ES2273061T3 - Agentes moduladores de receptores de progesterona con actividad antigonadotropa elevada para el control de fertilidad femenina y para la terapia por reemplazo hormonal. - Google Patents
Agentes moduladores de receptores de progesterona con actividad antigonadotropa elevada para el control de fertilidad femenina y para la terapia por reemplazo hormonal. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de compuestos de la fórmula general I *** en la que los radicales R1, R2, R3, R4 y R5 así como R15 y R16 poseen los siguientes significados: R1 es un átomo de hidrógeno, un radical alcanoílo con 1 a 10 átomos de carbono o un radical benzoílo eventualmente sustituido con 6-10 átomos de carbono o un radical CONHR5, siendo R5 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o acilo en cada caso con 1-10 átomos de carbono o un radical alquilarilo o aralquilo en cada caso con 6-10 átomos de carbono, R2 significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo CF3, R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo CH2X, en el que X representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un radical alquilo con 1 ó 2 átomos de carbono, un radical (CH2)nCH2Y con n = 0 ó 1 e Y representa un átomo de halógeno, realizándose que, cuando R2 es un átomo de halógeno, R3 puede significar adicionalmente un grupo CnFmHo, siendo n = 1, 2, 3, 4 ó 5, m > 1 y m + o = 2n + 1. R4 significa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcanoílo en cada caso a base de 1-10 átomos de carbono o un radical benzoílo con 6-10 átomos de carbono o un radical - CONHR5, poseyendo R5 el significado arriba indicado, R15 y R16 representan átomos de hidrógeno o en común un doble enlace, y de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de hemorragias disfuncionales.
Description
Agentes moduladores de receptores de
progesterona con actividad antigonadotropa elevada para el control
de fertilidad femenina y para la terapia por reemplazo hormonal.
El invento se refiere a agentes moduladores
selectivos de receptores de progesterona (SPRM, de Selektive
Progesteronrezeptormodulatoren), que se pueden emplear para el
tratamiento de trastornos ginecológicos, especialmente para la
contracepción femenina hormonal y respectivamente en la terapia por
reemplazo hormonal.
La progesterona es segregada durante el ciclo y
en el embarazo en grandes cantidades desde el ovario y
respectivamente desde la placenta. En cooperación con estrógenos, la
progesterona produce modificaciones cíclicas de la mucosa uterina en
el ciclo de menstruación. En el embarazo, la progesterona controla
la posición de reposo del miometrio y mantiene la función del tejido
decidual.
Bajo la influencia de un nivel elevado de
progesterona después de la ovulación, la mucosa uterina es
transformada a un estado que permite el anidamiento de un embrión
(blastocistos).
La progesterona participa de una manera sutil en
la regulación de procesos de ovulación. Es conocido que la
progesterona, en unión con estrógenos, posee propiedades
antiovulatorias. Éstas resultan de una inhibición de la secreción
hipofisaria de gonadotropinas, que es la condición previa para la
maduración de un folículo y para su ovulación. Por otra parte, se
puede reconocer que la secreción comparativamente pequeña de
progesterona del folículo que madura desempeña un cometido activo
para la preparación previa y el desencadenamiento de la ovulación.
En este contexto, los mecanismos hipofisarios (la denominada
retroacción positiva limitada en el tiempo de la progesterona sobre
la secreción de gonadotropinas) desempeñan un cometido considerable
(D. Loutradie, Human Reproduction 6, 1991,
1238-1240).
Además, es conocido que la progesterona ejerce
una influencia decisiva sobre el endometrio. Mediante la represión
de la mitosis, mediada por estrógenos, en el tejido uterino, se
inhibe la proliferación endométrica (K. Chwalisz, R.M. Brenner, U.
Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65,
2000, 741-751).
La contracepción hormonal se puede considerar
como una combinación de una estrategia antiovulatoria vinculada con
el reemplazo de las hormonas endógenas que faltan. La contracepción
hormonal convencional consiste en imitar, mediante una combinación
de gestágenos y estrógenos, el ciclo natural de la mujer, al
inducirse en un ritmo de 28 días una hemorragia por supresión.
