JPH07149789A - 新規な１１−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤 - Google Patents
新規な１１−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤Info
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- JPH07149789A JPH07149789A JP6224379A JP22437994A JPH07149789A JP H07149789 A JPH07149789 A JP H07149789A JP 6224379 A JP6224379 A JP 6224379A JP 22437994 A JP22437994 A JP 22437994A JP H07149789 A JPH07149789 A JP H07149789A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 治療剤として有用な11−ベンズアルドキシム
−エストラ−ジエン誘導体、その製法およびその化合物
を含有する医薬製剤を提供することを目的とする。 【構成】一般式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物は、優れたプロゲステロン抑制効果と
同時に、抗グルココルチコイド活性削減効果をもつ抗ゲ
スターゲン物質であって、エストロゲンが成長を刺激す
る病理学的に変化した細胞（子宮内膜の病巣、筋腫、乳
房および生殖器の癌腫、良性の前立腺肥大）の治療にお
いて有用である。
−エストラ−ジエン誘導体、その製法およびその化合物
を含有する医薬製剤を提供することを目的とする。 【構成】一般式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物は、優れたプロゲステロン抑制効果と
同時に、抗グルココルチコイド活性削減効果をもつ抗ゲ
スターゲン物質であって、エストロゲンが成長を刺激す
る病理学的に変化した細胞（子宮内膜の病巣、筋腫、乳
房および生殖器の癌腫、良性の前立腺肥大）の治療にお
いて有用である。
Description
【０００１】本発明は、新規な11−ベンズアルドキシム
−エストラジエン誘導体、その製法、およびその化合物
を含有する医薬製剤に関するものである。
−エストラジエン誘導体、その製法、およびその化合物
を含有する医薬製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】11β−
置換フェニルエストラトリエンはよく知られている。欧
州特許明細書057115は11β−アリール−17α−プロピニ
ル−エストラ−４，９−ジエンの製造について記載して
おり、ドイツ特許明細書3504421 は11β−（４−ホルミ
ルフェニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンと
ヒドロキシルアミンとの反応について記載している。11
β−ホルミルフェニレン基および３−ケト基を記載の方
法によりオキシム化する。さらに、シンおよびアンチ異
性体をＣ−３化合物に形成する。記載されている化合物
の有効性についてはまだ知られていない。
置換フェニルエストラトリエンはよく知られている。欧
州特許明細書057115は11β−アリール−17α−プロピニ
ル−エストラ−４，９−ジエンの製造について記載して
おり、ドイツ特許明細書3504421 は11β−（４−ホルミ
ルフェニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンと
ヒドロキシルアミンとの反応について記載している。11
β−ホルミルフェニレン基および３−ケト基を記載の方
法によりオキシム化する。さらに、シンおよびアンチ異
性体をＣ−３化合物に形成する。記載されている化合物
の有効性についてはまだ知られていない。
【０００３】プロゲステロンは月経期間中に分泌され、
そして妊娠中は卵巣および胎盤によって大量に分泌され
る。その規則性の意味については、あらゆる点でおそら
くまだ何の解明もなされていない。
そして妊娠中は卵巣および胎盤によって大量に分泌され
る。その規則性の意味については、あらゆる点でおそら
くまだ何の解明もなされていない。
【０００４】プロゲステロンは、月経周期および妊娠期
間中、エストロゲンと共に子宮の粘膜に周期的な変化を
生じさせることは知られている。排卵後、増加したプロ
ゲステロンのレベルが、子宮粘膜を胎児（胞胚）をしっ
かりと着床させる状態にする。胎児を成長させる組織の
維持もまたプロゲステロンに依存している。
間中、エストロゲンと共に子宮の粘膜に周期的な変化を
生じさせることは知られている。排卵後、増加したプロ
ゲステロンのレベルが、子宮粘膜を胎児（胞胚）をしっ
かりと着床させる状態にする。胎児を成長させる組織の
維持もまたプロゲステロンに依存している。
【０００５】妊娠中に、子宮の筋肉機能に大きな変化が
起こる。陣痛を誘発するホルモンの刺激や機械的な刺激
に対して、妊娠している子宮筋の反応は非妊娠時よりも
大きく減少するかまたは反応しなくなる。プロゲステロ
ンがここで重要な役割を果たしていることは疑いの余地
がない。ただし、妊娠のある段階、例えば出産の直前に
は、プロゲステロンの血中濃度が高くても強い反応を示
す。
起こる。陣痛を誘発するホルモンの刺激や機械的な刺激
に対して、妊娠している子宮筋の反応は非妊娠時よりも
大きく減少するかまたは反応しなくなる。プロゲステロ
ンがここで重要な役割を果たしていることは疑いの余地
がない。ただし、妊娠のある段階、例えば出産の直前に
は、プロゲステロンの血中濃度が高くても強い反応を示
す。
【０００６】非常に高いプロゲステロン値は、その他の
典型的な妊娠過程にも見られる。出産日の直前までの乳
腺の構成および子宮頚の閉鎖などがその例として挙げら
れる。
典型的な妊娠過程にも見られる。出産日の直前までの乳
腺の構成および子宮頚の閉鎖などがその例として挙げら
れる。
【０００７】プロゲステロンは排卵過程を巧妙に制御す
るのに貢献している。高投与量のプロゲステロンは、抗
排卵特性を持つことが知られている。この特性は、卵胞
の成長およびその排卵に欠くことのできない下垂体のゴ
ナドトロピンの分泌を阻害することにより生じる。一
方、成長しつつある卵胞によって分泌される比較的少量
のプロゲステロンは排卵を準備し誘発するのに活発な役
割を果たしていることが分かる。下垂体の機構（プロゲ
ステロンのゴナドトロピン分泌への一時的ないわゆる正
のフィードバック）はこの点で重要な意味を持つと思わ
れる（Loutradie,D.; Human Reproduction 6, 1991, 1
238-1240)。
るのに貢献している。高投与量のプロゲステロンは、抗
排卵特性を持つことが知られている。この特性は、卵胞
の成長およびその排卵に欠くことのできない下垂体のゴ
ナドトロピンの分泌を阻害することにより生じる。一
方、成長しつつある卵胞によって分泌される比較的少量
のプロゲステロンは排卵を準備し誘発するのに活発な役
割を果たしていることが分かる。下垂体の機構（プロゲ
ステロンのゴナドトロピン分泌への一時的ないわゆる正
のフィードバック）はこの点で重要な意味を持つと思わ
れる（Loutradie,D.; Human Reproduction 6, 1991, 1
238-1240)。
【０００８】疑いの余地なく存在する成長過程の卵胞お
よび黄体におけるプロゲステロンの機能自体については
詳しい分析がなされていない。結局は、卵胞および黄体
の内分泌腺機能を刺激および阻害する効果があるという
ことが推定できる。
よび黄体におけるプロゲステロンの機能自体については
詳しい分析がなされていない。結局は、卵胞および黄体
の内分泌腺機能を刺激および阻害する効果があるという
ことが推定できる。
【０００９】また、プロゲステロンおよびプロゲステロ
ン受容体は病態生理学的な過程にとって非常に重要であ
るということも推定できる。プロゲステロン受容体は子
宮内膜症の病巣に見出されているが、子宮、乳房の腫瘍
およびＣＮＳの腫瘍（髄膜腫）にも見出されている。こ
のような病理学的に関連のある組織の成長作用に関する
これらの受容体の役割は必ずしも血中プロゲステロン値
に依存していない。RU486＝ミフェプリストン（Mifepri
stone) （欧州特許−0057115)およびZK 98299＝オナプ
リストン（Onapristone) (ドイツ特許-OS-35 04 421)の
ようなプロゲステロン拮抗薬としての特性を持つ物質
は、無視できる程度のプロゲステロン血中値であって
も、遠くまで及ぶ機能的変化を引き起こす傾向があるこ
とが明かにされている。プロゲステロンで満たされてい
ないプロゲステロン受容体の転写効果を変更することが
この点の決め手となると考えられる（Chwalisz, K.らに
よりEndocrinology, 129, 317-322, 1991 に記載）。
ン受容体は病態生理学的な過程にとって非常に重要であ
るということも推定できる。プロゲステロン受容体は子
宮内膜症の病巣に見出されているが、子宮、乳房の腫瘍
およびＣＮＳの腫瘍（髄膜腫）にも見出されている。こ
のような病理学的に関連のある組織の成長作用に関する
これらの受容体の役割は必ずしも血中プロゲステロン値
に依存していない。RU486＝ミフェプリストン（Mifepri
stone) （欧州特許−0057115)およびZK 98299＝オナプ
リストン（Onapristone) (ドイツ特許-OS-35 04 421)の
ようなプロゲステロン拮抗薬としての特性を持つ物質
は、無視できる程度のプロゲステロン血中値であって
も、遠くまで及ぶ機能的変化を引き起こす傾向があるこ
とが明かにされている。プロゲステロンで満たされてい
ないプロゲステロン受容体の転写効果を変更することが
この点の決め手となると考えられる（Chwalisz, K.らに
よりEndocrinology, 129, 317-322, 1991 に記載）。
【００１０】生殖器の組織およびその他の組織における
プロゲステロンの効果は、プロゲステロン受容体との相
互作用によって引き起こされる。ひとつの細胞内で、プ
ロゲステロンは強い親和力をもって受容体に結合する。
この結果、受容体蛋白質に変化が生じる。この変化に
は、構造の変化、２つの受容体単位を１つの複合体にす
る二量体化、蛋白質(HSP 90)を解離することによる受容
体のＤＮＡ結合部の露出、ホルモン応答ＤＮＡエレメン
トとの結合が挙げられる。結果として、ある遺伝子の転
写が制御される。(Gronemeyer, H. らによりJ. Steroid
Biochem. Molec.Biol. 41, 3-8, 1992に記載）。
プロゲステロンの効果は、プロゲステロン受容体との相
互作用によって引き起こされる。ひとつの細胞内で、プ
ロゲステロンは強い親和力をもって受容体に結合する。
この結果、受容体蛋白質に変化が生じる。この変化に
は、構造の変化、２つの受容体単位を１つの複合体にす
る二量体化、蛋白質(HSP 90)を解離することによる受容
体のＤＮＡ結合部の露出、ホルモン応答ＤＮＡエレメン
トとの結合が挙げられる。結果として、ある遺伝子の転
写が制御される。(Gronemeyer, H. らによりJ. Steroid
Biochem. Molec.Biol. 41, 3-8, 1992に記載）。
【００１１】プロゲステロンまたはプロゲステロン拮抗
薬の効果は血中におけるそれらの濃度のみに依存してい
るわけではない。ひとつの細胞内における受容体の濃度
もまた強く規制される。エストロゲンはほとんどの組織
内のプロゲステロン受容体の合成を刺激する。プロゲス
テロンはエストロゲン受容体の合成およびそれ自身の受
容体の合成を阻害する。このエストロゲンとゲスターゲ
ンとの相互作用により、ゲスターゲンおよび抗ゲスター
ゲンがエストロゲン受容体によって結合されずにエスト
ロゲン依存プロセスに影響を与えることができると考え
られる。これらの関係は、当然、抗ゲスターゲンの治療
への応用にとって非常に重要である。これらの物質は、
排卵後の着床を阻止すること、後の妊娠におけるプロス
タグランジンやオキシトシンに対する子宮の反応を高め
ること、またはメトロイリンテル挿置法を行うこと、お
よび子宮頚を軟化する（成熟させる）ことなどの女性の
生殖過程に直接影響を与えるのに適していると思われ
る。
薬の効果は血中におけるそれらの濃度のみに依存してい
るわけではない。ひとつの細胞内における受容体の濃度
もまた強く規制される。エストロゲンはほとんどの組織
内のプロゲステロン受容体の合成を刺激する。プロゲス
テロンはエストロゲン受容体の合成およびそれ自身の受
容体の合成を阻害する。このエストロゲンとゲスターゲ
ンとの相互作用により、ゲスターゲンおよび抗ゲスター
ゲンがエストロゲン受容体によって結合されずにエスト
ロゲン依存プロセスに影響を与えることができると考え
られる。これらの関係は、当然、抗ゲスターゲンの治療
への応用にとって非常に重要である。これらの物質は、
排卵後の着床を阻止すること、後の妊娠におけるプロス
タグランジンやオキシトシンに対する子宮の反応を高め
ること、またはメトロイリンテル挿置法を行うこと、お
よび子宮頚を軟化する（成熟させる）ことなどの女性の
生殖過程に直接影響を与えるのに適していると思われ
る。
【００１２】抗ゲスターゲンは、人以下の霊長類の様々
な種の排卵を阻害する。この作用のメカニズムは未だ解
明されていない。議論されている仮説の中には、ゴナド
トロピン分泌の阻害、および卵巣内のプロゲステロンの
傍分泌および自己分泌機能を妨げることに基づく卵巣の
メカニズムがある。
な種の排卵を阻害する。この作用のメカニズムは未だ解
明されていない。議論されている仮説の中には、ゴナド
トロピン分泌の阻害、および卵巣内のプロゲステロンの
傍分泌および自己分泌機能を妨げることに基づく卵巣の
メカニズムがある。
【００１３】抗ゲスターゲンは、その大部分が細胞質レ
ベルにおいてエストロゲン受容体親和性を持たず、ま
た、エストロゲン受容体の濃度を高めることができるけ
れども、エストロゲンの効果を調節したり弱めたりする
ことができる。エストロゲンおよびプロゲステロン受容
体を備えた子宮内膜の病巣および腫瘍組織における同様
の効果により、病気の症状に好ましい影響を与えること
が期待できる。もし阻害された排卵が、その組織内にお
ける抗ゲスターゲンの作用の阻害効果を補えば、子宮内
膜症のような病気の症状に好ましい影響を与えることに
関して特別な利益が得られるであろう。卵巣ホルモン生
成物、および病理学的に変化した組織に対するそれらの
刺激効果もまた、排卵を抑制することによって減少され
るであろう。重度の子宮内膜症の場合には排卵を抑制し
て、通常は絶えず再構成を行っている生殖器系の組織
を、可逆的な休息状態に置くのが望ましい。
ベルにおいてエストロゲン受容体親和性を持たず、ま
た、エストロゲン受容体の濃度を高めることができるけ
れども、エストロゲンの効果を調節したり弱めたりする
ことができる。エストロゲンおよびプロゲステロン受容
体を備えた子宮内膜の病巣および腫瘍組織における同様
の効果により、病気の症状に好ましい影響を与えること
が期待できる。もし阻害された排卵が、その組織内にお
ける抗ゲスターゲンの作用の阻害効果を補えば、子宮内
膜症のような病気の症状に好ましい影響を与えることに
関して特別な利益が得られるであろう。卵巣ホルモン生
成物、および病理学的に変化した組織に対するそれらの
刺激効果もまた、排卵を抑制することによって減少され
るであろう。重度の子宮内膜症の場合には排卵を抑制し
て、通常は絶えず再構成を行っている生殖器系の組織
を、可逆的な休息状態に置くのが望ましい。
【００１４】抗ゲスターゲン治療によって排卵を抑制
し、それに続くゲスターゲン治療によって子宮内膜の分
泌変換を誘発する避妊法に関しての議論がなされてい
る。抗ゲスターゲンおよびゲスターゲンによる治療の日
数と治療を行わない日数は、規則的な中止出血を伴う28
日のサイクルとなる。（Baulieu, E.E., Advances in
Contraception 7, 345-51, 1991) 。
し、それに続くゲスターゲン治療によって子宮内膜の分
泌変換を誘発する避妊法に関しての議論がなされてい
る。抗ゲスターゲンおよびゲスターゲンによる治療の日
数と治療を行わない日数は、規則的な中止出血を伴う28
日のサイクルとなる。（Baulieu, E.E., Advances in
Contraception 7, 345-51, 1991) 。
【００１５】抗ゲスターゲンは異なるホルモン特性およ
び抗ホルモン特性を持ち得る。抗−グルココルチコイド
特性は特に治療に関係が深い。これらの特性は、プロゲ
ステロン受容体を阻害することを主な目的とする治療に
応用するのは好ましくない。なぜなら、そのような治療
に必要な投与量を用いると望ましくない副作用を持ち、
治療に効果の現れる投与量を使用できなくなるか、また
は治療を中断しなければならなくなることがあるからで
ある。部分的または完全な抗−グルココルチコイド特性
の削減は、抗ゲスターゲンを用いる治療、特に治療を数
週間あるいは数カ月間要する症状においては重要な必須
条件である。
び抗ホルモン特性を持ち得る。抗−グルココルチコイド
特性は特に治療に関係が深い。これらの特性は、プロゲ
ステロン受容体を阻害することを主な目的とする治療に
応用するのは好ましくない。なぜなら、そのような治療
に必要な投与量を用いると望ましくない副作用を持ち、
治療に効果の現れる投与量を使用できなくなるか、また
は治療を中断しなければならなくなることがあるからで
ある。部分的または完全な抗−グルココルチコイド特性
の削減は、抗ゲスターゲンを用いる治療、特に治療を数
週間あるいは数カ月間要する症状においては重要な必須
条件である。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化４】 で示される新規な11β−ベンズアルドキシム−エストラ
−４，９−ジエン誘導体およびそれらの製剤上許容され
る塩、そしてそれらの製造法を提供することである。本
発明のもう１つの目的は、一般式（Ｉ）で示される化合
物を含有する医薬を提供することである。
−４，９−ジエン誘導体およびそれらの製剤上許容され
る塩、そしてそれらの製造法を提供することである。本
発明のもう１つの目的は、一般式（Ｉ）で示される化合
物を含有する医薬を提供することである。
【００１７】一般式（Ｉ）：
【化５】 において、Ｒ1 は、水素原子または炭素数１〜６のアル
キル基であり、Ｒ2 は、水素原子、炭素数１〜10のアル
キル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール
基、炭素数１〜10のアシル基、または−ＣＯＮＨＲ4 若
しくは−ＣＯＯＲ4 基（式中、Ｒ4 は水素原子、炭素数
１〜10のアルキル、アリール、アラルキルまたはアルキ
ルアリール基）であり、Ｒ3 は、水素原子、炭素数１〜
10のアルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルア
リール基、−（ＣＨ2 ）n −ＣＨ2 Ｘ基（n ＝０，１ま
たは２、Ｘはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、シ
アノ、アジドまたはロダノ基、ＯＲ5 またはＳＲ5 基
「Ｒ5 は水素原子、炭素数１〜10のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルアリール基、または炭素
数１〜10のアシル基を示す」）、ＯＲ 5 基（Ｒ5 は上記
と同じ意味である）、−（ＣＨ2 ）o −ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ2 ） p −Ｒ6 基（o ＝０，１，２，または３、p ＝
０，１，または２、Ｒ6 は水素原子、炭素数１〜10のア
ルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール
基、水酸基、炭素数１〜10のアルコキシまたはアシルオ
キシ基、−（ＣＨ2 ）q Ｃ≡ＣＲ7 基（q ＝０，１，ま
たは２、およびＲ7 は水素原子、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素原子、炭素数１〜10のアルキル、アリール、
アラルキルまたはアルキルアリール基、または炭素数１
〜10のアシル基であり、Ｚは、水素原子、炭素数１〜10
のアルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリ
ール基、または炭素数１〜10のアシル基、−ＣＯＮＨＲ
4 若しくは−ＣＯＯＲ4 基（Ｒ4 は水素原子、炭素数１
〜10のアルキル、アリール、アラルキルまたはアルキル
アリール基である）または、アルカリまたはアルカリ土
類金属原子）である。
キル基であり、Ｒ2 は、水素原子、炭素数１〜10のアル
キル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール
基、炭素数１〜10のアシル基、または−ＣＯＮＨＲ4 若
しくは−ＣＯＯＲ4 基（式中、Ｒ4 は水素原子、炭素数
１〜10のアルキル、アリール、アラルキルまたはアルキ
ルアリール基）であり、Ｒ3 は、水素原子、炭素数１〜
10のアルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルア
リール基、−（ＣＨ2 ）n −ＣＨ2 Ｘ基（n ＝０，１ま
たは２、Ｘはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、シ
アノ、アジドまたはロダノ基、ＯＲ5 またはＳＲ5 基
「Ｒ5 は水素原子、炭素数１〜10のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルアリール基、または炭素
数１〜10のアシル基を示す」）、ＯＲ 5 基（Ｒ5 は上記
と同じ意味である）、−（ＣＨ2 ）o −ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ2 ） p −Ｒ6 基（o ＝０，１，２，または３、p ＝
０，１，または２、Ｒ6 は水素原子、炭素数１〜10のア
ルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール
基、水酸基、炭素数１〜10のアルコキシまたはアシルオ
キシ基、−（ＣＨ2 ）q Ｃ≡ＣＲ7 基（q ＝０，１，ま
たは２、およびＲ7 は水素原子、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素原子、炭素数１〜10のアルキル、アリール、
アラルキルまたはアルキルアリール基、または炭素数１
〜10のアシル基であり、Ｚは、水素原子、炭素数１〜10
のアルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリ
ール基、または炭素数１〜10のアシル基、−ＣＯＮＨＲ
4 若しくは−ＣＯＯＲ4 基（Ｒ4 は水素原子、炭素数１
〜10のアルキル、アリール、アラルキルまたはアルキル
アリール基である）または、アルカリまたはアルカリ土
類金属原子）である。
【００１８】好ましい化合物は、Ｒ1 が、メチルまたは
エチル基、Ｒ2 が、水素原子、炭素数１〜10のアルキル
基、炭素数１〜10のアシル基、または−ＣＯＮＨＲ4 若
しくは−ＣＯＯＲ4 基（Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜10
