JP2003513908A - ホルモン補充療法（ｈｒｔ）のための組成物の成分としてのメソプロゲスチン（プロゲステロン受容体モジュレーター） - Google Patents
ホルモン補充療法（ｈｒｔ）のための組成物の成分としてのメソプロゲスチン（プロゲステロン受容体モジュレーター）Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明はホルモン補充療法（ＨＲＴ）のための薬剤の製造のための医薬成分として、そしてＨＲＴのための、そして各ＨＲＴ法並びにホルモン欠損症及びホルモンの不規則な症状を処置する方法における薬剤の製造のための、ユストロガンと一緒に使用するための成分としてのメソプロガスチンの使用に関する。メソプロガスチンは、ｉｎ ｖｉｖｏでプロガスチン受容体（ＰＲ）においてアゴニスト及びアンタゴニストの両方の活性を有する化合物として定義されている。それらはアゴニスト及びアンタゴニストの中間体レベルでＰＲの機能を安定化する。対応する機能状態はプロガスチン又は抗プロガスチンで達成され得る。Ｊ８６７、Ｊ９１２、Ｊ９５６及びＪ１０４２は本発明に従い好まれるメソプロガスチンである。
Description
【０００１】
本発明はホルモン補充療法（ＨＲＴ）の分野に関する。
【０００２】
女性の閉経の開始により、いわゆる更年期の症状がホルモン産生の変化により
起こる。エストロゲン産生の低下のため、骨粗鬆症の危険性が同時に高まり（骨
の分解の増大及び／又は骨の成長の低下に起因する、同一の骨構造を維持しなが
らの骨組織の減退）；同様に、閉経後の女性において、閉経前の女性と比較して
有意に増大する心筋梗塞率及び他の心血管の疾病の発生の増大が観察され、これ
もエストロゲン産生の減少によると考えられ得る。
起こる。エストロゲン産生の低下のため、骨粗鬆症の危険性が同時に高まり（骨
の分解の増大及び／又は骨の成長の低下に起因する、同一の骨構造を維持しなが
らの骨組織の減退）；同様に、閉経後の女性において、閉経前の女性と比較して
有意に増大する心筋梗塞率及び他の心血管の疾病の発生の増大が観察され、これ
もエストロゲン産生の減少によると考えられ得る。
【０００３】
エストロゲン又はエストロゲン／ゲスターゲンの組み合わせを用いるホルモン
補充療法（＝ＨＲＴ）は、現在、閉経と関連する症状を処置するための標準的な
方法である（Ernster, V.L. et al. (1988) : Benefits and Risks of Menopaus
al Estrogen and/or Progestin Hormone Use. Prev. Med. 17 : 201-223）。
補充療法（＝ＨＲＴ）は、現在、閉経と関連する症状を処置するための標準的な
方法である（Ernster, V.L. et al. (1988) : Benefits and Risks of Menopaus
al Estrogen and/or Progestin Hormone Use. Prev. Med. 17 : 201-223）。
【０００４】
エストロゲンは心血管系、骨（骨粗鬆症の危険性の低下）、及び中枢神経系（
いわゆる「一過性熱感（ｈｏｔ ｆｌａｓｈ）」の回避）に対する保護作用を発
揮する。しかしながら、ホルモン補充療法におけるエストロゲンの慢性的使用は
子宮内膜ガンの危険性の増大を引き起こす（Ernster, V.L. et al. (1988) : Be
nefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormone Use ; P
rev. Med. 17 : 201-223）。
いわゆる「一過性熱感（ｈｏｔ ｆｌａｓｈ）」の回避）に対する保護作用を発
揮する。しかしながら、ホルモン補充療法におけるエストロゲンの慢性的使用は
子宮内膜ガンの危険性の増大を引き起こす（Ernster, V.L. et al. (1988) : Be
nefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormone Use ; P
rev. Med. 17 : 201-223）。
【０００５】
ホルモン補充療法のためにゲスターゲンを同時に用いることによって、子宮内
膜に対するエストロゲンの刺激作用が抑制されるが（Gibbson, W.E., 1986, Bio
chemical and Histologic Effects of Sequential Estrogen/Progestin Therapy
on the Endometrium of Postmeuopausal Women ; Am. J. Obstet. Gynecol : 1
54 : 46-61）；対照的に、エストロゲン及びゲスターゲンを用いる併用療用の場
合、血漿の脂質に関するエストロゲン性成分の保護作用が少なくとも減弱し得る
（Lobo, R. (1992) : The Role of Progestins in Hormone Replacement Therap
y ; Am. J. Obstet. Gynecol. 166 : 1997-2004）。
膜に対するエストロゲンの刺激作用が抑制されるが（Gibbson, W.E., 1986, Bio
chemical and Histologic Effects of Sequential Estrogen/Progestin Therapy
on the Endometrium of Postmeuopausal Women ; Am. J. Obstet. Gynecol : 1
54 : 46-61）；対照的に、エストロゲン及びゲスターゲンを用いる併用療用の場
合、血漿の脂質に関するエストロゲン性成分の保護作用が少なくとも減弱し得る
（Lobo, R. (1992) : The Role of Progestins in Hormone Replacement Therap
y ; Am. J. Obstet. Gynecol. 166 : 1997-2004）。
【０００６】
更に、経口避妊薬のものより少ないホルモン量に基づいたエストロゲン／ゲス
ターゲン処置により、不所望な月経周期内の出血が起こり得る（Hillard, T.C.
et al. (1992) : Continuous Combined Conjugated Equine Estrogen-Progestag
en Therapy : Effects of Medroxyprogesterone Acetate and Norethindrone Ac
etate on Bleeding Patterns and Endometrial Histologic Diagnosis ; Am.J.
Obstet. Gynecol. 167 : 1-7）。
ターゲン処置により、不所望な月経周期内の出血が起こり得る（Hillard, T.C.
et al. (1992) : Continuous Combined Conjugated Equine Estrogen-Progestag
en Therapy : Effects of Medroxyprogesterone Acetate and Norethindrone Ac
etate on Bleeding Patterns and Endometrial Histologic Diagnosis ; Am.J.
Obstet. Gynecol. 167 : 1-7）。
【０００７】
最後に、近年の発見は、多くのゲスターゲンが乳ガンの危険性を増大させ得る
ことを示している（Staffa, J.A. et al. (1992) : Progestins and Breast Can
cer : An Epidemiologic Review ; 57 473-491）；King, R. J.B. (1991) : A D
iscussion of the Roles of Estrogen and Progestin in Human Mammary Carcin
ogenesis ; J. Ster. Biochem. Molec. Bio. 39 : 8111-8118）。
ことを示している（Staffa, J.A. et al. (1992) : Progestins and Breast Can
cer : An Epidemiologic Review ; 57 473-491）；King, R. J.B. (1991) : A D
iscussion of the Roles of Estrogen and Progestin in Human Mammary Carcin
ogenesis ; J. Ster. Biochem. Molec. Bio. 39 : 8111-8118）。
【０００８】
要約すると、きっかけとして、既知のエストロゲン単独及びエストロゲン／ゲ
スターゲン併用療法が、閉経と関連している症状を処置するための満足のゆく選
択の対象に全くならないことがある。
スターゲン併用療法が、閉経と関連している症状を処置するための満足のゆく選
択の対象に全くならないことがある。
【０００９】
近年、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）のための医薬剤の製造のための「真」の抗
エストロゲンの使用も提案されている（ＥＰ−Ａ−０ １７８ ８６２）。「真
」の抗エストロゲンは、ＥＰ−Ａ−０ １７８ ８６２に記載の様に、例えばタ
モキシフェン、ナフォキシジン、ＭＥＲ−２５、及び受容体を媒介する挙動で働
き、そして同時にエストロゲン的（アゴニスト的）な部分作用も有するものを意
味する。このエストロゲン的部分作用は子宮及び骨において起こる。
エストロゲンの使用も提案されている（ＥＰ−Ａ−０ １７８ ８６２）。「真
」の抗エストロゲンは、ＥＰ−Ａ−０ １７８ ８６２に記載の様に、例えばタ
モキシフェン、ナフォキシジン、ＭＥＲ−２５、及び受容体を媒介する挙動で働
き、そして同時にエストロゲン的（アゴニスト的）な部分作用も有するものを意
味する。このエストロゲン的部分作用は子宮及び骨において起こる。
【００１０】
部分的なエストロゲン作用を有する「真」の抗エストロゲンを含むその様な医
薬剤の欠点は、子宮内膜の慢性的なエストロゲン刺激、例えばエストロゲンの使
用によって起こるものにより、子宮内膜ガンの発生の危険性の増大が存在してい
ることである（Fornander, T. et al. (1989) : Adjuvant Tamoxifen in Early
Breast Cancer : Occurrence of New Primary Cancers : Lancet 21 : 117-119
）。
薬剤の欠点は、子宮内膜の慢性的なエストロゲン刺激、例えばエストロゲンの使
用によって起こるものにより、子宮内膜ガンの発生の危険性の増大が存在してい
ることである（Fornander, T. et al. (1989) : Adjuvant Tamoxifen in Early
Breast Cancer : Occurrence of New Primary Cancers : Lancet 21 : 117-119
）。
【００１１】
対照的に、骨に対するポジティブな効果がタモキシフェンの部分的なエストロ
