JP4656939B2 - フェニルスルホニル基を含む選択的エストロゲン受容体モジュレーター - Google Patents
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Description
子宮平滑筋腫/子宮筋腫(子宮類線維腫疾患)は、子宮線維症、子宮肥大、子宮筋腫、子宮筋層肥大、子宮線維化および線維性子宮筋層炎などの種々の病名のもとに起こる臨床問題である。子宮線維症は本来、子宮壁上に線維組織の不適切な堆積がある状態である。この状態は、女性の月経困難症および不妊症の一因である。
本発明は、式I:
m、qおよびrは独立して、0、1または2であり、
nは0または1であり、
RはHまたはCOR2であり、
R0はそれが存在する場合、それぞれ独立してOH、CF3、ハロ、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシであり、
R1およびR1’は独立して、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、NR3R3a、CF3またはCH2CF3であり、またはnおよびqが0であるとき、−SO2R1部分はそれが結合しているフェニル環と一緒になって式(a)または(b)の部分:
を形成することができ、
R2はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、NR4R4、フェノキシ、またはハロで置換されていることもあるフェニルであり、
R3はC1−C6アルキルまたはフェニルであり、
R3aおよびR4はそれが存在する場合、それぞれ独立してH、C1−C6アルキルまたはフェニルであり、
XはO、CH2またはCOであり、
X1はOまたはNR5であり、
R5はHまたはC1−C6アルキルであり、
R8はHまたはメチルである。但し、rが1または2である場合、R8はHでなければならず、rが0である場合、R8はメチルでなければならない。
また、YはS、CH2CH2またはCH=CHである。]
で示される化合物、またはその医薬的な酸付加塩に関する。
m、n、q、r、R0、R1、R1’、R8およびXおよびYは式Iの化合物についての上記のとおりであり、
uは0、1または2であり、
R6はH、C1−C6アルキル、ベンジルまたはCOR2(ここに、R2は式Iの化合物についての上記のとおりである)であり、
X2はOまたはNR7であり、そして
R7はH、C1−C6アルキルまたはCO2(C1−C6アルキル)である。但し、R6がC1−C6アルキルまたはベンジルであるとき、uは2のみであることができる。
また、式IIの化合物は、
で示される化合物、またはその酸付加塩に関する。
本明細書に開示し特許請求している本発明の目的に沿って、次の用語を以下に定義する。
いくつかの本発明化合物は、特に興味深く、好ましい。次のリストは、好ましい化合物のいくつかの群を示す。それぞれのリストは、他のリストと組み合わせてさらなる好ましい化合物の群を創ることができると理解されよう。
a) mは0または2であり、
b) mは0であり、
c) mは2であり、
d) nは0であり、
e) nは1であり、
f) qは0または1であり、
g) qは0であり、
h) rは1であり、
i) rは2であり、
j) RはHであり、
k) RはCOR2であり、
l) R0はOH、メトキシ、CF3、フルオロ、クロロ、メチルまたはエチルであり、
m) R0はOH、CF3、フルオロ、クロロ、メチルまたはエチルであり、
n) R0はCF3またはフルオロであり、
o) −SO2R1部分はそれが結合しているフェニル環のパラ位にあり、
p) −SO2R1部分はそれが結合しているフェニル環と一緒になって式(a)または(b)の部分を形成せず、
q) R1はC1−C4アルキルまたはCF3であり、
r) R1はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロブチルまたはCF3であり、
s) R1はメチル、エチル、シクロプロピルまたはCF3であり、
t) R1はメチル、エチルまたはCF3であり、
u) R1はメチルであり、
v) R1はエチルであり、
w) R1はシクロプロピルであり、
x) R1はCF3であり、
y) R1’はC1−C4アルキルまたはCF3であり、
z) R1’はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロブチルまたはCF3であり、
aa) R1’はメチル、エチル、シクロプロピルまたはCF3であり、
bb) R1’はメチル、エチルまたはCF3であり、
cc) R1’はメチルであり、
dd) R1’はエチルであり、
ee) R1’はシクロプロピルであり、
ff) R1’はCF3であり、
gg) R2はC1−C6アルキルまたはフェニルであり、
hh) R2はC1−C6アルキル、NHCH3またはフェニルであり、
ii) R2はC1−C4アルキル、NHCH3またはフェニルであり、
jj) R5はH、メチルまたはエチルであり、
kk) R5はHであり、
ll) XはOであり、
mm) X1はOであり、
nn) X1はNR5であり、
oo) YはSであり、
pp) YはCH=CHであり、
qq) YはCH2CH2であり、
rr) 式Iの化合物は塩酸塩である。
式Iの化合物は、次の反応式、製造例および実施例記載のように製造することができる。
例えばFinnigan LCQ Duo機器にて50%アセトニトリル、25%メタノールおよび25%2mM酢酸アンモニウム水溶液の移動相を用い、エレクトロスプレー質量スペクトルを得る。
トリフルオロ−メタンスルホン酸6−メトキシ−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イルエステル
6−メトキシナフタレン−2−オール20g(114.8mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)250mLに常温にて加え、次いでN−ブロモスクシンイミド(NBS)21.5g(120mmol)を30分間にわたって加えた。45分後、水800mLで希釈し、沈殿物を集めて乾燥し、1−ブロモ−6−メトキシ−ナフタレン−2−オール25.5g(87%)を得た。
トリフルオロ-メタンスルホン酸6−ヒドロキシ−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イルエステル
2M塩化水素/エーテル1.5mL(3mmol)を製造例1の化合物1.07g(2.04mmol)のジクロロメタン20mL溶液に加え、溶媒を減圧留去した。塩酸塩をジクロロメタン40mLに溶解し、氷浴中にて冷却した。三臭化ホウ素0.58mL(6.12mmol)を加え、3.5時間撹拌し、常温まで昇温し、15分間撹拌し、氷浴中にて冷却し、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ジクロロメタン/メタノール混液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物990mg(95%)を得た。
トリフルオロ-メタンスルホン酸6−ベンジルオキシ−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸6−ヒドロキシ−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イルエステル247mg(0.48mmol)、トリフェニルホスフィン190mg(0.725mmol)、ベンジルアルコール0.075mL(0.725mmol)およびテトラヒドロフラン5mLを氷浴中に置かれたフラスコ中にて混合した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.14mL(0.725mmol)を加え、1時間撹拌し、常温まで昇温し、30分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、50%飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で乾燥し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタン/メタノール混液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物213mg(73%)を得た。
1−(2−{4−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 532.3 (M+H).
1−(2−{4−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン塩酸塩
実施例1の生成物6.4g(12.1mmol)を酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノール(2.5:2.5:1)混液300mLに溶解した。得られた溶液を氷浴中にて冷却し、2M塩酸/ジエチルエーテル9.1mL(18.2mmol)で処理した。溶液を減圧濃縮し、50℃(<2mmHg)にて18時間乾燥し、標記化合物6.6g(96%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 532.3 (M+H-HCl).
6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール
実施例2の生成物6.45g(11.4mmol)をジクロロメタン200mLに溶解し、氷浴中にて3℃まで冷却した。この溶液を未希釈(neat)の三臭化ホウ素5.4mL(57mmol)で5分にわたって滴下処理し、3時間0〜10℃にて撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300mLおよび氷を含む1リットル分液漏斗にゆっくりと注いだ。二相混合物を7.5%MeOH/酢酸エチル(EtOAc)溶液400mLおよびブライン100mLで希釈した。層を分離し、水層を5%MeOH/EtOAc(2x150mL)で逆抽出した。集めた有機層をブライン100mLで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、溶媒を留去し、粗生成物5.3gを得た。残渣をメタノール/ジクロロメタン(2.5〜12%)で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物4.99g(85%)を得た。45℃(<2mmHg)にて18時間乾燥した。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 518.3 (M+H).
6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例3の生成物2.8g(5.4mmol)を酢酸エチル、エチルエーテルおよびメタノール5:1:4混液50mL中にてスラリー化した。混合物を氷浴中にて冷却し、2M塩酸/ジエチルエーテル4.1mL(8.2mmol)で処理した。得られた固体をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、45℃(<2mmHg)にて18時間乾燥し、標記化合物2.84g(95%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 518.3 (M+H-HCl).
2,2−ジメチル−プロピオン酸6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イルエステル塩酸塩
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 602.4 (M+H-HCl).
安息香酸6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イルエステル塩酸塩
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 622.3 (M+H-HCl).
4−フルオロ−安息香酸6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イルエステル
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 640.3 (M+H).
4−フルオロ−安息香酸6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イルエステル塩酸塩
実施例7の化合物99mg(0.15mmol)をジクロロメタン3mLに溶解し、2M塩酸/エーテル40μL(0.8mmol)を加えた。溶媒を減圧留去し、標記化合物111mg(100%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 640.3 (M+H-HCl).
炭酸イソブチルエステル6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イルエステル
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 618.4 (M+H).
炭酸イソブチルエステル6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イルエステル塩酸塩
実施例9の化合物104mg(0.17mmol)をジクロロメタン3mLに溶解し、2M塩酸/エーテル400μL(0.8mmol)を加えた。溶媒を減圧留去し、標記化合物81mg(73%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 618.3 (M+H-HCl).
メチル−カルバミン酸6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イルエステル
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 575.3 (M+H)および518.3 (M-MeNCO).
メチル-カルバミン酸6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イルエステル塩酸塩
実施例11の化合物130mg(0.23mmol)をジクロロメタン3mLに溶解し、2M塩酸/エーテル400μL(0.8mmol)を加えた。溶媒を減圧留去し、標記化合物81mg(73%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 575.3 (M+H-HCl)および518.3 (M+H-HCl-MeNCO).
1−(2−{4−[2−(4−エタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン塩酸塩
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 546.3 (M+H).