のアルキルまたはアリール基）、Ｒ3 が、水素原子、炭
素数１〜10のアルキル、アリール、アラルキルまたはア
ルキルアリール基、Ｒ3 が、−（ＣＨ2 ）n −ＣＨ2 Ｘ
基（n ＝０，１または２、Ｘはフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素原子、シアノ、アジドまたはロダノ基、ＯＲ5
またはＳＲ 5 基（Ｒ5 は、炭素数１〜６のアルキル基、
または炭素数１〜６のアシル基を示す」）、ＯＲ5 基
（Ｒ5 は、水素原子、炭素数１〜10のアルキル基、また
は炭素数１〜10のアシル基）、−（ＣＨ2 ）o −ＣＨ＝
ＣＨ（ＣＨ2 ）p −Ｒ6 基（o＝０，１，２，または
３、p ＝０，１，または２、Ｒ6 は水素原子、炭素数１
〜10のアルキル基、水酸基、炭素数１〜10のアルコキシ
またはアシルオキシ基）、−（ＣＨ2 ）q Ｃ≡ＣＲ7 基
（q ＝０，１，または２、およびＲ7 は水素原子、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素原子、炭素数１〜10のアル
キル基、または炭素数１〜10のアシル基）であり、Ｚ
が、水素原子、炭素数１〜10のアルキル基、または炭素
数１〜10のアシル基、−ＣＯＮＨＲ4 若しくは−ＣＯＯ
Ｒ4 基（Ｒ4 は水素原子、または炭素数１〜10のアルキ
ル基である」または、アルカリまたはアルカリ土類金属
原子）である。
エチル基、Ｒ2 が、水素原子、炭素数１〜10のアルキル
基、炭素数１〜10のアシル基、または−ＣＯＮＨＲ4 若
しくは−ＣＯＯＲ4 基（Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜10
のアルキルまたはアリール基）、Ｒ3 が、水素原子、炭
素数１〜10のアルキル、アリール、アラルキルまたはア
ルキルアリール基、Ｒ3 が、−（ＣＨ2 ）n −ＣＨ2 Ｘ
基（n ＝０，１または２、Ｘはフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素原子、シアノ、アジドまたはロダノ基、ＯＲ5
またはＳＲ 5 基（Ｒ5 は、炭素数１〜６のアルキル基、
または炭素数１〜６のアシル基を示す」）、ＯＲ5 基
（Ｒ5 は、水素原子、炭素数１〜10のアルキル基、また
は炭素数１〜10のアシル基）、−（ＣＨ2 ）o −ＣＨ＝
ＣＨ（ＣＨ2 ）p −Ｒ6 基（o＝０，１，２，または
３、p ＝０，１，または２、Ｒ6 は水素原子、炭素数１
〜10のアルキル基、水酸基、炭素数１〜10のアルコキシ
またはアシルオキシ基）、−（ＣＨ2 ）q Ｃ≡ＣＲ7 基
（q ＝０，１，または２、およびＲ7 は水素原子、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素原子、炭素数１〜10のアル
キル基、または炭素数１〜10のアシル基）であり、Ｚ
が、水素原子、炭素数１〜10のアルキル基、または炭素
数１〜10のアシル基、−ＣＯＮＨＲ4 若しくは−ＣＯＯ
Ｒ4 基（Ｒ4 は水素原子、または炭素数１〜10のアルキ
ル基である」または、アルカリまたはアルカリ土類金属
原子）である。
【００１９】特に好ましい化合物は、Ｒ2 が、炭素数１
〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアシル基、または−
ＣＯＮＨＲ4 若しくは−ＣＯＯＲ4 基（Ｒ4 は水素原
子、または炭素数１〜６のアルキル若しくはアリール
基）であり、Ｒ3 が、水素原子、炭素数１〜６個のアル
キル基、−（ＣＨ2 ）n −ＣＨ2 Ｘ基（n ＝０，１また
は２、Ｘはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、シア
ノ、アジドまたはロダノ基、ＯＲ5 またはＳＲ5 基（Ｒ
5 は、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６
のアシル基を示す」）、ＯＲ5 基（Ｒ5 は、炭素数１〜
６のアルキル基、または炭素数１〜６のアシル基）、−
（ＣＨ2 ）o −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）p −Ｒ6 基（o ＝
０，１，２，または３、p ＝０，１，または２、Ｒ
6 は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアル
コキシまたはアシルオキシ基）、−（ＣＨ2 ）q Ｃ≡Ｃ
Ｒ7 基（q ＝０，１，または２、Ｒ7 は、炭素数１〜６
のアルキル基、または炭素数１〜６のアシル基）であ
り、Ｚが、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１
〜６のアシル基、−ＣＯＮＨＲ4 または−ＣＯＯＲ4 基
（Ｒ4 は水素原子、または炭素数１〜６のアルキル若し
くはアリール基）である。
〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアシル基、または−
ＣＯＮＨＲ4 若しくは−ＣＯＯＲ4 基（Ｒ4 は水素原
子、または炭素数１〜６のアルキル若しくはアリール
基）であり、Ｒ3 が、水素原子、炭素数１〜６個のアル
キル基、−（ＣＨ2 ）n −ＣＨ2 Ｘ基（n ＝０，１また
は２、Ｘはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、シア
ノ、アジドまたはロダノ基、ＯＲ5 またはＳＲ5 基（Ｒ
5 は、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６
のアシル基を示す」）、ＯＲ5 基（Ｒ5 は、炭素数１〜
６のアルキル基、または炭素数１〜６のアシル基）、−
（ＣＨ2 ）o −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）p −Ｒ6 基（o ＝
０，１，２，または３、p ＝０，１，または２、Ｒ
6 は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアル
コキシまたはアシルオキシ基）、−（ＣＨ2 ）q Ｃ≡Ｃ
Ｒ7 基（q ＝０，１，または２、Ｒ7 は、炭素数１〜６
のアルキル基、または炭素数１〜６のアシル基）であ
り、Ｚが、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１
〜６のアシル基、−ＣＯＮＨＲ4 または−ＣＯＯＲ4 基
（Ｒ4 は水素原子、または炭素数１〜６のアルキル若し
くはアリール基）である。
【００２０】より具体的には、11β−［４−（ヒドロキ
シイミノメチル）フェニル］−17β−ヒドロキシ−17α
−メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン、11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニ
ル］−17β−ヒドロキシ−17α−エトキシメチル−エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン、11β−［４−（ヒド
ロキシイミノメチル）フェニル］−17β−ヒドロキシ−
17α−ｎ−プロポキシメチル−エストラ−４，９−ジエ
ン−３−オン、11β−［４−（ヒドロキシイミノメチ
ル）フェニル］−17β−ヒドロキシ−17α−ｉ−プロポ
キシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、11
β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17
β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、11β−［４−（ヒドロキシイミ
ノメチル）フェニル］−17β−メトキシ−17α−エトキ
シメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、11β
−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17β
−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロパ−１−イ
ン−イル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、11
β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17
β−メトキシ−17α−（３−ヒドロキシプロパ−１−イ
ン−イル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、11
β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17
β−ヒドロキシ−17α−Ｚ−（３−ヒドロキシプロペニ
ル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、11β−
［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17β−
メトキシ−17α−Ｚ−（３−ヒドロキシプロペニル）−
エストラ−４，９−ジエン−３−オン、17α−クロロメ
チル−11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニ
ル］−17β−ヒドロキシ−エストラ−４，９−ジエン−
３−オン、17α−クロロメチル−11β−［４−（ヒドロ
キシイミノメチル）フェニル］−17β−メトキシ−エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン、17α−シアノメチル
−11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］
−17β−ヒドロキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−
オン、17α−シアノメチル−11β−［４−（ヒドロキシ
イミノメチル）フェニル］−17β−メトキシ−エストラ
−４，９−ジエン−３−オン、17α−アジドメチル−11
β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17
β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、
11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−
17β−メトキシ−17α−メチルチオメチル−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン、11β−［４−（メチルオキ
シイミノメチル）フェニル］−17β−メトキシ−17α−
メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン、11β−［４−（アセトキシイミノメチル）フェニ
ル］−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エスト
ラ−４，９−ジエン−３−オン、11β−［４−（メチル
オキシイミノメチル）フェニル］−17β−ヒドロキシ−
17α−メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３
−オン、11β−｛４−［（エトキシカルボニル）オキシ
イミノメチル］フェニル｝−17β−メトキシ−17α−メ
トキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、
11β−｛４−［（エチルアミノカルボニル）オキシイミ
ノメチル］フェニル｝−17β−メトキシ−17α−メトキ
シメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、17β
−メトキシ−17α−メトキシメチル−11β−｛４−
［（フェニルアミノカルボニル）オキシイミノメチル］
フェニル｝−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、ま
たは11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニ
ル］−17β−エトキシ−17α−エトキシメチル−エスト
ラ−４，９−ジエン−３−オンのいずれかの化合物が好
ましい。
シイミノメチル）フェニル］−17β−ヒドロキシ−17α
−メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン、11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニ
ル］−17β−ヒドロキシ−17α−エトキシメチル−エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン、11β−［４−（ヒド
ロキシイミノメチル）フェニル］−17β−ヒドロキシ−
17α−ｎ−プロポキシメチル−エストラ−４，９−ジエ
ン−３−オン、11β−［４−（ヒドロキシイミノメチ
ル）フェニル］−17β−ヒドロキシ−17α−ｉ−プロポ
キシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、11
β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17
β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、11β−［４−（ヒドロキシイミ
ノメチル）フェニル］−17β−メトキシ−17α−エトキ
シメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、11β
−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17β
−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロパ−１−イ
ン−イル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、11
β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17
β−メトキシ−17α−（３−ヒドロキシプロパ−１−イ
ン−イル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、11
β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17
β−ヒドロキシ−17α−Ｚ−（３−ヒドロキシプロペニ
ル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、11β−
［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17β−
メトキシ−17α−Ｚ−（３−ヒドロキシプロペニル）−
エストラ−４，９−ジエン−３−オン、17α−クロロメ
チル−11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニ
ル］−17β−ヒドロキシ−エストラ−４，９−ジエン−
３−オン、17α−クロロメチル−11β−［４−（ヒドロ
キシイミノメチル）フェニル］−17β−メトキシ−エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン、17α−シアノメチル
−11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］
−17β−ヒドロキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−
オン、17α−シアノメチル−11β−［４−（ヒドロキシ
イミノメチル）フェニル］−17β−メトキシ−エストラ
−４，９−ジエン−３−オン、17α−アジドメチル−11
β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17
β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、
11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−
17β−メトキシ−17α−メチルチオメチル−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン、11β−［４−（メチルオキ
シイミノメチル）フェニル］−17β−メトキシ−17α−
メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン、11β−［４−（アセトキシイミノメチル）フェニ
ル］−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エスト
ラ−４，９−ジエン−３−オン、11β−［４−（メチル
オキシイミノメチル）フェニル］−17β−ヒドロキシ−
17α−メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３
−オン、11β−｛４−［（エトキシカルボニル）オキシ
イミノメチル］フェニル｝−17β−メトキシ−17α−メ
トキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、
11β−｛４−［（エチルアミノカルボニル）オキシイミ
ノメチル］フェニル｝−17β−メトキシ−17α−メトキ
シメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、17β
−メトキシ−17α−メトキシメチル−11β−｛４−
［（フェニルアミノカルボニル）オキシイミノメチル］
フェニル｝−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、ま
たは11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニ
ル］−17β−エトキシ−17α−エトキシメチル−エスト
ラ−４，９−ジエン−３−オンのいずれかの化合物が好
ましい。
【００２１】さらに、本発明は一般式（ＩＩ）：
【化６】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は上記と同じ意味であ
る］で示される化合物を、 式ＩＩａ： ＮＨ2 −Ｏ−Ｙ （ＩＩａ） ［式中、Ｙは水素原子、炭素数１〜10のアルキル基、炭
素数１〜10のアシル基、または−ＣＯＮＨＲ4 若しくは
−ＣＯＯＲ4 基（Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜10のアル
キル、アリール、アラルキル、アルキルアリール基）で
あり、また、一般式ＩＩａの化合物が、必要であれば、
そのような化合物の形態で存在するか、または、選択し
た反応条件下、一般式ＩＩａの化合物をそれから分離す
る。］で示される化合物と反応させ、ヒドロキシルアミ
ン基が存在すれば、エステル化またはエーテル化し、得
られる化合物を塩化してもよいことを特徴とする一般式
Ｉで示される化合物およびそれらの製剤上許容される塩
の製造法に関するものである。
る］で示される化合物を、 式ＩＩａ： ＮＨ2 −Ｏ−Ｙ （ＩＩａ） ［式中、Ｙは水素原子、炭素数１〜10のアルキル基、炭
素数１〜10のアシル基、または−ＣＯＮＨＲ4 若しくは
−ＣＯＯＲ4 基（Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜10のアル
キル、アリール、アラルキル、アルキルアリール基）で
あり、また、一般式ＩＩａの化合物が、必要であれば、
そのような化合物の形態で存在するか、または、選択し
た反応条件下、一般式ＩＩａの化合物をそれから分離す
る。］で示される化合物と反応させ、ヒドロキシルアミ
ン基が存在すれば、エステル化またはエーテル化し、得
られる化合物を塩化してもよいことを特徴とする一般式
Ｉで示される化合物およびそれらの製剤上許容される塩
の製造法に関するものである。
【００２２】一般式ＩＩの化合物は一般式ＩＩａの化合
物と等モル量で反応させるのが好ましい。
物と等モル量で反応させるのが好ましい。
【００２３】エステル化、エーテル化またはウレタン形
成が望ましければ、そしてまたＲ2またはＺ置換基が水
酸基であれば、一般式Ｉの化合物はさらに、下記のよう
に処理してもよい。塩基、好ましくはピリジンの存在
下、酸無水物または酸塩化物のようなアシル化剤を使用
して周知の方法によりエステル化する。塩基、好ましく
はカリウム−tert−ブタノレートの存在下、ヨウ化メチ
ルを用いてエーテル化する。不活性溶媒、好ましくはト
ルエン中、イソシアン酸アルキルまたはアリールと反応
させるか、または塩基、好ましくはトリエチルアミンの
存在下、塩化カルバモイルを反応させることによってウ
レタンを形成する。
成が望ましければ、そしてまたＲ2またはＺ置換基が水
酸基であれば、一般式Ｉの化合物はさらに、下記のよう
に処理してもよい。塩基、好ましくはピリジンの存在
下、酸無水物または酸塩化物のようなアシル化剤を使用
して周知の方法によりエステル化する。塩基、好ましく
はカリウム−tert−ブタノレートの存在下、ヨウ化メチ
ルを用いてエーテル化する。不活性溶媒、好ましくはト
ルエン中、イソシアン酸アルキルまたはアリールと反応
させるか、または塩基、好ましくはトリエチルアミンの
存在下、塩化カルバモイルを反応させることによってウ
レタンを形成する。
【００２４】一般式ＩＩの親化合物は、次式ＩＩＩで示
される５α，10α−エポキシド：
される５α，10α−エポキシド：
【化７】 から製造される。（例えば、Nedelec Bull. Soc. chi
m. フランス(1970), 2548参照）
m. フランス(1970), 2548参照）
【００２５】次式ＩＶで示されるΔ９（10），５α水酸
基構造：
基構造：
【化８】 を形成しつつ、フェニル基を11β位に導入するには、０
℃から30℃の温度で、ｐ−ブロモベンズアルデヒドケタ
ール、好ましくはｐ−ブロモベンズアルデヒドジメチル
ケタールとのＣｕ（Ｉ）塩触媒グリニャール反応（Tetr
ahedron Letters1979, 2051) によって行う。
℃から30℃の温度で、ｐ−ブロモベンズアルデヒドケタ
ール、好ましくはｐ−ブロモベンズアルデヒドジメチル
ケタールとのＣｕ（Ｉ）塩触媒グリニャール反応（Tetr
ahedron Letters1979, 2051) によって行う。
【００２６】−（ＣＨ2 ）n ＣＨ2 Ｘ基は、一般に知ら
れている方法、つまりジメチルスルホキシド中、トリメ
チルスルホニウムヨウ素およびカリウム−tert−ブタノ
レートと反応させて次式Ｖで示されるスピロエポキシ
ド、
れている方法、つまりジメチルスルホキシド中、トリメ
チルスルホニウムヨウ素およびカリウム−tert−ブタノ
レートと反応させて次式Ｖで示されるスピロエポキシ
ド、
【化９】 を経て（HubnerらJ. prakt. Chem. 314, 667 (1972); A
rzneim. Forsch. 30, 401 (1973)) 、続いてハロゲニド
および偽性ハロゲニドのような求核試薬、アルコラート
およびメルカプチドを用いて開環する（Ponsold ら；Z.