ゲン作用によって生み出され；女性において、タモキシフェンは骨量の減成を部
分的に妨ぐ様である（Love, R.R. et al. (1992) : Effects of Tamoxifen on B
one Mineral Density in Postmenopausal Women with Breast Cancer ; N. Engl
. J. Med. 26 : 852-856）。
ゲン作用によって生み出され；女性において、タモキシフェンは骨量の減成を部
分的に妨ぐ様である（Love, R.R. et al. (1992) : Effects of Tamoxifen on B
one Mineral Density in Postmenopausal Women with Breast Cancer ; N. Engl
. J. Med. 26 : 852-856）。
【００１２】
更に、タモキシフェンに対する研究は、その抗エストロゲン成分が、閉経後の
女性の乳ガンの処置に使用される場合に成長の阻害に重要であることを示した（
Buckley, M.M.T. et al. (1989) ; Tamoxifen : A Reappraisal of its Pharmac
odynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Use ; Drugs 37 :
451-490）。
女性の乳ガンの処置に使用される場合に成長の阻害に重要であることを示した（
Buckley, M.M.T. et al. (1989) ; Tamoxifen : A Reappraisal of its Pharmac
odynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Use ; Drugs 37 :
451-490）。
【００１３】
更に、骨の分解を阻害し、そして閉経前後の症候群を処置するための抗エスト
ロゲン、例えばラロキシフェンが知られつつある（米国特許第５，３９３，７６
３号又は第５，３９１，５５７号）。このタイプの抗エストロゲンは子宮内膜に
対してはっきりと低下したアゴニスト（エストロゲン）作用を示すが、骨に対す
る有意にエストロゲン的な作用を発揮する。しかし、これらの物質が完全には分
離されないので（すなわち、それらは常に、子宮内膜に対する残留しているエス
トロゲン作用を有する）、それらは長期間の処置後の子宮内膜の増殖も引き起こ
すことがある。
ロゲン、例えばラロキシフェンが知られつつある（米国特許第５，３９３，７６
３号又は第５，３９１，５５７号）。このタイプの抗エストロゲンは子宮内膜に
対してはっきりと低下したアゴニスト（エストロゲン）作用を示すが、骨に対す
る有意にエストロゲン的な作用を発揮する。しかし、これらの物質が完全には分
離されないので（すなわち、それらは常に、子宮内膜に対する残留しているエス
トロゲン作用を有する）、それらは長期間の処置後の子宮内膜の増殖も引き起こ
すことがある。
【００１４】
従って、ホルモン補充療法における部分的アゴニスト作用を有する抗エストロ
ゲンの必要な慢性的使用は、子宮内膜の刺激が子宮内膜ガンの発生を促進し得る
ので、有害であると考えられることもある。
ゲンの必要な慢性的使用は、子宮内膜の刺激が子宮内膜ガンの発生を促進し得る
ので、有害であると考えられることもある。
【００１５】
ＷＯ−ＥＰ ９４／０３４０８は、プロゲステロン−アンタゴニスト作用を有
する化合物及び、抗エストロゲン作用を有し、同時にホルモン補充療法のための
医薬剤の製造のための部分的アゴニスト作用がある化合物を同時に用いることに
よって、子宮内膜のこの持続性の刺激を避けることを提案している。その様な医
薬剤の場合、プロゲステロン−アンタゴニスト作用を有する成分は、子宮におい
てのみ、抗エストロゲンの部分的エストロゲン作用によって生じる変化（子宮筋
及び子宮内膜の刺激）を阻害するが、一方、ホルモン補充療法において特に望ま
れる、例えば骨及び心血管系に対する他のエストロゲン効果を変化させない。
する化合物及び、抗エストロゲン作用を有し、同時にホルモン補充療法のための
医薬剤の製造のための部分的アゴニスト作用がある化合物を同時に用いることに
よって、子宮内膜のこの持続性の刺激を避けることを提案している。その様な医
薬剤の場合、プロゲステロン−アンタゴニスト作用を有する成分は、子宮におい
てのみ、抗エストロゲンの部分的エストロゲン作用によって生じる変化（子宮筋
及び子宮内膜の刺激）を阻害するが、一方、ホルモン補充療法において特に望ま
れる、例えば骨及び心血管系に対する他のエストロゲン効果を変化させない。
【００１６】
避妊及びホルモン補充療法のための、周期的な抗プロゲスチン（プロゲステロ
ンアンタゴニスト）の一回投与と併用される、エストロゲンの、任意にゲスター
ゲンと一緒の、それら自身によって安定な出血作用を保証しない非常に少ない量
での投与は、ＷＯ−Ａ ９３／１７６８６に記載されている。プロゲステロンア
ンタゴニストは画期的な出血の減少を保証する。
ンアンタゴニスト）の一回投与と併用される、エストロゲンの、任意にゲスター
ゲンと一緒の、それら自身によって安定な出血作用を保証しない非常に少ない量
での投与は、ＷＯ−Ａ ９３／１７６８６に記載されている。プロゲステロンア
ンタゴニストは画期的な出血の減少を保証する。
【００１７】
競合的プロゲステロンアンタゴニストとエストロゲンとの、ゲスターゲンを用
いない同時使用、そして好ましくは併用はＷＯ−Ａ ９４／１８９８３に記載さ
れている。この刊行物に従うエストロゲンの使用は、全体的にエストロゲン補充
療法の従来の原理に従い行われる。プロゲステロンアンタゴニストは、エストロ
ゲンによって誘導される子宮内膜の増殖を阻害する量で使用される。
いない同時使用、そして好ましくは併用はＷＯ−Ａ ９４／１８９８３に記載さ
れている。この刊行物に従うエストロゲンの使用は、全体的にエストロゲン補充
療法の従来の原理に従い行われる。プロゲステロンアンタゴニストは、エストロ
ゲンによって誘導される子宮内膜の増殖を阻害する量で使用される。
【００１８】
ＷＯ−Ａ−９７／３３５８９は、ホルモン補充療法に使用され得る、エストロ
ゲンの個々の投与量単位及び、競合的プロゲステロンアンタゴニストの別々の連
続投与のための競合的プロゲステロンアンタゴニストの個々の投与量単位を一緒
に含む医薬剤、並びにこの医薬剤を含むパッケージングを開示している。
ゲンの個々の投与量単位及び、競合的プロゲステロンアンタゴニストの別々の連
続投与のための競合的プロゲステロンアンタゴニストの個々の投与量単位を一緒
に含む医薬剤、並びにこの医薬剤を含むパッケージングを開示している。
【００１９】
いずれにしても、プロゲステロンアンタゴニストによる慢性的（例えば毎日の
）処置が、副作用を、例えば肝臓において引き起こし得るのは、当該生物の毎日
の負担によるためである。更に、抗プロゲスチンの潜在的な欠点は、流産に関す
るそれらの誤用が完全に除外され得ないことにある。
）処置が、副作用を、例えば肝臓において引き起こし得るのは、当該生物の毎日
の負担によるためである。更に、抗プロゲスチンの潜在的な欠点は、流産に関す
るそれらの誤用が完全に除外され得ないことにある。
【００２０】
従って、本発明の目的は、前述した欠点を避け、そしてホルモン補充療法（Ｈ
ＲＴ）における更に好ましい特徴を提供する、ＨＲＴのための医薬及び方法を提
供することである。
ＲＴ）における更に好ましい特徴を提供する、ＨＲＴのための医薬及び方法を提
供することである。
【００２１】
本発明の更なる目的は、ＨＲＴのためのこの医薬の応用投与方法を提供するこ
とである。
とである。
【００２２】
本発明は、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）のための薬剤の製造のための医薬成分
としてのメソプロゲスチン（ｍｅｓｏｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）の使用を開示する。
としてのメソプロゲスチン（ｍｅｓｏｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）の使用を開示する。
【００２３】
別の観点として、ＨＲＴの薬剤の製造のための、エストロゲンと、メソプロゲ
スチンの併用がある。
スチンの併用がある。
【００２４】
本発明の更なる観点として、１．０〜５０．０mgの一日量でのメソプロゲスチ
ンの使用があり；更に好ましくは５．０〜２５．０mgのメソプロゲスチンの一日
量であり、そして最も好ましくは１０．０〜２５．０mgのメソプロゲスチンの一
日量である。
ンの使用があり；更に好ましくは５．０〜２５．０mgのメソプロゲスチンの一日
量であり、そして最も好ましくは１０．０〜２５．０mgのメソプロゲスチンの一
日量である。
【００２５】
本発明の更に別の好ましい観点として、エストロゲン誘導型の子宮内膜の増殖
の阻害に起因する、実質的な無月経を達成し、そして維持するための一日量でメ
ソプロゲスチンを投与することにある。
の阻害に起因する、実質的な無月経を達成し、そして維持するための一日量でメ
ソプロゲスチンを投与することにある。
【００２６】
本発明に従う医薬剤は、骨量の減成がエストロゲンによって予防され、そして
同時にエストロゲンが心血管系に対する保護作用を発揮し、そして子宮内膜に対
する不所望な刺激効果がメソプロゲスチンの抗増殖作用によって予防されるので
、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）における予防的使用及び治療的使用の両方に適し
ている。
同時にエストロゲンが心血管系に対する保護作用を発揮し、そして子宮内膜に対
する不所望な刺激効果がメソプロゲスチンの抗増殖作用によって予防されるので
、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）における予防的使用及び治療的使用の両方に適し
ている。
【００２７】
従って、これらの医薬剤はＨＲＴにおける長期間の使用に特に適している。
【００２８】
メソプロゲスチンとして、一般にＤＥ ４３ ３２ ２８３及びＤＥ ４３
３２ ２８４に開示されている化合物が本発明の目的に、すなわちホルモン補充
療法（ＨＲＴ）のための薬剤の製造のための医薬成分として、そしてＨＲＴのた
めの、そして各ＨＲＴ法、並びに閉経前後、閉経及び閉経後におけるホルモン欠
乏症及びホルモンの不規則な症状を処置する方法における薬剤の製造のためにエ
ストロゲンと一緒に併用するための成分として適している。
３２ ２８４に開示されている化合物が本発明の目的に、すなわちホルモン補充
療法（ＨＲＴ）のための薬剤の製造のための医薬成分として、そしてＨＲＴのた
めの、そして各ＨＲＴ法、並びに閉経前後、閉経及び閉経後におけるホルモン欠
乏症及びホルモンの不規則な症状を処置する方法における薬剤の製造のためにエ
ストロゲンと一緒に併用するための成分として適している。
【００２９】
メソプロゲスチンとして、化合物Ｊ８６７，Ｊ９１２，Ｊ９００，Ｊ９１４及
びＪ９５６ Ｊ８６７〔４−〔１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）
