PL183181B1 - Nowe pochodne 11-benzaldoksymo-estra-4,9-dienu, sposób ich wytwarzania oraz środki lecznicze zawierające te związki - Google Patents
Nowe pochodne 11-benzaldoksymo-estra-4,9-dienu, sposób ich wytwarzania oraz środki lecznicze zawierające te związkiInfo
- Publication number
- PL183181B1 PL183181B1 PL94305092A PL30509294A PL183181B1 PL 183181 B1 PL183181 B1 PL 183181B1 PL 94305092 A PL94305092 A PL 94305092A PL 30509294 A PL30509294 A PL 30509294A PL 183181 B1 PL183181 B1 PL 183181B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- lower alkyl
- group
- phenyl
- estra
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 6
- HWCYISVQOIISSU-HULBTWJISA-N (8R,9R,10S,13R)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]12)CCCC1CC[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 HWCYISVQOIISSU-HULBTWJISA-N 0.000 title 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- -1 hydroxyiminomethyl Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 23
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 23
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 13
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 10
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 10
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 8
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 108010042606 Tyrosine transaminase Proteins 0.000 description 6
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016540 Tyrosine aminotransferases Human genes 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 4
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWFNGPDYMFEHOB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(Br)C=C1 TWFNGPDYMFEHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- BPLABVHXCRZQQB-UHFFFAOYSA-N C(#CC)C1(OCCCC1O)OC1(OCCCC1O)C#CC Chemical compound C(#CC)C1(OCCCC1O)OC1(OCCCC1O)C#CC BPLABVHXCRZQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 102100032510 Heat shock protein HSP 90-beta Human genes 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101001016856 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-beta Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- 101000988090 Leishmania donovani Heat shock protein 83 Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISHAXCKJVPZIZ-PWGAQZMISA-N ON=CC1=CC=CC=C1.C1CC2=CCCCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 Chemical class ON=CC1=CC=CC=C1.C1CC2=CCCCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 QISHAXCKJVPZIZ-PWGAQZMISA-N 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical group C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000380 anti-gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007930 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000028892 negative regulation of gonadotropin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000136 postovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000006259 progesterone secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne 11 ß-benzaldoksymo-estra- -4,9-dienu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza nizszy alkil o 1-6 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, nizszy alkil o 1-6 ato- mach wegla, R3 oznacza grupe -CH2 X, przy czym X oznacza atom chlorowca albo gru- pe OR5, przy czym R5 oznacza nizszy alkil o 1-6 ato- mach wegla, R3 oznacza dalej grupe -C= CR7, przy czym R7 oznacza grupe hydroksyalkilowa, w której wystepuje nizszy alkil o 1-6 atomach wegla, Z oznacza atom wodoru, nizszy alkil o 1-6 ato- mach wegla, nizszy acyl o 1-6 atomach wegla, lub grupe -CONHfenyl albo grupe-COOR4, przy czym R4 oznacza nizszy alkil o 1-6 atomach wegla. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 11 -benzaldoksymo-estra-4,9-dienu, sposób ich wytwarzania oraz środki lecznicze zawierające te związki.
β-podstawione fenylo-estratrieny sąjuż znane. Wytwarzanie 11 β-arylo-17a-propynylo-estra-4,9dienów opisane jest np. w opisie patentowym EP nr 057 115, a reakcja 11 |3-(4-formylofenylo)-estra-4,9-dien-3-onów z hydroksyloaminami w opisie patentowym DE nr 3 504 421. W podanym sposobie jest oksymowana zarówno grupa 11 β-formylofenylowa jak też grupa 3-ketonowa. Poza tym przy C-3 powstająsyn- i anty-izomery. O działaniu opisanych związków dotychczas nic nie wiadomo.
Progesteron jest wydzielany podczas cyklu oraz w ciąży w dużych ilościach przez jajnik i łożysko. Jego znaczenie regulacyjne przepuszczalnie nie jest wyjaśnione we wszystkich aspektach.
Zapewnione jest to, że progesteron we współdziałaniu z estrogenami powoduje cykliczne zmiany błony śluzowej macicy w cyklu miesiączkowym i ciąży. Pod wpływem zwiększonego poziomu progesteronu po owulacji błona śluzowa macicy zostaje przeprowadzona w stan, który dopuszcza zagnieżdżenie się zarodka (blastocysta). Utrzymanie tkanek, w których rozszerza się rosnący zarodek, jest również zależnie od progesteronu.
W ciąży zachodzi dramatyczna zmiana mięśniowej czynności macicy. Mięsień ciężarnej macicy reaguje silnie osłabiony albo w ogóle nie reaguje na hormonalne i mechaniczne bodźce, które poza ciążąwyzwalająbóle porodowe. Nie może być żadnej wątpliwości co do tego, że przy tym progesteron odgrywa kluczową role, chociaż w niektórych fazach ciąży, np. bezpośrednio przed porodem, istnieje wysoka reaktywność przy krańcowo wysokich poziomach progesteronu we krwi.
Inne typowe przebiegi ciąży są również wyrazem bardzo wysokiego poziomu progesteronu. Przykładami na to są rozbudowa gruczołów sutkowych oraz mocne zamknięcie uj ścia macicy aż do blisko terminu porodu.
183 181
Progesteron ma udział w subtelny sposób przy sterowaniu przebiegami owulacji. Wiadomo, że progesteron w wysokich dawkowaniach posiada właściwości antyowulacyjne. Te wynikają z hamowania przysadkowego wydzielania gonadotropiny, które jest warunkiem dla dojrzewania pęcherzyka i jego owulacji. Z drugiej strony jest łatwe do poznania, że porównywalnie małe wydzielanie progesteronu przez dojrzewający pęcherzyk odgrywa aktywną rolę dla przygotowania i uruchomienia owulacji. Przy tym przysadkowe mechanizmy (czasowo ograniczonego tak znanego dodatniego sprzężenia zwrotnego (positiver feed back) progesteronu na wydzielanie gonadrotropiny) rozpoznawalnie odgrywają ważną role (Loutradie D., Humań Reproductionó, 1991, 1238-1240).
Mniej dobrze analizowane są czynności progesteronu w dojrzewającym pęcherzyku i samym ciałku żółtym, o którego istnieniu nie ma wątpliwości. Ostatnio przyjmowane są również tu stymulujące i hamujące działania na wewnątrzwydzielnicze czynności pęcherzyka i ciałka żółtego.
Ważna rola progesteronu i receptorów progesteronu jest uznana także w procesach patofizjologicznych. Receptory progesteronu zostały wykryte w ogniskach gruczolistości, ale także w guzach macicy, sutka i ośrodkowego układu nerwowego (oponiaki). Znaczenie tych receptorów dla zachowania się wzrostu tych patologicznie ważnych tkanek nie koniecznie jest związane z występowaniem poziomów progesteronu we krwi. Wykazano, że substancje, które są określane jako czynniki antagonistyczne progesteronu, RU 486=mifepryston (opis patentowy EP - 0 057 115) oraz ZK 98299 = onapryston (opis patentowy DE-OS- 35 04 421) wyzwalają w tych tkankach głęboko sięgające zmiany czynnościowe także wówczas, gdy we krwi występują dające się pominąć małe poziomy progesteronu. Wydaje się możliwe, że przy tym zmiany działań translóypcyjnych nie obsadzonego progesteronem receptora progesteronu przez antagonistów odgrywają ważną rolę (Chwalisz K. i współpracownicy, Endocrinology, 129, 317-322, 1991).
Działania progesteronu w tkankach narządów płciowych oraz innych tkankach następują przez oddziaływanie wzajemne z receptorem progesteronu. W komórce progesteron z wysokim powinowactwem wiąże się ze swoim receptorem. Przez to są wy woły wane zmiany proteiny receptora: zmiany konformacyjne, dimeryzacja dwóch jednostek receptora w kompleks, obnażenie miejsc wiązań DNA receptora przez zdysocjonowanie proteiny (HSP 90), wiązanie do odpowiedzialnego hormonu elementów DNA. Ostatecznie jest regulowana transkrypcja określonych genów (Gronemeyer H. i współpracownicy, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41, 3-8, 1992).
Działanie progesteronu albo antagonistów progesteronu zależy nie tylko od ich stężenia we krwi. Stężenie receptorów w komórce jest również mocno regulowane. Estrogeny pobudzają syntezę receptorów progesteronu w większości tkanek. Progesteron hamuje syntezę receptorów estrogenów i syntezę jego własnego receptora. Przypuszczalnie są to te i inne oddziaływujące zależności pomiędzy estrogenami i gestagenami, które mogą wyjaśnić, dlaczego gestageny i antygestageny mogą wy wierać wpływ na procesy zależne od estogenów, nie będąc związanymi z receptorem estrogenu. Te zależności maja naturalnie duże znaczenie dla terapeutycznego zastosowania antygestegenów. Te substancje okazują się odpowiednie, celowe do interweniowania wprocesy reprodukcji kobiety, np. poowulacyjnie, aby przeszkodzić zagnieżdżeniu jaja płodowego, w późniejszej ciąży, aby podwyższyć reaktywność macicy dla prostaglandyny i oksytocyny albo aby osiągnąć rozwarcie i zmiękczenie („dojrzewanie”) szyjki.
Antygestageny hamują owulację u różnych człekokształtnych gatunków prymatów. Mechanizm tego działania nie jest jednoznacznie wyjaśniony. Dyskutowane są obok hamowania wydzielania gonadotropiny również jajnikowe mechanizmy przez zaburzenie para- i autokrynowych czynności progesteronu w jajniku.
Antygestageny mają zdolność modulowania albo osłabiania efektów estrogenów, chociaż one same przeważnie nie posiadaj ąpowinowactwa do receptora estrogenów na cytoplazmatycznej płaszczyźnie i chociaż mogą one powodować wzrost stężenia receptora estrogenów. Od odpowiednich efektów można oczekiwać w ogniskach gruczolistości względnie w tkankach guzowych, które wyposażone są w receptory estrogenów i progesteronu, korzystnego wpływu na stany chorobowe. Szczególne korzyści dla pomyślnego wpływu na stany chorobowe jak gru
183 181 czolistość mogłyby być dane wtedy, gdy do efektów hamowania antygestagenu przez działanie w tkance występowałoby hamowanie owulacji. Z hamowaniem owulacji odpadłaby również cześć produkcji hormonu jajnikowego, a zatem przypadający na ten udział efekt stymulacji na patologicznie zmienione tkanki. W przypadku występowania ciężkiej gruczolistości byłoby pożądane hamowanie owulacji i poza tym odwracalne przeprowadzenie w stan spoczynku ciągle znajdujących się w przebudowie tkanek kanału rodnego.
Również dla antykoncepcji dyskutowany jest sposób, w którym traktowanie antygestagenem powstrzymuje owulację, i przez następne traktowanie gestagenem zostaje pobudzone wydzielnicze przekształcenie błony śluzowej macicy, tak że z dni traktowania antygestagenami oraz gestagenami i dni wolnych od traktowania wynika około 28-dniowy cykl z regularnymi pozbawieniami krwawień (Baulieu E.E., Advances in Contraception 7, 345 - 351, 1991).