Chem. 11, 106 (1971))という方法により導入する。こ
れによって得られる次式ＶＩで示される17α−ＣＨ2 Ｘ
化合物、
rzneim. Forsch. 30, 401 (1973)) 、続いてハロゲニド
および偽性ハロゲニドのような求核試薬、アルコラート
およびメルカプチドを用いて開環する（Ponsold ら；Z.
Chem. 11, 106 (1971))という方法により導入する。こ
れによって得られる次式ＶＩで示される17α−ＣＨ2 Ｘ
化合物、
【化１０】 は、酸加水分解により、好ましくはアセトン中トルエン
−ｐ−スルホン酸を用いて、Ｒ2 が水素原子である一般
式ＩＩのアルデヒドに分解する（Teutsch ら，ドイツ特
許2801416)かまたは、カリウム−tert−ブタノレートの
存在下アルキルハロゲニドで遊離ヒドロキシル基をエー
テル化した後に、まず５α，17βジエーテル（Kasch
ら，DD 290893)に変換し、次に酸加水分解により、好ま
しくはアセトン中トルエン−ｐ−スルホン酸を用いて、
Ｒ2 がアルキル基、好ましくはメチル基であるアルデヒ
ドに変換することができる。
−ｐ−スルホン酸を用いて、Ｒ2 が水素原子である一般
式ＩＩのアルデヒドに分解する（Teutsch ら，ドイツ特
許2801416)かまたは、カリウム−tert−ブタノレートの
存在下アルキルハロゲニドで遊離ヒドロキシル基をエー
テル化した後に、まず５α，17βジエーテル（Kasch
ら，DD 290893)に変換し、次に酸加水分解により、好ま
しくはアセトン中トルエン−ｐ−スルホン酸を用いて、
Ｒ2 がアルキル基、好ましくはメチル基であるアルデヒ
ドに変換することができる。
【００２７】−（ＣＨ2 ）o −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）p
−Ｒ6 基はケトンＩＶをプロピン−１−オール−テトラ
ヒドロピラニルエーテルおよびカリウム−tert−ブタノ
レートと反応させることにより導入して、次式ＶＩＩで
示される17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−
17β−ヒドロキシ化合物：
−Ｒ6 基はケトンＩＶをプロピン−１−オール−テトラ
ヒドロピラニルエーテルおよびカリウム−tert−ブタノ
レートと反応させることにより導入して、次式ＶＩＩで
示される17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−
17β−ヒドロキシ化合物：
【化１１】 を得、これを前記条件下、酸加水分解により加水分解し
てＲ2 が水素原子であるＩＩ型アルデヒドにすることも
できるし、５α，17βジエーテルを形成後、前記方法で
加水分解し、続いて酸加水分解して、Ｒ2 がアルキル残
基であるＩＩ型アルデヒドを生成することもできるし、
アミンの存在下、10％／パラジウム／硫酸バリウムのよ
うな不活性触媒を使用して一般的な反応により水和して
17α−（３−ヒドロキシプロペニル）−17β−ヒドロキ
シ化合物にし、これを酸加水分解後ＩＩ型アルデヒドに
変換することもできる。
てＲ2 が水素原子であるＩＩ型アルデヒドにすることも
できるし、５α，17βジエーテルを形成後、前記方法で
加水分解し、続いて酸加水分解して、Ｒ2 がアルキル残
基であるＩＩ型アルデヒドを生成することもできるし、
アミンの存在下、10％／パラジウム／硫酸バリウムのよ
うな不活性触媒を使用して一般的な反応により水和して
17α−（３−ヒドロキシプロペニル）−17β−ヒドロキ
シ化合物にし、これを酸加水分解後ＩＩ型アルデヒドに
変換することもできる。
【００２８】−（ＣＨ2 ）q Ｃ≡ＣＲ7 基を、周知の方
法により、ケトンＩＶをリチウム、ナトリウムまたはカ
リウムのようなアルカリ金属の存在下、アルコールまた
はアンモニアと共にアセチレン、プロピンまたは高同族
体と反応させるか、またはテトラヒドロフランのような
エーテル中でブチルリチウムと反応させることにより導
入する。これらの化合物の酸加水分解により、ＩＩ型の
17α−Ｃ≡ＣＲ7 置換アルデヒドが得られる。
法により、ケトンＩＶをリチウム、ナトリウムまたはカ
リウムのようなアルカリ金属の存在下、アルコールまた
はアンモニアと共にアセチレン、プロピンまたは高同族
体と反応させるか、またはテトラヒドロフランのような
エーテル中でブチルリチウムと反応させることにより導
入する。これらの化合物の酸加水分解により、ＩＩ型の
17α−Ｃ≡ＣＲ7 置換アルデヒドが得られる。
【００２９】得られる一般式Ｉで示される本発明の化合
物を、必要であれば、酸付加塩、好ましくは生理学的に
適合する酸の塩に変換する。生理学的に適合する一般的
な無機および有機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、
酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸
および安息香酸である。使用できるその他の酸は、例え
ば、Fortschritte der Arzneimittelforschung, vol.
10, pp. 224-225, Birkhauser Verlag, BaselおよびStu
ttgart, 1966,およびJournal of Pharmaceutical Scien
ces, vol. 66,pp. 1-5 (1977) に記載されている。
物を、必要であれば、酸付加塩、好ましくは生理学的に
適合する酸の塩に変換する。生理学的に適合する一般的
な無機および有機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、
酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸
および安息香酸である。使用できるその他の酸は、例え
ば、Fortschritte der Arzneimittelforschung, vol.
10, pp. 224-225, Birkhauser Verlag, BaselおよびStu
ttgart, 1966,およびJournal of Pharmaceutical Scien
ces, vol. 66,pp. 1-5 (1977) に記載されている。
【００３０】酸付加塩は通常、一般に知られている方
法、すなわち、有機溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールのような
低級アルコール、またはアセトン、メチルエチルケトン
またはメチルイソブチルケトンのような低級ケトン、ま
たはジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンのようなエーテル中、遊離塩基またはその溶液を
それぞれの酸またはその溶液と混合することによって得
られる。上記溶媒の混合物はよりよい結晶を得るために
用いることができる。さらに、生理学的に適合する式Ｉ
の化合物の酸付加塩の含水溶液は、含水酸性溶液中で製
造できる。
法、すなわち、有機溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールのような
低級アルコール、またはアセトン、メチルエチルケトン
またはメチルイソブチルケトンのような低級ケトン、ま
たはジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンのようなエーテル中、遊離塩基またはその溶液を
それぞれの酸またはその溶液と混合することによって得
られる。上記溶媒の混合物はよりよい結晶を得るために
用いることができる。さらに、生理学的に適合する式Ｉ
の化合物の酸付加塩の含水溶液は、含水酸性溶液中で製
造できる。
【００３１】一般式Ｉの化合物の酸付加塩は一般的な方
法、例えば、塩基性物質またはイオン交換体を用いて遊
離塩基に変換できる。その他の塩はこの遊離塩基を無機
または有機酸、特に製剤上許容される塩を形成するのに
適する酸と反応させることによって得られる。新規な化
合物のこれらおよびその他の塩、例えばそのピクリン酸
塩は、遊離塩基を精製するのに用いることができる。遊
離塩基を塩に変換し、その塩を分離し、そして塩基を再
びその塩から放す。
法、例えば、塩基性物質またはイオン交換体を用いて遊
離塩基に変換できる。その他の塩はこの遊離塩基を無機
または有機酸、特に製剤上許容される塩を形成するのに
適する酸と反応させることによって得られる。新規な化
合物のこれらおよびその他の塩、例えばそのピクリン酸
塩は、遊離塩基を精製するのに用いることができる。遊
離塩基を塩に変換し、その塩を分離し、そして塩基を再
びその塩から放す。
【００３２】本発明のもう一つの対象は、通常の基質お
よび希釈剤に加えて、活性物質として、一般式（Ｉ）の
化合物またはその酸付加塩を含有する経口、直腸、皮
下、静脈、筋肉投与のための医薬製剤である。
よび希釈剤に加えて、活性物質として、一般式（Ｉ）の
化合物またはその酸付加塩を含有する経口、直腸、皮
下、静脈、筋肉投与のための医薬製剤である。
【００３３】本発明の医薬製剤は、通常の固体または液
体の基質または希釈剤、および医薬製造に用いられる通
常の補助剤を用いて一般的な方法によって製造され、ま
た意図する製剤の形態に適した量の製剤にされる。好ま
しい製剤の形態は、錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠、カプ
セル剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤またはデポー剤など
の経口投与に適した形態である。
体の基質または希釈剤、および医薬製造に用いられる通
常の補助剤を用いて一般的な方法によって製造され、ま
た意図する製剤の形態に適した量の製剤にされる。好ま
しい製剤の形態は、錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠、カプ
セル剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤またはデポー剤など
の経口投与に適した形態である。
【００３４】注射液剤のような非経口製剤にすることも
できる。坐剤もまた一つの製剤形態である。
できる。坐剤もまた一つの製剤形態である。
【００３５】錠剤は、例えば、ぶどう糖、砂糖、ソルビ
トール、マンニトール、ポリビニルピロリドンのような
不活性希釈剤などの補助剤、トウモロコシ澱粉またはア
ルギン酸のようなブラスティング（blasting）剤、澱粉
やゼラチンのような接合剤、ステアリン酸マグネシウム
またはタルクのような潤滑剤、および／またはカルボキ
シルポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セル
ロースアセテートフタレートまたは酢酸ポリビニルのよ
うなデポー効果を得るための物質と活性物質とを混ぜ合
わせることによって得られる。錠剤はいくつかの層を成
していてもよい。
トール、マンニトール、ポリビニルピロリドンのような
不活性希釈剤などの補助剤、トウモロコシ澱粉またはア
ルギン酸のようなブラスティング（blasting）剤、澱粉
やゼラチンのような接合剤、ステアリン酸マグネシウム
またはタルクのような潤滑剤、および／またはカルボキ
シルポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セル
ロースアセテートフタレートまたは酢酸ポリビニルのよ
うなデポー効果を得るための物質と活性物質とを混ぜ合
わせることによって得られる。錠剤はいくつかの層を成
していてもよい。
【００３６】糖衣錠は、錠剤の製造と類似した方法で製
造した芯を、糖衣錠のコーティングに通常使用する物
質、例えば、ポリビニルピロリドンまたはシェラック、
アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは砂糖でコー
ティングすることにより製造できる。糖衣錠のコーティ
ングは、いくつかの層から成っていてもよく、その層に
錠剤に関して記載した補助剤を使用することができる。
造した芯を、糖衣錠のコーティングに通常使用する物
質、例えば、ポリビニルピロリドンまたはシェラック、
アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは砂糖でコー
ティングすることにより製造できる。糖衣錠のコーティ
ングは、いくつかの層から成っていてもよく、その層に
錠剤に関して記載した補助剤を使用することができる。
【００３７】本発明の活性剤を含む液剤または懸濁剤は
さらに、サッカリン、シクラメートまたは砂糖のような
甘味料や、バニリンやオレンジエキスのような香料をさ
らに含んでいてもよい。これらはまた、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロースのような懸濁保持助剤や、ｐ−
ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤を含んでいても
よい。活性物質を含むカプセルは、例えば、活性物質を
ラクトースやソルビトールのような不活性基質と混合さ
せ、この混合物をゼラチンカプセルに入れることによっ
て製造できる。
さらに、サッカリン、シクラメートまたは砂糖のような
甘味料や、バニリンやオレンジエキスのような香料をさ
らに含んでいてもよい。これらはまた、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロースのような懸濁保持助剤や、ｐ−
ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤を含んでいても
よい。活性物質を含むカプセルは、例えば、活性物質を
ラクトースやソルビトールのような不活性基質と混合さ
せ、この混合物をゼラチンカプセルに入れることによっ
て製造できる。
【００３８】適切な座薬は、活性物質を、中性脂肪また
はポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体のよう
な好ましい基質と混合することによって製造できる。
はポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体のよう
な好ましい基質と混合することによって製造できる。
【００３９】本発明の１１β−置換ベンズアルドキシム
−エストラ−４，９−ジエンは、RU486ミフェプリスト
ンと同様のプロゲステロン受容体活性を示し（表１参
照）、また優れた生体内効果を示し（図１および表２参
照）、それと同時に、明らかに減少した抗グルココルチ
コイド活性を持つ抗ゲスターゲン物質である。このこと
は、グルココルチコイド受容体への結合が減少すること
（表１参照）、および細胞ライン（line）への酵素誘発
の阻害が10分の１に減少すること（図２および図３参
照）によって証明された。
−エストラ−４，９−ジエンは、RU486ミフェプリスト
ンと同様のプロゲステロン受容体活性を示し（表１参
照）、また優れた生体内効果を示し（図１および表２参
照）、それと同時に、明らかに減少した抗グルココルチ
コイド活性を持つ抗ゲスターゲン物質である。このこと
は、グルココルチコイド受容体への結合が減少すること
（表１参照）、および細胞ライン（line）への酵素誘発
の阻害が10分の１に減少すること（図２および図３参
照）によって証明された。
【００４０】
【表１】
【００４１】選択した本発明の抗ゲスターゲン(J687)
は、RU 486が子宮の重さを減少させる投与量において、
モルモットの無排卵期の子宮の重さを対照動物と比較し
て有意に減少させる。
は、RU 486が子宮の重さを減少させる投与量において、
モルモットの無排卵期の子宮の重さを対照動物と比較し
て有意に減少させる。
【００４２】本発明による抗ゲスターゲンの特性のこの
組み合せは、優れたプロゲステロンの阻害と同時に、抗
グルココルチコイド活性の減少を約束するものである。
組み合せは、優れたプロゲステロンの阻害と同時に、抗
グルココルチコイド活性の減少を約束するものである。
【００４３】このような利点は、治療を継続するために
優れた両立性が要求される症状に特に関係している。月
経周期期間中、子宮の重さは循環するエストロゲンによ
って決定的に影響を受ける。子宮の重さの減少は、この
エストロゲンの機能が阻害されたことを示す。モルモッ
トで測定した月経周期中の子宮の重さの抑制効果は、RU
486よりも優れており、本発明の化合物の（間接的）抗
−エストロゲン特性を示す。各々の効果は、エストロゲ
ンが成長を刺激する病理学的に変化した細胞（子宮内膜
の病巣、筋腫、乳房および生殖器の癌腫、良性の前立腺
肥大）において、特に好ましい影響を与えることを約束
するものである。
優れた両立性が要求される症状に特に関係している。月
経周期期間中、子宮の重さは循環するエストロゲンによ
って決定的に影響を受ける。子宮の重さの減少は、この
エストロゲンの機能が阻害されたことを示す。モルモッ
トで測定した月経周期中の子宮の重さの抑制効果は、RU
486よりも優れており、本発明の化合物の（間接的）抗
−エストロゲン特性を示す。各々の効果は、エストロゲ
ンが成長を刺激する病理学的に変化した細胞（子宮内膜
の病巣、筋腫、乳房および生殖器の癌腫、良性の前立腺
肥大）において、特に好ましい影響を与えることを約束
するものである。
【００４４】
【表２】
【００４５】図１はJ687とRU 486とにおける、周期性モ
ルモットの抗ゲスターゲン治療による子宮の重さへの影
響を比較したものである。
ルモットの抗ゲスターゲン治療による子宮の重さへの影
響を比較したものである。
【００４６】高投与量のRU 486 (6mg/24時間）は、被験
動物の子宮重量を減少させた。しかし、同物質を低投与
量で使用した場合は、子宮重量はわずかに増加した。試
験した全投与量(1, 3 および6mg/24時間）のJ867は、統
計的に有意な子宮重量の減少を示した。
動物の子宮重量を減少させた。しかし、同物質を低投与
量で使用した場合は、子宮重量はわずかに増加した。試
験した全投与量(1, 3 および6mg/24時間）のJ867は、統
計的に有意な子宮重量の減少を示した。
【００４７】図２は、人の乳房の細胞のZR 75/AGP-763
ライン（line）におけるJ867の抗グルココルチコイド効
果をRU 486と比較したものである。
ライン（line）におけるJ867の抗グルココルチコイド効
果をRU 486と比較したものである。
【００４８】この細胞ラインで、デキサメタゾンがクロ
ラムフェニコール（chloroamphenicol）アセチルトラン
スフェラーゼ遺伝子（ＣＡＴ）を誘発する。この誘発
は、抗グルココルチコイド物質によって阻害される。驚
くべきことに、J867は広範囲の濃度にわたって、ＣＡＴ
阻害の程度がをRU 486（ミフェプリストン）よりも少な
い。
ラムフェニコール（chloroamphenicol）アセチルトラン
スフェラーゼ遺伝子（ＣＡＴ）を誘発する。この誘発
は、抗グルココルチコイド物質によって阻害される。驚
くべきことに、J867は広範囲の濃度にわたって、ＣＡＴ
阻害の程度がをRU 486（ミフェプリストン）よりも少な
い。
【００４９】図３は、ＴＡＴモデルを使ってJ867とRU 4
86とのラットの肝腫瘍細胞への抗グルココルチコイド効
果を比較したものである。
86とのラットの肝腫瘍細胞への抗グルココルチコイド効
果を比較したものである。
【００５０】ラットの肝腫瘍細胞で、デキサメタゾンが
チロシンアミノトランスフェラーゼ酵素（ＴＡＴ）を刺
激する。この効果は、抗グルココルチコイド活性により
阻害される。J867はRU 486よりも明らかに弱い抗グルコ
コルチコイド効果を有する。
チロシンアミノトランスフェラーゼ酵素（ＴＡＴ）を刺
激する。この効果は、抗グルココルチコイド活性により
阻害される。J867はRU 486よりも明らかに弱い抗グルコ
コルチコイド効果を有する。
【００５１】
【実施例】以下、本発明の実施例について説明する。実施例１ 11β−（４−ホルミルフェニル）−17β−メトキシ−17
α−メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−オン