6−(4−エタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例13で得られた生成物1.5g(2.58mmol)および実施例3記載の手順を用い、6−(4−エタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール1.35gを製造した。遊離塩基を酢酸エチルおよびジエチルエーテル1:1混液60mLに溶解した。氷浴中にて冷却し、2M塩酸/ジエチルエーテル2mL(4mmol)で処理した。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、50℃(<2mmHg)にて18時間乾燥し、標記化合物1.3g(89%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 532.3 (M+H).
1−(2−{4−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 532.3 (M+H).
6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例15の生成物を酢酸エチル10mLおよびジエチルエーテル5mLに溶解した。2M塩酸/ジエチルエーテル1mL(2.0mmol)を加えた。スラリーを濃縮し、減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン5.0mLで希釈し、窒素雰囲気とした。溶液を外部の氷浴にて0℃まで冷却し、1M三臭化ホウ素/ジクロロメタン1.0mL(1.0mmol)を加えた。20分後、反応混合物を酢酸エチル25.0mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を分けて(2x10mL)加えた。層を分離し、有機層をブライン10mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、6−(3−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オールをメタノール/ジクロロメタン(0〜5%)の段階的濃度勾配で溶出した。遊離塩基をジエチルエーテル5.0mL、酢酸エチル6.0mLおよびメタノール1.0mLに溶解し、2M塩酸/ジエチルエーテル1mL(2.0mmol)を加えた。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、65℃にて48時間減圧乾燥(<2mmHg)し、標記化合物73mg(26%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 518.5 (M[遊離塩基]+1).
3−フルオロ−4−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸
4−ブロモ−2−フルオロチオアニソール(米国特許番号6,307,047)2.7g(12mmol)、オキソン38g(62mmol)およびメタノール200mLを混合し、12時間撹拌した。シリカゲルパッドに通してろ過し、酢酸エチル500mLで溶出した。溶媒を留去し、ジクロロメタン200mLおよび水100mLで分液した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mL、ブライン10mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製の固体をヘキサン20mL、エーテル10mLで洗浄し、減圧乾燥し、4−ブロモ−2−フルオロ−1−メタンスルホニル−ベンゼン2.4g(78%)を得た。
1−(2−{4−[2−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 550.4 (M+H).
6−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例17の生成物を酢酸エチル10mLおよびジエチルエーテル5mLに溶解した。2M塩酸/ジエチルエーテル1mL(2.0mmol)を加えた。スラリーを濃縮し、減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン5.0mLで希釈し、窒素雰囲気とした。溶液を0℃まで外部の氷浴で冷却した。1M三臭化ホウ素/ジクロロメタン0.1mL(1.1mmol)を加え、1時間撹拌した。水1.0mLおよびジクロロメタン10mLを加えた。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLおよびブライン10mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、6−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オールをメタノール/ジクロロメタン(0〜5%)の段階的濃度勾配で溶出した。遊離塩基をジエチルエーテル5.0mL、酢酸エチル6.0mLおよびメタノール1.0mLに溶解し、2M塩酸/ジエチルエーテル1mL(2.0mmol)を加えた。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、65℃にて48時間減圧乾燥(<2mmHg)し、標記化合物19mg(26%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 536.3 (M+H).
2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
1−ブロモ−4−トリフルオロメチルスルフィド2.5g(9.7mmol)を、還流冷却器を備えた250mLフラスコ中にてジクロロメタン100mLに溶解した。メタ−クロロ過安息香酸(mCPBA)6.1g(24.3mmol、68%)を加え、反応物を3日間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液100mLで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧濃縮し、1−ブロモ−4−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン2.5g(90%)を得た。
1−(2−{4−[6−メトキシ−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 586 (M+H).
5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]−6−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)ナフタレン−2−オール
実施例19の化合物250mg(0.42mmol)をジクロロメタン5mLに溶解した。2M塩酸/エーテル0.42mL(0.84mmol)を加え、1分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、10分間高真空ポンプに置いた。泡沫状物を乾燥ジクロロメタン5mLに溶解し、0℃まで冷却し、三臭化ホウ素0.20mL(2.1mmol)を滴加した。25分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLにゆっくりと注ぎ、ジクロロメタン(2x10mL)で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、0.2%水酸化アンモニウムを含むメタノール(3〜5%)/ジクロロメタンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物196mg(81%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 572.3 (M+H).
5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]−6−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例20の化合物196mg(0.34mmol)を酢酸エチル1mLおよびジエチルエーテル9mLに溶解した。2M塩酸/ジエチルエーテル340μL(680μmol)を撹拌している溶液に加えた。懸濁液を10分間撹拌した。固体をブフナー漏斗に通してろ過した。固体を一晩45℃にて真空オーブン中にて乾燥し、標記化合物98mg(47%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 572.3 (M+H-HCl).
2−(1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン(J. Am. Chem. Soc, 1973, 1916-1925)4.3g(20mmol)をMeOH100mLに溶解し、オキソン36.9g(60mmol)を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した後、固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製し、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン 1,1−ジオキシド4.24g(86%)を得た。
1−(2−{4−[2−(1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 544.3 (M+H).
6−(1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例22の化合物160mg(0.29mmol)をジクロロメタン5mLに溶解し、溶液を−78℃まで冷却した。塩酸0.2mL(ジエチルエーテル(Et2O)中2.0M)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、固体をジクロロメタン5mLに窒素雰囲気下、溶解した。溶液を0℃まで冷却し、三臭化ホウ素370mg(1.46mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌し、水20mLを加えた。水層をジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2〜8%MeOH−NH4OH(10/1,v/v)/ジクロロメタン)により精製し、6−(1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オールを得た。遊離塩基をジクロロメタン5mLに溶解し、−78℃まで冷却した。塩酸0.5mL(Et2O中2.0M)を加え、溶液を10分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、固体を得た。固体を40℃にて一晩減圧乾燥し、標記化合物42mg(27%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 530.3 (M+H).
(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2λ6−ベンゾ[c]チオフェン−5−イル)トリメチル−スタンナン
4−ブロモ−1,2−ビス−ブロモメチル−ベンゼン(J. Org. Chem., 1418-1421, 1985)3.42g(9.96mmol)をエタノール(EtOH)およびTHFの2:1混液1196mLに溶解し、溶液を撹拌しながら70℃まで加熱した。Na2S・9H2O2.63g(10.96mmol)の水40mL溶液を10時間にわたってシリンジポンプを用いて滴加した。継続して加熱し、さらに10時間撹拌した。室温まで冷却し、有機溶媒を減圧留去した。水200mLを残渣に加え、水層をEtOAc(3x200mL)で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン)により精製し、5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン1.27g(59%)を得た。
1−(2−{4−[2−(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2λ6−ベンゾ[c]チオフェン−5−イル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 544.2 (M+H).
6−(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2λ6−ベンゾ[c]チオフェン−5−イル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール塩酸塩
1−(2−{4−[2−(2,2−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−2λ6−ベンゾ[c]チオフェン−5−イル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン140mg(0.26mmol)を三臭化ホウ素で脱メチル化し、実施例23にて用いたものと同様の手順により加塩し、標記化合物130mg(94%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 530.2 (M+H-HCl).
(4−メタンスルホニル−3−メトキシ−フェニル)トリメチル−スタンナン
6−ヒドロキシ-1,3−ベンゾキサチオール−2−オン16.8g(0.1mmol)をTHF1650mLに溶解し、0℃まで冷却した。ベンジルアルコール16.2g(0.15mmol)、トリフェニルホスフィン(PPh3)39.3g(0.15mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート30.3g(0.15mmol)を連続して加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水1500mLを加え、水層をEtOAc(3x1500mL)で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜25%のEtOAc/ヘキサン)により精製し、6−ベンジルオキシ−ベンゾ[1,3]オキサチオール−2−オン24.33g(94%)を得た。
1−(2−{4−[2−(4−メタンスルホニル−3−メトキシ−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 562.4 (M+H).
6−(3−ヒドロキシ−4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オールトリフルオロ酢酸塩
1−(2−{4−[2−(4−メタンスルホニル−3−メトキシ−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン240mg(0.43mmol)を実施例23にて用いたものと同様の手順により三臭化ホウ素で脱メチル化し、粗生成物を白色固体220mg(95%)として得た。不純生成物を分取用HPLC(Gilson)により精製し、標記化合物120mg(46%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 534.3 (M+H-TFA).
4−ブロモ−2−クロロ−1−メタンスルホニル−ベンゼン
2−クロロメチル−ベンゼンチオール10mL(88mmol)、炭酸カリウム25g(180mmol)、ヨードメタン11mL(177mmol)およびDMF100mLを混合した。12時間撹拌した。懸濁液をシリカゲルパッドに通してろ過し、酢酸エチル500mLで溶出した。溶媒の半分を留去し、残った溶液を10%塩化リチウム水溶液100mLで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をヘキサンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、1−クロロ−2−メチルスルファニル−ベンゼン13g(93%)を得た。
1−(2−{4−[2−(3−クロロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 566.2 (M+H).
6−(3−クロロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール
実施例28の生成物を酢酸エチル10mLおよびジエチルエーテル5mLに溶解した。2M塩酸/ジエチルエーテル0.6mL(1.2mmol)を加えた。スラリーを濃縮し、減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン5.0mLで希釈し、窒素雰囲気とした。溶液を外部の氷浴により0℃まで冷却した。三臭化ホウ素0.1mL(1.1mmol)を加えた。1時間後、水1.0mLおよびジクロロメタン10mLを加えた。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mL、ブライン10mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール/ジクロロメタン(0〜5%)の段階的濃度勾配法で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物120mg(68%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 552.2 (M+H).
6−(3−クロロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例29の生成物をジエチルエーテル5.0mL、酢酸エチル6.0mLおよびメタノール1.0mLに溶解し、2M塩酸/ジエチルエーテル0.6mL(1.2mmol)を加えた。ろ紙上に沈殿物を集め、ジエチルエーテルですすぎ、20℃にて4時間減圧乾燥(<2mmHg)し、標記化合物16mg(26%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 552.3 (M+H-HCl).
