JPH07149789A - 新規な11−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤 - Google Patents
新規な11−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤Info
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Abstract
−エストラ−ジエン誘導体、その製法およびその化合物
を含有する医薬製剤を提供することを目的とする。 【構成】一般式(I): 【化1】 で示される化合物は、優れたプロゲステロン抑制効果と
同時に、抗グルココルチコイド活性削減効果をもつ抗ゲ
スターゲン物質であって、エストロゲンが成長を刺激す
る病理学的に変化した細胞(子宮内膜の病巣、筋腫、乳
房および生殖器の癌腫、良性の前立腺肥大)の治療にお
いて有用である。
Description
−エストラジエン誘導体、その製法、およびその化合物
を含有する医薬製剤に関するものである。
置換フェニルエストラトリエンはよく知られている。欧
州特許明細書057115は11β−アリール−17α−プロピニ
ル−エストラ−4,9−ジエンの製造について記載して
おり、ドイツ特許明細書3504421 は11β−(4−ホルミ
ルフェニル)−エストラ−4,9−ジエン−3−オンと
ヒドロキシルアミンとの反応について記載している。11
β−ホルミルフェニレン基および3−ケト基を記載の方
法によりオキシム化する。さらに、シンおよびアンチ異
性体をC−3化合物に形成する。記載されている化合物
の有効性についてはまだ知られていない。
そして妊娠中は卵巣および胎盤によって大量に分泌され
る。その規則性の意味については、あらゆる点でおそら
くまだ何の解明もなされていない。
間中、エストロゲンと共に子宮の粘膜に周期的な変化を
生じさせることは知られている。排卵後、増加したプロ
ゲステロンのレベルが、子宮粘膜を胎児(胞胚)をしっ
かりと着床させる状態にする。胎児を成長させる組織の
維持もまたプロゲステロンに依存している。
起こる。陣痛を誘発するホルモンの刺激や機械的な刺激
に対して、妊娠している子宮筋の反応は非妊娠時よりも
大きく減少するかまたは反応しなくなる。プロゲステロ
ンがここで重要な役割を果たしていることは疑いの余地
がない。ただし、妊娠のある段階、例えば出産の直前に
は、プロゲステロンの血中濃度が高くても強い反応を示
す。
典型的な妊娠過程にも見られる。出産日の直前までの乳
腺の構成および子宮頚の閉鎖などがその例として挙げら
れる。
るのに貢献している。高投与量のプロゲステロンは、抗
排卵特性を持つことが知られている。この特性は、卵胞
の成長およびその排卵に欠くことのできない下垂体のゴ
ナドトロピンの分泌を阻害することにより生じる。一
方、成長しつつある卵胞によって分泌される比較的少量
のプロゲステロンは排卵を準備し誘発するのに活発な役
割を果たしていることが分かる。下垂体の機構(プロゲ
ステロンのゴナドトロピン分泌への一時的ないわゆる正
のフィードバック)はこの点で重要な意味を持つと思わ
れる(Loutradie,D.; Human Reproduction 6, 1991, 1
238-1240)。
よび黄体におけるプロゲステロンの機能自体については
詳しい分析がなされていない。結局は、卵胞および黄体
の内分泌腺機能を刺激および阻害する効果があるという
ことが推定できる。
ン受容体は病態生理学的な過程にとって非常に重要であ
るということも推定できる。プロゲステロン受容体は子
宮内膜症の病巣に見出されているが、子宮、乳房の腫瘍
およびCNSの腫瘍(髄膜腫)にも見出されている。こ
のような病理学的に関連のある組織の成長作用に関する
これらの受容体の役割は必ずしも血中プロゲステロン値
に依存していない。RU486=ミフェプリストン(Mifepri
stone) (欧州特許−0057115)およびZK 98299=オナプ
リストン(Onapristone) (ドイツ特許-OS-35 04 421)の
ようなプロゲステロン拮抗薬としての特性を持つ物質
は、無視できる程度のプロゲステロン血中値であって
も、遠くまで及ぶ機能的変化を引き起こす傾向があるこ
とが明かにされている。プロゲステロンで満たされてい
ないプロゲステロン受容体の転写効果を変更することが
この点の決め手となると考えられる(Chwalisz, K.らに
よりEndocrinology, 129, 317-322, 1991 に記載)。
プロゲステロンの効果は、プロゲステロン受容体との相
互作用によって引き起こされる。ひとつの細胞内で、プ
ロゲステロンは強い親和力をもって受容体に結合する。
この結果、受容体蛋白質に変化が生じる。この変化に
は、構造の変化、2つの受容体単位を1つの複合体にす
る二量体化、蛋白質(HSP 90)を解離することによる受容
体のDNA結合部の露出、ホルモン応答DNAエレメン
トとの結合が挙げられる。結果として、ある遺伝子の転
写が制御される。(Gronemeyer, H. らによりJ. Steroid
Biochem. Molec.Biol. 41, 3-8, 1992に記載)。
薬の効果は血中におけるそれらの濃度のみに依存してい
るわけではない。ひとつの細胞内における受容体の濃度
もまた強く規制される。エストロゲンはほとんどの組織
内のプロゲステロン受容体の合成を刺激する。プロゲス
テロンはエストロゲン受容体の合成およびそれ自身の受
容体の合成を阻害する。このエストロゲンとゲスターゲ
ンとの相互作用により、ゲスターゲンおよび抗ゲスター
ゲンがエストロゲン受容体によって結合されずにエスト
ロゲン依存プロセスに影響を与えることができると考え
られる。これらの関係は、当然、抗ゲスターゲンの治療
への応用にとって非常に重要である。これらの物質は、
排卵後の着床を阻止すること、後の妊娠におけるプロス
タグランジンやオキシトシンに対する子宮の反応を高め
ること、またはメトロイリンテル挿置法を行うこと、お
よび子宮頚を軟化する(成熟させる)ことなどの女性の
生殖過程に直接影響を与えるのに適していると思われ
る。
な種の排卵を阻害する。この作用のメカニズムは未だ解
明されていない。議論されている仮説の中には、ゴナド
トロピン分泌の阻害、および卵巣内のプロゲステロンの
傍分泌および自己分泌機能を妨げることに基づく卵巣の
メカニズムがある。
ベルにおいてエストロゲン受容体親和性を持たず、ま
た、エストロゲン受容体の濃度を高めることができるけ
れども、エストロゲンの効果を調節したり弱めたりする
ことができる。エストロゲンおよびプロゲステロン受容
体を備えた子宮内膜の病巣および腫瘍組織における同様
の効果により、病気の症状に好ましい影響を与えること
が期待できる。もし阻害された排卵が、その組織内にお
ける抗ゲスターゲンの作用の阻害効果を補えば、子宮内
膜症のような病気の症状に好ましい影響を与えることに
関して特別な利益が得られるであろう。卵巣ホルモン生
成物、および病理学的に変化した組織に対するそれらの
刺激効果もまた、排卵を抑制することによって減少され
るであろう。重度の子宮内膜症の場合には排卵を抑制し
て、通常は絶えず再構成を行っている生殖器系の組織
を、可逆的な休息状態に置くのが望ましい。
し、それに続くゲスターゲン治療によって子宮内膜の分
泌変換を誘発する避妊法に関しての議論がなされてい
る。抗ゲスターゲンおよびゲスターゲンによる治療の日
数と治療を行わない日数は、規則的な中止出血を伴う28
日のサイクルとなる。(Baulieu, E.E., Advances in
Contraception 7, 345-51, 1991) 。
び抗ホルモン特性を持ち得る。抗−グルココルチコイド
特性は特に治療に関係が深い。これらの特性は、プロゲ
ステロン受容体を阻害することを主な目的とする治療に
応用するのは好ましくない。なぜなら、そのような治療
に必要な投与量を用いると望ましくない副作用を持ち、
治療に効果の現れる投与量を使用できなくなるか、また
は治療を中断しなければならなくなることがあるからで
ある。部分的または完全な抗−グルココルチコイド特性
の削減は、抗ゲスターゲンを用いる治療、特に治療を数
週間あるいは数カ月間要する症状においては重要な必須
条件である。
(I):
−4,9−ジエン誘導体およびそれらの製剤上許容され
る塩、そしてそれらの製造法を提供することである。本
発明のもう1つの目的は、一般式(I)で示される化合
物を含有する医薬を提供することである。
キル基であり、R2 は、水素原子、炭素数1〜10のアル
キル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール
基、炭素数1〜10のアシル基、または−CONHR4 若
しくは−COOR4 基(式中、R4 は水素原子、炭素数
1〜10のアルキル、アリール、アラルキルまたはアルキ
ルアリール基)であり、R3 は、水素原子、炭素数1〜
10のアルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルア
リール基、−(CH2 )n −CH2 X基(n =0,1ま
たは2、Xはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、シ
アノ、アジドまたはロダノ基、OR5 またはSR5 基
「R5 は水素原子、炭素数1〜10のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルアリール基、または炭素
数1〜10のアシル基を示す」)、OR 5 基(R5 は上記
と同じ意味である)、−(CH2 )o −CH=CH(C
H2 ) p −R6 基(o =0,1,2,または3、p =
0,1,または2、R6 は水素原子、炭素数1〜10のア
ルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール
基、水酸基、炭素数1〜10のアルコキシまたはアシルオ
キシ基、−(CH2 )q C≡CR7 基(q =0,1,ま
たは2、およびR7 は水素原子、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素原子、炭素数1〜10のアルキル、アリール、
アラルキルまたはアルキルアリール基、または炭素数1
〜10のアシル基であり、Zは、水素原子、炭素数1〜10
のアルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリ
ール基、または炭素数1〜10のアシル基、−CONHR
4 若しくは−COOR4 基(R4 は水素原子、炭素数1
〜10のアルキル、アリール、アラルキルまたはアルキル
アリール基である)または、アルカリまたはアルカリ土
類金属原子)である。
エチル基、R2 が、水素原子、炭素数1〜10のアルキル
基、炭素数1〜10のアシル基、または−CONHR4 若