434mg をピリジン８mlに室温で溶解させ、次に、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩65mgを加え、これを25℃で撹拌す
る。２時間後、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩５mgを
加える。15分後、この溶液を水で希釈し、１Ｎ塩酸水を
加え、クロロホルムで抽出する。有機相を希ＨＣｌおよ
び水で洗い、硫酸ナトリウムおよび炭酸カリウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去する。 収量：粗生成物420mg 。 アセトンを加えた後、結晶が沈殿し、これを吸引ろ過
し、イソプロパノール／ＣＨ2 Ｃｌ2 から再結晶する。
α−メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−オン
434mg をピリジン８mlに室温で溶解させ、次に、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩65mgを加え、これを25℃で撹拌す
る。２時間後、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩５mgを
加える。15分後、この溶液を水で希釈し、１Ｎ塩酸水を
加え、クロロホルムで抽出する。有機相を希ＨＣｌおよ
び水で洗い、硫酸ナトリウムおよび炭酸カリウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去する。 収量：粗生成物420mg 。 アセトンを加えた後、結晶が沈殿し、これを吸引ろ過
し、イソプロパノール／ＣＨ2 Ｃｌ2 から再結晶する。
【００５２】収量： 11β−［４−（ヒドロキシイミノ
メチル）フェニル］−17β−メトキシ−17α−メトキシ
メチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン305mg 。
メチル）フェニル］−17β−メトキシ−17α−メトキシ
メチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン305mg 。
【００５３】融点： 118 ℃（分解を伴う） αD = +197゜(CHCl3) CHCl3 中ＩＲスペクトル (cm-1): 3575, 3300 (OH); 17
05 (C=NOH);1649 (C=C-C=C-C=0); 1599（フェニル） MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 264 nmε = 20 366 λmax = 299 nmε = 20 228 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.533 (s, 1H,
H-18); 3.252 (s, 3H,17 β-OCH3); 3.393 (s, 3H, 17
α-CH2OCH3); 3.411 - 3.598 (m, 2H, CH2ORのABX シス
テム); 4.381 (d, 1H, J=6.9 Hz, H-11 α); 5.788 (s,
1H, H-4); 7.187 - 7.487 (m, 4H,芳香族プロトンのＡ
Ａ’ＢＢ’システム); 8.05 (s, 1H, OH); 8.097 (s, 1
H, CH=NOH) MS m/e: 449.25009 C29H35NO4 M +
05 (C=NOH);1649 (C=C-C=C-C=0); 1599（フェニル） MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 264 nmε = 20 366 λmax = 299 nmε = 20 228 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.533 (s, 1H,
H-18); 3.252 (s, 3H,17 β-OCH3); 3.393 (s, 3H, 17
α-CH2OCH3); 3.411 - 3.598 (m, 2H, CH2ORのABX シス
テム); 4.381 (d, 1H, J=6.9 Hz, H-11 α); 5.788 (s,
1H, H-4); 7.187 - 7.487 (m, 4H,芳香族プロトンのＡ
Ａ’ＢＢ’システム); 8.05 (s, 1H, OH); 8.097 (s, 1
H, CH=NOH) MS m/e: 449.25009 C29H35NO4 M +
【００５４】親化合物の製造 〔ステップＡ〕４−ブロモベンズアルデヒド50ｇおよび
ｏ−トリエチルホルメイトをメタナール60mlおよび塩化
チオニル0.8ml 中で、室温で５時間撹拌する。その後、
さらに塩化チオニル0.2ml を加える。30分後、これを重
炭酸塩水溶液に注ぎ、クロロフォルムで抽出し、重炭酸
塩水溶液と水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸
留により濃縮する。無色泡状の４−ブロモベンズアルデ
ヒドジエチルケタール68ｇを得る。
ｏ−トリエチルホルメイトをメタナール60mlおよび塩化
チオニル0.8ml 中で、室温で５時間撹拌する。その後、
さらに塩化チオニル0.2ml を加える。30分後、これを重
炭酸塩水溶液に注ぎ、クロロフォルムで抽出し、重炭酸
塩水溶液と水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸
留により濃縮する。無色泡状の４−ブロモベンズアルデ
ヒドジエチルケタール68ｇを得る。
【００５５】ブロモメタン0.2ml を、不活性気体のアル
ゴン下、無水ＴＨＦ20ml中のマグネシウム2.3gに加え
る。反応が開始すると、無水ＴＨＦ70ml中のブロモベン
ズアルデヒドジメチルケタール21.96gを、温度か40℃以
上に上がらないように滴下する。全量を加えた後、30℃
で２時間撹拌し、次に-10 ℃に冷やす。511mg のＣｕＣ
ｌを加える。-30 ℃で、さらに15分間撹拌を続ける。次
に、３，３−ジメトキシ−５α，10α−エポキシ−エス
トラ−９，11−エン−17−オン６ｇの無水ＴＨＦ30ml溶
液を滴下する。これを室温に上げる。グリニャール溶液
を塩化アンモニウム水溶液を用いて分解させる。酢酸エ
ステルで抽出して、生成物を単離する。有機相を水洗し
て中性にし、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧蒸
留により除去し、粗生成物19.7g を得る。
ゴン下、無水ＴＨＦ20ml中のマグネシウム2.3gに加え
る。反応が開始すると、無水ＴＨＦ70ml中のブロモベン
ズアルデヒドジメチルケタール21.96gを、温度か40℃以
上に上がらないように滴下する。全量を加えた後、30℃
で２時間撹拌し、次に-10 ℃に冷やす。511mg のＣｕＣ
ｌを加える。-30 ℃で、さらに15分間撹拌を続ける。次
に、３，３−ジメトキシ−５α，10α−エポキシ−エス
トラ−９，11−エン−17−オン６ｇの無水ＴＨＦ30ml溶
液を滴下する。これを室温に上げる。グリニャール溶液
を塩化アンモニウム水溶液を用いて分解させる。酢酸エ
ステルで抽出して、生成物を単離する。有機相を水洗し
て中性にし、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧蒸
留により除去し、粗生成物19.7g を得る。
【００５６】シリカゲル300gおよび酸化アルミニウム20
g を用い、トルエン／酢酸エステルのグラジエントでク
ラマトグラフィーにかけて、黄色泡状の３，３−ジメト
キシ−11β−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−
５α−ヒドロキシ−エストラ−９−エン−17−オン7.38
g を得る。
g を用い、トルエン／酢酸エステルのグラジエントでク
ラマトグラフィーにかけて、黄色泡状の３，３−ジメト
キシ−11β−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−
５α−ヒドロキシ−エストラ−９−エン−17−オン7.38
g を得る。
【００５７】〔ステップＢ〕トリメチルスルホニウムヨ
ウ素10.38gおよび（分割した）カリウム−tert−ブタノ
レート7.64g を、ジメチルスルホキシド85ml中に溶解し
た３，３−ジメトキシ−11β−［４−（ジメトキシメチ
ル）フェニル］−５β−ヒドロキシ−エストラ−９−エ
ン−17−オン7.38g に、不活性ガスのアルゴン下に加え
る。1.5 時間後０−５℃に冷却してから、塩化アンモニ
ウム水溶液を加える。粘質性の沈殿物をCH2Cl2で抽出
し、洗浄して中性にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
が蒸発した後、褐色樹脂状物を単離する。
ウ素10.38gおよび（分割した）カリウム−tert−ブタノ
レート7.64g を、ジメチルスルホキシド85ml中に溶解し
た３，３−ジメトキシ−11β−［４−（ジメトキシメチ
ル）フェニル］−５β−ヒドロキシ−エストラ−９−エ
ン−17−オン7.38g に、不活性ガスのアルゴン下に加え
る。1.5 時間後０−５℃に冷却してから、塩化アンモニ
ウム水溶液を加える。粘質性の沈殿物をCH2Cl2で抽出
し、洗浄して中性にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
が蒸発した後、褐色樹脂状物を単離する。
【００５８】収量：３，３−ジメトキシ−11β−［４−
（ジメトキシメチル）フェニル］−17β−スピロ−
１’，２’−オキシラン−エストラ−９−エン−５α−
オール8.63g 。
（ジメトキシメチル）フェニル］−17β−スピロ−
１’，２’−オキシラン−エストラ−９−エン−５α−
オール8.63g 。
【００５９】〔ステップＣ〕３Ｎナトリウムメチレート
溶液20mlをメタノール20mlに溶解した３，３−ジメトキ
シ−11β−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−17
β−スピロ−１’，２’−オキシラン−エストラ−９−
エン−５α−オール8.63g に加え、２〜３時間還流す
る。溶媒を減圧留去し、残留物をCH2Cl2に取り、洗浄し
て中性にする。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧留去する。
溶液20mlをメタノール20mlに溶解した３，３−ジメトキ
シ−11β−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−17
β−スピロ−１’，２’−オキシラン−エストラ−９−
エン−５α−オール8.63g に加え、２〜３時間還流す
る。溶媒を減圧留去し、残留物をCH2Cl2に取り、洗浄し
て中性にする。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧留去する。
【００６０】収量： 褐色泡状の粗生成物8.74g 。シリ
カゲル260gおよび、トルエン／酢酸エステルのグラジエ
ント中に酸化アルミニウム90g を用いてクロマトグラフ
ィーにかけて、３，３−ジメトキシ−11β−［４−（ジ
メトキシメチル）フェニル］−17α−メトキシメチル−
エストラ−９−エン−５α，17β−ジオール1.92g を得
る。
カゲル260gおよび、トルエン／酢酸エステルのグラジエ
ント中に酸化アルミニウム90g を用いてクロマトグラフ
ィーにかけて、３，３−ジメトキシ−11β−［４−（ジ
メトキシメチル）フェニル］−17α−メトキシメチル−
エストラ−９−エン−５α，17β−ジオール1.92g を得
る。
【００６１】〔ステップＤ〕カリウム−tert−ブタノレ
ート8.65g を不活性気体下、トルエン120ml 中の３，３
−ジメトキシ−11β−［４−（ジメトキシメチル）フェ
ニル］−17α−メトキシメチル−エストラ−９−エン−
５α，17β−ジオール1.92g に加える。この懸濁液を室
温で５分間撹拌する。次に、トルエン６ml中のヨウ化メ
チル6.35mlを温度が40℃以上に上がらないように滴下す
る。水20mlおよび酢酸エステル20mlを１時間後に加え、
相を分離する。水相を酢酸エステルで抽出する。有機相
を洗って中性にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去
する。
ート8.65g を不活性気体下、トルエン120ml 中の３，３
−ジメトキシ−11β−［４−（ジメトキシメチル）フェ
ニル］−17α−メトキシメチル−エストラ−９−エン−
５α，17β−ジオール1.92g に加える。この懸濁液を室
温で５分間撹拌する。次に、トルエン６ml中のヨウ化メ
チル6.35mlを温度が40℃以上に上がらないように滴下す
る。水20mlおよび酢酸エステル20mlを１時間後に加え、
相を分離する。水相を酢酸エステルで抽出する。有機相
を洗って中性にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去
する。
【００６２】収量： 黄色泡状の３，３−ジメトキシ−
11β−［４−（３，３−ジメトキシメチル）フェニル］
−17α−メトキシメチル−エストラ−９−エン−５α，
17β−ジメチルエーテル1.55g 。
11β−［４−（３，３−ジメトキシメチル）フェニル］
−17α−メトキシメチル−エストラ−９−エン−５α，
17β−ジメチルエーテル1.55g 。
【００６３】〔ステップＥ〕３，３−ジメトキシ−11β
−［４−（３，３−ジメトキシメチル）フェニル］−17
α−メトキシメチル−エストラ−９−エン−５α，17β
−ジメチルエーテル1.55g をアセトン12.6mlに溶解さ
せ、水1.3ml を加える。４−トルエンスルホン酸158mg
を、不活性気体存在下に加える。これを室温で、40分間
撹拌する。結晶性のパルプを吸引ろ過し、アセトンで洗
い、CH2Cl2／アセトンから結晶化する。 収量： 無色の結晶0.55g
−［４−（３，３−ジメトキシメチル）フェニル］−17
α−メトキシメチル−エストラ−９−エン−５α，17β
−ジメチルエーテル1.55g をアセトン12.6mlに溶解さ
せ、水1.3ml を加える。４−トルエンスルホン酸158mg
を、不活性気体存在下に加える。これを室温で、40分間
撹拌する。結晶性のパルプを吸引ろ過し、アセトンで洗
い、CH2Cl2／アセトンから結晶化する。 収量： 無色の結晶0.55g
【００６４】CH2Cl2／アセトンから再結晶して、11β−
（４−（ホルミルフェニル）−17β−メトキシ−17α−
メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン
440mg を得る。
（４−（ホルミルフェニル）−17β−メトキシ−17α−
メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン
440mg を得る。
【００６５】融点： 233 - 240 ℃ αD = +189゜(CHCl3) CHCl3 中ＩＲスペクトル (cm-1): 1710 (CHO);1660 (C=
C-C=C-C=0); 1610 (フェニル） MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 262 nmε = 10 775 λmax = 299 nmε = 13 999 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.48 (s, 3H, H
-18); 3.25 (s, 3H,17 β-OCH3); 3.38 (s, 3H, 17 α-
CH2OCH3); 4.40 (d, 1H, J=7.2 Hz, H-11α); 5.78 (s,
1H, H-4); 7.28 - 7.93 (m, 4H, 芳香族プロトンのＡ
Ａ’ＢＢ’システム); 9.95 (s, 1H, CHO) MS m/e: 434.24771 C28H34O4 M+
C-C=C-C=0); 1610 (フェニル） MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 262 nmε = 10 775 λmax = 299 nmε = 13 999 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.48 (s, 3H, H
-18); 3.25 (s, 3H,17 β-OCH3); 3.38 (s, 3H, 17 α-
CH2OCH3); 4.40 (d, 1H, J=7.2 Hz, H-11α); 5.78 (s,
1H, H-4); 7.28 - 7.93 (m, 4H, 芳香族プロトンのＡ
Ａ’ＢＢ’システム); 9.95 (s, 1H, CHO) MS m/e: 434.24771 C28H34O4 M+
【００６６】実施例２ ピリジン４ml中の11β−（４−（ホルミルフェニル）−
17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン217mg およびメトキシアミン
塩酸塩40mgを室温で撹拌する。１時間後、さらにメトキ
シアミン塩酸塩5.2gを加える。水10mlおよび酢酸エステ
ル10mlを加え、相を分離し、水相を再抽出し、有機相を
希HCl 10ml中で洗い、蒸留水で洗って中性にし、乾燥
し、減圧留去する。樹脂状の粗生成物241mg を得る。シ
リカゲル60 PF254+366および濃度４：１のトルエン／ア
セトン溶媒系を用いてプレパラティブ薄層クロマトグラ
フィーにかけて、泡状の生成物188mg を得る。
17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン217mg およびメトキシアミン
塩酸塩40mgを室温で撹拌する。１時間後、さらにメトキ
シアミン塩酸塩5.2gを加える。水10mlおよび酢酸エステ
ル10mlを加え、相を分離し、水相を再抽出し、有機相を
希HCl 10ml中で洗い、蒸留水で洗って中性にし、乾燥
し、減圧留去する。樹脂状の粗生成物241mg を得る。シ
リカゲル60 PF254+366および濃度４：１のトルエン／ア
セトン溶媒系を用いてプレパラティブ薄層クロマトグラ
フィーにかけて、泡状の生成物188mg を得る。
【００６７】アセトン／ヘキサンから再結晶して、無色
薄膜状の11β−［４−（メトキシイミノメチル）フェニ
ル］−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エスト
ラ−４，９−ジエン−３−オンを得る。
薄膜状の11β−［４−（メトキシイミノメチル）フェニ
ル］−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エスト
ラ−４，９−ジエン−３−オンを得る。
【００６８】融点： 83 - 89 ℃ αD = +179゜(CHCl3) CHCl3 中ＩＲスペクトル (cm-1):1700 (CHCl3): 1649
(C=C-C=C-C=0); 1590（芳香族） MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 275 nmε = 23 098 λmax = 300 nmε = 22 872 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.529 (s, 3H,
H-18); 3.247 (s, 3H,17 β- OCH3); 3.408 (s, 3H, 17
α-CH2OCH3); 3.39 - 3.598 (m, 2H, ＡＢＸシステム,
17α- CH2OCH3); 4.381 (d, 1H, J=7.5 Hz, H-11α);
5.773 (s, 1H,H-4); 7.173, 7.201,7.463, 7.491 (m, 4
H,芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’システム); 8.023 (s,
