ＩＲ(KBr)３４００−２５００(br),１７２２,１６１０cm-1；ＦＤＭＳ m／e ５４３(Ｍ+−２Ｃ2Ｈ2Ｏ4)； Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ・１.５Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６３.７９；Ｈ ,６.１０；Ｎ,４.１３。測定値：Ｃ,６３.９２；Ｈ,６.１５；Ｎ,４.３１。 実施例 ４９ ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ [b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル)メチル]フ ェニルケトン二蓚酸塩の製造。 PartA.３−メトキシ−４−(４−モルホリニル)安息香酸メチル。 実施例３７,PartＡの方法に従って、置換されたモルホリンを、メチル４−メ チル−３−メトキシ安息香酸メチルおよびモルホリンから油状のものとして７９ ％の収率で得た。 ＩＲ(neat)２９５３,１７２３,１５８２cm-1；ＦＤＭＳ m／e ２６５(Ｍ+)； Ｃ14Ｈ19ＮＯ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６３.３８；Ｈ,７.２２；Ｎ,５.２ ８。測定値：Ｃ,６３.１１；Ｈ,７.２０；Ｎ,５.５０。 PartＢ.３−メトキシ−４−(４−モルホリニル)安息香酸塩酸塩。 実施例３７,PartＢの方法に従って、該酸を、該エステルから白色固体として 収率１００％で得られた。PartＣ.６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン−３− イル ３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル)メチル]フェニルケトン。 実施例３７,PartＢの方法に従って、ケトンは、６−ベンジルオキシ−２−(ジ メチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエンおよび上の酸から泡状のものとして８１％の 収率で得られた。 ＩＲ(neat)２９５４,１６２５,１６００cm-1；ＦＤＭＳ m／e ５１６(Ｍ+)； Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,６９.７４；Ｈ,６.２４；Ｎ,５. ４２。測定値：Ｃ,７０.０３；Ｈ,６.４７；Ｎ,５.４４。 PartＤ.６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル )メチル]フェニルケトン。 実施例３４,PartＣの方法に従って、三置換されたベンゾチオフエンは、相当 するアリール臭化物および上のベンゾチオフエンから泡状のものとして８８％の 収率で得られた。 ＩＲ(neat)２９６１,１６５１cm-1；ＦＤＭＳ m／e ６６２(Ｍ+)および６６３( Ｍ ＋１)； Ｃ40Ｈ42Ｎ2Ｏ5Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７２.４８；Ｈ,６.３９；Ｎ,４. ２３。測定値：Ｃ,７２４７；Ｈ.６.３５；Ｎ,４.４３。 PartＥ.６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル)メ チル]フェニルケトン二蓚酸塩。 実施例４１,PartＥの方法に従って、該ヒドロキシベンゾチオフエンの塩を、 上のベンジルエーテルより黄色がかった固体として総収率７４％で得た。 ＩＲ(KBr)３４００−２５００(br),１７２２,１６３３,１６０６cm-1；ＦＤＭＳ m／e ５７３(Ｍ＋１−２Ｃ2Ｈ2Ｏ4)； Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ5Ｓ・２.３Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,５７.９１；Ｈ ,５.２５；Ｎ,３.５９。測定値：Ｃ,５７.９３；Ｈ,５.３７；Ｎ,３.７８。 実施例 ５０ ６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル)メチル]ベンジ ル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエ ン二蓚酸塩の製造。 PartＡ.６−ベンジルオキシ−３−[３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル)メ チル]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ [b]チオフエン。 実施例３４,PartＤの方法に従って、該メチレン化合物を、実施例４９,PartＤ のケトンから泡状のものとして８２％の収率で得た。 ＩＲ(neat)２９６１,１６０９cm-1；ＦＤＭＳ m／e ６４９(Ｍ＋１)； Ｃ40Ｈ44Ｎ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,７４.０４；Ｈ,６.８４；Ｎ,４.３ ２。測定値：Ｃ,７４.３０；Ｈ,７.１８；Ｎ,４.３４。 PartＢ.６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル)メチル] ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエン二蓚酸塩。 実施例４１,PartＥの方法に従って、該ヒドロキシベンゾチオフエンの塩を、 上のベンジルエーテルから白色の固体として総収率９０％で得た。 ＩＲ(KBr)３４００−２５００(br),１６１３cm-1；ＦＤＭＳ m／e ５５９(Ｍ＋ １−２Ｃ2Ｈ2Ｏ4)； Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ4Ｓ・１.４Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６２.７９；Ｈ ,６.０１；Ｎ,４.０９。測定値：Ｃ,６２.７３；Ｈ,５.９３；Ｎ,４.０４。 実施例 ５１ ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニル]ベンゾ[b ]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル)メチル]フェ ニルケトン二蓚酸塩の製造。 PartＡ.６−ジンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル) メチル]フェニルケトン。 実施例３４,PartＣの方法に従って、該三置換されたベンゾチオフエンを、実 施例３９,PartＡのアリール臭化物および実施例４９,PartＣのケトンから泡状の ものとして収率９１％で得た。 ＩＲ(neat)３４００(br),２９５９,１６５１,１６００cm-1；ＦＤＭＳ m／e ６ ４６(Ｍ＋)； Ｃ40Ｈ42Ｎ2Ｏ4Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７４.２７；Ｈ,６.５４；Ｎ,４. ３３。測定値：Ｃ,７４.０９；Ｈ,６.７４；Ｎ,４.３８。 PartＢ.６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニル] ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル)メチ ル]フェニルケトン二蓚酸塩。 実施例４１,PartＥの方法に従って、該ヒドロキシベンゾチオフエンの塩を、 上のベンジルエーテルから黄色がかった固体として総収率８３％で得た。 ＩＲ(KBr)３４００−２５００(br),１７１８,１６４５cm-1；ＦＤＭＳ m／e ５ ５７(Ｍ＋１−２Ｃ2Ｈ2Ｏ4)； Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６０.３２；Ｈ.５ .４７；Ｎ,３.８０。測定値：Ｃ,６０.０６；Ｈ,５.４３；Ｎ,４.００。 実施例 ５２ ６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル)メチル]ベンジ ル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン 二蓚酸塩の製造。 PartＡ.６−ベンジルオキシ−３−[３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル)メ チル]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニル]ベンゾ[b ]チオフエン。 実施例３４,PartＤの方法に従って、該メチレン化合物を、実施例５１,PartＡ のケトンから泡状のものとして収率１００％で得た。 ＩＲ(neat)２９５７,１６００cm-1；ＦＤＭＳ m／e ６３２(Ｍ+)； Ｃ40Ｈ44Ｎ2Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７５.９２；Ｈ,７.０１；Ｎ,４. ４３。測定値：Ｃ,７５.９３；Ｈ,７.００；Ｎ,４.３９。 PartＢ.６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル)メチル] ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニル]ベンゾ[b]チオ フエン二蓚酸塩。 実施例４１,PartＥの方法に従って、該ヒドロキシベンゾチオフエンの塩を、 上のベンジルエーテルより白色の固体として総収率８３％で得た。 ＩＲ(KBr)３４００−２５００(br),１７１９,１６１２cm-1；ＦＤＭＳ m／e ５ ４３(Ｍ＋１−２Ｃ2Ｈ2Ｏ4)； Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ・１.７Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析：Ｃ,６２.８３；Ｈ,６.０ ０；Ｎ,４.０３。測定値：Ｃ,６２.７２；Ｈ,６.０５；Ｎ,４.１６。 実施例 ５３ ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−[１−[(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル]ピロリジ ニル]エチル]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[( ４−モルホリニル)メチル]フェニルケトン二蓚酸塩の製造。 PartＡ.６−ベンジルオキシ−２−[４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]ベン ゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル)メチル] フェニルケトン 実施例４３,PartＡの方法に従って、該三置換ベンゾチオフエンを、実施例４ ９,PartＣのケトンから泡状のものとして総収率９５％で得た。 ＩＲ(neat)３４２４(br),２９３６,１６４７,１６００cm-1；ＦＤＭＳ m／e ５ ９３(Ｍ＋)； Ｃ36Ｈ35ＮＯ5Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７２.８３；Ｈ.５.９４；Ｎ,２. ３６。測定値：Ｃ,７２.６６；Ｈ,５.９５；Ｎ,２.５９。 PartＢ.６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−[１−[(Ｓ)−２−ヒドロキシメチ ル]ピロリジニル]エチル]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メト キシ−４−[(４−モルホリニル)メチル]フェニルケトン。 実施例４３,PartＢの方法に従って、該置換されたプロリノールを、上のアル コールおよび(Ｓ)−プロリノールから泡状のものとして総収率４３％で得た。 ＩＲ(neat)３３８９(br),２９５４,１６５４,１６００cm-1；ＦＤＭＳ m／e ６ ７７(Ｍ＋１)； Ｃ41Ｈ44Ｎ2Ｏ5Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７２.７５；Ｈ,６.５５；Ｎ,４. １４。測定値：Ｃ,７２,７８；Ｈ,６.４６；Ｎ,４.１４。 PartＣ.６−ヒドロキシ−２−[４−[２−[１−[(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル]ピ ロリジニル]エチル]フェニル]ベンゾ[b]チエフエン−３−イル ３−メトキシ− ４−[(４−モルホリニル)メチル]フェニルケトン二蓚酸塩。 実施例４１,PartＥの方法に従って、該ヒドロキシベンゾチオフエンの塩を、 上のベンジルエーテルから黄色がかった固体として総収率６５％で得た。 ＩＲ(KBr)３３７７(br),３４００−２５００(br),１７１８,１６３８,１６０９c m-1；ＦＤＭＳ m／e ５８７(Ｍ＋１−２Ｃ2Ｈ2Ｏ4)； Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ・１.４Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６２.０１；Ｈ ,５.７７；Ｎ,３.９３。測定値：Ｃ,６１.９９；Ｈ,５.８０；Ｎ,４.１２。 実施例 ５４ ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−[１−[(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル]ピロリジ ニル]エチル]フェニル]−３−[３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル)メチル] ベンジル]ベンゾ[b]チエフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−[１−[(Ｓ)−２−ヒドロキシメ チル]ピロリジニル]エチル]フェニル]−３−[３−メトキシ−４−[(４−モルホ リニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チエフエン。 実施例３４,PartＤの方法に従って、該メチレン化合物を、上のケトンから泡 状のものとして８８％の収率で得た。 ＩＲ(neat)３３９０(br),２９５５,１６００cm-1；ＦＤＭＳ m／e ６６３(Ｍ＋ １) Ｃ41Ｈ46Ｎ2Ｏ4Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７４.２９；Ｈ,６.９９；Ｎ,４. ２３。測定値：Ｃ,７４.４０；Ｈ,６.９７；Ｎ,４.１８。 PartＢ. ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−[１−[(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル] ピロリジニル]エチル]フェニル]−３−[３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル )メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チエフエン二蓚酸塩。 実施例４１,PartＥの方法に従って、該ヒドロキシベンゾチオフエンの塩を、 上のベンジルエーテルから白色の固体として総収率７３％で得た。 ＩＲ(KBr)３３７６(br),３４００−２５００(br),１７１９,１６１２cm-1；ＦＤ ＭＳ m／e ５７３(Ｍ＋１−２Ｃ2Ｈ2Ｏ4) Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ4Ｓ・１.２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６４.２２；Ｈ ,６.２８；Ｎ,４.１１。測定値：Ｃ,６４.０１；Ｈ,６.１０；Ｎ,３.９４。 実施例 ５５ ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−[１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシメチル]ピロリジ ニル]エチル]フェニル]ベンゾ[b]チエフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[( ４−モルホリニル)メチル]フェニルケトン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−[１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシメ チル]ピロリジニル]エチル]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メ トキシ−４−[(４−モルホリニル)メチル]フェニルケトン。 実施例４３,PartＣの方法に従って、該置換されたプロリノールを、実施例５ ３,PartＡのアルコールおよび(Ｒ)−プロリノールから泡状のものとして総収率 ４８％で得た。 ＩＲ(neat)３３７８(br),２９５６,１６４８cm-1,１６００；ＦＤＭＳ m／e ６ ７７(Ｍ＋１) Ｃ41Ｈ44Ｎ2Ｏ5Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７２.７５；Ｈ,６.５５；Ｎ,４. １４。測定値：Ｃ,７２.９６；Ｈ,６.３２；Ｎ,４.２０。 PartＢ. ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−[１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシメチル] ピロリジニル]エチル]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ −４−[(４−モルホリニル)メチル]フェニルケトン二蓚酸塩。 実施例４１,PartＥの方法に従って、該ヒドロキシベンゾチオフエンの塩を、 上のベンジルエーテルから黄色がかった固体として総収率６３％で得た。 ＩＲ(KBr)３３８４(br),３４００−２５００(br),１７１９,１６３８,１６０７c m-1；ＦＤＭＳ m／e ５８７(Ｍ＋１−２Ｃ2Ｈ2Ｏ4) Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ・１.４Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６２.０１；Ｈ ,５.７７；Ｎ,３.９３。測定値：Ｃ,６１.７３；Ｈ,５.９０；Ｎ,４.１４。 実施例 ５６ ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−[１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシメチル]ピロリジ ニル]エチル]フェニル]−３−[３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル)メチル] ベンジル]ベンゾ[b]チエフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−[１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシメ チル]ピロリジニル]エチル]フェニル]−３−[３−メトキシ−４−[(４−モルホ リニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン。 実施例３４,PartＤの方法に従って、該メチレン化合物を、実施例５５,PartＡ のケトンから泡状のものとして８３％の収率で得た。 ＩＲ(neat)３３２６(br),２９５５,１６００cm-1；ＦＤＭＳ m／e ６６３(Ｍ＋ １) Ｃ41Ｈ46Ｎ2Ｏ4Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７４.２９；Ｈ,６.９９；Ｎ,４. ２３。測定値：Ｃ,７４.２９；Ｈ,６.９８；Ｎ,４.３３。 PartＢ. ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−[１−[(Ｒ)−２−ヒドロキシメチル] ピロリジニル]エチル]フェニル]−３−[３−メトキシ−４−[(４−モルホリニル )メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 実施例４１,PartＥの方法に従って、該ヒドロキシベンゾチオフエンの塩を、 上のベンジルエーテルから白色の固体として総収率７７％で得た。 ＩＲ(KBr)３４０１(br),３４００−２５００(br),１７１８,１６１２cm-1；ＦＤ ＭＳ m／e ５７３(Ｍ＋１−２Ｃ2Ｈ2Ｏ4) Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ4Ｓ・１.５Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６２.７９；Ｈ ,６.１２；Ｎ,３.９６。測定値：Ｃ,６２.６８；Ｈ,５.８８；Ｎ,４.１３。 実施例 ５７ ３,５−ジメトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル ６−ヒドロキ シ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエ ン−３−イルケトンの製造。PartＡ. ３,５−ジメトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸メチル 。 実施例３７,PartＡの方法に従って、該置換されたピロリジンを、３,５−ジメ トキシ−４−メチル安息香酸メチルおよびピロリジンから油状のものとして５１ ％の収率で得た。 ＩＲ(KBr)２９６４,１７２１cm-1；ＦＤＭＳ m／e ２７９(Ｍ+) Ｃ15Ｈ21ＮＯ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６４.５０；Ｈ,７.５８；Ｎ,５.０ １。測定値：Ｃ,６４.５６；Ｈ,７.６５；Ｎ,５.０４。 PartＢ. ３,５−ジメトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸塩酸塩 。 実施例３７,PartＢの方法に従って、該酸を上のエステルから白色固体として 収率１００％で得た。 PartＣ. ６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン−３ −イル ３,５−ジメトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニルケトン。 実施例３９,PartＣの方法に従って、該ケトンを６−ベンジルオキシ−２−(ジ メチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエンおよび上の酸から泡状のものとして７１％の 収率で得た。 ＩＲ(neat)２９５７,１６２５,１６０１cm-1；ＦＤＭＳ m／e ５３０(Ｍ+) PartＤ. ６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３,５−ジメトキシ−４−[(１−ピロ リジニル)メチル]フェニルケトン。 実施例３４,PartＣの方法に従って、該ケトンを、対応するアリールプロマイ ドおよび上記のケトンから泡状のものとして８８％の収率で得た。 ＩＲ(neat)２９５７,１６４７,１６０６cm-1；ＦＤＭＳ m／e ６７７(Ｍ＋１) Ｃ41Ｈ44Ｎ2Ｏ5Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７２.７５；Ｈ,６.５５；Ｎ,４. １４。測定値：Ｃ,７２.５５；Ｈ,６.７６；Ｎ,４.１９。 PartＥ. ３,５−ジメトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル ６− ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b] チオフエン−３−イルケトン。 実施例４１,PartＥの方法に従って、該ヒドロキシベンゾチオフエンの塩を、 上のベンジルエーテルから黄色がかった固体として総収率７０％で得た。 ＩＲ(KBr)３４５０−２５００(br),１７２０,１６４３cm-1；ＦＤＭＳ m／e ５ ８７(Ｍ＋１−２Ｃ2Ｈ2Ｏ4) Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,５９.５２；Ｈ,５ .５２；Ｎ,３.６５。測定値：Ｃ５９.７１,；Ｈ,５.７８；Ｎ,３.５６。 実施例 ５８ ３−[３,５−ジメトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６−ヒ ドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ６−ベンジルオキシ−３−[３,５−ジメトキシ−４−[(１−ピロリジ ニル)メチル]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ]ベンゾ[b]チオフエン。 実施例３４,PartＤの方法に従って、該メチレン化合物を、実施例５７,PartＤ のケトンから泡状のものとして７９％の収率で得た。 ＩＲ(neat)２９６１,１６０６cm-1；ＦＤＭＳ m／e ６６３(Ｍ＋１) Ｃ41Ｈ46Ｎ2Ｏ4Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７４.２９；Ｈ,６.９９；Ｎ,４. ２３。測定値：Ｃ,７４.４８；Ｈ,７.１５；Ｎ,４.３７。 PartＢ. ３−[３,５−ジメトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル] −６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベン ゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 実施例４１,PartＥの方法に従って、該ヒドロキシベンゾチオフエンの塩を、 上のベンジルエーテルから白色の固体として総収率７１％で得た。 ＩＲ(KBr)３４５０−２５００(br),１７２１,１６０９cm-1；ＦＤＭＳ m／e ５ ７３(Ｍ＋１−２Ｃ2Ｈ2Ｏ4) Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ4Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６０.６３；Ｈ,５ .８９；Ｎ,３.７２。測定値：Ｃ,６０.９２；Ｈ,６.１１；Ｎ,３.９４。 実施例 ５９ (±)−６−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピロリジニル)シクロ ヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフエンの製造。 PartＡ. ６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−フルオロフェニルケトン。 １０ｍＬの１,２−ジクロロエタン中に含まれる６７１.４mgの６−メトキシ− ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(実 施例１,PartＢ)に対して１,１１４gのAlCl3を０℃で加え、０.３ｍＬの４−フル オロベンゾイル塩化物を滴加した。深い赤色の溶液を０℃で１時間撹拌して、０ から１５℃で１９時間撹拌した。反応混合物を、５０ｍＬの氷て冷却された２. ０ＮのNaOH溶液に注ぎ入れ、反応を冷却した。混合物を３×１００ｍＬのEt OAcで抽出し、５０ｍＬのＨ2Ｏおよびブラインで洗滌した。一緒にした有機層を MgSO4で乾燥し、濃縮して、CH2Cl2中の５v／v％(MeOH中の１０％濃度のＮＨ4Ｏ Ｈ)でフラッシュクロマトグラフィーにかけ精製して、８２６.４mg(９２％)の生 成物ケトンを粘稠な油状で得た。 ＦＤＭＳ４７５(Ｍ+)；Ｃ28Ｈ26ＦＮＯ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７０.７ １；Ｈ,５.５１；Ｎ,２.９４。測定値：Ｃ,７０.７５;Ｈ,５.５８;Ｎ,３.１５。 PartＢ. (±)−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[[トランス−２−(１−ピロリジ ニル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン。 ２．０ｍＬの新しく蒸留されたＴＨＦに含まれる約６０mgのNaH(６０％の油分 散)の懸濁液に対して、２.０ｍＬのＴＨＦに含まれる３３０.９mgの(±)トラン ス−２−(１−ピロリジニル)シクロヘキサノールを室温で加えた。混合物を４５ 分間加熱還流させ、室温へ冷却して、これに０.９ｍＬの１.０８６Ｍのフッ化物 (PaartＡ)を加えた。混合物を２４時間加熱還流させ、冷却して後、反応物を２ ０ｍＬのＨ2Ｏでクエンチした。混合物を３×５０ｍＬのEtOAcで抽出し、２５ｍ Ｌのブラインで洗滌した。一緒にした抽出物をMgSO4上で乾燥し、濃縮して、４ ０：５：５５のＴＨＦ−Et3N−ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィーにかけ て精製し、３４９.９mg(５７％)の生成物を４９.０mg(１０％)の回収されたフッ 化物と共に得た。 融点３９−４７℃；ＦＤＭＳ ６２４.９(Ｍ+),５００.８(base)； Ｃ38Ｈ44Ｎ2Ｏ4Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７３.０５；Ｈ,７.１０；Ｎ,４. ４８。測定値：Ｃ７３.０１,；Ｈ,７.２５；Ｎ,４.２１。 PartＣ. (±)−６−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピロリジニ ル)シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には実施例２１,PartＡ−Ｃに詳述した方法に従って 、４段階に対する収率３６％でケトン(PartＢ)から製造した。 融点１０５℃以上(分解？)；ＦＤＭＳ５９７.１(Ｍ＋１)；Ｃ37Ｈ44Ｎ2Ｏ3Ｓ・ ２.５Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６１.３８；Ｈ,６.０１；Ｎ,３.４ １。測定値：Ｃ,６１.６３；Ｈ,５.７７；Ｎ,３.０１。 実施例 ６０ (±)−６−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼ ピン−１−イル)シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロ リジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. (±)−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[[トランス−２−(ヘキサヒドロ −１Ｈ−アゼピン−１−イル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン。 標題の化合物を、本質的には実施例５９,PartＢで詳述した方法に従って、収 率５４％で６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−フルオロフェニルケトンおよび(±)− トランス−２−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル)シクロヘキサノール から製造した。 融点４３.５−５１.５℃；ＦＤＭＳ６５３.１(Ｍ＋１):Ｃ40Ｈ48Ｎ2Ｏ4Ｓに対す る元素分析計算値：Ｃ,７３.５９；Ｈ,７.４１；Ｎ,４.２９。測定値：Ｃ,７３. ６１；Ｈ,７.６１；Ｎ,４.０７。 PartＢ. (±)−６−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(ヘキサヒドロ− １Ｈ−アゼピン−１−イル)シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２− (１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＡ−Ｃに詳述した方法に従っ て、ケトン(PartＡ)から４段階の収率が２９％で製造した。 融点１１４℃以上(分解？)；ＦＤＭＳ６２５.１(Ｍ＋１)；Ｃ39Ｈ48Ｎ2Ｏ3Ｓ・ ２.５Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６２.１８；Ｈ,６.２８；Ｎ,３.３ ０。測定値：Ｃ,６２.０２；Ｈ,６.２８；Ｎ,３.１２。 実施例 ６１ (±)−６−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(イミダゾール−イル)シク ロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. (±)−トランス−２−(イミダゾール−１−イル)シクロヘキサノール 。 約２００ｍＬのＨ2Ｏに含まれる２０.１８gのイミダゾール,８１.９５gのＫ2 ＣＯ3および２０.０ｍＬのシクロヘキセン酸化物の混合物を、室温にて１９時間 撹拌した後、１００℃(浴の温度)で７時間およびその後室温にて一晩撹拌した。 混合物を３×５００ｍＬのEtOAcおよび５００ｍＬのCH2Cl2で抽出した。有機層 を２×３００ｍＬのＨ2Ｏおよび３００ｍＬのブラインで洗滌した。一緒にした 有機層をMgSO4上で乾燥し濃縮した。粗生成物をEtOAcから結晶化させて結晶性の 固体８.５７g(２６％)を得た。 融点１２７−１３１℃；ＦＤＭＳ１６７(Ｍ＋１)；Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ・０.２２Ｈ2Ｏ に対する元素分析計算値：Ｃ,６３.５２；Ｈ,８.５５；Ｎ,１６.４６。測定値： Ｃ,６３.６３；Ｈ,８.３０；Ｎ,１６.１１。 PartＢ. (±)−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[[トランス−２−(イミダゾール −１−イル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン 標題の化合物を、本質的には、実施例５９,PartＢに詳述した方法に従って、 収率７１％で６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]４−フルオロフェニルケトンおよび(±) トランス−２−(イミダゾール−１−イル)シクロヘキサノール(PartＡ)から製造 した。 融点６８−７８℃；ＦＤＭＳ６２２.４(Ｍ＋１)；Ｃ37Ｈ39Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.３５Ｎ Ｈ4ＯＨに対する元素分析計算値：Ｃ,７０.０９；Ｈ,６.４８；Ｎ,７.４０。測 定値：Ｃ,６９.７５；Ｈ,６.１４；Ｎ,７.０３。 PartＣ. (±)−６−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(イミダゾール− １−イル)シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニ ル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には実施例２１,PartＡ−Ｃに詳述した方法に従って 、４段階の収率が８１％にて、ケトン(PartＢ)から製造した。 融点は１０３℃以上（分解？）：ＦＤＭＳ５９４(Ｍ＋１)；Ｃ36Ｈ39Ｎ3Ｏ3Ｓ・ ２.１Ｃ2Ｈ2Ｏ4・１.１Ｃ4Ｈ8Ｏ2に対する元素分析計算値：Ｃ,６０.８９；Ｈ, ５.９６；Ｎ,４.７８。測定値：Ｃ,６０.４９；Ｈ,５.５９；Ｎ,４.９５。 実施例 ６２ (±)−６−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(４−モルホリニル)シクロ ヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. (±)−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[[トランス−２−(４−モルホリ ニル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例５９,PartＢに詳述した方法に従って、 収率８０％で６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]４−フルオロフェニルケトンおよび(±) −トランス−２−(４−モルホリニル)シクロヘキサノールから製造した。 融点５０−５７℃；ＦＤＭＳ６４０.６(Ｍ+)；Ｃ38Ｈ44Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.１４CH2Cl2 に対する元素分析計算値：Ｃ,７０.１８；Ｈ,６.８４；Ｎ,４.２９。測定値： Ｃ,７０.２０；Ｈ,６.８２；Ｎ,４.３５。 PartＢ. (±)−６−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(４−モルホリニ ル)シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＡ−Ｃに詳述した方法に従っ て、７２％の４段階の収率でケトン(PartＡ)から製造した。 融点１１０℃以上(分解？)；ＦＤＭＳ６１３.４(Ｍ＋１)；Ｃ37Ｈ44Ｎ2Ｏ4Ｓ・ ２.３Ｃ2Ｈ2Ｏ4・１.１Ｃ4Ｈ8Ｏ2に対する元素分析計算値：Ｃ,６０.２６；Ｈ, ６.３１；Ｎ,３.０６。測定値：Ｃ,５９.８８；Ｈ,５.９４；Ｎ,３.００。 実施例 ６３ (±)−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル] ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]３−メトキシ−４−[[トランス−２−（１−ピ ロリジニル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン二蓚酸塩の製造。PartＡ. ３−メトキシ−４−[[トランス−２−(１−ピロリジニル)シクロヘキ シル]オキシ]安息香酸。 標題の化合物を、実施例２０,PartＢおよびＣに記載したのと同様に、９６％ の２段階の収率でメチルバニリン酸塩から製造された。 PartＢ. (±)−６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]３−メトキシ−４−[[トラン ス−２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例４１,PartＣ(但し酸塩化物を作るために チオニル塩化物を用いる)および実施例８１,PartＥに略述した方法に従って、４ ３％の２段階の収率で、６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b] チオフエンから製造された。 融点５０−５４℃；ＦＤＭＳ７３１.８(Ｍ＋１)；Ｃ45Ｈ50Ｎ2Ｏ5Ｓに対する元 素分析計算値：Ｃ,７３.９４；Ｈ,６.９０；Ｎ,３.８３。測定値：Ｃ,７３.７３ ；Ｈ,６.９６；Ｎ,４.００。 PartＣ. (±)−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[[トランス−２ −(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例８１,PartＩで脱ベンジル化および蓚酸 塩形成に関して記述した方法に、本質的には従って、(±)−６−ベンジルオキシ −２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ［ｂ］チオフエ ン−３−イル[３−メトキシ−４−[[トランス−２−(１−ピロリジニル)シクロ ヘキシル]オキシ]フェニル]ケトン(PartＢ)から１２％の２段階の収率で製造し た。 ＦＤＭＳ６４１.３(Ｍ＋１)；Ｃ38Ｈ44Ｎ2Ｏ5Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析 計算値：Ｃ,６１.４５；Ｈ,５.８９；Ｎ,３.４１。測定値：Ｃ,６１.２７；Ｈ, ５.７７；Ｎ,３.４０。 実施例 ６４ (±)−６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[[トランス−２−(１−ピロリ ジニル)シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル) エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 標題の化合物を、本質的には、実施例８５,PartＢに略述した方法に従って、 ５９％の４段階の収率で、(±)−６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピ ロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ −４−[[トランス−２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケ トン(実施例６３,PartＢ)から得た。 ＦＤＭＳ６２７.３(Ｍ＋１)；Ｃ38Ｈ46Ｎ2Ｏ4Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析 計算値：Ｃ,６２.５２；Ｈ,６.２５；Ｎ,３.４７。測定値：Ｃ,６２.７３；Ｈ, ６.１８；Ｎ,３.４３。 実施例 ６５ (±)−６−ヒドロキシ−３−[３−ヒドロキシ−４−[[トランス−２−(１−ピロ リジニル)シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニ ル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエンの製造。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＢに略述した方法に従って、 ２９％の収率で(±)−６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[[トランス− ２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１ −ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(実施例６４の遊離塩 基)から製造した。 ＦＤＭＳ６１３.３(Ｍ＋１)。 実施例 ６６ (±)−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル] ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−フルオロ−４−[[トランス−２−(１−ピ ロリジニル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン二蓚酸塩の製造。PartＡ. ６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン−３ −イル３,４−ジフルオロフェニルケトン。 標題の化合物(油状のもの)を、本質的には、実施例８１,PartＣに略述した方 法に従って、９５％の収率にて６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベン ゾ[b]チオフエンおよび３,４−ジフルオロベンゾイル塩化物から製造した。 ＦＤＭＳ４２３(Ｍ＋)；Ｃ24Ｈ19Ｆ2ＮＯ2Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,６８. ０７；Ｈ,４.５２；Ｎ,３.３１。測定値：Ｃ,６８.３６；Ｈ,４.７５；Ｎ,３.３ ７。 PartＢ. (±)−６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−フルオロ−４−[[トラン ス−２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン。 標題の化合物を、実施例５９,PartＢおよび実施例８１,PartＥで記述されたも のと同様に６７％の２段階の収率で、６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミ ノ)ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３,４−ジフルオロフェニルケトン(PartＡ )から製造した。 融点４７−５１℃；ＦＤＭＳ７１９(Ｍ＋１)；Ｃ44Ｈ47ＦＮ2Ｏ4Ｓに対する元素 分析計算値：Ｃ,７３.５１；Ｈ,６.５９；Ｎ,３.９０。測定値：Ｃ,７３.２８； Ｈ,６.７１；Ｎ,４.０１。 PartＣ. (±)−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]３−フルオロ−４−[[トランス−２ −(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン二蓚酸塩。 標題の化合物を、８１％の２段階の収率により、実施例８１,PartＩに記述し たようにケトンから脱ベンジル化および蓚酸塩の生成を経て製造した。 ＦＤＭＳ６２９.３(Ｍ＋１)；Ｃ37Ｈ41ＦＮ2Ｏ4Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分 析計算値：Ｃ,６０.８８；Ｈ,５.６１；Ｎ,３.４６。測定値：Ｃ,６０.９７；Ｈ , ５.７０；Ｎ,３.５９。 実施例 ６７ (±)−６−ヒドロキシ−３−[３−フルオロ−４−[[トランス−２−(１−ピロリ ジニル)シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 標題の化合物を、実施例８５,PartＢの方法と同様な方法を用いて、６６％の ４段階の収率で、(±)−６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニ ル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−フルオロ−４−[[ トランス−２−(１−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン(実 施例６６,PartＢ)から製造した。 融点１１１℃以上(分解？)；ＦＤＭＳ６１４.８(Ｍ＋)；Ｃ37Ｈ43ＦＮ2Ｏ3Ｓ・ ２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６１.９５；Ｈ,５.９６；Ｎ,３.５２ 。測定値：Ｃ,６１.８１；Ｈ,６.１６；Ｎ,３.３８。 実施例 ６８ (±)−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル] ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−フルオロ−４−[[トランス−２−(１−ピ ペリジル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン二蓚酸塩の製造。 標題の化合物を、実施例６６,PartＢおよびＣの方法と同様の方法を用い、１ ３％の４段階の収率で、６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b] チオフエン−３−イル ３,４−ジフルオロフェニルケトン(実施例６６,PartＡ) から製造した。 ＦＤＭＳ６４３.４(Ｍ＋１)：Ｃ38Ｈ43ＦＮ2Ｏ4Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分 析計算値：Ｃ,６１.３０；Ｈ,５.７６；Ｎ,３.４１。測定値：Ｃ,６１.５７；Ｈ ,５.７４；Ｎ,３.５９。 実施例 ６９ (±)−６−ヒドロキシ−３−[３−フルオロ−４−[[トランス−２−(１−ピペリ ジル)シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エ トキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 標題の化合物を、実施例８５,PartＢの方法と同様な方法を用いて、６２％の ３段階の収率で、(±)−６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニ ル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−フルオロ−４−[[ トランス−２−(１−ピペリジル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン(実施 例 ６８の製剤における中間体)から製造した。 ＦＤＭＳ６２９.４(Ｍ＋１)；Ｃ38Ｈ45ＦＮ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・１.１Ｃ4Ｈ8 Ｏに対する元素分析の計算値：Ｃ,６２.７４；Ｈ,６.５６；Ｎ,３.１５。測定値 ：Ｃ,６３.１４；Ｈ,６.２７；Ｎ,２.９２。 実施例 ７０ (±)−６−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピロリジニル)シクロ ヘキシル]オキシ]−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２−[４−[２−(１− ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン−３ −イル ４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニルケトン。 標題の化合物を、本質的には実施例８１,PartＣおよび実施例８５,PartＢで略 述した方法に従って、９３％の収率で６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミ ノ)ベンゾ[b]チオフエンおよび４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゾ イル塩化物から製造した。 融点１６４−１６７℃；ＦＤＭＳ４７３(Ｍ＋)；Ｃ25Ｈ19Ｆ4ＮＯ2Ｓに対する元 素分析計算値：Ｃ,６３.４２；Ｈ,４.０４；Ｎ,２.９６。測定値：Ｃ,６３.６５ ；Ｈ,４.１７；Ｎ,２.８１。 PartＢ. (±)−６−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピロリジニ ル)シクロヘキシル]オキシ]−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２−[４−[ ２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 標題の化合物を、実施例６６,PartＢおよびＣの方法と同様な方法を用いて、 ４１％の６段階の収率で、６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b ]チオフエン−３−イル ４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニルケ トン(PartＡ)から製造した。 融点１２４℃以上(分解？)；ＦＤＭＳ６６５.２(Ｍ＋１)；Ｃ38Ｈ43Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,５９.７１；Ｈ,５.６１；Ｎ,３.３ ２。測定値：Ｃ,５９.４８；Ｈ,５.５５；Ｎ,３.４４。 実施例 ７１ (±)−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピロリ ジニル)シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル) エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。PartＡ. ６−ベンジルオキシ−２−ジメチルアミノ−５−メトキシ−ベンゾ[b] チオフエン。 標題の化合物を、実施例８１,PartＡおよびＢの方法と同様な方法を用いて、 １７％の２段階の収率で、４−ベンキルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド およびＮ,Ｎ−ジメチルチオホルムアミドから製造した。 融点１４０−１４２℃；ＦＤＭＳ３１３(Ｍ＋)；Ｃ18Ｈ19ＮＯ2Ｓに対する元素 分析計算値：Ｃ,６８.９８；Ｈ,６.１１；Ｎ,４.４７。測定値：Ｃ,６８.８１； Ｈ,６.３２；Ｎ,４.１７。 PartＢ. (±)−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−[４−[[トランス−２−( １−ピロリジニル)シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピ ロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 標題の化合物を、実施例７０,PartＡおよびＢの方法と同様な方法を用いて、 ７段階について３７％で６−ベンジル−２−ジメチルアミノ−５−メトキシベン ゾ[b]チオフエン(PartＡ)から製造した。 融点１００℃以上(分解？)；ＦＤＭＳ６２７(Ｍ＋１)；Ｃ38Ｈ46Ｎ2Ｏ4Ｓ・２. ４Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.６Ｃ4Ｈ8Ｏ2に対する元素分析計算値：Ｃ,６０.４９；Ｈ,６. ３１；Ｎ,３.０７。測定値：Ｃ,６０.１１；Ｈ,６.１１；Ｎ,３.４３。 実施例 ７２ (±)−５−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベ ンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シクロ ヘキシル]オキシ]フェニルケトン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ５−メトキシベンゾ[b]チオフエン。 ５−ブロモベンゾ[b]チオフエンを、４−および６−メトキシベンゾ[b]チオフ エンの製造で記載したように(実施例９２,PartＡ参照)、二段階で定量的な収率 でもって、４−ブロモベンゼンチオールおよびブロモアセトアルデヒドジメチル アセタールから製造した：融点は４０−４３.５℃；ＦＤＭＳ２１２.１(Ｍ−１) ；C8H5BrS・０.１０Ｃ7Ｈ8ＯＳに対する元素分析計算値：Ｃ,４６.０１；Ｈ,２. ５７；Ｓ,１５.５３。