−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（
１Ｅ）−オキシム〕並びにＪ９１２〔４−〔１７β−ヒドロキシ−１７α−（メ
トキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズ
アルデヒド−（１Ｅ）−オキシム〕（共にＤＥ ４３ ３２ ２８３）並びにＪ
９００〔４−〔１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエ
ストラ−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−〔Ｏ−
（エトキシ）カルボニル〕オキシム〕、Ｊ９１４〔４−〔１７β−メトキシ−１
７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イ
ル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−（Ｏ−アセチル）オキシム〕並びにＪ９５６
〔４−〔１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ
−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−〔Ｏ−（エチ
ルアミノ）カルボニル〕オキシム〕（全てＤＥ ４３ ３２ ２８４）並びにＪ
１０４２〔４−〔１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソ
エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−〔Ｏ
−（エチルチオ）カルボニル〕オキシム（ドイツ特許出願１９８ ０９ ８４５
．６）〕が好ましい。
びＪ９５６ Ｊ８６７〔４−〔１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）
−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（
１Ｅ）−オキシム〕並びにＪ９１２〔４−〔１７β−ヒドロキシ−１７α−（メ
トキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズ
アルデヒド−（１Ｅ）−オキシム〕（共にＤＥ ４３ ３２ ２８３）並びにＪ
９００〔４−〔１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエ
ストラ−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−〔Ｏ−
（エトキシ）カルボニル〕オキシム〕、Ｊ９１４〔４−〔１７β−メトキシ−１
７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イ
ル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−（Ｏ−アセチル）オキシム〕並びにＪ９５６
〔４−〔１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ
−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−〔Ｏ−（エチ
ルアミノ）カルボニル〕オキシム〕（全てＤＥ ４３ ３２ ２８４）並びにＪ
１０４２〔４−〔１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソ
エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−〔Ｏ
−（エチルチオ）カルボニル〕オキシム（ドイツ特許出願１９８ ０９ ８４５
．６）〕が好ましい。
【００３０】
更に好ましいメソプロゲスチンは、
４−〔１７β−ヒドロキシ−１７α−（エトキシメチル）−３−オキソエスト
ラ−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム； ４−〔１７β−メトキシ−１７α−（エトキシメチル）−３−オキソエストラ
−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム； ４−〔１７β−ヒドロキシ−１７α−（クロロメチル）−３−オキソエストラ
−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム； ４−〔１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ
−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−（Ｏ−メチル
）オキシム（全てＤＥ ４３ ３２ ２８３） 並びに ４−〔１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ
−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−〔Ｏ−（フェ
ニルアミノ）カルボニル〕オキシム； ４−〔１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ
−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−〔プロピオニ
ル〕オキシム； ４−〔１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ
−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−〔ベンゾイル
〕オキシム（全てＤＥ ４３ ３２ ２８４）である。
ラ−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム； ４−〔１７β−メトキシ−１７α−（エトキシメチル）−３−オキソエストラ
−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム； ４−〔１７β−ヒドロキシ−１７α−（クロロメチル）−３−オキソエストラ
−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム； ４−〔１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ
−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−（Ｏ−メチル
）オキシム（全てＤＥ ４３ ３２ ２８３） 並びに ４−〔１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ
−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−〔Ｏ−（フェ
ニルアミノ）カルボニル〕オキシム； ４−〔１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ
−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−〔プロピオニ
ル〕オキシム； ４−〔１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ
−４，９−ジエン−１１β−イル〕ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−〔ベンゾイル
〕オキシム（全てＤＥ ４３ ３２ ２８４）である。
【００３１】
Ｊ８６７はＤＥ ４３ ３２ ２８３に記載され、そしてＪ９００及び９１４
はＤＥ ４３ ３２ ２８４において、並びに強力な抗プロゲスターゲン性を有
する化合物として対応する特許出願において記載され、そして著しく低下した抗
グルココルチコイド活性を有するＲＵ４８６と比較される。更に、これらの化合
物は周期にあるモルモットにおける減少した子宮の重量によって反映される（間
接的な）抗エストロゲン特性を有すると言及されている。
はＤＥ ４３ ３２ ２８４において、並びに強力な抗プロゲスターゲン性を有
する化合物として対応する特許出願において記載され、そして著しく低下した抗
グルココルチコイド活性を有するＲＵ４８６と比較される。更に、これらの化合
物は周期にあるモルモットにおける減少した子宮の重量によって反映される（間
接的な）抗エストロゲン特性を有すると言及されている。
【００３２】
これらの効果は、エストロゲンが成長を刺激する、病理学的に修飾された組織
（子宮内膜の病巣、筋腫等）に対する特に好ましい影響を発揮することを約束す
るはずである。
（子宮内膜の病巣、筋腫等）に対する特に好ましい影響を発揮することを約束す
るはずである。
【００３３】
これらの出願の開示は、ホルモン補充療法のための新規化合物の使用に関する
ものではない。また、本明細書で請求される指標ＨＲＴに有利な化合物のプロゲ
スターゲン活性も、これらの出願において全く言及されていない。更に、言及し
た出願は、その中で言及される症状のいずれかを処置するために使用される任意
な活性量について触れていない。
ものではない。また、本明細書で請求される指標ＨＲＴに有利な化合物のプロゲ
スターゲン活性も、これらの出願において全く言及されていない。更に、言及し
た出願は、その中で言及される症状のいずれかを処置するために使用される任意
な活性量について触れていない。
【００３４】
本発明に従い、メソプロゲスチンはｉｎ ｖｉｖｏにおいてプロゲステロン受
容体（ＰＲ）に対するアゴニスト及びアンタゴニスト活性の両方を有する化合物
として定義される。プロゲスチン及び抗プロゲスチンとして、メソプロゲスチン
はＰＲに対する高い結合親和性を示す。しかしながら、メソプロゲスチンはプロ
ゲスチン又は抗プロゲスチンの一方と比較して、異なる薬力学的特性を示す。ｉ
ｎ ｖｉｖｏで一般に使用される生物学的試験において測定されるメソプロゲス
チンにおけるプロゲステロンアゴニスト活性の存在は、この新規なＰＲＭのクラ
スの鍵となる特性を表している。しかしながら、この活性は用量反応曲線のプラ
トーにおけるプロゲステロンのもの以下である。メソプロゲスチンは、卵巣切除
した妊娠中のげっ歯類、例えばマウス及びラットにおける妊娠を維持することが
できない。
容体（ＰＲ）に対するアゴニスト及びアンタゴニスト活性の両方を有する化合物
として定義される。プロゲスチン及び抗プロゲスチンとして、メソプロゲスチン
はＰＲに対する高い結合親和性を示す。しかしながら、メソプロゲスチンはプロ
ゲスチン又は抗プロゲスチンの一方と比較して、異なる薬力学的特性を示す。ｉ
ｎ ｖｉｖｏで一般に使用される生物学的試験において測定されるメソプロゲス
チンにおけるプロゲステロンアゴニスト活性の存在は、この新規なＰＲＭのクラ
スの鍵となる特性を表している。しかしながら、この活性は用量反応曲線のプラ
トーにおけるプロゲステロンのもの以下である。メソプロゲスチンは、卵巣切除
した妊娠中のげっ歯類、例えばマウス及びラットにおける妊娠を維持することが
できない。
【００３５】
古典的なバイオアッセイである、ウサギにおけるプロゲスターゲン及び抗プロ
ゲスターゲン効果を評価するＭｃＰｈａｉｌテスト（Selye H., Textbook of En