1H, CH フェニル） MS m/e: 463.26950 C29H37NO4 M +
(C=C-C=C-C=0); 1590（芳香族） MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 275 nmε = 23 098 λmax = 300 nmε = 22 872 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.529 (s, 3H,
H-18); 3.247 (s, 3H,17 β- OCH3); 3.408 (s, 3H, 17
α-CH2OCH3); 3.39 - 3.598 (m, 2H, ＡＢＸシステム,
17α- CH2OCH3); 4.381 (d, 1H, J=7.5 Hz, H-11α);
5.773 (s, 1H,H-4); 7.173, 7.201,7.463, 7.491 (m, 4
H,芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’システム); 8.023 (s,
1H, CH フェニル） MS m/e: 463.26950 C29H37NO4 M +
【００６９】実施例３ 11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−
17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン180mg を無水酢酸／ピリジン
（１：１）５ml中、12時間でアセチル化する。水を加え
た後、酢酸エステルで３回抽出する。有機相を希塩酸と
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により濃
縮する。粗成生物172gを、シリカゲルPF245+366 および
濃度４：１のトルエン／アセトン溶媒系を用いてプレパ
ラティブ薄層クロマトグラフィーにかけて精製する。
17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン180mg を無水酢酸／ピリジン
（１：１）５ml中、12時間でアセチル化する。水を加え
た後、酢酸エステルで３回抽出する。有機相を希塩酸と
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により濃
縮する。粗成生物172gを、シリカゲルPF245+366 および
濃度４：１のトルエン／アセトン溶媒系を用いてプレパ
ラティブ薄層クロマトグラフィーにかけて精製する。
【００７０】収量： 11β−［４−（アセチルオキシイ
ミノメチル）フェニル］−17β−メトキシ−17α−メト
キシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン。こ
の生成物を酢酸エステルから結晶化する。
ミノメチル）フェニル］−17β−メトキシ−17α−メト
キシメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン。こ
の生成物を酢酸エステルから結晶化する。
【００７１】融点： 115 - 120 ℃ （酢酸エステル） αD = +218゜(CHCl3) MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 271 nmε = 28 157 λmax = 297 nmε = 26 369 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.511 (s, 3H,
H-18); 2.227 (s, 3H,OCOCH3); 3.247 (s, 3H, 17β-OC
H3); 3.408 (s, 3H, 17α-CH2OCH3); 3.386,3.431, 3.5
44, 3.580 (m, 2H, CH2OCH3); 4.399 (d, 1H, J=7.2 H
z, H-11α); 5.785 (s, 1H, H-4); 7.242, 7.266, 7.61
8, 7.647 (m, 4H, 芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’シス
テム); 8.315 (s, 1H, CH=NOAc) MS m/e: 491.26971 C30H37NO5 M +
H-18); 2.227 (s, 3H,OCOCH3); 3.247 (s, 3H, 17β-OC
H3); 3.408 (s, 3H, 17α-CH2OCH3); 3.386,3.431, 3.5
44, 3.580 (m, 2H, CH2OCH3); 4.399 (d, 1H, J=7.2 H
z, H-11α); 5.785 (s, 1H, H-4); 7.242, 7.266, 7.61
8, 7.647 (m, 4H, 芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’シス
テム); 8.315 (s, 1H, CH=NOAc) MS m/e: 491.26971 C30H37NO5 M +
【００７２】実施例４ ギ酸クロロエチル0.3ml を、ピリジン５ml中の11β−
［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17β−
メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−４，９−
ジエン−３−オン210mg に、水で冷却しつつ滴下する。
白色沈殿物が形成される。30分後、これに水を入れ、白
色沈殿物が沈んだ溶液とし、これを吸引によりろ過し、
水で洗う。乾燥後の収量：133mg 。水相をクロロホルム
で抽出し、希塩酸と水で洗い、乾燥し、減圧下蒸発によ
り濃縮する。収量：66mg。両固形物を合わせ、シリカゲ
ル60 PF245+366および濃度４：１のトルエン／アセトン
溶媒系を用いてプレパラティブ薄層クロマトグラフィー
にかけて精製する。
［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17β−
メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−４，９−
ジエン−３−オン210mg に、水で冷却しつつ滴下する。
白色沈殿物が形成される。30分後、これに水を入れ、白
色沈殿物が沈んだ溶液とし、これを吸引によりろ過し、
水で洗う。乾燥後の収量：133mg 。水相をクロロホルム
で抽出し、希塩酸と水で洗い、乾燥し、減圧下蒸発によ
り濃縮する。収量：66mg。両固形物を合わせ、シリカゲ
ル60 PF245+366および濃度４：１のトルエン／アセトン
溶媒系を用いてプレパラティブ薄層クロマトグラフィー
にかけて精製する。
【００７３】収量： 11β−｛４−［（エトキシカルボ
ニル）オキシイミノメチル］フェニル｝−17β−メトキ
シ−17α−メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン
−３−オン150mg をアセトン／ヘキサンから再結晶す
る。
ニル）オキシイミノメチル］フェニル｝−17β−メトキ
シ−17α−メトキシメチル−エストラ−４，９−ジエン
−３−オン150mg をアセトン／ヘキサンから再結晶す
る。
【００７４】融点： 137 - 148 ℃ （分解） αD = +204゜(CHCl3) MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 270 nmε = 27 094 λmax = 297 nmε = 25 604 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.507 (s, 3H,
H=18); 1.383 (t, 3H,J=7.0 Hz, OCH2CH3); 3.246 (s,
3H, 17 β-OCH3); 3.410 (s, 3H, 17α-CH2OCH3); 3.39
- 3.56 (m, 2H, CH2OCH3); 4.35 (d, 1H, J=7.0 Hz, H
-11α); 5.784(s, 1H, H-4); 7.23, 7.26, 7.61, 7.64
(m, 4H, 芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’システム); 8.3
03 (s, 1H, CH=NR) MS m/e: 431.24701 C30H37NO5 M +
H=18); 1.383 (t, 3H,J=7.0 Hz, OCH2CH3); 3.246 (s,
3H, 17 β-OCH3); 3.410 (s, 3H, 17α-CH2OCH3); 3.39
- 3.56 (m, 2H, CH2OCH3); 4.35 (d, 1H, J=7.0 Hz, H
-11α); 5.784(s, 1H, H-4); 7.23, 7.26, 7.61, 7.64
(m, 4H, 芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’システム); 8.3
03 (s, 1H, CH=NR) MS m/e: 431.24701 C30H37NO5 M +
【００７５】実施例５ ピリジン４ml中の11β−（４−ホルミルフェニル）−17
β−ヒドロキシ−17α−クロロメチル−エストラ−４，
９−ジエン−３−オン244mg およびヒドロキシルアミン
塩酸塩 32.2mgを室温で撹拌する。１時間後、さらにヒドロキシ
ルアミン塩酸塩6.9mgを加える。水10mlおよび酢酸エス
テル10mlを加え、相を分離し、水相を再抽出し、有機相
を希HCl 10mlで洗い、蒸留水で洗って中性にし、減圧留
去する。
β−ヒドロキシ−17α−クロロメチル−エストラ−４，
９−ジエン−３−オン244mg およびヒドロキシルアミン
塩酸塩 32.2mgを室温で撹拌する。１時間後、さらにヒドロキシ
ルアミン塩酸塩6.9mgを加える。水10mlおよび酢酸エス
テル10mlを加え、相を分離し、水相を再抽出し、有機相
を希HCl 10mlで洗い、蒸留水で洗って中性にし、減圧留
去する。
【００７６】黄色樹脂状の粗生成物183mg を得る。シリ
カゲル60 PF245+366および濃度４：１のトルエン／アセ
トン溶媒系を用いてプレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィーにかけ、泡状の17α−クロロメチル−11β−［４−
（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17β−ヒドロ
キシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オンを得る。
カゲル60 PF245+366および濃度４：１のトルエン／アセ
トン溶媒系を用いてプレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィーにかけ、泡状の17α−クロロメチル−11β−［４−
（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17β−ヒドロ
キシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オンを得る。
【００７７】αD = +185゜(CHCl3) MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 264 nmε = 20 797 λmax = 299 nmε = 20 439 CDCL3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.607 (s, 3H,
H-18); 3.628, 3.664,3.824, 3.861 (m, 2H, ＡＢＸシ
ステム, 17α-CH2Cl); 4.428 (d, 1H, J=6.9 Hz, H-11
α); 5.807 (s, 1H, H-4); 7.185, 7.212, 7.482, 7.50
9 (m, 4H, 芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’システム);
8.05 (s, 1H, OH); 8.104 (s, 1H, CH フェニル） MS m/e: 439.19070 C26H30ClNO3 M +
H-18); 3.628, 3.664,3.824, 3.861 (m, 2H, ＡＢＸシ
ステム, 17α-CH2Cl); 4.428 (d, 1H, J=6.9 Hz, H-11
α); 5.807 (s, 1H, H-4); 7.185, 7.212, 7.482, 7.50
9 (m, 4H, 芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’システム);
8.05 (s, 1H, OH); 8.104 (s, 1H, CH フェニル） MS m/e: 439.19070 C26H30ClNO3 M +
【００７８】親化合物の製造 〔ステップＦ〕濃塩酸16.6,lをジメチルホルムアミド84
ml中の３，３−ジメトキシ−11β−［４−（ジメトキシ
メチル）フェニル］−17β−スピロ−１’，２’−オキ
シラン−エストラ−９−エン−５α−オール（実施例
１，段階Ｂにより製造）4.12g に、０℃でゆっくりと滴
下する。１時間後、水420ml を撹拌しながら入れ、これ
により白色沈殿物が形成される。混合物を重炭酸塩水溶
液を用いてｐＨ６に調節し、この沈殿物を吸引によりろ
過し、乾燥する。
ml中の３，３−ジメトキシ−11β−［４−（ジメトキシ
メチル）フェニル］−17β−スピロ−１’，２’−オキ
シラン−エストラ−９−エン−５α−オール（実施例
１，段階Ｂにより製造）4.12g に、０℃でゆっくりと滴
下する。１時間後、水420ml を撹拌しながら入れ、これ
により白色沈殿物が形成される。混合物を重炭酸塩水溶
液を用いてｐＨ６に調節し、この沈殿物を吸引によりろ
過し、乾燥する。
【００７９】粗生成物の収量： 黄土色の結晶3.38g
を、トルエン／酢酸エステルのグラジエントを用いた、
90g のシリカゲル60でのカラムクロマトグラフィーによ
り精製する。 収量： 17α−クロロメチル−11β−（４−フォルミル
フェニル］−17β−ヒドロキシ−エストラ−４，９−ジ
エン−３−オンの結晶1.16g
を、トルエン／酢酸エステルのグラジエントを用いた、
90g のシリカゲル60でのカラムクロマトグラフィーによ
り精製する。 収量： 17α−クロロメチル−11β−（４−フォルミル
フェニル］−17β−ヒドロキシ−エストラ−４，９−ジ
エン−３−オンの結晶1.16g
【００８０】融点： 205 - 208 ℃ （アセトン／ヘキ
サン） αD = +161゜(CHCl3) CHCl3 中ＩＲスペクトル (cm-1): 3600 (OH); 1695 (CH
O); 1650 (C=C-C=C-C=0); 1590 (フェニル） MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 262 nmε = 19 993 λmax = 297 nmε = 22 755 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.583 (s, 3H,
H-18); 3.30 (s, 1H,OH); 3.63-3.85 (m, 2H, CH2Clの
ＡＢＸシステム); 4.45 (d, 1H, J=7.0 Hz, H-11α);
5.809 (s, 1H, H-4); 7.335, 7.382, 7.799, 7.826 (m,
4H, 芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’システム); 9.977
(s, 1H, CHO) MS m/e: 424.18280 C26H29ClO3 M+
サン） αD = +161゜(CHCl3) CHCl3 中ＩＲスペクトル (cm-1): 3600 (OH); 1695 (CH
O); 1650 (C=C-C=C-C=0); 1590 (フェニル） MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 262 nmε = 19 993 λmax = 297 nmε = 22 755 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.583 (s, 3H,
H-18); 3.30 (s, 1H,OH); 3.63-3.85 (m, 2H, CH2Clの
ＡＢＸシステム); 4.45 (d, 1H, J=7.0 Hz, H-11α);
5.809 (s, 1H, H-4); 7.335, 7.382, 7.799, 7.826 (m,
4H, 芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’システム); 9.977
(s, 1H, CHO) MS m/e: 424.18280 C26H29ClO3 M+
【００８１】実施例６ 11β−（４−ホルミルフェニル）−17β−ヒドロキシ−
17α−メトキシ−メチル−エストラ−４，９−ジエン−
３−オン136mg をピリジン2.2ml に室温で溶解させ、次
にヒドロキシルアミン塩酸塩18mgを加え、25℃で撹拌す
る。1.5 時間後、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩４mg
を加える。15分後、溶液を水で薄め、１ＮのＨＣｌ水を
加え、クロロホルムで抽出する。有機相を希ＨＣｌと水
で洗い、硫酸ナトリウムと炭酸カリウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去する。
17α−メトキシ−メチル−エストラ−４，９−ジエン−
３−オン136mg をピリジン2.2ml に室温で溶解させ、次
にヒドロキシルアミン塩酸塩18mgを加え、25℃で撹拌す
る。1.5 時間後、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩４mg
を加える。15分後、溶液を水で薄め、１ＮのＨＣｌ水を
加え、クロロホルムで抽出する。有機相を希ＨＣｌと水
で洗い、硫酸ナトリウムと炭酸カリウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去する。
【００８２】収量： 粗生成物146mg をシリカゲル60 P
F254+366および濃度４：１のトルエン／アセトン溶媒系
を用いてプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにかけ
て精製する。
F254+366および濃度４：１のトルエン／アセトン溶媒系
を用いてプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにかけ
て精製する。
【００８３】収量： 11β−［４−（ヒドロキシイミノ
メチル）フェニル］−17β−ヒドロキシ−17α−メトキ
シメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン110mg
。
メチル）フェニル］−17β−ヒドロキシ−17α−メトキ
シメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン110mg
。
【００８４】融点： 104 ℃（分解を伴う） （イソプ
ロパノール） αD = +195゜(CHCl3) MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 263 nmε = 21 170 λmax = 299 nmε = 20 188 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.517 (s, 1H,
H-18); 3.418 (s, 3H,17 α-CH2OCH3); 3.206, 3.237,
3.552, 3.582 (m, 2H, CH2OCH3 のＡＢＸシステム); 4.