測定値：Ｃ,４６.１９；Ｈ,２.４９；Ｓ,１５.７９。 ２ｍＬの無水ＤＭＦおよび１ｍＬのMeOH中に含まれる１.８gの５−ブロモベン ゾ[b]チオフエンの溶液に、６８６mgのNaOMeを加えた。混合物を１１０℃(浴温 度)に加熱して、１２１mgのCuBrを加えた。褐色の懸濁液を１１０℃で〜２時間 および〜１４５℃で３０分間加熱した。反応を約５０ｍＬのＨ2Ｏで冷却して混 合物を１００ｍＬのEt2O(２×),EtOAc(１×),およびCH2Cl2(１×)で抽出した。 有機層は５０ｍＬのブラインで洗滌し、化合させ、MgSO4上で乾燥し、濃縮して 、３％Et2O−ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィにかけて８９４.５mg(６４ ％)の標題化合物を、１６８.８mg(９.４％)の５−ブロモベンゾ[b]チオフエンと 共に得た。 融点３９−４１.５℃；ＦＤＭＳ１６４.２(Ｍ+)；Ｃ9Ｈ8ＯＳ・０.１１Ｈ2Ｏに 対する元素分析計算値：Ｃ,６５.０４；Ｈ,４.９８；Ｓ,１９.２９。測定値：Ｃ ,６５.０７；Ｈ,４.９５；Ｓ,１８.９６。 PartＢ. ５−メトキシベンゾ[b]チオフエン−２−ボロン酸。 標題の化合物を、収率５０％で、本質的には実施例１,PartＡの方法に従って 、５−メトキシベンゾ[b]チオフエン(PartＡ)から製造した。 融点２２６−２２８℃；ＦＤＭＳ５６９；Ｃ9Ｈ9ＢＯ3Ｓに対する元素分析計算 値：Ｃ,５１.９６；Ｈ,４.３６。測定値：Ｃ,５１.８５；Ｈ,４.１５。 PartＣ. ５−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ]ベンゾ[b]チオフエン。 標題の化合物を、収率４７％で、本質的には実施例１,PartＢの方法に従って 、５−メトキシベンゾ[b]チオフエン−２−ボロニック酸(PartＢ)および１−(２ −(４−ブロモフエノキシ)エチル)ピロリジンから製造した。 融点１２３−１２６℃；ＦＤＭＳ３５３(Ｍ+)；Ｃ21Ｈ23ＮＯ2Ｓに対する元素分 析計算値：Ｃ,７１.３６；Ｈ,６.５６；Ｎ,３.９６。測定値：Ｃ,７１.０７；Ｈ ,６.４４；Ｎ,４.０１。 PartＤ.４−フルオロフェニル５−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル )エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン。 標題の化合物を、本質的には実施例１,PartＣに詳述した方法に従って、５− メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエン(PartＣ)および４−フルオロベンゾイル塩化物から製造した。粗生成物 をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,５５：４２：３ ＴＨＦ−ヘキサ ン−Et3N)により精製し、２.１１g(４.４４mmol,７１％)の黄色の半固体を得た 。 ＦＤＭＳ４７５(Ｍ+)；Ｃ28Ｈ26ＦＮＯ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７０.７ ２；Ｈ,５.５１；Ｎ,２.９５。測定値:Ｃ,７０.５０;Ｈ,５.４９;Ｎ,２.８３。 PartＥ. (±)−５−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[[トランス−２−(１−ピペリジ ル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン。 ２８ｍＬの無水ＤＭＦ中にNaH(５３０mg,１３.２mmol,６０％の鉱物油中に分 散)を含むスラリーに、７ｍＬのＤＭＦ中の１.６１g(８.７７mmol)の(±)−トラ ンス−２−(１−ピペリジル)シクロヘキサノールを室温で２０分間をかけて滴加 した。アルコキシドの生成を促進させるためにヒートガンを反応混合物に用いた 。水素ガスのゆっくりとした発生が観察された。スラリーを室温で１時間撹拌し て、これに８mlのＤＭＦに含まれている４−フルオロフェニルケトン(２.０９g, ４.３９mmol)を室温で１０分以上かけてカニューレによって添加した。スラリー は直ちに赤味がかったオレンジ色に変色した。反応は終夜(１８時間)撹拌して完 了させた。０℃で７５ｍＬのＨ2Ｏをゆっくりと加え反応をクエンチした。混合 物をEtOAc中に溶解し分配した。水層をEtOAcで抽出した(３×３００ｍＬ)。一 緒にした有機層をMgSO4で乾燥し、３００ｍＬのブラインで洗滌した後、減圧下 で濃縮した。残渣をPrepLＣ(４０：５７：３ ＴＨＦ−ヘキサン−Et3N)で精製 し、２.２４g(３.５１mmol,８０％)の黄色がかった白色の泡状のものを得た。 融点６３−６６℃；ＦＤＭＳ６３９(Ｍ+)：Ｃ39Ｈ46Ｎ2Ｏ4Ｓに対する元素分析 計算値：Ｃ,７３.３２；Ｈ,７.２６；Ｎ,４.３８。測定値：Ｃ,７３.０３；Ｈ, ７.３８；Ｎ,４.２０。 PartＦ. (±)−５−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[[トランス−２−(１−ピペリジ ル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＣで略述した方法に従って、 ９７％にてケトン(PartＥ)から製造した。 融点１４４−１４7℃；ＦＤＭＳ６３９.３(Ｍ＋)；Ｃ39Ｈ48Ｎ2Ｏ3Ｓ・２.６４ Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６０.６７；Ｈ,５.９０；Ｎ,３.２０。 測定値：Ｃ,６０.６６；Ｈ,５.８９；Ｎ,３.２４。 実施例 ７３ (±)−５−メトキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シクロヘキ シル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 該化合物の遊離塩基を、本質的には、実施例２１,PartＡに詳述した方法に従 っ て、６９％の収率でケトン(実施例７２,PartＥ)から製造した。標題の化合物を 実施例２１,本質的にはPartＣに略述した方法に従って製造した。 遊離塩基：融点５３−５６℃；ＦＤＭＳ６２５(Ｍ＋)。 二蓚酸塩：融点１３９−１４５℃；ＦＤＭＳ６２５(Ｍ＋)；Ｃ39Ｈ48Ｎ2Ｏ3Ｓ・ ２.０Ｃ2Ｈ2Ｏ4；Ｃ,６４.１６；Ｈ,６.５１；Ｎ,３.４８。測定値：Ｃ,６３.８ ８；Ｈ,６.５７；Ｎ,３.４１。 実施例 ７４ (±)−５−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シクロヘ キシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. (±)−５−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル) シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＢに詳述した方法に従って、 ８９％の収率でメトキシベンゾ[b]チオフエン(実施例７３の遊離塩基)から製造 した。 融点１０３−１０６℃；ＦＤＭＳ６１０(Ｍ+)；Ｃ38Ｈ46Ｎ2Ｏ3Ｓ・１.４８Ｈ2 Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,７１.５９；Ｈ,７.７４；Ｎ,４.３９。測定値： Ｃ,７１.５９；Ｈ,７.４４；Ｎ,４.３２。 PartＢ. (±)−５−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル) シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＣに詳述した方法に従って、 遊離塩基から製造した。 融点１７２−１７６℃(分解)；ＦＤＭＳ６１１(Ｍ＋)；Ｃ38Ｈ46Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2 Ｈ2Ｏ4・１.５Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,６１.６７；Ｈ,６.５３；Ｎ, ３.４２。測定値：Ｃ,６１.４１；Ｈ,６.２１；Ｎ,３.４０。 実施例 ７５ (±)−７−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル] ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シク ロヘキシル]オキシ]フェニルケトン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ２−メトキシベンゼンチオアセトアルデヒドジエチルアセタール。 標題の化合物を、本質的には、Graham,S.L.,らJ.Med.Chem.１９８９年,３２, ２５４８−２５５４に詳述されている方法によって、９０％の粗収率にて２−メ トキシベンゼンチオールから製造した。 PartＢ. ７−メトキシベンゾ[b]チオフエン。 １４０℃で加熱還流されたポリリン酸(ＰＰＡ；６４.１g)と６００ｍＬの乾燥 クロロベンゼンの二相混合物に対して、７５ｍＬのクロロベンゼンに含まれた２ −メトキシベンゼンチオアセトアルデヒドジエチルアセタール(PartＡ)(３０.０ g,１１７mg)を、１.５時間にわたって滴加した。反応混合物を室温に冷却して有 機層をＰＰＡ層からデカントした。ＰＰＡ層を０℃に冷却して、５００ｍＬのＨ2 Ｏで稀釈した。この水層をCH2Cl2で抽出した(３×１００ｍＬ)。一緒にした有 機層を２００ｍＬのブラインで洗滌し、MgSO4上で乾燥して、減圧下で濃縮した 。残渣をPrepLＣによりグラジエント溶出(ヘキサン中０から７％のEt2O)でもっ て精製し、１０.３g(６３.１mmol,５４％)の緑色の油状物を得た。 ＦＤＭＳ１６４(Ｍ+)；Ｃ9Ｈ8ＯＳ・０.０６CH2Cl2に対する元素分析計算値：Ｃ ,６４.２７；Ｈ,４.８３。測定値：Ｃ,６４.１５；Ｈ,４.８１。 PartＣ.７−メトキシベンゾ[b]チオフエン−２−ボロン酸。 標題の化合物を、本質的には実施例１,PartＡの方法に従って、４４％の収率( ５１％出発物質回復)で７−メトキシ[b]ベンゾチオフエン(PartＢ)から製造した 。 融点２７２−２７５℃；ＦＤＭＳ５６９；Ｃ9Ｈ9ＢＯ3に対する元素分析計算値 ：Ｃ,５１.９６；Ｈ,４.３６；Ｎ,０.００。測定値：Ｃ,５１.７１；Ｈ,４.１５ ；Ｎ,０.００。 PartＤ. ７−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ]ベンゾ[b]チオフエン。 標題の化合物を、本質的には、実施例１,PartＢに略述した方法に従って、３ １％の収率で７−メトキシベンゾ[b]チオフエン−２−ボロニック酸(PartＣ)か ら製造した。 融点８８−９０℃；ＦＤＭＳ３５３(Ｍ+)；Ｃ21Ｈ23ＮＯ2Ｓに対する元素分析計 算値：Ｃ７１.３６,；Ｈ,６.５６；Ｎ,３.９６。測定値：Ｃ,７１.１７；Ｈ,６. ５８；Ｎ,３.８３。 PartＥ. ７−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＢに略述した方法に従って、 ７−メトキシベンゾ[b]チオフエン(PartＤ)から製造して、EtOAc−ヘキサンから 再結晶化して９４４mg(２.７８mmol,５６％)の明るいオレンジ色の針状結晶を得 た。 融点１８０−１８３℃；ＦＤＭＳ３３９(Ｍ+)；Ｃ20Ｈ21ＮＯ2Ｓ・０.３Ｈ2Ｏに 対する元素分析計算値：Ｃ,６９.６６；Ｈ,６.３１；Ｎ,４.０６。測定値：Ｃ, ６９.６２；Ｈ,６.２１；Ｎ,４.４６。 PartＦ. ３−(４−フルオロフェニル)カルボニル−２−[４−[２−(１−ピロリ ジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−７−イル ４−フルオロベン エート。 ５.０ｍＬの無水ジクロロエタン中に含まれる７−ヒドロキシ−２−[４−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(PartＥ)(２４４ mg,０.８０８mmol)のスラリーに、４−フルオロベンゾイル塩化物(１０５μＬ, ０.８８８mmol)を室温にて加えた。白色のスラリーを室温にて３時間撹拌し中間 体のエステルを生成させた。反応はその後０℃に冷却して、別に１０５μＬ(０. ８８８mmol)の４−フルオロベンゾイル塩化物を加え、その後塩化アルミニウム( ４３１mg,３.２３mmol)を加えるとスラリーは暗赤色の均一な溶液に変った。反 応を２時間以上にわたりゆっくりと室温に温めた後、２.５日間撹拌した。反応 混合物を２０ｍＬの氷で冷却した２.０ＮのNaOH溶液に注ぎ入れた。混合物をEtO Acに溶解し、層分離を行なった。水層をEtOAcで抽出した(２×１００ｍＬ)。一 緒にした有機層をMgSO4で乾燥し減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマト グラフィー(シリカゲル４％(MeOH中の１０％ＮＨ4ＯＨ)／CH2Cl2)で精製し、４ ０８mg(.７００mmol,８７％)の灰色がかった白色の泡状のものを得た。 融点６４−６８℃；ＦＤＭＳ５８３(Ｍ＋)；Ｃ34Ｈ27Ｆ2ＮＯ4Ｓ・０.０８CH2Cl2 に対する元素分析計算値：Ｃ,６９.３３；Ｈ,４.６４；Ｎ,２.３７。測定値： Ｃ,６９.３６；Ｈ,４.６１；Ｎ,２.０１。 PartＧ.４−フルオロフェニル ７−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジ ニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン。 ０.５ｍＬの無水ＴＨＦ(またはＤＭＦ)に含まれるNaH(１４.４mg,０.１７１mm ol,鉱物油中の６０％分散液)のスラリーに対して、０.５ｍＬのＴＨＦ(またはＤ ＭＦ)に含まれる(±)−トランス−２−(１−ピペリジル)シクロヘキサノールを カニューレによって添加した。反応混合物をヒートガンで温めアルコキシド生成 の初期化を行い、次に室温で２時間撹拌した。スラリーを０℃に冷却して０.５ ｍＬのＴＨＦ(またはＤＭＦ)中の４−フルオロ安息香酸塩(PartＦ)(１００mg,０ .１７１mmol)を滴加した。反応を０℃にて１時間撹拌した後、４５分間撹拌しな がら室温に温めた。反応を１５ｍＬのＨ2Ｏにて０℃に冷却した。水層をEtOAcで 抽出(３×５０ｍＬ)して、一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し減圧下で濃縮し た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,７０：２７：３ ＴＨＦ −ヘキサン−Et3N)で精製し、６７.９mg(.１４７mmol,８６％)の褐色固体を得た 。 融点１３８−１４２℃；ＦＤＭＳ４６２(Ｍ＋)；Ｃ27Ｈ24ＦＮＯ3Ｓ・０.５７Ｈ2 Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,６８.７３；Ｈ,５.３７；Ｎ,２.９７。測定値 ：Ｃ,６８.９５；Ｈ,５.６６；Ｎ,３.３０。 PartＨ.(±)−７−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[[トランス−２−(１−ピペリジ ル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン二蓚酸塩。 標題の化合物の遊離塩基を、本質的には、実施例７２,PartＥの方法に従って 、１８％の収率で、４−フルオロフェニルケトン(PartＧ)および(±)−トランス −２−(１−ピペリジル)シクロヘキサノール(実施例２０,PartＡ)から製造した 。二蓚酸塩は、その後に、本質的には実施例２１,PartＣの方法に従って、遊離 塩基から製造した。 ＦＤＭＳ６２５(Ｍ＋)；Ｃ38Ｈ44Ｎ2Ｏ4Ｓ・２.５Ｃ2Ｈ2Ｏ4・３.２Ｈ2Ｏに対す る元素分析計算値：Ｃ,５６.９１；Ｈ,６.１５；Ｎ,３.０９。測定値：Ｃ,５６. ６１；Ｈ,５.８０；Ｎ,３.４７。 実施例 ７６ (±)−６−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シクロペ ンチル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ.(±)−トランス−２−(１−ピペリジル)シクロペンタノール。 標題の化合物を、本質的には、実施例２０,PartＡに略述した方法に従って、 ８１％の収率でシクロペンテン酸化物およびピペリジンから製造した。 ＦＤＭＳ１６９.１(Ｍ+)；Ｃ10Ｈ19ＮＯ・０.２４Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値 ：Ｃ,６９.１９；Ｈ,１１.３１；Ｎ,８.０７。測定値：Ｃ,６９.１９；Ｈ,１１. ４０；Ｎ,８.２１。 PartＢ.(±)−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[[(±)−トランス−２−(１−ピペ リジル)シクロペンチル]オキシ]フェニルケトン。 標題の化合物を、本質的には実施例７２,PartＥに略述した方法に従って、７ ０％の収率で４−フルオロフェニル６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリ ジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン(実施例５９, PartＡ)および(±)−トランス−２−(１−ピペリジル)シクロペンタノール(Part Ａ)から製造した。 融点６８−７２℃；ＦＤＭＳ６２５(Ｍ+)；Ｃ38Ｈ44Ｎ2Ｏ4Ｓに対する元素分析 計算値：Ｃ,７３.０５；Ｈ,７.１０；Ｎ,４.４８。測定値：Ｃ,７３.２７；Ｈ, ６.９６；Ｎ,４.３０。 PartＣ.(±)−６−メトキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シク ロペンチル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＡに詳述した方法に従って、 ５７％の収率でケトン(PartＢ)から製造した。 融点６１−６４℃；ＦＤＭS６１１(Ｍ＋)；Ｃ38Ｈ46Ｎ2Ｏ3Ｓ・０.３９Ｈ2Ｏに 対する元素分析計算値：Ｃ,７３.８７；Ｈ,７.６３；Ｎ,４.５３。測定値：Ｃ, ７３.８５；Ｈ,７.５３；Ｎ,４.８３。 PartＤ.(±)−６−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シ クロペンチル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 標題化合物の遊離塩基を、本質的には、実施例２１,PartＢに詳述した方法に 従って、７９％の収率でメトキシベンゾ[b]チオフエン(PartＣ)から製造した。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＣに詳述された方法に従って 製造した。 融点１４５−１５０℃；ＦＤＭＳ５９７(Ｍ+)；Ｃ37Ｈ44Ｎ2Ｏ3Ｓ・２.１Ｃ2Ｈ2 Ｏ4・１.６Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,６０.７４；Ｈ,６.３６；Ｎ,３. ４４。測定値：Ｃ,６０.４１；Ｈ,６.４６；Ｎ,３.３７。 実施例 ７７ (±)−３−[４−[[トランス−２−(ジエチルアミノ)シクロヘキシル]オキシ]ベ ンジル]−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ.(±)−トランス−２−(ジエチルアミノ)シクロヘキサノール。 標題の化合物を、本質的には、実施例２０,PartＡで略述した方法に従ってＮ, Ｎ−ジエチルアミンおよびシクロヘキセン酸化物から製造した。 ＦＤＭＳ１７１(Ｍ＋,塩基)；Ｃ10Ｈ21ＮＯ・０.２６CH2Cl2に対する元素分析計 算値：Ｃ,６３.７３；Ｈ,１１.２２；Ｎ,７.２４。測定値：Ｃ,６３.８０；Ｈ, １１.３５；Ｎ,７.５２。 PartＢ.(±)−４−[[トランス−２−(ジエチルアミノ)シクロヘキシル]オキシ] フェニル６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル] ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例７２,PartＥに略述した方法に従って、 ６７％の収率で、４−フルオロフェニル ６−メトキシ−２−[４−[２−(１− ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン(実施 例５９,PartＡ)および(±)−トランス−２−(ジエチルアミノ)シクロヘキサノー ル(PartＡ)から製造した。 ＦＤＭＳ６２７(Ｍ+);Ｃ38Ｈ46Ｎ2Ｏ4Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７２.８１ ；Ｈ,７.４０；Ｎ,４.４７。測定値：Ｃ,７３.０６；Ｈ,７.４４；Ｎ,４.６５。 PartＣ.(±)−３−[４−[[トランス−２−(ジエチルアミノ)シクロヘキシル]オ キシ]ベンジル]−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 標題の化合物を、本質的には実施例２１,PartＡに詳述した方法に従って、７ ９％の収率でケトン(PartＢ)から製造した。 ＦＤＭＳ６１３(Ｍ+);Ｃ38Ｈ48Ｎ2Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７４.４７ ；Ｈ,７.８９；Ｎ,４.５７。測定値：Ｃ,７４.４９；Ｈ,８.１８；Ｎ,４.６６。 PartＤ.(±)−３−[４−[[トランス−２−(ジエチルアミノ)シクロヘキシル]オ キシ]ベンジル]−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＢに詳述された方法に従って 、７３％の収率でメトキシベンゾ[b]チオフエン(PartＣ)から製造した。 融点９５−１００℃；ＦＤＭＳ５９９(Ｍ+)；Ｃ37Ｈ46Ｎ2Ｏ3Ｓ・０.２CH2Cl2に 対する元素分析計算値：Ｃ,７２.５５；Ｈ,７.５９；Ｎ,４.５５。測定値：Ｃ, ７２.２１；Ｈ,７.５９；Ｎ,４.８７。 PartＥ.(±)−３−[４−[[トランス−２−(ジエチルアミノ)シクロヘキシル]オ キシ]ベンジル]−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には実施例２１,PartＣで詳述した方法に従って、遊 離塩基(PartＤ)から製造した。 融点１４３−１４６℃；ＦＤＭＳ５９９(Ｍ+)；Ｃ37Ｈ46Ｎ2Ｏ3Ｓ・２.０Ｃ2Ｈ2 Ｏ4・１.８Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,６０.６４；Ｈ,６.６６；Ｎ,３. ４５。測定値：Ｃ,６０.６３；Ｈ,６.３１；Ｎ,３.２６。 実施例 ７８ (±)−３−[４−[[シス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]オキシ]ベンジ ル]−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル] ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ.(±)−４−[シス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルオキシ]フェニ ル６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ [b]チオフエン−３−イルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例７２,PartＥに略述した方法に従って、 ７１％の収率で、４−フルオロフェニル６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピ ロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン(実施例 ５９,PartＡ)および(±)−シス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキサノールから 製造した。 融点６１−６４℃；ＦＤＭＳ５９９(Ｍ＋)；Ｃ36Ｈ42Ｎ2Ｏ4Ｓに対する元素分析 計算値：Ｃ,７２.２１；Ｈ,７.０７；Ｎ,４.６８。測定値：Ｃ,７２.１５；Ｈ, ７.３０；Ｎ,４.６４。 PartＢ.(±)−３−[４−[[シス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]オキシ] ベンジル]−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＡに詳述された方法に従って 、５７％の収率でケトン(PartＡ)から製造した。 ＦＤＭＳ５８５(Ｍ+)；Ｃ36Ｈ44Ｎ2Ｏ3Ｓ・０.２７ＣＨ4Ｏに対する元素分析計 算値：Ｃ,７３.４１；Ｈ,７.６６；Ｎ,４.７２。測定値：Ｃ,７３.６２；Ｈ,７. ７４；Ｎ,４.３２。 PartＣ.(±)−３−[４−[[シス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]オキシ] ベンジル]−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフエン。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＢに詳述された方法に従って 、７５％の収率でメトキシベンゾ[b]チオフエン(PartＢ)から製造した。 融点９５−９８℃；ＦＤＭＳ５７１(Ｍ+)；Ｃ35Ｈ42Ｎ2Ｏ3Ｓに対する元素分析 計算値：Ｃ,７３.６５；Ｈ,７.４２；Ｎ,４.９１。測定値：Ｃ,７３.３９；Ｈ, ７.６３；Ｎ,４.７８。 PartＤ.(±)−３−[４−[[シス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]オキシ] ベンジル]−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＣに詳述した方法に従って、 遊離塩基(PartＣ)から製造した。 融点１０３−１０６℃(分解)；ＦＤＭＳ５７１(Ｍ+)；Ｃ35Ｈ42Ｎ2Ｏ3Ｓ・２.０ Ｃ2Ｈ2Ｏ4・１.７Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,５９.９４；Ｈ,６.３７； Ｎ,３.５８。測定値：Ｃ,５９.８１；Ｈ,６.０９；Ｎ,３.４４。 実施例 ７９ (±)−３−[４−[[トランス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]オキシ]ベ ンジル]−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ.(±)−トランス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキサノール。 ３０ｍＬの無水メタノール中に含まれるシクロヘキセン酸化物(３.６４ｍＬ, ３６.０mmol)の溶液に、ＴＨＦ(１５.０ｍＬ,３０.０mmol)中の２.０Ｍジメチル アミンを滴加した。反応混合物を０℃にて４時間撹拌した。その後溶液を室温に 温め１８時間撹拌した。その後反応混合物を減圧下で濃縮し、１.１１g(粗収率 ２６％)の粗製生成物を得て、未精製のまま次の反応に供した。 PartＢ.(±)−４−[[トランス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]オキシ] フェニル]６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン。 標題の化合物を、本質的に実施例７２,PartＥに略述した方法に従って、収率 ７７％で４−フルオロフェニル６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニ ル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン(実施例５９,Part Ａ)および(±)−トランス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキサノール(PartＡ) から製造した。 融点６５−７０℃；ＦＤＭＳ５９９(Ｍ+)；Ｃ36Ｈ42Ｎ2Ｏ4Ｓに対する元素分析 計算値：Ｃ,７２.２１；Ｈ,７.０７；Ｎ,４.６８。測定値：Ｃ,７１.９８；Ｈ, ６.９６；Ｎ,４.４４。 PartＣ.(±)−３−[４−[[トランス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]オ キシ]ベンジル]−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＡに詳述した方法に従って、 ６６％の収率でケトン(PartＢ)から製造した。 融点５８−６１℃；ＦＤＭＳ５８５(Ｍ+)；Ｃ36Ｈ44Ｎ2Ｏ3Ｓに対する元素分析 計算値：Ｃ,７３.９４；Ｈ,７.５８；Ｎ,４.７９。測定値：Ｃ,７４.１９；Ｈ, ７.５５；Ｎ,５.０７。 PartＤ.(±)−３−[４−[[トランス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]オ キシ]ベンジル]−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 標題の化合物を、本質的には実施例２１,PartＢに詳述した方法に従って、７ ７％の収率でメトキシベンゾ[b]チオフエンから製造した。 融点９７−１０２℃；ＦＤＭＳ５７１(Ｍ+)；Ｃ35Ｈ42Ｎ2Ｏ3Ｓ・０.１９CH2Cl2 に対する元素分析計算値：Ｃ,７２.０１；Ｈ,７.２８；Ｎ,４.７７。測定値：Ｃ ,７２.０４；Ｈ,７.３２；Ｎ,４.４３。 PartＥ.(±)−３−[４−[[トランス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]オ キシ]ベンジル]−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＣで詳述した方法に従って、 遊離塩基(PartＤ)から製造した。 融点１０４−１０６℃(分解)；ＦＤＭＳ５７１(Ｍ+)；Ｃ35Ｈ42Ｎ2Ｏ3Ｓ・２.０ Ｃ2Ｈ2Ｏ4・１.２Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,６０.４４；Ｈ,６.４１； Ｎ,３.５１。測定値：Ｃ,６０.０７；Ｈ,６.２６；Ｎ,３.２１。 実施例 ８０ (±)−７−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シクロヘ キシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ.４−フルオロフェニル７−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル )エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン。 １.６ｍＬの乾燥ＤＭＳＯに含まれている粉末のＫＯＨ(１７７mg,３.１５mmol )の懸濁液に対して、４−フルオロフェニル７−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１ −ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン(３ ５０３７０)(実施例７５,PartＧ)(３６４mg，.７８８mmol)を室温にて添加した 。反応混合物はオレンジ色に変化した。アルコキシドに対し１５分にわたりゆっ く りとヨウ化メチル(４９μＬ，.７９mmol)を加えた。その後反応混合物を１.５時 間撹拌した。別のMeI(２０μＬ，.３２mmol)を加え、１.５時間撹拌し、さらに ２０μＬ(０.３２mmol)のMeIを追加して室温にてさらに３０分間撹拌した。その 後反応混合物を２０ｍＬのＨ2Ｏ中に注入した。この混合物をCH2Cl2で抽出した( ３×２０ｍＬ)。一緒にした有機層をＨ2Ｏで洗滌し(５×１０ｍＬ)、MgSO4で乾 燥して、減圧下で濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル ４％[MeOH中１０％のＮＨ4ＯＨ]／CH2C12)で精製し、１０８mg(.２２６mmol,２ ９％)の白色の泡状物を得た。 ＦＤＭＳ４７５(Ｍ+);Ｃ28Ｈ26ＦＮＯ3Ｓに対する元素分析計算値:Ｃ,７０.７１ ；Ｈ,５.５１；Ｎ,２.９４。測定値:Ｃ,７０.４８；Ｈ,５.７７；Ｎ,２.７２。 PartＢ.(±)−７−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[[トランス−２−(１−ピペリジル) シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例７２,PartＥで略述した方法に従って、 収率７４％で、４−フルオロフェニルケトン(ＢＺ４−ＧＣＹ−２２２)(PartＡ) および(±)−トランス−２−(１−ピペリジル)シクロヘキサノール(実施例２０, PartＡ)から製造した。 融点６６−６９℃；ＦＤＭＳ６３９(Ｍ＋)；Ｃ36Ｈ46Ｎ2Ｏ4Ｓに対する元素分析 計算値：Ｃ,７３.３２；Ｈ,７.２６；Ｎ,４.３８。測定値：Ｃ,７３.６０；Ｈ, ７.５３；Ｎ,４.６５。 PartＣ.(±)−７−メトキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シク ロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 標題の化合物の遊離塩基を、本質的には、実施例２１,PartＡで詳述した方法 に従って、６３％の収率でケトン(PartＢ)から製造した。標題の化合物は、本質 的には、実施例２１,PartＣで略述された方法に従って、得られた遊離塩基から 製造した。 ＦＤＭＳ６２５(Ｍ＋)；Ｃ39Ｈ48Ｎ2Ｏ3Ｓ・２.１Ｃ2Ｈ2Ｏ4・１.４Ｈ2Ｏに対す る元素分析計算値：Ｃ,６１.８３；Ｈ,６.６１；Ｎ,３.３４。測定値：Ｃ,６１. ４９；Ｈ,６.５８；Ｎ,３.４４。 PartＤ.(±)−７−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シ クロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 標題化合物の遊離塩基を、本質的には、実施例２１,PartＢに詳述された方法 に従って、７６％の収率でメトキシベンゾチオフエン(PartＣの遊離塩基)から製 造した。標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＣで略述した方法に従 って、得られた遊離塩基から製造した。 ＦＤＭＳ６１１(Ｍ+)；Ｃ38Ｈ46Ｎ2Ｏ3Ｓ・２.０Ｃ2Ｈ2Ｏ4・３.３Ｈ2Ｏに対す る元素分析計算値：Ｃ,５９.３５；Ｈ,６.７１；Ｎ,３.３０。測定値：Ｃ,５９. ３３；Ｈ,６.６６；Ｎ,３.４５。 実施例 ８１ (±)−３−[４−[[トランス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]オキシ]− ３−メトキシベンジル]−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル) エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ４−ベンジルオキシ−α−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−(ジメチル)フェニルチ オアセトアミド 無水ＴＨＦの４００ｍＬ中に含まれる蒸留したジイソプロピルアミン(２２.９ ｍＬ,１７５mmol)の溶液に対して、−７８℃にてヘキサン(１００ｍＬ,１６０mm ol)中の１.６Ｍ n−ブチルリチウムを４５分間にわたり添加した。混合物を−７ ８℃で１.５時間撹拌した。この溶液に対して、１００ｍＬ中の蒸留したＴＨＦ 中に含まれる４−ベンジルオキシベンズアルデヒド(３０.９g,１４６mmol)およ びＮ,Ｎ−ジメチルチオホルムアミド(１３.７ｍＬ,１６０mmol)の溶液を１時間 にわたってカニューレで注入した。反応混合物を−７８℃で１６時間撹拌した。 反応はその後に５００ｍＬの飽和NH4Cl溶液でクエンチした。混合物をEtOAcで抽 出して(３×１Ｌ)、一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。 残渣をEtOAc／ヘキサンから再結晶して２０.０g(６６.５mmol,４６％)の灰色が かった白色固体を得た。 融点１０４−１０７℃；ＦＤＭＳ３０１(Ｍ＋)；Ｃ17Ｈ19ＮＯ2Ｓに対する元素 分析計算値：Ｃ,６７.７５；Ｈ,６.３５；Ｎ,４.６５。測定値：Ｃ,６７.６１； Ｈ,６.３７；Ｎ,４.５７。 PartＢ. ６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン。 ６５ｍＬの無水のジクロロエタン中に含まれるチオアセトアミド(PartＡ)(５ ００mg,１.６６mmol)の溶液に対して、室温でメタンスルホン酸(０.５４ｍＬ,８ .３mmol)を滴加した。赤色の反応混合物を１.５時間撹拌して後、１０ｍＬのNaH CO3の飽和水溶液中に注ぎ入れ、３ｍＬのＨ2Ｏを添加して強く振とうした。層分 離が生じ有機層をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロ マトグラフィー(シリカゲル,１０％Et2O／ヘキサン)によって精製し、３２７mg( １.１５mmol,７０％)の白色固体を得た。 融点７８−８１℃；ＦＤＭＳ２８３(Ｍ＋)；Ｃ17Ｈ17ＮＯＳに対する元素分析計 算値：Ｃ,７２.０５；Ｈ,６.０５；Ｎ,４.９４。測定値：Ｃ,７２.２２；Ｈ,６. １５；Ｎ,４.８９。 PartＣ. ６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン−３ −イル ３,４−ジメトキシフェニルケトン。 １８ｍＬのクロロベンゼン中に含まれる３,４−ジメトキシベンゾイル塩化物( １.２５０g,６.２３１mmol)の溶液に対して、６−ベンジルオキシ−２−(ジメチ ルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン(PartＢ)(１.０５９g,３.７３８mmol)を加えた。 暗青色の反応混合物を１１０℃に加熱して溶液が褐色に変るまで１７時間撹拌し た。その褐色の溶液を３０ｍＬのNaHCO3の飽和水溶液で０℃に冷却して、EtOAc で抽出した(２×２００ｍＬ)。一緒にした有機層を２００ｍＬのブラインで洗滌 し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,５０：５０ EtOAc−ヘキサン)で精製し、１.２６５g(２.８２６mmol,７６％)の黄色の泡状物 を得た。 融点６９−７２℃；ＦＤＭＳ４４７(Ｍ＋)；Ｃ26Ｈ25ＮＯ4Ｓに対する元素分析 計算値：Ｃ,６９.７８；Ｈ,５.６３；Ｎ,３.１３。測定値：Ｃ,６９.９３；Ｈ, ５.７７；Ｎ,３.２５。 PartＤ. ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニルマグネシウムブロマ イド。 新に蒸留した２４.１ｍＬのＴＨＦに含まれる１−[２−(４−ブロモフエノキ シ)エチル]ピロリジンの溶液に対して、２９３mgのマグネシウムの削り屑を加え た。混合物を３時間、またはマグネシウムが消費され〜２４.１ｍＬの０.４８Ｍ グリニア試薬液を供するまで加熱還流した。 PartＥ. ６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３,４−ジメトキシフェニルケトン。 新に蒸留したＴＨＦ３０ｍＬ中に含まれるジメチルアミノベンゾ[b]チオフエ ニルケトン(PartＣ)(１.２３７g,２.７６３mmol)に対して、ＴＨＦ０.４８Ｍ４ −[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニルマグネシウムブロマイド(PartＤ( ８.６３ｍＬ,４.１４mmol中の)を０℃にて滴加した。得られた明るい赤色の溶液 を０℃で２時間１５分間撹拌した。反応を３０ｍＬのNH4Clの飽和水溶液で０℃ に冷却した。混合物を１５ｍＬのＨ2Ｏで稀釈して、EtOAcで抽出した(２×２０ ０ｍＬ)。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した後、フラッシ ュクロマトグラフィー(シリカゲル,６０：３７：３ ＴＨＦ−ヘキサン−Et3N) によって精製し、１.５０７g(２.５３８mmol,９２％)の黄色の泡状のものを得た 。 融点７４−７７℃；ＦＤＭＳ５９３(Ｍ＋)；Ｃ36Ｈ35ＮＯ5Ｓに対する元素分析 計算値：Ｃ,７２.８３；Ｈ,５.９４；Ｎ,２.３６。測定値：Ｃ,７２.９１；Ｈ, ５.９４；Ｎ,２.６２。 PartＦ. ６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ ルケトン。 １５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に含まれる３,４−ジメトキシフェニルケトン(PartＥ )(１.４９６g,２.５１９mmol)に対して、ナトリウムチオエトキシド(８４８mmol ,１０.１mmol)を加えて、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。その後混合物 を０℃に冷却し、１５ｍＬのNH4Clの飽和水溶液でクエンチした。混合物をCHCl3 で抽出した(３×１５０ｍＬ)。一緒にした有機層を４５０ｍＬのＨ2Ｏおよび、 １５０ｍＬのブラインで洗滌し、MgSO4上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣 をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル６％[MeOH中の１０％ＮＨ4ＯＨ]／ CH2Cl2)で精製し、１.２５１g(２.１５９mmol,８６％)の黄色の泡状のものを得 た。 ＦＤＭＳ５７９(Ｍ＋);Ｃ35Ｈ33ＮＯ5Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７２.５２ ；Ｈ,５.７４；Ｎ,２.４２。測定値：Ｃ,７２.６３；Ｈ,５.７３；Ｎ,２.６４。 PartＧ. (±)−６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[トランス−２−(ジメチ ルアミノ)シクロヘキシル]オキシ−３−メトキシフェニルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例２０,PartＢに略述した方法に従って、 ９３％の収率でフエノール(PartＦ)および(±)−トランス−２−(ジメチルアミ ノ)シクロヘキサノール(実施例７９,PartＡ)から製造した。 融点６６−６９℃；ＦＤＭＳ７０５(Ｍ＋)；Ｃ43Ｈ48Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.６２ＮＨ5Ｏ に対する元素分析計算値：Ｃ,７１.０８；Ｈ,７.０９；Ｎ,５.０５。測定値：Ｃ ,７０.８８；Ｈ,６.７６；Ｎ,４.６５。 PartＨ. (±)−６−ベンジルオキシ−α−[４−[[トランス−２−(ジメチルア ミノ)シクロヘキシル]オキシ]−３−メトキシフェニル]−２−[４−[２−(１− ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−メタノール。 標題の化合物を、本質的には、実施例３１,PartＢに略述した方法に従って、 ケトン(PartＧ)から製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリ カゲル,１０％[MeOH中１０％のＮＨ4ＯＨ]／CH2Cl2)によって精製し、４１８mg( .５９１mmol,６９％)の白色泡状のものを得た。 ＦＤＭＳ７０８(Ｍ＋１)；Ｃ43Ｈ50Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.２２CH2Cl2に対する元素分析 計算値：Ｃ,７１.５４；Ｈ,７.１２；Ｎ,３.８６。測定値：Ｃ,７１.５２；Ｈ, ７.３１；Ｎ,４.０６。 PartＩ. (±)−３−[４−[[トランス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル] オキシ]−３−メトキシベンジル]−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロ リジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 ６−ベンジルオキシで保護された標題の化合物を、本質的には、実施例３１,P artＣで略述された方法に従って、二置換されたメタノール(PartＨ)から製造 した。５.４ｍＬの１：１ＴＨＦ−EtOHの混合物に含まれた粗製の(±)−６−ベ ンジルオキシ−３−[４−[[トランス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]オ キシ]−３−メトキシベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(３７４mg，.５４２mmol)およびPd／c(１０％,３ ７５mg)からなるスラリーを水素の陽圧下(バルーンで)で１９時間撹拌した。反 応混合物を珪藻土パッドを通して濾過してＴＨＦで洗滌した。濾液をその後減圧 下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,１０％[MeOH中 １０％ＮＨ4ＯＨ]／CH2Cl2)にかけ２００mg(.３３３mmol,アルコールから６１％ )の灰色がかった白色の泡状物を得た。標題の化合物を、その後本質的には、実 施例２１,PartＣで略述した方法に従って遊離塩基から製造した。 融点１６７℃(分解)；ＦＤＭＳ６０１(Ｍ＋)；Ｃ36Ｈ44Ｎ2Ｏ4Ｓ・１.８３Ｃ2Ｈ2 Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６２.２２；Ｈ,６.２７；Ｎ,３.６６。測定値 ：Ｃ,６２.２６；Ｈ,６.４０；Ｎ,３.２８。 実施例 ８２ (±)−４−[[トランス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]オキシ]−３−メ トキシフェニル ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン二蓚酸塩の製造。 標題の化合物を、本質的には、実施例８１,PartＩおよび実施例２１,PartＣに 略述した方法に従って、遊離塩基(実施例８１,PartＧ)から製造した。 融点１７０℃(分解)；ＦＤＭＳ６１５(Ｍ＋)；Ｃ36Ｈ42Ｎ2Ｏ5Ｓ・１.８２Ｃ2Ｈ2 Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６１.１５；Ｈ,５.９１；Ｎ,３.６０。測定値 ：Ｃ,６１.１２；Ｈ,６.０５；Ｎ,３.６６。 実施例 ８３ ３−[３−クロロ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−２−[４−[２− (１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。PartＡ. ４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル。 標題の化合物を、本質的には、実施例３７，PartＡの最初の部分で略述した方 法に従って、収率５６％で３−クロロ−４−メチル安息香酸メチルから製造した 。 ＦＤＭＳ２６４(Ｍ＋)；C9H8BrClO2に対する元素分析計算値：Ｃ,４１.０２；Ｈ ,３.０６。測定値：Ｃ,４１.１０；Ｈ,３.１０。 PartＢ. ３−クロロ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸メチル。 標題の化合物を、本質的には、実施例３７,PartＡの第二の部分に略述した方 法に従って、４−臭化メチル−３−クロロ安息香酸メチル(PartＡ)から製造した 。 ＦＤＭＳ２５３（Ｍ＋）；C13H16ClNO2に対する元素分析計算値：Ｃ,６１.５４ ；Ｈ,６.３６；Ｎ,５.５２。測定値：Ｃ,６１.２４；Ｈ,６.１１；Ｎ,５.５３。 PartＣ. ３−クロロ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸。 標題の化合物を、本質的には、実施例２０,PartＣに略述された方法に従って 、７２％の収率で３−クロロ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸メチル (PartＢ)から製造した。この化合物を精製することなしに用いた。 PartＤ. ３−クロロ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル２−[４−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケト ン二蓚酸塩。 標題の化合物の遊離塩基を、本質的には、実施例１,PartＣに略述された方法 に従って、５５％の収率で２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン(実施例４,PartＡ)および３−クロロ−４−[(１−ピロ リジニル)１メチル]安息香酸(PartＣ)から製造した。標題の化合物を、その後、 実施例２１,PartＣに略述された方法に従って、遊離塩基から精製した。 融点９７−１０２℃；ＦＤＭＳ５４４(Ｍ−１)；C32H33ClN2O2Ｓ・２.０Ｃ2Ｈ2 Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,５９.６２；Ｈ,５.１４；Ｎ,３.８６。測定値 ：Ｃ,５９.４１；Ｈ,５.２８；Ｎ,３.９０。 PartＥ. ３−[３−クロロ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−２−[ ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩 。 標題の化合物の遊離塩基を、本質的には、実施例２１,PartＡにおける方法に 従って、５７％の収率でケトン(PartＤの遊離塩基)から製造した。標題の化合物 を、本質的には、実施例２１,PartＣに略述された方法に従って、３−[３−クロ ロ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジ ニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエンから製造した。 融点１２６−１３０℃分解；ＦＤＭＳ５３１(Ｍ＋)；C32H35ClN2OS・２.０Ｃ2Ｈ2 Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６０.８０；Ｈ,５.５３；Ｎ,３.９４。測定値 ：Ｃ,６０.６３；Ｈ,５.８１；Ｎ,３.８７。 実施例 ８４ ３−[３−クロロ−４−[(１−ピロリジニル）メチル]ベンジル]−６−ヒドロキ シ−２−[４−[２−（１−ピロリジニル）エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフ エン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン−３ −イル ３−クロロ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例４１,PartＣに略述した方法(但し酸塩化 物を生成させるためチオニル塩化物を用いる)に従って、９３％の収率で、６− ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン(実施例８１,Part Ｅ)および３−クロロ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸(実施例８３,P artＣ)から製造した。 ＦＤＭＳ５０４(Ｍ−１)；C29H29ClN2O2Sに対する元素分析計算値：Ｃ,６８.９ ６；Ｈ,５.７９；Ｎ,５.５５。測定値：Ｃ,６９.００；Ｈ,５.６２；Ｎ,５.５５ 。 PartＢ. ６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−クロロ−４−[(１−ピロリジニル )メチル]フェニルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例８１,PartＥの方法に従って、９４％の 収率で４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル臭化マグネシウム(実施 例８１,PartＤ)および６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チ オフエン−３−イル ３−クロロ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニルケ トン(PartＡ)から製造した。 ＦＤＭＳ６５１(Ｍ＋)。 PartＣ. ３−クロロ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル ６−ヒドロ キシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフ エン−３−イルケトン二蓚酸塩。 標題の化合物の遊離塩基を、本質的には、実施例８１,PartＩに略述した方法 に従って、７１％の収率でケトンより製造した。標題の化合物は、本質的には、 実施例２１,PartＣに略述した方法に従って製造した。 融点１７４−１７８℃；ＦＤＭＳ５６１(Ｍ+)；C32H33ClN2O3S・１.７５Ｃ2Ｈ2 Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,５９.３３；Ｈ,５.１２；Ｎ,３.７８。測定値 ：Ｃ,５９.３３；Ｈ,５.２７；Ｎ,３.９０． PartＤ. ３−[３−クロロ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６− ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b] チオフエン二蓚酸塩。 標題の化合物の遊離塩基を、本質的には、実施例２１,PartＡに略述した方法 に従って、３８％の収率で上のケトン(PartＣ)から製造した。標題の化合物は、 その後、本質的には、実施例２１,PartＣに略述した方法に従って製造した。 