Antygestageny mogą posiadać różnorodne właściwości hormonalne i antyhormonalne. Przy tym szczególne terapeutyczne znaczenie mają anty glukokortykoido we właściwości. Sąone niekorzystne dla terapeutycznych zastosowań, w przypadku których na pierwszym planie terapii znajduje się hamowanie receptorów progesteronu, gdyż one przy terapeutycznie wymaganych dozowaniach powodują niepożądane działania uboczne, przeszkadzają stosowaniu terapeutycznie sensownej dawki albo mogą prowadzić do przerwania leczenia. Częściowa albo całkowita redukcja antyglukokortykoidowych właściwości jest ważnym warunkiem dla terapii antygestagenami, zwłaszcza dla takich wskazań, które wymagają leczenia trwającego tygodnie albo miesiące.
Przedmiotem wynalazku sąnowe pochodne 11 P-benzaldoksymo-estra-4,9-dienu o wzorze ogólnym 1 oraz sposób ich wytwarzania. Dalszym zadaniem wynalazku jest opracowanie środków leczniczych, które zawierają związek o wzorze ogólnym 1.
We wzorze ogólnym 1 podstawniki maja następujące znaczenia, a mianowicie
R1 oznacza niższy alkil o 1-6 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1 -6 atomach węgla,
R3 oznacza grupę -CH2X, przy czym X oznacza atom chlorowca albo grupę OR5, przy czym R5 oznacza niższy alkil o 1 - 6 atomach węgla,
R3 oznacza dalej grupę -C=CR7, przy czym
R7 oznacza grupę hydroksyalkilową, w której występuje niższy alkil o 1 -6 atomach węgla,
Z oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1-6 atomach węgla, niższy acyl o 1-6 atomach węgla, lub grupę -CONHfeny 1 albo grupę-COOR4, przy czym R4 oznacza niższy alkil o 1 -6 atomach węgla.
Korzystne związki, charakteryzują się tym, że R3 oznacza grupę -CH2X, przy czym X oznacza atom chlorowca albo grupę OR5, przy czym R5 oznacza niższy alkil o 1 -6 atomach węgla.
Korzystne związki, charakteryzują się tym, że X oznacza grupę OR5, przy czym R5 oznacza niższy alkil o 1-6 atomach węgla.
Korzystne związki, charaktetryzująsię tym, że R3 oznacza grupę -C=CR7, przy czym R7 oznacza grupę hydroksyalkilową, w której występuje niższy alkil o 1-6 atomach węgla.
Najbardziej korzystnymi związkami według wynalazku są:
[3-[4-(hydroksyiminometylo)fenylo]-l 73-hydroksy-l 7a-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3-on,
P-[4-(hydroksyiminometylo)fenylo]-17p-metoksy-17a-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3-on, p-[4-(hydroksyiminometylo)fenylo]-17 β-hydroksy-17a-(3-hydroksyprop-1 -ynylo)-estra-4,9-dien-3-on,
17a-chlorometylo-l 1 P-[4-(hydroksyiminometylo)fenylo]-17p-hydroksy-estra-4,9-dien-3-on,
P-[4-(metyloksyiminomety lo)fenylo]-17 β-metoksy-17a-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3-on, |3-[4-(acetoksiininometylo)feny lo]-17 β-metoksy-17a-(metoksymety lo)-estra-4,9-dien-3-on, β- {4-[(etoksykarbony lo)oksiminomety lo] feny lo } -17 β-metoksy-17a-metoksymety lo-estra-4,9-dien-3-on,
183 181 β-metoksy-17a-metoksymetylo-11 β-{4-[(fenyloaminokarbonylo)oksiminometylo]-fenylo}-estΓa-4,9-dien-3-on i p-[4-(hydroksyiminometylo)-fenylo]-17 β-etoksy-17a-etoksymetylo-estra-4,9-dien-3 -on,
17a-etoksymetylo-11 P-[4-(hydroksyiminometylo)fenylo]-17P-hydroksy-estra-4,9-dien3-on, 17a-etoksymetylo-lip-[4-(hydroksyiminometylo)fenylo]-17p-metoksy-estra-4,9-dien-3-on. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza niższy alkil o 1-6 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1-6 atomach węgla,
R3 oznacza grupę -CH2X, przy czym X oznacza chlorowca albo grupę OR5, przy czym R5 oznacza niższy alkil o 1-6 atomach węgla,
R3 oznacza dalej grupę -OCR7, przy czym
R7 oznacza grupę hydroksyalkilową, w której występuje niższy alkil o 1 -6 atomach węgla,
Z oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1-6 atomach węgla, niższy acyl o 1-6 atomach węgla, lub grupę -CONHfenyl albo grupę-COOR4 przy czym R4 oznacza niższy alkil o 1 -6 atomach węgla, charakteryzujący się tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym
R1 oznacza niższy alkil o 1-6 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1-6 atomach węgla,
R3 oznacza grupę -CH2X, przy czym X oznacza atom chlorowca albo grupę OR5, przy czym R5 oznacza niższy alkil o 1-6 atomach węgla,
R3 oznacza dalej grupę -C^CR7, przy czym R7 oznacza grupę hydroksyalkilową w której występuje niższy alkil o 1-6 atomach węgla,
- poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 2a, w którym Y oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1 -6 atomach węgla, niższy acyl o 1 -6 atomach węgla albo grupę -CONHfenyl
- lub grupę -COOR4, przy czym R4 oznacza niższy alkil o 1-6 atomach węgla i przy czym związek o wzorze ogólnym 2a ewentualnie występuje w postaci takiego związku, z którego w wybranych warunkach reakcji jest uwalniany związek o wzorze ogólnym 2a,
- ewentualnie obecną grupę hydroksyloaminową estryfikuje się albo eteryfikuje.
Najbardziej korzystnie sposób według wynalazku, charakteryzuje się tym, że związki o wzorze ogólnym 2 i wzorze ogólnym 2a poddaje się reakcji w równomolowych ilościach. Jeżeli pożądana jest estryfikacja, eteryfikacja, to można przeprowadzić estryfikację w zasadzie znanym sposobem środkami acylującymi jak bezwodnikami kwasowymi albo chlorkami kwasowymi w obecności zasad, korzystnie pirydyny, eteryfikację jodkiem metylu w obecności zasad, korzystnie tert-butanolanu potasu.
Wytwarzanie związku wyjściowego o wzorze ogólnym 2 prowadzi się z 5 α, 1 Oa-epoksydu o wzorze 3 (porównaj np. Nedelec Buli. Soc. chim. Francja (1970), 2548).
Wprowadzenie grupy fenylowej w pozycję 11 β z utworzeniem Δ9 (10), 5a-hydroksy-struktury o wzorze 4 dokonuje się drogą reakcji Grignard'a katalizowanej solą Cu(I) (Tetrahedron Letters 1979,2051)z ketalem p-bromobenzaldehydu, korzystnie z ketalem dimetylowym p-bromobenzaldehydu, w temperaturze 0 - 30°C.
Ugrupowanie -CH2X wprowadza się w zasadzie znanym sposobem poprzez spiroepoksyd o wzorze 5 przez reakcję zjodkiem trimetylosulfoniowym i tert-butanolanem potasu w dimetylosulfotlenku (Hubner i współpracownicy, J. prakt. Chem. 314,667 (1972); Arzneim. Forsch. 30, 401 (1973)) i następne otwarcie pierścienia odczynnikami nukleofilowymi jak halogenkami i pseudohalogenkami, alkoholanami i merkaptydami (Ponsold i współpracownicy, Z. Chem. 11, 106 (1971)). Powstałe przy tym 17a-CH2X-związki o wzorze 6 można albo przez kwasową hydrolizę, korzystnie kwasem p-toluenosulfonowym w acetonie (Teutsch i współpracownicy, opis patentowy DE 2801416) rozszczepić do aldehydów o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, albo po eteryfikacji wolnych grup hydroksylowych za pomocąhalogenków alkilowych w obecności tert-butanolanu potasu najpierw przeprowadza się w 5α, 17β-dietery (Kasch i współpracownicy, opis patentowy DD 290 893), które potem przez kwasową hydrolizę, korzyst
183 181 nie kwasem p-toluenosulfonowym w acetonie, przekształca się w aldehydy o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza niższe grupy alkilowe, korzystnie grupę metylową.
Grupy -C=CR7 wprowadza się znanym sposobem przez reakcję ketonu o wzorze 4 z acetylenem, propynem albo wyższymi homologami w obecności metali alkalicznych jak litu, sodu albo potasu w połączeniu z alkoholem albo amoniaku, albo z butylolitem w eterach jak tetrahydrofuranie. Kwasowa hydroliza tych związków prowadzi do 17α -OCR7 -podstawionych aldehydów typu o wzorze 2.
Otrzymany według wynalazku związek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie można przeprowadzić w sól addycyjnąz kwasem, korzystnie w sól fizjologicznie tolerowanego kwasu. Zwykłe fizj logicznie tolerowane kwasy nieorganiczne i organiczne stanowią przykładowo kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas salicylowy, kwas adypinowy i kwas benzoesowy. Dalsze odpowiednie do stosowania kwasy opisane są przykładowo w Fortschritte der Arzneimittelforschung, tom 10,strony 224 - 225, Birkhauser Verlag, Basel i Stuttgart, 1966 oraz Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 66, strony 1-5 (1977).
Sole addycyjne z kwasami wytwarza się z reguły w zasadzie znanym sposobem przez zmieszanie wolnej zasady albo jej roztworów z odpowiednim kwasem albo jego roztworami w organicznym rozpuszczalniku, na przykład w niskim alkoholu jak metanolu, etanolu, n-propanolu albo izopropanolu albo w niskim ketonie jak acetonie, metylo-etyloketonie albo metylo-izobutyloketonie, albo w eterze jak eterze dietylowym, tetrahydrofuranie albo dioksanie. W celu lepszego wydzielania kryształów można także stosować mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Poza tym fizjologicznie tolerowane wodne roztwory soli addycyjnych z kwasami związku o wzorze 1 można wytwarzać w wodnym roztworze kwasu.
Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze ogólnym 1 można w zasadzie znanym sposobem, np. z alkaliami albo wymieniaczami jonów, przeprowadzać w wolną zasadę. Z wolnej zasady można uzyskiwać dalsze sole przez reakcję z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami, zwłaszcza takimi, które nadają się do tworzenia terapeutycznie dających się stosować soli. Te albo również inne sole związku, jak np. pikrynian, mogą służyć także do oczyszczania wolnej zasady w ten sposób, że wolną zasadę przeprowadza się w sól, oddziela się jąi z soli znowu uwalnia się zasadę.
