DE102008057230A1 - Synergistische pharmazeutische Kombination mit einem Estrogenrezeptorantagonisten und einem Progestin - Google Patents

Synergistische pharmazeutische Kombination mit einem Estrogenrezeptorantagonisten und einem Progestin Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die gemeinsame Verabreichung eines Estrogenrezeptorantagonisten und eines Progestins zur Behandlung von gynäkologischen Erkrankungen, die aus abnormalem Wachstum von Uterusgewebe resultieren, wie Endometriose oder Uterusfibroiden.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die gemeinsame Verabreichung eines Estrogenrezeptorantagonisten und eines Progestins zur Behandlung von gynäkologischen Erkrankungen, die aus abnormalem Wachstum von Uterusgewebe resultieren, wie Endometriose oder Uterusfibroiden.
  • Die Endometriose ist eine Erkrankung von Frauen im reproduktiven Alter, die durch das ektopische Wachstum von Uterusgewebe in der Bauchhöhle gekennzeichnet ist. Dieses Uterusgewebe bleibt hormonresponsiv, wie zyklische Blutung und estrogenabhängiges Wachstum. Das ektopische Wachstum löst Bauchschmerzen aus, die zu einem Verlust an Lebensqualität und zur Aktivierung des Immunsystems führen. Häufig führt die Endometriose bei betroffenen Frauen zu Unfruchtbarkeit.
  • Bei Uterusfibroiden oder Uterusleiomyomen handelt es sich um eine Erkrankung von Frauen im reproduktiven Alter, die durch gutartiges tumorähnliches Wachstum der Myometriumschicht des Uterus und die Ablagerung von Fibroidgewebe an der Uteruswand gekennzeichnet ist.
  • Indizien sprechen dafür, daß beide Prozesse des ektopischen Uteruswachstums durch unangebrachte Stimulation von Endometrium- oder Fibroidgewebe durch Estrogen gekennzeichnet sind.
  • Estrogenrezeptorantagonisten sind in verschiedenen Veröffentlichungen beschrieben worden, z. B. Antiestrogene (z. B. WO2003/045972 und WO1998/007740 ) oder selektive Estrogenrezeptormodulatoren (SERMs, z. B. WO2001/68634 ).
  • Reine Antiestrogene besitzen eine estrogenantagonistische Wirkung in allen Geweben einschließlich Knochen und Herz-Kreislauf-System (wo eine estrogenagonistische Wirkung günstig ist), wohingegen SERMs einen gewebespezifischen Partialagonismus aufweisen, der günstige estrogenagonistische Wirkungen auf Knochen mit estrogenantagonistischen Wirkungen auf den Uterus gestattet.
  • Es wurde gezeigt, daß der SERM Raloxifen ([6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl]-4-(2-piperidinoethoxy)phenyl]keton), bei dem es sich um einen Uterus-Antagonisten handelt, bei der Behandlung von Uterusleiomymen bei postmenopausalen Frauen wirksam ist (Palomba, S., Sammartino, A., Di Carlo, C., Affinito, P., Zullo, F., und Nappi, C. (2001). Effects of raloxifene treatment an uterine leiomyomas in postmenopausal women. Fertil Steril 76, 38–43). Die klinische Verwendung sowohl von Antiestrogenen als auch von SERMs zur Behandlung von prämenopausalen Frauen wird jedoch durch ihre Stimulation der Ovarien, die zu erhöhten Estrogenspiegeln führt, limitiert (Palomba, S., Orio, F., Jr., Morelli, M., Russo, T., Pellicano, M., Zupi, E., Lombardi, G., Nappi, C., Panici, P. L., und Zullo, F. (2002). Raloxifene administration in premenopausal women with uterine leiomyomas: a Pilot study. J Clin Endocrinol Metab 87, 3603–3608). Ein Ansatz zur Lösung dieses Problems bestand in der Identifizierung von SERM-Verbindungen, die keine Ovarienstimulation verursachen (z. B. WO2004/009086 ; Geiser, A. G., Hummel, C. W., Draper, M. W., Henck, J. W., Cohen, I. R., Rudmann, D. G., Donnelly, K. B., Adrian, M. D., Shepherd, T. A., Wallace, O. B., et al. (2005). A new selective estrogen receptor modulator with potent uterine antagonist activity, agonist activity in bone, und minimal ovarian stimulation. Endocrinology 146, 4524–4535). Die klinische Anwendbarkeit dieses Ansatzes muß erst noch demonstriert werden.
