TW201022251A - Synergistic pharmaceutical combination comprising an estrogen receptor antagonist and a progestin - Google Patents

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Description

201022251 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係闕於一種孕激辛夸科 ^ 双贯又體拮抗劑及孕激素之共同投 藥法’以治療由子宮組織異當在集而3丨in 珥兵贯生長而引起之婦科疾病，諸 如子宮内膜異位或子宮肌瘤。 【先前技術】 子宮内膜異位係處於生育年齡婦女的一種疾病，其特徵 ❹
為在腹腔内的子宮組織異位生長。該子宮組織仍有荷爾蒙 反應，諸如週期性流血及雌激素相關性生長。異位生長引 起腹痛’從而降低生活品質’且激活免疫系統;子宮内膜 異位常經常導致罹病婦女不孕。 、 子宮肌瘤或子宮平滑肌瘤係處於生育年齡婦女的—種疾 病，其特徵為子宮之子宮肌層似良性腫 ' 神王负，且肌瘤組 織沉積於子宮壁上。 有證據顯示子宮異位生長之兩種方法的特徵為子宮内膜 或肌瘤組織受到雌激素之不當刺激。 、 多種公開案描述雌激素受體拮抗劑，諸如抗雌激素（如 W02003/045972與W01998/007740)或選擇性雌激素受體調 節劑（SERM ’ 例如 W02001/68634)。 然而，純抗雌⑧素在所有組織中具有雖激素抬抗劑作 用’包括骨髓及心血管系統(其中需要雌激素促效劑作 用），SERM具有組織專一性部份促效作用，使其對骨^ 有利的雌激素促效劑作用及對子宮產生雌激素拮抗气生 用。 1巧作 144210.doc 201022251 SERM雷洛昔芬（raloxifene)([6-羥基-2-(4-羥基笨酚）苯并 [b]噻吩-3-基]4-(2-哌啶基乙氧基）苯基]酮）係一種子宮拮抗 劑，其顯示可有效治療絕經後婦女中出現之子宮平滑肌瘤 (Palomba, S·，Sammartino, A., Di Carlo, C.，Affinito, P_, Zullo, F.， and Nappi， C. (2001)。雷洛昔芬治療絕經後之婦 女子宮平滑肌瘤之效果（Effects of raloxifene treatment on uterine leiomyomas in postmenopausal women), Fertil Steril 76, 3 8-43)。然而，抗雌激素與SERM兩者於治療絕經前婦女 之臨床用途卻受限於其等對卵巢之刺激，導致雌激素含量 升高（Palomba, S.，Orio，F.，Jr·, Morelli，M.，Russo，T.， Pellicano, M., Zupi, E., Lombardi, G., Nappi, C., Panici, P. L.,及Zullo，F. (2002)。在患有子宮平滑肌瘤的絕經前婦女 中投與雷洛昔芬：一種初步研究（Raloxifene administration in premenopausal women with uterine leiomyomas: a pilot study), J Clin Endocrinol Metab 87，3603-3608)。一 種解決此問題之方 法已證明SERM化合物不會刺激卵巢（如W02004/009086; Geiser, A. G., Hummel, C. W., Draper, M. W., Henck, J. W., Cohen, I. R., Rudmann, D. G., Donnelly, K. B., Adrian, M. D., Shepherd, T. A.，Wallace, Ο. B.等人（2005)。