Przedmiotem wynalazku są także środki lecznicze, charakteryzujące się tym, że zawierają związek o wzorze 1, w którym
R1 oznacza niższy alkil o 1-6 atomach węgla,
R2 oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1-6 atomach węgla,
R3 oznacza grupę -CH2X,
- przy czym X oznacza atom chlorowca albo grupę OR5,
- przy czym R5 oznacza niższy alkil o 1-6 atomach węgla,
R3 oznacza dalej grupę -C^CR7, przy czym
R7 oznacza grupę hydroksyalkilową, w której występuje niższy alkil o 1 -6 atomach węgla,
Z oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1-6 atomach węgla, niższy acyl o 1-6 atomach węgla, lub grupę -CONHfenyl albo grupę-COOR4, przy czym R4 oznacza niższy alkil o 1 -6 atomach węgla.
Zgodne z wynalazkiem środki lecznicze nadają się do stosowania doustnego, odbytniczego, podskórnego, dożylnego albo domięśniowego. Obok zwykłych nośników i rozcieńczalników zawierają one związek o wzorze ogólnym 1.
Środki lecznicze według wynalazku wytwarza się w znany sposób ze zwykłymi stałymi albo ciekłymi nośnikami albo rozcieńczalnikami i stosowanymi zazwyczaj farmaceutycznietechnicznymi substancjami pomocniczymi odpowiednio do pożądanego sposobu podawania o odpowiednim dozowaniu. Korzystne preparaty stanowią postacie podawania, które odpowiednie są do stosowania doustnego. Takimi postaciami podawania są na przykład tabletki, tabletki powlekane, drażetki, kapsułki, pigułki, proszki, roztwory albo zawiesiny albo postacie o przedłużonym działaniu.
183 181
W rachubę wchodzą oczywiście również preparaty pozajelitowe jak roztwory do wstrzykiwań. Poza tym jako preparaty można wymienić na przy Wad także czopki.
Odpowiednie tabletki można wytwarzać na przykład przez zmieszanie substancji czynnej ze znanymi substancjami pomocniczymi, na przykład obojętnymi rozcieńczalnikami takimi jak dekstroza, cukier, sorbit, mannit, poliwinylopirolidon, ze środkami rozkruszającymi jak skrobią kukurydzianą albo kwasem alginowym, ze środkami wiążącymi jak skrobią albo żelatyną, ze środkami poślizgowymi jak stearynianem magnezu albo talkiem i/lub ze środkami służącymi do uzyskania przedłużonego działania jak karboksypolimetylenem, karboksymetylocelulozą, octanoftalanem celulozy albo polioctanem winylu. Tabletki mogą również składać się z kilku warstw.
Odpowiednio drażetki można wytwarzać przez powleczenie sporządzonych analogicznie do tabletek jąder zwykłymi środkami stosowanymi do powłok drażetkowych, na przykład poliwinylopirolidon albo szelak, guma arabska, talk, ditlenek tytanu albo cukier. Przy czym otoczka drażetkowa może również składać się z kilku warstw, przy czym można stosować substancję pomocnicze wymienione wyżej przy tabletkach.
Roztwory albo zawiesiny z substancjączynną według wynalazku mogą zawierać dodatkowo środki poprawiające smak jak sacharynę, cyklaminian albo cukier oraz np. substancje aromatyczne jak wanilinę albo ekstrakt pomarańczowy. Poza tym mogą one zawierać substancje ułatwiające przeprowadzenie w stan zawiesiny jak sól sodową karboksymetylocelulozy, albo substancje konserwujące jak p-hydroksybenzoesany.
Kapsułki zawierające substancje można wytwarzać na przykład w ten sposób, że substancję czynną miesza się z obojętnym nośnikiem jak cukrem mlekowym albo sorbitem i zamyka w kapsułkach żelatynowych.
Odpowiednie czopki można wytwarzać na przykład przez wymieszanie substancji czynnej z przewidzianymi do tego nośnikami jak obojętnymi tłuszczami albo glikolem polietylenowym albo ich pochodnymi.
Zgodne z wynalazkiem 11 β-podstawione benzaldoksymo-estra-4,9-dieny są substancjami działającymi antygestagennie, które przy takiej samej aktywności jak RU 486 (mifepryston) do receptora progesteronu (porównaj tabela 1) albo przy przewyższającym działaniu in vivo (porównaj rysunek 1 i tabela 2) posiadają w porównaniu z RU 486 wyraźnie zredukowaną aktywność antyglukokortykoidową, wykazanąprzez zmniejszone wiązanie receptora glukokortykoidu (porównaj tabelę 1) oraz przez również mniejsze o potęgę liczby dziesięć hamowanie pobudzenia enzymu w liniach komórkowych (porównaj rysunek 2 i 3).
Tabela 1
Wiązanie receptorów przez wybrane substancje przytoczone w przykładach I - V
| Związek według przykładu | Względne molowe powinowactwo wiązania (RBA) do (%) | ||
| receptora progesteronu (progesteron = 100%) | receptora glukokortykoidu (deksametazon = 100%) | receptora estrogenu (estradiol = 100%) | |
| I (J867) | 302 | 78 | <0,1 |
| II | 136 | 82 | <0,1 |
| III | 236 | 73 | <0,1 |
| IV | 294 | 66 | <0,1 |
| V | 90 | 32 | <0,1 |
| dla porównania RU 486 | |||
| (mifepryston) | 506 | 685 | |
| ZK 98299 (onapryston) | 22 | 39 |
Wybrane zgodne z wynalazkiem antygestageny (J867) prowadząu świnek morskich w cyklu do statystycznie znamiennie zredukowanych ciężarów macic przy dozowaniach, w których RU 486 w porównaniu z kontrolami podnosi ciężary macic.
Ta kombinacja właściwości pozwala oczekiwać od zgodnych z wynalazkiem antygestagenów silniejszego hamowania progesteronu, przy jednocześnie zredukowanej antyglukokortykoidowej aktywności. Ta korzyść jest szczególnie ważna ze względu na wskazania, które z uwagi na okres trwania stosowania wymagają szczególnie dobrej tolerancji. W cyklu ciężar macicy jest określany decydująco przez cyrkulujące estrogeny. Zredukowane ciężary macic są wyrazem hamowania tego działania estrogenów. Stwierdzone, przewyższające RU 486 hamowanie ciężarów macicy w cyklu świnki morskiej, jest wskazówką na (pośrednie) antyestrogenne właściwości związków według wynalazku. Z odpowiednich działań należy oczekiwać szczególnie korzystnego wpływu na patologicznie zmienione tkanki, w których estrogeny pośredniczą w impulsach wzrostu (ogniska gruczolistości, mięśniaki, raki sutka i narządów płciowych, łagodny przerost gruczołu krokowego).
Tabela 2
Wczesnoporonne działanie RU 486 i J 867 (przykład I) u szczura po podskórnym zastosowaniu 5-7 dnia ciąży (stosowanie 0,2 ml/zwierzę/dzień w układzie benzoesan benzylu/olej rycynowy [1+4 objętość/objętość])
| Grupa substancji | Dawka (mg/zwierzę/dzień | Całkowite zahamowanie ciąży+ | ED50” (mg/zwierzę/dzień) | |
| N/N | % | |||
| nośnik | 0/13 | 0 | ||
| RU 486 | 3,0 | 5/5 | 100 | |
| 1,0 | 2/5 | 40 | 1,3 | |
| 0,3 | 0/5 | 0 | ||
| J867 | 3,0 | 5/5 | 100 | |
| 1,0 | 5/5 | 100 | 0,6 | |
| 0,3 | 0/5 | 0 | ||
| 0,1 | 0/5 | 0 |
+ - pusta macica
N - liczba samic zapładnianych
Nx - liczba samic nieciężamych ++ - oznaczenie graficzne
Rysunek 1 pokazuje wpływ traktowania antygestagenem świnek morskich w cyklu na ciężary macic w porównaniu J 867 z RU 486.
Wysokie dawkowania RU 486 (6 mg/24 godziny) redukują ciężary macic traktowanych zwierząt. Natomiast niskie dawkowania tej substancji prowadzą do lekkiego zwiększenia ciężarów macic. Wszystkie zbadane dawkowania J 867 (1,3 albo 6 mg/24 godziny) statystycznie znamiennie hamowały ciężary macic.
Rysunek 2 przedstawia antyglukokortykoidowe działanie J 867 w ludzkiej linii komórek raka piersi ZR 75/AGP-763 w porównaniu z RU 486.
Deksametazon pobudza w tej linii komórek chloramfenikoloacetylotransferaze-gen (CAT). To pobudzenie jest hamowane przez substancje antyglukokortykoidowe. J 867 hamuje CAT niespodziewanie w szerokim zakresie stężeń mniej silnie niż RU 486 (mifepryston).
Rysunek 3 pokazuje antyglukokortykoidowe działanie J 867 w modelu TAT w komórkach wątrobiaka szczura w porównaniu z RU 486.
W komórkach wątrobiaka szczura dekasametazon pobudza enzym tyrozyno-amino-transferazę (TAT). To działanie jest hamowane przez antyglukokortykoidową aktywność. J 867 działa potem wyraźnie słabiej antyglukokortykoidowo niż RU 486.
Następujące przykłady objaśniają wynalazek
Przykład I
434 mg 11 p-(4-formylofenylo)-17p-metoksy-l7a-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3-onu rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 8 ml pirydyny i dodaje 65 mg chlorowodorku hydroksyloaminy, i miesza w temperaturze 25°C. Po 2 godzinach dodaje się dalsze 5 mg chlorowodorku hydroksyloaminy i po 15 minutach roztwór rozcieńcza się wodą dodaje się 1 N wodny roztwór HC1 i ekstrahuje chloroformem, fazę organiczną przemywa się rozcieńczonym kwasem solnym i wodą suszy nad siarczanem sodu oraz węglanem potasu i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 420 mg surowego produktu. Po dodaniu acetonu
183 181 wytrącają się kryształy, które odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przekrystalizowuje z układu izopropanol/CH2Cl2.
Otrzymuje się 305 mg llp-[4-(hydroksyiminometylo)-fenylo]-17p-metoksy-17a-metoksymety lo-estra-4,9-dien-3 -onu.
Temperatura topnienia: 118°C z rozkładem (¾ = + 197° (CHC13)
Widmo IR w CHC13 (cm-1): 3575, 3300 (OH); 1705 (C=NOH);
1649 (C=C-C=C-C=C); 1599 (fenyl) widmo UV w MeOH: Xmax = 264 nm ε = 20 366
Xmax = 299 nm ε = 20 228
Widmo Ή-NMR w CDC13 (δ, ppm): 0,533 (s, 1H, H-18); 3,252 (s, 3H, 17β-ΟΟΗ3); 3,393 (s, 3H, 17a-CH2OCH3); 3,441-3,598 (m, 2H, układ ΑΒΧ CH2OR); 4,381 (d, 1H, J = 6,9 Hz, H-l la); 5,788 (s, 1H, H-4); 7,187-7,487 (m, 4H, układ ΑΑ'ΒΒ' protonów aromatów); 8,05 (s, 1H, OH); 8,097 (s, 1H, CH=NOH) MS m/e: 449,25509 C29H35NO4M+
Wytwarzanie związku wyjściowego
Etap A g 4-bromobenzaldehydu i 30 ml estru trietylowego kwasu ortomrówkowego miesza się w 60 ml metanolu z 0,8 ml chlorku tionylu w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Potem dodaje się jeszcze raz 0,2 ml chlorku tionylu i po 30 minutach wylewa do wodnego roztworu wodorowęglanu i ekstrahuje chloroformem, ekstrakt przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu i wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 68 g ketlau dimetylowego 4-bromobenzaldehydu w postaci bezbarwnego oleju.