  • Es wurde gezeigt, daß Progestine die Endometriosesymptome wirksam reduzieren, ob durch lokale Applikation von Levonorgestrel in einem Intrauterinsystem (Bahamondes, L., Petta, C. A., Fernandes, A., und Monteiro, I. (2007). Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in women with endometriosis, chronic pelvic pain und dysmenorrhea. Contraception 75, S134–139) oder durch systemische Applikation des Progestins Dienogest (Schindler, A. E., Christensen, B., Henkel, A., Oettel, M., und Moore, C. (2006). High-dose Pilot study with the novel progestogen dienogestin patients with endometriosis. Gynecol Endocrinol 22, 9–17). Des weiteren sind orale Kontrazeptiva aus Estrogenen und Progestinen zur Behandlung von Endometriosesymptomen verwendet worden, und eine Kombination von Estrogenen und Progestinen soll Endometriose aufgrund der Induzierung eines amenorrhoischen Zustands verhindern ( WO 2000/07599 ).
  • Es wurde nun gefunden, daß durch die Zugabe eines Progestins die durch Behandlung mit Estrogenrezeptorantagonisten hervorgerufene Stimulation der Ovarienfunktion herabgesetzt wird. Daher können hormonabhängige gynäkologische Erkrankungen, z. B. Endometriose oder Uterusfibroide, mit der Kombination eines Estrogenrezeptorantagonisten mit einem Progestin behandelt werden.
  • Bei dem zu verwendenden Estrogenrezeptorantagonisten kann es sich um Fulvestrant, Raloxifen, Tamoxifen, Toremifen, Arzoxifen, CHF-4227, Lasofoxifen, LV-2066948, LY-2120310, Ospemifen, Sivifen, TAS-108, Bazedoxifenacetat (1-{4-[2-(Azepan-1-yl)ethoxy]benzyl}-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol-acetat), Afimoxifen, Enclomiphen, Fispemifen, Acolbifen, EM-652, Droloxifen, GW-7603, Centchroman, Levormeloxifen, ICI-164384, A-007, PSK-3471, BL-3040, CH-4893237, SRI-16158, SRI 16137, Rad-1901, 11β-Fluor-7α-[5-(methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propylamino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Verbindung A, siehe WO1998/007740 ), 11β-Fluor-17α-methyl-7α-5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Verbindung B, siehe WO2003/045972 ) oder (+)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-4-(trifluormethyl)-2H-chromen-7-ol (Verbindung C) ( WO2001/68634 ) handeln.
  • Als Gestagen oder Progestin kann jede Verbindung verwendet werden, die mit dem Progesteronrezeptor wechselwirkt und agonistische Wirkung auf biologische Endpunkte der Wirkung des natürlichen Hormons Progesteron (P4) zeigt.
  • Bei dem bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Progestin kann es sich um ein beliebiges Progestin aus der Gruppe Desogestrel, Dienogest, Drospirenon, Gestoden, Levonorgestrel, Medroxyprogesteron, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Nomegestrol, Norethindronacetat, Norethynodrel, Norethisteron, Norethisteronacetat, Norgestimat, Norgestrel, NorLevo, Progesteron, SH-329, SH-461, SH-543, Tibolon, Trimegeston, Cyproteron, Nestoron, Nomegestrolacetat, Org-201745, Org-42669, Org-47241, Org-32818, Tanaproget, AP-1081, ETI-411, FPMA, NSP-808, Eltanolon, Etonorgestrel, Tosagestin, TX-525 handeln.
  • Kombinationen enthalten vorzugsweise Drospirenon und Bazedoxifenacetat (1-{4-[2-(Azepan-1-yl)ethoxy]benzyl}-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol-acetat), Drospirenon und (+)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-4-(trifluormethyl)-2H-chromen-7-ol, Drospirenon und einen steroidalen Estrogenrezeptorantagonisten, Levonorgestrel und Bazedoxifen, Levonorgestrel und (+)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-4-(trifluormethyl)-2H-chromen-7-ol, Levonorgestrel und einen steroidalen Estrogenrezeptorantagonisten, Dienogest und Bazedoxifen, Dienogest und (+)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-4-(trifluormethyl)-2H-chromen-7-ol oder Dienogest und einen steroidalen Estrogenrezeptorantagonisten.
  • Diese Kombination ist in der Lage,
    • – estrogenvermitteltes Wachstum von ektoptischem Endometrium durch den Estrogenrezeptorantagonisten zu blockieren
    • – die Ovarienstimulation (wie sie durch den Estrogenrezeptorantagonisten hervorgerufen wird) durch die Zugabe des Progestins zu verringern und
    • – die klinisch erwiesenen Wirkungen des Progestin sowohl auf endometriotische Läsionen und Beckenschmerzen therapeutisch zu nutzen.