一種新穎選擇性雌激素受體 調節劑具有強力子宮拮抗劑活性、對骨具有促效活性，及 對卵巢刺激最小（Raloxifene administration in premenopausal women with uterine leiomyomas: a pilot study), Endocrinology 146, 4524-4535)。該方法之臨床可行性仍待證實。 孕激素已證實可有效減少子宮内膜異位症狀，此可藉由 144210.doc 201022251 在子宮内避孕器中局部施用左快諾孕酮（Levonorgestrel)達 成（Bahamondes，L.，Petta, C. A., Fernandes, A., and Monteiro, I. (2007)。在患有子宮内膜異位、慢性骨盆疼痛及痛經婦女 中使用左炔諾孕酮-子宮内釋放系統（1^0^11616¥011(^63的1-releasing intrauterine system in women with endometriosis, chronic pelvic pain and dysmenorrhea), Contraception 75, S134-139)或全身施 用地諸孕素（dienogest)孕激素（Schindler, A. E., Christensen, B” Henkel, A.，Oettel，M·, and Moore，C· (2006)。使用新穎 地諾孕素孕激素對患有子宮内膜異位患者進行高劑量初步 研究（High-dose pilot study with the novel progestogen dienogestin patients with endometriosis), Gynecol Endocrinol 22, 9-17)。此 外，已使用由雌激素及孕激素組成之口服避孕藥以治療子 宮内膜異位症狀’且聲稱雌激素及孕激素之組合可防止子 宮内膜異位，此係因其等誘導閉經狀態之故（WO 2000/07599)。 【發明内容】 現發現加入孕激素可減緩由雌激素受體拮抗劑治療而引 起之卵巢機能刺激。因此例如：子宮内膜異位或子宮肌瘤 之荷爾蒙相關性婦科疾病可由雌激素受體拮抗劑及孕激素 之組合治療。 待使用之雌激素受體拮抗劑可為氟維司群（Fuivestrant)、 雷洛昔芬、他莫昔芬（Tamoxifene)、托瑞米芬（T〇remifene)、 阿佐普务（Arzoxifene)、CHF-4227、拉索昔芬（Lasofoxifene)、 LY-2〇66948、LY-2n〇3l〇、奥培米芬（0spemifene)、司韋芬 144210.doc 201022251 (Sivifene)、TAS-108、巴澤昔芬（Bazed〇xifene)醋酸 S旨（1_ {4-[2-(氮雜環庚炫-1-基）乙氧基]苄基}_2_(4_經基苯基）_3_ 曱基-°朵-5-醇醋酸醋）、阿非昔芬（Afimoxifene)、順 式氯米分（Enclomiphene)、非培米芬（FiSpemifene)、阿考比 芬（Acolbifene)、EM-652、屈洛昔芬（Dr〇l〇xifene)、GW-7603、 西替考馬（Centchromane)、左美洛昔芬（Levormeloxifene)、 ICI-164384、A-007、PSK-3471、BL-3040、CH-4893237、 SRI-16158、SRI 16137、Rad-1901、Ιΐβ-敗-7α_[5-(甲基 3_ [(4,4,5,5,5-五氟戊基）硫基]丙基胺基）戊基]雌甾_ι，3,5(10)_ 三烯-3,17β-二醇（化合物 Α，參見 WO 1998/007740)、11β-氟-17α-甲基-7α-5-[曱基（8,8,9,9,9-五氟壬基）胺基]戊基雌 甾-1,3,5(10)-三烯-3，17β-二酵（化合物Β ，參見 W02003/045972)或（+)_3-(4-羥基苯基）-2-[4-(2-哌啶-1-基 乙氧基）苯基]-4-(三氟曱基）-2Η-咣。