しくは−COOR4 基(R4 は水素原子、炭素数1〜10
のアルキルまたはアリール基)、R3 が、水素原子、炭
素数1〜10のアルキル、アリール、アラルキルまたはア
ルキルアリール基、R3 が、−(CH2 )n −CH2 X
基(n =0,1または2、Xはフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素原子、シアノ、アジドまたはロダノ基、OR5
またはSR 5 基(R5 は、炭素数1〜6のアルキル基、
または炭素数1〜6のアシル基を示す」)、OR5 基
(R5 は、水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、また
は炭素数1〜10のアシル基)、−(CH2 )o −CH=
CH(CH2 )p −R6 基(o=0,1,2,または
3、p =0,1,または2、R6 は水素原子、炭素数1
〜10のアルキル基、水酸基、炭素数1〜10のアルコキシ
またはアシルオキシ基)、−(CH2 )q C≡CR7 基
(q =0,1,または2、およびR7 は水素原子、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素原子、炭素数1〜10のアル
キル基、または炭素数1〜10のアシル基)であり、Z
が、水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、または炭素
数1〜10のアシル基、−CONHR4 若しくは−COO
R4 基(R4 は水素原子、または炭素数1〜10のアルキ
ル基である」または、アルカリまたはアルカリ土類金属
原子)である。
〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアシル基、または−
CONHR4 若しくは−COOR4 基(R4 は水素原
子、または炭素数1〜6のアルキル若しくはアリール
基)であり、R3 が、水素原子、炭素数1〜6個のアル
キル基、−(CH2 )n −CH2 X基(n =0,1また
は2、Xはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、シア
ノ、アジドまたはロダノ基、OR5 またはSR5 基(R
5 は、炭素数1〜6のアルキル基、または炭素数1〜6
のアシル基を示す」)、OR5 基(R5 は、炭素数1〜
6のアルキル基、または炭素数1〜6のアシル基)、−
(CH2 )o −CH=CH(CH2 )p −R6 基(o =
0,1,2,または3、p =0,1,または2、R
6 は、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアル
コキシまたはアシルオキシ基)、−(CH2 )q C≡C
R7 基(q =0,1,または2、R7 は、炭素数1〜6
のアルキル基、または炭素数1〜6のアシル基)であ
り、Zが、炭素数1〜6のアルキル基、または炭素数1
〜6のアシル基、−CONHR4 または−COOR4 基
(R4 は水素原子、または炭素数1〜6のアルキル若し
くはアリール基)である。
シイミノメチル)フェニル]−17β−ヒドロキシ−17α
−メトキシメチル−エストラ−4,9−ジエン−3−オ
ン、11β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニ
ル]−17β−ヒドロキシ−17α−エトキシメチル−エス
トラ−4,9−ジエン−3−オン、11β−[4−(ヒド
ロキシイミノメチル)フェニル]−17β−ヒドロキシ−
17α−n−プロポキシメチル−エストラ−4,9−ジエ
ン−3−オン、11β−[4−(ヒドロキシイミノメチ
ル)フェニル]−17β−ヒドロキシ−17α−i−プロポ
キシメチル−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、11
β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−17
β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−4,
9−ジエン−3−オン、11β−[4−(ヒドロキシイミ
ノメチル)フェニル]−17β−メトキシ−17α−エトキ
シメチル−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、11β
−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−17β
−ヒドロキシ−17α−(3−ヒドロキシプロパ−1−イ
ン−イル)−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、11
β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−17
β−メトキシ−17α−(3−ヒドロキシプロパ−1−イ
ン−イル)−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、11
β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−17
β−ヒドロキシ−17α−Z−(3−ヒドロキシプロペニ
ル)−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、11β−
[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−17β−
メトキシ−17α−Z−(3−ヒドロキシプロペニル)−
エストラ−4,9−ジエン−3−オン、17α−クロロメ
チル−11β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニ
ル]−17β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジエン−
3−オン、17α−クロロメチル−11β−[4−(ヒドロ
キシイミノメチル)フェニル]−17β−メトキシ−エス
トラ−4,9−ジエン−3−オン、17α−シアノメチル
−11β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]
−17β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジエン−3−
オン、17α−シアノメチル−11β−[4−(ヒドロキシ
イミノメチル)フェニル]−17β−メトキシ−エストラ
−4,9−ジエン−3−オン、17α−アジドメチル−11
β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−17
β−メトキシ−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、
11β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−
17β−メトキシ−17α−メチルチオメチル−エストラ−
4,9−ジエン−3−オン、11β−[4−(メチルオキ
シイミノメチル)フェニル]−17β−メトキシ−17α−
メトキシメチル−エストラ−4,9−ジエン−3−オ
ン、11β−[4−(アセトキシイミノメチル)フェニ
ル]−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エスト
ラ−4,9−ジエン−3−オン、11β−[4−(メチル
オキシイミノメチル)フェニル]−17β−ヒドロキシ−
17α−メトキシメチル−エストラ−4,9−ジエン−3
−オン、11β−{4−[(エトキシカルボニル)オキシ
イミノメチル]フェニル}−17β−メトキシ−17α−メ
トキシメチル−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、
11β−{4−[(エチルアミノカルボニル)オキシイミ
ノメチル]フェニル}−17β−メトキシ−17α−メトキ
シメチル−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、17β
−メトキシ−17α−メトキシメチル−11β−{4−
[(フェニルアミノカルボニル)オキシイミノメチル]
フェニル}−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、ま
たは11β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニ
ル]−17β−エトキシ−17α−エトキシメチル−エスト
ラ−4,9−ジエン−3−オンのいずれかの化合物が好
ましい。
る]で示される化合物を、 式IIa: NH2 −O−Y (IIa) [式中、Yは水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭
素数1〜10のアシル基、または−CONHR4 若しくは
−COOR4 基(R4 は水素原子、炭素数1〜10のアル
キル、アリール、アラルキル、アルキルアリール基)で
あり、また、一般式IIaの化合物が、必要であれば、
そのような化合物の形態で存在するか、または、選択し
た反応条件下、一般式IIaの化合物をそれから分離す
る。]で示される化合物と反応させ、ヒドロキシルアミ
ン基が存在すれば、エステル化またはエーテル化し、得
られる化合物を塩化してもよいことを特徴とする一般式
Iで示される化合物およびそれらの製剤上許容される塩
の製造法に関するものである。
物と等モル量で反応させるのが好ましい。
成が望ましければ、そしてまたR2またはZ置換基が水
酸基であれば、一般式Iの化合物はさらに、下記のよう
に処理してもよい。塩基、好ましくはピリジンの存在
下、酸無水物または酸塩化物のようなアシル化剤を使用
して周知の方法によりエステル化する。塩基、好ましく
はカリウム−tert−ブタノレートの存在下、ヨウ化メチ
ルを用いてエーテル化する。不活性溶媒、好ましくはト
ルエン中、イソシアン酸アルキルまたはアリールと反応
させるか、または塩基、好ましくはトリエチルアミンの
存在下、塩化カルバモイルを反応させることによってウ
レタンを形成する。
される5α,10α−エポキシド:
m. フランス(1970), 2548参照)
基構造:
℃から30℃の温度で、p−ブロモベンズアルデヒドケタ
ール、好ましくはp−ブロモベンズアルデヒドジメチル
ケタールとのCu(I)塩触媒グリニャール反応(Tetr
ahedron Letters1979, 2051) によって行う。
れている方法、つまりジメチルスルホキシド中、トリメ
チルスルホニウムヨウ素およびカリウム−tert−ブタノ
レートと反応させて次式Vで示されるスピロエポキシ
ド、
rzneim. Forsch. 30, 401 (1973)) 、続いてハロゲニド
および偽性ハロゲニドのような求核試薬、アルコラート
およびメルカプチドを用いて開環する(Ponsold ら;Z.