4−ブロモ−1−メタンスルホニル−2−トリフルオロメチル−ベンゼン
2−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール10g(56mmol)、炭酸カリウム25g(180mmol)、ヨードメタン11mL(177mmol)をDMF100mLに溶解した。12時間撹拌した。懸濁液をシリカゲルに通してろ過し、酢酸エチル500mLで溶出した。溶媒の半分を留去し、残った溶液を10%塩化リチウム水溶液100mLで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をヘキサンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、1−メチルスルファニル−2−トリフルオロメチル−ベンゼン9.5g(88%)を得た。
1−(2−{4−[2−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(4−メトキシ−フェニル)プロペニルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 600.3 (M+H).
6−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例31の生成物を酢酸エチル10mLおよびジエチルエーテル5mLに溶解した。2M塩酸/ジエチルエーテル0.1mL(0.2mmol)を加えた。スラリーを濃縮し、減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン5.0mLで希釈し、窒素雰囲気とした。溶液を外部の氷浴により0℃まで冷却した。三臭化ホウ素0.1mL(1.1mmol)を加え、1時間撹拌した。水1.0mLおよびジクロロメタン10mLで希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLおよびブライン10mLで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、6−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オールをメタノール/ジクロロメタンの段階的濃度勾配(0〜5%)で溶出した。遊離塩基をジエチルエーテル5.0mL、酢酸エチル6.0mLおよびメタノール1.0mLに溶解し、2M塩酸/ジエチルエーテル0.1mL(0.2mmol)を加えた。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、65℃にて48時間減圧乾燥し、標記化合物34mg(53%)を得た。
1−ブロモ−2,3−ジクロロ−4−メタンスルホニル−ベンゼン
4−ブロモ−2−クロロ−1−メチルスルファニル−ベンゼン1.9g(20mmol)およびmCPBA5.0g(80mmol)をジクロロメタン30mL中にて混合した。2時間攪拌した。ジクロロメタン20mLおよび水20mLで希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x100mL)およびブライン100mLで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。固体をジエチルエーテル(2x10mL)およびジクロロメタン10mLで洗浄し、標記化合物890mg(52%)を得た。
1−(2−{4−[2−(2,3−ジクロロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 566.2.
6−(2,3−ジクロロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例33の生成物を酢酸エチル10mLおよびジエチルエーテル5mLに溶解した。2M塩酸/ジエチルエーテル0.5mL(1.0mmol)を加えた。スラリーを濃縮し、減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン5.0mLで希釈し、窒素雰囲気とした。溶液を外部の氷浴により0℃まで冷却した。三臭化ホウ素0.1mL(1.1mmol)を加え、1時間撹拌した。水1.0mLでクエンチし、ジクロロメタン10mLで希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLおよびブライン10mLで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、6−(2,3−ジクロロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オールをメタノール/ジクロロメタン(0〜5%)の段階的濃度勾配法により溶出した。遊離塩基をジエチルエーテル5.0mL、酢酸エチル6.0mLおよびメタノール1.0mLに溶解し、2M塩酸/ジエチルエーテル0.5mL(1.0mmol)を加えた。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、標記化合物38mg(30%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 586.2.
4−ブロモ−1,2−ビス−メタンスルホニル−ベンゼン
4−ブロモ−2−フルオロ−1−メチルスルファニル−ベンゼン4.8g(22mmol)およびナトリウムメタンチオレート1.6g(22mmol)をDMF50mL中にて混合した。48時間撹拌した。反応混合物を氷10gに注いだ。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル/ヘキサン(0〜5%)で溶出してカラムクロマトグラフィーし、4−ブロモ−1,2−ビス−メチルスルファニルベンゼン4.82g(89%)を得た。
1−(2−{4−[2−(3,4−ビス−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
6−(3,4−ビス−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例35の生成物を酢酸エチル10mLおよびジエチルエーテル5mLに溶解した。2M塩酸/ジエチルエーテル0.1mL(0.2mmol)を加えた。スラリーを濃縮し、減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン5.0mLで希釈し、窒素雰囲気とした。溶液を外部の氷浴により0℃まで冷却した。三臭化ホウ素0.1mL(1.1mmol)を加え、1時間撹拌した。水1.0mLでクエンチし、ジクロロメタン10mLで希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLおよびブライン10mLで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーし、6−(3,4−ビス−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オールをメタノール/ジクロロメタン(0〜5%)の段階的濃度勾配法により溶出した。遊離塩基をジエチルエーテル5.0mL、酢酸エチル6.0mLおよびメタノール1.0mLに溶解し、2M塩酸/ジエチルエーテル0.1mL(0.2mmol)を加えた。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、65℃にて48時間減圧乾燥(<2mmHg)し、標記化合物61mg(45%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z: 594.9 (M+H-HCl).
1−ブロモ−4−(2,2,2−トリフルオロ-エタンスルホニル)ベンゼン
4−ブロモ−ベンゼンチオール1.0g(5.3mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド50mLに溶解し、窒素雰囲気下0℃まで冷却した。乾燥水素化ナトリウム152mg(6.4mmol)を少しずつ加えた。激しい気体の発生が止まった後、トルエン−4−スルホン酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル2.0g(8.0mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。反応物を水400mLにゆっくり注ぎ、酢酸エチル(2x150mL)で抽出した。集めた有機層を水100mLおよびブライン100mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、1−ブロモ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エチルスルファニル)ベンゼン640mg(45%)を得た。
1−[2−(4−{6−メトキシ−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホニル)フェニル]ナフタレン−1−イルオキシ}フェノキシ)エチル]ピペリジン
LRMS (ESI, 陽イオン) m/z= 600.5 (M+H).
5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]−6−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホニル)フェニル]ナフタレン−2−オール
実施例37の化合物26mg(0.043mmol)をジクロロメタン1mLに溶解し、2M塩酸/ジエチルエーテル43μL(0.086mmol)を加えた。溶媒を減圧留去し、高真空ポンプ上に10分間置いた。得られた泡沫状物を乾燥ジクロロメタン1mLに溶解し、0℃まで冷却した。三臭化ホウ素20μL(0.22mmol)を滴加し、0℃にて1時間撹拌した。反応物を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLに注ぎ、ジクロロメタン(2x5mL)で抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた油状物をメタノール/ジクロロメタン(0〜8%)を用い、シリカゲルカラムにより精製し、標記化合物16mg(64%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 586.4 (M+H).
5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]−6−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホニル)フェニル]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例38の化合物30mg(0.051mmol)を乾燥ジクロロメタン1mLに溶解し、2M塩酸/ジエチルエーテル0.10mL(0.20mmol)を加えた。室温にて1分間撹拌した。液体に窒素を吹きかけることにより溶媒を留去した。残渣を高真空ポンプ上に1時間置いた。生成物を真空オーブン中45℃にて一晩乾燥し、標記化合物30mg(97%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 586.3 (M+H-HCl).
2−(4−イソプロピルスルファニル−フェニル)ボロン酸
4−ブロモ−ベンゼンチオール1.0g(5.3mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド50mLに溶解し、0℃まで窒素雰囲気下冷却した。乾燥水素化ナトリウム153mg(6.4mmol)を少しずつ加えた。激しい気体の発生が止まった後、2−ブロモ−プロパン0.60mL(6.4mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。反応物を水300mLにゆっくり注ぎ、酢酸エチル(2x150mL)で抽出した。集めた有機層を水100mLおよびブライン100mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、1−ブロモ−4−イソプロピルスルファニル−ベンゼン1.1g(92%)を得た。
1−(2−{4−[2−(4−イソプロピルスルファニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 528.3 (M+H).
6−(4−イソプロピルスルファニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール
実施例43の化合物300mg(0.57mmol)をジクロロメタン3mLに溶解した。2M塩酸/ジエチルエーテル0.51mL(1.14mmol)を加え、1分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、高真空ポンプ上に20分間置いた。泡沫状物を乾燥ジクロロメタン6mLに溶解し、0℃まで冷却した。三臭化ホウ素0.21mL(2.3mmol)を滴加した。45分間撹拌し、メタノール1mLを加えることによりクエンチした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLにゆっくり注ぎ、ジクロロメタン(2x10mL)で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、0.2%水酸化アンモニウムを含む5%メタノール/ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物236mg(81%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 514.3 (M+H).
5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]−6−[4−(プロパン−2−スルホニル)フェニル]ナフタレン−2−オール
実施例41の化合物236mg(0.46mmol)を氷酢酸5mLに溶解し、過ホウ酸ナトリウム92mg(0.92mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌し、混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液20mLに注いだ。ジクロロメタン(2x20mL)で抽出し、集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、0.2%水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物197mg(79%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z=546.3 (M+H).
5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]−6−[4−(プロパン−2−スルホニル)フェニル]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例42の化合物123mg(0.36mmol)を乾燥ジクロロメタン0.5mLに溶解した。溶液をジエチルエーテル4mLで希釈し、2M塩酸/ジエチルエーテル0.36mL(0.72mmol)を加えた。室温にて10分間撹拌した。白色沈殿物をろ紙に通してろ過し、固体を真空オーブン中50℃にて一晩乾燥し、標記化合物102mg(78%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z=546.3 (M+H-HCl).
2−メチル−4−メチルチオフェニルボロン酸
1M臭化3−メチル−フェニルマグネシウム/THF25mL(25mmol)を−30℃ジエチルエーテル50mLに加えた。反応物を室温まで昇温しながら、ジメチルジスルフィド1.8mL(20mmol)を反応物に3分かけて加えた。反応物を水75mLおよびジエチルエーテル50mLで希釈した。分離し、濁った水層をジエチルエーテル25mLで抽出した。有機層を集め、水25mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム30gで乾燥し、セライト501(10g)でろ過し、減圧濃縮し、粗製の物質3.0gを得た。6.0gの粗生成物を得た粗製の標記化合物の別のバッチと混合した。全9.0gの粗製物を、サンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、1−メチル−3−メチルスルファニル−ベンゼン7.2g(70%)を得た。
1−(2−{4−[6−メトキシ−2−(2−メチル−4−メチルスルファニル−フェニル)ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン塩酸塩
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 514.3 (M+H).