完烯-7-醇（化合物 C)(WO2001/68634) 〇 任何可用於與孕酮受體相互作用且對天然荷爾蒙之生物 終點顯示促效活性（孕酮（Ρ4)之作用）之化合物均可作為促 孕激素或孕激素。 用於本發明之孕激素可為來自去氧孕烯（Desogestrel)、 地諾孕素、屈螺酮（Drospirenone)、孕二稀酮（Gestodene)、 左快諾孕酮、曱經孕酮（Medroxyprogesterone)、醋酸曱經 孕酮、醋酸曱地孕酮、諾美孕酮（Nomegestrol)、錯酸炔諾 酮（Norethindrone acetate)、經炔諾酮（Norethynodrel)、炔 諾酮（Norethisterone)、醋酸炔諾酮（Norethisterone 144210.doc -6- 201022251 acetate)、諾孕酮（Norgestimate)、炔諾孕酮（Norgestrel)、 後安鍵（NorLevo)、黃體酮（Progesterone)、SH-329、SH-461、SH-543、替勃龍（Tibolone)、曲美孕酮（Trimegestone)、 環丙孕酮（Cyproterone)、奈斯托酮（Nestorone)、醋酸諾美 孕酮（Nomegestrol acetate)、Org-201745、Org-42669、 Org-47241、Org-32818、丹普格（Tanaproget)、AP-108 1、 ETI-411、FPMA、NSP-808、乙他諾隆（Eltanolone)、酮去 氧孕烯（Etonorgestrel)、托沙孕烯（Tosagestin)、TX-525 之 群之任何孕激素。 該組合較佳由屈螺酮（drospirenon)及巴澤昔芬醋酸I旨（1-{4-[2-(氮雜環庚烷-1-基）乙氧基]苄基}-2-(4-羥基苯基）-3-甲基-1H-吲哚-5-醇醋酸酯）、屈螺酮及（+)-3-(4-羥基苯基）-2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基）苯基]-4-(三氟基甲基）-2H-烯-7-醇、屈螺酮及類固醇雌激素受體拮抗劑、左炔諾孕酮及雷 洛昔芬、左炔諾孕酮及（+)-3-(4-羥基苯基）-2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基）苯基]-4-(三氟基曱基）-2H-咣。完烯-7-醇、左炔諾 孕酮及類固醇雌激素受體拮抗劑、地諾孕素及雷洛昔芬、 地諾孕素及（+)-3-(4-經基苯基）-2-[4-(2 -旅。定-1 -基乙乳基） 苯基]-4-(三氟基甲基）-2H-咣咣烯-7-醇或地諾孕素及類固 醇雌激素受體拮抗劑組成。 該組合可以 -藉由雌激素受體拮抗劑來阻斷雌激素所媒介之子宮内膜 異位生長 -藉由添加孕激素來減少卵巢刺激（因雌激素受體括抗劑 144210.doc 201022251 所引起）及 -獲取孕激素對子宮内膜損傷及骨盆疼痛之臨床作用證據 由此’該組合顯示比會刺激卵巢的抗雌激素及SERM更 優異之增效作用，如於W02004/009086中所描述，其避免 刺激卵巢而優於SERM，此係因為其利用已證實之孕激素 對子宮内膜損傷之作用，且比僅用孕激素治療時更優異， 因為抗雌激素具有抗子宮增生作用。 該組合亦可用於治療子宮之平滑肌瘤。 孕激素及雌激素受體拮抗劑可同時、連續及部份同時及 部份連續投與。亦可在投與孕激素至投與雌激素受體拮抗 劑之間不投藥。同時施用意指以固定組合施用其中兩種活 性成份及以分開單獨劑量形式施用，只要兩種活性成份在 同一天投與即可。連續投與意指以不同劑量形式投與兩種 活性成份且不在同一天投藥。投與間隔天數可在丄至Μ天 之間，尤其為7、14及21天。 【實施方式】 以下實例進一步描述本發明而不限制本發明。 