Chem. 11, 106 (1971))という方法により導入する。こ
れによって得られる次式VIで示される17α−CH2 X
化合物、
−p−スルホン酸を用いて、R2 が水素原子である一般
式IIのアルデヒドに分解する(Teutsch ら,ドイツ特
許2801416)かまたは、カリウム−tert−ブタノレートの
存在下アルキルハロゲニドで遊離ヒドロキシル基をエー
テル化した後に、まず5α,17βジエーテル(Kasch
ら,DD 290893)に変換し、次に酸加水分解により、好ま
しくはアセトン中トルエン−p−スルホン酸を用いて、
R2 がアルキル基、好ましくはメチル基であるアルデヒ
ドに変換することができる。
−R6 基はケトンIVをプロピン−1−オール−テトラ
ヒドロピラニルエーテルおよびカリウム−tert−ブタノ
レートと反応させることにより導入して、次式VIIで
示される17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−
17β−ヒドロキシ化合物:
てR2 が水素原子であるII型アルデヒドにすることも
できるし、5α,17βジエーテルを形成後、前記方法で
加水分解し、続いて酸加水分解して、R2 がアルキル残
基であるII型アルデヒドを生成することもできるし、
アミンの存在下、10%/パラジウム/硫酸バリウムのよ
うな不活性触媒を使用して一般的な反応により水和して
17α−(3−ヒドロキシプロペニル)−17β−ヒドロキ
シ化合物にし、これを酸加水分解後II型アルデヒドに
変換することもできる。
法により、ケトンIVをリチウム、ナトリウムまたはカ
リウムのようなアルカリ金属の存在下、アルコールまた
はアンモニアと共にアセチレン、プロピンまたは高同族
体と反応させるか、またはテトラヒドロフランのような
エーテル中でブチルリチウムと反応させることにより導
入する。これらの化合物の酸加水分解により、II型の
17α−C≡CR7 置換アルデヒドが得られる。
物を、必要であれば、酸付加塩、好ましくは生理学的に
適合する酸の塩に変換する。生理学的に適合する一般的
な無機および有機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、
酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸
および安息香酸である。使用できるその他の酸は、例え
ば、Fortschritte der Arzneimittelforschung, vol.
10, pp. 224-225, Birkhauser Verlag, BaselおよびStu
ttgart, 1966,およびJournal of Pharmaceutical Scien
ces, vol. 66,pp. 1-5 (1977) に記載されている。
法、すなわち、有機溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、n−プロパノールまたはイソプロパノールのような
低級アルコール、またはアセトン、メチルエチルケトン
またはメチルイソブチルケトンのような低級ケトン、ま
たはジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンのようなエーテル中、遊離塩基またはその溶液を
それぞれの酸またはその溶液と混合することによって得
られる。上記溶媒の混合物はよりよい結晶を得るために
用いることができる。さらに、生理学的に適合する式I
の化合物の酸付加塩の含水溶液は、含水酸性溶液中で製
造できる。
法、例えば、塩基性物質またはイオン交換体を用いて遊
離塩基に変換できる。その他の塩はこの遊離塩基を無機
または有機酸、特に製剤上許容される塩を形成するのに
適する酸と反応させることによって得られる。新規な化
合物のこれらおよびその他の塩、例えばそのピクリン酸
塩は、遊離塩基を精製するのに用いることができる。遊
離塩基を塩に変換し、その塩を分離し、そして塩基を再
びその塩から放す。
よび希釈剤に加えて、活性物質として、一般式(I)の
化合物またはその酸付加塩を含有する経口、直腸、皮
下、静脈、筋肉投与のための医薬製剤である。
体の基質または希釈剤、および医薬製造に用いられる通
常の補助剤を用いて一般的な方法によって製造され、ま
た意図する製剤の形態に適した量の製剤にされる。好ま
しい製剤の形態は、錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠、カプ
セル剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤またはデポー剤など
の経口投与に適した形態である。
できる。坐剤もまた一つの製剤形態である。
トール、マンニトール、ポリビニルピロリドンのような
不活性希釈剤などの補助剤、トウモロコシ澱粉またはア
ルギン酸のようなブラスティング(blasting)剤、澱粉
やゼラチンのような接合剤、ステアリン酸マグネシウム
またはタルクのような潤滑剤、および/またはカルボキ
シルポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セル
ロースアセテートフタレートまたは酢酸ポリビニルのよ
うなデポー効果を得るための物質と活性物質とを混ぜ合
わせることによって得られる。錠剤はいくつかの層を成
していてもよい。
造した芯を、糖衣錠のコーティングに通常使用する物
質、例えば、ポリビニルピロリドンまたはシェラック、
アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは砂糖でコー
ティングすることにより製造できる。糖衣錠のコーティ
ングは、いくつかの層から成っていてもよく、その層に
錠剤に関して記載した補助剤を使用することができる。
さらに、サッカリン、シクラメートまたは砂糖のような
甘味料や、バニリンやオレンジエキスのような香料をさ
らに含んでいてもよい。これらはまた、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロースのような懸濁保持助剤や、p−
ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤を含んでいても
よい。活性物質を含むカプセルは、例えば、活性物質を
ラクトースやソルビトールのような不活性基質と混合さ
せ、この混合物をゼラチンカプセルに入れることによっ
て製造できる。
はポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体のよう
な好ましい基質と混合することによって製造できる。
−エストラ−4,9−ジエンは、RU486ミフェプリスト
ンと同様のプロゲステロン受容体活性を示し(表1参
照)、また優れた生体内効果を示し(図1および表2参
照)、それと同時に、明らかに減少した抗グルココルチ
コイド活性を持つ抗ゲスターゲン物質である。このこと
は、グルココルチコイド受容体への結合が減少すること
(表1参照)、および細胞ライン(line)への酵素誘発
の阻害が10分の1に減少すること(図2および図3参
照)によって証明された。
は、RU 486が子宮の重さを減少させる投与量において、
モルモットの無排卵期の子宮の重さを対照動物と比較し
て有意に減少させる。
組み合せは、優れたプロゲステロンの阻害と同時に、抗
グルココルチコイド活性の減少を約束するものである。
優れた両立性が要求される症状に特に関係している。月
経周期期間中、子宮の重さは循環するエストロゲンによ
って決定的に影響を受ける。子宮の重さの減少は、この
エストロゲンの機能が阻害されたことを示す。モルモッ
トで測定した月経周期中の子宮の重さの抑制効果は、RU
486よりも優れており、本発明の化合物の(間接的)抗
−エストロゲン特性を示す。各々の効果は、エストロゲ
ンが成長を刺激する病理学的に変化した細胞(子宮内膜
の病巣、筋腫、乳房および生殖器の癌腫、良性の前立腺
肥大)において、特に好ましい影響を与えることを約束
するものである。
ルモットの抗ゲスターゲン治療による子宮の重さへの影
響を比較したものである。
動物の子宮重量を減少させた。しかし、同物質を低投与
量で使用した場合は、子宮重量はわずかに増加した。試
験した全投与量(1, 3 および6mg/24時間)のJ867は、統
計的に有意な子宮重量の減少を示した。
ライン(line)におけるJ867の抗グルココルチコイド効
果をRU 486と比較したものである。
ラムフェニコール(chloroamphenicol)アセチルトラン
スフェラーゼ遺伝子(CAT)を誘発する。この誘発
は、抗グルココルチコイド物質によって阻害される。驚
くべきことに、J867は広範囲の濃度にわたって、CAT
阻害の程度がをRU 486(ミフェプリストン)よりも少な
い。
86とのラットの肝腫瘍細胞への抗グルココルチコイド効
果を比較したものである。
チロシンアミノトランスフェラーゼ酵素(TAT)を刺
激する。この効果は、抗グルココルチコイド活性により
阻害される。J867はRU 486よりも明らかに弱い抗グルコ
コルチコイド効果を有する。
α−メトキシメチル−エストラ−4,9−ジエン−オン
434mg をピリジン8mlに室温で溶解させ、次に、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩65mgを加え、これを25℃で撹拌す
る。2時間後、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩5mgを
加える。15分後、この溶液を水で希釈し、1N塩酸水を
加え、クロロホルムで抽出する。有機相を希HClおよ
び水で洗い、硫酸ナトリウムおよび炭酸カリウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去する。 収量:粗生成物420mg 。 アセトンを加えた後、結晶が沈殿し、これを吸引ろ過