6−(2−メチル−4−メチルスルファニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール
1−(2−{4−[6−メトキシ−2−(2−メチル−4−メチルスルファニル−フェニル)ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン塩酸塩331mg(0.603mmol)をジクロロメタン15mLに溶解し、5℃まで冷却した。三臭化ホウ素285μL(3.02mmol)を明懸濁液に5分間にわたって加えた。反応物を1時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mLでクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン(2x10mL)で抽出した。溶液をシリカゲルプラグ20gに注ぎ、メタノール/ジクロロメタン(5〜15%)で溶出した。フラクションを減圧濃縮し、標記化合物301mg(100%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 500.3 (M+H).
6−(4−メタンスルホニル−2−メチル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オールトリフルオロ酢酸塩
実施例45の化合物301mg(0.060mmol)を氷酢酸5mLに溶解し、過ホウ酸ナトリウム一水和物120mg(1.20mmol)を加えた。反応物を14時間後濃縮し、10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液30mL、MeOH3mLおよびジクロロメタン50mLで分液した。層を分離し、水層をジクロロメタン10mLで抽出した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLおよび水10mLで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。メタノール/ジクロロメタン(0〜10%)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、純粋でない生成物を得た。この粗製の物質を分取用HPLCにより精製し、標記化合物97mg(23%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 532.3 (M+H-TFA).
1−(2−{4−[6−メトキシ−2−(3−メチル−4−メチルスルファニル−フェニル)ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 514.3 (M+H).
6−(3−メチル−4−メチルスルファニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール
実施例47の生成物を酢酸エチル10mLおよびジエチルエーテル5mLに溶解した。2M塩酸/ジエチルエーテル5mL(10.0mmol)を加えた。スラリーを濃縮し、減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン5.0mLで希釈し、窒素雰囲気下とした。溶液を外部の氷浴により0℃まで冷却し、三臭化ホウ素0.3mL(3.2mmol)を加えた。1時間後、水1.0mLおよび酢酸エチル10mLを加えた。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLおよびブライン10mLで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール/ジクロロメタン(0〜5%)の段階的濃度勾配法により溶出してカラムクロマトグラフィーし、標記化合物330mg(92%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 500.3(M+H).
6−(4−メタンスルホニル−3−メチル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例48の化合物および過ホウ酸ナトリウム162mg(1.62mmol)を酢酸4mL中にて混合した。2日後、ジクロロメタン20mLおよび水5mLを加えた。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mL、ブライン10mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、6−(4−メタンスルホニル−3−メチル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オールをメタノール/ジクロロメタン(0〜5%)の段階的濃度勾配法により溶出した。遊離塩基をジエチルエーテル5.0mL、酢酸エチル6.0mLおよびメタノール1.0mLに溶解し、2M塩酸/ジエチルエーテル1mL(2.0mmol)を加えた。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、65℃にて48時間減圧乾燥(<2mmHg)し、標記化合物40mg(11%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 537.0 (M+H-HCl).
2−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン(J. Mater. Chem., 10:2069-2081, 2000)49g(7.0mmol)をDMSO40mLに溶解した。ビス(ピナコラート)ジボロン7mmol、PdCl2(dppf)・CH2Cl20.33mmolおよび酢酸カリウム20mmolを加えた。フラスコを窒素で流した後、反応混合物を80℃まで撹拌しながら加熱した。反応混合物を継続して3時間加熱した後、室温まで冷却した。水66mLを加え、水層をEtOAc(3x66mL)で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜5%Et2O/ペンタン)により精製し、標記化合物1.56g(86%)を得た。
1−{2−[4−(2−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ)フェノキシ]エチル}ピペリジン
1H NMR (CDCl3) δ7.99 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 1.2Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2, 2.8Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.60-6.63 (m, 4H), 4.04 (t, J = 5.0Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.93 (t, J = 5.0Hz, 2H), 2.67-2.79 (m, 4H), 1.66-1.75 (m, 4H), 1.44-1.55 (m, 2H).
6−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オールトリフルオロ酢酸塩
実施例50の化合物240mg(0.48mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)7mLに溶解し、ナトリウムエタンチオレート(EtSNa)100mg(1.19mmol)を加えた。フラスコに窒素を流した後、反応混合物を150℃まで加熱した。反応混合物を継続して0.5時間加熱した後、室温まで冷却した。水15mLを加え、水層をジクロロメタン(3x15mL)で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜8%MeOH−NH4OH(10/1,v/v)/ジクロロメタン)により精製し、粗製の6−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール140mgを得た。純粋でない生成物を分取用HPLC(Gilson)により精製し、標記化合物95mg(55%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 496.3 (M+H-TFA).
酢酸6−(1,1−ジオキソ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イルエステル
6−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール560mg(1.13mmol)をジクロロメタン20mLに溶解し、溶液を0℃まで冷却した。DMAP28mmol、トリエチルアミン(Et3N)8mmolおよび無水酢酸(Ac2O)1.9mmolを加えた。反応混合物を3時間0℃にて撹拌した後、水40mLを加えた。水層をジクロロメタン(3x40mL)で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜5%MeOH/ジクロロメタン)により精製し、アシル化された生成物360mg(59%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 538.3 (M+H).
アシル化された生成物110mg(0.2mmol)を酢酸(AcOH)1.1mLに溶解し、過酸化水素110mg(1.0mmol、30%wt)を加えた。反応混合物を90℃まで1時間加熱した後、室温まで冷却した。1M亜硫酸水素塩水溶液1mLを加え、反応混合物を10分間撹拌した。Add 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mLを加え、水層をジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜5%MeOH/ジクロロメタン)により精製し、標記化合物51mg(44%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 570.3 (M+H).
6−(1,1−ジオキソ−1H−1λ6−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オールトリフルオロ酢酸塩
実施例52の化合物51mg(0.089mmol)をMeOH2mLに溶解した。炭酸水素ナトリウム0.10mmolを加え、反応混合物を3時間室温にて撹拌した。固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2〜10%MeOH−NH4OH(10/1,v/v)/ジクロロメタン)により精製した。ためた物質を40℃にて一晩減圧乾燥し、脱保護された生成物67mg(85%)を得た。脱保護された生成物67mg(0.13mmol)をジクロロメタン10mLに溶解し、−78℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸0.13mL(ジクロロメタン中1.0M)を加えた後、溶媒を減圧留去し、固体を得た。固体を室温にて一晩減圧乾燥し、標記化合物82mg(100%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 528.3 (M+H-TFA).
6−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール
製造例1の化合物440mg(0.84mmol)、3,5−ジフルオロ−ベンゼンボロン酸400mg(2.50mmol)、酢酸パラジウム(II)19mg(0.083mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン35mg(0.125mmol)、フッ化セシウム1.14g(7.52mmol)、アセトニトリル10mLを混合し、90℃にて加熱した。10分後、常温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、SCXカートリッジ10gに充填し、ジクロロメタン、メタノール、水、メタノールで洗浄し、アンモニア溶液(2Nアンモニア/メタノール)80mLで溶出し、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン/メタノール混液でシリカゲルクロマトグラフィーし、1M塩酸/ジエチルエーテル0.8mLを加え、1−(2−{4−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン塩酸塩410mg(93%)を得た。
6−(3,5−ビス−エチルスルファニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 560 (M+H).
6−(3,5−ビス−エタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール
実施例54の化合物160mg(0.29mmol)を氷酢酸5mLに溶解した。77%mCPBA300mg(1.31mmol理論値)の酢酸溶液を10分間にわたって滴加し、常温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、固体硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ジクロロメタン/メタノール混液でシリカゲルクロマトグラフィーし、標記化合物130mg(72%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 624 (M+H).
6−(3,5−ビス−エタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例55の化合物をジクロロメタンに溶解し、1N塩酸/Et2O0.180mLを加えた。溶媒を留去して乾燥し、標記化合物を得た。
{4−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチルエステル
6−メトキシテトラロン9.6g(54mmol)、4−ブロモチオアニソール25mL(123mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド20.9g(217mmol)、酢酸パラジウム(II)610mg(2.72mmol)、ラセミ2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル1.8g(2.72mmol)およびトルエン150mLの溶液を還流温度にて18時間加熱した後、常温まで冷却し、溶媒を留去して減圧乾燥した。残渣をジクロロメタンに溶解し、1N塩酸水溶液で洗浄し、セライトに通してろ過し、ヘキサン/酢酸エチル混液で2回シリカゲルクロマトグラフィーし、6−メトキシ−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)ナフタレン−1−オール2.41g(15%)を得た。
{4−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェニル}−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 631.3 (M+H).
6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール二塩酸塩
4M塩酸/ジオキサン3mL(12mmol)を実施例57の化合物110mg(0.17mmol)のジクロロメタン3mL溶液に加え、反応物を40分間撹拌した後、溶媒を留去して減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン4mLに溶解し、三臭化ホウ素0.068mL(0.72mmol)を加えた。反応物を3.5時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLを加え、相を分離した。有機層を固体硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタン/メタノール混液でシリカゲルクロマトグラフィーした。生成物を含むフラクションの溶媒を留去して乾燥し、5%メタノール/ジクロロメタン3mLに再溶解した。1M塩酸/ジエチルエーテル0.28mLを加えた後、溶液を減圧留去し、標記化合物82mg(77%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 517.5 (M+H).