  • Hierdurch zeigt die Kombination einen synergistischen Effekt, da sie Antiestrogenen und SERMs, die Ovarienstimulation verursachen, überlegen ist. Sie ist auch SERMs ohne Ovarienstimulation gemäß WO2004/009086 überlegen, da sie die erwiesenen Wirkungen des Progestins auf endometriotische Läsionen und Schmerz nutzt. Wegen der antiuterotrophen Wirkung des Antiestrogens ist sie auch Behandlungen mit Progestinen alleine überlegen.
  • Diese Kombination kann auch zur Behandlung von Leinmyomen des Uterus verwendet werden.
  • Das Progestin und der Estrogenrezeptorantagonist können gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder zum Teil gleichzeitig und zum Teil aufeinanderfolgend verabreicht werden. Zwischen der Verabreichung des Progestins und des Estrogenrezeptorantagonisten können auch applikationsfreie Tage liegen. Eine gleichzeige Applikation bedeutet eine Applikation beider Wirkstoffe in einer fixierten Kombination sowie eine Applikation in getrennten Dosisformen, solange beide Wirkstoffe am gleichen Tag verabreicht werden. Eine aufeinanderfolgende Verabreichung bedeutet die Verabreichung beider Wirkstoffe in verschiedenen Dosisformen und an verschiedenen Tagen. Die Zahl der verabreichungsfreien Tage kann zwischen 1 und 28 liegen und insbesondere 7, 14 und 21 betragen.
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne sie zu einzuschränken.
  • Beispiel 1 (Biologischer Assay):
  • Zur Beurteilung der Ovarienstimulation durch Antiestrogene und ihre Reversion durch ein Progestin wird bei adulten HanWistar-Ratten durch Vaginalabstrich der Ovarialzyklus überwacht. Am Estrustag werden durch retroorbitale Blutung Serumproben entnommen, wonach zehn Tage lang mit 0,3 oder 3 mg/kg/Tag des Antiestrogens oder SERM als Lösung in Oleum Arachidis/Ethanol (9 + 1 v/v) behandelt wird. Nach zehn Tagen wird eine weitere Serumprobe entnommen, wonach die Estrogenspiegel mittels RIA (im Handel erhältlich bei Beckman Coulter/DSL-4400) nach den Anleitungen des Herstellers bestimmt werden.
  • In diesem Assay wurden Raloxifen, Bazedoxifen und die Verbindungen A, B und C geprüft, wobei sich herausstellte, daß sie die Estrogenspiegel um einen Faktor von 2 oder mehr erhöhten. Dies ist ein Anzeichen für Ovarienstimulation, einen unerwünschten Effekt. Durch die Zugabe des Progestins Gestoden wurde der durch das Antiestrogen hervorgerufene Anstieg der Estradiolspiegel vermindert. Zur Kontrolle der Antiestrogenwirkung in vivo werden Uteri nach Nekropsie (nach 10 Tagen) präpariert und gewogen. Das Experiment zeigt, daß durch die Zugabe von Gestoden die Stimulation der E2-Spiegel vermindert, aber die antiuterotrophe Wirkung des SERM oder Antiestrogens nicht beeinträchtigt wird. Tabelle 1 Geprüfte Verbindungen
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    Tabelle 2: Wiederherstellung von durch 10tägige Behandlung mit SERMs und Antiestrogenen hervorgerufene Estrogenniveaus auf die Basislinie durch ein Progestin.
    Angewandte Dosis Basislinien-Plasmaestrogenspiegel [pmol/l] Plasmaestrogenspiegel nach 10 Tagen Behandlung Plasmaestrogenspiegel nach 10 Tagen Behandlung + 0,15 mg/kg Gestoden
    Bazedoxifen 0,3 mg/kg/d 52 ± 11 90 ± 28 46 ± 16
    Verbindung A 0,3 mg/kg/d 46 ± 10 163 ± 31 86 ± 21
    Verbindung B 0,3 mg/kg/d 65 ± 8 132 ± 27 62 ± 11
    Verbindung C 0,3 mg/kg/d 44 ± 9 179 ± 22 77 ± 28
  • Fig. 1: Estrogenanstieg durch Bazedoxifen und -verminderung durch Gestoden
    Figure 00070001
  • Fig. 2 Antiuterotrophe Wirkung von Bazedoxifenacetat und Kombination von Bazedoxifenacetat und Gestoden
    Figure 00080001
  • Beispiel 2:
  • Prämenopausale Frauen, die an Endometriose leiden, werden drei bis sechs Monate lang mit einer Tagesdosis von 1–100 mg (+)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-4-(trifluormethyl)-2H-chromen-7-ol und einer Tagesdosis von 2–4 mg Dienogest behandelt. Während der Behandlung zeigen Frauen Amenorrhoe und verbessertes Beckenschmerzempfinden. Die laparoskopische Untersuchung von endometriotischen Läsionen wird Atrophie/Schrumpfung von Läsionen zeigen.