ＦＤＭＳ５４７(Ｍ＋)；C32H35ClN2O2S・１.６６Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６０.９０；Ｈ,５.５４；Ｎ,４.０２。測定値：Ｃ,６０.９０；Ｈ,５. ７２；Ｎ,３.９９。 実施例 ８５ (±)−６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[[トランス−２−(１−ピペリ ジル)シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エ トキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. (±)−６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[[トラン ス−２−(１−ピペリジル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例２０,PartＢに略述した方法に従って、 ７２％の収率で、６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−ヒドロキシ−３−メトキ シフェニルケトン(実施例８１,PartＦ)および(±)−トランス−２−(１−ピペリ ジル)シクロヘキサノール(実施例２０,PartＡ)から製造した。 ＦＤＭＳ７４６(Ｍ+)；Ｃ46Ｈ52Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.１９CH2Cl2に対する元素分析計算 値：Ｃ,７２.８９；Ｈ,６.９４；Ｎ,３.６８。測定値：Ｃ,７２.８４；Ｈ,６.９ ８；Ｎ,４.０３。 PartＢ. (±)−６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[[トランス−２−( １−ピペリジル)シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロ リジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 標題化合物の遊離塩基を、本質的には、実施例２１,PartＡおよび実施例８１, PartＩに略述した方法に従って、４６％の収率でケトン(PartＡ)から製造した。 標題化合物は、その後本質的には、実施例２１,PartＣに略述された方法に従っ て製造した。 融点１６７−１７１℃(分解)；ＦＤＭＳ６４１(Ｍ+)：Ｃ39Ｈ48Ｎ2Ｏ4Ｓ・１.８ ８Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６３.３９；Ｈ,６.４４；Ｎ,３.４６ 。測定値：Ｃ,６３.３９；Ｈ,６.６１；Ｎ,３.２７。 実施例 ８６ (±)−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル] ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[[トランス−２−(１−ピ ペリジル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン二蓚酸塩の製造。 標題化合物の遊離塩基を、本質的には、実施例８１,PartＩの脱ベンジル化の 方法に従って、４１％の収率で、ケトン(実施例８５,PartＡ)から製造した。 融点１５１−１５５℃；ＦＤＭＳ６５５(Ｍ+)；Ｃ39Ｈ46Ｎ2Ｏ5Ｓ・１.７６Ｃ2 Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６２.７９；Ｈ,６.１４；Ｎ,３.４４。測定 値：Ｃ,６２.５６；Ｈ,６.５４；Ｎ,３.３１。 実施例 ８７ (±)−３−[[トランス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]オキシ]イソオキ サゾール−５−イル ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. (±)−メチル ３−[[トランス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシ ル]オキシ]イソオキサゾール−５−カルボキシレート。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＢに略述した方法に従って、 ７３％の収率で、メチル３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボン酸およ び(±)−トランス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキサノール(実施例７９,Part Ａ)から製造した。 ＦＤＭＳ２６８(Ｍ＋)；Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,５８.１９ ；Ｈ,７.５１；Ｎ,１０.４４。測定値：Ｃ,５８.３１；Ｈ,７.５１；Ｎ,１０.５ ４。 PartＢ. (±)−３−[[トランス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]オキシ ]イソオキサゾール−５−カルボン酸。 標題の化合物を、本質的には、実施例２０,PartＣに略述した方法に従って、 エステル(PartＡ)から製造した。 PartＣ. (±)−６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエ ン−３−イル ３−[[トランス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]オキシ] イソオキサゾール−５−イルケトン 標題の化合物を、本質的には、実施例８４,PartＡに略述した方法に従って、 ９２％の収率でイソオキサゾール−５−カルボン酸(PartＢ)および６−ベンジル オキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン(実施例８１,PartＢ)から製 造した。 ＦＤＭＳ５１９(Ｍ＋)；Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.５２Ｈ2Ｏに対する元素分析計算 値：Ｃ,６５.８４；Ｈ,６.４９；Ｎ,７.９４。測定値：Ｃ,６５.８７；Ｈ,６.１ ２；Ｎ,７.５６。 PartＤ. (±)−６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−[[トランス−２−(ジメチ ルアミノ)シクロヘキシル]オキシ]イソオキサゾル−５−イルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例８１,PartＥに略述した方法に従って、 ７７％の収率でケトン(PartＣ)および４−[２−(１−ピロリジニル)]エトキシ] フェニル臭化マグネシウム(実施例８１,PartＤ)から製造した。 ＦＤＭＳ６６６(Ｍ＋) PartＥ. (±)−３−[[トランス−２−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]オキシ ]イソオキサゾル−５−イル ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニ ル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン二蓚酸塩。 標題の化合物の遊離塩基は、本質的には、実施例８１,PartＩで略述した脱ベ ンジル化方法に従って、５１％の収率でケトン(PartＤ)から製造した。標題の化 合物を、本質的には、実施例２１,PartＣにおける方法に従って製造した。 ＦＤＭＳ５７６(Ｍ＋)。 実施例 ８８ ３−[４−[(ジメチルアミノ)メチル]−３−メトキシベンジル]−６−ヒドロキシ −２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン 二蓚酸塩の製造。PartＡ. ４−アリルオキシ−α−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルフェニルチオア セトアミド 標題の化合物を、本質的には、実施例８１,PartＡの方法に従って７０％の収 率で４−アリルオキシベンズアルデヒドから製造した。 ＦＤＭＳ２５１(Ｍ＋) PartＢ. ６−アリルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン。 標題の化合物を、本質的には実施例８１,PartＢに略述された方法に従って、 ４９％の収率でチオアセトアミド(PartＡ)から製造した。 ＦＤＭＳ２３３(Ｍ＋)：Ｃ13Ｈ15ＮＯＳに対する元素分析計算値：Ｃ,６６.９２ ；Ｈ,６.４８；Ｎ,６.００。測定値：Ｃ,６６.７６；Ｈ,６.５４；Ｎ,５.８２。 PartＣ. ４−(ジメチルアミノ)メチル−３−メトキシ安息香酸メチル。 標題の化合物を、本質的には、実施例３７,PartＡで略述した方法に従って、 ７７％の収率で４−臭化メチル−３−メトキシ安息香酸メチル(実施例３７,Part Ａ参照)およびジメチルアミンから製造した。 ＦＤＭＳ２２３(Ｍ＋)；Ｃ12Ｈ17ＮＯ3に対する元素分析計算値：Ｃ,６４.５５ ；Ｈ,７.６７；N,６.２７。測定値：Ｃ,６４.５２；Ｈ,７.６８；Ｎ,６.４３。 PartＤ. ４−(ジメチルアミノ)メチル−３−メトキシ安息香酸。 粗製の標題化合物(重量で＋３０％NaCl)を、本質的には、実施例２０,Part Ｃに略述されている方法に従って、安息香酸メチル(PartＣ)から製造した。 PartＥ. ６−アリルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン−３− イル ４−(ジメチルアミノ)メチル−３−メトキシフェニルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例８４,PartＡで略述されている方法に従 って、７３％の収率(２３％ＳＭが回復)で６−アリルオキシ−２−(ジメチルア ミノ)ベンゾ[b]チオフエン(PartＢ)および４−(ジメチルアミノ)メチル−３−メ トキシ安息香酸(PartＤ)から製造した。 ＦＤＭＳ４２４（Ｍ＋）；Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,６７. ９０；Ｈ,６.６５；Ｎ,６.６０。測定値：Ｃ,６８.１８；Ｈ,６.７７；Ｎ,６.８ １。 PartＦ.６−アリルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−(ジメチルアミノ)メチル−３−メトキ シフェニルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例８１,PartＥに略述した方法に従って、 ７０％の収率でケトン(PartＥ)および４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル臭化マグネシウム(実施例８１,PartＤ)から製造した。 ＦＤＭＳ５７０(Ｍ+);Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ4Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７１.５５ ；Ｈ,６.７１；Ｎ,４.９１。測定値：Ｃ,７１.３０；Ｈ,６.８５；Ｎ,４.８９。 PartＧ.３−[４−(ジメチルアミノ)メチル−３−メトキシベンジル]−６−ヒド ロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フエン二蓚酸塩。 ケトン(PartＦ)の脱酸素化は、本質的には、実施例２１,PartＡで略述した方 法に従って、５７％の粗収率で達成された。 標題化合物の遊離塩基を、上の粗製生成物(１３９mg，.２５０mmol),１０％Pd ／c(１５０mg),および３ｍＬの５：１MeOH−ＴＨＦ混合物中に含まれるp−トル エンスルホン酸−水化物(１０５mg，.５５１mmol)からなるスラリーを２２時間 撹拌還流することによって製造した。反応は３.５ｍＬのNaHCO3飽和水溶液でク エンチし、１５分間強く撹拌して後、減圧下で濃縮乾燥した。残渣を２００ｍＬ のＴＨＦに溶解し３０分間強く撹拌した。スラリーを珪藻土パッドを通して濾過 して、ＴＨＦで洗滌した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグ ラフィー(シリカゲル,１０％[MeOH中の１０％ＮＨ4ＯＨ]／CH2Cl2)にかけて６６ .７mg(.１２９mmol,５２％)の明るい褐色の泡状物を得た。標題の化合物を、本 質的には、実施例２１,PartＣに略述した方法に従って製造した。 ＦＤＭＳ５１７(Ｍ＋)；Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓ・２.０Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.７Ｈ2Ｏ・１. ２Ｃ4Ｈ8Ｏ2(吸湿性)に対する元素分析計算値：Ｃ,５８.６５；Ｈ,６.３１；Ｎ, ３.４４。測定値：Ｃ,５８.２７；Ｈ,６.３１；Ｎ,３.４１。 実施例 ８９ ２−[４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−３−[４−(ジメチルアミ ノ)メチル−３−メトキシベンジル]−６−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフエン二 蓚酸塩の製造。 PartＡ. [２−(４−クロロフエノキシ)エチル]ジメチルアミン。 標題の化合物を、本質的には、実施例３４,PartＡに略述した方法に従って、 ６１％の収率(２６％ＳＭが回復)で、２−臭化メチル４−クロロフェニルエーテ ルおよびジメチルアミンから製造した。 ＦＤＭＳ１９９(Ｍ＋)；C10H14ClNOに対する元素分析計算値：Ｃ,６０.１５；Ｈ ,７.０７；Ｎ,７.０１。測定値:Ｃ,５９.８８；Ｈ,７.０３；Ｎ,７.２２。 PartＢ. ４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニルマグネシウムクロライ ドの製造。 ２３.６ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦに含まれているクロロベンゼン(PartＡ) に対して、２１６mgのマグネシウムの削りくずおよび触媒的な量のヨウ素の結晶 を加えた。混合物を、３６時間、またはすべてのマグネシウムが消費され〜２３ .６ｍＬの０.３８Ｍのグリニア試薬液が乳白色の懸濁液として得られるまで加熱 還 流した。 PartＣ. ６−アリルオキシ−２−[４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−(ジメチルアミノ)メチル−３−メトキ シフェニルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例８１,PartＥで略述した方法に従って、 ８０％の収率でケトン(実施例８８,PartＥ)およびグリニア試薬(PartＢ)から製 造した。 ＦＤＭＳ５４４(Ｍ＋)；Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７０.５ ６；Ｈ,６.６６；Ｎ,５.１４。測定値:Ｃ,７０.３３；Ｈ,６.７３；Ｎ,５.１０ ． PartＤ.２−[４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−３−[４−(ジメ チルアミノ)メチル−３−メトキシベンジル]−６−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオ フエン二蓚酸塩。 ケトン(PartＣ)の脱酸素化を、本質的には、実施例２１,PartＡに略述した方 法に従って４６％の収率で行った。 標題化合物の遊離塩基を、本質的には、実施例８８,PartＧに略述した方法に 従って４５％の収率で製造した。標題の化合物は、その後本質的には、実施例２ １,PartＣに略述した方法に従って製造した。 ＦＤＭＳ４９１(Ｍ+)；Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓ・２.０Ｃ2Ｈ2Ｏ4・１.０６Ｃ4Ｈ8Ｏ2( 吸湿性)に対する元素分析計算値：Ｃ,５８.５４；Ｈ,６.１３；Ｎ,３.６７。測 定値：Ｃ,５８.６２；Ｈ,６.３９；Ｎ,３.７９。 実施例 ９０ ２−[４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−６−ヒドロキシベンゾ[b ]チオフエン−３−イル ４−(ジメチルアミノ)メチル−３−メトキシフェニル ケトン二蓚酸塩の製造。 標題化合物の遊離塩基を、本質的には、実施例８８,PartＧに略述した方法に 従って、３７％の収率で６−アリルオキシ−２−[４−[２−(ジメチルアミノ)エ トキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−(ジメチルアミノ)メチ ル−３−メトキシフェニルケトン(実施例８９,PartＣ)から製造した。二蓚酸塩 は、その後実施例２１,PartＣの方法を用いて遊離塩基から製造した。 ＦＤＭＳ５０５(Ｍ＋)；Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ・２.０Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,５７.８９；Ｈ,５.３０；Ｎ,４.０９。測定値：Ｃ,５７.７５；Ｈ,５. ４７；Ｎ,４.１３。 実施例 ９１ ４−(ジメチルアミノ)メチル−３−メトキシフェニル ６−ヒドロキシ−２− [４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３− イルケトン二蓚酸塩の製造。 標題化合物の遊離塩基を、本質的には、実施例８８,PartＧに略述した方法に 従って、８１％の収率で、６−アリルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニ ル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−(ジメチルアミノ) メチル−３−メトキシフェニルケトン(実施例８８,PartＦ)から製造した。二蓚 酸塩は、その後に実施例２１,PartＣの方法を用いて、遊離塩基から製造した。 ＦＤＭＳ５３１(Ｍ＋)；Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ・２.０Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,５９.１５；Ｈ,５.３９；Ｎ,３.９４。測定値：Ｃ,５８.９６；Ｈ,５. ７３；Ｎ,４.００。 実施例 ９２ (±)−４−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シクロヘ キシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ４−メトキシベンゾ[b]チオフエンおよび６−メトキシベンゾ[b]チオ フエン。 ２５.１０gの３−メトキシベンゼンチオールおよび２００ｍＬのアセトンに含 まれた１９.２ｍＬのブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールの混合物に対 して、２７gのＫ2ＣＯ3を室温で加えた。白色の懸濁液を強く室温にて２時間撹 拌した。混合物を完全なエーテル性の(ethereal)リンスとともに濾過した。濾液 を 濃縮し５００ｍＬのEt2Oに溶解して、３００ｍＬのＨ2Ｏ,０.５ＮＫＯＨ,Ｈ2Ｏ およびブラインで洗滌した。洗滌後にEt2Oで抽出した(３×５００ｍＬ)。一緒に した有機層をMgSO4上で乾燥し濃縮して３７.４６g(定量的)の粗製の３−メトキ シベンゼンチオアセトアルデヒドジメチルアセタールを得た。 １４５℃(浴温)で加熱した、約５００ｍＬのクロロベンゼン中の５３.９gのＰ ＰＡ２層溶液に対して、約１００ｍＬのクロロベンゼン中の１８.４４gの粗製ア セタールを４.５時間にわたって滴加した。暗緑色の二相溶液をさらに２時間激 しく撹拌しながら加熱還流を行った。室温に冷却した後、有機層を分離し、濃縮 し、５００ｍＬのEtOAcに溶解して３００ｍＬのＨ2Ｏおよびブラインで洗滌した 。ＰＰＡ層を約１.０Ｌの水に溶解させてEtOAcで抽出した(４×５００ｍＬ)。抽 出物を３００ｍＬのＨ2Ｏと１：１の飽和水溶液のNaHCO3およびブラインで洗滌 した。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮して、PrepＬＣにてヘキサン で精製して明確に分離した２.４０gの４−メトキシベンゾ[b]チオフエンと７.９ ６gの６−メトキシベンゾ[b]チオフエン(全体で７８％)を得た。 ４−メトキシベンゾチオフエン：ＦＤＭＳ１６４.０(Ｍ＋)；Ｃ9Ｈ8ＯＳに対す る元素分析計算値：Ｃ,６５.８２；Ｈ,４.９１；Ｓ,１９.５２。測定値：Ｃ,６ ６.０１；Ｈ,４.９０；Ｓ,１９.６０。 ６−メトキシベンゾチオフエン：ＦＤＭＳ１６４.０(Ｍ＋)。 PartＢ. ４−メトキシベンゾ[b]チオフエン−２−ボロン酸。 標題の化合物を、本質的には、実施例１,PartＡの方法に従って６２％の収率 で、４−メトキシベンゾチオフエン(PartＡ)から製造した。 融点２６７−２７０℃；ＦＤＭＳ５７０。 PartＣ. ４−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ]ベンゾ[b]チオフエン。 標題の化合物を、本質的には、実施例１,PartＢに略述した方法に従って、５ ３％の収率で４−メトキシベンゾ[b]チオフエン−２−ボロニック酸(PartＢ)か ら製造した。 ＦＤＭＳ３５３(Ｍ＋)。 PartＤ. ４−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＢで略述した方法に従って、 メトキシベンゾ[b]チオフエン(PartＣ)から製造した。EtOAc−ヘキサンからの再 結晶化で７１２mg(２.０９mmol,３８％)の灰色がかった針状の結晶を得た。融点 １９１−１９３℃；ＦＤＭＳ３３９(Ｍ+)；Ｃ20Ｈ21ＮＯ2Ｓ・０.１７Ｈ2Ｏに対 する元素分析計算値：Ｃ,７０.１３；Ｈ,６.２８；Ｎ,４.０９。測定値：Ｃ,６ ９.８１；Ｈ,６.１０；Ｎ,３.８５。 PartＥ. ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フエン−４−イル ４−フルオロベンゾエート。 １０ｍＬの無水ジクロロエタンに含まれる４−ヒドロキシベンゾ[b]チオフエ ン(PartＤ)(６０７mg,１.７９mmol)および４−フルオロベンゾイル塩化物(２３ ３μＬ，１.７９mmol)を室温で１８時間撹拌した。別の４−フルオロベンゾイル 塩化物(１６６μＬ,１.４８mmol)を加えて反応混合物を３日間撹拌した。さらに 酸塩化物(２３３μＬ,１.９７mmol)を加えて、混合物をさらに４時間撹拌した。 その後２５ｍＬのNaHCO3飽和溶液でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した(３× １００ｍＬ)。一緒にした有機層を１００ｍＬのブラインで洗滌し、MgSO4上で乾 燥し、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,５％[MeO H中の１０％ＮＨ4ＯＨ]／CH2Cl2)にかけて、６９９mg(１.５１mmol,８５％)の白 色固体を得た。 ＦＤＭＳ４６１(Ｍ+)；Ｃ27Ｈ24ＦＮＯ3Ｓ・０.１６ＮＨ5Ｏに対する元素分析計 算値：Ｃ,６９.４２；Ｈ,５.３５；Ｎ,３.４８。測定値：Ｃ,６９.４０；Ｈ,５. ３０；Ｎ,３.６５。 PartＦ. ３−(４−フルオロフェニル)カルボニル−２−[４−[２−(１−ピロリ ジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−４−イル ４−フルオロベン ゾエート。 １０ｍＬの無水ジクロロエタン中の４−フルオロベンゾエート(PartＥ)(６８ ３mg,１.４８mmol)溶液に対して、４−フルオロベンゾイル塩化物(１９２μＬ, １.６３mmol)を室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アルミニウム( ７８９mg,５.９２mmol)を加えるとスラリーは暗赤色の均一な溶液に転じた。反 応混合物をゆっくり室温に温め２４時間撹拌した。さらに塩化アルミニウム(３ ９５mg,２.９４mmol)および４−フルオロベンゾイル塩化物(９５μＬ，.８０mmo l)を加えて、反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。その後、反応混合物 を２５ｍＬの氷冷したNaHCO3の飽和水溶液に注ぎ入れた。混合物をEtOAcに溶解 して層分離を行った。水層をEtOAcで抽出した(４×１５０ｍＬ)。一緒にした有 機層を１０ｍＬのブラインで洗滌し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、フ ラッシュクロマトグラフィー(ＭＰＬＣ,シリカゲル,４０：５７：３ＴＨＦ−ヘ キサン−Et3N)で精製し、１９３mg(.３３１mmol,２２％)の白色泡状物を得た。 融点５８−６３℃；ＦＤＭＳ５８３(Ｍ+)；Ｃ34Ｈ27Ｆ2ＮＯ4Ｓに対する元素分 析計算値：Ｃ,６９.９７；Ｈ,４.６６；Ｎ,２.４０。測定値：Ｃ,７０.３７；Ｈ ,５.００；Ｎ,２.３０。 PartＧ. (±)−４−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[[トランス−２−(１−ピペリ ジル)シクロヘキシル]オキシ]フェニルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例７５,PartＧの方法に従って、３２％の 収率で４−フルオロ安息香酸塩(PartＦ)および(±)−トランス−２−(１−ピペ リジニル)シクロヘキサノール(実施例２０,PartＡ)から製造した。 ＦＤＭＳ６２５(Ｍ＋)；Ｃ38Ｈ44Ｎ2Ｏ4Ｓ・２.５Ｃ2Ｈ2Ｏ4・３.２Ｈ2Ｏに対す る元素分析計算値：Ｃ,５６.９１；Ｈ,６.１５；Ｎ,３.０９。測定値：Ｃ,５６. ６１；Ｈ,５.８０；Ｎ,３.４７。 PartＨ. (±)−４−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル) シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 標題の化合物を、本質的には、実施例２１,PartＡに略述した方法に従って、 ２４％の収率でケトン(PartＧ)から製造した。 ＦＤＭＳ６１０(Ｍ＋) PartＩ. (±)−４−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１−ピペリジル) シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には実施例２１,PartＣで略述した方法に従って、遊 離塩基(PartＨ)から製造した。 ＦＤＭＳ６１１(Ｍ＋)；Ｃ38Ｈ46Ｎ2Ｏ3Ｓ・２.１Ｃ2Ｈ2Ｏ4・３.３Ｈ2Ｏに対す る元素分析計算値：Ｃ,５８.９８；Ｈ,６.６６；Ｎ,３.２６。測定値：Ｃ,５８. ７０；Ｈ,６.３２；Ｎ,３.２８。 実施例 ９３ ５−メトキシ−３−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル] −２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン 二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ５−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メ チル]フェニルケトン二蓚酸塩。 標題化合物の遊離塩基を、本質的には、実施例４１,PartＣで略述した方法に 従って、３７％の収率で、５−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エ トキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(実施例７１,PartＣ)および３−メトキシ −４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸(実施例４１,PartＢ)から製造した 。標題の化合物は、本質的には実施例２１,PartＣに略述した方法に従って、遊 離塩基から製造した。 ＦＤＭＳ５７１(Ｍ+)；Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ4Ｓ・２.０Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.４８Ｃ4Ｈ8Ｏ2 に対する元素分析計算値：Ｃ,６０.４６；Ｈ,５.８３；Ｎ,３.５３。測定値：Ｃ ,６０.５７；Ｈ,６.０８；Ｎ,３.５８。 PartＢ. ５−メトキシ−３−[３−メトキシ−４−(１−ピロリジニル−メチル) ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエン二蓚酸塩。 標題化合物の遊離塩基を、本質的には、実施例２１,PartＡの方法に従って、 ６８％の収率でケトン(PartＡ)の遊離塩基から製造した。標題の化合物は、本質 的には、実施例２１,PartＣの方法に従って、遊離塩基から製造した。 遊離塩基：ＦＤＭＳ５５７(Ｍ＋)；Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値： Ｃ,７３.３５；Ｈ,７.２４；Ｎ,５.０３。測定値：Ｃ,７３.４９；Ｈ,７.１２； Ｎ,５.０３。 二蓚酸塩：ＦＤＭＳ５５７(Ｍ＋)；Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ3Ｓ・１.７Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.５ Ｃ4Ｈ8Ｏ2に対する元素分析計算値：Ｃ,６２.７７；Ｈ,６.３４；Ｎ,３.７２。 測定値：Ｃ,６２.６３；Ｈ,６.７３；Ｎ,３.９７。 実施例 ９４ １−[２−[２−フルオロ−４−[[２−[４−[２−(１−ビロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フエノキシ]エチル]ピロリジ ン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ３,４−ジフルオロフェニル ２−[４−[２−(１−ビロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン。 ５０ｍＬの１,２−ジクロロエタンに含まれている３.２３g(１０mmol)の２−[ ４−[２−(１−ビロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエンのスラリ ーを１.７６g(１０mmol)の３,４−ジフルオロベンゾイル塩化物で０℃にて処理 した。混合物を光から遮断し、４.４ｍＬ(４０mmol)のTiCl4を滴加した。反応を ０℃にて５時間撹拌し、その時点で４００ｍＬのNaHCO3の飽和水溶液に注意深く 注いでクエンチした。これに対しEtOAc(２００ｍＬ)を加えて、２層を分離した 。水層をEtOAcで処理した(２×５０ｍＬ)。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥 し、真空中で蒸発させ粗製の油状物を得て、これをクロマトグラフィー(SiO2；C HCl3中で２％MeOH)で精製し、１.７g(３.７mmol,３７％)のケトンを粘稠な油と して得た。Ｃ27Ｈ23Ｆ2ＮＯ2Ｓ・１.０８CHCl3に対する元素分析計算値：Ｃ,５６.９３；Ｈ ,４.１；Ｎ,２.３６。測定値：Ｃ,５６.９０；Ｈ,４.０５；Ｎ,２.４５。 PartＢ. ３−フルオロ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル−２ −[４−[２−(１−ビロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３− イルケトン。 鉱物油(０.３９g,９.８mmol)中の水素化ナトリウムの６０％分散液をヘキサン ですすぎ、減圧下で乾燥した。これに対して、３０ｍＬの乾燥ＴＨＦを加え、続 いて１.１g(９.８mmol)の１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを加えた。ガ スの発生が止んだ後、３０ｍＬのＴＨＦ中に２.２７g(４.９０mmol)の３,４−ジ フルオロフェニル２−[４−[２−(１−ビロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ [b]チオフエン−３−イルケトンを含む溶液を加えた。反応を窒素雰囲気下の周 囲温度で３時間撹拌し、その後に１００ｍＬのブラインおよび６０ｍＬのEtOAc の混合物に注ぎ入れた。層を分離し、水層を３０ｍＬのEtOAcで抽出した。一緒 にした有機層を、ブラインで洗滌し(２×１００ｍＬ)、Na2SO4で乾燥して、減圧 下で濃縮し３.２gの油状物を得た。これをクロマトグラフィー(SiO2；５０／４ ５／５％のＴＨＦ／Hex／Et3N；その後MeOH中の５％CHCl3)により２回精製し、 １.６g(２.９mmol；５８％)の目的とする化合物を粘稠な油状物として得た。Ｃ33Ｈ35ＦＮ2Ｏ3Ｓ・１.４５CHCl3に対する元素分析計算値：Ｃ,５６.５４；Ｈ ,５.０２；Ｎ,３.８３。測定値：Ｃ,５６.４５；Ｈ,５.０；Ｎ,３.８７。 １００mgを二蓚酸塩に転換した。 Ｃ33Ｈ35ＦＮ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・１Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,５８. ７２；Ｈ,５.４６；Ｎ,３.７０．測定値:Ｃ,５８.４６；Ｈ,５.６；Ｎ,３.３２ 。 PartＣ. １−[２−[２−フルオロ−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル) エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フエノキシ]エチル ]ピロリジン二蓚酸塩。 ２５ｍＬのＴＨＦに含まれる１.１g(２mmol)の３−フルオロ−４−[２−(１− ピロリジニル)エトキシ]フェニル２−[４−[２−(１−ビロリジニル）エトキシ フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトンの溶液を０℃において、ヘキサ ン中の１０ｍＬの１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈで処理した。反応を０℃で３０分間撹拌 し、５ｍＬのEtOAcを添加して冷却して、真空中で濃縮した。得られた残渣を氷 浴に浸した後、注意深く１０ｍＬのＴＦＡで処理し、さらに１８６mg(５mmol)の NaBH4で処理した。２時間撹拌した後真空中で蒸発させた。残渣を５０ｍＬの５ Ｎ NaOHに溶解させて、CH2Cl2で抽出した(２×３０ｍＬ)。一緒にした抽出物を Na2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させて９００mgの油状物を得た。クロマトグ ラフィー(ＭＰＬＣ SiO2；６０／３５／５ ＴＨＦ／Hex／ＴＥＡ)で精製し、 １３５mg(０.２５mmol,１２％)の標題の化合物を油状として得て、実施例１,Par tＣの方法に従って二蓚酸塩に変換した。Ｃ33Ｈ37ＦＮ2Ｏ2Ｓ・１.６５Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６２.８９ ；Ｈ,５.８６；Ｎ,４.０４。測定値：Ｃ,６２.９３；Ｈ,６.０５；Ｎ,４.００。 実施例 ９５ １−[２−[４−[[２−[４−[２−(１−ビロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ [b]チオフエン−３−イル]メチル]−２−トリフルオロメチルフエノキシ]エチル ]ピロリジン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル ２−[４−[２−(１ −ビロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン ３０ｍＬのジクロロメタンおよび２滴のＤＭＦに含まれる８g(３８，４mmol) の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸のスラリーを６.７０ｍＬ(７ ６.９mmol)の(COCl)2で処理し、その混合物を周囲温度で４時間撹拌した。得ら れた溶液を真空中で蒸発し、残渣の油状物を減圧下で蒸留し７.２g(３１.８mmol ,８３％)の酸塩化物を無色の油状物として得た。 ３.３８g(１０.４５mmol)の２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフエンの溶液を２００ｍＬの１,２−ジクロロエタンに溶解 して、２.４g(１０.４５mmol)の上記酸塩化物で０℃において処理した。反応は 光から保護し、４.４ｍＬ(３９.８mmol)のTiCl4を滴加した。反応を周囲温度で ４時間撹拌し、その時点で５００ｍＬのNaHCO3の飽和水溶液に注意して注ぎ入れ 冷却した。EtOAc(４００ｍＬ)を加えて二層を分離した。水層をEtOAcで抽出した (２×２００ｍＬ)。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥して、真空中で蒸発し、 油状物を得て、それをクロマトグラフィー(SiO2；７８／２０／２％Hex／ＴＨＦ ／Et3N)で精製し、３.６４g(７.１mmol；６８％)のケトンを 固体として得た。 Ｃ28Ｈ23Ｆ4ＮＯ2Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,６５.８９；Ｈ,４.５１；Ｎ, ２.７３。測定値：Ｃ,６５.７５；Ｈ,４.６８；Ｎ,２.７８。 PartＢ. ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオ フエン−３−イル ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]−３−トリフルオロ フェニルケトン。 鉱物油(０.４７g,１１.７mmol)中の水素ナトリウムの６０％分散液をヘキサン ですすぎ、減圧下で乾燥した。このものに対し、２５ｍＬの乾燥ＤＭＦ、続いて １.３５g(１１.７mmol)の１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを加えた。ガ スの発生がなくなった後、３０ｍＬのＤＭＦに含まれた３g(５.８mmol)の４−フ ルオロ−３−トリフルオロフェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトンの溶液を加えた。反応は窒 素雰囲気下の周囲温度で終夜振とうし、その後、１００ｍＬのブラインおよび６ ０ｍＬのEtOAcの混合物に注ぎ入れた。層を分離し、水層を３０ｍＬのEtOAcで抽 出した。一緒にした有機層をブラインで洗滌し(２×１００ｍＬ)。Na2SO4上で乾 燥して、減圧下で濃縮し、３.８gの油状物を得た。これをクロマトグラフィー(S iO2：５％MeOH／CHCl3中の１％ＮＨ4ＯＨ)で精製し、３.０７g(５mmol；８７％) の標記物質を粘稠な油状で得た。 ＦＤＭＳ６０９(Ｍ＋１) ４１２mgを二蓚酸塩に変換した。 Ｃ34Ｈ35Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ・１.５Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,５９.７５ ；Ｈ,５.１５；Ｎ,３.７７。測定値：Ｃ,５９.６１；Ｈ,５.１６；Ｎ,３.８０。 PartＣ. １−[２−[４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]−２−トリフルオロメチルフエノキ シ]エチル]ピロリジン二蓚酸塩。 ３０ｍＬのＴＨＦに含まれる１g(１.６４mmol)の２−[４−[２−(１−ピロリ ジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[２−(１−ピ ロリジニル)エトキシ]−３−トリフルオロフェニルケトンの溶液を、０℃にてヘ キサン中の９ｍＬの１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈで処理した。０℃にて１時間撹拌して 反応させ、５ｍＬのEtOAcを加えてクエンチし、真空中で濃縮した。得られた残 渣を氷の浴中に浸して注意深く１０ｍＬのＴＦＡで、その後に１２４mg(３.３０ mmol)のNaBH4で処理した。反応を２時間撹拌した後、真空中で蒸発させた。残渣 をNaHCO3の飽和水溶液(２５ｍＬ)とCHCl3(５０ｍＬ)の間に分配した。層を分離 し、水層をCHCl3で抽出した(３×３０ｍＬ)。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾 燥して、真空中で蒸発し、１.１gの油状物を得た。クロマトグラフィー(SiO2；C HCl3中の２％MeOH)による精製で３５３mg(０.５９mmol,３６％)の標題の化合物 を油状物として得た。それを実施例１,PartＣの方法に従って二蓚酸塩に転換し た。 Ｃ38Ｈ41Ｆ3Ｎ2Ｏ10Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,５８.９１；Ｈ,５.３３；Ｎ ,３.６２。測定値：Ｃ,５８.８０；Ｈ,５.２７；Ｎ,３.５7。 実施例 ９６ ３−ニトロ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[４−[２− (１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン二 蓚酸塩の製造。 PartＡ. ３−ニトロ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]安息香酸メチル 塩酸塩。 ３２g(１６２.４mmol)のメチル４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル, ５１.１３g(１９４.９mmol)のトリフェニルホスフインおよび６００ｍＬのCH2Cl2 の混合物を０℃に冷却して、３３.９５gの(１９４.９mmol)ジエチルアゾジカル ボン酸塩で処理した。冷却槽を除き、反応を周囲温度で１６時間撹拌した。減圧 下で濃縮乾燥し、２００ｍＬのCHCl3と混合して濾過した。濾液をクロマトグラ フィー(SiO2；CHCl3中の３％MeOH)にかけて４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香 酸メチルを含む１４.６３gの生成物を得た。それを２００ｍＬのEtOAcに溶解し 、HClガスで２分間処理した。得られた固体を濾過して１１.８１g(３６mmol,２ ２％)の標記生成物のHCl塩を得た。 Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ5・HClに対する元素分析計算値：Ｃ,５０.８４；Ｈ,５.７９；Ｎ, ８.４７。測定値：Ｃ,５０.８４；Ｈ,５.７０；Ｎ,８.６２。 PartＢ. ３−ニトロ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]安息香酸塩酸塩 ３−ニトロ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]安息香酸メチル(５.９g, ２０mmol)を６０ｍＬの５Ｎ HCl水溶液と混合して１６時間還流した。それをト ルエン／EtOHと混合し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた固体を熱EtOA cで摩砕して５.７g(１８mmol,９０％)の安息香酸塩酸塩を得た。 Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ5・HCl・０.１１トルエンに対する元素分析計算値：Ｃ,５０.６０ ；Ｈ,５.５０；Ｎ,８.４７。測定値：Ｃ,５０.６０；Ｈ,５.５１；Ｎ,８.５７。 PartＣ. ３−ニトロ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[ ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イ ルケトン二蓚酸塩。 ２g(６.３mmol)の３−ニトロ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]安息香 酸塩酸塩,２０ｍＬのSOCl2,５０ｍＬの１,２−ジクロロエタンおよび２滴のＤＭ Ｆの混合物を１６時間加熱還流した後、真空中で乾燥する迄蒸発させた。得られ た固体を５０ｍＬの１,２−ジクロロエタンに溶かして、真空下で濃縮した。そ れを５０ｍＬの１,２−ジクロロエタンに再溶解して、続いて１５０ｍＬの１,２ −ジクロロエタンに含まれる２g(６.２mmol)の２−[４−[２−(１−ピロリジニ ル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエンおよび３.３g(２４.７mmol)のAlCl3 の溶液で０℃において処理した。反応は光から保護し０℃で５時間撹拌し、その 時点で２００ｍＬの強く撹拌したNaHCO3の飽和水溶液中に注意深く注いで冷却し た。２００ｍＬのEtOAcおよび４００ｍＬのＴＨＦの溶液を加えて混合物を珪藻 土を通して濾過し、二層を分離した。水層をEtOAc(２００ｍＬ)で抽出した。一 緒にした有機層をブラインで洗滌し、Na2SO4上で乾燥して、真空で蒸発し油状物 を得た。これをクロマトグラフィー(SiO2；CHCl3中の１０％MeOH)で精製し１.２ ６g(２.２mmol,３６％)の目的とする化合物を油状で得た。２００mgの試料を実 施例１,PartＣの方法に従って二蓚酸塩に変換した。 Ｃ33Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,５８.０３；Ｈ,５ .１３；Ｎ,５.４９。測定値：Ｃ,５８.３０；Ｈ,５.１３；Ｎ,５.７４。 実施例 ９７ ３−アミノ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[４−[２− (１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン二 蓚酸塩の製造。 １０ｍＬのEtOHおよび１０ｍＬのHOAcに含まれる３−ニトロ−４−[２−(１− ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン(０.５７g,１mmol)の溶液を ０.５gの５％Pd/cにより４.１バールの初期の水素圧下で振とう式水素化装置に て６０時間かけて水素化を行った。混合物を珪藻土を通して濾過し、減圧下で油 状のものに濃縮した。これを１０ｍＬのNaHCO3の飽和水溶液と７０／３０のEtOA cとMeOHの混合物の間に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空で油状にな るまで濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2：５％MeOH／CHCl3中の１％ＮＨ4ＯＨ) で精製し、０.２６g(０.４７mmol；４７％)の標題化合物を油状にて得た。これ を実施例１,PartＣの方法に従って二蓚酸塩に変えた。 Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.６Ｃ2Ｈ2Ｏ4・１.８MeOHに対する元素分析計算値：Ｃ,５ ６.６９；Ｈ,５.８７；Ｎ,４.９５。測定値：Ｃ,５５.９８；Ｈ,５.８８；Ｎ,５ .２４。 実施例 ９８ １−[２−[２−ニトロ−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フエノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造。 ２００ｍＬのCH2Cl2に含まれる５.７g(９.７mmol)の３−ニトロ−４−[２−( １−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシフェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトンの溶液を０℃にてヘキサ ン中の,１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ４９ｍＬでもって処理した。反応を０℃にて１時 間撹拌した後真空で油状のものに濃縮した。得られた残渣を氷槽に浸して、注意 深く２５ｍＬのＴＦＡを滴加し、次いで７３６mg(１９.５mmol)のNaBH4で処理し た。反応を３０分間撹拌した後に真空で蒸発させた。残渣をNaHCO3(２５ｍＬ)の 飽和水溶液とEtOAc(３００ｍＬ)の間に分配した。５ＮNaOHの水溶液(５０ｍＬ) を加えて層を分離した。水層をEtOAcで抽出した(３×１００ｍＬ)。一緒にした 有機層をNa2SO4上で乾燥して、真空で蒸発させ８gの油状のものを得た。クロマ トグラフィー(SiO2；CHCl3中の２％MeOH)による精製で、３.１g(５.４mmol,５６ ％)の標題化合物を油状物として得た。これを実施例１,PartＣの方法に従って二 蓚酸塩に変えた。 Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ4Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,５９.１１；Ｈ,５ .５０；Ｎ,５.５９。測定値：Ｃ,５９.４０；Ｈ,５.４６；Ｎ,５.８７。 実施例 ９９ １−[２−[２−アミノ−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フエノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造。 標題の化合物を、本質的には、実施例９７について詳述した方法に従って、３ ６％の収率で、１−[２−[２−ニトロ−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニ ル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フエノキシ]エ チル]ピロリジンから製造した。 Ｃ33Ｈ39Ｎ3Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.９５MeOHに対する元素分析計算値：Ｃ,６ ０.５９；Ｈ,６.２７；Ｎ,５.５９。測定値：Ｃ,６０.６２；Ｈ,６.１２；Ｎ,５ .３０。 実施例 １００ ３−ブロモ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[４−[２− (１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン二 蓚酸塩の製造。 PartＡ. ３−ブロモ−４−メトキシフェニル ２−(４−メトキシフェニル)ベ ンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン。 １２０ｍＬの１,２−ジクロロエタンおよび１ｍＬのＤＭＦに含まれる１３.３ ５g(５８mmol)の３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸のスラリーを、８.４ｍＬ( １１６mmol)のSOCl2で処理して、混合物を１６時間加熱還流した。得られた溶液 を真空で油状になるまで蒸発し、５０ｍＬの１,２−ジクロロエタンを加え、減 圧下で再濃縮した。 １２０ｍＬの１,２−ジクロロエタンに含まれる上記油状物の溶液を１３.８６ g(５８mmol)の２−[４−メトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフエンで処理をした。 混合物を０℃に冷却し、光をさえぎり２５ｍＬ(２２８mmol)のTiCl4の滴加処理 を行った。反応を０℃で３時間撹拌し、その時点で１００ｍＬのNaHCO3の飽和水 溶液を注意深く添加してクエンチした。層を分離して有機層をNaHCO3の飽和水溶 液で洗滌した。それをNa2SO4上で乾燥し、真空で蒸発し、２８gの固体を得て、 クロマトグラフィー(SiO2；Hex中の５０％CHCl3)で精製することによって１７. １３g(３７.８１mmol；６５％)のケトンを固体として得た。 PartＢ. ３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル ２−(４−ヒドロキシフェニル )ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン。 ３００ｍＬのジクロロメタン中に含まれる６.５g(１４.３mmol)の３−ブロモ −４−メトキシフェニル ２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフエン− ３−イルケトンの０℃溶液を１５.３g(１１５mmol)のAlCl3で、続いて１７ｍＬ( ２３０mmol)のエタンチオールで処理をした。冷却槽を取除き、反応を周囲温度 で３.５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し冷水中に注ぎ入れた。層を分 離し、水層をEtOAcで抽出した(２×１５０ｍＬ)。一緒にした有機層をNa2SO4上 で乾燥し、蒸発して５.９g(１３.９mmol,９７％)の油状のものを得たが、CH 2 Cl2と混合すると結晶が析出した。 PartＣ. ３−ブロモ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[ ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イ ルケトン二蓚酸塩。 ２５ｍＬのＤＭＦに含まれる１g(２.４mmol)の上記ビス−ヒドロキシ−ベンゾ チオフエンの溶液を、１.６g(９.６mmol)の１−(２−クロロエチル)ピロリジン 塩酸塩で、続いて４.７g(１４.４mmol)のCs2CO3で処理した。混合物を８５℃で １６時間加熱し、その時点で冷却し、１００ｍＬのブライン中に注ぎ入れてEtOA cで抽出した(３×５０ｍＬ)。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、蒸発させ１ .１gの油状物を得た。