5−[4−(2−アゼピン−1−イル−エチルアミノ)フェノキシ]−6−(4−メタンスルホニル−フェニル)ナフタレン−2−オール二塩酸塩
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 531 (M+H).
4−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノール
4−フルオロ−ベンズアルデヒド2.20mL(20.3mmol)を6−メトキシ−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)ナフタレン−1−オール3.0g(10.1mmol)および60%水素化ナトリウム400mg(10.1mmol)の1−メチル−2−ピロリジノン30mL溶液に加えた。反応物を170℃まで70分間加熱した後、常温まで冷却した。反応物を酢酸エチル200mLで希釈し、5%塩化リチウム水溶液500mL、ブライン、1N塩酸水溶液で2回洗浄し、固体硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタン/ヘキサン混液でシリカゲルクロマトグラフィーし、4−[6−メトキシ−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)ナフタレン−1−イルオキシ]ベンズアルデヒド1.29g(32%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 419 (M-1).
1−(2−{4−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)アゼピン塩酸塩
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 546 (M+H).
5−[4−(2−アゼピン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]−6−(4−メタンスルホニル−フェニル)ナフタレン−2−オール塩酸塩
製造例15と同様の手順を用い、実施例60の化合物160mg(0.27mmol)を5−[4−(2−アゼピン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]−6−(4−メタンスルホニル−フェニル)ナフタレン−2−オールに変換した(85%)。遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、1N塩酸/Et2O0.250mLを加えた後、濃縮し、標記化合物140mgを得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 532 (M+H).
N−tert−ブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
t−ブチルアミン4.32mL(41.1mmol)、トリエチルアミン8.15mL(58.7mmol)およびジクロロメタン75mLを三ツ口丸底フラスコ中に置いた。この撹拌している溶液を0℃まで冷却し、塩化4−ブロモベンゼンスルホニル10.0g、39.1mmol)のジクロロメタン50mL溶液を得た。さらにジクロロメタン25mLを加え、常温まで昇温しながら、反応物を一晩撹拌した。反応物を減圧留去した。得られた白色固体を酢酸エチルで懸濁化し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/ヘキサンの50%〜80%濃度勾配法)により精製し、4−ブロモ−N−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド9.85g(86%)を得た。
N−tert−ブチル−4−{6−メトキシ−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド
MS (IS+) m/e 589 (M + 1).
N−tert−ブチル−4−{6−ヒドロキシ−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イル}ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例62の生成物30mg(0.051mmol)、ナトリウムエタンチオレート43mg(0.51mmol)およびジメチルホルムアミド2mLを丸底フラスコ中に室温にて置いた。反応物を90℃油浴中に置き、これを3時間撹拌した後、常温まで冷却した。室温の反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。集めた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した後、乾燥(硫酸ナトリウム)し、抽出物を減圧濃縮した。粗製の物質をChromatotron(シリカゲル、6%〜10%MeOH濃度勾配/ジクロロメタン)により精製した。精製した固体をメタノール4mLに溶解し、1.0M塩酸/ジエチルエーテル溶液0.10mLをこれに加えた。得られた溶液を2分間室温にて撹拌した後、これを減圧留去し、標記化合物25mg(80%)を得た。
MS (IS+) m/e 575 (M + 1 - HCl).
N,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
ジメチルアミン5.25mL(2.0MTHF溶液、10.4mmol)、トリエチルアミン2.04mL(14.68mmol)およびジクロロメタン30mLを丸底フラスコ中に置いた。この溶液を撹拌しながら0℃まで冷却し、塩化4−ブロモベンゼンスルホニル2.5g(9.78mmol)のジクロロメタン30mL溶液を加えた。さらにジクロロメタン10mLを加え、反応物を常温まで昇温しながら、一晩撹拌した。反応物を減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、ろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた固体を減圧乾燥し、4−ブロモ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド2.50g(97%)を得た。
4−{6−メトキシ−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イル}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
MS (IS+) m/e 561 (M + 1).
4−{6−ヒドロキシ−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イル}−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
丸底フラスコ中に、実施例64の生成物120mg(0.214mmol)、ジクロロメタン5mLおよび1.0M塩酸/ジエチルエーテル溶液0.43mL(0.43mmol)を置いた。この溶液を常温にて2分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。減圧乾燥後、ジクロロメタン10mLを加え、この溶液を氷浴中に撹拌しながら置いた。1.0M三臭化ホウ素/ジクロロメタン0.750mL(0.750mmol)溶液を加え、温度を0℃〜10℃に維持しながら反応物を3〜4時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後、酢酸エチル中に抽出した。集めた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した後、乾燥(硫酸ナトリウム)し、溶媒を減圧留去した。粗製の固体をChromatotron(シリカゲル、5%〜11%MeOH濃度勾配/ジクロロメタン、7%MeOH/クロロホルムで充填)により精製した。精製した物質をメタノール5mLに溶解し、1.0M塩酸/ジエチルエーテル溶液0.43mLを加えた。得られた溶液を2分間室温にて撹拌した後、溶媒を減圧留去し、標記化合物96mg(77%)を得た。
MS (IS+) m/e 547 (M + 1 - HCl).
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホン酸2,2−ジメチル−プロピルエステル
塩化4−ブロモベンゼンスルホニル2.20g(8.61mmol)およびピリジン30mLを丸底フラスコに加えた。常温にて撹拌しながら、ネオペンチルアルコール1.39mL(12.91mmol)を加えた。反応物を一晩常温にて撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、0.05N塩酸水溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュカラム(シリカゲル、30%〜50%濃度勾配のジクロロメタン/ヘキサン)により精製し、4−ブロモ−ベンゼンスルホン酸2,2−ジメチル−プロピルエステル2.24g(85%)を得た。
4−{6−ベンジルオキシ−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イル}ベンゼンスルホン酸2,2−ジメチル−プロピルエステル
MS (IS+) m/e 680 (M + 1).
4−{6−ヒドロキシ−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イル}ベンゼンスルホン酸2,2−ジメチル−プロピルエステル塩酸塩
MS (IS+) m/e 590 (M + 1 - HCl).
N−tert−ブチル−4−{6−メトキシ−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イル}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例62の生成物79mg(0.013mmol)の撹拌しているジメチルホルムアミド5mLの室温溶液に、60%水素化ナトリウム6mg(0.15mmol)を加えた。この混合物を常温にて10分間撹拌した後、ヨードメタン0.014mL(0.15mmol)を加えた。反応物を30分間常温にて撹拌した後、ブラインでクエンチした。得られた水性混合物を酢酸エチル中に抽出した。集めた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮した。得られた物質をChromatotron(シリカゲル、3%〜10%MeOH濃度勾配/ジクロロメタン)により精製し、標記化合物47mg(68%)を得た。
MS (IS+) m/e 603 (M + 1).
4−{6−メトキシ−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イル}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
MS (IS+) m/e 547 (M + 1).
4−{6−ヒドロキシ−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イル}−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
丸底フラスコ中に、実施例69の生成物85mg(0.146mmol)、ジクロロメタン5mLおよび1M塩酸/ジエチルエーテル0.150mL(0.150mmol)溶液を入れた。この溶液を常温にて2分間撹拌した後、減圧留去した。減圧乾燥後、ジクロロメタン6mLを加え、この溶液を氷浴中に撹拌しながら置いた。1.0M三臭化ホウ素/ジクロロメタン0.32mL(0.32mmol)溶液を加え、温度を0℃〜10℃に維持しながら反応物を2〜3時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後、酢酸エチル中に抽出した。集めた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した後、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧留去した。粗製の固体をChromatotron(シリカゲル、6%〜10%MeOH濃度勾配/ジクロロメタン)により精製した。精製した物質をメタノール5mLに溶解し、1.0M塩酸/ジエチルエーテル0.30mL溶液を加えた。得られた溶液を2分間室温にて撹拌した後、減圧留去し、標記化合物71mg(85%)を得た。
MS (IS+) m/e 533 (M + 1 - HCl).
イソ酪酸6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イルエステル塩酸塩
MS (イオンスプレー): 588 (M+H-HCl).
6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オールメタンスルホン酸塩
実施例3の化合物約1.0gを3A−エタノール3mLおよび酢酸エチル5mLを含む混合溶媒中にて加熱し、薄いスラリーを得た。3A−エタノール1mL中のメタンスルホン酸185mgを熱スラリーに加えた。冷却し、約1時間室温に達するまで撹拌した。スラリーをろ過し、酢酸エチルですすいだ。フィルターケーキを45℃にて2〜3日間にわたって減圧乾燥し、標記化合物約1.11gを回収した。
6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オールコハク酸塩
実施例3の化合物約1.0gを酢酸エチル10mLおよび3A−エタノール1mLを含む混合溶媒中にて加熱した。コハク酸228mgを熱スラリーに加え、薄いスラリーを得た。さらに3A−エタノール2mLを加えた。スラリーを一時的に再加熱して還流した後、室温まで冷却し、混合物を15〜30分間撹拌した後、ろ過した。フィルターケーキを酢酸エチルですすぎ、45℃にて2〜3日間にわたって減圧乾燥し、標記化合物約1.23gを回収した。
トリフルオロメタンスルホン酸6−メトキシ−1−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)ベンゾイル]ナフタレン−2−イルエステル
2,6−ジメトキシナフタレン1.0当量をジクロロメタン5容積当量に、撹拌棒、温度プローブおよび窒素ラインを備えた乾燥丸底フラスコ中、常温にて溶解した。溶液を氷浴により0℃まで冷却し、塩化4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)ベンゾイル1.1当量を加えた。塩化アルミニウム2.0当量を加えた。反応完了を決定してすぐに、反応をゆっくり1N水酸化ナトリウムでクエンチし、さらに水およびジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタン20mLで洗浄した。有機抽出物を集め、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)した。粗生成物をメタノールにより再結晶し、(2,6−ジメトキシ−ナフタレン−1−イル)−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]メタノンを得た。
[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イル]−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]メタノン
LCMS: m/z = 544 (M+H)+
[6−ヒドロキシ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)ナフタレン−1−イル]−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]メタノン塩酸塩
ピリジン塩酸塩4.0gを実施例74の化合物100mg(0.18mmol)に加えた。容器を窒素でパージし、栓をし、200℃まで4時間加熱した。室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。25%イソプロパノール(i−PrOH)でクロロホルム中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。SCXカラム(2Mアンモニア/MeOHで溶出)、次いでフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/クロロホルム)を用いて精製した。生成物を1:1アセトニトリル/1M塩酸水溶液に溶解し、凍結乾燥し、標記化合物70.3mg(68%)を得た。
LCMS: m/z = 530 (M+H)+.