docrinology, 1947, pp. 345-346）において、プロゲステロンは４の最大ＭｃＰ
ｈａｉｌスコア（定義によるもの）を生み出す。しかしながら、プロゲステロン
の非存在下でのメソプロゲスチンによる処置は、任意な量のＲＵ４８６における
もの以上のＭｃＰｈａｉｌスコア、すなわち約０．５〜１．０、好ましくは２．
０〜３．０をもたらすが、請求される指標（すなわち０．０１mg〜３０mg／ウサ
ギ）のための臨床的に関連する量における用量反応曲線のプラトーで４より明ら
かに低いスコアをもたらす。
ゲスターゲン効果を評価するＭｃＰｈａｉｌテスト（Selye H., Textbook of En
docrinology, 1947, pp. 345-346）において、プロゲステロンは４の最大ＭｃＰ
ｈａｉｌスコア（定義によるもの）を生み出す。しかしながら、プロゲステロン
の非存在下でのメソプロゲスチンによる処置は、任意な量のＲＵ４８６における
もの以上のＭｃＰｈａｉｌスコア、すなわち約０．５〜１．０、好ましくは２．
０〜３．０をもたらすが、請求される指標（すなわち０．０１mg〜３０mg／ウサ
ギ）のための臨床的に関連する量における用量反応曲線のプラトーで４より明ら
かに低いスコアをもたらす。
【００３６】
プロゲステロン機能を拮抗するメソプロゲスチンの能力も、３〜４に及ぶＭｃ
Ｐｈｉａｌスコアを導くプロゲステロン量を用いるＭｃＰｈａｉｌテストにおい
て試験される。メソプロゲスチンは有意な量に対するプロゲステロンの効果を阻
害するが、最大阻害はＲＵ４８６又は他の純粋な抗プロゲスチン（例えばオナプ
リストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ））で誘導され得るもの以下である。従って
、メソプロゲスチンは婦人科医学的治療における新規な臨床上での適用について
の理論的根拠を提供する、中間体の活性レベルにおいてＰＲの機能を安定化する
。相当する機能的状態はプロゲスチン又は抗プロゲスチンによって達成され得な
い。
Ｐｈｉａｌスコアを導くプロゲステロン量を用いるＭｃＰｈａｉｌテストにおい
て試験される。メソプロゲスチンは有意な量に対するプロゲステロンの効果を阻
害するが、最大阻害はＲＵ４８６又は他の純粋な抗プロゲスチン（例えばオナプ
リストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ））で誘導され得るもの以下である。従って
、メソプロゲスチンは婦人科医学的治療における新規な臨床上での適用について
の理論的根拠を提供する、中間体の活性レベルにおいてＰＲの機能を安定化する
。相当する機能的状態はプロゲスチン又は抗プロゲスチンによって達成され得な
い。
【００３７】
請求される指標においてメソプロゲスチンの有用性を証明する薬理学的な結果
メソプロゲスチンのＰＲアンタゴニスト及びアゴニスト特性は、Ｓｅｌｙｅに
従うＭｃＰｈａｉｌテストにおいてエストロゲンの初回抗原刺激を受けたウサギ
で評価された（Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345-346）。
従うＭｃＰｈａｉｌテストにおいてエストロゲンの初回抗原刺激を受けたウサギ
で評価された（Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345-346）。
【００３８】
Ａ）ウサギにおけるメソプロゲスチンのＰＲアゴニスト特性の評価（図１Ａ）
Ｊ８６７，Ｊ９５６，Ｊ１０４２及びＲＵ４８６のプロゲスターゲン活性（用
量範囲：０．００３〜１００mg／ウサギ）は、プロゲステロンの非存在下での皮
下（ｓ．ｃ．）処置から４日後に、エストラジオールの初回抗原刺激を受けた若
いウサギにおいて評価された。メソプロゲスチンのプロゲスターゲン効果は０．
０３mg／ウサギと等しい、又はそれ以上の用量で観察された。プロゲステロンは
、０．１mgに等しい又はそれ以上の用量での子宮内膜の変化を誘導し、これは１
mg／ウサギで最大効果に達した（ほぼ４のＭｃＰｈａｉｌスコア）。試験したい
ずれのメソプロゲスチンも（Ｊ１０４２，Ｊ８６７，Ｊ９５６）、プロゲステロ
ンの最大効果に到達しなかった。Ｊ９５６は、０．３〜１mg／ウサギにおけるＭ
ｃＰｈａｉｌスコア１．５の最大効果で、この試験における二相性の反応を示し
た。
量範囲：０．００３〜１００mg／ウサギ）は、プロゲステロンの非存在下での皮
下（ｓ．ｃ．）処置から４日後に、エストラジオールの初回抗原刺激を受けた若
いウサギにおいて評価された。メソプロゲスチンのプロゲスターゲン効果は０．
０３mg／ウサギと等しい、又はそれ以上の用量で観察された。プロゲステロンは
、０．１mgに等しい又はそれ以上の用量での子宮内膜の変化を誘導し、これは１
mg／ウサギで最大効果に達した（ほぼ４のＭｃＰｈａｉｌスコア）。試験したい
ずれのメソプロゲスチンも（Ｊ１０４２，Ｊ８６７，Ｊ９５６）、プロゲステロ
ンの最大効果に到達しなかった。Ｊ９５６は、０．３〜１mg／ウサギにおけるＭ
ｃＰｈａｉｌスコア１．５の最大効果で、この試験における二相性の反応を示し
た。
【００３９】
Ｂ）ウサギにおけるメソプロゲスチンのＰＲアンタゴニスト特性の評価（図１Ｂ
） 同様に、Ｊ８６７，Ｊ９５６，Ｊ１０４２及びＲＵ４８６の抗プロゲスターゲ
ン活性が（用量範囲：０．００１〜１００mg／ウサギ）、プロゲステロンの存在
下（１mg／ウサギｓ．ｃ．）での皮下（ｓ．ｃ．）処置から４日後に、エストラ
ジオールの初回抗原刺激を受けた若いウサギにおいて評価された。メソプロゲス
チン及びＲＵ４８６に対する最初の抗プロゲスターゲン効果は、０．３〜１mg／
ウサギの用量で観察された（ＭｃＰｈａｉｌインデックスＯ＝変化無し；４＝完
全な変化）。より高い臨床的に関連する用量（すなわち３〜３０mg／ウサギ）で
のメソプロゲスチンの抗ゲスターゲン活性はＲＵ４８６のものより低かった。
） 同様に、Ｊ８６７，Ｊ９５６，Ｊ１０４２及びＲＵ４８６の抗プロゲスターゲ
ン活性が（用量範囲：０．００１〜１００mg／ウサギ）、プロゲステロンの存在
下（１mg／ウサギｓ．ｃ．）での皮下（ｓ．ｃ．）処置から４日後に、エストラ
ジオールの初回抗原刺激を受けた若いウサギにおいて評価された。メソプロゲス
チン及びＲＵ４８６に対する最初の抗プロゲスターゲン効果は、０．３〜１mg／
ウサギの用量で観察された（ＭｃＰｈａｉｌインデックスＯ＝変化無し；４＝完
全な変化）。より高い臨床的に関連する用量（すなわち３〜３０mg／ウサギ）で
のメソプロゲスチンの抗ゲスターゲン活性はＲＵ４８６のものより低かった。
【００４０】
堕胎薬活性に関してヒトにおける効果の良好な予測を可能にするモルモットモ
デルにおいて（Elger W, Beier S., Chwalisz K, Fahnrich M, Hasan SH, Hende
rson D, Neef G, Rohde R (1986) : Studies on the mechanism of action of p
rogesterone antagonists. J. Steroid Biochem 25 : 835-845）、メソプロゲス
チンＪ８６７，Ｊ９１２，Ｊ９５６，Ｊ１０４２は、最大１００mg／kg／日で２
０％の最大流産率に達する。
デルにおいて（Elger W, Beier S., Chwalisz K, Fahnrich M, Hasan SH, Hende
rson D, Neef G, Rohde R (1986) : Studies on the mechanism of action of p
rogesterone antagonists. J. Steroid Biochem 25 : 835-845）、メソプロゲス
チンＪ８６７，Ｊ９１２，Ｊ９５６，Ｊ１０４２は、最大１００mg／kg／日で２
０％の最大流産率に達する。
【００４１】
Ｃ）堕胎効果の評価
生理学的背景：
モルモットは、ヒトの妊娠及び出産の関連モデルとみなされる（Elger W, Fae
hnrich M, Beier S, Quing SS, Chwalisz K (1987). Endometrial and myometri
al effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am J Obs
tet Gynecol 157 : 1065-1074 ; Elger W, Neet G, Beier S, Faehnrich M, Gru
endel M, Heermann J, Malmendier A, Laurent D, Puri CP, Singh MM, Hasan S
H, Becker H (1992). Evaluation of antifertility activities of antigestag
ens in animal model. In : Puri P and Van Look PFA (eds), Current Concept
s in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastern Limited, New D
elhi, pp. 303-328 ; Elger W, Faehnrich M, Beier S, Qing SS, Chwalisz K (
1986). Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guine
a pigs. Contraception 6 : 47-62 ; Elger W, Chwalisz K, Faehnrich M, Hasa
n SH, Laurent D, Beier S, Ottow E, Neef G, Garfield RE (1990). Studies o
n labor-conditioning and labor-inducing effects of antiprogesterones in
animal model. In : Garfield RE (eds), Norwell, pp. 153-175. ）。この種に
おける抗プロゲスチンの流産機構は陣痛の開始であり、そして最終的には受胎産
物の娩出である。非常に初期の妊娠の間の、ラットにおける堕胎効果は、子宮収
縮の開始よりもむしろ、着床に対する阻害効果を反映する。前記ラットモデルに
おける研究は、ヒトの妊娠を終結させる抗プロゲスチンの潜在性の「過大評価」
を導く。反対に、モルモットモデルにおいては、抗プロゲスチン量と関係無く、
ヒトの状況と似た、進行中の妊娠の高い割合が存在していた（上述のElger et a
l., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction ）。更に、
ヒト及びモルモット両方において、陣痛の誘導に関する抗プロゲスチンとプロス
タグランジンとの間の強力な相乗作用が存在していた（上文の文献及びElger W,
Beier S (1983). Prostaglandine und Antigestagene fuer den Schwangerscha
ftsabbruch (Prostaglandins and antigestagens for pregnancy termination).