これをラジアルクロマトグラフィー(SiO2；６０：３５： ５ヘキサン−ＴＨＦ−ＴＥＡ)によって精製し、０.６８g(１.１mmol；４６％)の 油状物を得た。この油状物を実施例１,PartＣの方法に従って二蓚酸塩に変えた 。 実施例 １０１ １−[２−[２−ブロモ−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フエノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造。 ２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに含まれる８３mg(２.２０mmol)のＬＡＨ溶液に対して 、１５ｍＬの乾燥ＴＨＦに含まれる０.６８g(１.１mmol)の３−ブロモ−４−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル) エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトンの溶液を０℃にて滴加 した。反応を周囲温度で２時間撹拌して、１００ｍＬのブライン中に注ぎ入れた 。混合物をEtOAc中の２０％MeOH１５０ｍＬで抽出した。抽出物をMgSO4上で乾燥 して濃縮して５３７mgの油状物を得た。 得られた油状物を１０ｍＬのＴＦＡと混合し、０℃に冷却して、６５mg(１.７ ３mmol)のNaBH4で処理した。冷却槽を取除き、反応を１６時間撹拌した。それを 真空で蒸発させ、NaHCO3の飽和水溶液(２５ｍＬ)とEtOAc(３０ｍＬ)の間に分配 した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(３×２０ｍＬ)。一緒にした有機層 をMgSO4で乾燥し、真空で蒸発し４５０mgの油状物を得た。クロマトグラフィー( SiO2；１％MeOH／CHCl3中の０.５％ＮＨ4ＯＨ)による精製で１２２mg(０.２mmol ,２３％)の標題化合物を油状物として得て、これを実施例１,PartＣの方法に従 って二蓚酸塩に変換した。 ＦＤＭＳ６０５(Ｍ＋)。 実施例 １０２ １−[２−[２−メトキシ−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フエノキシ]エチル]ピロリジ ン二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ３−メトキシ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]安息香酸メチ ル。 該置換ピロリジンを、本質的には、実施例１００,PartＣの製造に関して詳述 した方法に従って、９４％の収率でメチル４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香 酸塩およびＫ2ＣＯ3から製造した。 PartＢ. ３−メトキシ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]安息香酸塩酸 塩。 安息香酸塩酸塩を、本質的には、実施例９６,PartＢの製造に関して詳述した 方法に従って、６３％の収率で３−メトキシ−４−[２−(１−ピロリジニル)エ トキシ]安息香酸メチルから６３％の収率で製造した。 Ｃ14Ｈ19ＮＯ4・HClに対する元素分析計算値：Ｃ,５５.７２；Ｈ,６.６８；Ｎ, ４.６４。測定値：Ｃ,５６.０１；Ｈ,６.８８；Ｎ,４.７０。 PartＣ. ３−メトキシ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２ −[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシフェニルベンゾ[b]チオフエン−３− イルケトン。 該ケトンを、本質的には、実施例９６,PartＣの製造に関して詳述した方法に 従って、３３％の収率にて３−メトキシ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]安息香酸塩酸塩から製造した。 PartＤ. １−[２−[２−メトキシ−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル) エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フエノキシ]エチル ]ピロリジン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例１０１の製造に対して詳述した方法に従 って、１０％の収率で、３−メトキシ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオ フエン−３−イルケトンから製造した。 Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６１.９４；Ｈ,６ .０２；Ｎ,３.８０。測定値：Ｃ,６２.２３；Ｈ,６.０９；Ｎ,３.８９。 実施例 １０３ ３−ヒドロキシ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[４−[ ２−(１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケト ン二蓚酸塩の製造。 標題の化合物を、本質的には、実施例１００,PartＢの製造に対して詳述した 方法に従って、８３％の収率で、３−メトキシ−４−[２−(１−ピロリジニル) エトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベン ゾ[b]チオフエン−３−イルケトンから製造した。 Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・１.２５Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,５ ８.５３；Ｈ,５.６４；Ｎ,３.６９。測定値：Ｃ,５８.４２；Ｈ,５.２７；Ｎ,３ .８６。 実施例 １０４ １−[２−[２−ヒドロキシ−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フエノキシ]エチル]ピロリ ジ ン二蓚酸塩の製造。 標題の化合物を、本質的には、実施例９５,PartＣの製造に対して詳述した方 法に従って、２９％の収率で、３−ヒドロキシ−４−[２−(１−ピロリジニル) エトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベン ゾ[b]チオフエン−３−イルケトンから製造した。 ＦＤＭＳ５４１.９；Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ・１.７５Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６２.６；Ｈ,５.９７；Ｎ,４.００。測定値：Ｃ,６２.４４；Ｈ,６.０ ９；Ｎ,４.１１。 実施例 １０５ ３−プロピル−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[４−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン 二蓚酸塩の製造。 PartＡ. ２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−メ トキシ−３−プロピルフェニルケトン。 ３−ブロモ−４−メトキシフェニル ２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[b] チオフエン−３−イルケトン(１g,２.２mmol),テトラプロピルチン(１.６g,５. ５mmol),テトラキス(トリフェニルホスフイン)パラジウム(Ｏ)(１５０mg,０.１ ３mmol)の混合物を密封したチューブ内にて１３０℃で１８時間加熱した。混合 物を減圧下で濃縮し、３０ｍＬのジエチルエーテルと混合し、３０ｍＬのＫＦの 飽和水溶液で２時間激しく撹拌した。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥した 後濃縮乾燥した。クロマトグラフィー(SiO2；Hex中の４５％ClCH2CH2Cl)による 精製にて０.８８g(２.１mmol,９６％)のプロピル化合物を固体として得た。 ＦＤＭＳ４１６(Ｍ＋)；Ｃ26Ｈ24Ｏ3Ｓ・Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,７ １.８６；Ｈ,６.０３。測定値:Ｃ,７１.４６；Ｈ,５.８２。 PartＢ. ２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４− ヒドロキシ−３−プロピルフェニルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例１００,PartＢの製造に対して、詳述し た方法に従って、定量的な収率で、２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ［b］チ オフエン−３−イル４−メトキシ−３−プロピル−フェニルケトンから製造し た。 ＦＤＭＳ３８８(Ｍ＋)；Ｃ24Ｈ20Ｏ3Ｓ・０.７２CHCl3に対する元素分析計算値 ：Ｃ,６２.６９；Ｈ,４.４４。測定値：Ｃ,６２.５８；Ｈ,４.４。 PartＣ. ３−プロピル−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２ −[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３− イルケトン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例１００,PartＣの製造に対し詳述した方 法に従って、６９％の収率で３−プロピル−４−ヒドロキシフェニル ２−(４ −ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトンから製造した。 Ｃ36Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.１５CCl4に対する元素分析計算値：Ｃ,７ １.６６；Ｈ,６.９９；Ｎ,４.６２。測定値：Ｃ,７１.８５；Ｈ,７.２３；Ｎ,４ .２３。 実施例 １０６ ３−エチル−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[４−[２− (１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン二 蓚酸塩の製造。 PartＡ. ３−エチル−４−メトキシフェニル ２−(４−メトキシフェニル)ベ ンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン。 エチル化合物を、本質的には、実施例１０５,PartＡの製造に対して詳述した 方法に従って、４５％の収率で、３−ブロモ−４−メトキシフェニル ２−(４ −メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトンおよびテトラエチル チンから製造した。 Ｃ25Ｈ22Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７４.６；Ｈ,５.５１。測定値：Ｃ, ７４.９；Ｎ,５.６５。 PartＢ. ３−エチル−４−ヒドロキシフェニル ２−(４−ヒドロキシフェニル )ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例１００,PartＢの製造に対して詳述した 方法に従って、９６％の収率で、３−エチル−４−メトキシフェニル ２−(４ −メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトンから製造した。 ＦＤＭＳ３７４(Ｍ＋)；Ｃ23Ｈ18Ｏ3Ｓ・０.１CHCl3に対する元素分析計算値： Ｃ,７１.８１；Ｈ,４.７２。測定値：Ｃ,７１.９２；Ｎ,４.８１。 PartＣ. ３−エチル−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[ ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イ ルケトン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例１００,PartＣの製造に対して詳述した 方法に従って、４２％の収率で、３−エチル−４−ヒドロキシフェニル ２−( ４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトンから製造した。 Ｃ35Ｈ40Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６２.５５；Ｈ,５ .９２；Ｎ,３.７４。測定値：Ｃ,６２.３３；Ｈ,５.８５；Ｎ,３.７４。 実施例 １０７ ３−ブチル−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[４−[２− (１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトンの 製造。 PartＡ. ３−ブチル−４−メトキシフェニル ２−(４−メトキシフェニル)ベ ンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン。 ブチル化合物を、本質的には、実施例１０５,PartＡの製造に対して、４９％ の収率で３−ブロモ−４−メトキシフェニル ２−(４−メトキシフェニル)ベン ゾ[b]チオフエン−３−イルケトンおよびテトラブチルチンから製造した。 ＦＤＭＳ４３０(Ｍ＋)；Ｃ27Ｈ26Ｏ3Ｓ・０.２５Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値 ：Ｃ,７４.５４；Ｈ,６.１４。測定値：Ｃ,７４.７９；Ｎ,６.３２。 PartＢ. ３−ブチル−４−ヒドロキシフェニル ２−(４−ヒドロキシフェニル )ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例１００,PartＢの製造に関して詳述した 方法に従って、９８％の収率で、３−ブチル−４−メトキシフェニル ２−(４ −メトキシフェニル)ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトンから製造した。 Ｃ25Ｈ22Ｏ3Ｓ・０.５CHCl3に対する元素分析計算値：Ｃ,６６.２７；Ｈ,４.９ １。測定値：Ｃ,６６.２９；Ｎ,４.８４。 PartＣ. ３−ブチル−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ２−[ ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イ ルケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例１００,PartＣの製造に対して詳述した 方法に従って、４９％の収率で、３−ブチル−４−ヒドロキシフェニル ２−( ４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトンから製造した。 Ｃ37Ｈ44Ｎ2Ｏ3Ｓ・０.７Hex：Ｃ,７５.３；Ｈ,８.２５；Ｎ,４.２６。測定値： Ｃ,７５.２４；Ｈ,７.９０；Ｎ,３.８７。 実施例 １０８ １−[２−[２−プロピル−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フエノキシ]エチル］ピロリ ジン二蓚酸塩の製造。 標題の化合物を、本質的には、実施例１０１の製造に関して詳述した方法に従 って、５６％の収率にて、３−プロピル−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b] チオフエン−３−イルケトンから製造した。 Ｃ36Ｈ44Ｎ2Ｏ2Ｓ・１.７５Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６５.７；Ｈ ,６.７４；Ｎ,３.７８。測定値：Ｃ,６５.９９；Ｈ,６.５４；Ｎ,３.７１。 実施例 １０９ １−[２−[２−エチル−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フエノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造。 標題の化合物を、本質的には、実施例１０１の製造に関して詳述した方法に従 って、５６％の収率で、３−エチル−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフ エン−３−イルケトンから製造した。 Ｃ35Ｈ42Ｎ2Ｏ2Ｓに対するExact Mass計算値：５５５.３０４５。測定値：５５ ５.３０５７。 実施例 １１０ １−[２−[２−ブチル−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フエノキシ]エチル］ピロリジ ン二 蓚酸塩の製造。 標題の化合物を、本質的には、実施例１０１の製造に関して詳述した方法に従 って、６４％の収率で、３−ブチル−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシフェニル]ベンゾ[b]チオフ エン−３−イルケトンから製造した。 Ｃ37Ｈ46Ｎ2Ｏ2Ｓ・１.７５Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６５.７；Ｈ ,６.７４；Ｎ,３.７８。測定値：Ｃ,６５.９９；Ｈ,６.５４；Ｎ,３.７１。 実施例 １１１ １−[２−[２−アセトアミド−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フエノキシ]エチル]ピロ リジン二蓚酸塩の製造。 １−[２−[２−アミノ−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フエノキシ]エチル]ピロリジ ン(１７８mg,０.３３mmol)を２ｍＬの無水酢酸および２ｍＬのピリジンで処理し た。これを周囲温度で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をト ルエンと混合して、乾燥まで濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2；９５／５Ｔ ＨＦ／Et3N)による精製で７０mg(０.１２mmol,３６％)の標題の化合物を油状物 として得て、これを実施例１.PartＣの方法に従って二蓚酸塩に変えた。Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６１.３２；Ｈ,５ .９４；Ｎ,５.５０。測定値：Ｃ,６１.５９；Ｈ,５.９８；Ｎ,５.５９。 実施例１１２ １−[２−[２−エチルアミノ−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]−チオフエン−３−イル]メチル]フェノキシ]エチル]ピ ロリジン二蓚酸塩の製造。 １−[２−[２−アセトアミド−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ−[b]−チオフエン−３−イル]メチル]フェノキシ]ピロリ ジン(６００mg,１.１mmol)を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解して、２０ｍＬのＴ ＨＦおよび８４mg(２.２mmol)のＬＡＨの混合物に加えた。反応を３時間加熱還 流した後、５ｍＬのEtoAcでクエンチした。このものに対し２５ｍＬの酒石酸カ リウムナトリウム。飽和水溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌してEtoAcで抽 出した(３×３ｍＬ)。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥して、減圧下で４５０ mgの油状のものに濃縮し、これをクロマトグラフィー(SiO2；５％MeOH／CHCl3中 の１％ＮＨ4ＯＨ)で精製し５５mg(０.１mmol；９％)の標題化合物を油状物とし て得て、これを実施例１．PartＣの方法に従って二蓚酸塩に変えた。Ｃ35Ｈ43Ｎ3Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６２.４７；Ｈ,６ .３２,Ｎ,５.６０,測定値：C,６２.４６；Ｈ,６.１９,Ｎ,５.４３。 実施例１１３ １−[２−[２−メタンスルホンアミド−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジ ニル)エトキシ]フェニル]−ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フェノキシ ]エチル]ピロリジン二蓚酸塩の製造。 ２５ｍＬのCH2Cl2に含まれる１−[２−[２−アミノ−４−[[２−[４−[２−( １−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル] フェノキシ]エチル]ピロリジン(７５０mg,１.４mmol)の溶液を、０℃にて１５９ mg(１０７ｍＬ,１.４mmol)のメタンスルホン酸塩化物で処理した。反応を０℃に て８時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2：５ ％MeOH／CHCl3中の１％ＮＨ4ＯＨ)により精製し、４４７mg(０.７２mmol；５２ ％)の標題化合物を油状にて得て、これを実施例１、PartＣの方法に従って二蓚 酸塩に変えた。Ｃ34Ｈ41Ｎ3Ｏ4Ｓ2・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・１Ｈ2Ｏ・０.１EtoAcに対する元素分析計算 値：Ｃ,５５.７９；H,５.８３；Ｎ,５.０８。測定値；Ｃ,５６.０１；Ｈ,５.９ ８；Ｎ,４.７１。 実施例１１４ １−[２−[２−フェニルスルホンアミド−４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジ ニル)エトキシ]フェニル]−ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フェノキシ ]エチル]ピロリジン二蓚酸塩の製造。 この化合物を、本質的には、実施例１１３の製造に関して詳述した方法に従っ て、３５％の収率でフェニルスルホニル塩化物および１−[２−[２−アミノ−４ −[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエ ン−３−イル]メチル]−フェノキシ]エチル]ピロリジンから製造した。 Ｃ39Ｈ43Ｎ3Ｏ4Ｓ2・１.５Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.２Ｈ2Ｏに対する重量分析計算値：Ｃ, ６１.４８；Ｈ,５.７０；Ｎ,５.１２。測定値：Ｃ,６１.２５；Ｈ,６.０５；Ｎ, ４.９７。 実施例１１５ ２−[４−(２−アミノエトキシ]フェニル]−６−ヒドロキシ−３−[３−メチル −４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製 造。 PartＡ．４−(６−メトキシベンゾ[b]チオフエン−２−イル)フェニルトリイソ プロピルシリルエーテル １６０ｍＬの乾燥ＤＭＦに含まれる６−メトキシ−２−(４−ヒドロキシフェ ニル)−ベンゾ[b]チオフエン(１６g,６２.４mmol)の溶液を０℃にてEt3Nで処理 した。これに対し２８.７g(９３.６mmol)のトリイソプロピルトリフルオロメタ ンスルホン酸塩を滴加した。冷却槽を取り除き、反応混合物を周囲温度で２時間 撹拌し、その後２００ｍＬのNaHCO3の飽和水溶液および３００ｍＬのブライン中 に注ぎ入れた。これをヘキサン中の１０％EtoAcで抽出した(３×２００ｍＬ)。 一緒にした抽出物をブラインで洗滌し(２×３００ｍＬ)、MgSO4上で乾燥して、 減圧下で濃縮し、３２gの油状物を得て、クロマトグラフィー(SiO2；ヘキサン中 の５％EtoAc)で精製し、１２.３g(２９.８mmol,４８％)のシリルエーテルを白色 固体として得た。 ＦＤＭＳ４１２(Ｍ＋)；Ｃ24Ｈ32Ｏ2ＳＳｉ・０.６５EtOAcに対する元素分析計 算値：Ｃ,６８.５０；Ｈ,８.１８。測定値：Ｃ,６８.５５；Ｈ,８.１６。 PartＢ．６−メトキシ−２−[４−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル] ベンゾ[b]−チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチ ル]フェニルケトン。 該ケトンを本質的には、実施例９６,PartＣの製造に関して詳述した方法に従 って、８３％の収率で上のベンゾチオフエン,TiCl4および３−メチル−４−[(１ −ピロリジニル)メチル]安息香酸塩酸塩から製造した。 ＥＤＭＳ６１３(Ｍ＋)；Ｃ37Ｈ47ＮＯ3ＳＳｉ・０.２３CHCl3に対する元素分析 計算値：Ｃ,６９.５；Ｈ,７.４０；Ｎ,２.１８。測定値：Ｃ,６９.４３；Ｈ,７. ４８；Ｎ,２.３４。 PartＣ．２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−メトキシベンゾ[b]チオフエン− ３−イル ３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニルケトン。 ＴＨＦ(５０ｍＬ)に含まれた上のシリルエステル(５.２３g,８.５mmol)の溶液 をテトラブチルアンモニウムフッ化物の１Ｍ ＴＨＦ溶液(８.５ｍＬ)で周囲温度 にて処理をした。反応を１６時間撹拌し、真空で濃縮し、CHCl3と混合して、ク ロマトグラフィー(SiO2；CHCl3中の２.５％MeOH)で精製し、３.８g(８.３mmol, ９８％)のフェノキシ生成物を油状にて得た。PartＤ．２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−メトキシ−３−[３−メチル−４ −[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン。 ＴＨＦ(１００ｍＬ)中の上のケトン(４g,８.７mmol)の溶液をＮ2下で０℃に冷 却してＴＨＦ(１７.４ｍＬ)中のＬＡＨの１Ｍ溶液で処理した。浴を取り除き、 反応を周囲温度で２時間撹拌した。０℃にて５００ｍＬのＨ2Ｏを滴加すること によりクエンチし、２００ｍＬのEtoAcおよび５０gの珪藻土を加えた。混合物を 濾過し、層を分離して有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮し、４gのベンジルアルコ ールを得た。 泡状物を１００ｍＬのClCH2CH2Clに溶解してＮ2下で０℃に冷却した。無色の 溶液を５.１g(４３.５mmol)のEt3SiHおよび１０g(８７.４mmol)のＴＦＡで処理 した。反応で０℃で１時間撹拌して後、５０ｍＬのNaHCO3の飽和水溶液でクエン チした。層を分離して、水層を１００ｍＬのCH2Cl2で抽出した。化合した有機層 をMgSO4上で乾燥して、油状のものに濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2；６５ ／３０／５％ Hex／ＴＨＦ／Et3N)によって精製し３.５g(７.９mmol,９１％)の 該メチレン化合物を泡状物として得た。 PartＥ．６−メトキシ−３−[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベ ンジル]−２−[４−[２−(フタールイミド)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフ エン。 上記化合物を本質的には実施例２０,PartＢの製造に関して詳述した方法に従 って、２９％の収率で２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−メトキシ−３−[３ −メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエンおよ びヒドロキシエチルフタールイミドから製造した。 ＦＤＭＳ６１６(Ｍ＋)；Ｃ38Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ・１.２Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値 ：Ｃ,７１.４９；Ｈ,６.０６；Ｎ,４.３９。測定値：Ｃ,７１.５８；Ｈ,６.１０ ；Ｎ,４.３６。 PartＦ．６−ヒドロキシ−３−[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル] ベンジル]−２−[４−[２−(フタールイミジル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエン二蓚酸塩。 この化合物を本質的には、実施例１,PartＤの製造に関して詳述した方法に従 って、５２％の収率で上の６−メトキシベンゾ[b]チオフエンから製造した。PartＧ．２−[４−(２−アミノエトキシ]フェニル]−６−ヒドロキシ−３−[３ −メチル−４−[(１−ピロリジニル)−メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン二 蓚酸塩。 ５０ｍＬのEtOHに含まれる上記フタールイミド(０.４g,０.６６mmol)および１ ｍＬのヒドラジン水和物の混合物を１時間加熱還流した後、減圧下で濃縮乾燥し た。残渣を５０ｍＬの１ＮのNaOH水溶液およびEtoAc中の１０％MeOH５０ｍＬと 混合した。層を分離して、水層をEtoAc中の１０％MeOH２５ｍＬを混合した。一 緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮乾燥を行って、クロマトグラフィー(Si O2；５％MeOH,CHCl3中の１％ＮＨ4ＯＨ)による精製で２３０mg(０.４９mmol,７ ４％)の標題の生成物を固体として得て、それを実施例１,PartＣの方法に従って 二蓚酸塩に変えた。 実施例１１６ (Ｒ)−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−ヒドロキシ−３−(１−ピロリジニル)プ ロポキシ]フェニル]−３−[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベン ジル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ．(２Ｒ)−２−[４−(グリシジルオキシ)フェニル]−６−メトキシ−３− [３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエ ン]。 水素化ナトリウム(１４１mg,３.５mmol)の６０％分散液を窒素雰囲気下でヘキ サンにより洗滌し、減圧下で乾燥した。これに３０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に含まれ る、実施例１１５,PartＣのヒドロキシフェニルベンゾ[b]チオフエン(１.３g,２ .９mmol)の溶液を加えて、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を(２Ｒ)−(−)− グリシジル−３−ニトロベンゼンスルホン酸塩で処理した後、周囲温度で１６時 間撹拌した。反応を、５０ｍＬのNaHCO3の飽和水溶液,１００ｍＬのNaClの飽和 水溶液および１００ｍＬのＨ2Ｏからなる混合物に注入した。それをEtoAcで抽出 した(３×１００ｍＬ)。抽出物をブラインで洗滌し、MgSO4で乾燥し、減圧下で 濃縮して、クロマトグラフィーにより精製し１.２g(２.４mmol,８１％)の油状生 成物を得た。 PartＢ．(Ｒ)−２−[４−[２−ヒドロキシ−３−(１−ピロリジニル)プロポキシ ]フェニル]−６−メトキシ−３−[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル ]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン。 上の(２Ｒ)−[(グリシジルオキシ)フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(１.１８g, １.４mmol)をピロリジン(３３８mg,４.８mmol)およびMeOH(５０ｍＬ)と混合した 。混合物を６時間加熱還流し、油状になるまで濃縮して、クロマトグラフィー(S iO2；３０％ＴＨＦ／ヘキサン中５％Et3N)で精製し、１gの標記生成物を油状に て得た。 PartＣ．(Ｒ)−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−ヒドロキシ−３−(１−ピロリ ジニル)プロポキシ]−フェニル]−３−[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル) メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン 二蓚酸塩。 標題の化合物を本質的には、実施例１１５,PartＦおよびＧの製造に関し詳述 した方法に従って、６１％収率で、上のメトキシベンゾ[b]チオフエンから製造 した。 実施例１１７ １−[２−[４−[[５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリ ジニル)エトキシ]フェニル]−ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フェノキ シ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造。PartＡ．Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フルオロ−４−メトキシ−α−ヒドロキシ−フ ェニルチオアセトアミド。 １００ｍＬのＴＨＦに１８.７ｍＬ(１４２.７mmol)のジイソプロピルアミンが 含まれる−７８℃の溶液を８９.０ｍＬ(ヘキサン中１.６Ｍ；１４２.２mmol)のn −BuLiで処理した。反応混合物を−７８℃で１５分間および０℃にて０.５時間 撹拌した。−７８℃に再冷却後、１００ｍＬのＴＨＦに含まれる２０.０g(１２ ９.７mmol)の３−フルオロ−４−アニスアルデヒドおよび１２.２ｍＬ(１４３. ６mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルチオホルムアミドの溶液を徐々に加えた。完全に添加 した後に、反応を−７８℃で１５分間撹拌して、１００ｍＬのMeOH中の１５ｍＬ のHoAc溶液でクエンチした。混合物を真空で濃縮して、残渣を２５０ｍＬのNaHC O3の飽和水溶液および２５０ｍＬのEtoAcの間に分配した。有機層を分離して水 層をEtoAcで抽出した(２×１００ｍＬ)。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し 、濾過して、真空で濃縮し、２２.４gの油状の固体を得た。Et2Oによる粉末から １６.２１g(６６.６mmol；５１％)の標題の化合物が明るい黄色の固体として得 られた。 Ｃ11Ｈ14ＦＮＯ2Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,５４.３０；Ｈ,５.８０：Ｎ,５ .７６。測定値：Ｃ,５４.００；Ｈ,５.８６；Ｎ,５.７７。 PartＢ．２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾ[b]チオフ エン。 ４００ｍＬのCH2Cl2に含まれる１６.６g(６８.２mmol)のＮ,Ｎ−ジメチル−３ −フルオロ−４−メトキシ−２−ヒドロキシフェニルチオアセトアミド(PartＡ) の溶液を２２.０ｍＬ(３３９.０mmol)のMeSO3Hで滴加処理した。反応を室温で４ 時間撹拌し、０℃に冷却して、５００ｍＬのNaHCO3の飽和水溶液を注意深く添加 してクエンチした。二層を分離して水層をEtoAcで抽出した(５×２００ｍＬ)。 一緒にした有機層を５００ｍＬのNaHCO3の飽和水溶液および５００ｍＬのＨ2Ｏ で洗滌し、Na2SO4上で乾燥して濾過した。真空で溶媒を蒸発して２１.４gの油状 のものを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2；ヘキサン中で１０ ％その後２０％EtoAcのグラジエント)によって精製し２.８７g(１２.７mmol；１ ９％)の標題化合物を明るいピンク色の固体として得た。 ＦＤＭＳ２２５(Ｍ＋);Ｃ11Ｈ12ＦＮＯＳに対する元素分析計算値：Ｃ,５８.６ ５；Ｈ,５.３７；Ｎ,６.２２。測定値:Ｃ,５８.３７；Ｈ,５.４２；Ｎ,６.１７ 。 PartＣ．２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾ[b]チオフ エン−３−イル ４−ニトロフェニル ケトン。 １５ｍＬのクロロベンゼンに含まれる１.０８g(４.８２mmol)の２−ジメチル アミノ−５−フルオロ−６−メトキシベンゾ[b]チオフエン(PartＢ)の溶液を０. ９９g(５.３１mmol)の４−ニトロベンゾイル塩化物で処理した。反応を室温で１ ７時間撹拌して、１００ｍＬのEtoAcで希釈した。その溶液を続いて２ＮのNaOH の水溶液で(２×５０ｍＬ),Ｈ2Ｏ(５０ｍＬ)およびブライン(５０ｍＬ)で洗滌 した後、Na2SO4上で乾燥して濾過した。真空で溶媒を蒸発させて２.１gの黒ずん だ固体を得て、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2；ヘキサン中１０％のその 後２０％、さらに４０％のEtoAcの勾配)により精製し、０.２７gの出発物質を１ .２５g(３.３４mmol；消費された出発物質に基づいて９３％)の標題化合物を得 た。 ＥＤＭＳ３７４(Ｍ＋)；Ｃ18Ｈ15ＦＮ2Ｏ4Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,５７. ７５；Ｈ,４.０４；Ｎ,７.４８。測定値；Ｃ,５８.０４；Ｈ,３.９８；Ｎ,７.５ ０。 PartＤ．２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾ[b]チオフ エン−３−イル ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ケトン。 ６０ｍＬのＤＭＦ中に含まれた２.０g(５.３４mmol)の２−ジメチルアミノ− ５−フルオロ−６−メトキシベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−ニトロフェ ニルケトン(PartＣ)および１.４g(鉱物油中での６０％分散物：３５.０mmol；ヘ キサン洗滌済み)のNaHからなる混合物を、１０ｍＬのＤＭＦに含まれた３.７５ ｍＬ(３２.１mmol)の１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン溶液で泡をコント ロールするような速度にて処理をした。完全に添加を終えた後、反応を室温にて １時間撹拌して、５ｍＬのMeOHを注意して加えてクエンチした。混合物を２００ ｍＬのEtoAcで希釈し、２００mlのＨ2Ｏ中に注ぎ入れた。２層を分離して、有機 層をＨ2Ｏで洗滌し(２×１００ｍＬ)、ブラインで洗滌した(１００ｍＬ)。有機 相をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、５.２１gの琥珀色の油状物を 得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2；CH2Cl2中で２％の、その後５％のM eOHの勾配)による精製で２.１０g(４.７１mmol；８９％)の標題の化合物を明る い黄色の油状物として得た。 ＦＤＭＳ４４２(Ｍ＋)；Ｃ24Ｈ27ＦＮ2Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,６５. １４；Ｈ,６.１５；Ｎ,６.３３．測定値：Ｃ,６５.０８；Ｈ,６.４３；Ｎ,６.２ ９。 PartＥ．５−フルオロ−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]−ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[２−(１−ピロリジニ ル)エトキシ]フェニル ケトン二蓚酸塩。 マグネシウム旋削(６９gm；２.８４mmol)を撹拌棒,窒素注入口,滴下漏斗およ び還流冷却器を備えた３口の丸底の中に入れ窒素気流下で炎で乾燥(Hame-dried) した。ＴＨＦ(５ｍＬ)を反応容器に加え、続いて７３２mg(２.７１mg)の１−[２ −(４−ブロモフェノキシ)エチル]ピロリジンおよび少量のＩ2の結晶を加えた。 容器の内容物を７時間ゆるく加熱還流させ、その時点ではすべてのMgが消費され ていた。反応を０℃に冷却して、それを、１０ｍＬのＴＨＦ中に含まれる１.０ ０g(２.２６mmol)の２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−メトキシベンゾ[b ]チオフエン−３−イル ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニルケト ン(PartＤ)の０℃溶液に対してカニューレを用いて添加した。混合物を１６時間 ０℃にて撹拌し、１０ｍＬのＨ2Ｏでクエンチして、１ＮのHCl水溶液を用いｐＨ ７−８の酸性にした。混合物をCH2Cl2で抽出した(４×１００ｍＬ)。一緒にした 有機の抽出物をＨ2Ｏで洗滌し、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過して真空で濃縮して １.５３gの油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2；４：１１：８ ４ ＴＥＡ／ＴＨＦ／ヘキサン)により１.１８g(２.１２mmol；７８％)の標題の 化合物を油として得た。試料を、実施例１,PartＣに記述した方法に従って二蓚 酸塩に変えた。 ＦＤＭＳ５８９(Ｍ＋)；Ｃ34Ｈ37ＦＮ2Ｏ4Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,５７.２２；Ｈ,５.１８；Ｎ,３.５１。測定値：Ｃ，５７.４８；Ｈ， ５.４２；Ｎ,３.５４。 PartＦ． ５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル) エトキシ]フェニル]−ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[２−(１−ピロリ ジニル)エトキシ]フェニル ケトン二蓚酸塩。 実施例１,PartＤで略述した方法に本質的には従って、標題の化合物を６１％ の収率で、５−フルオロ−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エ トキシ]−フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[２−(１−ピロリジ ニル)エトキシ]フェニルケトン(PartＥ)から出発して製造された。試料を実施例 １,PartＣに記述した方法に従って二蓚酸塩に変換した。 ＦＤＭＳ５７５(Ｍ＋)；Ｃ23Ｈ35ＦＮ2Ｏ4Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６１.４９；Ｈ,５.４４；Ｎ,３.８８。測定値：Ｃ,６１.３０；Ｈ,５. ６７；Ｎ,４.０９。 PartＧ．１−[２−[４−[[５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１ −ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル]フ ェノキシ]エチル]ピロリジン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例３,PartＥに詳述した方法に従って、６ ４％の収率で５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニ ル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[２−(１−ピロリ ジニル)エトキシ]フェニル ケトン(PartＦ)から製造した。試料を実施例１,Part Ｃに記述した方法に従って二蓚酸塩に変換した。 ＦＤＭＳ５６１(Ｍ＋１)；Ｃ33Ｈ37ＦＮ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析 計算値：Ｃ,５９.９９；Ｈ,５.５８；Ｎ,３.７８。測定値：Ｃ，５９.７６；Ｈ, ５.６７；Ｎ,３.６８。 実施例１１８ (±)−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−[４−[(トランス−２−(１−ピペリ ジル)シクロヘキシル]オキシ]−ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル) エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン二蓚酸塩の製造。 PartＡ．２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−メトキシベンゾ[b]チオフエ ン−３−イル ４−[[トランス−２−(１−ピペリジル)シクロヘキシル]オキシ] フェニル ケント。 標題の化合物を、本質的には、実施例１１７,PartＤに詳述した方法に従って 、５１％で２−ジメチルアミノ−５−フルオロ−６−メトキシベンゾ[b]チオフ エン−３−イル ４−ニトロフェニルケトン(実施例１１７．PartＣ)および(± −トランス−２−(１−ピペリジル)−シクロヘキサノールから製造した。 ＦＤＭＳ５１０(Ｍ＋１)；Ｃ29Ｈ35ＦＮ2Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,６ ８.２１；Ｈ,６.９１；Ｎ,５.４９。測定値：Ｃ,６８.３２；Ｈ,７.１８；Ｎ,５ . ３９。 PartＢ．(±)−５−フルオロ−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニ ル)エトキシ]フェニル]−ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[[トランス−２ −(１−ピペリジル)シクロヘキシル]オキシ]−フェニル ケトン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例１１７,PartＥで詳述した方法に従って 、７２％の収率(消費した出発物質を基準にして)で２−ジメチルアミノ−５−フ ルオロ−６−メトキシベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[[トランス−２−( １−ピペリジル)シクロヘキシル]オキシ]フェニル ケトン(PartＡ)から製造した 。試料を実施例１,PartＣに記述した方法に従って二蓚酸塩へ変換した。 ＦＤＭＳ６５７(Ｍ＋１)；Ｃ39Ｈ45ＦＮ2Ｏ4Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析 計算値：Ｃ,６１.７１；Ｈ,５.９０；Ｎ,３.３５。測定値：Ｃ,６１.４５；Ｈ, ６.０７；Ｎ,３.６３。 PartＣ．(±)−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジ ニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[[トランス−２ −(１−ピペリジル)シクロヘキシル]オキシ]フェニル ケトン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には実施例１,PartＤに記述した方法に従って、７０ ％の収率で、(±)−５−フルオロ−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリ ジニル)エトキシ]フェニル]−ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[[トランス −２−(１−ピペリジル)シクロヘキシル]オキシ]フェニル ケトン(PartＢ)から 製造した。試料を実施例１,PartＣに記載した方法に従って二蓚酸塩に変換した 。 ＦＤＭＳ６４３(Ｍ＋１)；Ｃ38Ｈ43ＦＮ2Ｏ4Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析 計算値：Ｃ,６１.３０；Ｈ,５.７６；Ｎ,３.４０。測定値：Ｃ,６１.０４；Ｈ, ５.８４；Ｎ,３.４５。 PartＤ．(±)−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−[４−[[トランス−２−(１ −ピペリジル)シクロヘキシル]オキシ]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリ ジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]−チオフエン 二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例３,PartＥに詳述した方法に従って、７ ０％の収率で、(±)−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピ ロリジニル)エトキシ]フェニル]−ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[[トラ ンス−２−(１−ピペリジル)シクロヘキシル]オキシ]−フェニル ケトン(PartＣ )から製造した。試料を実施例１,PartＣに記載した方法に従って二蓚酸塩に変化 させた。 ＦＤＭＳ６２９(Ｍ＋１)；Ｃ38Ｈ45ＦＮ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析 計算値：Ｃ,６２.３６；Ｈ,６.１１；Ｎ,３.４６。測定値：Ｃ,６２.６０；Ｈ, ６.１１；Ｎ,３.５０。 実施例１１９ １−[２−[４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ フラン−３−イル]メチル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造。 PartＡ．２(４−メトキシフェニル)ベンゾフラン。 １００ｍＬのEt2Oに含まれる４６．０g(０.３９mole)のベンゾフラン溶液を反 応温度が２５℃以下に保たれるような速度で、０.４０mol(ヘキサン中１.６Ｍ) のn-BuLiで処理した。混合物を１５分間撹拌して、反応温度を１０℃以下に保つ 速度で、１００ｍＬのEt2O中に５７.２g(０.４０mole)のCuBrを含む１０℃溶液 に加えた。混合物を０.５時間かけて室温にし、３００ｍＬのピロリジン中に９ ３.６gのヨウ化アニソール溶液で処理をした。混合物を１１０℃で３時間加熱し Et2Oを除いた。反応混合物を真空で濃縮して、残渣を３ＬのEtoAc中に溶解した 。オレンジ色の層を２Ｎ HClの水溶液で数回、およびＨ2Ｏで１度洗滌し、MgSO4 上で乾燥して濾過した。真空中での濃縮により残渣を得て、それをMeOHから再結 晶化することによって４４.５gの標題化合物を固体として得た。 融点１４５−１４7℃。 PartＢ．２−(４−メトキシフェニル)ベンゾフラン−３−イル ４−[２−(１− ピロリジニル)エトキシ]フェニル ケトン 標題の化合物を、本質的には実施例１,PartＣに詳述した方法に従って、７９ ％の収率で、２−(４−メトキシフェニル)ベンゾフラン(PartＡ)および４−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシ]安息香酸塩酸塩から製造した。 融点９２−９５℃；ＦＤＭＳ４４１(Ｍ＋)； PartＣ．２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−３−イル ４−[２−(１ −ピロリジニル)エトキシ]フェニル ケトン。 本質的には、実施例１,PartＤに記載した方法に従って、標題の化合物を８１ ％の収率で２−(４−メトキシフェニル)ベンゾフラン−２−イル ４−[２−(１ −ピロリジニル)エトキシ]フェニル ケトン(PartＢ)から製造した。 ＦＤＭＳ４２７(Ｍ＋)；Ｃ27Ｈ25ＮＯ4に対する元素分析計算値：Ｃ,７５.８６ ；Ｈ,５.８９；Ｎ,３.３８。測定値：Ｃ,７５.５９；Ｈ,５.９６；Ｎ,３.４７。 PartＤ．２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾフラン− ３−イル４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ケトン二蓚酸塩。 本質的には、実施例３,PartＤに記載した方法に従って、標題の化合物を７６ ％の収率で、２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン−３−イル ４−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシ]−フェニル ケトン(PartＤ)および１−(２−ク ロロエチル)ピロリジン塩酸塩から製造した。試料を実施例１,PartＣに記載した 方法に従って二蓚酸塩に変えた。 ＦＤＭＳ５２５(Ｍ＋１)．Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ4・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算 値：Ｃ,６３.０６；Ｈ,５.７２；Ｎ,３.９８。測定値：Ｃ,６２.６６；Ｈ,５.７ ５；Ｎ,４.０６。 PartＥ．１−[２−[４−[[２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾフラン−３−イル]−メチル]フェノキシ]エチル]ピロリジン二蓚酸塩 。 本質的には、実施例３,PartＥに詳述した方法により、標題の化合物を８２％ の収率で２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾフラン− ３−イル ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ケトン(PartＤ)か ら製造した。試料を実施例１,PartＣに記載した方法に従って二蓚酸塩に変換し た。 