Do 2,3 g magnezu w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodąje się pod argonem jako gazem ochronnym 0,2 ml dibromoetanu i po rozpoczęciu reakcji wkrapla się 21,96 g ketalu dimetylowego 4-bromobenzaldehydu w 70 ml bezwodnego tetrahydrofuranu tak, żeby temperatura nie przekroczyła 40°C. Po całkowitym dodaniu miesza się dalej przez 2 godziny w temperaturze 30°C, następnie oziębia się do temperatury -10°C dodąje 511 mg CuCl. Miesza się dalej przez 15 minut w temperaturze -3 0°C i potem wkrapla roztwór 6 g 3,3-dimetoksy-5a-10a-epoksy-estr-9(l l)-enl7-onu w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i roztwór Grignarcfa rozkłada się wodnym roztworem chlorku amonu. Produkt wyodrębnia się przez ekstrakcję octanem etylu, fazę organiczna przemywa do zobojętnienia i suszy nad siarczanem sodu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem wyodrębnia się 19,7 g surowego produktu.
Po chromatografii na 300 g żelu krzemionkowego i 20 g tlenku glinu z gradientem toluen/octan etylu otrzymuje się 7,38 g 3,3-dimetoksy-lip-[4-(dimetoksymetylo)-fenylo]-5a-hydroksy-estr-9-en-17-onu w postaci żółtej piany.
Etap B
7,3 8 g 3,3 -dimetoksy-11 P-[4-(dimetoksymetylo)-feny lo] -5a-hy droksy-estr-9-en-17-onu rozpuszcza się w 85 ml dimetylosulfotlenku i pod argonem jako gazem ochronnym dodąje się 10,38 g jodku trimetylosulfoniowego i w sposób porcjowany 7,64 g tert-butanolanu potasu. Po 1,5 godziny ochładza się do temperatury 0 - 5°C i zadaje wodnym roztworem chlorku amonu. Lepki strącony produkt ekstrahuje się za pomocąCH2C12, przemywa do zobojętnienia, suszy nad siarczanem sodu i po odparowaniu rozpuszczalnika wyodrębnia się brunatną żywicę.
Wydajność: 8,65 g 3,3-dimetoksy-llp-[4-(dimetoksymetylo)-fenylo]-17fi-spiro-r,2'-oksirano-estr-en-5a-olu
Etap C
8,63 g 33-dimetoksy-llp-[4-(dimetoksyetylo)-fenylo]-17P-spiro-r,2'-oksirano-estr-9-en-5a-olu rozpuszcza się w 20 ml metanolu, dodąje się 20 ml 3 N roztworu metanolami sodu i ogrzewa przez 2-3 godziny przy orosieniu. Odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadza w CH2C12, przemywa do zobojętnienia, roztwór suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 8,74 g surowego produktu w postaci brunatnej piany. Chromatografia na 260 g żelu krzemionkowego i 90 g tlenku glinu z gradientem toluen/octan etylu daje 1,92 g 3,3-dimetoksy-11 p-[4-(dimetoksymetylo)-fenylo]-17a-metoksymetylo-estr-9-eno-5a, 17p~diolu.
Etap D
Do 1,92 g 3,3-dimetoksy-lip-[4-(dimetoksymetylo)-fenylo]-17a-metoksymetylo-estr-9-eno-5a, 17p-diolu w 120 ml toluenu dodaje się pod gazem obojętnym 8,65 g tert-butanolanu potasu. Zawiesinę miesza się przez 5 minut w temperaturze pokojowej i wkrapla 6,35 ml jodku metylu w 6 ml toluenu tak, żeby temperatura nie przekroczyła 40°C. Po godzinie dodaje się 20 ml wody i 20 ml octanu etylu, rozdziela się fazy i fazę wodną ekstrahuje uzupełniająco octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się do zobojętnienia, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 1,55 g 3,3-dimetoksy-l 1 β-[4-(3,3-dimetoksymetylo)-fenylo]-l7a-metoksymetylo-estr-9-eno-5a, 17P-dimetyloeteru w postaci żółtej piany.
Etap E
1,55 g 3,3-dimetoksy-l ip-[4-(3,3-dimetoksymetylo)-fenylo]-17a-metoksymetylo-estr-9-eno-5cc, 173-dimetyloeteru rozpuszcza się w 12,6 ml acetonu i dodaje 1,3 ml wody. Pod gazem ochronnym dodaje się 158 mg kwasu 4-toluenosulfonowego. Miesza się przez 40 minut w temperaturze pokojowej i breję krystaliczną odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa acetonem i krystalizuje z układu CH2Cl2/aceton.
Wydajność: 0,55 g bezbarwnych kryształów
Ponowne przekrystalizowanie z układu CH2Cl2/aceton daje 440 mg 11 β mg 11 β-(4-formylofeny Ιο)-17 β-metoksy-17a-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3 -onu.
Temperatura topnienia: 233 - 240°C ¢^ = +189° (CHC13)
Widmo IR w CHCI3 (cm'1): 1710 (CHO); 1660 (C=C-C=C=O); 1610 (fenyl)
Widmo UV w MeOH: λ = 262 nm ε = 10 775
ΙΠαΛ
Xmax = 299 nme = 13 999
Widmo Ή-NMR w CDC13 (δ, ppm): 0,48 (s, 3H, H-18); 3,25 (s, 3H, 17β-ΟΟΗ3); 3,38 (s, 3H, 17a-CH2OCH3); 4,40 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-l la); 5,78 (s, 1H, H-4); 7,28-7,93 (m, 4H, układ ΛΑ'ΒΒ' protonów aromatów); 9,95 (s, 1H, CHO).
MS m/s: 434,24771 C28H34O4 M+
Przykład II
217 mg 11 β-(4-formylofenylo)-17β-metoksy-17a-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3-onu w 4 ml pirydyny miesza się w temperaturze pokojowej z 40 mg chlorowodorku metoksyaminy. Po godzinie dodaje się dalsze 5,2 mg chlorowodorku metoksyaminy. Potem dodaje się po 10 ml wody i octanu etylu, rozdziela fazy, fazę wodną ekstrahuje uzupełniająco, fazę organiczną przemywa się 10 ml rozcieńczonego kwasu solnego i destylowaną wodą do zobojętnienia, po czym suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 241 mg surowego produktu w postaci żywicy. Preparatywa chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym 60 PF 254+366 przy użyciu mieszaniny eluentów toluen/aceton (4:1) daje 188 mg produktu w postaci piany.
Po przekrystalizowaniu z układu aceton/heksan otrzymuje się l^[4-(metoksyiminometylo)-fenylo]-17β-metoksy-17α-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3-on w postaci bezbarwnych blaszek.
Temperatura topnienia: 83 - 89°C
Od = +197 (CDCI3)
Widmo IR w CHC13 (cm’1):
1700 (C=NOCH3); 1649 (C=C-C=C-C=O); 1590 (aromat)
Widmo UV w MeOH: Xmax = 275 nm ε = 23 098
Xmax = 300 nm ε = 22 872
Widmo Ή-NMR w CDC13 (δ, ppm): 0,529 (s, 3H, H-18); 3,247 (s, 3H, 17β-ΟΟΗ3); 3,408 (s, 3H, 17a-CH2OCH3); 3,39-3,598 (m, 2H, układ ΑΒΧ, 17a-CH2O-CH3); 4,381 (d, 1H, J=7,5 Hz,
183 181
H-l la); 5,773 (s, 1H, H-4); 7,173, 7,201, 7,463, 7,491 (m, 4H, układ ΑΑ'ΒΒ' protonów aromatów); 8,023 (s, 1H, CHfenyl).
MS m/e: 463,26950 C29H37NO4 M+
Przykład III
180 mg lip-[4-(hydroksyiminometylo)-fenylo]-17p-metoksy-17a-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3-onu acyluje się przez 12 godzin w 5 ml układu bezwodnik kwasu octowego/pirydyna (1:1). Po dodaniu wody ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu, fazę organiczną przemywa rozcieńczonym kwasem solnym i wodą suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 172 g surowego produktu, który oczyszcza się za pomocą preparaty wnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym PF 254+366 stosując mieszaninę eluentów toluen/aceton (4:1).
Wydajność: 115 mg lip-[4-(acetyloksiminometylo)-fenylo]-17P-metoksy-17a-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3-onu. Oczyszczony produkt krystalizuje z octanu etylu.
Temperatura topnienia: 115 - 120°C (octan etylu) αϋ = +218ο (CHC13)
Widmo UV w MeOH: Xmax = 271 nm ε = 28 157
Xmax = 297 nm ε = 26 369
Widmo HH-NMR w CDC13 (δ, ppm): 0,511 (s, 3H, H-l 8); 2,227 (s, 3H, OCOCH3); 3,247 (s, 3H, 17β-ΟΟΗ3); 3,408 (s, 3H, 17a-CH2OCH3) 3,386,3,431,3,544,3,580 (m, 2H, CH2OCH3); 4,399 (s, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla); 5,785 (s, 1H, H-4); 7,242, 7,266, 7,618, 7,647 (m, 4H, układ ΑΑ'ΒΒ'protonów aromatów); 8,315 (s, 1H, CH=NOAc).
Ma m/e: 491,26971 C30H37NO5 M+
Przykład IV
Do 210 mg lip-[4-(hydroksyiminometylo)-fenylo]-17p-metoksy-17a-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3-onu w 5 ml pirydyny wkrapla się podczas chłodzenia wodą 0,3 ml estru stylowego kwasu chloromrówkowego. Powstaje biały osad. Po 30 minutach zadaje się wodą powstaje roztwór, potem wytrąca się biały osad, który odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa wodą .Wydajność po wysuszeniu 133 mg. Fazę wodna ekstrahuje się chloroformem, przemywa rozcieńczonym kwasem solnym i wodą suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 66 mg. Łączy się obydwie substancje stałe i oczyszcza za pomocą preparatywnej chromatograf! cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym 60 PF254+366 stosując mieszaninę eluentów toluen/aceton (4:1).
Otrzymuje się 150 mg lip-{4-[(etoksykarbonylo)oksiminometylo]-fenylo}-17|3-metoksy-17a-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3-onu, który przekrystalizowuje się z układem aceton/heksan.