し、イソプロパノール/CH2 Cl2 から再結晶する。
メチル)フェニル]−17β−メトキシ−17α−メトキシ
メチル−エストラ−4,9−ジエン−3−オン305mg 。
05 (C=NOH);1649 (C=C-C=C-C=0); 1599(フェニル) MeOH中UVスペクトル: λmax = 264 nmε = 20 366 λmax = 299 nmε = 20 228 CDCl3 中1H-NMRスペクトル[δ, ppm]: 0.533 (s, 1H,
H-18); 3.252 (s, 3H,17 β-OCH3); 3.393 (s, 3H, 17
α-CH2OCH3); 3.411 - 3.598 (m, 2H, CH2ORのABX シス
テム); 4.381 (d, 1H, J=6.9 Hz, H-11 α); 5.788 (s,
1H, H-4); 7.187 - 7.487 (m, 4H,芳香族プロトンのA
A’BB’システム); 8.05 (s, 1H, OH); 8.097 (s, 1
H, CH=NOH) MS m/e: 449.25009 C29H35NO4 M +
o−トリエチルホルメイトをメタナール60mlおよび塩化
チオニル0.8ml 中で、室温で5時間撹拌する。その後、
さらに塩化チオニル0.2ml を加える。30分後、これを重
炭酸塩水溶液に注ぎ、クロロフォルムで抽出し、重炭酸
塩水溶液と水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸
留により濃縮する。無色泡状の4−ブロモベンズアルデ
ヒドジエチルケタール68gを得る。
ゴン下、無水THF20ml中のマグネシウム2.3gに加え
る。反応が開始すると、無水THF70ml中のブロモベン
ズアルデヒドジメチルケタール21.96gを、温度か40℃以
上に上がらないように滴下する。全量を加えた後、30℃
で2時間撹拌し、次に-10 ℃に冷やす。511mg のCuC
lを加える。-30 ℃で、さらに15分間撹拌を続ける。次
に、3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキシ−エス
トラ−9,11−エン−17−オン6gの無水THF30ml溶
液を滴下する。これを室温に上げる。グリニャール溶液
を塩化アンモニウム水溶液を用いて分解させる。酢酸エ
ステルで抽出して、生成物を単離する。有機相を水洗し
て中性にし、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧蒸
留により除去し、粗生成物19.7g を得る。
g を用い、トルエン/酢酸エステルのグラジエントでク
ラマトグラフィーにかけて、黄色泡状の3,3−ジメト
キシ−11β−[4−(ジメトキシメチル)フェニル]−
5α−ヒドロキシ−エストラ−9−エン−17−オン7.38
g を得る。
ウ素10.38gおよび(分割した)カリウム−tert−ブタノ
レート7.64g を、ジメチルスルホキシド85ml中に溶解し
た3,3−ジメトキシ−11β−[4−(ジメトキシメチ
ル)フェニル]−5β−ヒドロキシ−エストラ−9−エ
ン−17−オン7.38g に、不活性ガスのアルゴン下に加え
る。1.5 時間後0−5℃に冷却してから、塩化アンモニ
ウム水溶液を加える。粘質性の沈殿物をCH2Cl2で抽出
し、洗浄して中性にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
が蒸発した後、褐色樹脂状物を単離する。
(ジメトキシメチル)フェニル]−17β−スピロ−
1’,2’−オキシラン−エストラ−9−エン−5α−
オール8.63g 。
溶液20mlをメタノール20mlに溶解した3,3−ジメトキ
シ−11β−[4−(ジメトキシメチル)フェニル]−17
β−スピロ−1’,2’−オキシラン−エストラ−9−
エン−5α−オール8.63g に加え、2〜3時間還流す
る。溶媒を減圧留去し、残留物をCH2Cl2に取り、洗浄し
て中性にする。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧留去する。
カゲル260gおよび、トルエン/酢酸エステルのグラジエ
ント中に酸化アルミニウム90g を用いてクロマトグラフ
ィーにかけて、3,3−ジメトキシ−11β−[4−(ジ
メトキシメチル)フェニル]−17α−メトキシメチル−
エストラ−9−エン−5α,17β−ジオール1.92g を得
る。
ート8.65g を不活性気体下、トルエン120ml 中の3,3
−ジメトキシ−11β−[4−(ジメトキシメチル)フェ
ニル]−17α−メトキシメチル−エストラ−9−エン−
5α,17β−ジオール1.92g に加える。この懸濁液を室
温で5分間撹拌する。次に、トルエン6ml中のヨウ化メ
チル6.35mlを温度が40℃以上に上がらないように滴下す
る。水20mlおよび酢酸エステル20mlを1時間後に加え、
相を分離する。水相を酢酸エステルで抽出する。有機相
を洗って中性にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去
する。
11β−[4−(3,3−ジメトキシメチル)フェニル]
−17α−メトキシメチル−エストラ−9−エン−5α,
17β−ジメチルエーテル1.55g 。
−[4−(3,3−ジメトキシメチル)フェニル]−17
α−メトキシメチル−エストラ−9−エン−5α,17β
−ジメチルエーテル1.55g をアセトン12.6mlに溶解さ
せ、水1.3ml を加える。4−トルエンスルホン酸158mg
を、不活性気体存在下に加える。これを室温で、40分間
撹拌する。結晶性のパルプを吸引ろ過し、アセトンで洗
い、CH2Cl2/アセトンから結晶化する。 収量: 無色の結晶0.55g
(4−(ホルミルフェニル)−17β−メトキシ−17α−
メトキシメチル−エストラ−4,9−ジエン−3−オン
440mg を得る。
C-C=C-C=0); 1610 (フェニル) MeOH中UVスペクトル: λmax = 262 nmε = 10 775 λmax = 299 nmε = 13 999 CDCl3 中1H-NMRスペクトル[δ, ppm]: 0.48 (s, 3H, H
-18); 3.25 (s, 3H,17 β-OCH3); 3.38 (s, 3H, 17 α-
CH2OCH3); 4.40 (d, 1H, J=7.2 Hz, H-11α); 5.78 (s,
1H, H-4); 7.28 - 7.93 (m, 4H, 芳香族プロトンのA
A’BB’システム); 9.95 (s, 1H, CHO) MS m/e: 434.24771 C28H34O4 M+
17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
4,9−ジエン−3−オン217mg およびメトキシアミン
塩酸塩40mgを室温で撹拌する。1時間後、さらにメトキ
シアミン塩酸塩5.2gを加える。水10mlおよび酢酸エステ
ル10mlを加え、相を分離し、水相を再抽出し、有機相を
希HCl 10ml中で洗い、蒸留水で洗って中性にし、乾燥
し、減圧留去する。樹脂状の粗生成物241mg を得る。シ
リカゲル60 PF254+366および濃度4:1のトルエン/ア
セトン溶媒系を用いてプレパラティブ薄層クロマトグラ
フィーにかけて、泡状の生成物188mg を得る。
薄膜状の11β−[4−(メトキシイミノメチル)フェニ
ル]−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エスト
ラ−4,9−ジエン−3−オンを得る。
(C=C-C=C-C=0); 1590(芳香族) MeOH中UVスペクトル: λmax = 275 nmε = 23 098 λmax = 300 nmε = 22 872 CDCl3 中1H-NMRスペクトル[δ, ppm]: 0.529 (s, 3H,
H-18); 3.247 (s, 3H,17 β- OCH3); 3.408 (s, 3H, 17
α-CH2OCH3); 3.39 - 3.598 (m, 2H, ABXシステム,
17α- CH2OCH3); 4.381 (d, 1H, J=7.5 Hz, H-11α);
5.773 (s, 1H,H-4); 7.173, 7.201,7.463, 7.491 (m, 4
H,芳香族プロトンのAA’BB’システム); 8.023 (s,
1H, CH フェニル) MS m/e: 463.26950 C29H37NO4 M +
17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
4,9−ジエン−3−オン180mg を無水酢酸/ピリジン
(1:1)5ml中、12時間でアセチル化する。水を加え
た後、酢酸エステルで3回抽出する。有機相を希塩酸と
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により濃
縮する。粗成生物172gを、シリカゲルPF245+366 および
濃度4:1のトルエン/アセトン溶媒系を用いてプレパ
ラティブ薄層クロマトグラフィーにかけて精製する。
ミノメチル)フェニル]−17β−メトキシ−17α−メト
キシメチル−エストラ−4,9−ジエン−3−オン。こ
の生成物を酢酸エステルから結晶化する。
H-18); 2.227 (s, 3H,OCOCH3); 3.247 (s, 3H, 17β-OC
H3); 3.408 (s, 3H, 17α-CH2OCH3); 3.386,3.431, 3.5
44, 3.580 (m, 2H, CH2OCH3); 4.399 (d, 1H, J=7.2 H
z, H-11α); 5.785 (s, 1H, H-4); 7.242, 7.266, 7.61
8, 7.647 (m, 4H, 芳香族プロトンのAA’BB’シス