  • Beispiel 3:
  • Prämenopausale Frauen, die an Endometriose leiden, werden über mehrere Behandlungszyklen zunächst vierundzwanzig Tage lang mit einer Tagesdosis von 1–100 mg 11β-Fluor-17α-methyl-7α-5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Verbindung B) in Kombination mit einer Tagesdosis von 0,1–0,3 mg Levonorgestrel gefolgt von einem Intervall von 4 Tagen ohne Behandlung behandelt. Dieser Behandlungszyklus wird drei- bis sechsmal wiederholt. Während der Behandlung zeigen Frauen Amenorrhoe und verbessertes Beckenschmerzempfinden. Die laparoskopische Untersuchung von endometriotischen Läsionen wird Atrophie/Schrumpfung von Läsionen zeigen.
  • Beispiel 4:
  • Prämenopausale Frauen, die an Endometriose leiden, werden über mehrere Behandlungszyklen zunächst sechs Tage lang mit einer Tagesdosis zwischen 1 und 100 mg Bazedoxifenacetat in Kombination mit einer Tagesdosis von 0,05 mg Gestoden gefolgt von einer 5 Tage dauernden Behandlung mit der gleichen Dosis Bazedoxifenacetat in Kombination mit 0,07 mg Gestoden gefolgt von einer 10 Tage dauernden Behandlung mit der gleichen Dosis Bazedoxifenacetat in Kombination mit 0,1 mg Gestoden behandelt. Dieser Behandlungszyklus wird drei- bis sechsmal wiederholt. Nach ersten dem Behandlungszyklus zeigen Frauen Amenorrhoe und verbessertes Beckenschmerzempfinden. Die laparoskopische Untersuchung von endometriotischen Läsionen wird Atrophie/Schrumpfung von Läsionen zeigen.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - WO 2003/045972 [0005, 0010]
    • - WO 1998/007740 [0005, 0010]
    • - WO 2001/68634 [0005, 0010]
    • - WO 2004/009086 [0007, 0015]
    • - WO 2000/07599 [0008]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - Palomba, S., Sammartino, A., Di Carlo, C., Affinito, P., Zullo, F., und Nappi, C. (2001). Effects of raloxifene treatment an uterine leiomyomas in postmenopausal women. Fertil Steril 76, 38–43 [0007]
    • - Palomba, S., Orio, F., Jr., Morelli, M., Russo, T., Pellicano, M., Zupi, E., Lombardi, G., Nappi, C., Panici, P. L., und Zullo, F. (2002). Raloxifene administration in premenopausal women with uterine leiomyomas: a Pilot study. J Clin Endocrinol Metab 87, 3603–3608 [0007]
    • - Geiser, A. G., Hummel, C. W., Draper, M. W., Henck, J. W., Cohen, I. R., Rudmann, D. G., Donnelly, K. B., Adrian, M. D., Shepherd, T. A., Wallace, O. B., et al. (2005). A new selective estrogen receptor modulator with potent uterine antagonist activity, agonist activity in bone, und minimal ovarian stimulation. Endocrinology 146, 4524–4535 [0007]
    • - Bahamondes, L., Petta, C. A., Fernandes, A., und Monteiro, I. (2007). Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in women with endometriosis, chronic pelvic pain und dysmenorrhea. Contraception 75, S134–139 [0008]
    • - Schindler, A. E., Christensen, B., Henkel, A., Oettel, M., und Moore, C. (2006). High-dose Pilot study with the novel progestogen dienogestin patients with endometriosis. Gynecol Endocrinol 22, 9–17 [0008]

Claims (12)

  1. Pharmazeutische Kombination aus Estrogenrezeptorantagonisten und Progestinen.
  2. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Estrogenrezeptorantagonisten um ein Antiestrogen handelt.
  3. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Estrogenrezeptorantagonisten um einen SERM handelt.
  4. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Estrogenrezeptorantagonisten um Fulvestrant, Raloxifen, Tamoxifen, Toremifen, Arzoxifen, CHF-4227, Lasofoxifen, LY-2066948, LY-2120310, Ospemifen, Sivifen, TAS-108, Bazedoxifen oder Bazedoxifenacetat, Afimoxifen, Enclomiphen, Fispemifen, Acolbifen, EM-652, Droloxifen, GW-7603, Centchroman, Levormeloxifen, ICI-164384, A-007, PSK-3471, BL-3040, CH-4893237, SRI-16158, SRI 16137, Rad-1901, 11β-Fluor-7α-[5-(methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propylamino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol, 11β-Fluor-17α-methyl-7α-5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentylestra-1,3,5(10)-trien-3,17α-diol oder (+)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-4-(trifluormethyl)-2H-chromen-7-ol handelt.