ＦＤＭＳ５１１(Ｍ＋１)；Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ3・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・Ｈ2Ｏに対する元素分 析計算値：Ｃ,６２.７０；Ｈ,６.２６；Ｎ,３.９５。測定値：Ｃ,６２.８３；Ｈ ,６.１３；Ｎ,３.９８。 実施例１２０ Ｎ−[４−[６−ヒドロキシ−３−[[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチ ル]フェニル]メチル]ベンゾ−[b]チオフエン−２−イル]フェニル]−α−(１− ピロリジニル)アセトアミド二蓚酸塩の製造。 PartＡ．Ｎ−(４−ブロモフェニル)−α−クロロアセトアミド。 １００ｍＬのアセトンに含まれた８.６０g(０.０５mol)の４−ブロモアニリン ，１０.６０g(０.１０mol)のNa2CO3および６.７８g(０.０６mol)のクロロアセチ ル塩化物の混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残渣 をEtoAcとＨ2Ｏの間に分配した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏを洗滌し、Na2SO4上で 乾燥し、濾過して真空で蒸発し、１１.４gの分析的に純粋な標題の化合物を明る い結晶として得た。 ＦＤＭＳ２４８(Ｍ＋)；C8H7BrClNOに対する元素分析計算値：Ｃ,３８.６７；Ｈ ,２.８４；Ｎ,５.６４。測定値:Ｃ,３８.４５；Ｈ,２.８３；Ｎ,５.５６。 PartＢ．Ｎ−(４−ブロモフェニル)−α−(１−ピロリジニル)アセトアミド。 １００ｍＬのＴＨＦ中に含まれる５.０g(０.０２mol)のＮ−(４−ブロモフェ ニル)−α−クロロ−アセトアミド(PartＡ)および５.０５ｍＬ(０.０６mol)のピ ロリジンの溶液を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、残渣を Ｈ2ＯとEtOAcの間に分配した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏで洗滌し、Na2SO4上で乾 燥し、濾過して、真空中で蒸発させて５.７４gの分析的に純粋な標題の化合物を 結晶として得た。 融点６０−６３℃；C12H15BrN2Oに対する元素分析計算値：Ｃ,５０.９０；Ｈ,５ .３４；Ｎ,９.８９。測定値：Ｃ,５０.６２；Ｈ,５.３９；Ｎ,９.７４。 PartＣ．Ｎ−[４−(６−メトキシベンゾ[b]チオフエン−２−イル)フェニル]− α−(１−ピロリジニル)−アセトアミド。 本質的には、実施例１,PartＢに記載した方法に従って、標題の化合物を９７ ％の収率で、Ｎ−(４−ブロモフェニル)−α−(１−ピロリジニル)アセトアミド (PartＢ)および６−メトキシベンゾ[b]チオフエン−２−ボロニック酸(実施例１ ,PartＡ)から製造した。 ＩＲ(CHCl3)１６８４；ＦＤＭＳ３６６(Ｍ＋)。 PartＤ．Ｎ−[４−[６−メトキシ−３−[[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル )メチル]フェニル]カルボニル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェニル]−α −(１−ピロリジニル)アセトアミド 二蓚酸塩。 本質的には、実施例１,PartＣに記載した方法に従って、標題の化合物を６８ ％の収率でPartＣの生成物および３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル] 安息香酸から製造した。試料を実施例１,PartＣに記載した方法に従って二蓚酸 塩に変換した。 ＩＲ(CHCl3)１７０１,１６４０；ＦＤＭＳ５６７(Ｍ＋)。Ｃ34Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓ・ ２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６１.０３；Ｈ,５.５３；Ｎ,５.６２ 。測定値：Ｃ,６０.９９；Ｈ,５.７２；Ｎ,５.３８。 PartＥ．Ｎ−[４−[６−ヒドロキシ−３−[[３−メチル−４−[(１−ピロリジニ ル)メチル]フェニル]−カルボニル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェニル] −α−(１−ピロリジニル)アセトアミド。 本質的には、実施例１,PartＤに記載した方法に従って、標題の化合物を、Ｐa rtＤの生成物から製造した。試料を実施例１,PartＣに記載された方法に従って 、二蓚酸塩に変換した。 ＦＤＭＳ５５４(Ｍ＋１)．Ｃ33Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ・１.７Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析 計算値：Ｃ,６１.８６；Ｈ,５.４８；Ｎ,５.９５。測定値：Ｃ,６２.１５；Ｈ, ５.４７；Ｎ,５.７８。 PartＦ．Ｎ−[４−[６−ヒドロキシ−３−[[３−メチル−４−[(１−ピロリジニ ル)メチル]フェニル]メチル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェニル]−α−( １−ピロリジニル)アセトアミド 二蓚酸塩。 本質的には、実施例３,PartＥに記載した方法に従って、標題の化合物を上のP artＥの生成物から製造した。試料を実施例１,PartＣに記載した方法に従って二 蓚酸塩に変換した。 ＩＲ(KBr)１６９６,１６０７；ＦＤＭＳ５４０(Ｍ＋１)．Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ2Ｓ・１ .７Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６１.８６；Ｈ,５.４８：Ｎ,５.９５ 。測定値：Ｃ,６２.１５；Ｈ,５.４７；Ｎ,５.７８。 実施例１２１ １−[２−[４−[３−[[４−[１−エチル−２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]メチル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造。 PartＡ．１−(１−ピロリジニル)ブタン−２−オール。 １００ｍＬのＤＭＦに含まれる２.６ｍＬ(３１.１mmol)のピロリジンおよび２ １．６g(１５６.３mmol)のＫ2ＣＯ3混合物を４.７g(３.２０ｍＬ；９０％コマー シャルベースの等級；２８.２mmol)の１−ブロモ−２−ブタノンで処理をして、 反応を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣を１ ００ｍＬの１Ｎ HCl水溶液に溶解して、溶液を１００ｍＬのEtoAcで洗滌した。 水層を固体のＫＯＨでｐＨ１３の塩基性にして、EtoAcで抽出した(３×１００ｍ Ｌ)。一緒にした有機の抽出物をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過して真空中で濃縮し 、１.６gの油状物を得た。油状物を１００ｍＬのＴＨＦに溶解して溶液を室温に て３時間８６０mg(２２.７mmol)のLiAlH4で処理した後、順次０℃にて６０ｍＬ のＨ2Ｏ,６０ｍＬの２Ｎ NaOH水溶液および６０ｍＬのＨ2Ｏで処理した。混合物 を珪藻土を通して濾過して、有機溶媒を真空で蒸発させた。水層をEtoAcで抽出 した(４×１００ｍＬ)。有機層をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過して、真空で濃縮し て１.４０gの油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2：ＮＨ4ＯＨで 飽和したCHCl3中に３％MeOH)による精製にて０.９５gの標題の化合物を油状物と して得た。 ＦＤＭＳ１４４(Ｍ＋１)；Ｃ8Ｈ17ＮＯに対する元素分析計算値：Ｃ,６７.０９ ；Ｈ,１１.９６；Ｎ,９.７８。測定値：Ｃ,６７.３４；Ｈ,１２.０７；Ｎ,１０. ０８。 PartＢ．４−[１−エチル−２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]２−[４ −[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン 二蓚酸塩。 １０ｍＬのＤＭＦ中に含まれる７５.０mg(１.８８mmol)のNaHおよび５５０mg( １.２３mmol)の４−フルオロフェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ[b]−チエ−３−イル ケトンの０℃混合物を、５ｍＬの ＤＭＦ中の上のPartＡからのアルコール１９０mg(１.３３mmol)溶液で６０℃に て１３時間処理した。室温で冷却の後に混合物を１００ｍＬのブライン中に注ぎ 、EtoAcで抽出した(３×１００ｍＬ)。一緒にした有機層をＨ2Ｏ(２×１００ｍ Ｌ)およびブライン(１００ｍＬ)で洗滌し、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過して真空 中で濃縮し、７８０mgの油状物を得た。ラジアルクロマトグラフィー(SiO2；Ｎ Ｈ4ＯＨで飽和しているCHCl3中の５％MeOH)による精製により２１０mg(０.３７m mol・３０％)の標題の化合物を油状で得た。試料を実施例１,PartＣに記載した 方法に従って二蓚酸塩に変換した。 ＦＤＭＳ６５９(Ｍ＋１＋Ｃ2Ｈ2Ｏ4)；Ｃ35Ｈ40Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する 元素分析計算値：Ｃ,６２.５５；Ｈ,５.９２；Ｎ,３.７４。測定値：Ｃ,６２.３ ２；Ｈ,６．１５；Ｎ,３.５１。 PartＣ．１−[２−[４−[３−[[４−[１−エチル−２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]メチル]−ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチル] ピロリジン 二蓚酸塩。 ２.５ｍＬの乾燥ＴＨＦに含まれたPartＢからのケトン(１３５mg,０.２３７mm ol)の０℃溶液をＤＩＢＡＬ−Ｈ(５９３μＬ,０.５９３mmol,トルエン中１.０Ｍ 溶液)でシリンジを用い滴加処理をした。０℃で１時間後、過剰のＤＩＢＡＬ− Ｈを過剰のMeOH(ほぼ１ｍＬ)を用いてクエンチした。５ｍＬの飽和Na＋Ｋ＋酒石 酸塩および５ｍＬのEtoAcの溶液を加えて、二相混合物を１.５時間周囲温度で激 しく撹拌した。層を分離して、水層をEtoAcで抽出した(２×１０ｍＬ)。一緒に した有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を２. ５ｍＬの１,２−ジクロロエタンおよびEt3SiH(１８３μＬ，２.３７mmol)に溶解 させた。０℃に冷却し、ＴＦＡ(２６５μＬ，１.６６mmol)を滴加した。１.５時 間後に、反応混合物を５０ｍＬの飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れた。水相をEtoAc で抽出した(２×５０ｍＬ)。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過して真 空中で濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー(SiO2；ＮＨ4ＯＨで飽和したCHCl3 中に２.５％から５％グラジエント)による精製により６２mg(０.１１２mmol； ４７％)の黄色油状のものを得た。遊離塩基を実施例１,PartＣに記載した条件に 従って標題の二蓚酸塩に変換した。 ＦＤＭＳ５５５(Ｍ＋１)；Ｃ35Ｈ42Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分離計 算値：Ｃ,６３.７４；Ｈ,６.３１；Ｎ,３.８１。測定値：Ｃ,６３.５２；Ｈ,６. ２６；Ｎ,３.７３。 実施例１２２ １−[２−[４−[３−[[４−[２−(１−ピロリジニル)ブトキシ]フェニル]メチル ]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製 造。PartＡ．２−(１−ピロリジニル)ブタノール。 標題の化合物を、本質的には実施例１２１,PartＡに詳述された方法に従って 、６４％の２段階の収率でピロリジンおよびエチル２−ブロモブチレートから製 造した。 ＦＤＭＳ１４４(Ｍ＋１)；Ｃ8Ｈ17ＮＯに対する元素分析計算値：Ｃ,６７.０９ ；Ｈ,１１.９６；Ｎ,９.７８。測定値：Ｃ,６６.２３；Ｈ,１１.３６；Ｎ,９.５ ８。 PartＢ．４−[２−(１−ピロリジニル)ブトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１ −ピロリジニル)−エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン 二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例１２１,PartＢに詳述した方法に従って 、５９％の収率でPartＡの生成物と４−フルオロフェニル ２−[４−[２−(１ −ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チエン−３−イルケトンから製造 した。試料を実施例１,PartＣに記載した方法に従って二蓚酸塩に変換した。 ＦＤＭＳ５６９(Ｍ＋１)；Ｃ35Ｈ40Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６２.５５；Ｈ,５.９２；Ｎ,３.７４。測定値：Ｃ,６２.３９；Ｈ,５. ８０；Ｎ,３.５９。 PartＣ．１−[２−[４−[３−[[４−[２−(１−ピロリジニル)ブトキシ]]フェニ ル]−メチル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン二 蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例１２１,PartＣに記載した方法に従ってP artＣからケトンの遊離塩基から収率７６％で製造した。 ＦＤＭＳ５５５(Ｍ＋１)；Ｃ35Ｈ42Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６３.７４；Ｈ,６.３１；Ｎ,３.８１。測定値：Ｃ,６３.６４；Ｈ,６. ０７；Ｎ,３.７０。 実施例１２３ １−[２−[[５−[６−ヒドロキシ−３−[[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニ ル)メチル]フェニル]−メチル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]ピリド−２−イ ル]オキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造。 PartＡ．６−ベンジルオキシ−２−[６−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ピ リド−３−イル]−ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(１− ピロリジニル)メチル]フェニル ケトン。 ４０ｍＬの乾燥ＴＨＦに含まれた５−ブロモピリド−２−イル ２−(１−ピ ロリジニル)エチルエーテル(３.２５g,１２.０mmol)の−７８℃溶液を、n−BuLi (８.１ｍＬ,１３.０mmol，ヘキサン中１.６Ｍ)で処理した。１時間後、２０ｍＬ の乾燥ＴＨＦに含まれたMgBr2[Mg(３６５mg,１５.０mmol)と１.３ｍＬの１,２− ジブロモエタノールから新たに製造された]のスラリーを加えた。反応混合物を −７８℃にて更に１０分間撹拌して後、冷却槽を除いた。４５分後にグリニヤー ル試薬をカニューレを用い、５０ｍＬのＴＨＦ中に含まれる６−ベンジルオキシ −２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[ (１−ピロリジニル)メチル]フェニル ケトン(５g,１０.０mmol)の溶液に０℃に て滴加した。得られた混合物を０℃にて２時間撹拌して後、周囲温度に温めた。 ５時間後、反応混合物を２００ｍＬの飽和NH4Ｃl水溶液に注ぎ入れた。層を分離 して、水相をCHCl3で抽出した(３×５０ｍＬ)。一緒にした有機相をNa2SO4上で 乾燥し、濾過して真空で濃縮した。PrepLＣ(SiO2；８５：１０：５のヘキサン− ＴＨＦ−ＴＥＡから７５：２０：５のヘキサン−ＴＨＦ−ＴＥＡへのブラジエン ト)による精製にて２.９g(４.４８mmol；４５％)の標題の生成物を粘稠なオレン ジ色の油として得た。 ＦＡＢＨＲＭＳ：Ｃ39Ｈ42Ｎ3Ｏ4Ｓに対するm／e計算値：６４８.２８９６；測 定値：６４８.２８８９(Ｍ＋１)。 PartＢ．６−ヒドロキシ−２−[６−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ピリド −３−イル]ベンゾ[b]−チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(１−ピロ リジニル)メチル]フェニル ケトン 二蓚酸塩。 ４０ｍＬのＴＨＦ中のPartＡからのケトン(２.９g；４.４８mmol)を周囲温度 で２０ｍＬのギ酸アンモニウム(２５％水溶液)および１０％Pd／Ｃ(２.９g)で処 理した。２５％ギ酸アンモニウムの２０ｍＬアリコートを３回１２時間にわたり 加えた。 反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過しCHCl3で十分にすすぎ洗いをした 。層を分離して、水層をCHCl3で抽出した(２×２５ｍＬ)。一緒にした有機層をN a2SO4上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮し２.０８gの粗生成物を黄色の泡状 のものとして得た。ラジアルクロマトグラフィー(SiO2；７５：２０：５０のヘ キサン−ＴＨＦ−ＴＥＡから６０：３５：５のヘキサン−ＴＨＦ−ＴＥＡへのグ ラジエント)による精製によって１.２３g(２.２１mmol；４８％)の薄い黄色の泡 状物を得た。その遊離塩基の試料を実施例１,PartＣに略述した方法に従って標 題の二蓚酸塩に変換した。 ＦＤＭＳ５５８(Ｍ＋１)；Ｃ32Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,５８.６１；Ｈ,５.３２；Ｎ,５.７０。測定値：Ｃ,５８.７６；Ｈ,５. ３６；Ｎ,５.８０。 PartＣ．１−[２−[[５−[６−ヒドロキシ−３−[[３−メトキシ−４−[(１−ピ ロリジニル)−メチル]フェニル]メチル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]ピリド −２−イル]−オキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩。 ＤＩＢＡＬ−Ｈ(４.６ｍＬ,４.６mmol,トルエン中の１.０Ｍ溶液)を２０ｍＬ の乾燥ＴＨＦに含まれる０℃のケトン(PartＢ；１.０２g,１.８３mmol)溶液に対 してシリンジによって滴加した。４５分後、過剰のＤＩＢＡＬ−Ｈを過剰のMeOH (ほぼ１ｍＬ)でクエンチした。３０ｍＬの飽和Na＋Ｋ＋酒石酸塩溶液と３０ｍＬ のEtoAcを加えて、二相の混合物を室温で終夜激しく振とうした。層を分離し、 水層をEtoAc(２０ｍＬ)で抽出した。一緒にした有機層をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、 濾過して、灰色がかった泡状のものに濃縮した。その粗製のベンジルアルコール (１.１g)を２０ｍＬの１,２−ジクロロエタンに溶解した。Et3SiH(２ｍＬ,１２. ８mmol)を加えて、得られた混合物を０℃に冷却した。５分後に、その溶液をＴ ＦＡ(１.４ｍＬ，１８.３mmol)で処理した。直ちにゴム状の沈澱物が形成された ので、これを再溶解するために反応混合物を周囲温度に温めた。３時間後に反応 混合物を１００ｍＬのNaHCO3の飽和水溶液に注ぎ入れた。５０ｍＬのEtoA cを加えると、生成物はゴム状となり；生成物を可溶化するために、１５ｍＬ Me OHおよび５０ｍＬのCHCl3を添加した。水相をCHCl3で抽出した(３×５０ml)。一 緒にした有機層をＫ2ＣＯ3上で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。ラジアルクロ マトグラフィーによる精製にて６７３mg(１.２４mmol；６８％)の白色泡状物を 得た。１０ｍＬのＴＨＦ中の遊離塩基を、５ｍＬのEtoAc中の蓚酸(２３０mg,２. ５５mmol)で処理することによって標題の二蓚酸塩に変換した。白色の固体を濾 過して真空で乾燥し、標題の化合物を得た。 ＦＤＭＳ５４４(Ｍ＋１)；Ｃ32Ｈ37Ｎ3Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,５９.７４；Ｈ,５.７１；Ｎ,５.８１。測定値：Ｃ,５９.４６；Ｈ,５. ７０；Ｎ,５.７２。 実施例１２４ １−[２−[[５−[６−ヒドロキシ−３−[[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル )メチル]フェニル]メチル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]ピリド−２−イルオ キシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造。 PartＡ．３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸メチル。 １１０ｍＬのトルエンに含まれた３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチ ル]安息香酸メチル(１６g,５３.７mmol)の溶液を、Pd(pph3)4(３.１g,２.６８mm ol)およびテトラメチルチン(２２.３ｍＬ,１６１.１mmol)で処理をした。得られ た混合物を１３５−１４０℃で３６時間、密着管の中で加熱した。周囲温度へ冷 却し た後、反応混合物を珪藻土を通して濾過して真空で乾燥した。粗製の褐色残渣を PrepLＣ(ＳｉＯ2；９７：２：１ヘキサン−ＴＨＦ−ＴＥＡ)によって精製し１１ .４g(４８.９mmol；９１％)の標題の化合物をやや黄色をした油として得た。 ＦＤＭＳ２３３(Ｍ+)；Ｃ14Ｈ19ＮＯ2に対する元素分析計算値：Ｃ,７２.０８； Ｈ,８.２１；Ｎ,６.００。測定値：Ｃ,７２.２９；Ｈ,８.１７；Ｎ,５.９１。 PartＢ．３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸塩酸塩。 ２５０ｍＬの１Ｎ HClに含まれる３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチ ル]−安息香酸メチルの溶液を終夜(１３時間)加熱還流した。室温に冷却後、水 溶液をEtoAc(１５０ｍＬ)で抽出した。水層を回転蒸発器により濃縮して１６.８ g(６５.７mmol；９６％)の標題の酸を白色の固体として得た。 ＦＤＭＳ２１９(Ｍ+)；Ｃ13Ｈ17ＮＯ2・HClに対する元素分析計算値：Ｃ,６１. ０６；Ｈ,６.７０；Ｎ,５.４８。測定値：Ｃ,６１.２２；Ｈ,６.９３；Ｎ,５.３ ７。 PartＣ．６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン−３ −イル ３−メチル−４−(１−ピロリジニルメチル)フェニル ケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例３９,PartＢに記載した方法に従って、 ３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸HCl(PartＢ)から、８０ ％の収率で輝いたオレンジ色の固体として製造した。 ＦＤＭＳ４８４(Ｍ+)；Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ・HClに対する元素分析計算値：Ｃ,６ ９.１５；Ｈ,６.３８；Ｎ,５.３８。測定値：Ｃ,６９.３６；Ｈ,６.３９；Ｎ,５ .４２。 PartＤ．６−ベンジルオキシ−２−[６−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ピ リド−３−イル]−ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(１−ピ ロリジニル)メチル]フェニル ケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例１２３,PartＡで詳述した方法に従って 、６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル ケトン(PartＣ)から３ ２％の収率で製造した。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ：m／e,Ｃ39Ｈ42Ｎ3Ｏ3Ｓに対する計算値：６３２.２９４７； 測定値：６３２.２９５５(Ｍ＋１) PartＥ．１−[２−[[５−[６−ベンジルオキシ−３−[[３−メチル−４−[(１− ピロリジニル)メチル]フェニル]メチル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]ピリド −２−イル]オキシ]エチル]−ピロリジン。 標題の化合物を、本質的には、実施例１２３,PartＣに詳述した方法に従って 上のケトン(PartＤ)から４７％の収率で製造した。 ＦＤＭＳ６１８(Ｍ＋１)；Ｃ39Ｈ43Ｎ3Ｏ2Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７５. ８２；Ｈ,７.０２；Ｎ,６.８０。測定値：Ｃ,７５.６４；Ｈ,６.７９；Ｎ,６.７ ７。 PartＦ．１−[２−[[５−[６−ヒドロキシ−３−[[３−メチル−４−[(１−ピロ リジニル)メチル]フニル]メチル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]ピリド−２− イル]オキシ]エチル]ピロリジン二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例１２３,PartＢに記載した方法に従って 、上のベンジルオキシ化合物(PartＢ)から５４％の収率で製造した。 ＦＤＭＳ５２８(Ｍ＋１)；Ｃ32Ｈ37Ｎ3Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６１.０９；Ｈ,５.８４,Ｎ,５.９４。測定値：Ｃ,６１.０４；Ｈ,５. ９８；Ｎ,５.８５。 実施例１２５ ６−ヒドロキシ−２−[６−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ピリド−３−イ ル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メ チル]フェニル ケトン 二蓚酸塩の製造。 ４ｍＬの１：１ ＴＨＦ／EtOHに含まれた実施例１２４,PartＤからの６−ベ ンジル−オキシ−２−[６−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ピリド−３−イ ル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メ チル]フェニルケトン(２６５mg；０.４１９mmol)の溶液を、Ｈ2圧下の周囲温度 で１１時間、１０％Pd／Ｃ(２６５mg)で処理した。触媒を濾過して除き新たに１ ０％Pd／Ｃ(２６５mg)と置き換えた。反応混合物をＨ2下でさらに１２時間撹拌 した後に、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、１７０mgの 粗生成物を黄色の泡として得た。ラジアルクロマトグラフィー(SiO2；２．５％ から７.５％のＮＨ4ＯＨで飽和したMeOH／CHCl3の勾配)による精製にて７５.６m g(０.１４０mmol；３３％)の薄黄色の泡状物を得て、これを実施例１，PartＣに 略述した方法に従って標題の二蓚酸塩に変換した。 ＦＤＭＳ５４２(Ｍ＋１)；Ｃ32Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,５９.９１；Ｈ,５.４５；Ｎ,５.８２。測定値：Ｃ,６０.１６；Ｈ,５. ５３；Ｎ,５.７３。 実施例１２６ １−[２−[２−メチル−４−[６−ヒドロキシ−３−[[３−メチル−４−[(１− ピロリジニル)メチル)−フェニル]メチル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェ ノキシ]エチル]ピロリジン二蓚酸塩の製造。 PartＡ．４−ブロモ−２−メチルフェニル ２−(１−ピロリジニル)エチルエー テル。 ４−ブロモ−２−メチルフェノール(１０g,５３.５mmol)および１−(２−クロ ロエチル)ピロリジンHCl(１１g,６４.７mmol)をＫ2ＣＯ3(２２g,１５９.２mmol) の存在下で５００ｍＬのＤＭＦ中で８０℃にて１６時間加熱した。冷却後、粗生 成物を濾過して真空で濃縮した。褐色の油状残渣をPrepLＣ(SiO2；９０：８：２ から８５：１０：５へのヘキサン−ＴＨＦ−ＴＥＡのグラジエント)により精製 して１１.２５g(３９.６mmol；７４％)の標題の化合物を透明な無色の油状物と して得た。 ＦＤＭＳ２８３(Ｍ−１),２８５(Ｍ＋１)；C13Ｈ18BrNOに対する元素分析計算値 ：Ｃ,５４.９４；Ｈ,６.３８；Ｎ,４.９３。測定値：Ｃ,５５.１１；Ｈ,６.１６ ；Ｎ,５.０３。 PartＢ．６−ベンジルオキシ−２−[３−メチル−４−[２−(１−ピロリジニル) エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(１− ピロリジニル)メチル]フェニル ケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例１２３,PartＡに詳述した方法に従って 、６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]−フェニル ケトン(実施例１２４ ，PartＣ)および４−ブロモ−２−メチルフェニル ２−(１−ピロリジニル)− エチルエーテル(PartA)から、PrepLＣ(SiO2；８５：１０：５から７５：２０： ５のヘキサン−ＴＨＦ−ＴＥＡの勾配)の後の収率が５９％にて製造した。 ＦＤＭＳ：６４４(Ｍ+)；Ｃ41Ｈ44Ｎ2Ｏ3Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,７６. ３６；Ｈ,６.８８；Ｎ,４.３４。測定値：Ｃ,７６.４８；Ｈ,７.１３；Ｎ,４.１ ６。 PartＣ．６−ヒドロキシ−２−[３−メチル−４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ−[b]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(１−ピ ロリジニル)メチル]フェニル ケトン 二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例１２３,PartＢに詳述した方法によって 、ケトン(PartＢ)から、ラジアルクロマトグラフィー(SiO2；ＮＨ4ＯＨで飽和し た、CHCl3中の１％から２％MeOHへのグラジエント)後で６６％の収率にて製造し た。 ＦＤＭＳ５５５(Ｍ＋１)；Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６２.１１；Ｈ,５.７６；Ｎ,３.８１。測定値：Ｃ,６１.９１；Ｈ,５. ９２；Ｎ,３.６２。 PartＤ．１−[２−[２−メチル−４−[６−ヒドロキシ−３−[[３−メチル−４ −[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル]メチル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イ ル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例１２３,PartＣに詳述した方法に従って 、ケトン(PartＣ)から、ラジアルクロマトグラフィー(SiO2；ＮＨ4ＯＨで飽和さ れた、CHCl3中で１％から２％MeOHへのグラジエント)の後で６２％の収率でもっ て製造された。 ＦＤＭＳ５４１(Ｍ＋１)；Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６３.３２；Ｈ,６.１５；Ｎ,３.８９。測定値：Ｃ,６３.２６；Ｈ,６. ３９；Ｎ,３.９６。 実施例１２７ １−[[４−[６−ヒドロキシ−２−[３−メトキシ−４−[２−(１−ピロリジニル )エトキシ]フェニル]ベンゾ−[b]チオフエン−３−イル]−メチル−２−メチル フェニル]メチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造。 PartＡ．４−ブロモ−２−メトキシフェニル２−(１−ピロリジニル)エチルエー テル。 標題の化合物を、本質的には、実施例１２６,PartＡに略述した方法に従って 、４−ブロモ−グアヤコール(４−ブロモ−２−メトキシフェノール)から６７％ の収率で製造した。 ＦＤＭＳ２９９(Ｍ−１),３０１(Ｍ＋１)；C13H18BrNO2に対する元素分析計算値 ：Ｃ,５２.０１；Ｈ,６.０４；Ｎ,４.６７。測定値：Ｃ,５２.２４；Ｈ,５.９７ ：Ｎ,４.６２。 PartＢ．６−ベンジルオキシ−２−[３−メトキシ−４−[２−(１−ピロリジニ ル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(１ −ピロリジニル)メチル]フェニル ケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例１２３,PartＡに詳述した方法に従って 、６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル ケトン(実施例１２４， PartＣ)および４−ブロモ−２−メトキシフェニル ２−(１−ピロリジニル)エ チルエーテル(PartＡ)から、PrepLＣ(SiO2；８０：１５：５から７０：２５：５ へのヘキサン−ＴＨＦ−ＴＥＡのグラジエント)後の収率で３０％にて製造した 。 ＦＡＢＨＲＭＳ：m／e,Ｃ41Ｈ45Ｎ2Ｏ4Ｓに対する計算値：６６１.３１００；測 定値：６６１.３１０７(Ｍ＋１)。 PartＣ．６−ヒドロキシ−２−[３−メトキシ−４−[２−(１−ピロリジニル)エ トキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(１−ピ ロリジニル)メチル]フェニル ケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例１２３,PartＢに略述された方法に従っ てケトン(PartＢ)から、ラジアルクロマトグラフィー(SiO2；ＮＨ4ＯＨで飽和さ れたCHCl3の１％から２％へのMeOHグラジエント)にかけた後の収率が５６％で製 造された。 ＦＤＭＳ５７１(Ｍ＋１)；Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ4Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６０.７９；Ｈ,５.６４；Ｎ,３.７３。測定値：Ｃ,６０.６０；Ｈ,５. ４８；Ｎ,３.６３。 PartＤ．１−[[４−[６−ヒドロキシ−２−[３−メトキシ−４−[２−(１−ピロ リジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル]メチル−２−メ チルフェニル]メチル]ピロリジン 二蓚酸塩。 標題の化合物を、本質的には、実施例１２３,PartＣに記載した方法に従って 、ケトンから(PartＣ)円形クロマトグラフィー(SiO2；ＮＨ4ＯＨで飽和した、CH Cl3中での１％から２％のMeOHグラジエント)にかけ後の収率が７７％で製造した 。 ＦＤＭＳ５５７(Ｍ＋１)；Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６１.９４；Ｈ,６.０２；Ｎ,３.８０。測定値：Ｃ,６１.６５；Ｈ,５. ９３；Ｎ,３.８４。 実施例１２８ １−[２−[２−ヒドロキシ−４−[６−ヒドロキシ−３−[３−メチル−４−[(１ −ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ] エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造。 ５ｍＬの１,２−ジクロロエタンに含まれる１−[[４−[６−ヒドロキシ−２− [３−メトキシ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエン−３−イル]メチル−２−メチルフェニル]−メチル]ピロリジン(実施例 １２７,PartＤ；１８２mg,０.３２７mmol)の溶液を０℃に冷却して、EtSH(１９ ５μＬ,２.６２mmol)続いてAlC13(２６２mg,１.９６mmol)で処理した。得られた 混合物を周囲温度に温めた。１６時間後に、反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液の １０ｍＬに注ぎ入れた。水層を５％MeOH／CHCl3で抽出した(３×１０ｍＬ)。一 緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。ラジアルク ロマトグラフィー(SiO2；ＮＨ4ＯＨで飽和した、CHCl3中で１％から４％のMeOH グラジエントによる精製にて９６mg(０.１７７mmol；５４％)の白色泡状物を得 た。実施例１に記載したその後の二蓚酸塩の形成にて標題の化合物を白色固体と して得た。 ＦＤＭＳ５４３(Ｍ＋１)；Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６１.４８；Ｈ,５.８６；Ｎ,３.８８。測定値：Ｃ,６１.３６；Ｈ,５. ７７；Ｎ,３.８５。 実施例１２９ １−[２−[４−[３−[４−[３−(１−ピロリジニル)−１−プロピニル)ベンジル ]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製 造。 PartＡ．４−ヨードフェニル２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン。 ３００ｍＬの１,２−ジクロロエタンおよび２滴のＤＭＦに含まれた４−ヨウ 化安息香酸(７.６７g,３０.９mmol)のスラリーをSOCl2(１１.３ｍＬ,１５４.６m mol)で処理をした。得られた混合物を終夜加熱還流した。透明な溶液を真空で蒸 発した後、固体の残渣を１,２−ジクロロエタン中に懸濁化させて、再濃縮した 。粗製の酸塩化物を３００ｍＬの１,２−ジクロロエタンに溶解して、２−[４− ２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(５.０g,１５. ５mmol)に加えた。溶液を０℃に冷却して、TiCl4(８.５ｍＬ,７７.３mmol)で処 理をした。５.５時間後に反応混合物を６００ｍＬのNaHCO3の飽和水溶液に注意 深く注ぎ入れた。層を分離して、水層をCHCl3で抽出した(３×３００ｍＬ)。一 緒に有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。PrepLＣ(SiO2；Ｎ Ｈ4ＯＨで飽和した。CHCl3中の１％MeOH)による精製にて６.７９g(１２.３mmol ；７９％)の標題の化合物を黄色の泡状物として得た。 ＦＤＭＳ５５３(Ｍ+)；Ｃ27Ｈ24ＩＮＯ2Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,５８.５ ９；Ｈ,４.３７；Ｎ,２.５３。測定値:Ｃ,５８.３２；Ｈ,４.２８；Ｎ,２.４６ 。 PartＢ．４−[３−ヒドロキシ−１−プロピニル]フェニル２−[４−[２−(１− ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン。 ４−ヨウ化フェニル２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベ ンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン(PartＡ；５.０g,９.０mmol)の溶液を、プ ロパルギルアルコール(１.０５ｍＬ,１８.１mmol)およびPd(pph3)2Cl2(１９０mg ,０.２７mmol)で処理をした。反応容器をアルミニウムホイルで覆い、光を遮断 して、CuI(３５mg,０.１８mmol)を加えた。周囲温度で終夜撹拌した後に、反応 混合物を珪藻土で濾過して真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 ；ＮＨ4ＯＨで飽和した、CHCl3中の４％MeOH)による精製にて４.３２g(８.９７ mmol；定量的)の標題化合物を明るい褐色の泡状のものとして得た。ＦＡＢ ＨＲＭＳ：m／e,Ｃ30Ｈ28ＮＯ3Ｓに対する計算値：４８２.１７９０；測 定値：４８２.１７７９(Ｍ＋１)。 PartＣ．４−[３−(１−ピロリジニル)−１−プロピニル]フェニル２−[４−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケト ン 二蓚酸塩。 ＴＥＡ(７０μＬ，０.５１mmol)を、７０ｍＬのCH2Cl2に含まれたケトン(Part Ｂ；４.９g,１０.２mmol)およびＫ2ＣＯ3(１.７g,１２.２mmol)の０℃懸濁液に 加えた。５分後に、反応混合物をメタンスルホニル塩化物(９４５μＬ,１２.２m mol)で処理した。０℃にて１時間後にピロリジン(４.２４ｍＬ；５０.９mmol)を すばやく加えた。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物を１００ｍＬのブ ライン中に注いだ。水層をEtoAcで抽出した(３×１００ｍＬ)。一緒に有機層をN a2SO4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。PrepLＣ(SiO2；８０：１５： ５から６０：３５：５へのヘキサン−ＴＨＦ−ＴＥＡのグラジエント)による精 製で３.０g(５.６１mmol；５１％)の明るい褐色の泡状物を得た。遊離塩基の試 料を実施例１,PartＣに略述した条件に従って標題の二蓚酸塩に変換した。 ＦＤＭＳ５３４(Ｍ+)；Ｃ34Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値 ：Ｃ,６３.８５；Ｈ,５.３６；Ｎ,３.９２。測定値：Ｃ,６３.６１；Ｈ,５.５５ ；Ｎ,４.０１。 PartＤ．１−[２−[４−[３−[４−[３−(１−ピロリジニル)−１−プロピニル] ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚 酸塩。 標題の化合物を本質的には、実施例１３３,PartＣに記載した方法に従って、 ケトン(PartＣ)から７６％の収率で製造した。 Ｃ34Ｈ36Ｎ2ＯＳ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.２Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,６４. ７９；Ｈ,５.７８；Ｎ,３.９８。測定値：Ｃ,６４.４２；Ｈ,５.４２；Ｎ,３.７ ７。 実施例１３０ (Ｅ)−１−[２−[４−[３−[４−[３−(１−ピロリジニル)−１−プロペニル]ベ ンジル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸 塩の製造。 １.５ｍＬのトルエン中に１−[２−[４−[３−[４−[３−(１−ピロリジニル) −１−プロペニル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチ ル]ピロリジン(実施例１２９,PartＤ；９５mg,０.１８２mmol)を含む溶液を、Ｄ ＩＢＡＬ−Ｈ(４５５ml，０.４５５mmol；トルエン中１Ｍ)で処理した。得られ た混合物を４０℃で３時間熱した。反応混合物を０℃に冷却し、過剰のMeOHでク エンチした。飽和したＫ＋Na＋酒石酸塩溶液およびEtoAc(１０ml夫々)を加え、 二相の混合物を２時間激しく撹拌した。層を分離して、水層をEtoAc(１０ｍＬ) で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過して濃縮した。ラジア ルクロマトグラフィー(SiO2；９８：１．５：０.５ CHCl3−MeOH−ＮＨ4ＯＨ)に よる精製にて４２mg(０.８０mmol,４４％)の薄い黄色の油状物を得て、これを実 施例１，PartＣに記載した方法に従って二蓚酸塩に変換した。 Ｃ34Ｈ38Ｎ2ＯＳ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,６４. １１；Ｈ,６.０９；Ｎ,３.９４。測定値：Ｃ,６４.１１；Ｈ,６.００；Ｎ,４.０ ８；ＦＡＢ ＨＲＭＳ：m／e,Ｃ34Ｈ39Ｎ2ＯＳに対する計算値：５２３.２７８３ ；測定値：５２３.２７７４(Ｍ＋１)。 実施例１３１ (Ｚ)−１−[２−[４−[３−[４−[３−(１−ピロリジニル)−１−プロペニル]ベ ンジル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸 塩の製造。 ４０ｍＬのピリジン中の１−[２−[４−[３−[４−[３−(１−ピロリジニル) −１−プロペニル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチ ル]ピロリジン(実施例１２９,PartＤ；３００mg,０.５７６mmol)溶液を、１０ｍ Ｌのピリジンに含まれたリンドラー触媒(Pd／CaCO3,有毒Pb;１００mg)のスラリ ーで処理した。得られた混合物をＨ2雰囲気の圧力下で室温で３時間撹拌した。 反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過して、真空下で濃縮した。ラジアルク ロマトグラフィー(SiO2；ＮＨ4ＯＨで飽和した、CHCl3中の５％MeOH)による精製 にて、１８５mg(０.３５４mmol,６１％)の黄色油状物を得て、これを実施例１,P artＣに記載した方法に従って二蓚酸塩に変換した。 Ｃ34Ｈ38Ｎ2ＯＳ・１.６Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６７.０１；Ｈ, ６.２３；Ｎ,４.２０。測定値：Ｃ,６６.９５；Ｈ,６.０７；Ｎ,３.８８。ＦＡ Ｂ ＨＲＭＳ：m/e,Ｃ34Ｈ39Ｎ2ＯＳに対する計算値：５２３.２７８３；測定値 ５２３.２７７９(Ｍ＋１)。 実施例１３２ １−[２−[４−[３−[４−[２−(エチルミアノ)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チ オフエン−２−イル]−フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造。 PartＡ．４−フルオロフェニル２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン。 標題の化合物を、本質的には、実施例１２９,PartＡに詳述した方法に従って 、６５％の収率で２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ [b]チオフエンおよび４−フルオロベンゾイル塩化物から製造した。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ：m／e,Ｃ27Ｈ25ＦＮＯ2Ｓに対する計算値：４４６.１５９０ ；測定値：４４６.１５９７(Ｍ＋１)。 PartＢ．４−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１−ピ ロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン 二蓚酸 塩。 ヘキサンで洗って乾燥したNaH(１０８mg,４.４９mmol)を、２０ｍＬのＤＭＦ に含まれる４−フルオロフェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン(１.０g,２.２４mmol；PartＡ) の溶液に加えた。得られた混合物に対して２−エチルアミノエタノール(４４０ μＬ,４.４９mmol)を０℃にてシリンジを用いて滴加した。泡立がなくなった後 に、反応混合物を周囲温度に温めて終夜撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのブラ インに注いだ。層を分離させて、水層をEtoAcで抽出した(２×５０ｍＬ)。一緒 にした有機相をＨ2Ｏ(２×５０ｍＬ)およびブライン(５０ｍＬ)で洗滌し、濾過 して、減圧下で濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー(SiO2；８５：１０：１ ５から７０：２５：５へのヘキサン−ＴＨＦ−ＴＥＡの勾配)によって５８７mg( １.１４mmol；４２％)の薄い黄色の油状物を得た。精製した遊離塩基の試料を実 施例１,PartＣに記載した条件に従って標題の二蓚酸塩に変換した。 ＦＤＭＳ５１５(Ｍ＋１)；Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６０.５１；Ｈ,５.５１；Ｎ,４.０３。測定値：Ｃ,６０.２１；Ｈ,５. ４０；Ｎ,４.１８。 PartＣ．１−[２−[４−[３−[４−[２−(エチルアミノ)エトキシ]ベンジル]ベ ンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩。 ５ｍＬの乾燥ＴＨＦに含まれた４−[２−(エチルアミノ)エトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン− ３−イル ケトン(３９０mg,０.７５８mmol；PartＢ)の０℃溶液に、ＤＩＢＡＬ −Ｈ(１.５ｍＬ,１.５２mmolのトルエン中の１Ｍ溶液)をシリンジを用いて滴加 処理をした。０℃にて１時間後、過剰のＤＩＢＡＬ−Ｈを過剰のMeOH(ほぼ１ｍ Ｌ)でクエンチし、５ｍＬの飽和Na＋Ｋ＋酒石酸塩および５ｍＬのEtoAcを加え、 二相の混合物を周囲温度で１.５時間力強く振とうした。層を分離して、水層をE toAcで抽出した(２×１ＯｍＬ)。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し て真空下で濃縮した。粗製の残渣を５ｍＬの１,２−ジクロロエタンおよびEt3Si H(８４８μＬ,５.３１mmol)に溶解した。０℃に冷却して直ちにＴＦＡ(５８ ４μＬ,７.５８mmol)を滴加した。１.５時間後に、反応混合物を５０mlのNaHCO3 の飽和水溶液に注ぎ入れた。水相をEtoAcで抽出した(２×５０ｍＬ)。一緒にし た有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。ラジアルクロマトグラ フィー(SiO2；９０：８：２から８５：１０：５へのヘキサン−ＴＨＦ−ＴＥＡ グラジエント)による精製によって１７５mg(０.３５mmol；４２％)の黄色の油状 物を得た。その遊離塩基を実施例１,PartＣに記載した条件に従って標題の二蓚 酸塩に変換した。 ＦＤＭＳ５０１(Ｍ＋１)；Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６１.７５；Ｈ,５.９２；Ｎ,４.１２。測定値：Ｃ,６１.４９：Ｈ,５. ８３；Ｎ,３.９８。 実施例１３３ １−[２−[４−[３−[４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b] チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造。PartＡ．４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１−ピ ロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン 二蓚酸 塩。 標題の化合物を本質的には、実施例１３２,PartＢに記載された方法に従って 、４−フルオロフェニル−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン(実施例１３２，PartＡ)および２−( ジメチルアミノ)エタノールから、ラジアルクロマトグラフィー(SiO2；９８：１ . ５：０.５から９５：４：１へのCHCl3−MeOH−ＮＨ4ＯＨのグラジエント)に後で ５５％の収率をもって製造した。 ＦＤＭＳ５１５(Ｍ＋１)；Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６０.５１；Ｈ,５.５１；Ｎ,４.０３。測定値：Ｃ,６０.３２；Ｈ,５. ４８；Ｎ,４.０１。 PartＢ．１−[２−[４−[３−[４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンジル] ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩。 標題の化合物を本質的には、実施例１３２,PartＣに記載した方法に従って、 ４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニ ル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン(PartＡ)から、６ ７％のラジアルクロマトグラフィー(SiO2；９８：１.５：０.５ CHCl3−MeOH− ＮＨ4ＯＨ)後の収率で製造された。 ＦＤＭＳ５０１(Ｍ＋１)；Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６１.７５；Ｈ,５.９２；Ｎ,４.１２。測定値：Ｃ,６１.８８；Ｈ,５. ９３；Ｎ，４.１１。 実施例１３４ １−[２−[４−[３−[４−[２−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]ベンジル]ベ ンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造 。 PartＡ．４−[２−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]フェニル ２−[４−[２− (１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン 二蓚酸塩。 