384 (d, 1H, J=7.2 Hz, H-11 α); 5.784 (s, 1H, H-
4); 7.179, 7.206, 7.456, 7.483 (m, 4H, 芳香族プロ
トンのＡＡ’ＢＢ’システム); 7.9 (s, 1H, OH); 8.08
8 (s, 1H, CH=NOH) MS m/e: 435.24289 C27H33NO4 M +
ロパノール） αD = +195゜(CHCl3) MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 263 nmε = 21 170 λmax = 299 nmε = 20 188 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.517 (s, 1H,
H-18); 3.418 (s, 3H,17 α-CH2OCH3); 3.206, 3.237,
3.552, 3.582 (m, 2H, CH2OCH3 のＡＢＸシステム); 4.
384 (d, 1H, J=7.2 Hz, H-11 α); 5.784 (s, 1H, H-
4); 7.179, 7.206, 7.456, 7.483 (m, 4H, 芳香族プロ
トンのＡＡ’ＢＢ’システム); 7.9 (s, 1H, OH); 8.08
8 (s, 1H, CH=NOH) MS m/e: 435.24289 C27H33NO4 M +
【００８５】親化合物の製造 〔ステップＧ〕３，３−ジメトキシ−11β−［４−（ジ
メトキシメチル）フェニル］−17α−メトキシメチル−
エストラ−９−エン−５α，17β−ジオール（実施例１
のステップＣにより製造）860mg をアセトン80ml中に溶
解させる。水7.7ml および４−トルエンスルホン酸430m
g を加えた後、1.5 時間乾留し、減圧蒸留により濃縮す
る。残留物をクロロホルムに取り、希アンモニア８mlを
用いてｐＨ８に調節する。相を分離する。有機相を洗っ
て中性にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去する。
メトキシメチル）フェニル］−17α−メトキシメチル−
エストラ−９−エン−５α，17β−ジオール（実施例１
のステップＣにより製造）860mg をアセトン80ml中に溶
解させる。水7.7ml および４−トルエンスルホン酸430m
g を加えた後、1.5 時間乾留し、減圧蒸留により濃縮す
る。残留物をクロロホルムに取り、希アンモニア８mlを
用いてｐＨ８に調節する。相を分離する。有機相を洗っ
て中性にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去する。
【００８６】粗生成物11β−（ホルミルフェニル）−17
β−ヒドロキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン−１ 590mg を得、酢酸エス
テルから再結晶する。
β−ヒドロキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン−１ 590mg を得、酢酸エス
テルから再結晶する。
【００８７】融点： 195 - 205 ℃（酢酸エステル） αD = +209゜ （クロロホルム） CHCl3 中ＩＲスペクトル (cm-1): 3590 (OH); 1710 (CH
O); 1660 (C=C-C=C-C=0); 1605 (芳香族） MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 263 nmε = 20 683 λmax = 298 nmε = 20 749 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.509 (s, 3H,
H-18); 2.666 (s, 1H,OH); 3.196, 3.226, 3.550, 3.58
0 (m, 2H, CH2OCH3のＡＢＸシステム); 3.417(s, 3H, O
CH3); 4.446 (d, 1H, J=6.9 Hz, H-11α); 5.797 (s, 1
H, H-4); 7.360, 7.386, 7.786, 7.813 (m, 4H, 芳香族
プロトンのＡＡ’ＢＢ’システム); 9.970 (s, 1H, CH
O) MS m/e: 420.23300 C27H32O4 M+
O); 1660 (C=C-C=C-C=0); 1605 (芳香族） MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 263 nmε = 20 683 λmax = 298 nmε = 20 749 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.509 (s, 3H,
H-18); 2.666 (s, 1H,OH); 3.196, 3.226, 3.550, 3.58
0 (m, 2H, CH2OCH3のＡＢＸシステム); 3.417(s, 3H, O
CH3); 4.446 (d, 1H, J=6.9 Hz, H-11α); 5.797 (s, 1
H, H-4); 7.360, 7.386, 7.786, 7.813 (m, 4H, 芳香族
プロトンのＡＡ’ＢＢ’システム); 9.970 (s, 1H, CH
O) MS m/e: 420.23300 C27H32O4 M+
【００８８】実施例７ 17α−エトキシメチル−11β−（４−ホルミルフェニ
ル）−17β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３
−オン480mg をピリジン６mlに、室温で溶解させ、次に
ヒドロキシルアミン塩酸塩74mgを加え、25℃で撹拌す
る。30分後、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩8.5mg を
加える。15分後、この溶液を水で薄め、１ＮのＨＣｌ水
を加え、CH2Cl2で抽出する。有機相を希ＨＣｌと水で洗
い、硫酸ナトリウムと炭酸カリウムで乾燥する。溶媒を
減圧留去する。
ル）−17β−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３
−オン480mg をピリジン６mlに、室温で溶解させ、次に
ヒドロキシルアミン塩酸塩74mgを加え、25℃で撹拌す
る。30分後、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩8.5mg を
加える。15分後、この溶液を水で薄め、１ＮのＨＣｌ水
を加え、CH2Cl2で抽出する。有機相を希ＨＣｌと水で洗
い、硫酸ナトリウムと炭酸カリウムで乾燥する。溶媒を
減圧留去する。
【００８９】収量： 粗生成物410mg を、シリカゲル60
PF254+366を用いたプレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィーにかけて、黄色泡状の17α−エトキシメチル−11β
−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17β
−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン230m
g を得る。
PF254+366を用いたプレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィーにかけて、黄色泡状の17α−エトキシメチル−11β
−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17β
−メトキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン230m
g を得る。
【００９０】αD = +200゜(CHCl3) MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 264 nmε = 20 366 λmax = 299 nmε = 20 228 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.533 (s, 1H,
H-18); 1.267 (t, 3H,J=6.9 Hz, 17 α-CH2OCH2CH3);
3.252 (s, 3H, 17β-OCH3); 3.423 - 3.623 (m, 2H, Ａ
ＢＸシステム，17α-CH2OCH2CH); 4.355 (d, 1H, J=7.2
Hz, H-11 α);5.783 (s, 1H, H-4); 7.191, 7.219, 7.
460, 7.488 (m, 4H, 芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’シ
ステム); 8.097 (s, 1H, CH=NOH) MS m/e: 463.27069 C29H37NO4 M +
H-18); 1.267 (t, 3H,J=6.9 Hz, 17 α-CH2OCH2CH3);
3.252 (s, 3H, 17β-OCH3); 3.423 - 3.623 (m, 2H, Ａ
ＢＸシステム，17α-CH2OCH2CH); 4.355 (d, 1H, J=7.2
Hz, H-11 α);5.783 (s, 1H, H-4); 7.191, 7.219, 7.
460, 7.488 (m, 4H, 芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’シ
ステム); 8.097 (s, 1H, CH=NOH) MS m/e: 463.27069 C29H37NO4 M +
【００９１】親化合物の製造 〔ステップＨ〕３，３−ジメトキシ−11β−［４−（ジ
メトキシメチル）フェニル］−17β−スピロ−１’，
２’−オキシラン−エストラ−９−エン−５α−オール
（実施例１のステップＢにより製造）5.33g をエタノー
ル５mlに溶解させ、1.5 Ｎナトリウムエチラート溶液25
mlを加え、１時間還流する。溶媒を減圧留去し、残留物
をCH2Cl2に取り、洗って中性にする。この溶液を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧留去する。
メトキシメチル）フェニル］−17β−スピロ−１’，
２’−オキシラン−エストラ−９−エン−５α−オール
（実施例１のステップＢにより製造）5.33g をエタノー
ル５mlに溶解させ、1.5 Ｎナトリウムエチラート溶液25
mlを加え、１時間還流する。溶媒を減圧留去し、残留物
をCH2Cl2に取り、洗って中性にする。この溶液を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧留去する。
【００９２】褐色泡状の粗生成物5.85g を得る。トルエ
ン／酢酸エステルのグラジエントを使ったシリカゲルで
のクロマトグラフィーにより、３，３−ジメトキシ−11
β−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−17α−エ
トキシメチル−エストラ−９−エン−５α，17β−ジオ
ール1.14g を得る。
ン／酢酸エステルのグラジエントを使ったシリカゲルで
のクロマトグラフィーにより、３，３−ジメトキシ−11
β−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−17α−エ
トキシメチル−エストラ−９−エン−５α，17β−ジオ
ール1.14g を得る。
【００９３】〔ステップＩ〕カリウム−tert−ブタノレ
ート5.14g をトルエン70ml中の３，３−ジメトキシ−11
β−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−17α−エ
トキシメチル−エストラ−９−エン−５α，17β−ジオ
ール1.14g に、保護気体としてアルゴンを用いて加え
る。15分後、トルエン４ml中ヨウ化メチル3.8ml の混合
物を滴下する。２時間後、水20mlおよび酢酸エステル20
mlを加えて反応を止める。有機相を水で２回洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧留去する。
ート5.14g をトルエン70ml中の３，３−ジメトキシ−11
β−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−17α−エ
トキシメチル−エストラ−９−エン−５α，17β−ジオ
ール1.14g に、保護気体としてアルゴンを用いて加え
る。15分後、トルエン４ml中ヨウ化メチル3.8ml の混合
物を滴下する。２時間後、水20mlおよび酢酸エステル20
mlを加えて反応を止める。有機相を水で２回洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧留去する。
【００９４】粗精製物の収量： ３，３−ジメトキシ−
11β−［４−（３，３−ジメトキシメチル）フェニル］
−17α−エトキシメチル−17β−メトキシ−エストラ−
９−エン−５α−オール1.14g
11β−［４−（３，３−ジメトキシメチル）フェニル］
−17α−エトキシメチル−17β−メトキシ−エストラ−
９−エン−５α−オール1.14g
【００９５】〔ステップＪ〕４−トルエンスルホン酸11
6mg および水１mlをアセトン10ml中の３，３−ジメトキ
シ−11β−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−17
α−エトキシメチル−17β−メトキシ−エストラ−９−
エン−５α−オール1.14g に、保護気体を用いて、加え
る。30分後、これを水で希釈し、酢酸エステルで抽出す
る。有機相を洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去した後、黄色泡状の17α−エトキシメチル−11β−
（４−ホルミルフェニル）−メトキシ−エストラ−４，
９−ジエン−３−オン900mg を得る。トルエン／酢酸エ
ステルのグラジエントを用いたシリカゲル６０でのクロ
マトグラフィーにより黄色結晶480mg を得る。
6mg および水１mlをアセトン10ml中の３，３−ジメトキ
シ−11β−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−17
α−エトキシメチル−17β−メトキシ−エストラ−９−
エン−５α−オール1.14g に、保護気体を用いて、加え
る。30分後、これを水で希釈し、酢酸エステルで抽出す
る。有機相を洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去した後、黄色泡状の17α−エトキシメチル−11β−
（４−ホルミルフェニル）−メトキシ−エストラ−４，
９−ジエン−３−オン900mg を得る。トルエン／酢酸エ
ステルのグラジエントを用いたシリカゲル６０でのクロ
マトグラフィーにより黄色結晶480mg を得る。
【００９６】実施例８ 11β−（４−ホルミルフェニル）−17β−ヒドロキシ−
17α−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−イル）−エ
ストラ−４，９−ジエン−３−オン244mg を、ピリジン
4.5ml に、室温で加え、次にヒドロキシルアミン塩酸塩
35.5mgを加え、25℃で撹拌する。30分後、さらにヒドロ
キシルアミン塩酸塩4.8mg を加える。15分後、溶液を水
で薄め、酢酸エステルに取り、１Ｎ塩酸水と共に振って
抽出する。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムおよび炭
酸カリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去する。収量：
粗生成物216mg 。この粗生成物を、溶媒系としてトルエ
ン／アセトン（４：１）を用いたシリカゲル60 PF
254+366でのプレパラティブ薄層クロマトグラフィーに
かけて、無色泡状の11β−［４−（ヒドロキシイミノメ
チル）フェニル］−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒ
ドロキシプロパ−１−イン−イル）−エストラ−４，９
−ジエン−３−オン192mg を得る。
17α−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−イル）−エ
ストラ−４，９−ジエン−３−オン244mg を、ピリジン
4.5ml に、室温で加え、次にヒドロキシルアミン塩酸塩
35.5mgを加え、25℃で撹拌する。30分後、さらにヒドロ
キシルアミン塩酸塩4.8mg を加える。15分後、溶液を水
で薄め、酢酸エステルに取り、１Ｎ塩酸水と共に振って
抽出する。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムおよび炭
酸カリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去する。収量：
粗生成物216mg 。この粗生成物を、溶媒系としてトルエ
ン／アセトン（４：１）を用いたシリカゲル60 PF
254+366でのプレパラティブ薄層クロマトグラフィーに
かけて、無色泡状の11β−［４−（ヒドロキシイミノメ
チル）フェニル］−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒ
ドロキシプロパ−１−イン−イル）−エストラ−４，９
−ジエン−３−オン192mg を得る。
【００９７】融点： 171 - 179 ℃ （エーテル） αD = +82 ゜（ジオキサン） MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 264 nmε = 21 495 λmax = 299 nmε = 20 236 MS m/e: 445.22369 C28H31NO4 M +
【００９８】親化合物の製造 〔ステップＫ〕ヘキサン中15％のｎ−ブチルリチウム12
mlを、無水ＴＨＦ27ml中のプロピニル−３−ヒドロキシ
テトラヒドロピラニルエーテル３mlに、−５℃で滴下す
る。15分後、この溶液に３，３−ジメトキシ−11β−
［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−５α−ヒドロ
キシ−エストラ−９−エン−17−オン（実施例１のステ
ップＢにより製造）1.2gを滴下する。これを室温で30分
間撹拌する。この反応混合物を氷冷水150ml に注ぎ、酢
酸エステルで抽出する。有機相を洗って中性にし、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧留去する。
mlを、無水ＴＨＦ27ml中のプロピニル−３−ヒドロキシ
テトラヒドロピラニルエーテル３mlに、−５℃で滴下す
る。15分後、この溶液に３，３−ジメトキシ−11β−
［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−５α−ヒドロ
キシ−エストラ−９−エン−17−オン（実施例１のステ
ップＢにより製造）1.2gを滴下する。これを室温で30分
間撹拌する。この反応混合物を氷冷水150ml に注ぎ、酢
酸エステルで抽出する。有機相を洗って中性にし、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧留去する。
【００９９】褐色油状物4.23g を得、これをトルエン／
酢酸エステルのグラジエントを用いたシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにより精製する。泡状の３，３−ジメ
トキシ−11β−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］
−17α−（３−テトラヒドロピラニルオキシプロパ−１
−イン−イル）−エストラ−９−エン−５α，17β−ジ
オール422mg を得る。
酢酸エステルのグラジエントを用いたシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにより精製する。泡状の３，３−ジメ
トキシ−11β−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］
−17α−（３−テトラヒドロピラニルオキシプロパ−１
−イン−イル）−エストラ−９−エン−５α，17β−ジ
オール422mg を得る。
【０１００】〔ステップＬ〕３，３−ジメトキシ−11β
−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−17α−（３
−テトラヒドロピラニルオキシプロパ−１−イン−イ
ル）−エストラ−９−エン−５α，17β−ジオール540m
g を、アセトン40ml中で、４−トルエンスルホン酸100m