German Patent DE 3337450 12 ; Van Look P, Bygdeman M (1989). Antiproges
tational steroids : a new dimension in human fertility regulation. Oxfor
d reviews of reproductive medicine 11 : 2-60を参照を参照のこと）。
hnrich M, Beier S, Quing SS, Chwalisz K (1987). Endometrial and myometri
al effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am J Obs
tet Gynecol 157 : 1065-1074 ; Elger W, Neet G, Beier S, Faehnrich M, Gru
endel M, Heermann J, Malmendier A, Laurent D, Puri CP, Singh MM, Hasan S
H, Becker H (1992). Evaluation of antifertility activities of antigestag
ens in animal model. In : Puri P and Van Look PFA (eds), Current Concept
s in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastern Limited, New D
elhi, pp. 303-328 ; Elger W, Faehnrich M, Beier S, Qing SS, Chwalisz K (
1986). Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guine
a pigs. Contraception 6 : 47-62 ; Elger W, Chwalisz K, Faehnrich M, Hasa
n SH, Laurent D, Beier S, Ottow E, Neef G, Garfield RE (1990). Studies o
n labor-conditioning and labor-inducing effects of antiprogesterones in
animal model. In : Garfield RE (eds), Norwell, pp. 153-175. ）。この種に
おける抗プロゲスチンの流産機構は陣痛の開始であり、そして最終的には受胎産
物の娩出である。非常に初期の妊娠の間の、ラットにおける堕胎効果は、子宮収
縮の開始よりもむしろ、着床に対する阻害効果を反映する。前記ラットモデルに
おける研究は、ヒトの妊娠を終結させる抗プロゲスチンの潜在性の「過大評価」
を導く。反対に、モルモットモデルにおいては、抗プロゲスチン量と関係無く、
ヒトの状況と似た、進行中の妊娠の高い割合が存在していた（上述のElger et a
l., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction ）。更に、
ヒト及びモルモット両方において、陣痛の誘導に関する抗プロゲスチンとプロス
タグランジンとの間の強力な相乗作用が存在していた（上文の文献及びElger W,
Beier S (1983). Prostaglandine und Antigestagene fuer den Schwangerscha
ftsabbruch (Prostaglandins and antigestagens for pregnancy termination).
German Patent DE 3337450 12 ; Van Look P, Bygdeman M (1989). Antiproges
tational steroids : a new dimension in human fertility regulation. Oxfor
d reviews of reproductive medicine 11 : 2-60を参照を参照のこと）。
【００４２】
陣痛誘導活性の評価：図２
妊娠モルモットを妊娠４３及び４４日目に処置し、そして妊娠期間の５０日目
まで観察した。種々の処置の効果については、表１及び図２を参照のこと。この
モデルにとって、娩出が処置から数日遅れて起こることは典型的なことである。
メソプロゲスチンがＲＵ４８６と比較して非常に低下した堕胎活性を有すること
も理解される。以下の堕胎活性の順位が明らかとなった：ＲＵ４８６＞Ｊ９５６
＞Ｊ８６７，Ｊ９１２＞Ｊ１０４２。堕胎活性に関する差異は、定性的なもので
あると思われる。使用量を増すことにより、メソプロゲスチンの低い堕胎活性を
克服することは不可能である。
まで観察した。種々の処置の効果については、表１及び図２を参照のこと。この
モデルにとって、娩出が処置から数日遅れて起こることは典型的なことである。
メソプロゲスチンがＲＵ４８６と比較して非常に低下した堕胎活性を有すること
も理解される。以下の堕胎活性の順位が明らかとなった：ＲＵ４８６＞Ｊ９５６
＞Ｊ８６７，Ｊ９１２＞Ｊ１０４２。堕胎活性に関する差異は、定性的なもので
あると思われる。使用量を増すことにより、メソプロゲスチンの低い堕胎活性を
克服することは不可能である。
【表１】
【００４３】本発明の目的のためのエストロゲン及びメソプロゲスチンの適用型及び投与法：
本発明のエストロゲン的な観点は、常用のエストロゲン補充療法に類似のもの
である。従って、エストロゲンとして有効な任意の化合物は、既知の用量で、そ
してエストロゲン補充療法に関して知られている方法に従い使用され得る。
である。従って、エストロゲンとして有効な任意の化合物は、既知の用量で、そ
してエストロゲン補充療法に関して知られている方法に従い使用され得る。
【００４４】
エストロゲンとして、全てのエストロゲン的に活性な化合物が本発明の目的に
適している。 ・本発明の範囲内で使用され得るエストロゲンは、例えばエチニルエストラジオ
ール、１７β−エストラジオール並びにそのエステル、例えばエストラジオール
−３−安息香酸塩、エストラジオール−１７−吉草酸塩、−シピオネート（ｃｙ
ｐｉｏｎａｔｅ）、−ウンデシレート（ｕｎｄｅｃｙｌａｔｅ）、−エナンテー
ト（ｅｎａｎｔｈａｔｅ）及び／又は他のエストラジオールエステル（ＵＳ−Ｐ
Ｓ２，６１１，７７３、ＵＳ−ＰＳ２，９９０，４１４、ＵＳ−ＰＳ２，０５４
，２７１、ＵＳ−ＰＳ２，２２５，４１９及びＵＳ−ＰＳ２，１５６，５９９）
並びに複合エストロゲンである。 ・エストラジオール−、エチニルエストラジオール−及びエストロン−３−スル
ファミン酸塩（ｓｕｌｆａｍａｔｅ）、例えばエストロン−Ｎ，Ｎ−ジメチルス
ルファミン酸塩、エストロン−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファミン酸塩、エチニルエ
ストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミン酸塩、エチニルエストラジ
オール−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファミン酸塩、エチニルエストラジオール−
３−Ｎ，Ｎ−テトラメチレンスルファミン酸塩、エストロンスルファミン酸塩、
エストラジオール−３−スルファミン酸塩、エストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルスルファミン酸塩、エストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファミ
ン酸塩、エチニルエストラジオール−３−スルファミン酸塩の全てが、相当する
３−ヒドロキシ化合物のためのプロドラッグを表し（W. Elger et al., in J. S
teroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 55, No. 3/4, 395-403, 1995 ; DE 44 29
398 A1及びDE 44 29 397 A1）、本発明に従う医薬剤においても使用され得る。
・最後に、ステロイド骨格のＤ環を修飾した１７α−及び１７β−エストラジオ
ールの経口的に生物適合性のある誘導体も適している。 ・天然エストロゲン（更に複合エストロゲン）又は天然エストロゲンのプロドラ
ッグの使用は本発明に従うのが好ましい。
適している。 ・本発明の範囲内で使用され得るエストロゲンは、例えばエチニルエストラジオ
ール、１７β−エストラジオール並びにそのエステル、例えばエストラジオール
−３−安息香酸塩、エストラジオール−１７−吉草酸塩、−シピオネート（ｃｙ
ｐｉｏｎａｔｅ）、−ウンデシレート（ｕｎｄｅｃｙｌａｔｅ）、−エナンテー
ト（ｅｎａｎｔｈａｔｅ）及び／又は他のエストラジオールエステル（ＵＳ−Ｐ
Ｓ２，６１１，７７３、ＵＳ−ＰＳ２，９９０，４１４、ＵＳ−ＰＳ２，０５４
，２７１、ＵＳ−ＰＳ２，２２５，４１９及びＵＳ−ＰＳ２，１５６，５９９）
並びに複合エストロゲンである。 ・エストラジオール−、エチニルエストラジオール−及びエストロン−３−スル
ファミン酸塩（ｓｕｌｆａｍａｔｅ）、例えばエストロン−Ｎ，Ｎ−ジメチルス
ルファミン酸塩、エストロン−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファミン酸塩、エチニルエ
ストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミン酸塩、エチニルエストラジ
オール−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファミン酸塩、エチニルエストラジオール−
３−Ｎ，Ｎ−テトラメチレンスルファミン酸塩、エストロンスルファミン酸塩、
エストラジオール−３−スルファミン酸塩、エストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルスルファミン酸塩、エストラジオール−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファミ
ン酸塩、エチニルエストラジオール−３−スルファミン酸塩の全てが、相当する
３−ヒドロキシ化合物のためのプロドラッグを表し（W. Elger et al., in J. S
teroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 55, No. 3/4, 395-403, 1995 ; DE 44 29
398 A1及びDE 44 29 397 A1）、本発明に従う医薬剤においても使用され得る。
・最後に、ステロイド骨格のＤ環を修飾した１７α−及び１７β−エストラジオ
ールの経口的に生物適合性のある誘導体も適している。 ・天然エストロゲン（更に複合エストロゲン）又は天然エストロゲンのプロドラ
ッグの使用は本発明に従うのが好ましい。
【００４５】
メソプロゲスチンは、既に他のもので開示されている様なエストロゲンと一緒
に、ＨＲＴ養生法における抗プロゲスチンと同様に使用され得る。
に、ＨＲＴ養生法における抗プロゲスチンと同様に使用され得る。
【００４６】
ＷＯ−Ａ ９４／１８９８３と同様に、両活性物質エストロゲン及びメソプロ
ゲスチンが、同時に、一緒に又は別々に、そして連続して投与される。この投与
は、その医薬製剤からの活性物質の放出速度に依存して、又は各活性化合物自身
の生物学的適合性の動力学に依存して毎日又は長期間一定間隔でされ得る。
ゲスチンが、同時に、一緒に又は別々に、そして連続して投与される。この投与
は、その医薬製剤からの活性物質の放出速度に依存して、又は各活性化合物自身
の生物学的適合性の動力学に依存して毎日又は長期間一定間隔でされ得る。
【００４７】
エストロゲン代用物とメソプロゲスチンの治療を有効に組み合わせるための別
の可能性は、ＷＯ−Ａ ９７／３３５８９においてエストロゲン／競合的プロゲ
ステロンアンタゴニストの組み合わせについて開示されている連続投与法に従う
。
の可能性は、ＷＯ−Ａ ９７／３３５８９においてエストロゲン／競合的プロゲ
ステロンアンタゴニストの組み合わせについて開示されている連続投与法に従う
。
【００４８】
この方法に従い、エストロゲンの投与量単位は、好ましくは２８〜１１２日の
期間に及ぶ投与が意図される。
期間に及ぶ投与が意図される。
【００４９】
別の態様において、メソプロゲスチンの投与量単位は、少なくとも４日、そし
て多くて３０日の期間に及ぶ投与について提供される。
て多くて３０日の期間に及ぶ投与について提供される。
【００５０】
特別な態様は、７日の期間に及ぶ投与のためのメソプロゲスチンの投与単位を
含む。
含む。
【００５１】
前記医薬剤は、好ましくはエストロゲンの投与量単位及びメソプロゲスチンの
投与単位が前記医薬剤中に一緒に存在する様に、エストロゲンの一日投与量単位
とメソプロゲスチンの一日投与量単位の数の合計が２８又は２８＋７又は２８＋
７の倍数となる数で設計される。
投与単位が前記医薬剤中に一緒に存在する様に、エストロゲンの一日投与量単位
とメソプロゲスチンの一日投与量単位の数の合計が２８又は２８＋７又は２８＋
７の倍数となる数で設計される。
【００５２】
従って、本発明に従う医薬剤のこの態様を採用することは、正確に何週か、し
かし少なくとも４週間続く投与サイクルにつながる。
かし少なくとも４週間続く投与サイクルにつながる。
【００５３】
例として、以下の組成物が使用され得る：
・２８日単位のエストロゲン＋７日単位のメソプロゲスチン、２８日単位のエス
トロゲン＋１４日単位のメソプロゲスチン、２８日単位のエストロゲン＋２１日
単位のメソプロゲスチン、５６日単位のエストロゲン＋２１日単位のメソプロゲ
スチン等。
トロゲン＋１４日単位のメソプロゲスチン、２８日単位のエストロゲン＋２１日
単位のメソプロゲスチン、５６日単位のエストロゲン＋２１日単位のメソプロゲ
スチン等。
【００５４】
更に好ましい医薬剤の組成物も可能であるが、これらはエストロゲンの一日投
与量単位の数及びメソプロゲスチンの一日投与単位の数が、それぞれ７又は７の
倍数ではなく、これらの一日単位の合計が７で割ることができ、すなわち前記医
薬剤の採用が正確に４週又は複数の週の投与サイクルにつながることのみが重要
とされる。
与量単位の数及びメソプロゲスチンの一日投与単位の数が、それぞれ７又は７の
倍数ではなく、これらの一日単位の合計が７で割ることができ、すなわち前記医
薬剤の採用が正確に４週又は複数の週の投与サイクルにつながることのみが重要
とされる。
【００５５】
メソプロゲスチンが成分として使用されるＨＲＴのための更に別の投与法は、
閉経前後にメソプロゲスチン単独の投与で開始する。閉経が起こると思われる頃
に、エストロゲンがメソプロゲスチンに加えて投与される。その後、両成分は処
置が終了するまで一緒に投与される。
閉経前後にメソプロゲスチン単独の投与で開始する。閉経が起こると思われる頃
に、エストロゲンがメソプロゲスチンに加えて投与される。その後、両成分は処
置が終了するまで一緒に投与される。
【００５６】
あるいは、メソプロゲスチンは閉経後に、骨（骨粗鬆症の予防）及び乳腺（増
殖の阻害）に対するその組織特異的効果のために、単独で、すなわちエストロゲ
ン無しで使用され得る。その様な方法はエストロゲンを許容しない女性に有益で
あると思われる。
殖の阻害）に対するその組織特異的効果のために、単独で、すなわちエストロゲ
ン無しで使用され得る。その様な方法はエストロゲンを許容しない女性に有益で
あると思われる。
【００５７】
このことは、既に閉経前後の時期においても信頼性のある無月経の誘導を導き
、そしてこの時期においてなおも必要とされる避妊を保証する。他の代わりとな
る避妊手段も必要だろうが、これらは無月経を達成しない。
、そしてこの時期においてなおも必要とされる避妊を保証する。他の代わりとな
る避妊手段も必要だろうが、これらは無月経を達成しない。
【００５８】
閉経前後の女性は、抑えきれない出血の割合の増大を示す。このことは、主に
黄体の欠損による不適当なプロゲステロン産生に起因する。エストロゲンの産生
は一般に閉経前後の女性において維持されている。従って、メソプロゲスチンは
、子宮内膜を安定させるために閉経前に投与される。当業者にとって周知の様に
、エストロゲンレベルの測定によって評価され得る閉経後に、メソプロゲスチン
はエストロゲン又はエストロゲン混合物と組み合わせて与えられる。
黄体の欠損による不適当なプロゲステロン産生に起因する。エストロゲンの産生
は一般に閉経前後の女性において維持されている。従って、メソプロゲスチンは
、子宮内膜を安定させるために閉経前に投与される。当業者にとって周知の様に
、エストロゲンレベルの測定によって評価され得る閉経後に、メソプロゲスチン
はエストロゲン又はエストロゲン混合物と組み合わせて与えられる。
【００５９】
閉経後、メソプロゲスチンは、子宮内膜の増殖を抑制することによって、エス
トロゲン置換療法に必要とされる子宮内膜の保護を補助する。本発明に従うメソ
プロゲスチンとエストロゲンのこの組み合わせは、閉経前後の間の無月経の誘導
及び維持を保証する。
トロゲン置換療法に必要とされる子宮内膜の保護を補助する。本発明に従うメソ
プロゲスチンとエストロゲンのこの組み合わせは、閉経前後の間の無月経の誘導
及び維持を保証する。
【００６０】
更に、前記投与は、その医薬製剤からの活性物質の放出速度に依存して、又は
各活性化合物自身の生物学的適合性の動力学に依存して毎日又は長期間一定の間
隔でされてもよい。
各活性化合物自身の生物学的適合性の動力学に依存して毎日又は長期間一定の間
隔でされてもよい。
【００６１】
有利には、全ての投与法において、メソプロゲスチンは処置の開始から有効な
無月経を達成するために十分な用量で投与される。無月経を誘導し、そして維持
することができる、その様なメソプロゲスチンの用量は、慣習的かつ常用の方法
によって、例えば臨床試験において有効性を決定することによって決定され得る
。
無月経を達成するために十分な用量で投与される。無月経を誘導し、そして維持
することができる、その様なメソプロゲスチンの用量は、慣習的かつ常用の方法
によって、例えば臨床試験において有効性を決定することによって決定され得る
。
【００６２】
古典的なエストロゲン／ゲスターゲン−ＨＲＴ−調製物と比較して、本明細書
で開示するＨＲＴ法の著しい利点は、前記処置の開始に由来する無月経である（
エストロゲン／ゲスターゲン調製物は最初の投与サイクルにおいて抑えきれない
出血並びに脂質の代謝及び状態に対する効果の低下をもたらす）。
で開示するＨＲＴ法の著しい利点は、前記処置の開始に由来する無月経である（
エストロゲン／ゲスターゲン調製物は最初の投与サイクルにおいて抑えきれない
出血並びに脂質の代謝及び状態に対する効果の低下をもたらす）。
【００６３】
プロゲステロンアンタゴニストを含む投与法と比較して、メソプロゲスチンは
固有の部分的プロゲスターゲン活性による、より多くの平衡化された子宮内膜の
保護を提供する。プロゲステロン受容体におけるアゴニスト活性の存在は、子宮
内膜に対する無競争のエストロゲン効果による、子宮内膜の保護、すなわち子宮
内膜の過形成の予防に関して有益である。ＲＵ４８６による子宮内膜の延長され
た処置後の、子宮内膜の過刺激の徴候は、既に説明されている（Murphy AA, Ket
tel LM, Morales AJ, et al., (1995) Endometrial effects of long term, low
-dose administration of RU486, Fertil. Steril. 63 : 761-766 ）。他方で、
プロゲスチンの欠点、すなわち脂質の代謝及び状態に対するネガティブな効果は
、メソプロゲスチン処置の間に低下し、又は無くなる。更に、堕胎薬としての誤
用に関する可能性が無いのは、堕胎を誘導するのに必要とされるメソプロゲスチ
ンの量が大量であるためである。
固有の部分的プロゲスターゲン活性による、より多くの平衡化された子宮内膜の
保護を提供する。プロゲステロン受容体におけるアゴニスト活性の存在は、子宮
内膜に対する無競争のエストロゲン効果による、子宮内膜の保護、すなわち子宮
内膜の過形成の予防に関して有益である。ＲＵ４８６による子宮内膜の延長され
た処置後の、子宮内膜の過刺激の徴候は、既に説明されている（Murphy AA, Ket
tel LM, Morales AJ, et al., (1995) Endometrial effects of long term, low
-dose administration of RU486, Fertil. Steril. 63 : 761-766 ）。他方で、
プロゲスチンの欠点、すなわち脂質の代謝及び状態に対するネガティブな効果は