テム); 8.315 (s, 1H, CH=NOAc) MS m/e: 491.26971 C30H37NO5 M +
[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−17β−
メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−4,9−
ジエン−3−オン210mg に、水で冷却しつつ滴下する。
白色沈殿物が形成される。30分後、これに水を入れ、白
色沈殿物が沈んだ溶液とし、これを吸引によりろ過し、
水で洗う。乾燥後の収量:133mg 。水相をクロロホルム
で抽出し、希塩酸と水で洗い、乾燥し、減圧下蒸発によ
り濃縮する。収量:66mg。両固形物を合わせ、シリカゲ
ル60 PF245+366および濃度4:1のトルエン/アセトン
溶媒系を用いてプレパラティブ薄層クロマトグラフィー
にかけて精製する。
ニル)オキシイミノメチル]フェニル}−17β−メトキ
シ−17α−メトキシメチル−エストラ−4,9−ジエン
−3−オン150mg をアセトン/ヘキサンから再結晶す
る。
H=18); 1.383 (t, 3H,J=7.0 Hz, OCH2CH3); 3.246 (s,
3H, 17 β-OCH3); 3.410 (s, 3H, 17α-CH2OCH3); 3.39
- 3.56 (m, 2H, CH2OCH3); 4.35 (d, 1H, J=7.0 Hz, H
-11α); 5.784(s, 1H, H-4); 7.23, 7.26, 7.61, 7.64
(m, 4H, 芳香族プロトンのAA’BB’システム); 8.3
03 (s, 1H, CH=NR) MS m/e: 431.24701 C30H37NO5 M +
β−ヒドロキシ−17α−クロロメチル−エストラ−4,
9−ジエン−3−オン244mg およびヒドロキシルアミン
塩酸塩 32.2mgを室温で撹拌する。1時間後、さらにヒドロキシ
ルアミン塩酸塩6.9mgを加える。水10mlおよび酢酸エス
テル10mlを加え、相を分離し、水相を再抽出し、有機相
を希HCl 10mlで洗い、蒸留水で洗って中性にし、減圧留
去する。
カゲル60 PF245+366および濃度4:1のトルエン/アセ
トン溶媒系を用いてプレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィーにかけ、泡状の17α−クロロメチル−11β−[4−
(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−17β−ヒドロ
キシ−エストラ−4,9−ジエン−3−オンを得る。
H-18); 3.628, 3.664,3.824, 3.861 (m, 2H, ABXシ
ステム, 17α-CH2Cl); 4.428 (d, 1H, J=6.9 Hz, H-11
α); 5.807 (s, 1H, H-4); 7.185, 7.212, 7.482, 7.50
9 (m, 4H, 芳香族プロトンのAA’BB’システム);
8.05 (s, 1H, OH); 8.104 (s, 1H, CH フェニル) MS m/e: 439.19070 C26H30ClNO3 M +
ml中の3,3−ジメトキシ−11β−[4−(ジメトキシ
メチル)フェニル]−17β−スピロ−1’,2’−オキ
シラン−エストラ−9−エン−5α−オール(実施例
1,段階Bにより製造)4.12g に、0℃でゆっくりと滴
下する。1時間後、水420ml を撹拌しながら入れ、これ
により白色沈殿物が形成される。混合物を重炭酸塩水溶
液を用いてpH6に調節し、この沈殿物を吸引によりろ
過し、乾燥する。
を、トルエン/酢酸エステルのグラジエントを用いた、
90g のシリカゲル60でのカラムクロマトグラフィーによ
り精製する。 収量: 17α−クロロメチル−11β−(4−フォルミル
フェニル]−17β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジ
エン−3−オンの結晶1.16g
サン) αD = +161゜(CHCl3) CHCl3 中IRスペクトル (cm-1): 3600 (OH); 1695 (CH
O); 1650 (C=C-C=C-C=0); 1590 (フェニル) MeOH中UVスペクトル: λmax = 262 nmε = 19 993 λmax = 297 nmε = 22 755 CDCl3 中1H-NMRスペクトル[δ, ppm]: 0.583 (s, 3H,
H-18); 3.30 (s, 1H,OH); 3.63-3.85 (m, 2H, CH2Clの
ABXシステム); 4.45 (d, 1H, J=7.0 Hz, H-11α);
5.809 (s, 1H, H-4); 7.335, 7.382, 7.799, 7.826 (m,
4H, 芳香族プロトンのAA’BB’システム); 9.977
(s, 1H, CHO) MS m/e: 424.18280 C26H29ClO3 M+
17α−メトキシ−メチル−エストラ−4,9−ジエン−
3−オン136mg をピリジン2.2ml に室温で溶解させ、次
にヒドロキシルアミン塩酸塩18mgを加え、25℃で撹拌す
る。1.5 時間後、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩4mg
を加える。15分後、溶液を水で薄め、1NのHCl水を
加え、クロロホルムで抽出する。有機相を希HClと水
で洗い、硫酸ナトリウムと炭酸カリウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去する。
F254+366および濃度4:1のトルエン/アセトン溶媒系
を用いてプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにかけ
て精製する。
メチル)フェニル]−17β−ヒドロキシ−17α−メトキ
シメチル−エストラ−4,9−ジエン−3−オン110mg
。
ロパノール) αD = +195゜(CHCl3) MeOH中UVスペクトル: λmax = 263 nmε = 21 170 λmax = 299 nmε = 20 188 CDCl3 中1H-NMRスペクトル[δ, ppm]: 0.517 (s, 1H,
H-18); 3.418 (s, 3H,17 α-CH2OCH3); 3.206, 3.237,
3.552, 3.582 (m, 2H, CH2OCH3 のABXシステム); 4.
384 (d, 1H, J=7.2 Hz, H-11 α); 5.784 (s, 1H, H-
4); 7.179, 7.206, 7.456, 7.483 (m, 4H, 芳香族プロ
トンのAA’BB’システム); 7.9 (s, 1H, OH); 8.08
8 (s, 1H, CH=NOH) MS m/e: 435.24289 C27H33NO4 M +
メトキシメチル)フェニル]−17α−メトキシメチル−
エストラ−9−エン−5α,17β−ジオール(実施例1
のステップCにより製造)860mg をアセトン80ml中に溶
解させる。水7.7ml および4−トルエンスルホン酸430m
g を加えた後、1.5 時間乾留し、減圧蒸留により濃縮す
る。残留物をクロロホルムに取り、希アンモニア8mlを
用いてpH8に調節する。相を分離する。有機相を洗っ
て中性にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去する。
β−ヒドロキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
4,9−ジエン−3−オン−1 590mg を得、酢酸エス
テルから再結晶する。
O); 1660 (C=C-C=C-C=0); 1605 (芳香族) MeOH中UVスペクトル: λmax = 263 nmε = 20 683 λmax = 298 nmε = 20 749 CDCl3 中1H-NMRスペクトル[δ, ppm]: 0.509 (s, 3H,
H-18); 2.666 (s, 1H,OH); 3.196, 3.226, 3.550, 3.58
0 (m, 2H, CH2OCH3のABXシステム); 3.417(s, 3H, O
CH3); 4.446 (d, 1H, J=6.9 Hz, H-11α); 5.797 (s, 1
H, H-4); 7.360, 7.386, 7.786, 7.813 (m, 4H, 芳香族
プロトンのAA’BB’システム); 9.970 (s, 1H, CH
O) MS m/e: 420.23300 C27H32O4 M+
ル)−17β−メトキシ−エストラ−4,9−ジエン−3
−オン480mg をピリジン6mlに、室温で溶解させ、次に
ヒドロキシルアミン塩酸塩74mgを加え、25℃で撹拌す
る。30分後、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩8.5mg を
加える。15分後、この溶液を水で薄め、1NのHCl水
を加え、CH2Cl2で抽出する。有機相を希HClと水で洗
い、硫酸ナトリウムと炭酸カリウムで乾燥する。溶媒を
減圧留去する。
PF254+366を用いたプレパラティブ薄層クロマトグラフ
ィーにかけて、黄色泡状の17α−エトキシメチル−11β
−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−17β
−メトキシ−エストラ−4,9−ジエン−3−オン230m
g を得る。
H-18); 1.267 (t, 3H,J=6.9 Hz, 17 α-CH2OCH2CH3);
3.252 (s, 3H, 17β-OCH3); 3.423 - 3.623 (m, 2H, A
BXシステム,17α-CH2OCH2CH); 4.355 (d, 1H, J=7.2
Hz, H-11 α);5.783 (s, 1H, H-4); 7.191, 7.219, 7.