Dejando aparte su efectividad, este método se distingue por otras
ventajas adicionales, que han de verse en una reducción del riesgo
cancerígeno, especialmente del cáncer de ovario y respectivamente
del endometrio, y respectivamente en su influencia positiva sobre el
sistema cardiovascular.
Una desventaja de la contracepción hormonal
convencional está vinculada con la administración de dosis
relativamente altas de estrógenos (entre otros,
etinil-estradiol, EE), que son esenciales para un
comportamiento regular de hemorragias. Los estrógenos, en particular
el etinilestradiol, influyen manifiestamente sobre determinadas
funciones hepáticas, tales como p.ej. la síntesis de las proteínas
de transporte CBG, SHBG, TBG, angiotensinógeno, además sobre
diferentes funciones que desempeñan un cierto cometido en la
fisiología de la coagulación sanguínea, así como las lipoproteínas
(HDL, LDL).
El fuerte efecto estrógeno del EE en el hígado,
pero también de los estrógenos naturales durante el embarazo,
encuentra su expresión, entre otras cosas, en un riesgo
tromboembólico aumentado. También sin conocer en particular los
fundamentos patofisiológicos de complicaciones tromboembólicas, se
puede partir del hecho de que a los efectos estrógenos hepáticos les
corresponde en este contexto un cometido decisivo.
Los agentes moduladores selectivos de receptores
de progesterona, que también se denominan mesoprogestinas, son una
nueva clase de ligandos de receptores de progesterona (PR de
Progesteronrezeptor) que en el receptor de progesterona muestran
in vivo un efecto tanto agonista como también
antagonista.
Esto conduce a una neutralización de la
actividad antiovulatoria presente tanto en el caso de los agonistas
puros de PR como también en el caso de antagonistas puros de PR
[Slayden, OD, Chwalisz K y Brenner RM Reversible suppression of
menstruation with progesterone antagonists in rhesus macaques.
[Supresión reversible de la menstruación con antagonistas de
progesterona en macacos rhesus]. Hum Reprod
16:1562-1574, 2001, Elger W, Bartley J, Schneider B,
Kaufmann G, Schubert G, Chwalisz K. Endocrine pharmacological
characterization of progesterone antagonists and progesterone
receptor modulators with respect to PR-agonistic and
antagonistic activity [Caracterización farmacológica endocrina de
antagonistas de progesterona y agentes moduladores de receptores de
progesterona con respecto a una actividad agonista y antagonista de
PR]. Steroids 65, 713-723 (2000)]. Unos efectos
inhibidores ausentes o inseguros sobre la ovulación plantean
preguntas acerca de la actividad antifértil de las correspondientes
mesoprogestinas.
Una característica adicional de las
mesoprogestinas es el potencial, reducido y respectivamente ausente
en comparación con el compuesto RU 38 468 que actúa casi
exclusivamente como antigestágeno, que presentan los compuestos para
provocar un aborto.
Los compuestos químicos de la estructura
seguidamente mostrada, en la que R puede ser un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo y R^{1} puede ser un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo o arilo y respectivamente una función acilo eventualmente
sustituida, son conocidos como mesoprogestinas:
El documento de solicitud de patente
internacional WO 01/44267 describe nuevos derivados de
11\beta-fenil-estradieno con
grupos fluoroalquilo en la cadena lateral aromática y su
preparación. Los compuestos, y respectivamente los preparados
farmacéuticos que contienen estos compuestos, son eficaces
antihormonalmente y por lo tanto son apropiados para el tratamiento
de enfermedades que pueden ser influenciadas desfavorablemente por
el cortisol y respectivamente por corticoides, para la reducción del
cortisol segregado, para la estimulación de la lactación, para el
tratamiento de la dismenorrea y de miomas, para el tratamiento de la
enfermedad de Cushing y para la maduración de la cérvix, para el
mejoramiento de las prestaciones cognitivas, para el tratamiento de
la endometriosis o para la terapia de reemplazo hormonal (HRT, de
Hormon Replacement Therapie).