、メソプロゲスチン処置の間に低下し、又は無くなる。更に、堕胎薬としての誤
用に関する可能性が無いのは、堕胎を誘導するのに必要とされるメソプロゲスチ
ンの量が大量であるためである。
【００６４】
全ての態様に従い、エストロゲンは毎日の投与が意図される投与量単位で存在
し得る。
し得る。
【００６５】
メソプロゲスチンも、一日の経口投与量単位で存在し得る。
【００６６】
メソプロゲスチンの投与量単位が７日間に及ぶ投与のために提供される場合、
これらの投与量単位は一週間に一回投与され得る投与量単位の形態で有利に存在
し得る。
これらの投与量単位は一週間に一回投与され得る投与量単位の形態で有利に存在
し得る。
【００６７】
一週間に一回投与すべきその様な投与量単位において、メソプロゲスチンは、
好ましくは活性成分の徐放をもたらす製剤に調製されるべきである。
好ましくは活性成分の徐放をもたらす製剤に調製されるべきである。
【００６８】
以下の連続的な投与法の投与例は以下のものを含む：
・２〜３ヶ月のエストロゲン、これに続く１〜３０日のメソプロゲスチン
・別のＥ及びメソプロゲスチン投与、いわゆる３日間のオン／オフ投与法：３日
のエストロゲン、これに続く３日のメソプロゲスチン、これに続く３日のエスト
ロゲン、等（注釈：このプロゲスチン／エストロゲン投与法は、無月経を達成す
るために現在米国で使用されている）。
のエストロゲン、これに続く３日のメソプロゲスチン、これに続く３日のエスト
ロゲン、等（注釈：このプロゲスチン／エストロゲン投与法は、無月経を達成す
るために現在米国で使用されている）。
【００６９】
メソプロゲスチンの徐放は、当業者に容易に理解される様に、例えば混成錠剤
として経口投与され得る投与量単位を調製することによって、又は時限の分解コ
ーティングを有する、経口投与され得る、投与量単位を提供することによって達
成され得る。
として経口投与され得る投与量単位を調製することによって、又は時限の分解コ
ーティングを有する、経口投与され得る、投与量単位を提供することによって達
成され得る。
【００７０】
有効な前駆体の遊離ヒドロキシ基の誘導体化、例えばエステル化によって、本
発明に従う医薬剤の製造に使用されるメソプロゲスチンも、この前駆体よりも長
期間の半減期を有することがある。結果として、より長期間存続する作用も達成
される。
発明に従う医薬剤の製造に使用されるメソプロゲスチンも、この前駆体よりも長
期間の半減期を有することがある。結果として、より長期間存続する作用も達成
される。
【００７１】
メソプロゲスチンは、好ましくは化合物群Ｊ８６７，Ｊ９１２，Ｊ９５６，Ｊ
１０４２から選択される。
１０４２から選択される。
【００７２】
本発明の目的のために、エストロゲン メソプロゲスチンの製剤は調剤は、完
全に常用の方法で、エストロゲンのためのホルモン補充療法におけるそれらの個
々の使用のためのこれらの化合物の調剤について既に知られている様なもの、例
えばＣｙｃｌｏ−Ｐｒｏｇｙｎｏｖａの方法で、あるいはＪ８６７の場合ＤＥ
４３ ３２ ２８３に記載のもので行われる。
全に常用の方法で、エストロゲンのためのホルモン補充療法におけるそれらの個
々の使用のためのこれらの化合物の調剤について既に知られている様なもの、例
えばＣｙｃｌｏ−Ｐｒｏｇｙｎｏｖａの方法で、あるいはＪ８６７の場合ＤＥ
４３ ３２ ２８３に記載のもので行われる。
【００７３】
特に、ＷＯ−Ａ ９３／１７６８６及びＷＯ−Ａ ９４／１８９８３に含まれ
る情報に対しても引用がなされる。
る情報に対しても引用がなされる。
【００７４】
エストロゲン及びメソプロゲスチンの経口投与に加えて、前記成分のうちの１
つ又は両方を経皮的に、例えば、エストロゲンの投与について最もよく知られて
いる皮膚パッチ（Ｃｌｉｍａｒａ Ｐａｔｃｈ）を投与することも同様に可能で
ある。
つ又は両方を経皮的に、例えば、エストロゲンの投与について最もよく知られて
いる皮膚パッチ（Ｃｌｉｍａｒａ Ｐａｔｃｈ）を投与することも同様に可能で
ある。
【００７５】
更に、子宮内放出系（Ｍｉｒｅｎａを参照のこと）を用いる投与も行われ得る
が、この変形は本発明の範囲において好ましくない。
が、この変形は本発明の範囲において好ましくない。
【００７６】
蓄積（ｄｅｐｏｔ）製剤としての１又は両方の成分の投与も可能である。
【００７７】
最後に、全ての上述した投与の形態が組み合わせられ得る。例えば、エストロ
ゲンは皮膚パッチによって経皮的に投与されることがあり、そしてプロゲステロ
ンアンタゴニストは、蓄積製剤として毎日経口的に、あるいは１又は複数回投与
されることがある。
ゲンは皮膚パッチによって経皮的に投与されることがあり、そしてプロゲステロ
ンアンタゴニストは、蓄積製剤として毎日経口的に、あるいは１又は複数回投与
されることがある。
【００７８】
エストロゲンは、本発明に従い一日投与量単位当たり、１〜２mgの量の１７β
−エストラジオール又は生物学的に等価な量の別のエストロゲンに含まれる。
−エストラジオール又は生物学的に等価な量の別のエストロゲンに含まれる。
【００７９】
本発明の目的のための他のエストロゲンの生物学的に等価な量として、以下の
量が考えられ得る： ・エチニルエストラジオール５〜３５μｇ ・複合型エストロゲン０．３〜１．２５mg ・経皮投与のエストロゲンの場合、当該経皮投与系は、毎日約５０μｇの１７β
−エストラジオール又は生物学的に等価な量の別のエストロゲンを放出するはず
である。 ・膣クリーム又は膣リングを用いるエストロゲンの投与も可能である。１７β−
エストラジオールの場合の一日量は約１．２５mgないし０．２mgである。この場
合、これらは単なる概略値である。
量が考えられ得る： ・エチニルエストラジオール５〜３５μｇ ・複合型エストロゲン０．３〜１．２５mg ・経皮投与のエストロゲンの場合、当該経皮投与系は、毎日約５０μｇの１７β
−エストラジオール又は生物学的に等価な量の別のエストロゲンを放出するはず
である。 ・膣クリーム又は膣リングを用いるエストロゲンの投与も可能である。１７β−
エストラジオールの場合の一日量は約１．２５mgないし０．２mgである。この場
合、これらは単なる概略値である。
【００８０】
本発明に従う医薬剤において、メソプロゲスチンは、各投与量単位において、
好ましくは、意図される期間に及んで使用される場合、無月経の発生に十分なほ
どの量で含まれる。
好ましくは、意図される期間に及んで使用される場合、無月経の発生に十分なほ
どの量で含まれる。
【００８１】
本発明に従う医薬剤の特に好ましい態様において、メソプロゲスチンは各投与
量単位において、０．５mg〜５０mg、好ましくは１mg〜２５mgのＪ８６７に等し
い量で含まれる。生物学的に等価のメソプロゲスチンの用量は、ＭｃＰｈａｉｌ
テストで評価され得る。
量単位において、０．５mg〜５０mg、好ましくは１mg〜２５mgのＪ８６７に等し
い量で含まれる。生物学的に等価のメソプロゲスチンの用量は、ＭｃＰｈａｉｌ
テストで評価され得る。
【００８２】
本発明に従う医薬剤を含むパッケージングは、それぞれ意図される投与形態の
成分メソプロゲスチン（及びエストロゲン）に加えて（経口投与されるピル、コ
ート型錠剤等の形態、ブリスターパックであり、これらはエストロゲン及び／又
はプロゲステロンアンタゴニストに適していると思われ、あるいは皮膚パッチと
してのエストロゲン及びピル、コート型錠剤等の形態、蓄積物として一旦投与さ
れるべきブリスター又はカプセル内のプロゲステロンアンタゴニスト）、前記パ
ッケージングが更に、医薬剤の使用のための説明書（添付文書）を含む様に調製
される。
成分メソプロゲスチン（及びエストロゲン）に加えて（経口投与されるピル、コ
ート型錠剤等の形態、ブリスターパックであり、これらはエストロゲン及び／又
はプロゲステロンアンタゴニストに適していると思われ、あるいは皮膚パッチと
してのエストロゲン及びピル、コート型錠剤等の形態、蓄積物として一旦投与さ
れるべきブリスター又はカプセル内のプロゲステロンアンタゴニスト）、前記パ
ッケージングが更に、医薬剤の使用のための説明書（添付文書）を含む様に調製
される。
【００８３】
上文又は下文で引用される全ての出願、特許及び公報、並びに米国出願番号０
９／３８６，１４０として１９９９年８月３１日に出願され、そして２０００年
８月２９日に仮出願に変更された、対応する仮出願の全開示が引用によって本明
細書に組み入れられる。
９／３８６，１４０として１９９９年８月３１日に出願され、そして２０００年
８月２９日に仮出願に変更された、対応する仮出願の全開示が引用によって本明
細書に組み入れられる。
【００８４】
前述の例は、前述の例において使用されるものの代わりに一般に、又は具体的
に記載した本発明の反応物及び／又は実施条件を行うことによって同様の成功で
繰り返され得る。
に記載した本発明の反応物及び／又は実施条件を行うことによって同様の成功で
繰り返され得る。
【００８５】
前述の記載から、当業者は本発明の必須の特徴を容易に確かめることができ、
そして本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、それを様々な利用及び条件に
適合させるために本発明の様々な変更及び修飾を行うことができる。
そして本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、それを様々な利用及び条件に
適合させるために本発明の様々な変更及び修飾を行うことができる。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 シューベルト，ゲルト
ドイツ連邦共和国，07753 イェーナ，カ
エテ−コル−ビッツ−シュトラーセ 13
Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 ZC111 ZC112
4C086 AA01 DA09 MA02 MA04 ZC11
Claims (7)
- 【請求項１】 ホルモン補充療法（ＨＲＴ）のための薬物の製造のための、
医薬成分としてのメソプロゲスチン（ｍｅｓｏｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）の使用。 - 【請求項２】 ＨＲＴのための薬物の製造のための、エストロゲンと一緒の
、請求項１に記載のメソプロゲスチンの使用。 - 【請求項３】 １．０〜５０．０mgの一日量の、請求項１又は２に記載のメ