實例1 (生物試驗）： 為分析抗雌激素之卵巢刺激，及其受到孕激素之逆轉， 藉由陰道抹片追蹤成年鼠之卵巢週期。在動 隋d W天，由眼眶後抽血收集血清樣本，接著使用0.3或 3 mg/kg/天溶於花生油/乙醇（9 + 1 v/v)中之抗雄激素或 SERM進行十天治療。十天冑，再收集—份血清樣本且 由RIA(購自Beckman c〇ulter/DSL_物。)根據製造商之指示 144210.doc 201022251 說明測量雌激素含量。 在此分析中測定雷洛昔芬、巴澤昔芬、及化合物A、B 及C，並發現雌激素含量上升2或更高之係數。此係卵巢刺 - 激之指標，且係不期望之作用。添加孕激素孕二烯酮即缓 . 解抗雌激素所升高之雌二醇含量。為控制活體内抗雌激素 活性，在驗屍後（10天後）準備子宮並稱重。實驗顯示，添 加孕二烯酮可緩解E2含量之刺激，但不會損害SERM或抗 在 雌激素之抗子宮增生活性。 表1測試化合物
雷洛昔芬 [6-羥基-2-(4羥基苯基)苯并 [b]噻吩-3-基][4-(2-Π底啶基乙 氧基)苯基]酮鹽酸鹽 巴澤昔芬醋酸酯 1-{4-[2-(氮雜環庚烷小基)乙 氧基]苄基}-2-(4-羥基苯基)-3-曱基-1H-吲哚-5-醇醋酸酯 化合物A 1$-氟-7〇[-[5-(曱基-3-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫基]丙 基-胺基)苯基]雌留-1，3,5(10)-三烯-3，17β-二醇
ch3
(WO1998/007740) 化合物Β 對掌性 1$-氟-17〇1-甲基-7〇1-5-[甲基 (8,8,9,9,9-五氟壬基)胺基]戊 基雌留-l,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇（W02003/045972)
144210.doc 201022251 化合物C fV rr0H (+)-3-(4-羥基苯基)-2-[4-(2-哌 啶-1-基乙氧基)苯基]-4-(三氟 曱基)-2H-咣咣烯-7-醇 (W02001/68634) 表2 :由孕激素恢復SERM及抗雌激素處理10天所引發雌激素含量 至起始量。 施用劑量 血漿雌激素 起始含量 十天處理後血漿 雌激素含量 十天處理後 +0.15 mg/kg 孕二烯酮之血漿 雕激素含量 巴澤昔芬 0.3 mg/kg/d 52±11 90士28 46±16 化合物A 0.3 mg/kg/d 46±10 163±31 86±21 化合物Β 0.3 mg/kg/d 65±8 132±27 62±11 化合物c 0.3 mg/kg/d 44±9 179±22 77±28 實例2 : 由罹患子宮内膜異位之絕經前婦女使用1-100 mg(+)-3-(4-羥基苯基）-2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基）苯基]-4-(三氟基曱 基）-2H-咣啶烯-7-醇之曰劑量及2-4 mg地諾孕素之日劑量 治療三至六個月。在治療期間，婦女顯示無月經及改善之 骨盆感覺。腹腔鏡檢測子宮内膜損傷顯示，損傷處已萎縮/ 收縮。 實例3 : 由罹患子宮内膜異位之絕經前婦女進行數個治療週期， 首先以 1-100 mg 11β-氟-17α-曱基-7α-5-[曱基（8,8,9,9,9-五 氟壬基）胺基]戊基雌留-1,3,5( 10)-三烯-3,1 7β-二醇（化合物 Β)之日劑量，與0.1-0.3 mg左炔諾孕酮之日劑量組合使用 24天，接著間隔4天無治療期。重複此治療週期三至六 144210.doc -10- 201022251 次。在治療期間，婦女顯示無月經及改善之骨盆感覺。腹 腔鏡檢測子宮内膜損傷顯示，損傷處已萎縮/收縮。 實例4 : ，由羅患子宮㈣異位之絕經前婦女進行數個治療週期， I先以1與100 mg之間之巴澤昔芬醋酸酯之曰劑量，與 0.05 mg孕二烯酮之曰劑* 、 剮里組合使用六天，接著使用相同 劑里巴澤曰芬g·酸酯與〇 〇7 mg孕二烯酮組合，然後以相