[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イル]−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]メタノール
実施例74の化合物200mg(0.37mmol)をTHF30mLに溶解した。水素化リチウムアルミニウム(LAH)70.3mgを加えた。氷および水でクエンチした。1M塩酸水溶液で酸性化し、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液でわずかに塩基性にした。25%i−PrOH/クロロホルムで抽出した。粗生成物を2Mアンモニア/MeOHで溶出したSCXカラムを用いて精製し、標記化合物185mg(92%)を得た。
LCMS: m/z = 546 (M+H)+
[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イル]−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]メタン
実施例76の化合物185.2mg(0.33mmol)、Et3SiH0.3mL(1.88mmol)およびTFA0.3mL(3.8mmol)をジクロロメタン30mLに溶解した。室温にて1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、25%i−PrOH/ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/ジクロロメタン)により精製し、標記化合物1.18g(63%)を得た。
LCMS: m/z = 530 (M+H)+
6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)ベンジル]ナフタレン−2−オール塩酸塩
ピリジン塩酸塩4gを実施例77の化合物110mg(0.21mmol)に加えた。窒素でパージし、容器に栓をし、200℃まで2時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/ジクロロメタン)により精製した。生成物を1:1アセトニトリル/1M塩酸水溶液に溶解し、凍結乾燥し、標記化合物92mg(80%)を得た。
LCMS: m/z = 516 (M+H)+-HCl.
5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−メタンスルホニル−ベンゼン
1,3−ジフルオロベンゼン3.5g(30.7mmol)をTHF100mLに溶解した。混合物を−78℃まで冷却し、n−ブチルリチウム19mL(30.7mmol)を加えた。20分間撹拌し、ジメチルジスルフィド3mL(3.38mmol)を加えた。冷却バスを除去し、室温まで昇温した。反応混合物を氷10gに注ぎ、ジエチルエーテル100mLを加えた。層を分離し、有機層をブライン20mLで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、1,3−ジフルオロ−2−メチルスルファニル−ベンゼン4.3g(88%)を得た。
1−(2−{4−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 568.3 (M+H).
6−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例79の化合物を酢酸エチル10mLおよびジエチルエーテル5mLに溶解した。2M塩酸/ジエチルエーテル0.1mL(0.2mmol)を加えた。スラリーを濃縮し、減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン5.0mLで希釈し、窒素雰囲気とした。溶液を0℃まで外部の氷浴で冷却した。三臭化ホウ素0.1mL(1.1mmol)を加え、1時間撹拌した。水1.0mLでクエンチし、ジクロロメタン10mLで希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLおよびブライン10mLで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーし、6−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オールをメタノール/ジクロロメタン(0〜5%)の段階的濃度勾配で溶出した。遊離塩基をジエチルエーテル5.0mLおよび酢酸エチル6.0mLに溶解した。2M塩酸/ジエチルエーテル0.1mL(0.2mmol)を加えた。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、標記化合物31mg(20%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z: 554.3 (M+H-HCl).
酢酸5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]−6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−2−イルエステル
製造例2の化合物800mg(1.33mmol)をジクロロメタン20mLに窒素雰囲気下、溶解し、0℃まで冷却した。トリエチルアミン670mg(6.63mmol)および無水酢酸200mg(1.99mmol)を反応混合物に滴加した。溶液を3時間撹拌した。水100mLを加え、水層をジクロロメタン(3X100mL)で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して標記化合物860mg(100%)を得た。
酢酸6−(4−メタンスルホニル−3−メトキシ−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−イルエステル
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 590.4 (M+H).
6−(4−メタンスルホニル−3−メトキシ−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例81の化合物210mg(0.36mmol)をMeOH4mLに溶解した。炭酸水素ナトリウム60mg(0.72mmol)を加え、反応混合物を12時間室温にて撹拌した。ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2〜10%MeOH−NH4OH(10/1、v/v)/ジクロロメタン)により精製し、6−(4−メタンスルホニル−3−メトキシ−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール150mg(75%)を得た。遊離塩基150mg(0.27mmol)をジクロロメタン5mLに溶解し、−78℃まで冷却した。2M塩酸/ジエチルエーテル0.2mLを加え、溶液を5分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、固体を得た。固体を室温にて一晩減圧乾燥し、標記化合物140mg(87%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 548.1 (M+H-HCl).
2−(4−プロピルスルファニル−フェニル)ボロン酸
4−ブロモ−ベンゼンチオール2.0g(10.6mmol)を乾燥ジメチルホルムアミド50mLに溶解し、0℃まで窒素雰囲気下冷却した。水素化ナトリウム305mg(12.7mmol)を少しずつ加えた。激しい気体の発生が止まった後、1−ブロモ−プロパン1.4mL(15.9mmol)を加え、反応混合物を一晩室温にて撹拌した。反応物を水400mLにゆっくり注ぎ、ジエチルエーテル(2x150mL)で抽出した。集めた有機層を水100mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、1−ブロモ−4−プロピルスルファニル−ベンゼン2.7g(定量的収率)を得た。
1−(2−{4−[2−(4−プロピルスルファニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 528.3 (M+H).
6−(4−プロピルスルファニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール
実施例83の化合物77mg(0.15mmol)をジクロロメタン2mLに溶解した。2M塩酸/ジエチルエーテル0.15mL(0.29mmol)を加え、1分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、高真空ポンプ上に20分間置いた。泡沫状物を乾燥ジクロロメタン2mLに溶解し、0℃まで冷却した。三臭化ホウ素70μL(0.73mmol)を滴加した。30分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLに注ぐことによりクエンチし、ジクロロメタン(2x10mL)で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノール/ジクロロメタン(5%)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物58mg(78%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 514.3 (M+H).
5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]−6−[4−(プロパン−1−スルホニル)フェニル]ナフタレン−2−オール
実施例84の化合物58mg(0.11mmol)を氷酢酸1.1mLに溶解し、過ホウ酸ナトリウム33mg(0.33mmol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液10mLに注いだ。ジクロロメタン(2X10mL)で抽出し、集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール/ジクロロメタン(5%)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物28mg(47%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 546.3 (M+H).
5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]−6−[4−(プロパン−1−スルホニル)フェニル]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例85の化合物28mg(0.05mmol)を乾燥ジクロロメタン1mLに溶解し、2M塩酸/ジエチルエーテル0.10mL(0.20mmol)を加えた。室温にて10分間撹拌した。溶媒を窒素流で留去し、固体を50℃にて一晩減圧乾燥し、標記化合物27.9mg(93%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 546.3 (M+H-HCl).
1−{2−[4−(6−ベンジルオキシ−2−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルオキシ)フェノキシ]エチル}ピペリジン
6−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン(J. Med. Chem. 32:2548, 1989)26.1g(146mmol)をDMF500mLに溶解した。エタンチオールナトリウム塩37g(440mmol)を加え、撹拌しながら一晩150℃まで加熱した。さらにエタンチオールナトリウム塩12.8g(152mmol)を加え、継続して150℃にて一晩加熱した。減圧濃縮し、1/4の容積とした。反応混合物を酢酸エチル500mLおよび水500mLで分液し、層を分離し、有機層を水(2X500mL)、ブライン500mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、減圧濃縮し、ベンゾ[b]チオフェン−6−オール8gを得た。水層を酢酸エチル(3X1000mL)で逆抽出し、有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、さらにベンゾ[b]チオフェン−6−オール15gを得た。残ったDMFを留去し、ベンゾ[b]チオフェン−6−オール22.7g(100%)を得た。
1−(2−{4−[6−ベンジルオキシ−2−(4−エタンスルホニル−フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 628.3 (M+H).
2−(4−エタンスルホニル−フェニル)−3−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ベンゾ[b]チオフェン−6−オール
実施例87の化合物400mg(0.64mmol)をメタノール7mLおよび酢酸エチル7mLに溶解した。ギ酸アンモニウム521mg(8.3mmol)および水酸化パラジウム240mgを加え、5時間加熱還流した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮し、標記化合物300mg(86%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 538 (M+H).
2−(4−エタンスルホニル−フェニル)−3−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ベンゾ[b]チオフェン−6−オール塩酸塩
実施例88の化合物300mg(0,56mmol)をジクロロメタン10mLおよびメタノール0.5mLに溶解した。2M塩酸/ジエチルエーテル0.4mLを加え、10分間撹拌した。減圧濃縮し、固体を真空オーブン中50℃にて一晩乾燥し、標記化合物224mg(71%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 538 (M+H).
1−(2−{4−[6−ベンジルオキシ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジントリフルオロ酢酸塩
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 614 (M+H).
2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ベンゾ[b]チオフェン−6−オール
実施例90の化合物85mg(0.14mmol)をメタノール14mLおよび酢酸エチル14mLに溶解した。ギ酸アンモニウム262mg(4.2mmol)および水酸化パラジウム90mgを加え、1時間加熱還流した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル:メタノール(5:1)6mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液:ブライン(1:1)6mLで分液した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標記化合物50mg(68%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ7.85 (s, 4H), 7.18 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 3H), 6.59-6.55 (m, 2H), 4.07 (t, J = 5.4Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.69 (bs, 4H), 1.74-1.68 (m, 4H), 1.50 (bs, 2H).