g と共に室温で２時間撹拌する。これを蒸発により濃縮
して10mlにし、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
ステルで抽出する。有機相を洗って中性にし、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧留去する。
−［４−（ジメトキシメチル）フェニル］−17α−（３
−テトラヒドロピラニルオキシプロパ−１−イン−イ
ル）−エストラ−９−エン−５α，17β−ジオール540m
g を、アセトン40ml中で、４−トルエンスルホン酸100m
g と共に室温で２時間撹拌する。これを蒸発により濃縮
して10mlにし、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
ステルで抽出する。有機相を洗って中性にし、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧留去する。
【０１０１】粗生成物の収量： 330mg 。シリカゲル60
PF254+366でのプレパラティブ薄層クロマトグラフィー
により精製して、11β−（４−ホルミルフェニル）−17
β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロパ−１−
イン−イル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン(3
10mg) を得る。アセトンから再結晶して、白色結晶を得
る。
PF254+366でのプレパラティブ薄層クロマトグラフィー
により精製して、11β−（４−ホルミルフェニル）−17
β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロパ−１−
イン−イル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン(3
10mg) を得る。アセトンから再結晶して、白色結晶を得
る。
【０１０２】融点： 225 - 231 ℃ αD = +59 ゜（クロロホルム） MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 302 nmε = 23 608 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm: 0.496 (s, 3H, H
-18); 4.375 (s, 2H,C-CH2OH); 4.497 (d, 1H, J=7.2 H
z, H-11α); 5.810 (s, 1H, H-4); 7.353, 7.380, 7.79
7, 7.824 (m, 4H, 芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’シス
テム); 9.974 (s, 1H, CHO) MS m/e: 430.21460 C28H30O4 M+
-18); 4.375 (s, 2H,C-CH2OH); 4.497 (d, 1H, J=7.2 H
z, H-11α); 5.810 (s, 1H, H-4); 7.353, 7.380, 7.79
7, 7.824 (m, 4H, 芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’シス
テム); 9.974 (s, 1H, CHO) MS m/e: 430.21460 C28H30O4 M+
【０１０３】実施例９ 11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−
17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン190mg をトルエン10mlに懸濁
させる。イソシアン酸フェニル0.5ml およびトリエチル
アミン１mlを続けて加える。室温で３時間撹拌し、２時
間乾留する。白色沈殿物を吸引ろ過し、溶媒を減圧蒸留
により濃縮する。このようにして、淡褐色固形物310mg
を得、これをシリカゲル60 PF254+366および濃度９：１
のトルエン／アセトン溶媒系を用いたプレパラティブ薄
層クロマトグラフィーにより精製する。
17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン190mg をトルエン10mlに懸濁
させる。イソシアン酸フェニル0.5ml およびトリエチル
アミン１mlを続けて加える。室温で３時間撹拌し、２時
間乾留する。白色沈殿物を吸引ろ過し、溶媒を減圧蒸留
により濃縮する。このようにして、淡褐色固形物310mg
を得、これをシリカゲル60 PF254+366および濃度９：１
のトルエン／アセトン溶媒系を用いたプレパラティブ薄
層クロマトグラフィーにより精製する。
【０１０４】17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−
11β−｛４−［（フェニル−アミノ−カルボニル）オキ
シイミノメチル］フェニル｝−エストラ−４，９−ジエ
ン−３−オン65mgを単離する。
11β−｛４−［（フェニル−アミノ−カルボニル）オキ
シイミノメチル］フェニル｝−エストラ−４，９−ジエ
ン−３−オン65mgを単離する。
【０１０５】融点： 241 - 246 ℃ （アセトン） αD = +178゜(CHCl3) MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 238 nmε = 29 444 λmax = 300 nmε = 29 649 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.474 (s, 3H,
H-18); 3.245 (s, 3H,17 β-OCH3); 3.405 (s, 3H, 17
α-CH2OCH3); 3.406 - 3.545 (m, 2H,ＡＢＸシステム,
17α-CH2OCH3); 4.413 (d, J=6.8 Hz, 1H, H-11 α);
5.797 (s, 1H, H-4); 7.264 (m, 5H,芳香族); 7.272,
7.293, 7.548, 7.575 (m, 4H, 芳香族プロトンのＡＡ’
ＢＢ’システム); 8.0 (s, 1H, CH=N-) MS m/e: 431.24249 C28H33NO3 M + - C6H5CNO +H2O
H-18); 3.245 (s, 3H,17 β-OCH3); 3.405 (s, 3H, 17
α-CH2OCH3); 3.406 - 3.545 (m, 2H,ＡＢＸシステム,
17α-CH2OCH3); 4.413 (d, J=6.8 Hz, 1H, H-11 α);
5.797 (s, 1H, H-4); 7.264 (m, 5H,芳香族); 7.272,
7.293, 7.548, 7.575 (m, 4H, 芳香族プロトンのＡＡ’
ＢＢ’システム); 8.0 (s, 1H, CH=N-) MS m/e: 431.24249 C28H33NO3 M + - C6H5CNO +H2O
【０１０６】実施例１０ 17α−エトキシメチル−11β−（４−ホルミルフェニ
ル）−17β−ヒドロキシ−エストラ−４，９−ジエン−
３−オン125mg をピリジン２mlに室温で溶解させ、次に
ヒドロキシルアミン塩酸塩20.2mgを加え、これを25℃で
撹拌する。50分後、溶液を水で薄め、酢酸エステルを加
え、相を分離する。有機相を希ＨＣｌと水で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去する。
ル）−17β−ヒドロキシ−エストラ−４，９−ジエン−
３−オン125mg をピリジン２mlに室温で溶解させ、次に
ヒドロキシルアミン塩酸塩20.2mgを加え、これを25℃で
撹拌する。50分後、溶液を水で薄め、酢酸エステルを加
え、相を分離する。有機相を希ＨＣｌと水で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去する。
【０１０７】淡黄色泡状の粗生成物127mg を得、これを
シリカゲル60 PF254+366を用いたプレパラティブ薄層ク
ロマトグラフィーにかけて、17−エトキシメチル−11β
−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17β
−ヒドロキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン62
mgを得る。
シリカゲル60 PF254+366を用いたプレパラティブ薄層ク
ロマトグラフィーにかけて、17−エトキシメチル−11β
−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−17β
−ヒドロキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン62
mgを得る。
【０１０８】αD = +226゜(CHCl3) MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 265 nmε = 22 696 λmax = 299 nmε = 21 960 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.520 (s, 1H,
H-18); 1.249 (t, 3H,J=7.2 Hz, 17 α-CH2OCH2CH39;
3.228 - 3.609 (m, 4H, 2x CH2); 4.381 (d, 1H, J=7.2
Hz, H-11 α); 5.781 (s, 1H, H-4); 7.181; 7.209;
7.459; 7.486 (m, 4H, 芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’
システム); 8.098 (s, 1H, CH=NOH) MS m/e: 449.25540 C28H35NO4 M +
H-18); 1.249 (t, 3H,J=7.2 Hz, 17 α-CH2OCH2CH39;
3.228 - 3.609 (m, 4H, 2x CH2); 4.381 (d, 1H, J=7.2
Hz, H-11 α); 5.781 (s, 1H, H-4); 7.181; 7.209;
7.459; 7.486 (m, 4H, 芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’
システム); 8.098 (s, 1H, CH=NOH) MS m/e: 449.25540 C28H35NO4 M +
【０１０９】親化合物の製造 〔ステップＭ〕３，３−ジメトキシ−11β−［４−（ジ
メトキシメチル）フェニル］−17α−エトキシメチル−
エストラ−９−エン−５α，17β−ジオール（実施例７
のステップＨにより製造）340mg をアセトン2.5ml に溶
解させる。水0.25mlおよび４−トルエンスルホン酸35mg
を加える。１時間後、これを水10mlで薄め、酢酸エステ
ル10mlを加える。相を分離する。水溶液を２回抽出し、
有機溶液を洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸
発させて、黄色結晶300mg を得る。
メトキシメチル）フェニル］−17α−エトキシメチル−
エストラ−９−エン−５α，17β−ジオール（実施例７
のステップＨにより製造）340mg をアセトン2.5ml に溶
解させる。水0.25mlおよび４−トルエンスルホン酸35mg
を加える。１時間後、これを水10mlで薄め、酢酸エステ
ル10mlを加える。相を分離する。水溶液を２回抽出し、
有機溶液を洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸
発させて、黄色結晶300mg を得る。
【０１１０】トルエン／アセトンン（９：１）を用いた
シリカゲル60 PF254+366でのプレパラティブ薄層クロマ
トグラフィーにかけて、黄色結晶の17α−エトキシメチ
ル−11β−（４−ホルミルメチル）−17β−ヒドロキシ
−エストラ−４，９−ジエン−３−オン200mg を得る。
シリカゲル60 PF254+366でのプレパラティブ薄層クロマ
トグラフィーにかけて、黄色結晶の17α−エトキシメチ
ル−11β−（４−ホルミルメチル）−17β−ヒドロキシ
−エストラ−４，９−ジエン−３−オン200mg を得る。
【０１１１】融点： 144 - 150 ℃ （アセトン／ヘキ
サン） αD = +171゜(CHCl3) MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 263 nmε = 17 842 λmax = 299 nmε = 20 083 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.512 (s, 1H,
H-18); 1.249 (t, 3H,ΣJ=4.6 Hz, 17α-CH2OCH2CH3);
3.221 - 3.613 (m, 4H, 2x CH2); 4.447 (d, 1H, J=6.9
Hz, H-11 α); 5.799 (s, 1H, H-4); 7.361; 7.388;
7.788; 7.816 (m, 4H, 芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’
システム); 9.972 (s, 1H, CH=O)
サン） αD = +171゜(CHCl3) MeOH中ＵＶスペクトル： λmax = 263 nmε = 17 842 λmax = 299 nmε = 20 083 CDCl3 中1H-NMRスペクトル［δ, ppm]: 0.512 (s, 1H,
H-18); 1.249 (t, 3H,ΣJ=4.6 Hz, 17α-CH2OCH2CH3);
3.221 - 3.613 (m, 4H, 2x CH2); 4.447 (d, 1H, J=6.9
Hz, H-11 α); 5.799 (s, 1H, H-4); 7.361; 7.388;
7.788; 7.816 (m, 4H, 芳香族プロトンのＡＡ’ＢＢ’
システム); 9.972 (s, 1H, CH=O)
【０１１２】実施例１１ 受容体に対する結合親和性の測定 受容体結合親和性は、動物の標的器官からの細胞ゾル中
の受容体への、特異結合3 Ｈ標識ホルモン（トレーサ
ー）と被検化合物との競合的結合により測定した。受容
体飽和およびバランスのとれた反応を得るよう試みた。
下記のインキュベーションの条件を選択した。
の受容体への、特異結合3 Ｈ標識ホルモン（トレーサ
ー）と被検化合物との競合的結合により測定した。受容
体飽和およびバランスのとれた反応を得るよう試みた。
下記のインキュベーションの条件を選択した。
【０１１３】プロゲステロン受容体： エストラジオー
ルを満たしたウサギの子宮の細胞ゾルをサッカロース25
0mM の入ったＴＥＤ緩衝液（トリス／ＨＣｌ 20mM、pH
7.4; エチレンジアミン四酢酸１mM、ジチオトレイトー
ル２mM）中に、-30 ℃で保存した。トレーサー：3H-ORG
2058 、５nM；対照物質：プロゲステロン。
ルを満たしたウサギの子宮の細胞ゾルをサッカロース25
0mM の入ったＴＥＤ緩衝液（トリス／ＨＣｌ 20mM、pH
7.4; エチレンジアミン四酢酸１mM、ジチオトレイトー
ル２mM）中に、-30 ℃で保存した。トレーサー：3H-ORG
2058 、５nM；対照物質：プロゲステロン。
【０１１４】グルココルチコイド受容体： 副腎摘出し
たラットの胸腺細胞ゾル，胸腺は−0 ℃に保存，緩衝
液：ＴＥＤ，トレーサー：3H- デキサメタゾン，20mM；
対照物質：デキサメタゾン。
たラットの胸腺細胞ゾル，胸腺は−0 ℃に保存，緩衝
液：ＴＥＤ，トレーサー：3H- デキサメタゾン，20mM；
対照物質：デキサメタゾン。
【０１１５】エストロゲン受容体： 未成熟のウサギの
子宮の細胞ゾル，サッカロース250mM の入ったＴＥＤ緩
衝液に-30 ℃で保存，トレーサー：3H- エチニルエスト
ラジオール，３nM; 対照物質：17β−エストラジオー
ル。
子宮の細胞ゾル，サッカロース250mM の入ったＴＥＤ緩
衝液に-30 ℃で保存，トレーサー：3H- エチニルエスト
ラジオール，３nM; 対照物質：17β−エストラジオー
ル。
【０１１６】０〜４℃で18時間インキュベートした後、
結合および遊離ステロイドを活性な炭素／デキストラン
（１％／0.1 ％）中に混合することにより分離し、遠心
分離機にかけ、上清中の結合3Hの活性を測定した。
結合および遊離ステロイドを活性な炭素／デキストラン
（１％／0.1 ％）中に混合することにより分離し、遠心
分離機にかけ、上清中の結合3Hの活性を測定した。
【０１１７】被検化合物および対照物質のIC50は一連の
濃度での測定値により確定した。両者の値(x100%) の比
は相対的モル結合親和性である。
濃度での測定値により確定した。両者の値(x100%) の比
は相対的モル結合親和性である。
【０１１８】実施例１２ ラットにおける初期妊娠阻害 発情前の雌のラットに交尾させる。翌日、膣内のべたつ
くものの中に精液が発見されたら、この日を妊娠１日
（＝ｄ１）と数える。被験物質または賦形剤での処置を
ｄ５−ｄ７に行い、ｄ９に解剖を行った。賦形剤（安息
香酸ベンジル／ひまし油１＋４）0.2ml 中の被験物質
は、皮下注射した。種々のグループに見出された完全な
妊娠阻害率を表１に示した。J867の着床阻害効果はRU 4
86と比較して、ファクター３が優れていることが見出さ
れた。
くものの中に精液が発見されたら、この日を妊娠１日
（＝ｄ１）と数える。被験物質または賦形剤での処置を
ｄ５−ｄ７に行い、ｄ９に解剖を行った。賦形剤（安息
香酸ベンジル／ひまし油１＋４）0.2ml 中の被験物質
は、皮下注射した。種々のグループに見出された完全な
妊娠阻害率を表１に示した。J867の着床阻害効果はRU 4
86と比較して、ファクター３が優れていることが見出さ
れた。
【０１１９】実施例１３ 抗ゲスターゲンによる雌のモルモットの処置 周期の10日から18日目の雌の成長モルモットの処置（解
剖）。皮下浸透圧ポンプ（タイプ2 ML1 ALZET)を用いた
特定投与量の投与。賦形剤：プロピレングリコール2.0m
l/24時間。
剖）。皮下浸透圧ポンプ（タイプ2 ML1 ALZET)を用いた
特定投与量の投与。賦形剤：プロピレングリコール2.0m
l/24時間。
【０１２０】実施例１４ 人の乳房の細胞のZR75/AGP-763ラインでのJ867の抗グル
ココルチコイド効果 細胞培養実験は、空気95％、CO2 ５％を含む37℃の培養
室を用い、ウシの胎児の血清(FVS) 10％を加えたRPMI16
40中で行った。細胞を60mmのペトリ皿に広げて置いた。
この融合性の細胞の培養基を５％FCD （デキストランを
コーティングした活性炭(DCC) で処理）を含む培養基と
取り換えた。エタノール中10-7M の濃度(0.2%; v/v) の
デキサメタゾンを加えてＣＡＴを誘発した。刺激された
細胞を16時間後、セリシス（sellysis）緩衝液で細胞抽
出物を産出することにより採取した。ＣＡＴはベーリン
ガー(Boehringer ）ＥＬＩＳＡを用い、トランスフェク
トした細胞の量的ＣＡＴ測定のための指示に従い測定し
た。
ココルチコイド効果 細胞培養実験は、空気95％、CO2 ５％を含む37℃の培養
室を用い、ウシの胎児の血清(FVS) 10％を加えたRPMI16
40中で行った。細胞を60mmのペトリ皿に広げて置いた。
この融合性の細胞の培養基を５％FCD （デキストランを
コーティングした活性炭(DCC) で処理）を含む培養基と
取り換えた。エタノール中10-7M の濃度(0.2%; v/v) の
デキサメタゾンを加えてＣＡＴを誘発した。刺激された
細胞を16時間後、セリシス（sellysis）緩衝液で細胞抽
出物を産出することにより採取した。ＣＡＴはベーリン
ガー(Boehringer ）ＥＬＩＳＡを用い、トランスフェク
トした細胞の量的ＣＡＴ測定のための指示に従い測定し
た。
【０１２１】実施例１５ ＴＡＴモデルを用いたラットの肝腫瘍細胞中でのJ867の
抗グルココルチコイド効果 上記細胞を、実施例14と本質的に同様の条件下で、ＤＭ
ＥＭ中で処理した。この細胞をこの実験のために24の容
器皿に広げて置いた。エタノール0.2% (v/v)中の物質を
融合性の肝腫瘍細胞に16時間加える。細胞をスクレーパ
ーで注意深く採取し、超音波で細胞抽出物を得た後、Ｔ
ＡＴをダイヤモンドストーンによって測定した。
抗グルココルチコイド効果 上記細胞を、実施例14と本質的に同様の条件下で、ＤＭ
ＥＭ中で処理した。この細胞をこの実験のために24の容
器皿に広げて置いた。エタノール0.2% (v/v)中の物質を
融合性の肝腫瘍細胞に16時間加える。細胞をスクレーパ
ーで注意深く採取し、超音波で細胞抽出物を得た後、Ｔ