標題の化合物を本質的には、実施例１３２,PartＢに詳述された方法に従って 、６２％の収率で、４−フルオロフェニル２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エ トキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン(実施例１３２,PartＡ) および２−(ジイソプロピルアミノ)エタノールから製造した。 ＦＤＭＳ５７１(Ｍ＋１)；Ｃ35Ｈ42Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６２.３９；Ｈ,６.１８；Ｎ,３.７３。測定値：Ｃ,６２.１０；Ｈ,５. ９９；Ｎ,３.８２。 PartＢ．１−[２−[４−[３−[４−[２−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]ベン ジル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩 。 標題の化合物を本質的には、実施例１３２,PartＣに記載した方法に従って、 ４−[２−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１−ピ ロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン(PartＡ )から７４％で得られた。 ＦＤＭＳ５５７(Ｍ＋１)；Ｃ35Ｈ44Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６３.５７；Ｈ,６.５７；Ｎ,３.８０。測定値：Ｃ,６３.３０；Ｈ,６. ４０；Ｎ,３.８１。 実施例１３５ １−[２−[４−[３−[４−[２−(ジブチルアミノ)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b] チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩の製造。 PartＡ．４−[２−(ジブチルアミノ)エトキシ]フェニル２−[４−[２−(１−ピ ロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン 二蓚酸 塩。 標題の化合物を本質的には、実施例１３２,PartＢに詳述された方法に従って 、５２％の収率で４−フルオロフェニル２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケトン(実施例１３２，PartＡ) および２−(ジブチルアミノ)エタノールから製造した。 ＦＤＭＳ５９９(Ｍ＋１)；Ｃ37Ｈ46Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,６３.２２；Ｈ,６.４７；Ｎ,３.６０。測定値：Ｃ,６３.１９；Ｈ,６. ２６；Ｎ,３.５２。 PartＢ．１−[２−[４−[３−[４−[２−(ジブチルアミノ)エトキシ]ベンジル] ベンゾ[b]チオフェン−２−イル]フェノキシ]エチル]ピロリジン 二蓚酸塩。 標題の化合物を本質的には、実施例１３２,PartＣに記載した方法に従って、 ４−[２−(ジブチルアミノ)エトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジ ニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン(PartＡ)から ７１％で製造した。 ＦＤＭＳ５８５(Ｍ＋１)；Ｃ37Ｈ48Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析 計算値：Ｃ,６４.３８；Ｈ,６.８５；Ｎ,３.６６。測定値：Ｃ,６４.０９；Ｈ, ７.０１；Ｎ,３.８３。 実施例１３６ １−[２−[４−[７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−[４−[２−(１−ピロリ ジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチル ]ピロリジン 二蓚酸塩の製造。 PartＡ．２−(４−tert−ブトキシフェニル)−６−メトキシ−ベンゾ[b]チオフ エン ４００ｍＬのＴＨＦに含まれる６−メトキシベンゾ[b]チオフエン−２−ボロ ン酸(８.８７g,４２.６mmol)および４−tert−ブトキシボロモベンゼン(ＵＳ５ ４０８５１；１０.２５g,４４.７mmol)の溶液を、Pd(PPh3)4(１.９g,１.６４mmo l)および４５ｍＬのNa2CO3の２Ｎ水溶液で処理した。反応容器をアルミニウムホ イルで覆い、光を遮断して混合物を終夜加熱還流した。周囲温度に冷却した後、 層を分離して、水層をEtoAcで抽出した(３×５０ｍＬ)。一緒にした有機層をMgS O4上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗製残渣をPrepLＣ(SiO2；ヘキサン 中５％ＴＨＦ)にて精製し、８.８g(２８.２mmol)の標題物質を白色粉末として得 た。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ：m／e,Ｃ19Ｈ20Ｏ2Ｓに対する計算値：３１２,１１８４；測 定値：３１２.１１８８(Ｍ＋)。 PartＢ．２−(４−tert−ブトキシフェニル)−７−フルオロ−６−メトキシ−ベ ンゾ[b]チオフエン。 n−BuLi(１８ｍＬ,ヘキサン中の１.６Ｍ)を、６０ｍＬの乾燥ＴＨＦに含まれ る２−(４−tert−ブトキシフェニル)−６−メトキシ[b]ベンゾチオフエン(Part Ａ；４.５g,１４.４mmol)に−７８℃にて滴加した。３０分後に、反応混合物を ０℃に温めて、さらに１時間撹拌した。リチエートした(lithiated)ベンゾチオ フエンを−７８℃に再冷却して、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに含まれているＮ−フル オロジベンゼンスルホンアミド(９.１g,２８.８mmol)の溶液を手ばやく加えた。 ２０分後に反応混合物を１時間にわたり徐々に温めた。過剰のMeOHを加え、反応 混合物を１ＮのNaOHをEtoA(夫々５０ｍＬ)の間に分配した。層を分離して、水層 をEtoAcで抽出した(３×５０ｍＬ)。一緒にした有機層をブラインで洗滌し、MgS O4上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗製残渣をPrepLＣ(SiO2：ヘキサン )で精製し３.１２gのフッ素化生成物と出発のベンゾチオフエン(１Ｈ ＮＭＲに よるとほぼ２.５：１)の混合物を白色の粉末として得た。標題化合物の小量試料 をフッ素化の部位を証明出来るように精製した。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ：m／e,Ｃ19Ｈ19ＦＯ2Ｓに対する計算値：３３０.１０９０； 測定値：３３０.１０９７(Ｍ＋)。 PartＣ．７−フルオロ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−メトキシベンゾ[b ]チオフエン。 ４５ｍＬの２,２,２−トリフルオロエタノールに含まれている２−(４−tert −ブトキシフェニル)−７−フルオロ−６−メトキシベンゾ[b]チオフエンおよび ２ −(４−tert−ブトキシフェニル)−６−メトキシベンゾ[b]チオフエン(PartＢ； ３.１２g)の混合物を、−５℃にてトリフリック酸(４５μＬ,０.５１mmol)で処 理した。１時間の後に、反応混合物を１Ｎ NaOHとCH2Cl2(夫々５０ｍＬ)の間に 分配した。層を分離して、水層をCH2Cl2で抽出した(３×５０ｍＬ)。一緒にした 有機層をブラインで洗滌し、MgSO4上で乾燥して、濾過し、真空中で濃縮した。 粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2；ヘキサン中５％から２０％ へのＴＨＦのグラジエント)によって精製し、８５９mgの標題の化合物を白色粉 末として得た。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ：m／e,Ｃ15Ｈ11ＦＯ2Ｓに対する計算値：２７４.０４６４； 測定値：２７４.０４６８(Ｍ＋)。 PartＤ．７−フルオロ−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]−ベンゾ[b]チオフエン。 ２０ｍＬのＤＭＦに含まれた７−フルオロ−２−[４−ヒドロキシフェニル]− ６−メトキシベンゾ[b]チオフエン(PartＣ；５５０mg,２.０mmol)、１−(２−ク ロロエチル)ピロリジン塩酸塩(３７５mg,２.２mmol)およびCs2CO3(１.６５g,５. ０mmol)の溶液を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却して、N aHCO3の飽和水溶液(２０ｍＬ)に注ぎ入れた。水層をEtoAcで抽出した(２×２０ ｍＬ)。一緒にした有機相をＨ2Ｏ(２×５０ｍＬ)とブライン(５０ｍＬ)で洗滌し 、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー(SiO2 ；CHCl3中の２％MeOH)による精製で５９８mg(１.６１mmol；８０％)の標題の化 合物を黄色の油状物として得た。 ＦＤＭＳ３７１(Ｍ＋)．Ｃ21Ｈ22ＦＮＯ2Ｓに対する元素分析計算値：Ｃ,６７. ９０；Ｈ,５.９７；Ｎ,３.７７。測定値：Ｃ,６８.０７；Ｈ,５.７８；Ｎ,３.７ ３。 PartＥ．７−フルオロ−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル４−フルオロフェニル ケトン 標題の化合物を本質的には、実施例１２９,PartＡに略述された方法に従って 、４１％の収率で７−フルオロ−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジ ニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(PartＤ)および４−フルオロクロ ライドベンゾイルから製造した。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ：m／e,Ｃ28Ｈ26Ｆ2ＮＯ3Ｓに対する計算値：４９４.１６０１ ；測定値：４９４.１６０４(M＋1)。 PartＦ．７−フルオロ−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[２−(１−ピロリジニル) エトキシ]フェニル ケトン。 標題の化合物を本質的には、実施例１３２,PartＢに詳述した方法に従って、 ２８％の収率で、７−フルオロ−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジ ニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−フルオロフェニ ルケトン(PartＥ)から製造した。 ＦＤＭＳ５８９(Ｍ＋１)。 PartＧ．７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル) エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ４−[２−(１−ピロリジ ニル)エトキシ]フェニル ケトン 二蓚酸塩。 ５ｍＬの１,２−ジクロロエタンに含まれる７−フルオロ−６−メトキシ−２ −[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３ −イル ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ケトン(PartＦ；１３ ０mg,０.２２１mmol)の溶液を、０℃にて三臭化ホウ素(８８４μＬ,０.８８４mm ol)で処理した。６時間後、黒色の反応混合物をNaHCO3の飽和水曜液(２０ｍＬ) の中に流し入れた。水相をCHCl3で抽出した(３×２０ｍＬ)。一緒にした有機相 をNa2SO4上で乾燥し、濾過して濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー(SiO2； ＮＨ4ＯＨで飽和HiCHCl3中５％MeOH)によって、９５.３mg(０.１６６mmol：７５ ％)の輝いた黄色の泡状物を得た。標題の二蓚酸塩を実施例１,ＰartＣに略述し た方法に本質的には従って製造した。 ＦＤＭＳ５７５(Ｍ＋１)；Ｃ33Ｈ35ＦＮ2Ｏ4Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析 計算値：Ｃ,５８.８７；Ｈ,５.２１；Ｎ,３.７１。測定値：Ｃ,５９.１１；Ｈ, ５.２３；Ｎ,３.７３。 PartＨ．１−[２−[４−[７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−[４−[２−(１− ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ] エチル]ピロリジン 二蓚酸塩。 標題の化合物を本質的には、実施例１３２,PartＣに記載された方法に従って 、７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル ケトン(PartＧ)から４９％の収率で製造した。 Ｃ33Ｈ37ＦＮ2Ｏ3Ｓ・１.７５Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６１.０３ ；Ｈ,５.６８；Ｎ,３.９０。測定値：Ｃ,６０.８９；Ｈ,５.７６；Ｎ,３.７５； ＦＡＢＨＲＭＳ：m／e,Ｃ33Ｈ38ＦＮ2Ｏ3Ｓに対する計算値：５６１.２５８７； 測定値：５６１.２５８１(Ｍ＋１)。 実施例１３７ ３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル６−ヒドロキシ−２−[ ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イ ルケトン 二蓚酸塩の製造。 PartＡ．３−ブロモ−４−(ブロモエチル)安息香酸メチル。 ３−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル(２３.３g；９７mmol)および２０.８g (１１７mmol)のＮＢＳを２１０ｍＬのCCl4中で一緒にし、加熱還流した。ＡＩＢ Ｎ(０.８g；５.９mmol)を加えて得られた混合物を４時間加熱還流した。室温に 冷却した後、混合物を濾過し濃縮した。生成物(１３.４g；収率４３％)を０.５ ％EtoAc／ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマト グラフィーにより白色の結晶性の固体として単離した。 C9H8BrO2に対する元素分析計算値：Ｃ,３５.１０；Ｈ,２.６２。測定値：Ｃ,３ ４.９９；Ｈ,２.６４。 PartＢ．３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸メチル。 ３−ブロモ−４−ブロモメチル安息香酸メチル(０.６１ｇ；２.０mmol)(Part Ａ)をＴＨＦ(１０ｍＬ)中に溶解して室温にてピロリジン(０.６６ｍＬ；７.９mm ol)を加えた。混合物を室温にて終夜撹拌した後、８０ｍＬの重炭酸ナトリウム の飽和水溶液に注入した。抽出はEtoAcで行った(３×３５ｍＬ)。一緒にした有 機相をブラインで洗滌して硫酸ナトリウムを通して乾燥した。生成物をEtoAcで 溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより無色の油状のもの (０.４６g；８０％の収率)として単離させた。 PartＣ．３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル６−メトキシ− ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン− ３−イル ケトン。 ５ｍＬのＴＨＦ／メタノール／Ｈ2Ｏ(３：１：１の容量で)に含まれた３−ブ ロモ−４−(１−ピロリジニルメチル)安息香酸メチル(０.５９g；１.９９mmol)( ＰartＢ)およびLiOH(０.１０g；２.３８mmol)の混合物を室温で終夜撹拌した。 混合物を減圧下で濃縮し、５ｍＬのＴＨＦに溶解して濃塩酸で酸性化した。減圧 下での濃縮によりカルボン酸を得て、真空で乾燥して、未精製のまま酸塩化物に 転換した。その酸塩化物を、カルボン酸および１５ｍＬのSOCl2とともに６滴の ＤＭＦで室温にて終夜撹拌して生成させた。過剰のSOCl2を取去し、その痕跡を 減圧下で１０ｍＬのベンゼンで共沸的に除却した。酸塩化物を高真空下に０.５ 時間放置しジクロロエタン(２０ｍＬ)中に溶解させ、６−メトキシ−２−[４−[ ２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(実施例１,Ｐa rt３)(０.４７g；１.３３mmol)およびAlCl3(１.１g；８.０mmol)で０℃にて２時 間処理した後、８０ｍＬのNaHCO3の飽和水溶液に注入した。１時間撹拌した後、 EtoAcで抽出を行った。化合した有機物をブラインで洗滌し、Na2SO4を通して乾 燥した。生成物はEtoAc(９５)／Et3N(５)で溶出させるシリカゲルのフラッシュ クロマトグラフィーによって黄色の油状物(０.４５g：５５％収率)として単離し た。 C33H35BrN2O3Sに対する元素分析計算値：Ｃ,６３.９７；Ｈ,５.６９；Ｎ,４.５ ２。測定値：Ｃ,６３.８９；Ｈ,５.６９；Ｎ,４.３８。 PartＤ．３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル ６−ヒドロキ シ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエ ン−３−イル ケトン。 ４−[３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル ６−メトキシ −２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン −３−イル ケトン(３４mg；０.０５５mmol)(PartＤ)を、炎で乾燥しアルゴンを 封入したフラスコ内のジクロロエタン(５ｍＬ)に溶解し氷−水の浴中で冷却した 。エタンチオール(０.１６ｍＬ；２.２mmol)を加え、塩化アルミニウム０.１５g (１.１mmol)を加えた。得られたスラリーを冷却状態で２時間撹拌した。重炭酸 ナトリウムの飽和水溶液(２０ｍＬ)を加えて２時間撹拌を続けた。EtoAcで抽出 を行い(４×２５ｍＬ)一緒にした有機物をブラインで洗滌して、硫酸ナトリウム に通して乾燥した。生成物を、EtoAc(１００−９０％)／Et3N(０−５％)／MeOH( ０−５％)のグラジエントで溶出させる。シリカゲルのフラッシュクロマトグラ フィーにより黄色の油状物(１９mg：５７％収率)として単離した。 PartＥ．３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル ６−ヒドロキ シ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエ ン−３−イル ケトン 二蓚酸塩。 ４−[３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル ６−ヒドロキ シ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエ ン−３−イル ケトン(PartＥ)(１９mg；３１μmol)を３ｍＬの酢酸エチルに溶解 した。１ｍＬのEtoAc中の蓚酸(７mg；７９μmol)を加えた。得られたスラリーを 遠心分離にかけて上清液をデカントした。新しいEtoAc(４ｍＬ)を加えてこの操 作を２回以上繰返した。固体の生成物を真空で終夜乾燥した。 実施例１３８ ３−[３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６−ヒドロキシ −２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン 二蓚酸塩水和物の製造。 PartＡ．３−[３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６−メ トキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フエン。 ３.０ｍＬのＴＨＦに含まれる４−[３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メ チル]フェニル ６−メトキシ−２−[４−[２−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン(実施例１３７；PartＣ)(０.２g；０ .３２mmol)に対して、１８.４mg(０.４８mmol)のＬＡＨを０℃にて加えた。浴を 取除き、混合物を１時間撹拌した。１滴の水、１滴の５Ｎ NaOHおよび３滴の水 を加えて加水分解を行い１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して中間 体であるカルビノールを真空中で２５分間乾燥した。カルビノールをアルゴン雰 囲気下で塩化メチレン(３.０ｍＬ)に溶解して氷−水の浴中を冷却した。トリメ チルシラン(０.３６ｍＬ；２.２６mmol)を加え、０.２５ｍＬ(３.２３mol)のＴ ＦＡを滴加した。ＴＦＡの滴加が終了すると浴を取り除き２時間撹拌を続けた。 重炭酸ナトリウム(２５ｍＬ)の飽和水溶液を加えEtoAcで抽出を行った。一緒に し た有機物をブラインで洗滌して、硫酸ナトリウムに通して乾燥した。標題の化合 物(０.１４g：７２％の収率)を、EtoAc(１００−９５％)／Et3N(０−５％)のグ ラジエントで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより無色の 油状物として単離した。 PartＢ．３−[３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６−ヒ ドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエン。 ３−[３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６−メトキシ −２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン( ０.３２g；０.５３mmol)(PartＡ)をアルゴン雰囲気下で９.０ｍＬのジクロロエ タンに溶解して、氷−水の浴で冷却した。これにエタンチオール(０.７８ｍＬ； １０.５６mmol)および０.７０g(５.２８mmol)の塩化アルミニウムを加えて、混 合物を１時間冷却槽中で撹拌した。ブライン(８０ｍＬ)を混合物に加えて、１時 間室温に温めながら撹拌を続けた。ジクロロメタンで抽出を行った(４×７５ｍ Ｌ)。 一緒にした有機物を硫酸ナトリウムを通して乾燥した。標題の化合物を、EtoAc( １００−８５％)／Et3N(０−５％)／MeOH(０−１０％)のグラジエントで溶出す るシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって白色の結晶性の固体とし て単離した。 C32H35BrN2O2Sに対する元素分析計算値：Ｃ,６４.９７；Ｈ,５.９６；Ｎ,４.７ ４。測定値：Ｃ,６４.６９；Ｈ,５.６９；Ｎ,４.６４。 PartＣ．３−[３−ブロモ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６−ヒ ドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエン 二蓚酸塩水和物。 標題の化合物を、本質的には、実施例１３７,PartＥの方法を用い３−[３−ブ ロモ−４−{(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６−ヒドロキシ−２−[４− [２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(PartＢ)から 製造した。 融点１９０−１９２℃；C32H35BrN2O2S・Ｃ2Ｈ2Ｏ4・Ｈ2Ｏに対する元素分析計 算値：Ｃ,５４.７５；Ｈ,５.２３；Ｎ,３.５５。測定値：Ｃ,５４.８９；Ｈ,５. ０２；Ｎ,３.６６。 実施例１３９ ３−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−２−[４−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン 二蓚酸塩の水和 物の製造。PartＡ．４−ブロモメチル−３−メトキシ安息香酸メチル。 本質的には、実施例１３７,PartＡを製造するために用いた方法に従って、標 題の化合物を３−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルから８２％の収率で白色 の結晶性の固体として製造した。生成物はクロマトグラフィーではなくEtoAc／ ヘキサンからの結晶化によって精製した。 PartＢ．３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸メチル。 本質的には実施例１３７,PartＢを製造するために用いた方法に従って、標題 の化合物を４−ブロモメチル-３−メトキシ安息香酸メチル(PartＡ)から８５％ の収率で薄い黄色の油状物として製造した。PartＣ．４−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル ２−[ ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イ ル ケトン。 本質的には実施例１３７,PartＣを製造するために用いた方法に従って、標題 の化合物を３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]安息香酸メチル(Par tＢ)および１−[２−[４−(ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチル ]ピロリジン(実施例４,Part４)から５１％の収率で黄色の泡状のものとして製造 した。フラッシュクロマトグラフィーは、EtoAc(１００−９０％)／Et3N(０−５ ％)／MeOH(０−５％)のグラジエントで溶出することによって行った。 PartＤ．３−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−２− [４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 本質的には実施例１３８,PartＡを製造するために用いた方法に従って、標題 の化合物を、４−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン− ３−イル ケトン(PartＣ)から５３％の収率で黄色の泡状物として製造した。フ ラッシュクロマトグラフィーはEtoAc(１００−９０％)／Et3N(０−５％)／MeOH( ０−５％)のグラジエントで溶出することによって行った。 PartＥ．３−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−２− [４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン 二蓚酸 塩水和物。 標題の化合物を本質的には、実施例１３７,PartＥの方法を用いて、３−[３− メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピ ロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(PartＤ)から製造した。 ＦＤＭＳ５２７(Ｍ＋１)；Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・Ｈ2Ｏに対する元素 分析計算値：Ｃ,６１.３１；Ｈ,６.１２；Ｎ,３.８６。測定値：Ｃ,６１.０１； Ｈ,５.６６；Ｎ,３.６６。 実施例１４０ ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−３−[４−[２−(１− ピロリジニル)エチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン 二蓚酸塩の製造。 本質的には実施例１３８,PartＡを製造するに用いた方法に従って、標題の化 合物を、２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フエン−３−イル ４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]フェニル ケトン(実施 例７,PartＣ)から５６％の収率で製造した。フラッシュクロマトグラフィーは、 EtoAc(１００−９０％)／Et3N(０−５％)／MeOH(０−５％)のグラジエントで溶 出することによって行った。二蓚酸塩は、実施例１３７,PartＥに従って蓚酸で 遊離塩基を処理して調製した。 ＦＤＭＳ５１１(Ｍ＋１)；Ｃ33Ｈ38Ｎ2ＯＳ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算 値：Ｃ,６４.３３；Ｈ,６.１３；Ｎ,４.０６。測定値：Ｃ,６４.１７；Ｈ,６.０ ５；Ｎ,４.１４。 実施例１４１ ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−３−[４−[(１−ピロ リジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン 二蓚酸塩の製造。 本質的には、実施例１３８,PartＡを製造するために用いた方法に従って、標 題の化合物を、２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b ]チオフエン−３−イル ４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル ケトン(実 施例６,PartＣでのように製造された)から６０％の収率で製造した。フラッシュ クロマトグラフィーは、EtoAc(１００−９０％)／Et3N(０−５％)／MeOH(０−５ ％)のグラジエントで溶出することによって行われた。二蓚酸塩への変換は実施 例１３７,PartＥにおけるが如く行った。 ＦＤＭＳ４９７(Ｍ＋)；Ｃ32Ｈ36Ｎ2ＯＳ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値 ：Ｃ,６３.８９；Ｈ,５.９６；Ｎ,４.１４。測定値：Ｃ,６３.６５；Ｈ,６.０９ ；Ｎ,４．３９。 実施例１４２ ３−[３−ブロモ−４−[(１−ジメチルアミノ)メチル]ベンジル]--６−ヒドロキ シ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエ ン 二蓚酸塩二水和物の製造。 PartＡ．３−ブロモ−４−[(ジメチルアミノ)メチル]安息香酸メチル。 実施例１３７,PartＢの方法に本質的には従って、標題の化合物を３−ブロモ −４−ブロモメチル安息香酸メチル(実施例１３７,PartＡ)およびジメチルアミ ン(４０％)から７０％の収率で製造した。フラッシュクロマトグラフィーはヘキ サン(１００−８０％)／EtoAc(０−２０％)のグラジエントで溶出することによ って行った。PartＢ．３−ブロモ−４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル ６−メトキシ− ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン− ３−イル ケトン。 本質的には実施例１３７,PartＣを製造するために用いた方法に従って、標題 の化合物を３−ブロモ−４−[(ジメチルアミノ)メチル]安息香酸メチル(PartＡ) および６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベ ンゾ[b]チオフエン(実施例１,PartＢ)から６６％の収率で製造した。 PartＣ．３−[３−ブロモ−４−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル]−６−メト キシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフ エン。 標題の化合物を本質的には、実施例１３８,PartＡに用いた方法によって、３ −ブロモ−４−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル ６−メトキシ−２−[４−[ ２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケ ト ン(PartＢ)から７３％の収率で製造した。フラッシュクロマトグラフィーは、Et oAc(１００−９０％)／Et3N(０−５％)／MeOH(０−５％)のグラジエントで溶出 することによって行った。 PartＤ．３−[３−ブロモ−４−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル]−６−ヒド ロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フエン 二蓚酸塩。 標題の化合物を本質的には、実施例１３８,PartＢの方法によって３−[３−ブ ロモ−４−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル]−６−メトキシ−２−[４−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(PartＣ)から８ ４％の収率で製造した。二蓚酸塩への転換は本質的には、実施例１３７,PartＥ の方法によって行った。 ＦＤＭＳ５６５(Ｍ＋)；C30H33BrN2O2S・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・２Ｈ2Ｏに対する元素分 析計算値：Ｃ,５２.２４；Ｈ,５.２９；Ｎ,３.５８。測定値：Ｃ,５１.８５；Ｈ ,４.８４；Ｎ,３.４６。 実施例１４３ ３−[３−ブロモ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]−６−ヒド ロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フエン 二蓚酸塩水和物の製造。 PartＡ．３−ブロモ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ６−メ トキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フエン−３−イル ケトン。 １０ｍＬのジクロロメタン中の３−ブロモ−４−フッ化安息香酸(０.６６g； ３.０mmol)および１.５７(１８.０mmol)の塩化オキサリルを、塩化カルシウムを 充填した乾燥チューブによって湿度を防いだフラスコ内で、室温にて２４時間撹 拌した。混合物を減圧下で白色の固体酸塩化物になるまで濃縮した。粗製の酸塩 化物をアルゴン雰囲気中で５０ｍＬのジクロロエタンに溶解した。このものに対 し、０℃にて６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフエン(実施例１,PartＢ)(０.７２g；２.０mmol)および１. ６g(１２.０mmol)の塩化アルミニウムを加えた。混合物を冷却下で４時間撹拌し た後、 ２００ｍＬの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ入れて１時間撹拌した。EtoA cで抽出し(４×５ｍＬ)、一緒にした有機物をブラインで洗滌して、硫酸ナトリ ウムに通して乾燥した。混合物をEtoAc(１００−９０％)／Et3N(０−５％)／MeO H(０−５％)のグラジエントの溶出でシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ ーにかけて、３−ブロモ−４−フルオロフェニル ６−メトキシ−２−[４−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケト ンを、出発物質のベンゾチオフエンの痕跡とともに得た。この混合物を精製する ことなしに使用した。 水素化ナトリウム(９５mgの鉱物油中の６０％懸濁液；２.４mmol)を炎で乾燥 した、アルゴン充填のフラスコ内で２ｍＬのＤＭＴに懸濁させて、約５分間撹拌 した。１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(１.２３ｍＬ；２.０mmol)を加え て、混合物を１５分間撹拌した。その後３ｍＬのＤＭＦに含まれた３−ブロモ− ４−フルオロフェニル ６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトンを加えた。この混合物を 室温にて４時間撹拌し、その後水(２５ｍＬ)に注入して、EtoAcで抽出した(４× ２５ｍＬ)。一緒に有機物をブラインで洗滌して硫酸マグネシウム上で乾燥した 。標題の化合物(１３５mg；１０％収率)をEtoAc(１００−９０％)／Et3N(Ｏ−５ ％)／MeOH(０−５％)のグラジエントで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマ トグラフィーで単離した。 PartＢ．３−[３−ブロモ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]− ６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b ]チオフエン。 本質的には実施例１３８,PartＡを製造するために用いた方法に従って、標題 の化合物を３−ブロモ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ６− メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエン−３−イル ケトン(PartＡ)から５１％の収率で製造した。フラッシュ クロマトグラフィーはEtoAc(１００−９０％)／Et3N(０−５％)／Me(Ｏ−５％) のグラジエントで溶出することによって行なった。二蓚酸塩への転換は、実施例 １３７,PartＥに示したように実施した。 PartＣ．３−[３−ブロモ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]]ベンジル] −６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベン ゾ[b]チオフエン 二蓚酸塩水和物。 標題の化合物を本質的には、実施例１３８,PartＢの方法によって、３−[３− ブロモ−４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]−６−メトキシ−２ −[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(Part Ｂ)から１５％の収率で製造した。二蓚酸塩への転換は、本質的には、実施例１ ３７,PartＥの方法によって行った。C33H37BrN2O3S・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・２.５Ｈ2Ｏに対する元素分析計算値：Ｃ,５２.４ ８；Ｈ,５.４８；Ｎ,３.３１。測定値：Ｃ,５２.２７；Ｈ,５.２０；Ｎ,３.３４ 。 実施例１４４ ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−３− [[５−[(１−ピロリジニル)メチル]ピラジン−２−イル]メチル]ベンゾ[b]チオ フエン 二蓚酸塩の製造。 PartＡ．メチル ５−(ブロモメチル)ピラジン−２−カルボキシレート。 本質的には、実施例１３７,PartＡを製造するために用いた方法に従って、標 題の化合物を５−メチルピリダジン−２−カルボン酸メチルエステルから８２％ の収率で白色の結晶性の固体として製造した。生成物はクロマトグラフィーでは なくEtOAc／ヘキサンからの結晶化によって精製した。 PartＢ．メチル ５−[(１−ピロリジニル)メチル]ピラジン−２−カルボキシレ ート。 本質的には、実施例１３７,PartＢを製造するために用いた方法に従って、標 題の化合物を、メチル５−(ブロモメチル)ピラジン−２−カルボキシレート(Par tＡ)およびピロリジンから８５％の収率で薄い黄色の油状のものとして製造した 。混合物をEtoAc(１００−９５％)／Et3N(０−５％)のグラジエントで溶出する シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。 PartＣ．６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル] ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ５−[(１−ピロリジニル)メチル]ピラジン− ２−イル ケトン。 本質的には、実施例１３７,PartＣを製造するために用いた方法に従って、標 記の化合物をメチル−５−[(１−ピロリジニル)メチル]ピリダジン−２−カルボ キシレート(PartＢ)および６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エ トキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(実施例１,PartＢ)から収率１５％で製造 した。フラッシュクロマトグラフィーは、EtoAc(１００−９０％)／Et3N(０−５ ％)／MeOH(０−５％)のグラジエントで溶出することによって実施した。PartＤ．６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル] −３−[[５−[(１−ピロリジニル)メチル]ピラジン−２−イル]メチル]ベンゾ[b ]チオフエン。 本質的には、実施例１３８,PartＡを製造するために用いた方法に従って、標 題の化合物を６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ５−[(１−ピロリジニル)メチル]ピリダ ジン−２−イル ケトン(PartＣ)から３０％の収率で製造した。フラッシュクロ マトグラフィーは、EtoAc(１００−８５％)／Et3N(０−５％)／MeOH(０−１０％ )のグラジエントで溶出することによって行った。二蓚酸塩への転換は、実施例 １３７,PartＥのように行った。 PartＥ．６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]−３−[[５−[(１−ピロリジニル)メチル]ピラジン−２−イル]メチル]ベン ゾ[b]チオフエン 二蓚酸塩。 本質的には、実施例１３８,PartＢを製造するために用いた方法に従って、標 題の化合物を６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェ ニル]−３−[[５−[(１−ピロリジニル)メチル]ピラジン−２−イル]メチル]ベ ンゾ[b]チオフエン(PartＤ)から２４％の収率で製造した。フラッシュクロマト グラフィーはEtoAc(１００−８５％)／Et3N(０−５％)／MeOH(０−１０％)のグ ラジエントで溶出することによって実施した。二蓚酸塩への変換は実施例１３７ ,PartＥのように行った。 実施例１４５ ４−[４−(１−ピロリジニル)ブトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１−ピロ リジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン 二蓚酸塩 水和物の製造。 PartＡ．４−フルオロフェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン。 炎で乾燥し、アルゴン充填したフラスコ内で１３０ｍＬのジクロロメタンに含 まれている１−[２−[４−(ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ]エチル ]ピロリジン(実施例４,PartＡ)(３.５４g；１１.０mmol)および２.６g(１６.４m mol)の４−フルオロベンゾイル塩化物を混合した。混合物を氷−水の浴槽で冷却 して、アルミニウムのホイルで光を遮断した。チタニウムテトラクロライド(８. ３g；４３.８mmol)を滴加した。混合物を室温に温め終夜撹拌した。混合物を、 ３００ｍＬの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に急速に撹拌しながら注ぎ入れた。 １時間撹拌の後、混合物を２００ｍＬの水とともに分液３斗に移してジクロロメ タンで抽出した(２×５０ｍＬ)。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムに通して乾 燥した。標題の化合物をヘキサン／ＴＨＦ／Et3N(７５：２０：５)で溶出するPr epLＣを用いる調製ＨＰＬＣによって黄色の油状のもの(４.４g；９０％収率)と して得た。 PartＢ．４−(１−ピロリジニル)ブタノール。 １０ｍＬのＴＨＦに含まれる４−オキソ−４−(１−ピロリジニル)酪酸(０.３ ０g；１.７５mmol)をアルゴンを充填したフラスコ内で７０℃にて４時間水素化 アルミニウムリチウムで処理をした。混合物を室温に冷却した後、水および５Ｎ NaOHを夫々０.１７ｍＬを加え、さらに０.５１ｍＬの水を加えて加水分解を行っ た。０.５時間撹拌を続けた。混合物を濾過して、減圧下で濃縮し、標題の化合 物を無色の油状物として得た(０.２１g；８４％収率)。 PartＣ．４−[４−(１−ピロリジニル)ブトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１ −ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン 二 蓚酸塩水和物。 水素化ナトリウム(鉱物油中の６０％NaH４９mg；１.２３mmol)を、炎で乾燥し 、アルゴンを充填したフラスコ内で３ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に懸濁化した。１５分 間撹拌した後、１ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の４−(１−ピロリジニル)ブタノール(Par tＢ)溶液を加えた。１５分間撹拌してガスの発生が止んだ後、１ｍＬの乾燥ＤＭ Ｆに含まれる４−フルオロフェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン(PartＡ)(０.２g；０.４９ mmol)を加えた。混合物を室温で５時間撹拌して後、２５ｍＬの水の中へ注ぎ入 れた。EtoAcで抽出を行った(４×２５ｍＬ)。一緒にした有機物をブラインで洗 滌し、硫酸ナトリウムに通して乾燥した。標題の化合物(０.１８g；６６％収率) を、EtoAc(１００−８５％)／Et3N(０−５％)／MeOH(０−１０％)のグラジエン トで溶出で、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって、無色の 油状のものとして単離した。二蓚酸塩への転換は実施例１３７,PartＥのように 実施した。 ＦＤＭＳ５６９(Ｍ＋１)；Ｃ35Ｈ40Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・１.５Ｈ2Ｏに対す る元素分析計算値：Ｃ,６０.３７；Ｈ,６.１１；Ｎ,３.６１。測定値：Ｃ,６０. ０１；Ｈ,５.９２；Ｎ,３.６６。 実施例１４６ ３−[４−[(１−ピロリジニル)ブトキシ]]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロ リジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン 二蓚酸塩水和物の製造。 標題の化合物を本質的には、実施例１３８,PartＡに対して用いた方法の適用 により、４−[４−(１−ピロリジニル)ブトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１ −ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン(実 施例１４５,PartＣ)から、６５％の収率で製造した。フラッシュクロマトグラフ ィーは、EtoAc(１００−９０％)／Et3N(０−５％)／MeOH(０−５％)のグラジエ ントでの溶出によって行った。二蓚酸塩への転換は、実施例１３７,PartＥでの ように行った。 ＦＤＭＳ５５４(Ｍ＋)；Ｃ35Ｈ42Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏに対する 元素分析計算値：Ｃ,６２.９７；Ｈ,６.３７；Ｎ,３.７７。測定値：Ｃ,６２.９ １；Ｈ,６.１０；Ｎ,３.６４。 実施例１４７ ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン− ３−イル ４−[[２−(１−ピロリジニル)エチル]アミノ]フェニル ケトン 三蓚 酸塩水和物の製造。 ４−フルオロフェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン(実施例１４５,PartＡ)(１.１g；２.５ mmol)を２ｍＬの湿り気のないＤＭＦに含まれた１.６ｍＬ(１２.３mmol)の１−( ２−アミノエチル)ピロリジンおよび１.０g(７.４mmol)の炭酸カリウムと混合し た。混合物を１３０℃に保たれた油浴中で１８時間加熱した。室温に冷却後、混 合物を１５０ｍＬの水に注ぎ入れて、０.５時間撹拌した。生成物を濾過して単 離し、新しい水で洗滌した。標題の化合物(０.９g；６８％収率)はヘキサン(７ ５−１５％)／Et3N(５％)／ＴＨＦ(２０−８０％)のグラジエントで溶出するシ リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。三蓚酸塩への転換 は実施例１３７,PartＥでのように行った。 ＦＤＭＳ５４０(Ｍ＋１)；Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ2Ｓ・３Ｃ2Ｈ2Ｏ4・Ｈ2Ｏに対する元素 分析計算値：Ｃ,５６.５８；Ｈ,５.４８；Ｎ,５.０８。測定値：Ｃ,５６.９４； Ｈ,５.６０；Ｎ,６.５５。 実施例１４８ ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−３−[４−[[２−(１− ピロリジニル)エチル]アミノ]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン 三蓚酸塩水和物の 製造。 標題の化合物を本質的には、実施例１３８,PartＡに用いた方法の応用によっ て、２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエ ン−３−イル ４−[[２−(１−ピロリジニル)エチル]アミノ]フェニル ケトン( 実施例１４７)から７６％収率で製造した。フラッシュクロマトグラフィーはヘ キサン(５５−１５％)／Et3N(５％)／ＴＨＦ(４０−８０％)のグラジエントでの 溶出によって行なった。三蓚酸塩への転換は実施例１３７,PartＥにおけるよう に行なった。 ＦＤＭＳ５２６(Ｍ＋１)；Ｃ33Ｈ39Ｎ3ＯＳ・３Ｃ2Ｈ2Ｏ4・Ｈ2Ｏに対する元素 分析計算値：Ｃ,５７.５６；Ｈ,５.８２；Ｎ,５.１６。測定値：Ｃ,５７.３４； Ｈ,５.９６；Ｎ,４.７６。 実施例１４９ ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン− ３−イル ４−[[２−(１−ピロリジニル)エチル]チオ]フェニル ケトン二蓚酸塩 の水和物の製造。 PartＡ．２−(１−ピロリジニル)エタンチオール。 ４０ｍＬのジオキサン中のピロリシン(６.８５g；９６mmol)および８.１g(１ ３５mmol)の硫化エチレンを６時間加熱還流して、減圧下で蒸留して、標題の化 合物(７.０g；５５％収率)を無色の液体として得た。 PartＢ．２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フエン−３−イル ４−[[２−(１−ピロリジニル)エチル]チオ]フェニル ケトン 二蓚酸塩の水和物。 標題の化合物を本質的には、実施例１４５,PartＣに対して用いた方法の適用 によって、４−フルオロフェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン(実施例１４５,PartＡ)および ２−(１−ピロリジニル)エタン−チオール(PartＡ)から７３％の収率で製造した 。フラッシュクロマトグラフィーはEtoAc(１００−９０％)／Et3N(０−５％)／M eOH(０−５％)のグラジエントで溶出して行った。二蓚酸塩への転換は実施例１ ３７,PartＥにおけると同様に行った。 ＦＤＭＳ５５７(Ｍ＋１)；Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ2Ｓ2・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・２.５Ｈ2Ｏ；Ｃ, ５６.８４；Ｈ,５.８０；Ｎ,３.５８。測定値：Ｃ,５６.６３；Ｈ,５.４７；Ｎ, ３.８４。 実施例１５０ ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−３−[４−[[２−(１− ピロリジニル)エチル]チオ]]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン 二蓚酸塩の水和物 の製造。 標題の化合物を本質的には、実施例１３８,PartＡに対して用いられた方法の 適用によって２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b] チオフエン−３−イル ４−[２−(１−ピロリジニル)エチル]チオ]フェニル ケ トン(実施例１４９,PartＢ)から７７％の収率で製造した。フラッシュクロマト グラフィーは、EtoAc(１００−９０％)／Et3N(０−５％)／MeOH(０−５％)のグ ラジエントの溶出によって行った。二蓚酸塩への変換は、実施例３６２４８５,P artＥのように行った。 ＦＤＭＳ５４３(Ｍ＋１)；Ｃ33Ｈ38Ｎ2ＯＳ2・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・２.