同劑量巴澤θ芬醋酸g旨與。」mg孕二烯_組合治療⑺天。 重複此治療週期三至4 ^ —/、-人。在第一次治療週期後，婦女顯 示無月經及改盖之晋分m ^ ^ 一 0 之月盆感覺。腹腔鏡檢測子宮内膜損傷顯 示，損傷處已萎縮/收縮。 【圖式簡單說明】 圖1顯示孕激素因巴澤昔芬而增加，但因其與孕二稀嗣 之組合而緩解；及 圖2顯示巴澤昔芬 •曰酸Ss及巴澤昔芬醋酸酯與孕二烯酮 之組合的抗子宮增生作用。 144210.doc

Claims (1)

  1. 201022251 七、申請專利範圍： 1. 一種醫藥組合’其係由雌激素受體拮抗劑及孕激素組 成。 2. 如請求項1之醫藥組合，其中該雌激素受體拮抗劑為抗 雌激素。 3 ·如請求項1之醫藥組合，其中該雌激素受體拮抗劑為 SERM。 4.如請求項1之醫藥組合，其中該雌激素受體拮抗劑為氟 維司群（Fulvestrant)、雷洛昔芬（Rai〇xifene)、他莫昔芬 (Tamoxifene)、托瑞米分（Toremifene)、阿佐普芬 (Arzoxifene)、CHF-4227、拉索昔芬（][^3〇【〇父1£61^)、1^-2066948、LY·212〇310、奥培米芬（〇Spemifene)、司常芬 (Sivifene)、TAS-108、巴澤昔芬（Bazedoxifene)或巴澤昔 芬醋酸酯（Bazedoxifene acetate)、阿非昔芬（Afimoxifene)、 順式氯米芬（Enclomiphene)、非培米芬（Fispemifene)、阿 考比芬（Acolbifene)、EM-652、屈洛昔芬（Droloxifene)、 GW-7603、西替考馬（Centchromane)、左美洛昔芬 (Levormeloxifene)、ICI-164384、A-007、PSK-3471、 BL-3040、CH-4893237、SRI-16158、SRI 16137、Rad· 1901、11β-氟-7〇1-[5-(甲基3-[(4,4,5,5,5-五說戊基）硫基] 丙基胺基）戊基]雌留-1，3,5(10)-三烯-3，17β-二醇、11β-氟-17α-甲基- 7α-5-[曱基（8,8,9,9,9-五氟壬基）胺基]戊基雖 甾-1，3,5(10)-三烯-3，17β-二醇或（+)-3-(4-羥基苯基）-2-[4-(2-娘咬-1-基乙氧基）苯基]-4-(三敗甲基）-2Η-ρ_£η完稀-Τ ι 44210.doc 201022251 醇。
    5.如請求項1之醫藥組合，其中該孕激素為去氧孕烯 (Desogestrel)、地諾孕素（Dienogest)、屈螺酮 (Drospirenone)、孕二稀 _ (Gestodene)、左快謹孕酮 (Levonorgestrel)、甲經孕酮（Medroxyprogesterone)、醋 酸甲經孕酮（Medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲地孕 酮（Megestrol acetate)、諾美孕酮（Nomegestrol)、醋酸炔 諾酮（Norethindrone acetate)、經炔諾嗣（Norethynodrel)、炔 諾酮（Norethisterone)、醋酸炔諾酮（Norethisterone acetate)、諾孕酮（Norgestimate) ' 炔諾孕 _ (Norgestrel)、 後安錠（NorLevo)、黃體_(Progesterone)、SH-329、SH-461、SH-543、替勃龍（Tibolone)、曲美孕酮（Trimegestone)、 環丙孕酮（Cyproterone)、奈斯托酮（Nestorone)、醋酸諾 美孕酮（Nomegestrol acetat)、Org-201745、Org-42669、 Org-47241、Org-32818、丹普格（Tanaproget)、AP-1081、 ETI-411、FPMA、NSP-808、乙他諾隆（Eltanolone)、_ 去氧孕烯（Etonorgestrel)、托沙孕烯（Tosagestin)或 TX-525 ° 6.