Temperatura topnienia: 137 - 148°C (rozkład)
Od = +204° (CHCI3)
Widmo UV w MeOH: Xmax = 270 nm ε = 27 094
Xmax = 297 nm ε = 25 604
Widmo ‘H-NMR w CDC13 (δ, ppm): 0,507 (s, 3H, H-18); 1,383 (t, 3H, J = 7,0 Hz, OCH2CH3); 3,246 (s, 3H, 17β-ΟΟΗ3); 3,410 (s, 3H, 17a-CH2OCH3); 3,39-3,56 (m, 2H, CH2OCH3); 4,35 (d, 1H, J = 7,0 Hz, H-l la); 5,784 (s, 1H, H-4); 7,23, 7,26, 7,61, 7,64 (m, 4H, układ ΑΑ'ΒΒ' protonów aromatów); 8,303 (s, 1H, CH=NR)
MS m/e: 431,24701 C28H33NO3 M+ - C2H5OCOOH
Przykład V
244 mg 11 p-(4-formylofenylo)-17p-hydroksy-17a-chlorometylo-estra-4,9-dien-3-onu w 4 ml pirydyny miesza się w temperaturze pokojowej z 32,2 mg chlorowodorku hydroksyloaminy; po godzinie dodaje się dalsze 6,9 mg chlorowodorku hydroksyloaminy. Potem dodaje się po 10 ml wody i octanu etylu, rozdziela fazy, fazę wodną ekstrahuje uzupełniająco, fazę organiczną przemywa 10 ml rozcieńczonego kwasu solnego i wodą desylowaną do zobojętnienia, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
183 181
Otrzymuje się 183 mg surowego produktu w postaci żółtej żywicy. Preparatywna chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym 60 PF254+366 PrzY użyciu mieszaniny eluentów toluen/aceton (4:1) daje 87,7 mg 17a-chlorometylo-ll[J-[4-(hydroksyiminometylo)-fenylo]-17p-hydroksy-estra-4,9-dien-3-onu w postaci piany.
aD = +185° (CHCI3)
Widmo UV w MeOH: Xmax = 264 nm ε = 20 797
Xmax = 299 nm ε = 20 439
Widmo Ή-NMR w CDCI3 (δ, ppm): 0,607 (s, 3H, H-18); 3,628,3,664,3,824,3,861 (m, 2H, układ ΑΒΧ, 17a-CH2Cl); 4,428 (d, 1H, J = 6,9 Hz, H-lla); 5,807 (s, 1H, H-4); 7,185, 7,212, 7,482, 7,509 (m, 4H, układ ΑΑ'ΒΒ' protonów aromatów); 8,05 (s, 1H, OH); 8,104 (s, 1H, CHfenyl).
MS m/e: 439,19070 C26H30ClNO3 M+
Wytwarzania związku wyjściowego
Etap F
Do 4,12 g 3,3-dimetoksy-lip-[4-(dimetoksymetylo)-fenylo]-17p-spiro-r,2'-oksiran-estr-9-en-5a-olu (według przykładu I etap B wytworzony) w 84 ml dimetyloformamidu wkrapla się powoli w temperaturze 0°C 16,6 ml stężonego kwasu solnego. Po godzinie dodaje się podczas mieszania do 420 ml wody, przy czym powstaje klaczko waty osad. Za pomocą wodnego roztworu wodorowęglanu ustawia się pH 6, osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Wydajność surowego produktu: 3,38 g kryształów w kolorze ochry, które oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na 90 g żelu krzemionkowego 60 z gradientem toluen/octan etylu. Wydajność: 1,16 g 17a-chlorometylo-lip-(4-formylofenylo)-17p-hydroksy-estra-4,9-dien-3-onu w postaci kryształów.
Temperatura topnienia: 205 - 208°C (aceton/heksan) (¾ =+161° (CHCI3)
Widmo IR w CHC13 (cm-1): 3600 (OH); 1695 (CHO);
1650 (C=C-C=C-C=C); 1590 (fenyl)
Widmo UV w MeOH: λ = 262 nm ε = 19 993
ΠΐαΧ
Xmax = 297 nm ε - 22 755
Widmo Ή-NMR wCDCl3 (δ, ppm): 0,583 (s, 3H, H-18); 3,30 (s, 1H, OH); 3,63-3,85 (m, 2H, układ ΑΒΧ CH2C1); 4,45 (d, 1H, J = 7,0 Hz, H-lla); 5,809 (s, 1H, H-4); 7,355, 7,382, 7,799, 7,826 (m, 4H, układ ΑΑ'ΒΒ' protonów aromatów); 9,977 (s, 1H, CHO).
MS m/e: 424,18280 C26H29C1O3 M+
Przykład VI
136 mg 11 p-(4-formylofenylo)-17β-hydroksy-17a-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3 -onu rozpuszcza się w 2,2 ml pirydyny w temperaturze pokojowej i dodaje 18 mg chlorowodorku hydroksyloaminy, i miesza się w temperaturze 25°C. Po upływie 1,5 godziny dodaje się dalsze 4 mg chlorowodorku hydroksyloaminy i roztwór po 15 minutach rozcieńcza wodą, dodaje się 1N wodny roztwór HC1 i ekstrahuje chloroformem, fazę organicznąprzemywarozcieńczonym kwasem solnym i wodą, suszy nad siarczanem sodu i węglanem potasu, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 146 mg surowego produktu, który oczyszcza się drogąpreparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym 60 PF254+366 stosując mieszaninę eluentów toluen/aceton (4:1).
Otrzymuje się 110 mg lip-[4-(hydroksyiminometylo)-fenylo]-17p-hydroksy-17a-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3 -onu.
Temperatura topnienia: 104°C przy rozkładzie (izopropanol)
0^ = +195° (CHC13)
Widmo UV w MeOH: λ = 263 ηιηε = 21 170
Π14Λ kmax = 299 nm ε = 20 188
Widmo Ή-NMR w CDC13 (δ, ppm): 0,517 (s, 1H, H-18); 3,418 (s, 3H, 17a-CH2OCH3); 3,206, 3,237, 3,552, 3,582 (m, 2H, układ ΑΒΧ CH2OCH3); 4,384 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla);
183 181
5,784 (s, 1H, H-4); 7,179, 7,206, 7,456, 7,483 (m, 4H, układ ΑΑΈΒ'protonów aromatów); 7,9 (s, 1H, OH); 8,088 (s, 1H, CH=NOH).
MS m/e: 435,24289 C27H33NO4 M+
Wytwarzanie związku wyjściowego
Etap G
860 mg 3,3-dimetoksy-l ip-[4-(dimetoksymetylo)-fenylo]-17a-metoksymetylo-estr-9-eno5a, 17p-diolu (wytworzonego według przykładu I etap C) rozpuszcza się w 80 ml acetonu. Po dodaniu 7,7 ml wody i 430 kwasu 4-toluenosulfonowego ogrzewa się przy orosieniu jeszcze przez 1,5 godziny, zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpowadza w chloroformie, za pomocą 8 ml rozcieńczonego amoniaku ustawia się na pH 8 i rozdziela fazy. F azę organiczną przemywa się do zobojętnienia, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 590 mg lip-(4-formylofenylo)-17p-hydroksy-17a-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3-onu jako surowy produkt, który przekrystalizowuje się z octanu etylu.
Temperatura topnienia: 195 - 205°C (octan etylu) % = +209° (chloroform)
Widmo IRwCHC13 (cm-1): 3590(OH); 1710(CHO); 1660(C=C-C=C-C=O); 1605 (aromat)
Widmo UV w MeOH: Xmax = 263 nm ε = 20683
ΓΠαΛ
Xmax - 298 nm ε = 20 749
ΙΠαΧ
Widmo Ή-NMR w CDC13 (δ, ppm): 0,509 (s, 3H, H-18); 2,666 (s, 1H, H); 3,196, 3,226, 3,50, 3,580 (m 2H, układ ΑΒΧ CH2OCH3); 3,417 (s, 3H, OCH3); 4,446 (d, 1H, J = 6,9 Hz, H-lla); 5,797 (s, 1H, H-4); 7,360, 7,386, 7,786, 7,813 (m, 4H, układ ΑΑ'ΒΒ' protonów aromatów); 9,970 (s, 1H, CHO). MS m/e: 420,23300 C27H32O4 M+
Przykład VII
480 mg 17a-etoksymetylo-lip-(4-formylofenylo)-17p-metoksy-estra-4,9-dien-3-onu rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 6 ml pirydyny, dodaje się 74 mg chlorowodorku hydroksyloaminy i miesza w temperaturze 25°C. Po 30 minutach dodaje się dalsze 8,5 mg chlorowodorku hydroksyloaminy i roztwór po 15 minutach rozcieńcza się wodą, dodaje się 1 N wodny roztwór HC1 i ekstrahuje za pomocą CH2C12; fazę organicznąprzemywa się rozcieńczonym kwasem solnym i wodą, suszy nad siarczanem sodu i węglanem potasu, i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 410 mg surowego produktu, który po preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym 60 PF254+366 daje 230 mg 17a-etoksymetylo-lip-[4-(hydroksyiminometylo)-fenylo]-17P-metoksy-estra-4,9-dien-3-onu w postaci żółtej piany.
Od = +200° (CHC13)
Widmo UV w MeOH: Xmaz = 264 nm ε = 20 366
ΙΙΙαΧ
Xmax = 299 nm ε = 20 228 ιΙΙαΛ
Widmo Ή-NMR w CDC13 (δ, ppm): 0,533 (s, 1H, H-18); 1,267 (t, 3H, J = 6,9 Hz, 17a-CH2OCH2CH3), 3,252 (s, 3H, 17p-OCH3); 3,423-3,623 (m, 2H, układ ΑΒΧ, 17a-CH2OCH2CH3); 4,355 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla); 5,783 (s, 1H, H-4); 7,191, 7,219, 7,460, 7,488 (m, 4H, układ ΑΑ'ΒΒ' protonów aromatów); 8,097 (s, 1H, CH=NOH).
MS m/e: 463,27069 C29H37NO4 M+
Wytwarzanie związku wyjściowego
Etap H
5,33 g 3,3-dimetoksy-l ip-[4-(dimtoksymetylo)-fenylo]-17p-spiro-l',2'-oksiran-estr-9-en-5a-olu (wytworzony według przykładu I etap B) rozpuszcza się w 5 ml etanolu i dodaje 25 ml 1,5 N roztworu etanolami sodu, po czym ogrzewa przez godzinę przy orosieniu. Odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnienie, pozostałość rozprowadza w CH2C12, przemywa do zobojętnienia, roztwór suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
183 181
Otrzymuje się 5,85 g surowego produktu w postaci brunatnej piany. Chromatografia na żelu krzemionkowym z gradientem toluen/octan etylu daje 1,14 g 3,3-dimetoksy-l 1 β-[4-(di meto ksy me tyło)-feny lo]- 17a-etoksymetylo-estr-9-eno-5a, 17p-diolu.