460, 7.488 (m, 4H, 芳香族プロトンのAA’BB’シ
ステム); 8.097 (s, 1H, CH=NOH) MS m/e: 463.27069 C29H37NO4 M +
メトキシメチル)フェニル]−17β−スピロ−1’,
2’−オキシラン−エストラ−9−エン−5α−オール
(実施例1のステップBにより製造)5.33g をエタノー
ル5mlに溶解させ、1.5 Nナトリウムエチラート溶液25
mlを加え、1時間還流する。溶媒を減圧留去し、残留物
をCH2Cl2に取り、洗って中性にする。この溶液を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧留去する。
ン/酢酸エステルのグラジエントを使ったシリカゲルで
のクロマトグラフィーにより、3,3−ジメトキシ−11
β−[4−(ジメトキシメチル)フェニル]−17α−エ
トキシメチル−エストラ−9−エン−5α,17β−ジオ
ール1.14g を得る。
ート5.14g をトルエン70ml中の3,3−ジメトキシ−11
β−[4−(ジメトキシメチル)フェニル]−17α−エ
トキシメチル−エストラ−9−エン−5α,17β−ジオ
ール1.14g に、保護気体としてアルゴンを用いて加え
る。15分後、トルエン4ml中ヨウ化メチル3.8ml の混合
物を滴下する。2時間後、水20mlおよび酢酸エステル20
mlを加えて反応を止める。有機相を水で2回洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧留去する。
11β−[4−(3,3−ジメトキシメチル)フェニル]
−17α−エトキシメチル−17β−メトキシ−エストラ−
9−エン−5α−オール1.14g
6mg および水1mlをアセトン10ml中の3,3−ジメトキ
シ−11β−[4−(ジメトキシメチル)フェニル]−17
α−エトキシメチル−17β−メトキシ−エストラ−9−
エン−5α−オール1.14g に、保護気体を用いて、加え
る。30分後、これを水で希釈し、酢酸エステルで抽出す
る。有機相を洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去した後、黄色泡状の17α−エトキシメチル−11β−
(4−ホルミルフェニル)−メトキシ−エストラ−4,
9−ジエン−3−オン900mg を得る。トルエン/酢酸エ
ステルのグラジエントを用いたシリカゲル60でのクロ
マトグラフィーにより黄色結晶480mg を得る。
17α−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−イル)−エ
ストラ−4,9−ジエン−3−オン244mg を、ピリジン
4.5ml に、室温で加え、次にヒドロキシルアミン塩酸塩
35.5mgを加え、25℃で撹拌する。30分後、さらにヒドロ
キシルアミン塩酸塩4.8mg を加える。15分後、溶液を水
で薄め、酢酸エステルに取り、1N塩酸水と共に振って
抽出する。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムおよび炭
酸カリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去する。収量:
粗生成物216mg 。この粗生成物を、溶媒系としてトルエ
ン/アセトン(4:1)を用いたシリカゲル60 PF
254+366でのプレパラティブ薄層クロマトグラフィーに
かけて、無色泡状の11β−[4−(ヒドロキシイミノメ
チル)フェニル]−17β−ヒドロキシ−17α−(3−ヒ
ドロキシプロパ−1−イン−イル)−エストラ−4,9
−ジエン−3−オン192mg を得る。
mlを、無水THF27ml中のプロピニル−3−ヒドロキシ
テトラヒドロピラニルエーテル3mlに、−5℃で滴下す
る。15分後、この溶液に3,3−ジメトキシ−11β−
[4−(ジメトキシメチル)フェニル]−5α−ヒドロ
キシ−エストラ−9−エン−17−オン(実施例1のステ
ップBにより製造)1.2gを滴下する。これを室温で30分
間撹拌する。この反応混合物を氷冷水150ml に注ぎ、酢
酸エステルで抽出する。有機相を洗って中性にし、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧留去する。
酢酸エステルのグラジエントを用いたシリカゲルでのク
ロマトグラフィーにより精製する。泡状の3,3−ジメ
トキシ−11β−[4−(ジメトキシメチル)フェニル]
−17α−(3−テトラヒドロピラニルオキシプロパ−1
−イン−イル)−エストラ−9−エン−5α,17β−ジ
オール422mg を得る。
−[4−(ジメトキシメチル)フェニル]−17α−(3
−テトラヒドロピラニルオキシプロパ−1−イン−イ
ル)−エストラ−9−エン−5α,17β−ジオール540m
g を、アセトン40ml中で、4−トルエンスルホン酸100m
g と共に室温で2時間撹拌する。これを蒸発により濃縮
して10mlにし、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
ステルで抽出する。有機相を洗って中性にし、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧留去する。
PF254+366でのプレパラティブ薄層クロマトグラフィー
により精製して、11β−(4−ホルミルフェニル)−17
β−ヒドロキシ−17α−(3−ヒドロキシプロパ−1−
イン−イル)−エストラ−4,9−ジエン−3−オン(3
10mg) を得る。アセトンから再結晶して、白色結晶を得
る。
-18); 4.375 (s, 2H,C-CH2OH); 4.497 (d, 1H, J=7.2 H
z, H-11α); 5.810 (s, 1H, H-4); 7.353, 7.380, 7.79
7, 7.824 (m, 4H, 芳香族プロトンのAA’BB’シス
テム); 9.974 (s, 1H, CHO) MS m/e: 430.21460 C28H30O4 M+
17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
4,9−ジエン−3−オン190mg をトルエン10mlに懸濁
させる。イソシアン酸フェニル0.5ml およびトリエチル
アミン1mlを続けて加える。室温で3時間撹拌し、2時
間乾留する。白色沈殿物を吸引ろ過し、溶媒を減圧蒸留
により濃縮する。このようにして、淡褐色固形物310mg
を得、これをシリカゲル60 PF254+366および濃度9:1
のトルエン/アセトン溶媒系を用いたプレパラティブ薄
層クロマトグラフィーにより精製する。
11β−{4−[(フェニル−アミノ−カルボニル)オキ
シイミノメチル]フェニル}−エストラ−4,9−ジエ
ン−3−オン65mgを単離する。
H-18); 3.245 (s, 3H,17 β-OCH3); 3.405 (s, 3H, 17
α-CH2OCH3); 3.406 - 3.545 (m, 2H,ABXシステム,
17α-CH2OCH3); 4.413 (d, J=6.8 Hz, 1H, H-11 α);
5.797 (s, 1H, H-4); 7.264 (m, 5H,芳香族); 7.272,
7.293, 7.548, 7.575 (m, 4H, 芳香族プロトンのAA’
BB’システム); 8.0 (s, 1H, CH=N-) MS m/e: 431.24249 C28H33NO3 M + - C6H5CNO +H2O
ル)−17β−ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジエン−
3−オン125mg をピリジン2mlに室温で溶解させ、次に
ヒドロキシルアミン塩酸塩20.2mgを加え、これを25℃で
撹拌する。50分後、溶液を水で薄め、酢酸エステルを加
え、相を分離する。有機相を希HClと水で洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去する。
シリカゲル60 PF254+366を用いたプレパラティブ薄層ク
ロマトグラフィーにかけて、17−エトキシメチル−11β
−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−17β
−ヒドロキシ−エストラ−4,9−ジエン−3−オン62
mgを得る。
H-18); 1.249 (t, 3H,J=7.2 Hz, 17 α-CH2OCH2CH39;
3.228 - 3.609 (m, 4H, 2x CH2); 4.381 (d, 1H, J=7.2
Hz, H-11 α); 5.781 (s, 1H, H-4); 7.181; 7.209;
7.459; 7.486 (m, 4H, 芳香族プロトンのAA’BB’
システム); 8.098 (s, 1H, CH=NOH) MS m/e: 449.25540 C28H35NO4 M +
メトキシメチル)フェニル]−17α−エトキシメチル−
エストラ−9−エン−5α,17β−ジオール(実施例7
のステップHにより製造)340mg をアセトン2.5ml に溶
解させる。水0.25mlおよび4−トルエンスルホン酸35mg
を加える。1時間後、これを水10mlで薄め、酢酸エステ
ル10mlを加える。相を分離する。水溶液を2回抽出し、
有機溶液を洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸
発させて、黄色結晶300mg を得る。
シリカゲル60 PF254+366でのプレパラティブ薄層クロマ
トグラフィーにかけて、黄色結晶の17α−エトキシメチ
ル−11β−(4−ホルミルメチル)−17β−ヒドロキシ
−エストラ−4,9−ジエン−3−オン200mg を得る。
サン) αD = +171゜(CHCl3) MeOH中UVスペクトル: λmax = 263 nmε = 17 842 λmax = 299 nmε = 20 083 CDCl3 中1H-NMRスペクトル[δ, ppm]: 0.512 (s, 1H,
H-18); 1.249 (t, 3H,ΣJ=4.6 Hz, 17α-CH2OCH2CH3);
3.221 - 3.613 (m, 4H, 2x CH2); 4.447 (d, 1H, J=6.9
Hz, H-11 α); 5.799 (s, 1H, H-4); 7.361; 7.388;
7.788; 7.816 (m, 4H, 芳香族プロトンのAA’BB’
システム); 9.972 (s, 1H, CH=O)
の受容体への、特異結合3 H標識ホルモン(トレーサ
ー)と被検化合物との競合的結合により測定した。受容
体飽和およびバランスのとれた反応を得るよう試みた。