５Ｈ2Ｏに対す る元素分析計算値：Ｃ,５９.２５；Ｈ,５.７２；Ｎ,３.４５。測定値：Ｃ,５８. ８８；Ｈ,５.６７；Ｎ,３.３２。 実施例１５１ ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−３−[４−(３−(１− ピロリジニル)プロポキシ]]−ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン 三蓚酸塩の製造。 標題の化合物を本質的には、実施例１３８,PartＡに用いた方法の適用によっ て、２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエ ン−３−イル ４−[３−(１−ピロリジニル)プロポキシ]フェニルケトン(実施例 ４)から２１％の収率で製造された。フラッシュクロマトグラフィーはEtoAc(１ ００−９０％)／Et3N(０−５％)／MeOH(０−５％)のグラジエントでの溶出によ って行った。三蓚酸塩への転換は、実施例１３７,PartＥにおけるのと同様に実 施した。 ＦＤＭＳ５４１(Ｍ＋１)：Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ2Ｓ・３Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計 算値：Ｃ,５９.２５；Ｈ,５.７２；Ｎ,３.４５。測定値：Ｃ,５８.８８；Ｈ,５. ６７；Ｎ,３.３２。 実施例１５２ ４−[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ]フェニル ２−[４−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケト ン 二蓚酸塩の水和物の製造。 標題の化合物を本質的には、実施例１４５,PartＣに用いた方法の適用によっ て４−フルオロフェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル ]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン(実施例１４５,PartＡ)および２−(１ −メチルピロリジン−２−イル)エタノールから１２％の収率で製造した。フラ ッシュクロマトグラフィーはEtoAc(１００−９０％)／Et3N(０−５％)／MeOH(０ −５％)のグラジエントでの溶出によって行った。二蓚酸塩への転換は、実施例 １３７,PartＥにおけるように行った。 ＦＤＭＳ５５５(Ｍ＋)；Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・２.５Ｈ2Ｏに対する 元素分析計算値：Ｃ,５８.５３；Ｈ,６.０７；Ｎ,３.５９。測定値：Ｃ,５８.２ ６；Ｈ,５.８０；Ｎ,３.５０。 実施例１５３ ３−[４−[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ]ベンジル]−２−[ ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン 二蓚酸 塩の製造。 標題の化合物を本質的には、実施例１３８,PartＡに用いた方法の適用によっ て、４−[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ]フェニル ２−[４− [２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イルケ トン(実施例１５２)から６９％の収率で製造した。フラッシュクロマトグラフィ ーは、EtoAc(１０−９０％)／Et3N(０−５％)／MeOH(０−５％)のグラジエント での溶出により実施した。二蓚酸塩への転換は実施例１３７,PartＥでのように 行った。 ＦＤＭＳ５４１(Ｍ＋)；Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ・３Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算 値：Ｃ,５９.２５；Ｈ,５.７２；Ｎ,３.４５。測定値：Ｃ,５８.９３；Ｈ,５.５ ７；Ｎ,３.０７。 実施例１５４ ４−[２−(１−メチルピロリジン−３−イル)エトキシ]フェニル ２−[４−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケト ン 二蓚酸塩の水和物の製造。 標題の化合物を本質的には、実施例１４５,PartＣに対して用いた方法の適用 によって、４−フルオロフェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ] フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン(実施例１４５,PartＡ)および ２−(１−メチルピロリジン−３−エル)エタノール(R．LuRes,M．FerlerおよびO ．Strouf,Coll．Czech．Chem．Comm．２４ ２１２−２１９(１９５９年)から２ ３％の収率で製造した。フラッシュクロマトグラフィーはEtoAc(１０−９０％) ／Et3N(０−５％)／MeOH(０−５％)のグラジエントでの溶出によって実施された 。二蓚酸塩への転換は実施例１３７,PartＥにおけるように行った。 ＦＤＭＳ５５４(Ｍ＋)；Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・１.５Ｈ2Ｏに対する 元素分析計算値：Ｃ,５９.９１；Ｈ,５.９５；Ｎ,３.６８。測定値：Ｃ,５９.５ ６；Ｈ,５.４８；Ｎ,３.５９。 実施例１５５ ３−[４−[２−(１−メチルピロリジン−３−イル)エトキシ]ベンジル]−２−[ ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン 二蓚酸 塩の水和物の製造。 標題の化合物を本質的には、実施例１３８,PartＡに対して用いた方法の適用 によって４−[２−(１−メチルピロリジン−３−イル)エトキシ]フェニル ２−[ ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イ ルケトン(実施例１５４)から６３％の収率で製造した。フラッシュクロマトグラ フィーは、EtoAc(１００−９０％)／Et3N(０−５％)／MeOH(０−５％)のグラジ エントで溶出することによって行った。二蓚酸塩への変換は実施例１３７,Part Ｅにおけるのと同様に実施した。 ＦＤＭＳ５４０(Ｍ＋)；Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・２Ｈ2Ｏに対する元素 分析計算値：Ｃ,６０.３０；Ｈ,６.３９；Ｎ,３.７０。測定値：Ｃ,６０.６０； Ｈ,６.０１；Ｎ,３.６１。 実施例１５６ ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン −３−イル(Ｓ)−４−[２−[(１−ピロリジニル)メチル]ピロリジン−１−イル] フェニル ケトン 三蓚酸塩の製造。 標題の化合物を本質的には、実施例１４５,PartＣに対して用いた方法の応用 によって４−フルオロフェニル２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン(実施例１４５,PartＡ)および( Ｓ)−(＋)−１−(２−ピロリジニル−メチル)ピロリジンから１９％の収率で製 造した。フラッシュクロマトグラフィーはEtoAc(１００−９０％)／Et3N(０−５ ％)／MeOH(０−５％)のグラジエントで溶出することによって行った。三蓚酸塩 への転換は実施例１３７,PartＥにおけると同様に行った。 ＦＤＭＳ５７９(Ｍ＋)；Ｃ36Ｈ41Ｎ3Ｏ2Ｓ・３Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算 値：Ｃ,５９.３６；Ｈ,５.５７；Ｎ,４.９４。測定値：Ｃ,５９.２１；Ｈ,５.７ ６；Ｎ,５.１７。 実施例１５７ (Ｓ)−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−３−[４−[２− [(１−ピロリジニル)−メチル]ピロリジン−１−イル]ベンジルベンゾ[b]チオフ エン 三蓚酸塩の製造。 標題の化合物を本質的には、実施例１３８,PartＡに対して用いた方法の応用 によって２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フエン−３−イル(Ｓ)−４−[２−[(１−ピロリジニル)メチル]ピロリジン−１ −イル]フェニル ケトン(実施例１５６)から６９％の収率で製造した。フラッシ ュクロマトグラフィーはEtoAc(１００−９０％)／Et3Ｎ(０−５％)／MeOH(０ −５％)のグラジエントで溶出することによって行った。三蓚酸塩への転換は実 施例１３７,PartＥにおけるのと同様に行った。 ＦＤＭＳ５６５(Ｍ＋)；Ｃ36Ｈ41Ｎ3Ｏ2Ｓ・３Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算 値：Ｃ,５９.３６；Ｈ,５.５７；Ｎ,４.９４。測定値：Ｃ,５９.２１；Ｈ,５.７ ６；Ｎ,５.１７。 実施例１５８ ６−ヒドロキシ−３−[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル] −２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン 二蓚酸塩の製造。PartＡ．６−メトキシ−３−[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベ ンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フエン。 圧力管中のトルエン(２ｍＬ)に含まれた３−[３−ブロモ−４−[(１−ピロリ ジニル)メチル]ベンジル]−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル) エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(実施例１３８,PartＡ)(９３mg,０.１ ５mmol)を周囲温度でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(o)(１７m g)およびテトラメチルチン(０.２ｍＬ)で処理した。混合物をアルゴンでフラッ シュし暗室で管を密封し、１３０℃で２５時間撹拌した。冷却した反応混合物を 、酢酸エチル中の５％トリエチルアミンでのフラッシュクロマトグラフィーに通 して直接分別し、溶媒を除去した後標題の化合物を無色の油状物(６１mg,７３％ )として得た。 PartＢ．６−ヒドロキシ−３−[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル] ベンジル]−２−[４−[2−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエン 二蓚酸塩。 ６−メトキシ−３−[３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル] −２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン( ６１mg,０.１１mmol)をジクロロエタン中で周囲温度において、エタンチオール( ０.２ｍＬ)で処理して、続いて０℃アルゴン下で２時間塩化アルミニウム(１９ ０mg)で処理し、その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(１０ｍＬ)でクエンチ した。周囲温度で１時間撹拌を続けた。得られた混合物を重炭酸ナトリウムの飽 和水溶液(５０ｍＬ)で希釈して、ジクロロメタンで抽出した(５０ｍＬ×３)。一 緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、Et3N：MeOH：EtoAc(５： ５：９０)でクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色の泡状物と して得た(５５mg,９２％)。二蓚酸塩を実施例１３７,PartＥの方法に従って調製 した。 Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ2Ｓ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する元素分析計算値：Ｃ,６２.８７；Ｈ,５ .９９；Ｎ,３.９６。測定値：Ｃ,６２.６８；Ｈ,６.２５；Ｎ,３.９１。 一般的に、次の実施例１５９−１７７は以下に記載するように製造され、遊離 塩基の形にあることに特徴がある。次に、その化合物を実施例１３７,PartＥの 方法に従ってそれぞれに対応する二蓚酸塩へ転換して後、薬理学的な評価を行っ た。 実施例１５９ ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ [b]チオフエン−３−イル ３−メチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニ ル ケトン。 圧力管のＤＭＦ(２ｍＬ)に含まれた６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピ ロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−ブロモ− ４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル ケトン(実施例１３７,PartＤ)の溶液 に対して、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ(o)(１８mg)およびテ トラメチルチン(０.３ｍＬ)を続いて加え、アルゴンでフラッシュさせた。混合 物を暗所で１３５℃２３時間封止した圧力管内で撹拌した。冷却した反応混合物 を、直接にEt3N：MeOH：EtoAc(５：１０：８５)のフラッシュクロマトグラフィ ーにかけ分別し標題の化合物を得た(３２mg,４４％)。 実施例１６０ ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]３−[ ４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエンの製造。 PartＡ．６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル] −３−[４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン。 −６０℃のアルゴン下で、ＴＨＦ(２ｍＬ)に含まれる３−[３−ブロモ−４−[ (１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピ ロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(１００mg,０.１６mmol)の 溶液に対して、ヘキサン(１.６Ｍ,０.２ｍＬ)中のn−ブチルリチウムの溶液を加 えて、その混合物を−６０℃で２０分間撹拌した。反応を０.５ｍＬのMeOHでク エンチして、周囲温度に加温した。混合物を減圧下で濃縮して、Et3N：MeOH：Et oAc(３：３：９４)でフラッシュクロマトグラフィーにより分別して生成物を得 た(３５mg,４０％)。 PartＢ．６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]−３−[４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン。 アルゴン下の０℃におけるジクロロエタン(２ｍＬ)中に含まれる６−メトキシ −２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−３−[４−[(１−ピ ロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン(３５mg,０.０６６mmol)を、 エタンチオール(０.１ｍＬ)および塩化アルミニウム(９８mg)で３時間処理した 後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(５ｍＬ)でクエンチした。周囲温度で１時間 撹拌を続けた。得られた混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(５０ｍＬ)で希 釈して、ジクロロメタンで抽出した(５０ｍＬ×３)。一緒にした有機層を乾燥し (Na2SO4)、減圧下で濃縮した。Et3N：MeOH：EtoAc(５：５：９０)でのクロマト グラフィーによって標題化合物を白色の泡状として得た(２５mg,７３％)。 実施例１６１ ３−[３−シアノ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６−ヒドロキシ −２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン の製造。 PartＡ．３−[３−シアノ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６−メ トキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フエン。 １−メチル−２−ピロリノジン(３ｍＬ)中の３−[３−ブロモ−４−[(１−ピ ロリジニル)]メチル]ベンジル]−６−メトキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジ ニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(１５８mg,０.２６mmol)およびシ アン化銅(Ｉ)(４０mg)の懸濁液を２００℃の窒素下で５時間撹拌した。冷却した 反応混合物をブライン(５０ｍＬ)で希釈して、EtoAcで抽出した(５０ｍＬ×３) 。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。Et3N：Me OH：EtoAc(５：５：９０)を用いた残渣のフラッシュクロマトグラフィーから生 成物(６４mg,４４％)を得た。 PartＢ．３−[３−シアノ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６−ヒ ドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエン。 ０℃のアルゴン下におけるジクロロエタン(４ｍＬ)に含まれる３−[３−シア ノ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６−メトキシ−２−[４−[２ −(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(６０mg,０.１１ mmol)を、エタンチオール(０.１ｍＬ)および塩化アルミニウム(１００mg)で３時 間処理して重炭酸ナトリウムの飽和溶液(１０ｍＬ)でクエンチした。周囲温度で １時間撹拌を継続した。得られた混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(５０ｍ Ｌ)で希釈し、ジクロロエタンで抽出した(５０ｍＬ×３)。一緒にした有機層を 乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。Et3N：MeOH：EtoAc(５：５：１０)でのク ロマトグラフィーによって標題の化合物を白色の泡状物として得た(４０mg,６８ ％)。 実施例１６２ ３−[３−アミノメチル−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６−ヒ ドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チ オフエンの製造 アルゴン下の０℃において、ＴＨＦ(２ｍＬ)中の３−[３−シアノ−４−[(１ −ピロリジニル)メチル]ベンジル]−６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロ リジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(２９mg,０.０５４mmol)に対 して、水素化アルミニウムリチウム(１４mg)を一度に加えた。得られた混合物を 周囲温度で７時間撹拌した後、水(２ｍＬ)と１.０Ｍ水酸化ナトリウム(１ｍＬ) でクエンチした。３０分間撹拌を続けた。混合物をさらにブライン(５０ｍＬ)で 希釈して、ジクロロエタンで抽出した(５０ｍＬ×３)。一緒にした有機層を硫酸 ナトリウムケで乾燥して、減圧下で濃縮した。ＮＨ4ＯＨ：MeOH：EtoAc(５：１ ０：８５)でのクロマトグラフィーによって生成物を得た(７mg,２４％)。 実施例１６３ ６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ [b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェ ニル ケトンの製造。PartＡ．６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン−３ −イル ３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル ケトン。 クロロベンゼン中(３０ｍＬ)の６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベ ンゾ[b]チオフエン(２.５g,８.８mmol)および３−メトキシ−４−[(１−ピロリ ジニル)メチル]塩化ベンゾイル(３.０g,１.３当量)を、窒素下の１３５℃で２時 間加熱した。冷却した反応混合物をブライン(１００ｍＬ)で希釈し、NaOH溶液( ５.０Ｍ)で中性にして、ジクロロエタンで抽出した(１００ｍＬ×３)。一緒にし た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。Et3Ｎ：EtoAc(５： ９５)でのクロマトグラフィーによって生成物を褐色の油状物として得た(３.７g ,８４％)。 PartＢ．６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニ ル)メチル]フェニル ケトン マグネシウムの旋削(０.３g)を還流冷却器および磁気撹拌棒を備えた二口の１ ００ｍＬ丸底フラスコに入れた。装置全体を炎で乾燥して周囲温度に冷却した。 乾燥ＴＨＦ(２２ｍＬ)およびヨウ素の小さい結晶を入れ、その後周囲温度で撹拌 しながら１−[２−(４−ブロモフェノキシ)エチル]ピロリジン(２.７５ｍＬ)を ゆっくり加えた。反応混合物を２時間、もしくはマグネシウムの切削が完全に消 費され０.５Ｍのグリニヤール試薬が得られるまでゆっくり還流させながら温め た。この新しく調製したグリニヤール溶液(７ｍＬ)を、アルゴン下の０℃で、Ｔ ＨＦ(５.０ｍＬ)に含まれた６−ベンジルオキシ−２−(ジメチルアミノ)ベンゾ[ b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェ ニル ケトン(１.１g,２.２mol)の撹拌している溶液にゆっくりと加えた。得られ た混合物を０℃で２時間撹拌し、NH4Clの飽和溶液(５０ｍＬ)でクエンチしてCH2 Cl2で抽出した(５０ｍＬ×３)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。Et3N：MeOH：EtoAc(５：５：９０)でクロマトグラフィーに かけ生成物を無色の油状のものとして得た(１.３３g,９３％)。 PartＣ．６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニ ル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル) メチル]フェニル ケトン。 ＴＨＦ(５.０ｍＬ)中の６−ベンジルオキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニ ル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[( １−ピロリジニル)メチル]フェニルケトン(１０５mg,０.１６mmol)を、ギ酸アン モニウムの溶液(Ｈ2Ｏ中の２５％,３ｍＬ)および１０％の炭素に含まれるパラジ ウム(５０mg)で周囲温度に順次処理した。得られた混合物をアルゴン下で９時間 周囲温度にて撹拌して後、珪藻土を通して濾過し、ジクロロメタンおよびメタノ ールでそそぎ流いをした。濾液をジクロロメタンで抽出し(３０ｍＬ×３)その抽 出物を水(５０ｍＬ)で洗滌した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して 、減圧下で濃縮した。Et3N：MeOH：EtoAc(５：１０：８５)でのクロマトグラフ ィーにかけ生成物を黄色の固体として得た(８０mg,８８％)。 実施例１６４ ６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジ ル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエ ンの製造。 乾燥ＴＨＦ(４０ｍＬ)中の６−ヒドロキシ−２−[４−[２−(１−ピロリジニ ル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[( １−ピロリジニル)メチル]フェニル ケトン３６８００６,１.１７g,２.１０mmol )をアルゴン下０℃に於いて１時間水素化アルミニウムリチウム(１６４mg)で処 理をした後に、水(１ｍＬ)および水酸化ナトリウム(１.０Ｍ,３ｍＬ)でクエンチ した。撹拌を３０分継続した。反応混合物をブライン(１００ｍＬ)で希釈して、 ジクロロメタンで抽出した(１００ｍＬ×３)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥して、真空下で濃縮し泡状の白色物質を得た。この物質をジクロロメタ ン(３０ｍＬ)に溶解し、トリエチルシラン(３.０ｍＬ)で処理し、アルゴン下で ０℃に冷却して、三フッ化酢酸(２.５ｍＬ)をゆっくり加えた。得られた混合物 を０℃で２時間撹拌して後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出し (５０ｍＬ×３)、その抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(１００ｍＬ)で洗 滌した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。Et3N：MeOH： EtoAc (５：１０：８５)でのクロマトグラフィーにより生成物を白色固体として得た( ０.８７g,７６％)。 実施例１６５ ６−ヒドロキシ−３−[３−ヒドロキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベン ジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフ エンの製造。 ジクロロエタン(３ｍＬ)中の６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[(１ −ピロリジニル)メチル]ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(６５mg,０.１２mmol)を、０℃で２時間エタ ンチオール(０.２ｍＬ)および塩化アルミニウム(１６０mg)で処理した後、重炭 酸ナトリウムの飽和水溶液(５ｍＬ)でクエンチした。周囲温度で１時間撹拌を続 けた。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(５０ｍＬ)で希釈し、ジクロロメ タンで抽出した(５０ｍＬ×３)。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)で、減圧下 で濃縮した。Et3N：MeOH：EtoAc(５：５：９０)でのクロマトグラフィーによっ て標題の化合物を白色の泡状物として得た(６０mg,９５％)。 実施例１６６ ２−[４−(２−アミノエトキシ)フェニル]−６−ヒドロキシ−３−[３−メトキ シ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエンの製造。 PartＡ．４−ブロモフェニル トリイソプロピルシリル エーテル。 ＤＭＦ(３０ｍＬ)中の４−ブロモフェノール(６.１g,３５mmol)およびイミダ ゾール(２.６g)に、周囲温度にて撹拌しながらトリイソプロピルシリル トリフ ルオロメタンスルホン酸塩(１０.５ｍＬ)をゆっくり加えた。生成した混合物を 周囲温度で１時間撹拌し、水(２００ｍＬ)で希釈した後、EtoAcで抽出した(１０ ０ｍＬ×３)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し た。EtoAc−ヘキサン(０−５％グラジエントの溶出)でのクロマトグラフィーに より無色の油状の生成物を得た(１１.２g,９６％)。 PartＢ．６−ベンジルオキシ−２−[４−ヒドロキシフェニル]ベンゾ[b]チオフ エン−３−イル ３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]フェニル ケト ン。 マグネシウムの旋削(０.２４g)を還流冷却器および磁気撹拌棒を備えた二口の １００ｍＬ丸底フラスコ内に入れた。装置全体を炎で乾燥して周囲温度に冷却し た。乾燥ＴＨＦ(１７ｍＬ)およびヨウ素の小さい結晶を加え、さらに周囲温度で 撹拌しながら４−ブロモフェニル トリイソプロピルシリルエーテル(３.５g)を ゆっくり添加した。反応混合物を１時間、またはマグネシウムの旋削が完全に消 費され０.５Ｍのグリニヤール試薬溶液が得られるまで温めゆるく還流させた。 この新たに調製されたグリニヤール溶液(１５ｍＬ)を、６−ベンジルオキシ−２ −(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(１− ピロリジニル)メチル]フェニルケトン(２.５g,５.０mmol)の撹拌しているＴＨＦ (１５.０ｍＬ)溶液にアルゴン下０℃でゆっくりと添加した。混合物を０℃で２ 時間撹拌した後、NH4Clの飽和水溶液(５０ｍＬ)でクエンチして、CH2Cl2での抽 出を行った(５０ｍＬ×３)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減 圧下で濃縮した。EtoAcでのクロマトグラフィーによって主画分油状の褐色の物 質を得た。この物質をＴＨＦ(２５ｍＬ)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフ ッ化物の溶液(ＴＨＦ中１.０Ｍ,６ｍＬ)で周囲温度にて１時間処理した後、減圧 下で濃縮した。Et3N：MeOH：EtoAc(５：１０：８５)でのクロマトグラフィーか ら黄色の泡状で標題の化合物を得た(２.７５g,１００％)。 PartＣ．６−ベンジルオキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[３−メト キシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン。 ＴＨＦ(２５ｍＬ)中の６−ベンジルオキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベ ンゾ[b]チオフエン−３−イル ３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル] フェニル ケトン(２.７５g,５.０mmol)を、水素化アルミニウムリチウム(４２０ mg)で℃にて２時間処理をした後、水(１ｍＬ)と水酸化ナトリウム(１.０Ｍ,３ｍ Ｌ)でクエンチした。４５分間撹拌を継続した。反応混合物をブライン(１００ｍ Ｌ)で希釈して、ジクロロメタンで抽出した(１００ｍＬ×３)。有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥して、真空中で濃縮し、泡状の白色物質を得た。この物質をジク ロロメタン(５０ｍＬ)に溶解し、０℃にて２時間トリエチルシラン(６.０ｍＬ) およびトリフルオロ酢酸で処理をして、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタ ンで抽出し(１００ｍＬ×３)、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(１００ｍＬ)で洗 滌した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。Et3N：MeOH：Et oAc(５：５：９０)でのクロマトグラフィーによって白色固体として生成物を得 た(２.１g,７８％)。PartＤ．２−[４−(２−アミノ−２−オキソエトキシ)フェニル]−６−ベンジル オキシ−３−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ [b]チオフエン。 ＤＭＦ(４ｍＬ)中の６−ベンジルオキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３ −[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフ エン(１５４mg,０.２９mmol)および炭酸セシウム(５３６mg)の懸濁液を、周囲温 度にて２−クロロアセトアミド(１０６mg)で処理した後、窒素下の９０℃で２時 間加熱した。冷却した反応混合物をブライン(５０ｍＬ)で希釈してEtoAcで抽出 した(３０ｍＬ×３)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で 濃縮した。Et3N：MeOH：EtoAc(５：１０：８５)でのクロマトグラフィーによっ て生成物を得た(９３mg,５４％)。 PartＥ．２−[４−(２−アミノエトキシ)フェニル]−６−ヒドロキシ−３−[３ −メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン。 ＴＨＦ(５ｍＬ)中の２−[４−(２−アミノ−２−オキソエトキシ)フェニル]− ６−ベンジルオキシ−３−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベ ンジル]ベンゾ[b]チオフエン(９３mg,０.１５mmol)に対して、周囲温度にて水素 化アルミニウムリチウム(５７mg)を加えて、混合物をアルゴン下で６５℃にて２ ４時間撹拌した。３０分間撹拌をしながら反応を水(１ｍＬ)および水酸化ナトリ ウム溶液(１.０Ｍ,１ｍＬ)でクエンチした。その後混合物をブライン(５０ｍＬ) で希釈してジクロロメタンで抽出した(３０ｍＬ×３)。一緒にした有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮した。粗製の還元生成物をＴＨＦ(５ｍＬ) に溶解してギ酸アンモニウム(２ｍＬ)の２５％水溶液および炭素上のパラジウム (１０％,１００mg)でアルゴン下の周囲温度で６時間処理をし、珪藻土を通して 濾過し、ジクロロメタンおよびメタノールですすぎ洗いをした。濾液をジクロロ メタンで抽出し(３０ｍＬ×３)、水(５０ｍＬ)で水洗した。一緒にした有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。ＮＨ4ＯＨ：MeOH：EtoAc(３： ７：９０)でのクロマトグラフィーによって白色固体としての生成物を得た(２４ mg,３１％)。 実施例１６７ Ｏ−[４−[６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチ ル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェニル]−Ｌ−セリン メチルエ ステルの製造。 PartＡ．Ｎ−(トリフェニルメチル)−Ｏ−[４−[６−ベンジルオキシ−３−[３ −メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン− ２−イル]フェニル]−Ｌ−セリン メチルエステル。 ０℃におけるＴＨＦ(６ｍＬ)中の６−ベンジルオキシ−２−(４−ヒドロキシ フェニル)−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[ b]チオフエン(３５９mg,０.６７mmol),トリフェニルホスフィン(３００mg)およ びＮ−トリチル−Ｌ−セリン メチルエステル(３８２mg)の撹拌した溶液に対し 、５分にわたりジエチルアゾジカルボキシレート(０.１８ｍＬ)を加えた。混合 物をアルゴン下の周囲温度にて２４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。EtoAc それに続くEt3N：MeOH：EtoAc(５：５：９０)によるクロマトグラフィーによっ て生成物を得た(１６５mg,１９％)。 PartＢ．Ｏ−[４−[６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジ ニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェニル]−Ｌ−セリン メチルエステル。 ジクロロメタン(５ｍＬ)中のＮ−(トリフェニルメチル)−Ｏ−[４−[６−ベン ジルオキシ−３−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベ ンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェニル]−Ｌ−セリン メチル エステル(１６５ mg,０.１８mmol)を、トリエチルシラン(０.３ｍＬ)およびトリフルオロ酢酸(０. ３ｍＬ)で周囲温度にて３０分間処理を行った。溶媒および過剰の試薬は減圧下 で除去した。残渣をＴＨＦ(３ｍＬ)に溶解して、ギ酸アンモニウムの水溶液(２ ５％,２ｍＬ)および炭素上のパラジウム(１０％,５０mg)で周囲温度にて２１時 間処理しジクロロメタンおよびメタノールですすぎ洗いを行った珪藻土を通して 濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出し(３０ｍＬ×３)、水で洗滌した(５０ ｍＬ)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。ＮＨ4Ｏ Ｈ：MeOH：EtoAc(３：７：９０)でのクロマトグラフィーにより白色固体として の生成物を得た(２６mg,２５％)。 実施例１６８ (Ｓ)−２−アミノ−３−[４−[６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[(１ −ピロリジニル)メチル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェノキシ] プロパノールの製造。 Ｏ−[４−[６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メ チル]ベンジル]ベンゾ[b]チオフエン−２−イル]フェニル]−Ｌ−セリン メタル エステル(２５mg,０.０４５mmol)をＴＨＦ：CH2Cl2(３：１,４ｍＬ)中にてアル ゴン下の周囲温度で３時間水素化アルミニウムリチウム(１２mg)で処理した。 反応を水(０.５ｍＬ)および水酸化ナトリウム溶液(１.０Ｍ,１ｍＬ)でクエンチ して、３０分以上撹拌した後、水(５０ｍＬ)で希釈して酢酸エチルで抽出した( ５０ｍＬ×３)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮 した。Et3N：MeOH：EtoAc(１０：２０：７０)での調製薄層クロマトグラフィー によって白色固体としての生成物を得た(８mg,３４％)。 実施例１６９ ３−[４−(アミノメチル)ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 PartＡ．４−ブロモヘキシル−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フ ェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン。 ジクロロメタン(２５ｍＬ)中の１−[２−[４−(ベンゾ[b]チオフエン−２−イ ル)フェノキシ]エチル]ピロリジン(６５０mg,２.０mmol)および４−ブロモベン ゾイル塩化物(６５７mg,１.５当量)の溶液に対して暗所で０℃にてアルゴン下で TiCl4(１.０ｍＬ,純粋な)をゆっくりと加えた。生成した混合物を周囲温度で４ 時間撹拌した後、撹拌しているNaHCO3の飽和水溶液(１００ｍＬ)に注意深く移し た。３０分間撹拌後、混合物をCH2Cl2で抽出した(３×１００ｍＬ)。一緒にした 有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。Et3N：MeOH：EtoAc(４：４：９２ )でのクロマトグラフィーによって生成物を得た(９４０mg,９２％)。 PartＢ．３−(４−ブロモベンジル)−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 ＴＨＦ(７ｍＬ)中の４−ブロモフェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル) エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン(４３０mg,０.８５m mol)を、０℃で２時間水素化アルミニウムリキウム(６５mg)で処理した後、反応 を水(１ｍＬ)と水酸化ナトリウム(１.０Ｍ,３ｍＬ)でクエンチした。３０分間撹 拌を継続した。反応混合物をブライン(５０ｍＬ)で希釈して、ジクロロメタンで 抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮し泡状 の白色の物質を得た。この物質をジクロロメタン(５ｍＬ)中に溶解し、トリエチ ルシラン(０.８ｍＬ)とトリフルオロ酢酸(０.８ｍＬ)で０℃にて３.５時間処理 して、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンを抽出し(５０ｍＬ×３)、重炭 酸ナトリウムの飽和水溶液(５０ｍＬ)で洗滌した。一緒にした有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し濃縮した。Et3N：MeOH：EtoAc(４：４：９２)でのクロマトグラ フィーによって生成物(３０２mg,７２％)を得た。 PartＣ．３−(４−シアノベンジル)−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ シ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 ＤＭＦ(５ｍＬ)中の３−(４−ブロモベンジル)−２−[４−[２−(１−ピロリ ジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(３００mg,０.６１mmol)を、Cu CN(１３５mg)で３時間還流し処理をした。冷却した反応混合物をEtoAcで抽 出し(３×５０ｍＬ)、水(５０ｍＬ)で洗滌した。一緒に有機層を乾燥し(Na2SO4) 、減圧下で濃縮した。Et3N：MeOH：EtoAc(５：５：９０)でのクロマトグラフィ ーで生成物を得た(９０mg,３４％)。 PartＤ．３−[４−(アミノメチル)ベンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニ ル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 ＴＨＦ(２ｍＬ)中の３−(４−シアノベンジル)−２−[４−[２−(１−ピロリ ジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン(５０mg,０.１１４mmol)を、ア ルゴン下の周囲温度で１時間水素化アルミニウムリチウム(４０mg)で処理をした 。反応を水(０.５ｍＬ)およびNaOHの溶液(１.０Ｍ,０.５ｍＬ)でクエンチした。 １５分間撹拌を続けた。生成した混合物をブライン(３０ｍＬ)で希釈して、CH2C l2で抽出した(３×３０ｍＬ)。一緒に有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し た。Et3N：MeOH：EtoAc(１０：４０：５０)でのクロマトグラフィーによって生 成物(１９mg,３７％)を得た。 実施例１７０ ４−[(１−エチルピロリジン−３−イル)オキシ]フェニル ２−[４−[２−(１− ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトンの製 造。 水素化ナトリウム(６０％油分散,３８mg)をＤＭＦ(１ｍＬ)に懸濁させてアル ゴン下周囲温度で１５分間撹拌した後、１−エチル−３−ピロリジノール(９２ μＬ)を加えた。１５分間撹拌の後、１ｍＬのＤＭＦ中の４−フルオロフェニル ２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン− ３−イル ケトン(２２３mg)を入れて、生成した溶液を周囲温度で４時間撹拌し た。反応混合物でブライン(５０ｍＬ)で希釈して、EtoAcで抽出した(３×５０ｍ Ｌ)。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。Et3N：MeOH：Eto Ac(５：５：９０)でのクロマトグラフィーで無色の油状のものとしての生成物を 得た(１７１mg,６３％)。 実施例１７１−１７３ 次の化合物は、実施例１７０に対して記載した方法によって製造したが、夫々 １−エチルピペリジン−３−オール,１−メチルピペリジン−２−メタノールお よび２−ピペリジンメタノールを用いた。 実施例１７１：４−[(１−エチルピペリジン−３−イル)オキシ]フェニル ２−[ ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イ ル ケトン ＦＤＭＳ m／e；５５５(Ｍ＋Ｈ＋)。 実施例１７２：４−[(１−メチルピペリジン−２−イル)メトキシ]フェニル ２ −[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３ −イル ケトン。 ＦＤＭＳ m／e；５５５(Ｍ＋Ｈ＋)。 実施例１７３：４−[(２−ピペリジニル)メトキシ]フェニル ２−[４−[２−(１ −ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン−３−イル ケトン。 ＦＤＭＳ m／e；５４１(Ｍ＋Ｈ＋)。 実施例１７４ ４−[(１−エチルピロリジン−３−イル)オキシ]ベンジル−２−[４−[２−(１ −ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 ＴＨＦ(３ｍＬ)中の実施例１７０のケトン(１１２mg,０.２０mmol)を０℃で１ 時間水素化アルミニウムリチウム(２５mg)で処理して、水(１ｍＬ)および水酸化 ナトリウム(５.０Ｍ,１ｍＬ)でクエンチした。２０分間撹拌を継続した。反応混 合物をブライン(５０ｍＬ)で希釈してジクロロメタンで抽出した(３×５０ｍＬ) 。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮することによっ て白色の泡状の物質を得た。この物質をジクロロメタン(５ｍＬ)に溶解し、トリ エチルシラン(０.２５ｍＬ)およびトリフルオロ酢酸(０.２０ｍＬ)で０℃にて１ 時間処理をした後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(５０ｍＬ×３)で 抽出し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(５０ｍＬ)で洗滌した。一緒にした有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。Et3N：MeOH：EtoAc(５：５：９０)での クロマトグラフィーによって無色の油状の生成物を得た(８７mg,７８％)。 実施例１７５−１７７ 次の化合物を、実施例１７４に対して記載した方法によって実施例１７１−１ ７３での、相当するケトンから製造した。 実施例１７５：４−[(１−エチルピペリジン−３−イル)オキシ]ベンジル−２− [４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 ＦＤＭＳ m／e；５４１(Ｍ＋Ｈ＋)。 実施例１７６：４−[(１−メチルピペリジン−２−イル)メトキシ]ベンジル−２ −[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 ＦＤＭＳ m／e；５４１(Ｍ＋Ｈ＋)。 実施例１７７：４−[(２−ピペリジニル)メトキシ]ベンジル−２−[４−[２−( １−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオフエン。 ＦＤＭＳ m／e；５２７(Ｍ＋Ｈ＋)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/4453 31/4453 31/4535 31/4535 31/454 31/454 31/4545 31/4545 31/497 31/497 31/5377 31/5377 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 333/56 Ｃ０７Ｄ 333/56 333/58 333/58 409/04 409/04 409/06 409/06 409/10 409/10 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 デニー，マイケル・エル アメリカ合衆国46131インディアナ州フラ ンクリン、イースト・アーミービル・ロー ド6867番 (72)発明者 フォグルソング，ロバート・ジェイ アメリカ合衆国27712ノース・カロライナ 州ダーラム、ヘイゼン・コート６番 (72)発明者 ハーパー，リチャード・ダブリュー アメリカ合衆国46260インディアナ州イン ディアナポリス、スプリング・ミル・ロー ド6401番 (72)発明者 ジョンソン，メアリー・ジー アメリカ合衆国27712ノース・カロライナ 州ダーラム、ヘイゼン・コート３番 (72)発明者 クリムコースキー，バレンタイン・ジェイ アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、キャメロット・レイン4504番 (72)発明者 コーン，トッド・ジェイ アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、ガロン・テラス8846番、 アパートメント３エイ (72)発明者 リン，ホーシェン アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、トレビリアン・ウェイ 8128番 (72)発明者 リンチ，マイケル・ピー アメリカ合衆国27615ノース・カロライナ 州ローリー、フラム・プレイス201番 (72)発明者 マッコーワン，ジェファーソン・アール アメリカ合衆国46208インディアナ州イン ディアナポリス、クレセント・ヒル・レイ ン2653番 (72)発明者 パルコウィッツ，アラン・ディ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ベントリー・ウェイ1274番 (72)発明者 リチェット，マイケル・イー アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、バロン・コート5832番 (72)発明者 ソール，ダニエル・ジェイ アメリカ合衆国46268インディアナ州グリ ーンウッド、レジャー・レイン376番 (72)発明者 スミス，ジェラルド・エフ アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、クイーンズウッド・コー ト825番 (72)発明者 タケウチ，クミコ アメリカ合衆国46151インディアナ州イン ディアナポリス、ロビンズロック・ドライ ブ6342番 (72)発明者 ティンスリー，ジェニファー・エム アメリカ合衆国46151インディアナ州マー ティンズビル、ノース・ステイト・ロード 39・ノース4542番 (72)発明者 ツァン，ミンシェン アメリカ合衆国07110ニュージャージ州ナ トリー、リバー・ロード370−１番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．