ソプロゲスチンの使用。 - 【請求項４】 メソプロゲスチンの一日量が５．０〜２５．０mgである、請
求項３に記載の使用。 - 【請求項５】 前記一日量が１０．０〜２５．０である、請求項４に記載の
使用。 - 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の、メソプロゲスチンと
してのＪ８６７，Ｊ９１２，Ｊ８５６及びＪ１０４２の使用。 - 【請求項７】 請求項２に記載の、エストロゲンとしてのエチニルエストラ
ジオール、エストラジオール、エストラジオールエステル、又は１７β−エチニ
ルエストラジオール若しくは１７β−エストラジオールの３−スルファミン酸塩
（ｓｕｌｆａｍａｔ）の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| US09/386,140 | 1999-08-31 | ||
| PCT/US2000/023771 WO2001034126A2 (en) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=23524333
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|---|---|---|---|
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07149789A (ja) * | 1993-09-20 | 1995-06-13 | Jenapharm Gmbh | 新規な１１−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤 |
| JPH07149790A (ja) * | 1993-09-20 | 1995-06-13 | Jenapharm Gmbh | 新規な１１−ベンズアルドキシム−１７β−メトキシ−１７α−メトキシメチル−エストラジエン誘導体、その製法およびその物質を含有する医薬製剤 |
| JPH08510993A (ja) * | 1993-02-25 | 1996-11-19 | ザ メディカル カレッジ オブ ハンプトン ロード | ホルモン補充方法 |
| WO1997033589A1 (de) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sequentielle estrogen/progesteronantagonist-kombination für die hormonersatz-therapie |
| WO1997049407A1 (en) * | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Akzo Nobel N.V. | Progestogen-anti-progestogen regimens |
| JPH10507461A (ja) * | 1994-10-24 | 1998-07-21 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | 必要に応じて女性の稔性を調節するための競合的プロゲステロン拮抗物質 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2054271A (en) | 1932-05-17 | 1936-09-15 | Schering Kahlbaum Ag | Production of crystallized hormone esters |
| DE699310C (de) | 1936-11-20 | 1940-11-27 | Chemische Ind Ges | Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung veresterten Verbindungen vom Typus des Oestradiols |
| US2225419A (en) | 1937-03-01 | 1940-12-17 | Schering Corp | Process for the conversion of 17-cisalcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series into the corresponding 17-trans-alcohols |
| US2611773A (en) | 1951-08-21 | 1952-09-23 | Upjohn Co | Estradiol 17-cyclopenetanepropionate |
| US2990414A (en) | 1957-03-26 | 1961-06-27 | Syntex Sa | 17-undecenoate of estradiol |
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| MX9301121A (es) * | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| DE4225623C2 (de) * | 1992-08-03 | 1994-06-30 | Karl Hehl | Verfahren zur Herstellung einer pulverförmigen Spritzgußmasse für die Herstellung von Porzellan und deren Verwendung |
| US5391557A (en) * | 1993-10-15 | 1995-02-21 | Eli Lilly And Company | Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome |
| WO1998005679A2 (en) * | 1996-08-05 | 1998-02-12 | Duke University | Mixed agonists of the progesterone receptor and assays therefor |
| DE19809845A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| SK10032001A3 (sk) * | 1999-01-14 | 2002-05-09 | Bayer Corporation | Substituované 2-aryliminoheterocykly a prostriedky s ich obsahom na použitie ako činidlo viažuce receptor progesterónu |
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- 2000-08-31 AT AT00991840T patent/ATE413168T1/de not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-26 BG BG106443A patent/BG65846B1/bg unknown
- 2002-02-26 ZA ZA200201621A patent/ZA200201621B/en unknown
- 2002-02-27 IL IL148417A patent/IL148417A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-28 NO NO20021000A patent/NO20021000L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-28 MX MXPA02002190A patent/MXPA02002190A/es active IP Right Grant
- 2002-03-27 LT LT2002037A patent/LT5011B/lt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 LV LVP-02-54A patent/LV12942B/en unknown
- 2002-03-28 HR HR20020266A patent/HRP20020266A2/hr not_active Application Discontinuation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08510993A (ja) * | 1993-02-25 | 1996-11-19 | ザ メディカル カレッジ オブ ハンプトン ロード | ホルモン補充方法 |
| JPH07149789A (ja) * | 1993-09-20 | 1995-06-13 | Jenapharm Gmbh | 新規な１１−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤 |
| JPH07149790A (ja) * | 1993-09-20 | 1995-06-13 | Jenapharm Gmbh | 新規な１１−ベンズアルドキシム−１７β−メトキシ−１７α−メトキシメチル−エストラジエン誘導体、その製法およびその物質を含有する医薬製剤 |
| JPH10507461A (ja) * | 1994-10-24 | 1998-07-21 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | 必要に応じて女性の稔性を調節するための競合的プロゲステロン拮抗物質 |
| WO1997033589A1 (de) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sequentielle estrogen/progesteronantagonist-kombination für die hormonersatz-therapie |
| WO1997049407A1 (en) * | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Akzo Nobel N.V. | Progestogen-anti-progestogen regimens |
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