Etap 1
Do 1,14 g 3,3-dimetoksy-lip-[4-(dimetoksymetylo)-fenylo]-17a-etoksymetylo-estr-9-eno5a, 17p-diolu w 70 ml toluenu dodaje się pod argonem jako gazem ochronnym 5,14 g tert-butanolanu potasu. Po 15 minutach wkrapla się mieszaninę złożoną z 3,8 ml jodku metylu i 4 ml toluenu. Po 2 godzinach przez dodanie 20 ml wody i 20 ml octany etylu przerywa się reakcję. Fazę organiczną przemywa się dwukrotnie wodą suszy nad siarczanem sodu i zatężapod zmniejszonym ciśnieniem. Surowa wydajność: 1,4 g 3,3-dimetoksy-l 1 β-[4-(3,3-dimetoksymetylo)-fenylo]-17a-etoksymetylo-l 7β-metoksy-estr-9-en-5α-olu.
Etap J
Do 1,14 g 3,3-dimetoksy-llβ[4-(dimetoksymetylo)-fenylo]-17a-etoksymetylo-17β-metoksy-estr-9-en-5a-olu w 10 ml acetonu dodaje się pod gazem obojętnym 1 ml wody i 116 mg kwasu 4-toluenosulfonowego. Po 30 minutach rozcieńcza się wodą ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu, organiczny roztwór przemywa i suszy nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostaje 900 mg 17α-etoksymetylo-llβ-(4-formylofenylo)-17β-metoksy-estra-4,9-dien-3-onu w postaci żółtej piany. Chromatografia na żelu krzemionkowym 60 z gradientem toluen/octan etylu daje 480 mg żółtych kryształów.
Przykład VIII
244 mg 11 β-(4-ίοππγ1οίεηγ1ο)-17β-hydroksy-17a-(3-hydroksy-prop-1 -ynylo)-estra-4,9-dien-3-onu rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 4,5 ml pirydyny i dodaje 35,5 mg chlorowodorku hydroksyloaminy, i miesza w temperaturze 25°C. Po 30 minutach dodaje się dalsze 4,8 mg chlorowodorku hydroksyloaminy i roztwór po 15 minutach rozcieńcza się wodą rozprowadza w octanie etylu, wytrząsa z 1N wodnym roztworem HC1, fazę organiczna przemywa wodą suszy nad siarczanem sodu i węglanem potasu, i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 216 mg surowego produktu, który po preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym 60 PF254+366 za pomocą mieszaniny eluentów toluen/aceton (4:1) daje 192 mg llβ-[4-(hydroksyiminometylo)-fenylo]-17β-hydroksy-17α-(3-hydroksy-prop-1 -ynylo)-estra-4,9-dien-3-onu jako bezbarwną pianę.
Temperatura topnienia: 171 - 179°C (eter) (¾ = +82° (dioksan)
Widmo UV w MeOH: λ - 264 nm ε = 21 495
IliaA λ = 299 nm ε = 20 236
ΙΙΙαΛ
MS m/e: 445,22369 C28H31NO4 M+
Wytwarzanie związku wyjściowego:
Etap K
Do 3 ml prop-l-ynylo-3-hdyroksytetrahydropiranyloeteru w 27 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze -5°C 12 ml 15% n-butylolitu w heksanie. Po 15 minutach wkrapla się do tego roztworu 1,2 g 3,3-dimetoksy-11 β-[4-(dimetoksymetylo)-fenylo]-5α-hydroksy-estr-9-en-17-onu (wytworzony według przykładu( etap B) w 16 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowej, roztwór reakcyjny wlewa do 150 ml wody z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się do zobojętnienia, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 4,23 g brunatnego oleju, który oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym 60 z gradientem toluen/octan etylu. Otrzymuje się 422 mg 3,3-dimetoksy-11 β-[4-(dimetoksymetylo)-fenylo]-1 7a-(3-tetrahydiOpiianyloksy-prop-l-ynylo)-estr-9-eno-5a-17 β-diolu w postaci piany.
Etap L
540 mg, 3,3-dimetoksy-l 1 β-[4-(dimetoksymetylo)-fenylo]-l7a-(3-tetrahydropiranyloksy-prop-1 -yny!o)-estr-9-eno-5a, 17β-diolu w 40 ml acetonu miesza się w temperaturze poko jowej przez 2 godziny ze 100 mg kwasu 4-toluenosulfonowego. Potem zatęża się do 10 ml, dodaje wodny roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się do zobojętnienia, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność surowego produktu: 330 mg. Po oczyszczeniu drogą preparaty wnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym 60 PF254+366 otrzymuje się 310 mg 11 p-(4-formylofenylo)-17P-hydroksy-17a-(3-hydroksyprop-l-ynylo)-estra4,9-dien-3-onu. Po przekiystalizowaniu z acetonu otrzymuje się białe kryształy.
Temperatura topnienia: 225 - 231°C (¾ - +59° (chloroform)
Widmo UV w MeOH: kmax - 302 nm ε = 23 608
Widmo Ή-NMR w CDC13 (δ, ppm): 0,496 (s, 3H, H-l8); 4,375 (s, 2H, C-CH2OH); 4,497 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-l la); 5,810 (s, 1H, H-4); 7,353,7,380,7,797,7,824 (m, 4H, układ AABB' protonów aromatów); 9,974 (s, 1H, CHO).
MS m/e: 430,21460 C28H30O4 M+
Przykład IX
190 mg 11 p-[4-(hydroksyiminometylo)-fenylo]-17 β-metoksy-17a-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3-onu przeprowadza się w stan zawiesiny w 10 ml toluen. Dodaje się kolejno 0,5 ml izocyjanianu fenylu i 1 ml trietyloaminy. Miesza się przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, ogrzewa przez 2 godziny przy orosieniu, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem biały osad i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 310 mg jasnobrunatnej substancji stałej, którą oczyszcza się drogą preparaty wnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym 60 PF254+366 stosując mieszaninę eluentów toluen/aceton (9:1).
Wyodrębnia się 65 mg 17p-metoksy-17a-metoksymetylo-lip-{4-[(fenyloaminokarbonylo)oksiminometylo]-fenylo}-estra-4,9-dien-3-onu.
Temperatura topnienia: 241 - 246°C (aceton) aD = +178° (CHC13)
Widmo UV w MeOH: Xmax = 238 nm ε = 29 444
Xmax = 300 nm ε = 29 649
Widmo Ή-NMR w CDC13 (δ, ppm): 0,474 (s, 3H, H-l8); 3,245 (s, 3H, 17β-ΟΟΗ3); 3,405 (s, 3H, 17a-CH2OCH3); 3,406-3,545 (m, 2H, układ ΑΒΧ, 17a-CH2OCH3); 4,413 (d, J = 6,8 Hz, 1H, H-l la); 5,797 (s, 1H, H-4); 7,264 (m, 5H, aromat); 7,272,7,293,7,548,7,575 (m, 4H, układ AABB'protonów aromatów); 8,0 (s, 1H, CH=N-).
MS m/e: 431,24249 C28H33NO3 M+ - C6H5CNO + H2O
Przykład X
125 mg 17a-etoksymetylo-l 1 P-(4-formylofenylo)-17p-hydroksy-estra-4,9-dien-3-onu rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 2 ml pirydyny, dodaje się 20,2 mg chlorowodorku hydroksyloaminy i miesza w temperaturze 25°C. Po 50 minutach roztwór rozcieńcza się wodą, dodaje octanu etylu i fazy rozdziela. Fazę organiczną przemy wa się rozcieńczonym kwasem solnym i wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymuje się 127 g surowego produktu w postaci jasnożółtej piany, który po preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym 60 PF254_366 daje 62 mg 17a-etoksymetylo-11 P-[4-(hydroksyiminometylo)-fenylo]-17p-hydroksy-estra-4,9-dien-3-onu w postaci bezbarwnej piany.
Od = +226° (CHC13)
Widmo UV w MeOH: Xmax - 265 nm ε = 22 696
Xmax - 299 nm ε = 21 960
Widmo Ή-NMR w CDC13 (δ, ppm): 0,520 (s, 1H, H-l8); 1,249 (t, 3H, J = 7,2 Hz, 17a-CH2OCH2CH3); 3,228-3,609 (m, 4H, 2 x CH2); 4,381 (d, 1H,J = 7,2 Hz,H-lla); 5,781 (s, 1H, H-4); 7,181, 7,209, 7,459 7,486 (m, 4H, układ AABB' protonów aromatów); 8,098 (s, 1H, CH=NOH).
MS m/e: 449,25540 C28H35NO4 M+
183 181
Wytwarzanie związku wyjściowego
Etap M mg 3,3-dimetoksy-l 1 ^[4-(dimetoksymetylo)-fenylo]-17a-etoksymetylo-estr-9-eno-5a, 173-diolu (wytworzony według przykładu VII etap H) rozpuszcza się w 2,5 ml acetonu, dodaje 0,25 ml wody i 35 mg kwasu 4-toluenosulfonowego. Po godzinie rozcieńcza się 10 ml wody i dodaje 10 ml octanu etylu. Rozdziela się fazy, fazę wodną ekstrahuje uzupełniając dwukrotnie, organiczny roztwór przemywa i suszy nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostaje 300 mg żółtawych kryształów.
Po preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym 60 PF254+366 stosując jako eluent toluen/aceton (9:1) otrzymuje się 200 mg 17a-etoksymetyło-lip-(4-formylofenylo)-17p-hydroksy-estra-4,9-dien-3-oinu w postaci żółtawych kryształów.
Temperatura topnienia: 144 - 150°C (aceton/heksan) a^+Hl^CHChj)
Widmo UV w MeOH: Xmax = 263 nm ε = 17 842
Xmax = 299 nm ε = 20 083
Widmo Ή-NMR w CDCI3 /δ, ppm): 0,512 (s, 1H, H-18); 1,249 (t, 3H, ΣΙ - 4,6 Hz, 17a-CH2OCH2CH3); 3,221-3,613 (m, 4H, 2 x CH2); 4,447 (d, 1H, J = 6,9 Hz, H-lla); 5,799 (s, 1H, H-4); 7,361,7,388,7,788,7,816, (m, 4H, układ ΑΑ'ΒΒ' protonów aromatów); 9,972 (s, 1H, CH=O).
Przykład XI. Pomiar powinowactwa wiązania receptorów
Powinowactwo wiązania receptorów oznaczono przez kompetycyjne wiązanie specyficznie wiążącego 3H-znaczonego hormonu (wskaźnik izotopowy) i związku przeznaczonego do testowania na receptorach w cytosolu ze zwierzęcych narządów docelowych. Przy tym dążono do nasycenia receptora i równowagi reakcji. Wybrano następujące warunki inkubacji:
Receptor progesteronu: cytosol macicy królika potraktowanego estradiolem, przechowywany w temperaturze -30°C, w buforze TED (20 mM Tris/HCl, pH 7,4; 1 mM etylenodiaminotetraoctan, 2 mM l,4-dimerkapto-2,3-butanodiol (ditiotreitol) z 250 mM sacharozy. Wskaźnik izotopowy: 3H-ORG 2058, 5 nM; substancja porównawcza: progesteron.