下記のインキュベーションの条件を選択した。
ルを満たしたウサギの子宮の細胞ゾルをサッカロース25
0mM の入ったTED緩衝液(トリス/HCl 20mM、pH
7.4; エチレンジアミン四酢酸1mM、ジチオトレイトー
ル2mM)中に、-30 ℃で保存した。トレーサー:3H-ORG
2058 、5nM;対照物質:プロゲステロン。
たラットの胸腺細胞ゾル,胸腺は−0 ℃に保存,緩衝
液:TED,トレーサー:3H- デキサメタゾン,20mM;
対照物質:デキサメタゾン。
子宮の細胞ゾル,サッカロース250mM の入ったTED緩
衝液に-30 ℃で保存,トレーサー:3H- エチニルエスト
ラジオール,3nM; 対照物質:17β−エストラジオー
ル。
結合および遊離ステロイドを活性な炭素/デキストラン
(1%/0.1 %)中に混合することにより分離し、遠心
分離機にかけ、上清中の結合3Hの活性を測定した。
濃度での測定値により確定した。両者の値(x100%) の比
は相対的モル結合親和性である。
くものの中に精液が発見されたら、この日を妊娠1日
(=d1)と数える。被験物質または賦形剤での処置を
d5−d7に行い、d9に解剖を行った。賦形剤(安息
香酸ベンジル/ひまし油1+4)0.2ml 中の被験物質
は、皮下注射した。種々のグループに見出された完全な
妊娠阻害率を表1に示した。J867の着床阻害効果はRU 4
86と比較して、ファクター3が優れていることが見出さ
れた。
剖)。皮下浸透圧ポンプ(タイプ2 ML1 ALZET)を用いた
特定投与量の投与。賦形剤:プロピレングリコール2.0m
l/24時間。
ココルチコイド効果 細胞培養実験は、空気95%、CO2 5%を含む37℃の培養
室を用い、ウシの胎児の血清(FVS) 10%を加えたRPMI16
40中で行った。細胞を60mmのペトリ皿に広げて置いた。
この融合性の細胞の培養基を5%FCD (デキストランを
コーティングした活性炭(DCC) で処理)を含む培養基と
取り換えた。エタノール中10-7M の濃度(0.2%; v/v) の
デキサメタゾンを加えてCATを誘発した。刺激された
細胞を16時間後、セリシス(sellysis)緩衝液で細胞抽
出物を産出することにより採取した。CATはベーリン
ガー(Boehringer )ELISAを用い、トランスフェク
トした細胞の量的CAT測定のための指示に従い測定し
た。
抗グルココルチコイド効果 上記細胞を、実施例14と本質的に同様の条件下で、DM
EM中で処理した。この細胞をこの実験のために24の容
器皿に広げて置いた。エタノール0.2% (v/v)中の物質を
融合性の肝腫瘍細胞に16時間加える。細胞をスクレーパ
ーで注意深く採取し、超音波で細胞抽出物を得た後、T
ATをダイヤモンドストーンによって測定した。
ターゲン処置の影響を示すグラフ
効果を示すグラフ
効果を示すグラフ
Claims (25)
- 【請求項1】 一般式(I): 【化1】 [式中、R1 は、水素原子または炭素数1〜6のアルキ
ル基であり、 R2 は、水素原子、炭素数1〜10のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルアリール基、炭素数1〜
10のアシル基、または−CONHR4 若しくは−COO
R4 基(R4 は水素原子、炭素数1〜10のアルキル、ア
リール、アラルキルまたはアルキルアリール基)であ
り、 R3 は、水素原子、炭素数1〜10のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルアリール基、−(C
H2 )n −CH2 X基(n =0,1または2、Xはフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素原子、シアノ、アジドまた
はロダノ基、OR5 またはSR5 基「R5 は水素原子、
炭素数1〜10のアルキル、アリール、アラルキルまたは
アルキルアリール基、または炭素数1〜10のアシル基で
ある」)、OR 5 基(R5 は上記と同じ意味である)、
−(CH2 )o −CH=CH(CH2 ) p −R6 基(o
=0,1,2,または3、p =0,1,または2、R6
は水素原子、炭素数1〜10のアルキル、アリール、アラ
ルキルまたはアルキルアリール基、水酸基、炭素数1〜
10のアルコキシまたはアシルオキシ基)、−(CH2 )
qC≡CR7 基(q =0,1,または2、およびR7 は
水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、炭素
数1〜10のアルキル、アリール、アラルキルまたはアル
キルアリール基、または炭素数1〜10のアシル基であ
り)、 Zは、水素原子、炭素数1〜10のアルキル、アリール、
アラルキルまたはアルキルアリール基、または炭素数1
〜10のアシル基、−CONHR4 または−COOR4 基
(R4 は水素原子、炭素数1〜10のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルアリール基である)また
は、アルカリまたはアルカリ土類金属原子である]で示
される11β−ベンズアルドキシム−4,9−ジエン誘導
体。 - 【請求項2】 R1 がメチル基またはエチル基である請
求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 R2 が水素原子、炭素数1〜10のアルキ
ル基、炭素数1〜10個のアシル基、または−CONHR
4 若しくは−COOR4 基(R4 は水素原子、炭素数1
〜10のアルキル、アリール基である)請求項1または2
記載の化合物。 - 【請求項4】 R2 が炭素数1〜6のアルキル基、炭素
数1〜6のアシル基または−CONHR4 若しくは−C
OOR4 基(R4 は水素原子または炭素数1〜6のアル
キル若しくはアリール基)である請求項3記載の化合
物。 - 【請求項5】 R3 が水素原子である請求項1乃至4の
いずれかに記載の化合物。 - 【請求項6】 R3 が炭素数1〜10個のアルキル、アリ
ール、アラルキルまたはアルキルアリール基である請求
項1乃至4のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項7】 R3 が炭素数1〜10のアルキル基である
請求項6記載の化合物。 - 【請求項8】 R3 が炭素数1〜6のアルキル基である
請求項6記載の化合物。 - 【請求項9】 R3 が−(CH2 )n −CH2 X基[n
=0,1,または2、Xはフッ素、塩素、臭素、または
ヨウ素原子、シアノ、アジドまたはロダノ基、OR5 ま
たはSR5 基(R5 は水素、炭素数1〜10のアルキル
基、炭素数1〜10のアシル基)]である請求項1乃至4
のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項10】 R3 が−(CH2 )n −CH2 X基
[n=0,1,または2、Xはフッ素、塩素、臭素、ま
たはヨウ素原子、シアノ、アジドまたはロダノ基、OR
5 またはSR5 基(R5 は炭素数1〜6のアルキル基、
炭素数1〜6個のアシル基)]である請求項9記載の化
合物。 - 【請求項11】 R3 がOR5 基(R5 は水素原子、炭
素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜10のアシル基)で
ある請求項1乃至4のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項12】 R3 がOR5 基(R5 は、炭素数1〜
6個のアルキル基、炭素数1〜6のアシル基)である請
求項11記載の化合物。 - 【請求項13】 R3 が−(CH2 )o −CH=CH
(CH2 )p −R6 基(o =0,1,2または3、p =
0,1,または2、R6 は水素原子、炭素数1〜10のア
ルキル基、水酸基、炭素数1〜10のアルコキシまたはア
シルオキシ基である請求項1乃至4のいずれかに記載の
化合物。 - 【請求項14】 R3 が−(CH2 )o −CH=CH
(CH2 )p −R6 基[o =0,1,2または3、p =
0,1,または2、R6 は炭素数1〜6のアルキル基、
炭素数1〜6のアルコキシまたはアシルオキシ基]であ
る請求項13に記載の化合物。 - 【請求項15】 R3 が−(CH2 )q C≡CR7 基
[q =0,1または2、R7 は水素原子、フッ素、塩
素、臭素、またはヨウ素原子、炭素数1〜10のアルキル
基、炭素数1〜10のアシル基]である請求項1乃至4の
いずれかに記載の化合物。 - 【請求項16】 R3 が−(CH2 )q C≡CR7 基
[q =0,1または2、R7 は炭素数1〜6のアルキル
基、炭素数1〜6のアシル基]である請求項15に記載の
化合物。 - 【請求項17】 Zが水素原子、炭素数1〜10のアルキ
ル基、炭素数1〜10のアシル基、−CONHR4 若しく
は−COOR4 基(R4 は水素原子、炭素数1〜10のア
ルキル基)である請求項1乃至16のいずれかに記載の化
合物。 - 【請求項18】 Zが炭素数1〜6のアルキル基、炭素
数1〜6のアシル基、−CONHR4 若しくは−COO
R4 基(R4 は水素原子、炭素数1〜6のアルキル若し
くはまたはアリール基)である請求項17記載の化合物。 - 【請求項19】 Zがアルカリまたはアルカリ土類金属
原子である請求項1乃至16のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項20】 11β−[4−(ヒドロキシイミノメチ
ル)フェニル]−17β−ヒドロキシ−17α−メトキシメ
チル−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、 11β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−
17β−ヒドロキシ−17α−エトキシメチル−エストラ−
4,9−ジエン−3−オン、 11β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−
17β−ヒドロキシ−17α−n−プロポキシメチル−エス
トラ−4,9−ジエン−3−オン、 11β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−
17β−ヒドロキシ−17α−i−プロポキシメチル−エス
トラ−4,9−ジエン−3−オン、 11β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−