El documento WO 99/45023 se refiere a ésteres
tiólicos del ácido
11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno-carbónico,
sustituidos en S. Los compuestos poseen propiedades antigestágenas
simultáneamente con un efecto antiglucocorticoide reducido
manifiestamente en comparación con el RU 468.
En el documento de patente europea EP 909764 se
describen derivados de
11\beta-benzaldoxima-9\alpha,10\alpha-epoxi-estr-4-eno
con una alta afinidad de fijación con respecto al receptor de
progesterona junto con una pequeña afinidad para receptores de
glucocorticoides.
Los documentos de patente alemana DE 4332283 y
de patente de los EE.UU. US 5693628 se refieren a derivados de
11-benzaldoxima-estra-4,9-dieno
de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
- R^{2} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, un grupo CONHR^{4}, CO_{2}R^{4} en el que R^{4} puede ser un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, aralquilo o alquilarilo con hasta 10 átomos de carbono,
- R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, pudiendo consistir el grupo alquilo en 1-6 átomos de carbono y respectivamente R^{3} puede significar un radical (CH_{2})_{n}CH_{2}X con n = 0, 1 ó 2 y X puede significar fluoro, cloro, bromo o yodo, y respectivamente ciano, azido o tiociano o un radical OR^{5} o bien SR^{5}.
- Z puede significar tanto hidrógeno como también otros diferentes sustituyentes.
Los compuestos 1-(E)-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
y 1-(E)-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído
no se mencionan explícitamente.
Los compuestos divulgados se distinguen por un
fuerte efecto antigestágeno junto con una actividad glucocorticoide
reducida.
En la solicitud de patente alemana DE 1021034
todavía no publicada con anterioridad, se describen esteroides de
17\alpha-fluoroalquil-11\beta-benzaldoxima
de la fórmula general,
en la
que
- R^{1} representa hidrógeno, alquilo de C_{1} a C_{6}, COR^{4}, COOR^{4}, COSR^{4} o CONHR^{5}, en la que R^{4} es alquilo de C_{1} a C_{6} o arilo sin sustituir o sustituido, y en la que R^{5} es hidrógeno, alquilo de C_{1} a C_{6} o arilo sin sustituir o sustituido,
- R^{2} representa hidrógeno, alquilo de C_{1} a C_{6} o acilo de C_{1} a C_{6} y R^{3} representa un grupo C_{n}F_{2n+1}, en el que n es = 1, 2 ó 3, o un grupo CH_{2}(CH_{2})_{m}C_{n}F_{2n+1} en el que m es = 0 ó 1 y n es = 1, 2 ó 3,
como compuestos eficaces como antigestágenos con
un efecto antiglucocorticoide manifiestamente reducido en
comparación con el RU 38486.
Es misión del presente invento poner a
disposición compuestos para la contracepción femenina, que reúnan en
sí mismos las conocidas ventajas de la contracepción convencional y
otras ventajas adicionales. El método contraceptivo realizable con
los compuestos conformes al invento debe contentarse sin embargo, de
manera preferida, sin la adición de estrógenos exógenos. En agentes
contraceptivos convencionales, las dosis empleadas de EE son
esenciales para la consecución de una represión segura de la función
ovárica y para la conservación de un modelo de hemorragias
menstruales. Los compuestos conformes al invento deben distinguirse
por la supresión o por la reducción de la dosis del componente
estrógeno mediante un menor potencial tromboembólico de efectos
colaterales. Por medio de los compuestos se debe poder inducir una
amenorrea. Al mismo tiempo, se debe evitar una estimulación de la
glándula mamaria. Los compuestos especialmente ventajosos deben
estar en situación de reprimir efectos tanto estrógenos como también
gestágenos en el endometrio. Los compuestos conformes al invento
deben inhibir la ovulación y conservar la sustancia ósea en ausencia
de estrógenos, ya sea en una mujer posmenopáusica o después de la
represión de la secreción premenopáusica de estrógenos.