  5. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Progestin um Desogestrel, Dienogest, Drospirenon, Gestoden, Levonorgestrel, Medroxyprogesteron, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Nomegestrol, Norethindronacetat, Norethynodrel, Norethisteron, Norethisteronacetat, Norgestimat, Norgestrel, NorLevo, Progesteron, SH-329, SH-461, SH-543, Tibolon, Trimegeston, Cyproteron, Nestoron, Nomegestrolacetat, Org-201745, Org-42669, Org-47241, Org-32818, Tanaproget, AP-1081, ETI-411, FPMA, NSP-808, Eltanolon, Etonorgestrel, Tosagestin oder TX-525 handelt.
  6. Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 1, wobei Drospirenon und Bazedoxifen oder Bazedoxifenacetat, Drospirenon und (+)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-4-(trifluormethyl)-2H-chromen-7-ol, Drospirenon und ein steroidaler Estrogenrezeptorantagonist, Levonorgestrel und Bazedoxifen, Levonorgestrel und (+)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-4-(trifluormethyl)-2H-chromen-7-ol, Levonorgestrel und ein steroidaler Estrogenrezeptorantagonist, Dienogest und Bazedoxifen, Dienogest und (+)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-4-(trifluormethyl)-2H-chromen-7-ol oder Dienogest und ein steroidaler Estrogenrezeptorantagonist kombiniert sind.
  7. Verwendung eines Estrogenrezeptorantagonisten in Kombination mit einem Progestin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Endometriose oder Fibroiden.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei es sich bei dem Estrogenrezeptorantagonisten um ein Antiestrogen handelt.
  9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei es sich bei dem Estrogenrezeptorantagonisten um einen SERM handelt.
  10. Verwendung nach Anspruch 7, wobei mindestens einer der folgenden Estrogenrezeptorantagonisten verwendet wird: Fulvestrant, Raloxifen, Tamoxifen, Toremifen, Arzoxifen, CHF-4227, Lasofoxifen, LY-2066948, LV-2120310, Ospemifen, Sivifen, TAS-108, Bazedoxifen oder Bazedoxifenacetat, Afimoxifen, Enclomiphen, Fispemifen, Acolbifen, EM-652, Droloxifen, GW-7603, Centchroman, Levormeloxifen, ICI-164384, A-007, PSK-3471, BL-3040, CH-4893237, SRI-16158, SRI 16137, Rad-1901, 11β-Fluor-7α-[5-(methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propylamino)pentyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol, 11β-Fluor-17α-methyl-7α-5-[methyl(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol oder (+)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-4-(trifluormethyl)-2H-chromen-7-ol.
  11. Verwendung nach Anspruch 7, wobei mindestens eines der folgenden Progestine verwendet wird: Desogestrel, Dienogest, Drospirenon, Gestoden, Levonorgestrel, Medroxyprogesteron, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Nomegestrol, Norethindronacetat, Norethynodrel, Norethisteron, Norethisteronacetat, Norgestimat, Norgestrel, NorLevo, Progesteron, SH-329, SH-461, SH-543, Tibolon, Trimegeston, Cyproteron, Nestoron, Nomegestrolacetat, Org-201745, Org-42669, Org-47241, Org-32818, Tanaproget, AP- 1081, ETI-411, FPMA, NSP-808, Eltanolon, Etonorgestrel, Tosagestin oder TX-525.
  12. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die folgenden Kombinationen von Estrogenrezeptorantagonist und Progestin verwendet werden: Drospirenon und Bazedoxifen oder Bazedoxifenacetat, Drospirenon und (+)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-4-(trifluormethyl)-2H-chromen-7-ol, Drospirenon und ein steroidaler Estrogenrezeptorantagonist, Levonorgestrel und Bazedoxifen, Levonorgestrel und (+)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-4-(trifluormethyl)-2H-chromen-7-ol, Levonorgestrel und ein steroidaler Estrogenrezeptorantagonist, Dienogest und Bazedoxifene oder Bazedoxifenacetat, Dienogest und (+)-3-(4-Hydroxyphenyl)-2-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-4-(trifluormethyl)-2H-chromen-7-ol oder Dienogest und ein steroidaler Estrogenrezeptorantagonist.
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