ＡＴをダイヤモンドストーンによって測定した。
【図面の簡単な説明】
【図１】周期性モルモットの子宮の重量に対する抗ゲス
ターゲン処置の影響を示すグラフ
ターゲン処置の影響を示すグラフ
【図２】RU 486と比較したJ867の抗グルココルチコイド
効果を示すグラフ
効果を示すグラフ
【図３】RU 486と比較したJ867の抗グルココルチコイド
効果を示すグラフ
効果を示すグラフ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ローター・ソベック ドイツ連邦共和国 07743 イエナ ブロ ッホマンシュトラーセ ６ (72)発明者 ミカエル・エッテル ドイツ連邦共和国 07743 イエナ ベー トーベンシュトラーセ 30 (72)発明者 ヴァルター・エルガー ドイツ連邦共和国 14195 ベルリン シ ョルレメラレー 12 ベー (72)発明者 アナトリ・クリシュコ ドイツ連邦共和国 07745 イエナ ロイ トレア・ヴェーク ３ アー
Claims (25)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は、水素原子または炭素数１〜６のアルキ
ル基であり、 Ｒ2 は、水素原子、炭素数１〜10のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルアリール基、炭素数１〜
10のアシル基、または−ＣＯＮＨＲ4 若しくは−ＣＯＯ
Ｒ4 基（Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜10のアルキル、ア
リール、アラルキルまたはアルキルアリール基）であ
り、 Ｒ3 は、水素原子、炭素数１〜10のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルアリール基、−（Ｃ
Ｈ2 ）n −ＣＨ2 Ｘ基（n ＝０，１または２、Ｘはフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素原子、シアノ、アジドまた
はロダノ基、ＯＲ5 またはＳＲ5 基「Ｒ5 は水素原子、
炭素数１〜10のアルキル、アリール、アラルキルまたは
アルキルアリール基、または炭素数１〜10のアシル基で
ある」）、ＯＲ 5 基（Ｒ5 は上記と同じ意味である）、
−（ＣＨ2 ）o −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ） p −Ｒ6 基（o
＝０，１，２，または３、p ＝０，１，または２、Ｒ6
は水素原子、炭素数１〜10のアルキル、アリール、アラ
ルキルまたはアルキルアリール基、水酸基、炭素数１〜
10のアルコキシまたはアシルオキシ基）、−（ＣＨ2 ）
qＣ≡ＣＲ7 基（q ＝０，１，または２、およびＲ7 は
水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、炭素
数１〜10のアルキル、アリール、アラルキルまたはアル
キルアリール基、または炭素数１〜10のアシル基であ
り）、 Ｚは、水素原子、炭素数１〜10のアルキル、アリール、
アラルキルまたはアルキルアリール基、または炭素数１
〜10のアシル基、−ＣＯＮＨＲ4 または−ＣＯＯＲ4 基
（Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜10のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルアリール基である）また
は、アルカリまたはアルカリ土類金属原子である］で示
される11β−ベンズアルドキシム−４，９−ジエン誘導
体。 - 【請求項２】 Ｒ1 がメチル基またはエチル基である請
求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ2 が水素原子、炭素数１〜10のアルキ
ル基、炭素数１〜10個のアシル基、または−ＣＯＮＨＲ
4 若しくは−ＣＯＯＲ4 基（Ｒ4 は水素原子、炭素数１
〜10のアルキル、アリール基である）請求項１または２
記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ2 が炭素数１〜６のアルキル基、炭素
数１〜６のアシル基または−ＣＯＮＨＲ4 若しくは−Ｃ
ＯＯＲ4 基（Ｒ4 は水素原子または炭素数１〜６のアル
キル若しくはアリール基）である請求項３記載の化合
物。 - 【請求項５】 Ｒ3 が水素原子である請求項１乃至４の
いずれかに記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ3 が炭素数１〜10個のアルキル、アリ
ール、アラルキルまたはアルキルアリール基である請求
項１乃至４のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ3 が炭素数１〜10のアルキル基である
請求項６記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ3 が炭素数１〜６のアルキル基である
請求項６記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ3 が−（ＣＨ2 ）n −ＣＨ2 Ｘ基［ｎ
＝０，１，または２、Ｘはフッ素、塩素、臭素、または
ヨウ素原子、シアノ、アジドまたはロダノ基、ＯＲ5 ま
たはＳＲ5 基（Ｒ5 は水素、炭素数１〜10のアルキル
基、炭素数１〜10のアシル基）］である請求項１乃至４
のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ3 が−（ＣＨ2 ）n −ＣＨ2 Ｘ基
［ｎ＝０，１，または２、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ま
たはヨウ素原子、シアノ、アジドまたはロダノ基、ＯＲ
5 またはＳＲ5 基（Ｒ5 は炭素数１〜６のアルキル基、
炭素数１〜６個のアシル基）］である請求項９記載の化
合物。 - 【請求項１１】 Ｒ3 がＯＲ5 基（Ｒ5 は水素原子、炭
素数１〜10のアルキル基、炭素数１〜10のアシル基）で
ある請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項１２】 Ｒ3 がＯＲ5 基（Ｒ5 は、炭素数１〜
６個のアルキル基、炭素数１〜６のアシル基）である請
求項11記載の化合物。 - 【請求項１３】 Ｒ3 が−（ＣＨ2 ）o −ＣＨ＝ＣＨ
（ＣＨ2 ）p −Ｒ6 基（o ＝０，１，２または３、p ＝
０，１，または２、Ｒ6 は水素原子、炭素数１〜10のア
ルキル基、水酸基、炭素数１〜10のアルコキシまたはア
シルオキシ基である請求項１乃至４のいずれかに記載の
化合物。 - 【請求項１４】 Ｒ3 が−（ＣＨ2 ）o −ＣＨ＝ＣＨ
（ＣＨ2 ）p −Ｒ6 基［o ＝０，１，２または３、p ＝
０，１，または２、Ｒ6 は炭素数１〜６のアルキル基、
炭素数１〜６のアルコキシまたはアシルオキシ基］であ
る請求項13に記載の化合物。 - 【請求項１５】 Ｒ3 が−（ＣＨ2 ）q Ｃ≡ＣＲ7 基
［q ＝０，１または２、Ｒ7 は水素原子、フッ素、塩
素、臭素、またはヨウ素原子、炭素数１〜10のアルキル
基、炭素数１〜10のアシル基］である請求項１乃至４の
いずれかに記載の化合物。 - 【請求項１６】 Ｒ3 が−（ＣＨ2 ）q Ｃ≡ＣＲ7 基
［q ＝０，１または２、Ｒ7 は炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数１〜６のアシル基］である請求項15に記載の
化合物。 - 【請求項１７】 Ｚが水素原子、炭素数１〜10のアルキ
ル基、炭素数１〜10のアシル基、−ＣＯＮＨＲ4 若しく
は−ＣＯＯＲ4 基（Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜10のア
ルキル基）である請求項１乃至16のいずれかに記載の化
合物。 - 【請求項１８】 Ｚが炭素数１〜６のアルキル基、炭素
数１〜６のアシル基、−ＣＯＮＨＲ4 若しくは−ＣＯＯ
Ｒ4 基（Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜６のアルキル若し
くはまたはアリール基）である請求項17記載の化合物。 - 【請求項１９】 Ｚがアルカリまたはアルカリ土類金属
原子である請求項１乃至16のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項２０】 11β−［４−（ヒドロキシイミノメチ
ル）フェニル］−17β−ヒドロキシ−17α−メトキシメ
チル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−
17β−ヒドロキシ−17α−エトキシメチル−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン、 11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−
17β−ヒドロキシ−17α−ｎ−プロポキシメチル−エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン、 11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−
17β−ヒドロキシ−17α−ｉ−プロポキシメチル−エス
トラ−４，９−ジエン−３−オン、 11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−
17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン、 11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−
17β−メトキシ−17α−エトキシメチル−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン、 11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−
17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロパ−１
−イン−イル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン、 11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−
17β−メトキシ−17α−（３−ヒドロキシプロパ−１−
イン−イル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−
17β−ヒドロキシ−17α−Ｚ−（３−ヒドロキシプロペ
ニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−
17β−メトキシ−17α−Ｚ−（３−ヒドロキシプロペニ
ル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 17α−クロロメチル−11β−［４−（ヒドロキシイミノ
メチル）フェニル］−17β−ヒドロキシ−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン、 17α−クロロメチル−11β−［４−（ヒドロキシイミノ
メチル）フェニル］−17β−メトキシ−エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、 17α−シアノメチル−11β−［４−（ヒドロキシイミノ
メチル）フェニル］−17β−ヒドロキシ−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン、 17α−シアノメチル−11β−［４−（ヒドロキシイミノ
メチル）フェニル］−17β−メトキシ−エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、 17α−アジドメチル−11β−［４−（ヒドロキシイミノ
メチル）フェニル］−17β−メトキシ−エストラ−４，
９−ジエン−３−オン、 11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル］−
17β−メトキシ−17α−メチルチオメチル−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン、 11β−［４−（メチルオキシイミノメチル）フェニル］
−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン、 11β−［４−（アセトキシイミノメチル）フェニル］−
17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン、 11β−［４−（メチルオキシイミノメチル）フェニル］
−17β−ヒドロキシ−17α−メトキシメチル−エストラ
−４，９−ジエン−３−オン、 11β−｛４−［（エトキシカルボニル）オキシイミノメ
チル］フェニル｝−17β−メトキシ−17α−メトキシメ
チル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 11β−｛４−［（エチルアミノカルボニル）オキシイミ
ノメチル］フェニル｝−17β−メトキシ−17α−メトキ
シメチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−11β−｛４−
［（フェニルアミノカルボニル）オキシイミノメチル］
フェニル｝−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 または11β−［４−（ヒドロキシイミノメチル）フェニ
ル］−17β−エトキシ−17α−エトキシメチル−エスト
ラ−４，９−ジエン−３−オンのいずれかである請求項
１記載の化合物。 - 【請求項２１】 請求項１記載の11β−ベンズアルドキ
シム−４，９−ジエン誘導体の製剤上許容される塩。 - 【請求項２２】 一般式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、Ｒ1 は、水素原子または炭素数１〜６のアルキ
ル基であり、 Ｒ2 は、水素原子、炭素数１〜10のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルアリール基、炭素数１〜
10のアシル基、または−ＣＯＮＨＲ4 若しくは−ＣＯＯ
Ｒ4 基（式中、Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜10のアルキ
ル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール基）
であり、 Ｒ3 は、水素原子、炭素数１〜10のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルアリール基、−（Ｃ
Ｈ2 ）n −ＣＨ2 Ｘ基（式中、n ＝０，１または２、Ｘ
は水素原子、炭素数１〜10のアルキル、アリール、アラ
ルキル、またはアルカリール基、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素原子、シアノ、アジドまたはロダノ基、ＯＲ
5 またはＳＲ5 基「Ｒ5 は水素原子、炭素数１〜10のア
ルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール
基、または炭素数１〜10のアシル基を示す」）、ＯＲ5
基（Ｒ5 は上記と同じ意味である）、−（ＣＨ2 ）o −
ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）p −Ｒ6 基（o ＝０，１，２，ま
たは３、p ＝０，１，または２、Ｒ6 は水素原子、炭素
数１〜10のアルキル、アリール、アラルキルまたはアル
キルアリール基、水酸基、炭素数１〜10のアルコキシま
たはアシルオキシ基）、−（ＣＨ2 ）q Ｃ≡ＣＲ7 基
（q ＝０，１，または２、およびＲ7 は水素原子、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素原子、炭素数１〜10のアル
キル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール
基、または炭素数１〜10のアシル基である］で示される
化合物を、 一般式ＩＩａ： ＮＨ2 −Ｏ−Ｙ （ＩＩａ） ［式中、Ｙは水素原子、炭素数１〜10のアルキル基、炭
素数１〜10のアシル基、または−ＣＯＮＨＲ4 若しくは
−ＣＯＯＲ4 基（Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜10のアル
キル、アリール、アラルキル、またはアルキルアリール
残基）であり、また一般式ＩＩａの化合物が、必要であ
れば、そのような化合物の形態で存在するか、または一
般式ＩＩａの化合物を、選択した反応条件下でそれから
分離する］で示される化合物と反応させ、ヒドロキシル
アミン基が存在すれば、エステル化またはエーテル化
し、得られる化合物を塩化することを特徴とする請求項
１に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項２３】 一般式ＩＩの化合物を一般式ＩＩａの
化合物と等モル量で反応させることを特徴とする請求項
22に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項２４】 一般式（ＩＩ）： 【化３】 ［式中、Ｒ1 は、水素原子または炭素数１〜６のアルキ
ル基であり、 Ｒ2 は、水素原子、炭素数１〜10のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルアリール基、炭素数１〜
10のアシル基、または−ＣＯＮＨＲ4 若しくは−ＣＯＯ
Ｒ4 基（式中、Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜10のアルキ
ル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール基）
であり、 Ｒ3 は、水素原子、炭素数１〜10のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルアリール基、−（Ｃ
Ｈ2 ）n −ＣＨ2 Ｘ基（式中、n ＝０，１または２、Ｘ
は水素原子、炭素数１〜10のアルキル、アリール、アラ
ルキル、またはアルカリール基、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素原子、シアノ、アジドまたはロダノ基、ＯＲ
5 またはＳＲ5 基「Ｒ5 は水素原子、炭素数１〜10のア
ルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール
基、または炭素数１〜10のアシル基を示す」）、ＯＲ5
基（Ｒ5 は上記と同じ意味である）、−（ＣＨ2 ）o −
ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）p −Ｒ6 基（o ＝０，１，２，ま
たは３、p ＝０，１，または２、Ｒ6 は水素原子、炭素
数１〜10のアルキル、アリール、アラルキルまたはアル
キルアリール基、水酸基、炭素数１〜10のアルコキシま
たはアシルオキシ基）、−（ＣＨ2 ）q Ｃ≡ＣＲ7 基
（q ＝０，１，または２、およびＲ7 は水素原子、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素原子、炭素数１〜10のアル
キル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール
基、または炭素数１〜10のアシル基である］で示される
化合物を、 一般式ＩＩａ： ＮＨ2 −Ｏ−Ｙ （ＩＩａ） ［式中、Ｙは水素原子、炭素数１〜10のアルキル基、炭
素数１〜10のアシル基、または−ＣＯＮＨＲ4 若しくは
−ＣＯＯＲ4 基（Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜10のアル
キル、アリール、アラルキル、またはアルキルアリール
残基）であり、また一般式ＩＩａの化合物が、必要であ
れば、そのような化合物の形態で存在するか、または一
般式ＩＩａの化合物を、選択した反応条件下でそれから
分離する］で示される化合物と反応させ、ヒドロキシル
アミン基が存在すれば、エステル化またはエーテル化
し、得られる化合物を塩化することを特徴とする請求項
21記載の塩の製造方法。 - 【請求項２５】 請求項１乃至21のいずれかに記載の化
合物若しくはその塩を少なくとも１つ含むことを特徴と
する医薬組成物。
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