化学式Ｉ ［式中、ＡはＯ、Ｓ、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ａ2は、パラ−フェニレン、結合が１,４−もしくは２,５−もしくは３,６−の 関係にある、１もしくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式芳香族の２価ラジ カル、並びに結合が２,５−(もしくは３,５−)の関係にある、１個の酸素または 硫黄の環原子および０、１もしくは２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族 の２価ラジカルから選択された芳香族または複素環式芳香族の２価ラジカルであ り(該２価ラジカルは、(１−３Ｃ)アルキル、(１−２Ｃ)アルコキシ、ヒドロキ シもしくはハロ置換基を有し得る)； Ａ3は、パラ−フェニレン、結合が１,４−もしくは２,５−もしくは３,６−の 関係にある、１もしくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式芳香族の２価ラジ カル、並びに結合が２,５−(もしくは３,５−)の関係にある、１個の酸素または 硫黄の環原子および０、１もしくは２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族 の２価ラジカルから選択された芳香族または複素環式芳香族の２価ラジカルであ り、(該２価ラジカルは、(１−４Ｃ)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、(１ −２Ｃ)アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノメチル、ニトロ、−ＮＨＣＨ2 Ｒf、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒfまたは−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒg（Ｒfは、水素もしくは(１−２Ｃ )アルキルであり、Ｒgは、(１−２Ｃ)アルキルもしくはフェニルである）から独 立に選択した１もしくは２個の置換基を有し得る)； Ｒ1は、ハロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルバモイル、アミ ノメチルおよびヒドロキシメチルから独立に選択されたベンゼン環上の０、１ま たは２個の置換基を示し； Ｘ1はＯ、Ｓ、メチレン、カルボニルまたはエテン−１,１−ジイルであり； (a)Ｘ2は、イミノ、直接結合、メチレン、ＯもしくはＳであり；jは０であり ；kは０であり；mは１、２、３もしくは４であり(但し、mが１の場合には、Ｘ2 は直接結合である)；ＲaおよびＲbは、独立に水素もしくは(１−３Ｃ)アルキル であるか、またはＮＲaＲb基が２−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル、２ −(メトキシメチル)−１−ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、２−メチル −１−ピペリジニル、モルホリノもしくはヘキサメチレンイミノであるか；また は (b)Ｘ2は、イミノ、ＯもしくはＳであり；jは１てあり；kは１であり；mは１ であり；Ｒ2はヒドロキシであり；ＲaおよびＲbは、独立に水素もしくは(１−３ Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲaＲb基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ ノもしくはヘキサメチレンイミノであるか；または (c)Ｘ2は、イミノ、ＯもしくはＳであり；jは１であり；kは１であり；mは０ であり；Ｒ2はヒドロキシメチルもしくはメトキシカルボニルであり；並びにＲa およびＲbは、独立に水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルてあるか；または (d)Ｘ2は、イミノ、ＯもしくはＳであり；jは０、１、２もしくは３であり；k は１であり；mは０もしくは１であり(但し、jおよびmは両方が０であることはな い)；Ｒ2およびＲaは、一緒になってジラジカル−(ＣＨ2)n-(ｎは２,３もしくは ４である)を形成し；mおよびnの和は３もしくは４であり；Ｒbは水素もしくは( １−３Ｃ)アルキルであるか；または (e)Ｘ2は、ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−であり；jは０であり；kは０であり；mは１であり ；ＲaおよびＲbは、独立に水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮ ＲaＲb基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはヘキサメチレンイミノ であり；そして (１)Ｘ3は直接結合、メチレン、イミノ、ＯもしくはＳであり；qは０、１もし くは２であり；rは０もしくは１である(但し、qおよびrは両方が０であることは なく、かつqが１でrが０である場合には、Ｘ3は直接結合である)；各Ｒ3は水素 であるか、または２個のＲ3基が一緒になって２価ラジカル−(ＣＨ2)s−(ｓは３ もしくは４である)を形成し；ＲcおよびＲdは、独立に水素もしくは(１−４Ｃ) アルキルであるか、またはＮＲcＲd基が、２−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリ ジニル、２−(メトキシメチル)−１−ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、 モルホリノ、ヘキサメチレンイミノ、１−イミダゾリルもしくは４,５−ジヒド ロ−１−イミダゾリルであるか；または (２)Ｘ3は、イミノ、ＯもしくはＳであり；qは０であり；rは１であり；一つ のＲ3基が(１−５Ｃ)アルキルであって、他のＲ3基は独立に水素もしくは(１− ５Ｃ)アルキルであり；ＲcおよびＲdは、独立に水素もしくは(１−３Ｃ)アルキ ルであるか、またはＮＲcＲd基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくは ヘキサメチレンイミノであるか；または (３)Ｘ3は、イミノ、ＯもしくはＳであり；qは０、１もしくは２であり；rは １であり；一つのＲ3基が水素であって、他のＲ3基は、Ｒc基と一緒になって２ 価のラジカル−(ＣＨ2)t−(tは２、３もしくは４である)を形成し、その結果、 生成する環がピロリジンもしくはピペリジンであり；Ｒdは水素もしくは(１−３ Ｃ)アルキルであるか；または (４)Ｘ3は、−Ｎ(Ｒh)−であり；qは０であり；rは１であり；Ｘ3に結合して いる炭素上のＲ3基およびＲh基は一緒になってジラジカル−(ＣＨ2)3−を形成し ；他のＲ3基は水素であり；ＲcおよびＲdは、独立に(１−３Ｃ)アルキルである か、またはＮＲcＲd基がピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノもしくはヘキサメ チレンイミノであるか；または (５)Ｘ3は、エテン−１,２−ジイルもしくはエチン−１,２−ジイルであり；q は１であり；rは０であり；ＲcおよびＲdは、独立に(１−３Ｃ)アルキルである か、またはＮＲcＲd基がピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノもしくはヘキサメ チレンイミノである］ のトロンビン阻害化合物(または医薬的に受容し得るそれらの塩)の有効量を用い ることを含むトロンビン阻害方法。 ２．該化合物が、化学式Ｉにおいて、 ＡがＳ、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ａ2が、パラ−フェニレン、１もしくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式 芳香族の２価ラジカル、並びに１個の酸素もしくは硫黄の環原子および０、１も しくは２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族の２価ラジカルから選択した 芳香族または複素環式芳香族の２価ラジカルであり(その複素環式芳香族の２価 ラジカルにおいて、結合は１,４−もしくは２,５−もしくは３,６−の関係にあ り、２価ラジカルはメチル、ヒドロキシもしくはメトキシ置換基を有し得る)； Ａ3が、パラ−フェニレン、１もしくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式 芳香族の２価ラジカル、並びに１個の酸素もしくは硫黄の環原子および０、１も しくは２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族の２価ラジカルから選択した 芳香族もしくは複素環式芳香族の２価ラジカルであり(その複素環式２価ラジカ ルにおいて結合が１,４−もしくは２,５−もしくは３,６−の関係にあって、２ 価ラジカルは(１−３Ｃ)アルキル、(１−２Ｃ)アルコキシもしくはハロ置換基を 有し得る)； Ｒ1が、ハロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルバモイル、アミ ノメチルおよびヒドロキシメチルから独立に選択したベンゼン環上の０、１もし くは２個の置換基を示し； Ｘ1が、Ｏ、Ｓ、メチレン、カルボニルもしくはエテン−１,１−ジイルであり ； Ｘ2が、直接結合、メチレン、ＯまたはＳであり；jおよびkは共に０であり；m は１、２、３もしくは４であり(但し、mが１である場合には、Ｘ2は直接結合で ある)；ＲaおよびＲbは、独立に水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、ま たはＮＲaＲb基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはヘキサメチレン イミノであり； Ｘ3が、直接結合、メチレン、イミノ、ＯもしくはＳであり；qが０、１もしく は２であり；rが０もしくは１であり(但し、qおよびrが両方であることはなく、 qが１でありrが０である場合には、Ｘ3は直接結合である)；各Ｒ3は水素である か、または２個のＲ3基が一緒になって２価ラジカル−(ＣＨ)s−(ｓは３もしく は４である)を形成し、ＲcおよびＲdは独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、ま たはＮＲcＲd基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ヘキサメチレンイミノ もしくは１−イミダゾリルである； 化学式Ｉの化合物である請求項１に記載の方法。 ３．Ａ2が、パラ−フェニレン、１もしくは２個の環窒素を含む６員環の複素 環式芳香族の２価ラジカル、並びに１個の酸素もしくは硫黄の環原子および０、 １もしくは２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族の２価ラジカルから選択 した芳香族もしくは複素環式芳香族の２価ラジカルであり(その複素環式芳香族 の２価ラジカルにおいて結合は１,４−もしくは２,５−もしくは３,６−の関係 にある)；並びに Ａ3が、パラ−フェニレン、１もしくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式 芳香族の２価ラジカル、並びに１個の酸素もしくは硫黄の環原子および０、１も しくは２の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族の２価ラジカルから選択した芳 香族もしくは複素環式芳香族の２価ラジカルである(その複素環式芳香族の２価 ラジカルにおいて結合は１,４−もしくは２,５−もしくは３,６−の関係にあり 、２価ラジカルは(１−３Ｃ)アルキルもしくはハロの置換基を有し得る)； 請求項２に記載の方法。 ４．該化合物が、化学式Ｉにおいて、 Ａが、Ｓ、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ａ2が、Ｘ2基に対しオルソの置換基Ｒj(Ｒjはメチル、ヒドロキシもしくはメ トキシである)を有し得るパラ−フェニレンであるか、またはＡ2がその２の位置 が、Ｘ2に結合しているピリジン−２,５−ジイルであり； Ａ3が、Ｘ3基に対しオルソの置換基Ｒe(Ｒeは(１−３Ｃ)アルキル、（１−２ Ｃ）アルコキシもしくはハロである)を有し得るパラ−フェニレンであり、また はＡ3はその２の位置がＸ3に結合しているピリジン−２,５−ジイルであり； Ｒ1が、ハロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルバモイル、アミ ノメチルおよびヒドロキシメチルから独立に選択したベンゼン環上の０、１もし くは２置換基を示し； Ｘ1が、Ｏ、Ｓ、メチレン、カルボニル、もしくはエテン−１,１−ジイルであ り； Ｘ2が、直接結合、メチレン、ＯもしくはＳであり；jおよびkが共に０であり ；mが１、２、３もしくは４であり(但し、mが１である場合にはＸ2は直接結合で ある)；ＲaおよびＲbが独立に水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、また はＮＲaＲb基はピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり； Ｘ3が、直接結合、メチレン、イミノ、ＯもしくはＳであり；qは０、１もしく は２であり；rは０もしくは１であり(但し、qおよびrは共には０ではなく、qが １であってrが０である場合には、Ｘ3は直接結合である)；各Ｒ3は水素であるか 、もしくは２個のＲ3基が一緒になって２価ラジカル−(ＣＨ)s−(ｓは３もしく は４である)を形成し；ＲcおよびＲdは独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、ま たはＮＲcＲd基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ヘキサメチレンイミノ もしくは１−イミノである、 化学式Ｉの化合物である請求項２の方法。 ５．Ａ2が、その２の位置がＸ2に結合しているパラ−フェニレンもしくはピリ ジン−２,５−ジイルであり；そして Ａ3が、Ｘ3基に対しオルソで置換基Ｒe(Ｒeは(１−３)アルキルもしくはハロ である)を有し得るパラ−フェニレンであるか、またはＡ3が２の位置がＸ3に結 合しているピリジン−２,５−ジイルである請求項４に記載の方法。 ６．該化合物が、化学式Ｉa [式中、 Ａは、Ｓ、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ｄは、ＣＨ、ＣＲj（Ｒjはメチル、ヒドロキシもしくはメトキシである)もし くはＮであり； Ｅは、ＣＨ、ＣＲe（Ｒeは(１−３Ｃ)アルキル、(１−２Ｃ)アルコキシもしく はハロである)もしくはＮであり； Ｒ5は、水素、ハロ、メチル、ヒドロキシもしくはメトキシであり； Ｒ6は、水素、ヒドロキシもしくはメトキシであり； Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、メチレン、カルボニルもしくはエテン−１,１−ジイルであり ； Ｘ2aは、メチレンもしくはＯであり；ＲaおよびＲbは独立に水素もしくは(１ −３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲaＲb基がピロリジノもしくはピペリジノ であり； Ｘ3aは、メチレン、イミノ、ＯもしくはＳであり；各Ｒ3は水素であるか、ま たは２個のＲ3基が一緒になって２価ラジカル−(ＣＨ2)s−(ｓは３もしくは４で ある)を形成し；ＲcおよびＲdは独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、ＮＲcＲd 基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはヘキサメチレンイミノもしく は１−イミダゾリルである]； の化合物である請求項４に記載の方法。 ７．ＤがＣＨもしくはＮであり；ＥがＣＨ、ＣＲe（Ｒeは(１−３Ｃ)アルキル もしくはハロである)もしくはＮである請求項６に記載の方法。 ８．ＡがＳであり；ＤがＣＨであり；ＥがＣＲe（Ｒeはメトキシである)であ り；Ｒ5が水素であり；Ｒ6がヒドロキシであり；Ｘ1がメチレンであり；Ｘ2aが Ｏであり；ＮＲaＲb基がピロリジノであり；Ｘ3aがＯであり；２個のＲ3基が一 緒になって、トランス−１,２−シクロヘキサンジイル基を形成する２価ラジカ ル−(ＣＨ2)s−(ｓは４である)を形成し；ＲcおよびＲdが各々メチルであるか、 またはＮＲcＲd基がピロリジノである請求項６に記載の方法。 ９．該化合物が化学式Ｉb [式中、 Ａは、Ｓ、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ｇは、ＣＨ、ＣＲk(Ｒkはメチル、ヒドロキシもしくはメトキシである)もしく はＮであり； Ｍは、ＣＨ、ＣＲm(Ｒmは(１−３Ｃ)アルキル、(１−２Ｃ)アルコキシもしく はハロである)もしくはＮであり； Ｒ5は、水素、ハロ、メチル、ヒドロキシもしくはメトキシであり； Ｒ6は、水素、ヒドロキシもしくはメトキシであり； Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、メチレン、カルボニルもしくはエテン−１,１−ジイルであり ； Ｘ2bは、直接結合もしくはＯであり；ＲaおよびＲbは、独立に水素もしくは( １−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲaＲb基がピロリジノもしくはピペリジ ノであり；そして ＲcおよびＲdは、独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲcＲdが２− (ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル、２−(メトキシメチル)−１−ピロリジ ニル、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノである]； の化合物である請求項１に記載の方法。 １０．ＡがＳであり；ＧがＣＨもしくはＮであり；ＭがＣＨ、ＣＲm(Ｒmはメ チル、メトキシ、クロロもしくはブロモである)もしくはＮであり；Ｒ5が水素で あり；Ｒ6が水素であり；Ｘ1がメチレンであり；Ｘ2bが直接結合もしくはＯであ り；ＮＲaＲb基がピロリジノであり；ＲcおよびＲdが各々メチルであるか、また はＮＲcＲd基が２−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル、２−(メトキシメ チル)−１−ピロリジニル、ピロリジノもしくはモルホリノである請求項９に記 載の方法。 １１．該化合物が、Ｘ1がメチレンである化合物である、上記請求項１−７お よび１１のいずれかに記載の方法。 １２．該化合物が、Ｓが４である化合物である、上記請求項１−７および１１ のいずれかに記載の方法。 １３．該化合物が、ＡがＳである化合物である、上記請求項１−７、９および １１−１２のいずれかに記載の方法。 １４．該化合物が、Ｒ1がベンゾ[b]チオフェンの６の位置に相当する位置でヒ ドロキシ置換基を示す化学式Ｉの化合物であるか、またはＲ5が水素であり、Ｒ6 がヒドロキシである化学式Ｉaもしくは化学式Ｉbの化合物である、上記請求項１ −７、９および１１−１３のいずれかに記載の方法。 １５．該化合物が、 (a) １−[２−[[５−[６−ヒドロキシ−３−[[３−メトキシ−４−[(１−ピロリ ジニル)メチル]フェニル]−メチル]ベンゾ[b]チオフェン−２−イル]ピリド−２ −イル]オキシ]エチル]ピロリジン、 (b) １−[２−[[５−[６−ヒドロキシ−３−[[３−メチル−４−[(１−ピロリジ ニル)メチル]フェニル]メチル]−ベンゾ[b]チオフェン−２−イル]ピリド−２− イル]オキシ]エチル］ピロリジン、または (c) ６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベ ンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フェン、 である請求項１の方法。 １６．化学式Ｉ ［式中、 Ａは、０、Ｓ、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ａ2は、パラ−フェニレン、結合が１,４−もしくは２,５−もしくは３,６−の 関係にある、１もしくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式芳香族の２価ラジ カル、および結合が２,５−(もしくは３,５−)の関係にある、１個の酸素もしく は硫黄環原子および０、１もしくは２個の環窒素を有する５員環の複素環式芳香 族の２価ラジカルから選択した芳香族もしくは複素環式芳香族の２価ラジカルで あり(該２価ラジカルは(１−３Ｃ)アルキル、(１−２Ｃ)アルコキシ、ヒドロキ シもしくはハロの置換基を有し得る)； Ａ3は、パラ−フェニレン、結合が１,４−もしくは２,５−もしくは３,６−の 関係にある、１もしくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式芳香族の２価ラジ カル、および結合が２,５−(もしくは３,５−)の関係にある、１個の酸素もしく は硫黄環原子および０、１もしくは２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族 の２価ラジカルから選択した芳香族もしくは複素環式芳香族の２価ラジカルであ り(該２価ラジカルは、(１−４Ｃ)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、(１− ２Ｃ)アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノメチル、ニトロ、−ＮＨＣＨ2Ｒf 、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒfもしくは−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒg（Ｒfは水素、もしくは(１−２Ｃ )アルキルであり、Ｒgは(１−２Ｃ)アルキルもしくはフェニルである）から独立 に選択した１もしくは２個の置換基を有し得る)； Ｒ1は、ハロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルバモイル、アミ ノメチルおよびヒドロキシメチルから独立に選択したベンゼン環上の０、１もし くは２個の置換基を示しており； Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、メチレン、カルボニルもしくはエテン−１,１−ジイルであり ； (a)Ｘ2は、イミノ、直接結合、メチレン、ＯもしくはＳであり；jは０であり；k は０であり；mは１、２、３もしくは４であり(但し、mが１である場合には、Ｘ2 は直接結合である)；ＲaおよびＲbは、独立に水素もしくは(１−３Ｃ)アルキル であるか、またはＮＲaＲb基が２−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル、２ −(メトキシメチル)−１−ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、２−メチル −１−ピペリジニル、モルホリノもしくはヘキサメチレンイミノであるか；また は (b)Ｘ2は、イミノ、ＯもしくはＳであり；jは１であり；kは１であり；mは１ であり；Ｒ2はヒドロキシであり；ＲaおよびＲbは独立に水素もしくは(１−３Ｃ )アルキルであるか、またはＮＲaＲb基はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ もしくはヘキサメチレンイミノであるか、または (c)Ｘ2は、イミノ、ＯもしくはＳであり；jは１であり；kは１であり；mは０ であり；Ｒ2は、ヒドロキシメチルもしくはメトキシカルボニルであり；Ｒaおよ びＲbは、独立に水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか；または (d)Ｘ2は、イミノ、ＯもしくはＳであり；jは０、１、２もしくは３であり；k は１であり；mは０もしくは１である(但し、jおよびmは両方が０であることはな い)；Ｒ2およびＲaは一緒になってジラジカル−(ＣＨ2)n−(nは２、３もしくは ４である)を形成し；mとnの和は３もしくは４であり；Ｒbは、水素もしくは(１ −３Ｃ)アルキルであるか；または (e)Ｘ2は−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−であり；jは０であり；kは０であり；mは１であり ；そしてＲaおよびＲbは、独立に水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、ま たはＮＲaＲb基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはヘキサメチレン イミノであり；そして (１)Ｘ3は、直接結合、メチレン、イミノ、ＯもしくはＳであり；qは、０、１ もしくは２であり；rは、０もしくは１であり(但し、qおよびrは両方が０である ことはなく、qが１でありおよびrが０である場合には、Ｘ3は直接結合である)； 各Ｒ3は、水素であるか、または２個のＲ3基が一緒になって２価ラジカル−(Ｃ Ｈ2)s−(sは３もしくは４である)を形成し；ＲcおよびＲdは、独立に水素もしく は(１−４Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲcＲd基が、２−(ヒドロキシメチル) −１−ピロリジニル、２−(メトキシメチル)−１−ピロリジニル、ピロリジノ、 ピペリジノ、モルホリノ、ヘキサメチレンイミノ、１−イミダゾリルもしくは４ ,５−ジヒドロ−１−イミダゾリルであるか；または (２)Ｘ3は、イミノ、ＯもしくはＳであり；qは０であり；rは１であり；１つ のＲ3基は(１−５Ｃ)アルキルであって、他のＲ3基が独立に水素もしくは(１− ５Ｃ)アルキルであり；ＲcおよびＲdは、独立に水素もしくは(１−３Ｃ)アルキ ルであるか、またはＮＲcＲd基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくは ヘキサメチレンイミノであるか；または (３)Ｘ3は、イミノ、ＯもしくはＳであり；qは、０、１もしくは２であり；r は１であり；１個のＲ3基が水素であって、他のＲ3基が、Ｒc基と共に２価ラジ カル−(ＣＨ2)t−(tは、２、３もしくは４である)を形成し、その結果、生成す る環がピロリジンもしくはピペリジンであり；Ｒdは、水素もしくは(１−３Ｃ) アルキルであるか；または (４)Ｘ3は、−Ｎ(Ｒh)−であり；qは０であり；rは１であり；Ｘ3に結合した 炭素上のＲ3基およびＲh基が一緒になってジラジカル−(ＣＨ2)3−を形成し；他 のＲ3基が水素であり；ＲcおよびＲdは、独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、 またはＮＲcＲd基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはヘキサメチレ ンイミノであるか；または (５)Ｘ3は、エテン−１,２−ジイルもしくはエチン−１,２−ジイルであり；q は１であり；rは０であり；ＲcおよびＲdは独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか 、またはＮＲcＲd基が、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはヘキサメ チレンイミノである］ の新規な化合物(または医薬的に受容し得るそれらの塩)(但し、この化合物は、 ＡがＳであり；Ａ2がパラ−フェニレンであり；Ａ3がパラ−フェニレンであり； Ｒ1がベンゼン環上に置換基がないことを示すかまたはＲ1がベンゾ[b]チオフェ ン環の６の位置におけるヒドロキシもしくはメトキシ置換基を示しており；Ｘ1 がカルボニルであり；Ｘ2がＯであり；jおよびkが共に０であり；−(ＣＨ2)m− 基はエチレンであり；ＲaおよびＲbは独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、また はＮＲaＲb基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはヘキサメチレンイ ミノであり；Ｘ3がＯであり；基−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−がエチレン であり；ＲcおよびＲdが、独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲcＲd 基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはヘキサメチレンイミノである 化合物ではない)。 １７．Ａが、Ｓ、−ＣＨ2＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ａ2が、パラ−フェニレン、１もしくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式 芳香族の２価ラジカル、および１個の酸素もしくは硫黄環原子および０、１もし くは２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族の２価ラジカルから選択した芳 香族もしくは複素環式芳香族の２価ラジカル(２価ラジカルはメチル、ヒドロキ シもしくはメトキシ置換基を有し得る)であり、該複素環式芳香族の２価ラジカ ルにおいては、結合が１,４−もしくは２,５−もしくは３,６−の関係にあり； Ａ3が、パラ−フェニレン、１もしくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式 芳香族の２価ラジカル、並びに１個の酸素もしくは硫黄環原子および０、１もし くは２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族の２価ラジカルから選択した芳 香族もしくは複素環式芳香族の２価ラジカル(２価ラジカルは(１−３Ｃ)アルキ ル、(１−２Ｃ)アルコキシもしくはハロの置換基を有し得る)であり、該複素環 式芳香族においては結合が１,４若しくは２,５若しくは３,６の関係にあり； Ｒ1が、ハロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルバモイル、アミ ノメチルおよびヒドロキシメチルから独立に選択したベンゼン環上の０、１もし くは２個の置換基を示し； Ｘ1が、Ｏ、Ｓ、メチレン、カルボニルもしくはエテン−１,１−ジイルであり ； Ｘ2が、直接結合、メチレン、ＯもしくはＳであり；jおよびkが共に０であり ；mが、１、２、３もしくは４であり(但し、mが１である場合には、Ｘ2は直接結 合である)；ＲaおよびＲbは、独立に水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか 、またはＮＲaＲb基が、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはヘキサメ チレンイミノであり； Ｘ3が、直接結合、メチレン、イミノ、ＯもしくはＳであり；qが０、１もしく は２であり；rが０もしくは１であり(但し、qおよびrは両方が０であることはな く、qが１で、rが０である場合には、Ｘ3は直接結合である)；各Ｒ3が水素であ るか、または２個のＲ3基が一緒になって２価ラジカル−(ＣＨ2)s−(sは３もし くは４である)を形成し；そしてＲcおよびＲdは、独立に(１−３Ｃ)アルキルで あるか、またはＮＲcＲd基が、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ヘキサメ チレンイミノもしくは１−イミダゾリルである； 請求項１６に記載の化学式Ｉの新規な化合物(もしくは医薬的に受容し得るそれ らの塩)。 １８．Ａ2が、パラ−フェニレン、１もしくは２個の環窒素を含む６員環の複 素環式芳香族の２価ラジカル、並びに１個の酸素もしくは硫黄環原子および０、 １もしくは２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族２価ラジカルから選択し た芳香族もしくは複素環式芳香族の２価ラジカルであり、その複素環式芳香族２ 価ラジカルにおいて結合が１,４−もしくは２,５−もしくは３,６−の関係にあ り；そして Ａ3が、パラ−フェニレン、１もしくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式 芳香族２価ラジカル、並びに１個の酸素もしくは硫黄環原子および０、１もしく は２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族２価ラジカルから選択した芳香族 もしくは複素環式芳香族の２価ラジカル(その２価ラジカルは(１−３Ｃ)アルキ ルもしくはハロの置換基を有し得る)であり；その複素環式芳香族の２価ラジカ ルにおいて結合が１,４−もしくは２,５−もしくは３,６−の関係にある； 請求項１７に記載の化学式Ｉの新規な化合物(もしくは医薬的に受容し得るそれ らの塩)。 １９．Ａが、Ｓ、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ａ2が、Ｘ2基に対しオルソの置換基Ｒj（Ｒjはメチル、ヒドロキシもしくはメ トキシである)を有し得るパラ−フェニレンであるか、またはＡ2はその２の位置 がＸ2に結合しているピリジン−２,５−ジイルであり； Ａ3が、Ｘ3基に対してオルソの置換基Ｒe(Ｒeは(１−３)アルキル、(１−２Ｃ )アルコキシもしくはハロである)を有し得るパラ−フェニレンであるか、または Ａ3はその２の位置がＸ3に結合しているピリジン−２,５−ジイルであり； Ｒ1が、ハロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルバモイル、アミ ノメチルおよびヒドロキシメチルから独立に選択したベンゼン環上の０、１もし くは２個の置換基を示し； Ｘ1が、Ｏ、Ｓ、メチレン、カルボニルもしくはエテン−１,１−ジイルであり ； Ｘ2が、直接結合、メチレン、ＯもしくはＳであり；jおよびkが共に０であり ；mが１、２、３もしくは４であり(但し、mが１である場合には、Ｘ2は直接結合 である)；ＲaおよびＲbは独立に水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、ま たはＮＲaＲb基がピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノであり； Ｘ3が直接結合、メチレン、イミノ、ＯもしくはＳであり；qが０、１もしくは ２であり；rが０もしくは１であり(但し、qおよびrの両方が０であることはなく 、 かつqが１で、rが０である場合には、Ｘ3は直接結合である)；各Ｒ3は水素であ るかまたは２個のＲ3基は一緒になって２価ラジカル−(ＣＨ2)s−(sは３もしく は４である)を形成し、ＲcおよびＲdは、独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、 またはＮＲcＲd基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ヘキサメチレンイミ ノもしくは１−イミダゾリルである； 請求項１７に記載の化学式Ｉの新規な化合物(もしくは医薬的に許容し得るそれ らの塩)。 ２０．Ａ2がその２の位置がＸ2に結合しているパラ−フェニレンもしくはピリ ジン−２,５−ジイルであり； Ａ3が、Ｘ3基にオルソの置換基Ｒe(Ｒeは(１−３)アルキルもしくはハロであ る)を有し得るパラ−フェニレンであるか、またはＡ3が、その２の位置がＸ3に 結合しているピリジン−２,５−ジイルである； 請求項１９に記載の化学式Ｉの新規な化合物(もしくは医薬的に許容し得るそれ らの塩)。 ２１．化学式Ｉa ［式中、 Ａは、Ｓ、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ｄは、ＣＨ、ＣＲj（Ｒjはメチル、ヒドロキシもしくはメトキシである）もし くはＮであり、； Ｅは、ＣＨ、ＣＲe（Ｒeは(１−３Ｃ)アルキル、(１−２Ｃ)アルコキシ、もし くはハロである）もしくはＮであり、； Ｒ5は、水素、ハロ、メチル、ヒドロキシもしくはメトキシであり； Ｒ6は、水素、ヒドロキシもしくはメトキシであり； Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、メチレン、カルボニルもしくはエテン−１,１−ジイルであり ； Ｘ2aは、メチレンもしくはＯであり；そしてＲaおよびＲbは、独立に水素もし くは(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲaＲb基がピロリジノもしくはピペ リジノであり； Ｘ3aは、メチレン、イミノ、ＯもしくはＳであり；各Ｒ3は水素であるか、ま たは２個のＲ3は一緒になって２価ラジカル−(ＣＨ2)s−(sは３もしくは４であ る)を形成し、ＲcおよびＲdは、独立に(１−３Ｃ)アルキルてあるか、またはＮ ＲcＲd基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはヘキサメチレンイミノ もしくは１−イミダゾリルである］ の化合物である請求項１９に記載の化合物(もしくは医薬的に許容し得るそれら の塩)(但し、この化合物は、ＡがＳであり；ＤがＣＨであり；ＥがＣＨであり； Ｒ5が水素であり；Ｒ6は水素、ヒドロキシもしくはメトキシであり；Ｘ1はカル ボニルであり；Ｘ2aはＯであり；ＲaおよびＲbは、独立に(１−３Ｃ)アルキルで あるかまたはＮＲaＲb基がピロリジノもしくはピペリジノであり；Ｘ3aはＯであ り；各Ｒ3は水素であり；並びにＲcおよびＲdは独立に、(１−３Ｃ)アルキルで あるか、またはＮＲcＲd基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはヘキ サメチレンイミノである化合物ではない)。 ２２．Ｄが、ＣＨもしくはＮであり；およびＥが、ＣＨ、ＣＲe(Ｒeは(１−３ Ｃ)アルキルもしくはハロである)もしくはＮである請求項２１の化合物(または 医薬的に許容し得るそれらの塩)。 ２３．ＡがＳであり；ＤがＣＨであり；ＥがＣＲe(Ｒeはメトキシである)であ り；Ｒ5は水素であり；Ｒ6はヒドロキシであり；Ｘ1はメチレンであり；Ｘ2aは Ｏであり；ＮＲaＲb基はピロリジノであり；Ｘ3aはＯであり；２個のＲ3基は一 緒になって２価ラジカル−(ＣＨ2)s−(sは４であり、トランス−１,２−シクロ ヘキサンジイル基を形成する)を形成し；ＲcおよびＲdは、それぞれメチルであ るか、またはＮＲcＲd基が、ピロリジノである請求項２１に記載の化合物(もし くは医薬的に受容し得るこれらの塩)。 ２４．化学式Ｉb ［式中、ＡはＳ、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ｇは、ＣＨ、ＣＲk（Ｒkはメチル、ヒドロキシもしくはメトキシである)もし くはＮであり； Ｍは、ＣＨ、ＣＲm（Ｒmは(１−３Ｃ)アルキル、(１−２Ｃ)アルコキシもしく はハロである)もしくはＮであり； Ｒ5は、水素、ハロ、メチル、ヒドロキシもしくはメトキシであり； Ｒ6は、水素、ヒドロキシもしくはメトキシであり； Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、メチレン、カルボニルもしくはエテン−１,１−ジイルであり ； Ｘ2bは、直接結合もしくはＯであり；ＲaおよびＲbは、独立に水素もしくは( １−３Ｃ)アルキルであるか；またはＮＲaＲb基が、ピロリジノもしくはピペリ ジノであり；そして ＲcおよびＲdは、独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲcＲd基が２ −(ヒドロキシメチル)−１−(ピロリジニル)、２−(メトキシメチル)−１−ピロ リジニル、ピロリジノ、ピペリジノもしくはモルホリノである］ の化合物である請求項１６に記載の化合物(もしくは医薬的に受容し得るそれら の塩)。 ２５．ＡがＳであり；ＧがＣＨもしくはＮであり；ＭがＣＨ、ＣＲm（Ｒmはメ チル、メトキシ、クロロもしくはブロモである）もしくはＮであり；；Ｒ5が水 素であり；Ｒ6がヒドロキシであり；Ｘ1がメチレンであり；Ｘ2bが直接結合もし くはＯであり；ＮＲaＲb基がピロリジノであり；そしてＲcおよびＲdが各々メチ ルであるか、またはＮＲcＲd基が２−(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル、 ２−(メトキシメチル)−１−ピロリジニル、ピロリジノもしくはモルホリノであ る請求項２４に記載の化合物(もしくは医薬的に受容し得るそれらの塩)。 ２６．Ｘ1がメチレンである請求項１６−２２または２４のいずれかに記載の 化合物(もしくは医薬的に受容し得るそれらの塩)。 ２７．Ｓが４である請求項１６−２２または２６のいずれかに記載の化合物( もしくは医薬的に受容し得るそれらの塩)。 ２８．ＡがＳである請求項１６−２２、２４または２６−２７のいずれかに記 載の化合物(もしくは医薬的に受容し得るそれらの塩)。 ２９．該化合物が、Ｒ1がベンゾ[b]チオフェンの６の位置に対応する位置でヒ ドロキシ置換基を示す化学式Ｉの化合物であるか、または該化合物が、Ｒ5が水 素であり、Ｒ6がヒドロキシである化学式ＩaもしくはＩbの化合物である上記請 求項１６−２２、２４または２６−２８のいずれかに記載の化合物(もしくは医 薬的に受容し得るそれらの塩)。 ３０．該化合物が、 (a) １−[２−[[５−[６−ヒドロキシ−３−[[３−メトキシ−４−[(１−ピロリ ジニル)メチル]フェニル]メチル]ベンゾ[b]チオフェン−２−イル]ピリド−２− イル]オキシ]エチル]ピロリジン、 (b) １−[２−[[５−[６−ヒドロキシ−３−[[３−メチル−４−[(１−ピロリジ ニル)メチル]フェニル]メチル]ベンゾ[b]チオフェン−２−イル]ピリド−２−イ ル]オキシ]エチル]ピロリジン、 または (c) ６−ヒドロキシ−３−[３−メトキシ−４−[(１−ピロリジニル)メチル]ベ ンジル]−２−[４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンゾ[b]チオ フェン である請求項１６に記載の新規な化合物(または医薬的に許容し得るそれらの塩) 。 ３１．医薬的に受容し得るアニオンを与える酸を用いて製造する請求項１６− ３０のいずれかに記載の化学式Ｉの新規な化合物の酸付加塩。 ３２．医薬的に受容し得る担体、希釈剤もしくは賦形剤と共に、上記の請求項 １６−３１のいずれかに記載の化学式Ｉの新規な化合物(または医薬的に受容し 得るそれらの塩)を含む医薬製剤。 ３３．請求項１６−３１のいずれかに記載の化学式Ｉ の新規な化合物(または医薬的に受容し得るその塩)を製造する方法であって、そ の方法は、以下の(Ａ)〜(ＡＢ)より選択し： (Ａ)Ｘ1がエテン−１,１−ジイルである化学式Ｉの化合物の場合、Ｘ1がカル ボニルである化学式Ｉの対応する化合物のメチレン化； (Ｂ)Ｘ1がメチレンである化学式Ｉの化合物の場合、化学式ＩＩ の対応するアルコールのヒドロキシ基の還元的除去； (Ｃ)ＡがＯまたはＳであって、Ｘ1がカルボニルである化学式Ｉの化合物の場 合、化学式ＩＩＩ の対応する化合物の、化学式ＩＶ ＨＯＯＣ−Ａ3−Ｘ3−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−ＮＲcＲd IV の対応する酸の活性化誘導体によるアシル化； (Ｄ)Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である化学式Ｉの化合物の場合、Ａが−ＣＨ2−ＣＨ2 −である対応する化合物の選択的な脱水素化； (Ｅ)Ａが−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｘ2がカルボニルである化学式Ｉの化合物 の場合、化学式Ｖ の対応する化合物の、化学式ＶＩ Br-Mg-Ａ2-Ｘ2−(ＣＨ2)j−(ＣＨＲ2)k−(ＣＨ2)m−ＮＲaＲb VI の対応する試薬との縮合； (Ｆ)Ｘ1がＯである化学式Ｉの化合物の場合、化学式ＶＩＩ の対応する化合物の、化学式ＶＩＩＩ (ＨＯ)2Ｂ−Ａ2−Ｘ2−(ＣＨ2)j−(ＣＨＲ2)k−(ＣＨ2)m−ＮRaＲb VIII の対応するボロン酸とのクロスカップリング； (Ｇ)Ｘ1がＯまたはＳである化学式Ｉの化合物の場合、化学式ＩＸ の対応する有機リチウム化合物の、化学式Ｘ (−Ｓ−Ａ3−Ｘ3−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−ＮＲcＲd)2 Ｘ の対応する二硫化物での処理； (Ｈ)Ｒ1、またはＡ2もしくはＡ3上の置換基がヒドロキシである化学式Ｉの化 合物の場合、Ｒ1、またはＡ2もしくはＡ3上の置換基がメトキシである化学式Ｉ の対応する化合物のＯ−メチル基の除去； (Ｉ)Ｘ2がＯまたはＳである化学式Ｉの化合物の場合、Ｘ2がＯまたはＳである 化学式ＸＩ の対応する化合物のＸ2での、Ｌが脱離基を示す化学式XII Ｌ−(ＣＨ2)j−(ＣＨＲ2)k−(ＣＨ2)m−ＮＲaＲb XII の対応する化合物によるアルキル化； (Ｊ)Ｘ3がＯまたはＳである化学式Ｉの化合物の場合、Ｘ3がＯまたはＳである 化学式ＸＩＩＩ の対応する化合物のＸ3における、Ｌが脱離基を示す化学式ＸＩＶ Ｌ−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−ＮＲcＲd XIV の対応する化合物によるアルキル化； (Ｋ)Ｘ2およびＸ3がＯもしくはＳであり、−(ＣＨ2)j−(ＣＨＲ2)k−(ＣＨ2)m −ＮＲaＲbが−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−ＮＲcＲdと同じである化学式 Ｉの化合物の場合、化学式ＸＩＩの化合物による、化学式ＸＶ の化合物のジアルキル化； (Ｌ)Ｒ1がカルバモイルである化学式Ｉの化合物の場合、Ｒ1が低級のアルコキ −カルボニル基である化学式Ｉの対応する中間化合物のアミノ分解； (Ｍ)Ｒ1、もしくはＡ3上の置換基、もしくは−Ｘ3−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−Ｃ ＨＲ3)r−ＮＲcＲdがアミノメチルである化学式Ｉの化合物の場合、Ｒ1がシアノ である化学式Ｉの化合物に対応する中間化合物の還元、またはＡ3上の置換基が シアノである化学式Ｉの対応する化合物の還元、または−Ｘ3−(ＣＨ2)q−(ＣＨ Ｒ3−ＣＨＲ3)r−ＮＲcＲdがシアノである化学式Ｉの化合物に対応する中間化合 物の還元； (Ｎ)Ｒ1またはＲ2がヒドロキシメチルである化学式Ｉの化合物の場合、Ｒ1ま たはＲ2が低級アルコキシカルボニル基である化学式Ｉの対応する中間化合物の 還元； (Ｏ)Ａ3がピリジン−２,５−ジイルであり、その２の位置がＸ3に結合し、Ｘ3 がＯである化学式Ｉの化合物の場合、化学式ＸＶＩ の対応する化合物の脱離基Ｌの、化学式ＸＶＩＩ ＨＯ−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−ＮＲcＲd XVII のアルコールのアルカリ金属アルコシドでの置換； (Ｐ)Ａ3が(１−４Ｃ)アルキル置換基を有する化学式Ｉの化合物の場合、Ａ3が 臭素置換基を有する化学式Ｉの対応する化合物の臭素基の置換； (Ｑ)Ｘ1がカルボニルである化学式Ｉの化合物の場合、縮合によりケトンを与 える化学式ＩＶの対応する酸の誘導体との、化学式ＩＸの対応する有機リチウム 化合物の縮合； (Ｒ)Ｘ1がカルボニルである化学式Ｉの化合物の場合、化学式ＸＶＩＩＩ Ｌｉ−Ａ3−Ｘ3−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−ＮＲcＲd XVIII の対応する有機リチウム化合物の、縮合によりケトンを与える化学式ＸＩＸの対応する酸の誘導体との縮合； (Ｓ)Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｘ1がメチレンである化学式Ｉの化合物の場 合、Ａが−ＣＨ2−ＣＨ2−である化学式ＩＩの対応する化合物からの水の除去； (Ｔ)ＡがＳであり、およびＸ1がカルボニルである化学式Ｉの化合物の場合、 化学式ＸＸＶ の化合物と、化学式ＶＩの対応する試薬との縮合； (Ｕ)化学式ＸＸＶＩ の化合物による、化学式ＨＮＲaＲbのアミンのアルキル化(Ｌは脱離基であるか 、またはＲ2がＯＨである化学式Ｉの化合物の場合、ＬおよびＲ2はエポキシドを 形成する)； (Ｖ)Ｌが脱離基である化学式ＸＸＶＩＩ の化合物による、化学式ＨＮＲcＲdのアミンのアルキル化； (Ｗ)Ｘ1がカルボニルであり、Ｘ3がイミノ、Ｏ、Ｓもしくは−Ｎ(Ｒh)−であ る化学式Ｉの化合物の場合、Ｚが化学式ＸＸＶＩＩＩ のケトンのフッ素もしくは窒素であるＺ基の、化学式ＸＸＩＸ Ｈ−Ｘ3−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−ＮＲcＲd XXIX の化合物もしくはそれらの金属塩を用いての置換： (Ｘ)Ａ3上の置換基がアミンである化学式Ｉの化合物の場合、Ａ3上の置換基が ニトロである化学式Ｉの対応する化合物の還元； (Ｙ)Ａ3上の置換基が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒfまたは−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒgである化学式Ｉ の化合物の場合、Ａ3上の置換基がアミノである化学式Ｉの対応する化合物のア ミノ基の、化学式ＨＯＣ(Ｏ)ＲfまたはＨＯＳ(Ｏ)2Ｒgの酸の活性化誘導体を用 いる置換； (Ｚ)Ａ3上の置換基が−ＮＨＣＨ2Ｒfである化学式Iの化合物、または−(ＣＨ2 )j−(ＣＨＲ2)k−(ＣＨ2)m−ＮＲaＲbが−ＣＨ2−ＮＲaＲbで終わっている化学 式Ｉの化合物の場合、Ａ3上の置換基が−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒfである化学式Ｉの対応す る化合物のアミド、または−(ＣＨ2)j−(ＣＨＲ2)k-(ＣＨ2)m−ＮＲaＲbが−Ｃ( Ｏ)ＮＲaＲbで終わっている化学式Ｉの化合物に対応する中間化合物のアミドの 還元； (ＡＡ)Ｘ3がエテン−１,２−ジイルである化学式Ｉの化合物の場合、Ｘ3がエ チン−１,２−ジイルである化学式Ｉの対応する化合物の三重結合の還元；並び に (ＡＢ)Ａ3上の置換基がシアノである化学式Ｉの化合物の場合、Ａ3上の置換基 が臭素もしくはヨウ素である化学式Ｉの対応する化合物のハロ基の置換； その後、上記の方法のいずれの場合にも、官能基が保護基を用いて保護されて いる場合、その保護基を除去し； その後、上記の方法のいずれの場合にも、化学式Ｉの化合物の医薬的に受容し 得る塩が必要な場合、化学式Ｉの化合物の塩基を生理学的に受容し得る対イオン を与える酸と反応させることによって、またはいずれか他の従来の方法によって 該塩を得る方法。 （特記しない限り、Ａ、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒs、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｘ1 、Ｘ2、Ｘ3、j、k、m、qおよびrの意義は請求項１６−３１のいずれかで定義し た通りである。） ３４．化学式Ｉの新規化合物についての方法である、請求項３３の(Ａ)〜(Ｒ) の操作から選択される請求項３３に記載の方法であって、化学式Ｉにおいて、 ＡはＳ、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり； Ａ2はパラ−フェニレン、１もしくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式芳 香族の２価ラジカル、並びに１個の酸素もしくは硫黄環原子および０、１もしく は２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族の２価ラジカルから選択した芳香 族もしくは複素環式芳香族の２価ラジカルであり；その複素環式芳香族の２価ラ ジカルにおいて結合は１,４−もしくは２,５−もしくは３,６−の関係にあり； Ａ3は、パラ−フェニレン、１もしくは２個の環窒素を含む６員環の複素環式 芳香族の２価ラジカル、並びに１個の酸素もしくは硫黄の環原子および０、１も しくは２個の環窒素を含む５員環の複素環式芳香族の２価ラジカルから選択した 芳香族もしくは複素環式芳香族の２価ラジカルであり(その複素環式芳香族の２ 価ラジカルにおいて結合は１,４−もしくは２,５−もしくは３,６−の関係にあ って、２価ラジカルは(１−３Ｃ)アルキルもしくはハロの置換基を有し得る)； Ｒ1が、ハロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルバモイル、アミ ノメチルおよびヒドロキシメチルから独立に選択したベンゼン環上の０、１もし くは２個の置換基を示し； Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、メチレン、カルボニルものエテン−１,１−ジイルであり； Ｘ2は、直接結合、メチレン、ＯもしくはＳであり；jおよびkは共に０であり ；mは１、２、３もしくは４であり(但し、mが１である場合には、Ｘ2は直接結合 である)；ＲaおよびＲbは独立に水素もしくは(１−３Ｃ)アルキルであるか、ま たはＮＲaＲb基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはヘキサメチレン イミノであり； Ｘ3は、直接結合、メチレン、イミノ、ＯもしくはＳであり；qは０、１もしく は２であり；rは０もしくは１であり(但し、qおよびrが共に０であることはなく 、qが１でrが０である場合には、Ｘ3は直接結合である)；各Ｒ3は水素であるか または２個のＲ3基が一緒になって２価ラジカル−(ＣＨ2)s−(sは３もしくは４ である)を形成し；ＲcおよびＲdは独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、または ＮＲcＲd基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ヘキサメチレンイミノもし くは１−イミダゾリルであり； （但し、該化合物は、ＡがＳであり；Ａ2がパラ−フェニレンであり；Ａ3がパ ラ−フェニレンであり；Ｒ1がベンゼン環上に置換基がないことを示すか、また はＲ1がベンゾ[b]チオフェン環の６の位置におけるヒドロキシもしくはメトキシ 置換基を示し；Ｘ1がカルボニルであり；Ｘ2がＯであり；−(ＣＨ2)m−基がエチ レンであり；ＲaおよびＲbが独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲa Ｒb基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはヘキサメチレンイミノで あり；Ｘ3がＯであり；−(ＣＨ2)q−(ＣＨＲ3−ＣＨＲ3)r−基がエチレンであり ；ＲcおよびＲdが独立に(１−３Ｃ)アルキルであるか、またはＮＲcＲd基がピロ リジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくはヘキサメチレンイミノである化合物で はない）；、 その後、操作(Ａ)−(Ｒ)のいずれの場合にも、化学式Ｉの化合物の医薬的に許 容し得る塩が必要である場合、化学式Ｉの化合物の塩基の形を、生理学的に許容 し得る対イオンを与える酸と反応させることによって、あるいは他の何れかの従 来の方法によって該塩を得る方法。 ３５．化学式ＩＩ (式中、Ａ、Ａ2、Ａ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3 、j、k、m、qおよびrは、請求項１−１５のいずれかで定義した通りである)のア ルコール。 ３６．該化合物が、化学式ＩＩa (式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｘ2aおよびＸ3aは 、化学式Ｉaの化合物について請求項６−８のいずれかで定義した通りである)の 化合物である請求項３５に記載のアルコール。 ３７．該化合物が、化学式ＩＩb (式中、Ａ、Ｇ、Ｍ、Ｒ5、Ｒ6、Ｒa、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＸ2bは、化学式Ｉb ま化合物について請求項９−１０のいずれかで定義した通りである)の化合物で ある請求項３５に記載のアルコール。 ３８．本明細書に開示した発明。 ３９．実質的には、実施例のいずれかに関連して本明細書に記載した化学式Ｉ の新規な化合物。 ４０．実質的には、実施例のいずれかに関連して本明細書に記載した化学式Ｉ の新規な化合物の製造方法。
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