Receptor glukokortykoidu: cytosol grasicy szczura z wyciętym nadnerczem, grasica przechowywana w temperaturze -30°C; bufor: TED. Wskaźnik izotopowy: 3H-deksametazon, 20 nM; substancja porównawcza: deksametazon.
Receptor estrogenu: cytosol macicy niedojrzałego królika przechowywany w temperaturze -30°C w buforze TED z 250 mM sacharozy. Wskaźnik izotopowy: 3H-etynyloestradiol, 3 nM; substancja porównawcza: 17P-estradiol.
Po czasie inkubacji trwającym 18 godzin w temperaturze 0 - 4°C następowało rozdzielenie związanego i wolnego steroidu przez domieszanie aktywnego węgla/dekstranu (l%/0,l%), odwirowanie i pomiar w nadsączu związanej 3H-aktywności.
Z pomiarów szeregu stężeń ustalono IC50 dla przeznaczonego do testowania związku i dla substancji porównawczej, i jako iloraz obydwu wartości (x 100%) względne molowe powinowactwo wiązania.
Przykład XII. Hamowanie wczesnej ciąży u szczura
Samice szczurów łączy się w okresie przedrujowym w pary. W przypadku wykrycia plemników w wymazie z pochwy następnego dnia, ten dzień liczony jest jako dzień 1 (= dl) ciąży. Traktowanie testowaną substancją albo nośnikiem następuje w d5 - d7, autopsja następuje w d9. Substancje wstrzykuje się podskórnie w 0,2 ml nośnika (benzoesan benzylu/olej rycynowy 1+4). Stopień całkowicie zahamowanych ciąży w różnych grupach wynika z tabeli 2. Stwierdzono dla J 867 hamowanie zagnieżdżenia jajapłodowego przewyższające RU 486 o czynnik 3.
Przykład XIII. Traktowanie antygestagenami samic świnek morskich
Traktowanie dojrzałych samic świnek morskich od dnia 10 do dnia 18 cyklu (autopsja). Stosowanie podawanych dawek za pomocą podskórnych pomp osmotycznych (ALZET Typ 2 MLI). Nośnik: 2,0 ml glikolu propylenowego/24 godziny.
Przykład XIV. Antygłukokortykoidowe działanie J 867 w ludzkiej linii komórek raka piersi ZR75/AGP-763
Doświadczenia z hodowli komórek przeprowadzano w temperaturze 37°C w RPMI1640, zadanym 10% płodowej surowicy cielęcej (FKS) w inkubatorze z 95% powietrza i 5% CO2. Dla doświadczeń wysiano komórki w płytkach Petriego o średnicy 60 mm. Podłoże zlewających się komórek zastąpiono przez podłoże z 5% FKS (potraktowane za pomocą węgla drzewnego powleczonego dekstranem /dextran coated charcoal, DCC/). W celu pobudzenia CAT dodano deksametazon w stężeniu 10'7 M w etanolu (0,2%; objętość/objętość). Zbiór stymulowanych komórek następował 16 godzin później przez wytworzenia ekstraktu komórek za pomocą buforu do lizy komórek (Zellysisbufor). Oznaczenie CAT przeprowadzono za pomocą ELISA firmy Boehringer odpowiednio do opisu dla ilościowego oznaczania CAT przeniesionych komórek.
Przykład XV. Antygłukokortykoidowe działanie J 867 w modelu TAT w komórkach wątrobiaka szczurów
Hodowle komórkowe przeprowadzane w DMEM w poza tym takich samych warunkach jak według przykładu XIV. Zasiew komórek dla doświadczeń następował w płytkach o 24 dołkach. Dodawanie substancji do zlewających się komórek wątrobiaka następowało w 0,2% (objętość/objętość) etanolu przez 16 godzin. Po delikatnym zbiorze komórek zgarniaczem komórek i uzyskaniu ekstraktu komórek za pomocą ultradźwięków przeprowadzono oznaczanie enzymu TAT według Diamondstone'a.
Rysunek 1
Wpływ traktowania antygestagenami świnek morskich w cyklu na ciężary macic
Dawka (mg/zwierzę/dzień)
183 181
Rysunek 2
Antyglukokortykoidowe działanie J 867 w porównaniu z RU486 Hamowanie pobudzenia CAT w ludzkiej linii komórek raka piersi ZR75/AGP-76J przy pobudzaniu za pomocą 10“7 M deksametazonu
----------------—in <
ττηιιΐ|ΐιηΐΊΐ|ΐιΐ|ΤΠ]ΐιΐ|ΐιι|ιιι[· ύoooooooooo (O + OJOCOiO + W OJ ▼“ T~ T—· ▼— ·
183 181
Rysunek 3
Antyglukokortykoidowe działanie J 867 w porównaniu z RU 486
Hamowanie pobudzenia TAT w linii komórek wątroblaka szczura H4 - HE przy pobudzaniu za pomoęą 10-8 M deksametazonu
183 181
Wzór 2
183 181
ΝΗ2-0-Υ
Wzór 2α
Wzór 3
Wzór 4
Wzór 5
Wzór 6
Wzór 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne 11 p-benzaldoksymo-estra-4,9-dienu o wzorze ogólnym 1, w którymR1 oznacza niższy alkil o 1-6 atomach węgla,R2 oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1-6 atomach węgla,R3 oznacza grupę -CH2X, przy czym X oznacza atom chlorowca albo grupę OR5, przy czym R5 oznacza niższy alkil o 1 -6 atomach węgla,R3 oznacza dalej grupę -C=CR7, przy czymR7 oznacza grupę hydroksy alki Iową, w której występuje niższy alkil o 1 -6 atomach węgla,Z oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1-6 atomach węgla, niższy acyl o 1-6 atomach węgla, lub grupę -CONHfenyl albo grupę-COOR4, przy czym R4 oznacza niższy alkil o 1 -6 atomach węgla.
- 2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R3 oznacza grupę -CH2X, przy czym X oznacza atom chlorowca albo grupę OR5, przy czym R5 oznacza niższy alkil o 1 -6 atomach węgla.
- 3. Związki według zastrz. 2, znamienne tym, że X oznacza grupę OR5, przy czym R5 oznacza niższy alkil o 1 -6 atomach węgla.
- 4. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R3 oznacza grupę -C^XP7, przy czym R7 oznacza grupę hydroksyalkilową, w której występuje niższy alkil o 1-6 atomach węgla.
- 5. Związki według zastrz. 1, którymi są ·11 p-[4-(hydroksyiminometylo)fenylo]-17p-hydroksy-17a-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3-on,11 p-[4-(hydroksyiminometylo)fenylo]-17p-metoksy-17a-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3-on,11 p-[4-(hydroksyiminometylo)fenylo]-17p-hydroksy-17a-(3-hydroksyprop-1 -ynylo)-estra-4,9-dien-3-on,17a-chlorometylo-lip-[4-(hydroksyiminometylo)fenylo]-17p-hydroksy-estra-4,9-dien-3-on, lip-[4-(metyloksyiminometylo)fenylo]-17p-metoksy-17a-metoksymetylo-estra-4,9-dien-3-on, lip-[4-(acetoksiminometylo)fenylo]-17p-metoksy-17a-(metoksymetylo)-estra-4,9-dien-3-on,11 β- { 4- [(etoksykarbony lo)oksiminomety lo]fenylo} -17 β-metoksy-17a-metoksymety lo-estra-4,9-dien-3 -on,17β-metoksy-17a-metoksymetylo-11 β-{4-[(fenyloaminokarbonylo)oksiminometylo]-fenylo}-estra-4,9-dien-3-on i11 β-[4-(hydroksyiminometylo)fenylo]-17β-etoksy-17a-etoksymetylo-estra-4,9-dien-3-on, 17a-etoksymetylo-l 1 β-[4-(hydroksyiminometylo)fenylo]-17β-hydroksy-estra-4,9-dien-3-on, 17a-etoksymetylo-l 1 β-[4-(hydroksyiminometylo)fenylo]-17β-metoksy-estra-4,9-dien-3-on.
- 6. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którymR1 oznacza niższy alkil o 1 -6 atomach węgla,R2 oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1-6 atomach węgla,R3 oznacza grupę -CH2X, przy czym X oznacza atom chlorowca albo grupę OR5, przy czym R5 oznacza niższy alkil o 1-6 atomach węgla,R3 oznacza dalej grupę -OCR7, przy czymR7 oznacza grupę hydroksyalkilową w której występuje niższy alkil o 1 -6 atomach węgla,Z oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1-6 atomach węgla, niższy acyl o 1-6 atomach węgla, lub grupę -CONHfenyl albo grupę-COOR4, przy czym R4 oznacza niższy alkil o 1 -6 atomach węgla, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którymR1 oznacza niższy alkil o 1-6 atomach węgla,183 181R2 oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1-6 atomach węgla,R3 oznacza grupę -CH2X, przy czym X oznacza atom chlorowca albo grupę OR5, przy czym R5 oznacza niższy alkil o 1 -6 atomach węgla,R3 oznacza dalej grupę -OCR7, przy czym R7 oznacza grupę hydroksyalkilową, w której występuje niższy alkil o 1 -6 atomach węgla, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 2a, w którym Y oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1 -6 atomach węgla, niższy acyl o 1 -6 atomach węgła albo grupę -CONHfenyl lub grupę -COOR4, przy czym R4 oznacza niższy alkil o 1 -6 atomach węgla i przy czym związek o wzorze ogólnym 2a ewentualnie występuje w postaci takiego związku, z którego w wybranych warunkach reakcji jest uwalniany związek o wzorze ogólnym 2a, a ewentualnie obecną grupę hydroksyloaminową estryfikuje się albo eteryfikuje.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że związki o wzorze ogólnym 2 i wzorze ogólnym 2a poddaje się reakcji w równomolowych ilościach.