2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ベンゾ[b]チオフェン−6−オール塩酸塩
実施例91の化合物50mg(0.09mmol)を酢酸エチル1mLに溶解し、ジエチルエーテル5mLで希釈し、すぐに氷浴中に置き、2M塩酸/ジエチルエーテル0.07mLを加えた。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすいだ。固体を真空オーブン中60℃にて一晩乾燥し、標記化合物19mg(38%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 524 (M+H).
1−(2−{4−[6−ベンジルオキシ−2−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
2−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−3−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ベンゾ[b]チオフェン−6−オールトリフルオロ酢酸塩
実施例93の化合物150mg(0.24mmol)をメタノール2mLおよび酢酸エチル2mLに溶解した。ギ酸アンモニウム300mg(4.8mmol)および水酸化パラジウム150mgを加え、一晩加熱還流した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール/ジクロロメタン(0〜10%)で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、先の工程で得られた2−H還元された物質が脱ベンジル化された副生成物が混入している標記化合物80mgを得た。混合物を分取用HPLCにより分離し、標記化合物13mg(8%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 542 (M+H).
1−(2−{4−[6−ベンジルオキシ−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−3−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
1H NMR (CDCl3): δ8.03-7.95 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 5H), 7.32 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.9Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.2Hz, 1H), 6.89-6.79 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.48 (bs, 4H), 1.96-1.18 (P(O)Cy3による不明瞭な複雑なマルチプレット, 6H).
3−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−6−オール
実施例95の化合物(P(O)Cy3が混入)240mg(0.36mmol)をメタノール4mLおよび酢酸エチル4mLに溶解した。ギ酸アンモニウム113mg(1.8mmol)および水酸化パラジウム60mgを加え、3時間加熱還流した。ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール/ジクロロメタン(0〜4%)を用いて溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物100mg(47%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ7.94 (s, 4H), 7.20 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.2Hz, 1H), 6.63-6.58 (m, 2H), 4.03 (t, J = 5.8Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.8Hz, 2H), 2.57 (bs, 4H), 1.68-1.61 (m, 4H), 1.49-1.44 (m, 2H).
3−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]−2−(4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル)ベンゾ[b]チオフェン−6−オールトリフルオロ酢酸塩
実施例96の化合物100mg(0.17mmol)を酢酸エチル2mLに溶解し、ジエチルエーテル10mLで希釈し、氷浴中に置いた。すぐに2M塩酸/ジエチルエーテル0.13mLを加え、固体をろ紙上に集めた。分取用HPLCにより精製し、標記化合物37mg(29%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 578 (M+H).
6−メトキシ−2−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−(4−ヨードフェノキシ)ナフタレン
6−メトキシ−1−テトラロン1当量、4−ブロモチオアニソール2.5当量、酢酸パラジウム0.01当量、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル0.02当量およびトルエンをメカニカルスターラー、還流冷却器、窒素パージおよび温度プローブを備えた三ツ口フラスコ中に入れた。ナトリウムtert−ブトキシド4当量を加え、スラリーを加熱還流した。約2〜4時間後、反応物を室温まで冷却し、3M塩酸水溶液をテトラヒドロフランとともに加えた。二相反応混合物を30分間撹拌した後、ろ過し、層を分離した。有機層を濃縮し、6−メトキシ−2−(4−メチルチオフェニル)ナフタレン−1−オールをろ過により単離した。
6−メトキシ−2−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−(4−ヨードフェノキシ)ナフタレン1当量、炭酸セシウム2当量、1,10−フェナントロリン0.2当量、ヨウ化銅0.1当量および1−ピペリジンエタノール5容積をメカニカルスターラー、還流蒸留ヘッドおよび温度プローブを備えた三ツ口フラスコ中に入れた。系を排気し、窒素で3回満たした後、170℃まで加熱した。反応が完了した後、フラスコを80℃まで冷却し、系を減圧下に置き、蒸留によりピペリジンエタノールを留去した。真空を解放し、フラスコを50℃まで冷却したとき、0.5N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。フラスコを35℃よりも冷却し、ジクロロメタンを加えた。層を分離し、メチルtert−ブチルエーテルを有機層に加えた。有機層を濃縮し、沈殿物を形成させた。沈殿物をろ過し、メチルtert−ブチルエーテルで洗浄した後、これを真空オーブン中にて乾燥した。沈殿物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルで精製し、標記化合物を得た。
5−ブロモ−2−メタンスルホニル−1,3−ジメチル−ベンゼン
5−ブロモ−2−フルオロ−1,3−ジメチル−ベンゼン3.5g(17.2mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)30mLに常温にて加え、次いでナトリウムチオメトキシド1.32g(17.9mmol)を加えた。50℃にて8時間加熱し、水10mLおよびジエチルエーテル100mLで希釈した。層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残渣を得た。残渣をジエチルエーテル(20%)/ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、5−ブロモ−1,3−ジメチル−2−メチルスルファニル−ベンゼン566mg(14%)を得た。
1−(2−{4−[2−(3,5−ジメチル−4−メチルスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 560.3 (M+H).
6−(3,5−ジメチル−4−メチルスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例98の化合物180mg(0.32mmol)をジクロロメタン5mLに溶解し、2.0M塩酸/ジエチルエーテル溶液0.4mL(0.8mmol)を加えた。この溶液を常温にて2分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。減圧乾燥した後、ジクロロメタン5mLを加え、この溶液を氷浴中に撹拌しながら置いた。三臭化ホウ素0.1mL(1.1mmol)を加え、反応物を1時間常温にて撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1mLを加え、ジクロロメタン20mLで希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール(4%)/ジクロロメタンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物の遊離塩基40mgを得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 560.3 (M+H).
遊離塩基をEtOAc2mLおよびEt2O2mLに溶解し、2M塩酸/Et2O0.40mL(0.80mmol)を加えた。室温にて10分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、固体を減圧乾燥し、標記化合物30mg(18%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 546.4 (M+H-HCl).
4−ブロモ−1−メタンスルホニル−2−メチルスルファニル−ベンゼン
4−ブロモ−2−フルオロ−1−メタンスルホニル−ベンゼン340mg(1.34mmol)をDMF8mLに溶解し、ナトリウムチオメトキシド103mg(9.8mmol)で処理した。室温にて2日間撹拌した。水10mLおよびジクロロメタン20mLを加えた。層を分離し、有機層を10%塩化リチウム水溶液で洗浄した後、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧留去した。残渣をEtOAc(20%)/ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物286mg(76%)を得た。
1−(2−{4−[2−(4−メタンスルホニル−3−メチルスルファニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 578.3 (M+H).
6−(4−メタンスルホニル−3−メチルスルファニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール塩酸塩
実施例100の化合物150mg(0.26mmol)をジクロロメタン3mLに溶解し、2.0M塩酸/ジエチルエーテル0.2mL(0.4mmol)を加えた。この溶液を常温にて2分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。減圧乾燥後、ジクロロメタン5mLを加え、この溶液を撹拌しながら氷浴中に置いた。三臭化ホウ素0.1mL(1.1mmol)を加え、反応物を1時間常温にて撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1mLを加え、ジクロロメタン20mLで希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール(4%)/ジクロロメタンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物の遊離塩基40mgを得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 564.2 (M+H).
遊離塩基をEtOAc2mLおよびEt2O2mLに溶解し、2M塩酸/Et2O0.40mL(0.80mmol)を加えた。室温にて10分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、固体を減圧乾燥し、標記化合物30mg(19%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 564.3 (M+H-HCl).
2−(4−シクロプロパンスルホニル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
4−ブロモ−ベンゼンチオール2.00g(10.6mmol)を乾燥DMSO50mLに、窒素雰囲気下溶解した。カリウムtert−ブトキシド1.30g(11.7mmol)を加え、溶解するまで撹拌した。臭化シクロプロピル2.6mL(31.8mmol)を加え、反応物を80℃まで2日間加熱した。室温まで冷却し、反応物を水500mLに注いだ。水層をEt2O(2x200mL)で抽出し、集めた有機層を水100mLで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、1−ブロモ−4−シクロプロピルスルファニル−ベンゼン1.73g(72%)を得た。
1−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)フェノキシ)−2−(4−シクロプロパンスルホニルフェニル)−6−メトキシ−ナフタレン
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 558.3 (M+H).
6−(4−シクロプロパンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]ナフタレン−2−オール塩酸塩
1−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)フェノキシ)−2−(4−シクロプロパンスルホニルフェニル)−6−メトキシ−ナフタレン120mg(0.21mmol)をジクロロメタン2mLに溶解し、2M塩酸/Et2O210μL(0.42mmol)を加え、濃縮した。得られた泡沫状物を乾燥ジクロロメタン3mLに溶解し、窒素雰囲気下0℃まで冷却した。三臭化ホウ素99μL(1.05mmol)を滴加し、20分間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム10mLに注ぎ、ジクロロメタン(2x10mL)で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色固体を得た。残渣をメタノール/ジクロロメタン(2〜10%)で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物の遊離塩基99mg(87%)を得た。遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、2M塩酸/Et2O200μL(0.40mmol)を加えた。溶媒を留去し、45℃にて18時間乾燥(<2mmHg)し、標記化合物84mg(69%)を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 544.3 (M+H-HCl).
4−ブロモ−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−7−メトキシ−1,2−ジヒドロ−ナフタレン
6−メトキシテトラロン1.0当量、4−ブロモフェニル−メチル−スルホン1.02当量、Pd(OAc)20.025当量、DPEphos配位子[(オキシジ−2,1−フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)]0.026当量およびトルエン12容積を、還流冷却器および窒素排出口を備えた三ツ口フラスコに加えた。次いでナトリウムt−ブトキシド2.5当量を一度に加えた。反応混合物は約40℃まで発熱し、不均一な黄色混合物を形成した。不均一な黄色反応混合物を75〜80℃まで1〜2時間加熱した。黄色スラリーを室温まで冷却し、温度を40℃以下に維持しながら、反応を水12容積でゆっくりクエンチした。水性スラリーを室温まで冷却し、2〜3時間撹拌した。スラリーをポリプロピレンでろ過し、固体を水(3x2容積)で洗浄した。得られたフィルターケーキを一晩50℃にて減圧乾燥し、粗製の2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン91%を得た。
1−(2−{4−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン
MS (ES+) m/e 534 (M + H)+.