如請求項1之醫藥組合，其中組合屈螺酮及巴澤昔芬或 巴澤昔芬醋酸酯、屈螺酮及（+)-3-(4-羥基苯基）-2-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基）苯基]-4-(三氟基甲基）-2H-咣咣烯-7-醇、屈螺酮及類固醇雌激素受體拮抗劑、左炔諾孕酮及 雷洛昔分、左块諾孕嗣及（+)-3-(4 -細基苯基）-2-[4-(2 -派 啶-1-基乙氧基）苯基]-4-(三氟基曱基）-2H-咣咣烯-7-醇、 144210.doc 201022251 左炔諾孕酮及類固醇雌激素受體拮抗劑、地諾孕素及雷 洛昔芬、地諾孕素及（+)_3_(4_羥基苯基）_2_[4_(2_哌啶-卜 土氧基）笨基]-4-(二氟基曱基）-2H-咬喷烯_7-醇或地諾 ' 孕素及類固醇雌激素受體拮抗劑。 , 7· —種以雌激素受體拮抗劑與孕激素組合於製造治療子宮 内膜異位或肌瘤之藥物上之用途。 .8.如請求項7之用途，其中該雌激素受體拮抗劑為抗雖激 辛。 e '主、 9.如明求項7之用途，其中該雌激素受體拮抗劑為。 如請求項7之用途，其中使用以下至少一種雌激素受體 括抗劑：氟維司群、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬、 阿佐普芬、CHF_4227、拉索昔芬、料8、ly_ 2120310、奧培米芬、司韋芬、TAS-108、巴澤昔芬或巴 澤昔芬錯酸醋、阿非昔芬、順式氯米#、非培米芬、阿 考比务、EM_652、屈洛昔芬、GW-7603、西替考馬、左 _ 美'备昔芬、1CI_164384、A-007、PSK-3471、BL-3040、 CH-4893237、SRI-16158、SRI 16137、Rad-1901、ιιβ_ [(曱基[(4,4,5，5，5-五氣戊基）硫基]丙基胺基）戊 基]雌留-1，3,5(1〇)-三烯 _3，17β_ 二醇、11)3_氟_17〇1_ 曱基- 201022251 甲羥孕㈣、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、諾美孕酮、 醋酸炔諾酮、羥炔諾酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、諾孕 嗣快諾孕_、後安錠、黃體酮、SH-329、SH-461、 SH 543替勃龍、曲美孕網、環丙孕酮、奈斯托酮、醋 & 諾美孕酮、〇rg-201745、Org-42669、Org-47241、 Org-32818、丹普格、AP-1081、ETI-411、FPMA、NSP- 808、乙他諾隆、酮去氧孕烯、托沙孕烯或TX_525。 12.如請求項7之用途，其中使用以下雌激素受體拮抗劑與 孕激素組合：屈螺酮及巴澤昔芬或巴澤昔芬醋酸酯、屈 螺剩及（+)-3-(4-羥基苯基）_2-[4-(2-派啶-1-基乙氧基）苯 基]-4-(三氟基甲基）_2H_咣咣烯_7_醇、屈螺酮及類固醇 雌激素受體拮抗劑、左炔諾孕酮及巴澤昔芬、左炔諾孕 網及（+)-3-(4-羥基苯基）_2-[4-(2-哌啶-1 -基乙氧基）苯基 4_(三氟基曱基）-2H-咬咣烯-7-酵、左炔諾孕酮及類固醇 雌激素受體拮抗劑、地諾孕素及巴澤昔芬或巴澤昔芬醋 酸酯、地諾孕素及（+)-3-(4-羥基苯基）-2-[4-(2-哌啶-1-基 乙氧基）笨基]-4-(三氟基曱基）-2H-咣啶烯-7-醇或地諾孕 素及類固醇雌激素受體拮抗劑。 144210.doc
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