- 8. Środki lecznicze, znamienne tym, że zawierają związek o wzorze 1, w którymR1 oznacza niższy alkil o 1-6 atomach węgla,R2 oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1-6 atomach węgla,R3 oznacza grupę -CH2X, przy czym X oznacza atom chlorowca albo grupę OR5, przy czym R5 oznacza niższy alkil o 1-6 atomach węgla,R3 oznacza dalej grupę -OCR7, przy czymR7 oznacza grupę hydroksyalkilową, w której 'występuje niższy alkil o 1 -6 atomach węgla,Z oznacza atom wodoru, niższy alkil o 1 -6 atomach węgla, niższy acyl o 1 -6 atomach węgla, lub grupę -CONHfenyl albo grupę-COOR4, przy czym R4 oznacza niższy alkil o 1 -6 atomach węgla.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4332283A DE4332283A1 (de) | 1993-09-20 | 1993-09-20 | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US08/309,175 US5693628A (en) | 1993-09-20 | 1994-09-20 | 11-benzaldoxime-estra-diene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL305092A1 PL305092A1 (en) | 1995-04-03 |
| PL183181B1 true PL183181B1 (pl) | 2002-06-28 |
Family
ID=25929786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94305092A PL183181B1 (pl) | 1993-09-20 | 1994-09-19 | Nowe pochodne 11-benzaldoksymo-estra-4,9-dienu, sposób ich wytwarzania oraz środki lecznicze zawierające te związki |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693628A (pl) |
| EP (1) | EP0648778B1 (pl) |
| JP (1) | JP2753562B2 (pl) |
| AT (1) | ATE156835T1 (pl) |
| AU (1) | AU682195B2 (pl) |
| CA (1) | CA2130516C (pl) |
| CZ (1) | CZ292298B6 (pl) |
| DE (2) | DE4332283A1 (pl) |
| DK (1) | DK0648778T3 (pl) |
| ES (1) | ES2108371T3 (pl) |
| FI (1) | FI113657B (pl) |
| HU (1) | HU223339B1 (pl) |
| NO (1) | NO304989B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ264229A (pl) |
| PL (1) | PL183181B1 (pl) |
| SK (1) | SK280137B6 (pl) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4332284C2 (de) * | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5576310A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-19 | Jenapharm Gmbh | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds |
| DE19548450A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Jenapharm Gmbh | 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-3-on-17beta-yl- derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE19745085A1 (de) * | 1997-10-11 | 1999-04-15 | Jenapharm Gmbh | 11ß-Benzaldoxim-9alpha,10alpha-epoxy-estr-4-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19809845A1 (de) | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE19906152B4 (de) | 1999-02-10 | 2005-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme |
| YU13902A (sh) * | 1999-08-31 | 2006-01-16 | Schering Ag. | Mezoprogestini (progesteron receptor modulatori) kao komponente kontraceptivnih sredstava za žene |
| PT1229906E (pt) * | 1999-08-31 | 2008-01-18 | Bayer Schering Pharma Ag | Mesoprogestinas para o tratamento e prevenção de distúrbios ginecológicos hormonodependentes benignos |
| US8193252B1 (en) | 1999-08-31 | 2012-06-05 | Bayer Pharma AG | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders |
| HUP0202460A3 (en) * | 1999-08-31 | 2004-04-28 | Schering Ag | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) |
| US7629334B1 (en) | 1999-08-31 | 2009-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) |
| DE19961219A1 (de) * | 1999-12-15 | 2001-07-19 | Jenapharm Gmbh | 11beta-Phenylestratrien-Derivate mit Fluoralkylgruppen in der aromatischen Seitenkette, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| EP1157996A1 (de) * | 2000-05-23 | 2001-11-28 | JENAPHARM GmbH | Neue Festkörperformen des Mesoprogestins 11Beta-[4E-(Hydroxyiminomethyl)-phenyl]-17Alpha-methoxymethyl-17Beta-methoxy-estra-4,9-dien-3-on |
| JP4593754B2 (ja) * | 2000-10-13 | 2010-12-08 | 一般財団法人 化学物質評価研究機構 | 化学物質の５０％阻害濃度決定方法 |
| DE10056675A1 (de) | 2000-11-10 | 2002-05-16 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4-(17alpha-Methylsubstituierten 3-Oxoestra-4,9-dien-11ß-yl)-benzaldehyd-(1E oder 1Z)-oximen |
| DE10056676A1 (de) * | 2000-11-10 | 2002-05-16 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4-/17alpha-substituierten-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1E oder 1Z)-oximen |
| EP1285927A3 (de) * | 2001-08-16 | 2005-06-29 | Schering Aktiengesellschaft | Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems |
| DE10218107A1 (de) * | 2002-04-23 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Steroiden, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen |
| DE10218109A1 (de) * | 2002-04-23 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Kristallen, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen |
| DE10221034A1 (de) * | 2002-05-03 | 2003-11-20 | Schering Ag | 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE10236405A1 (de) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie |
| AU2003255355A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-25 | Schering Aktiengesellschaft | Progesterone receptor modulators having an increased antigonadotropic activity for use in female fertility testing and hormone replacement therapy |
| US20050215536A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Kristof Chwalisz | Sequential SPRM/ progestin treatment |
| US20050215535A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Kristof Chwalisz | Sequential SPRM/progestin treatment |
| DE102005059222B4 (de) * | 2005-12-08 | 2007-10-11 | Bayer Schering Pharma Ag | 11ß-Benzaldoximderivate von D-Homoestra-4,9-dien-3-onen |
| DE102006018888A1 (de) * | 2006-04-18 | 2007-10-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil) |
| ES2643318T3 (es) | 2006-10-24 | 2017-11-22 | Repros Therapeutics Inc. | Composiciones y métodos para suprimir la proliferación endometrial |
| DE102006054535A1 (de) * | 2006-11-15 | 2008-05-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Progesteronrezeptorantagonisten |
| TWI539953B (zh) | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| CN107260745A (zh) | 2010-03-22 | 2017-10-20 | 利普生物药剂公司 | 用于抗孕酮的非毒性递送的组合物和方法 |
| CN113559075A (zh) | 2014-11-17 | 2021-10-29 | 康泰科思特生物制药公司 | 奥那司酮延长释放组合物和方法 |
| EP3353148A4 (en) | 2015-09-25 | 2019-04-24 | Context Biopharma Inc. | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF ONAPRISTONE INTERMEDIATE PRODUCTS |
| US10548905B2 (en) | 2015-12-15 | 2020-02-04 | Context Biopharma Inc. | Amorphous onapristone compositions and methods of making the same |
| US20180148471A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-05-31 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ214998A (en) * | 1985-02-07 | 1989-06-28 | Schering Ag | 13-(methyl or ethyl)-11-beta-phenyl-gonane derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions |
| DE3506785A1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| FR2598421B1 (fr) * | 1986-05-06 | 1988-08-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| US5272140A (en) * | 1987-01-23 | 1993-12-21 | Akzo N.V. | 11-aryl steroid derivatives |
| ATE69820T1 (de) * | 1987-04-24 | 1991-12-15 | Akzo Nv | 11-arylestranderivate und 11-arylpregnanderivate. |
| DD287510A5 (de) * | 1989-04-19 | 1991-02-28 | Adw,Zi Fuer Mikrobiologie Und Experimentelle Therapie,De | Verfahren zur herstellung von 17 alpha-ch tief 2x-substituierten 11 beta-aryl-4,9-diensteroiden |
| DK0411733T3 (da) * | 1989-08-04 | 1999-06-28 | Schering Ag | 11-beta-aryl-gona-4,9-dien-3-oner |
| US5276023A (en) * | 1989-08-08 | 1994-01-04 | Roussel Uclaf | 19-nor-steroid esters |
| DD289539A5 (de) * | 1989-10-12 | 1991-05-02 | Zi F. Mikrobiologie U. Experimentelle Therapie,De | Verfahren zur herstellung von 11 beta-(4-acetylphenyl)-17alpha-alkoxy-methyl-estra-4,9-dien-3-onen |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332284C2 (de) * | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5576310A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-19 | Jenapharm Gmbh | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds |
-
1993
- 1993-09-20 DE DE4332283A patent/DE4332283A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-07-07 AT AT94250178T patent/ATE156835T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-07 DE DE59403717T patent/DE59403717D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-07 ES ES94250178T patent/ES2108371T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-07 EP EP94250178A patent/EP0648778B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-07 DK DK94250178.4T patent/DK0648778T3/da active
- 1994-08-09 FI FI943687A patent/FI113657B/fi active
- 1994-08-09 NO NO942953A patent/NO304989B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 SK SK957-94A patent/SK280137B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-08-12 NZ NZ264229A patent/NZ264229A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-15 CZ CZ19941970A patent/CZ292298B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-18 AU AU70350/94A patent/AU682195B2/en not_active Ceased
- 1994-08-19 CA CA002130516A patent/CA2130516C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-19 HU HU9402694A patent/HU223339B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-19 PL PL94305092A patent/PL183181B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-20 US US08/309,175 patent/US5693628A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-20 JP JP6224379A patent/JP2753562B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2130516A1 (en) | 1995-03-21 |
| FI113657B (fi) | 2004-05-31 |
| DE4332283A1 (de) | 1995-04-13 |
| FI943687L (fi) | 1995-03-21 |
| ATE156835T1 (de) | 1997-08-15 |
| US5693628A (en) | 1997-12-02 |
| NO942953L (no) | 1995-03-21 |
| CA2130516C (en) | 2003-04-15 |
| AU7035094A (en) | 1995-03-30 |
| SK95794A3 (en) | 1995-04-12 |
| AU682195B2 (en) | 1997-09-25 |
| HUT68029A (en) | 1995-05-29 |
| NO304989B1 (no) | 1999-03-15 |
| EP0648778B1 (de) | 1997-08-13 |
| EP0648778A2 (de) | 1995-04-19 |
| NZ264229A (en) | 1995-04-27 |
| JP2753562B2 (ja) | 1998-05-20 |
| SK280137B6 (sk) | 1999-08-06 |
| HU223339B1 (hu) | 2004-06-28 |
| EP0648778A3 (de) | 1995-08-09 |
| FI943687A0 (fi) | 1994-08-09 |
| NO942953D0 (no) | 1994-08-09 |
| CZ292298B6 (cs) | 2003-09-17 |
| DE59403717D1 (de) | 1997-09-18 |
| CZ197094A3 (en) | 1995-04-12 |
| ES2108371T3 (es) | 1997-12-16 |
| JPH07149789A (ja) | 1995-06-13 |
| PL305092A1 (en) | 1995-04-03 |
| HU9402694D0 (en) | 1994-11-28 |
| DK0648778T3 (da) | 1998-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL183181B1 (pl) | Nowe pochodne 11-benzaldoksymo-estra-4,9-dienu, sposób ich wytwarzania oraz środki lecznicze zawierające te związki | |
| US4774236A (en) | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL179460B1 (pl) | sposób ich wytwarzania oraz srodki lecznicze zawierajace te zwiazki PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| US4861763A (en) | 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use | |
| US5576310A (en) | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds | |
| KR100488823B1 (ko) | Ｓ-치환된 11β-벤즈알도옥심-에스트라-4,9-디엔-카본산티올에스테르, 그 제조 방법 및 상기 화합물들을 포함하는제약 제제 | |
| US7550451B2 (en) | Progesterone receptor modulators with increased antigonadotropic activity for female birth control and hormone replacement therapy | |
| JP4376319B2 (ja) | １１位が置換されたステロイド、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| RU2137777C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 11β-БЕНЗАЛЬДОКСИМ-ЭСТРА-4,9-ДИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| SK19492000A3 (sk) | 17-halognovan 19-nor steroidy, spsob ich prpravy a medziprodukty, ich pouitie a farmaceutick prostriedky, ktor ich obsahuj | |
| HK1036071A (en) | S-SUBSTITUTED 11β-BENZALDOXIME-ESTRA-4,9-DIENE-CARBONIC ACID THIOLESTERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| MXPA00007612A (en) | S-SUBSTITUTED 11&bgr;-BENZALDOXIME-ESTRA-4,9-DIENE-CARBONIC ACID THIOLESTERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100919 |