17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
4,9−ジエン−3−オン、 11β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−
17β−メトキシ−17α−エトキシメチル−エストラ−
4,9−ジエン−3−オン、 11β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−
17β−ヒドロキシ−17α−(3−ヒドロキシプロパ−1
−イン−イル)−エストラ−4,9−ジエン−3−オ
ン、 11β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−
17β−メトキシ−17α−(3−ヒドロキシプロパ−1−
イン−イル)−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、 11β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−
17β−ヒドロキシ−17α−Z−(3−ヒドロキシプロペ
ニル)−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、 11β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−
17β−メトキシ−17α−Z−(3−ヒドロキシプロペニ
ル)−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、 17α−クロロメチル−11β−[4−(ヒドロキシイミノ
メチル)フェニル]−17β−ヒドロキシ−エストラ−
4,9−ジエン−3−オン、 17α−クロロメチル−11β−[4−(ヒドロキシイミノ
メチル)フェニル]−17β−メトキシ−エストラ−4,
9−ジエン−3−オン、 17α−シアノメチル−11β−[4−(ヒドロキシイミノ
メチル)フェニル]−17β−ヒドロキシ−エストラ−
4,9−ジエン−3−オン、 17α−シアノメチル−11β−[4−(ヒドロキシイミノ
メチル)フェニル]−17β−メトキシ−エストラ−4,
9−ジエン−3−オン、 17α−アジドメチル−11β−[4−(ヒドロキシイミノ
メチル)フェニル]−17β−メトキシ−エストラ−4,
9−ジエン−3−オン、 11β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニル]−
17β−メトキシ−17α−メチルチオメチル−エストラ−
4,9−ジエン−3−オン、 11β−[4−(メチルオキシイミノメチル)フェニル]
−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
4,9−ジエン−3−オン、 11β−[4−(アセトキシイミノメチル)フェニル]−
17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
4,9−ジエン−3−オン、 11β−[4−(メチルオキシイミノメチル)フェニル]
−17β−ヒドロキシ−17α−メトキシメチル−エストラ
−4,9−ジエン−3−オン、 11β−{4−[(エトキシカルボニル)オキシイミノメ
チル]フェニル}−17β−メトキシ−17α−メトキシメ
チル−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、 11β−{4−[(エチルアミノカルボニル)オキシイミ
ノメチル]フェニル}−17β−メトキシ−17α−メトキ
シメチル−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、 17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−11β−{4−
[(フェニルアミノカルボニル)オキシイミノメチル]
フェニル}−エストラ−4,9−ジエン−3−オン、 または11β−[4−(ヒドロキシイミノメチル)フェニ
ル]−17β−エトキシ−17α−エトキシメチル−エスト
ラ−4,9−ジエン−3−オンのいずれかである請求項
1記載の化合物。 - 【請求項21】 請求項1記載の11β−ベンズアルドキ
シム−4,9−ジエン誘導体の製剤上許容される塩。 - 【請求項22】 一般式(II): 【化2】 [式中、R1 は、水素原子または炭素数1〜6のアルキ
ル基であり、 R2 は、水素原子、炭素数1〜10のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルアリール基、炭素数1〜
10のアシル基、または−CONHR4 若しくは−COO
R4 基(式中、R4 は水素原子、炭素数1〜10のアルキ
ル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール基)
であり、 R3 は、水素原子、炭素数1〜10のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルアリール基、−(C
H2 )n −CH2 X基(式中、n =0,1または2、X
は水素原子、炭素数1〜10のアルキル、アリール、アラ
ルキル、またはアルカリール基、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素原子、シアノ、アジドまたはロダノ基、OR
5 またはSR5 基「R5 は水素原子、炭素数1〜10のア
ルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール
基、または炭素数1〜10のアシル基を示す」)、OR5
基(R5 は上記と同じ意味である)、−(CH2 )o −
CH=CH(CH2 )p −R6 基(o =0,1,2,ま
たは3、p =0,1,または2、R6 は水素原子、炭素
数1〜10のアルキル、アリール、アラルキルまたはアル
キルアリール基、水酸基、炭素数1〜10のアルコキシま
たはアシルオキシ基)、−(CH2 )q C≡CR7 基
(q =0,1,または2、およびR7 は水素原子、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素原子、炭素数1〜10のアル
キル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール
基、または炭素数1〜10のアシル基である]で示される
化合物を、 一般式IIa: NH2 −O−Y (IIa) [式中、Yは水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭
素数1〜10のアシル基、または−CONHR4 若しくは
−COOR4 基(R4 は水素原子、炭素数1〜10のアル
キル、アリール、アラルキル、またはアルキルアリール
残基)であり、また一般式IIaの化合物が、必要であ
れば、そのような化合物の形態で存在するか、または一
般式IIaの化合物を、選択した反応条件下でそれから
分離する]で示される化合物と反応させ、ヒドロキシル
アミン基が存在すれば、エステル化またはエーテル化
し、得られる化合物を塩化することを特徴とする請求項
1に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項23】 一般式IIの化合物を一般式IIaの
化合物と等モル量で反応させることを特徴とする請求項
22に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項24】 一般式(II): 【化3】 [式中、R1 は、水素原子または炭素数1〜6のアルキ
ル基であり、 R2 は、水素原子、炭素数1〜10のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルアリール基、炭素数1〜
10のアシル基、または−CONHR4 若しくは−COO
R4 基(式中、R4 は水素原子、炭素数1〜10のアルキ
ル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール基)
であり、 R3 は、水素原子、炭素数1〜10のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはアルキルアリール基、−(C
H2 )n −CH2 X基(式中、n =0,1または2、X
は水素原子、炭素数1〜10のアルキル、アリール、アラ
ルキル、またはアルカリール基、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素原子、シアノ、アジドまたはロダノ基、OR
5 またはSR5 基「R5 は水素原子、炭素数1〜10のア
ルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール
基、または炭素数1〜10のアシル基を示す」)、OR5
基(R5 は上記と同じ意味である)、−(CH2 )o −
CH=CH(CH2 )p −R6 基(o =0,1,2,ま
たは3、p =0,1,または2、R6 は水素原子、炭素
数1〜10のアルキル、アリール、アラルキルまたはアル
キルアリール基、水酸基、炭素数1〜10のアルコキシま
たはアシルオキシ基)、−(CH2 )q C≡CR7 基
(q =0,1,または2、およびR7 は水素原子、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素原子、炭素数1〜10のアル
キル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール
基、または炭素数1〜10のアシル基である]で示される
化合物を、 一般式IIa: NH2 −O−Y (IIa) [式中、Yは水素原子、炭素数1〜10のアルキル基、炭
素数1〜10のアシル基、または−CONHR4 若しくは
−COOR4 基(R4 は水素原子、炭素数1〜10のアル
キル、アリール、アラルキル、またはアルキルアリール
残基)であり、また一般式IIaの化合物が、必要であ
れば、そのような化合物の形態で存在するか、または一
般式IIaの化合物を、選択した反応条件下でそれから
分離する]で示される化合物と反応させ、ヒドロキシル
アミン基が存在すれば、エステル化またはエーテル化
し、得られる化合物を塩化することを特徴とする請求項
21記載の塩の製造方法。 - 【請求項25】 請求項1乃至21のいずれかに記載の化
合物若しくはその塩を少なくとも1つ含むことを特徴と
する医薬組成物。
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