6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ]−7,8−ジヒドロ−ナフタレン−2−オール
丸底フラスコ中に、実施例104の化合物50mg(0.094mmol)、ナトリウムエタンチオレート88mg(1.05mmol)およびジメチルホルムアミド4mLを室温にて入れた。反応物を95℃油浴中に置き、4時間撹拌した後、常温まで冷却した。室温混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。集めた抽出物をブラインで洗浄した後、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮した。粗製の物質をChromatotron(シリカゲル、5%〜12%MeOH濃度勾配/ジクロロメタン)で精製し、標記化合物7mg(14%)を得た。
MS (IS+) m/e 520 (M + 1).
1−ブロモ−2−(4−メタンスルホニルフェニル)−6−メトキシナフタレン
還流冷却器および窒素排出口を備えた三ツ口フラスコに、6−メトキシテトラロン1.0当量、4−ブロモフェニル−メチル−スルホン1.02〜1.05当量、Pd(OAc)20.025当量、DPEphos配位子0.026当量およびトルエン10〜12容積を加えた。ナトリウムt−ブトキシド2.5当量を一度に加え、混合物を〜40℃まで発熱させた。75〜80℃まで加熱した。反応が完了したことをHPLC分析により判断し、室温まで冷却した。温度を<40℃に維持しながら、水12容積をゆっくり加えた。2〜3時間撹拌した。ポリプロピレンパッドでろ過し、水(3x2容積)で洗浄した。フィルターケーキを一晩50℃にて乾燥し、2−(4−メタンスルホニルフェニル)−6−メトキシテトラロンを得た。
1−ブロモ−2−(4−メタンスルホニルフェニル)−6−メトキシナフタレン、4−(2−ピペリジニルエトキシ)フェノール2.0当量、炭酸セシウム2.0〜2.1当量および塩化銅0.15当量をジエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム(diglyme))12容積に充填した。フラスコを2分間排気した後、窒素をパージした。排気/窒素パージを3回繰り返した。HPLC分析により反応完了と判断されるまで、内容物を130℃まで加熱した。反応が完了して、内容物を常温近くまで冷却し、水酸化アンモニウム12容積を加え、約30分間撹拌した。固体をろ過し、除去し、固体をフィルターサポート上にてスラリー化させながら、30%MeOH/水酸化アンモニウム9容積で洗浄した。固体をフィルターサポート上にてスラリー化させながら、固体を30%水酸化アンモニウム/MeOH(2x9容積)で洗浄した。メタノール4容積で洗浄した。フィルターケーキを60℃にて減圧乾燥し、標記化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基をトルエン9容積中にてスラリー化し、スラリーを70〜75℃まで加熱した。塩酸ガス1.1当量をエタノール2容積に溶解した。エタノール性塩酸溶液を熱トルエンスラリーに加えた。溶液を常温まで冷却し、1〜2時間撹拌した。ろ過し、少量のトルエンで洗浄した。フィルターケーキを65℃にて減圧乾燥し、標記化合物を得た。
1−(2−{4−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ナフタレン−1−イルオキシ]フェノキシ}エチル)ピペリジン塩酸塩を1,2−ジクロロエタン(DCE)5容積と混合し、混合物を<10℃まで冷却した。三塩化ホウ素5当量を表面下添加(subsurface addition)により加えた。HPLC分析により反応完了と判断するまで、常温にて撹拌した。内容物を<50℃に維持しながら、反応内容物を3A−エタノール(約5%メタノールで変性させたエタノール)5.6容積中にてクエンチした。常温まで冷却し、1〜3時間撹拌した。固体をろ過し、フィルターケーキを3A−エタノールですすいだ。フィルターケーキを65℃にて減圧乾燥し、標記化合物を得た。場合により、単離した生成物を3Aエタノール9.8容積および脱イオン水1.5容積に、およそ混液の還流温度にて溶解することにより、この物質をさらに精製することがある。溶液を約30分間還流した後、混合物を常温まで冷却した。常温にしてすぐに、得られたスラリーを1〜2時間常温にて撹拌した後、フィルターケーキを3Aエタノールでろ過し、すすいだ。場合により、フィルターケーキをアセトニトリル19容積および脱イオン水1.4容積に、還流温度にて溶解することにより、この物質をさらに精製することがある。蒸留液全12.1容積を留去するまで、水を蒸留により、共沸的に留去した。得られたスラリーを常温まで冷却し、フィルターケーキをアセトニトリルでろ過し、すすいだ。
式Iの化合物は塩基性部分(すなわちアミノ)を含むため、医薬的な酸付加塩、例えば塩酸塩または「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」 Weinheim, New York: VHCA; Wiley-VCH, 2002記載の塩として製剤化することができる。式Iの化合物またはその医薬的な酸付加塩は好ましくは、受容患者への投与前に、単位投与形態、すなわち個別送達ビヒクル、例えば錠剤またはカプセル剤に製剤化される。用語「患者」は、ヒト女性およびヒトでないメス動物、例えばコンパニオン・アニマル(イヌ、ネコ、ウマなど)を含む。好ましい処置患者は、ヒト女性である。別の好ましい処置患者は、更年期前のヒト女性である。
10mgカプセル剤または錠剤
充填剤(ラクトース、マンニトールまたはデキストロース)約156mg、崩壊剤(微結晶性セルロースまたはデンプン)約20mg、超崩壊剤(super disintegrant)(クロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウム)約4mg、結合剤(ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース)約4mgおよび活性成分(例えば実施例4の化合物)約10mgを造粒機(granulator)に加え、混合して散剤を均一に分配する。ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース(乾燥散剤重量の約2〜4%を送達するのに十分な量)および湿潤剤、例えばポリソルベート80またはラウリル硫酸ナトリウム(重量の0.5〜3%を送達するのに十分な量)を含む造粒水溶液(aqueous granulation solution)を混ぜながら一定の割合で散剤に噴霧する。ふるいに通して粒状物質を湿ったふるいにかけ、大きな塊をばらばらにする。ろ過した顆粒を流動床工程または対流式オーブン中のいずれかにより乾燥する。乾燥した顆粒を製粉機(co-mill)または他の適切な装置に通すことにより一定の大きさに減量した後、得られた物質をミキサーに移す。顆粒を滑沢剤(製剤総重量の約1%のステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマル酸ナトリウム)およびさらなる崩壊剤(外部散剤(outside powders)重量の約2〜4%)と均一に混合する。完成した散剤を硬ゼラチンカプセル剤中に充填し、または錠剤中に圧縮する(次いで以下に記載のように、錠剤をフィルムコーティングする)。このような方法で製造したカプセル剤または錠剤の総重量は、約200mgである。
充填剤(ラクトース、マンニトールまたはデンプン)約162mg、崩壊剤(クロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウム)約10mg、および活性成分(例えば実施例4の化合物)約45mgを造粒機に加え、混合して散剤を均一に分配する。ポビドン(重量の約35%)およびポリソルベート80(重量の約10%)を含む造粒水溶液を混ぜながら一定の割合で散剤に噴霧する。ふるいに通して粒状物質を湿ったふるいにかけ、大きな塊をばらばらにする。ろ過した顆粒を流動床工程または対流式オーブン中のいずれかにより乾燥する。乾燥した顆粒を製粉機または他の適切な装置に通した後、得られた物質をミキサーに移す。顆粒を滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、製剤総重量の約1%)およびさらなる崩壊剤(外部散剤中約2%)と均一に混合する。完成した散剤を硬ゼラチンカプセル剤中に充填し、または錠剤中に圧縮する(次いで以下に記載のように、錠剤をフィルムコーティングする)。このような方法で製造したカプセル剤または錠剤の総重量は、約230mgである。
エストロゲン受容体結合アッセイ: 両方のエストロゲン受容体型(ERαおよびERβ)への結合親和力について、代表的な本発明化合物をスクリーニングする。この競合結合アッセイは、3H−エストラジオールを置き換える化合物の能力を測定し、両方の受容体型についてのIC50およびKi値を生成する。
乳房組織および子宮組織におけるエストロゲンのアンタゴニストとして、式Iの化合物またはその医薬的な酸付加塩は、エストロゲンがその中の原因を担うと示される状態の処置に有用である。骨格系および心血管系におけるエストロゲンのアゴニストとして、式Iの化合物またはその医薬的な酸付加塩は、エストロゲンがその中の有益な役割を担うと示される状態の処置に有用である。
本明細書にて使用する用語「有効な量」は、本明細書記載の状態またはその有害な効果を処置することができる、式Iの化合物またはその医薬的な酸付加塩の量を意味する。
式Iの化合物またはその医薬的な酸付加塩は、筋肉内、鼻腔内、膣内、静脈内、経口、直腸、皮下、局所および経皮的経路などの種々の経路により投与することができる。好ましい投与経路は経口経路である。
式Iの化合物またはその医薬的な酸付加塩を、これらの化合物が有用である疾患または状態の処置において用いられる他の薬物と組み合わせて使用することがある。それゆえそのような他の薬物は、一般に用いられる経路により、および量において、本発明の塩と同時に、または連続して投与することができる。本発明化合物を1つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬的な単位投与形態が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、1つ以上の他の活性成分を含むものが含まれる。本発明化合物と組み合わせて、別々にまたは同じ医薬組成物にてのいずれかにより投与することができる別の他の活性成分の一つの例には、ホルモン補充療法(HRT)に用いられる物質が含まれる。
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