El problema planteado por esta misión se
resuelve, de acuerdo con el presente invento, mediante la
utilización de compuestos de la fórmula general I
en la que los radicales R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} así como R^{15} y R^{16}
poseen los siguientes
significados:
- R^{1}
- es un átomo de hidrógeno, un radical alcanoílo con 1 a 10 átomos de carbono o un radical benzoílo eventualmente sustituido con 6-10 átomos de carbono o un radical CONHR^{5}, siendo
- \quad
- R^{5} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o acilo en cada caso con 1-10 átomos de carbono o un radical alquilarilo o aralquilo en cada caso con 6-10 átomos de carbono,
- R^{2}
- significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo CF_{3},
- R^{3}
- significa un átomo de hidrógeno o un grupo CH_{2}X, en el que
- \quad
- X representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un radical alquilo con 1 ó 2 átomos de carbono, un radical (CH_{2})_{n}CH_{2}Y con n = 0 ó 1 e Y representa un átomo de halógeno, realizándose que, cuando
- \quad
- R^{2} es un átomo de hidrógeno, R^{3} puede significar adicionalmente un grupo C_{n}F_{m}H_{o}, siendo n = 1, 2, 3, 4 ó 5, m > 1 y m + o = 2n + 1.
- R^{4}
- significa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcanoílo en cada caso a base de 1-10 átomos de carbono o un radical benzoílo con 6-10 átomos de carbono o un radical -CONHR^{5}, poseyendo R^{5} el significado arriba indicado,
- \quad
- R^{15} y R^{16} representan átomos de hidrógeno o en común un doble enlace,
- \quad
- así como sus sales farmacéuticamente aceptables,
- \quad
- para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de hemorragias disfuncionales, al tratamiento de la dismenorrea, a la inducción de una amenorrea, al tratamiento de trastornos hormonales en el caso de mujeres posmenopáusicas para el control de la fertilidad femenina y la puesta a disposición de nuevos derivados de 11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno de la fórmula general I
- \quad
- en la que los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} así como R^{15} y R^{16} poseen los siguientes significados:
- \quad
- R^{1} es un átomo de hidrógeno, un radical alcanoílo con 1 a 10 átomos de carbono o un radical benzoílo eventualmente sustituido con 6-10 átomos de carbono o un radical CONHR^{5}, siendo
- \quad
- R^{5} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o acilo en cada caso con 1-10 átomos de carbono o un radical alquilarilo o aralquilo en cada caso con 6-10 átomos de carbono,
- \quad
- R^{2} significa un átomo de halógeno o un grupo CF_{3},
- \quad
- R^{3} significa un átomo de hidrógeno o un grupo CH_{2}X, en el que X representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un radical alquilo con 1 ó 2 átomos de carbono, un radical (CH_{2})_{n}CH_{2}Y con n = 0 ó 1 e Y representa un átomo de halógeno, realizándose que, cuando
- \quad
- R^{2} es un átomo de halógeno, R^{3} puede significar adicionalmente un grupo C_{n}F_{m}H_{o}, siendo n = 1, 2, 3, 4 ó 5, m > 1 y m + o = 2n + 1.
- \quad
- R^{4} significa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcanoílo en cada caso a base de 1-10 átomos de carbono o un radical benzoílo con 6-10 átomos de carbono o un radical -CONHR^{5}, poseyendo R^{5} el significado arriba indicado,
- \quad
- R^{15} y R^{16} representan átomos de hidrógeno o en común un doble enlace,
así como de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Además, el presente invento abarca las nuevas
sustancias como sustancias activas farmacéuticas, su preparación, su
aplicación terapéutica y las formas de administración farmacéuticas,
que contienen las nuevas sustancias.
Los compuestos de la fórmula general (I)
conformes al invento o sus sales farmacéuticamente aceptables se
pueden emplear para la preparación de un medicamento destinado a la
utilización en el control de la fertilidad femenina así como para el
tratamiento de la endometriosis así como de la miomatosis
uterina.
Para la HRT, los compuestos se pueden emplear a
solas o en unión con un estrógeno natural (p.ej. estradieno, sus
ésteres, estrona, sulfato de estrona, estriol y profármacos de estos
estrógenos).
R^{2} es preferiblemente un átomo de cloro o
bromo.
Para los sustituyentes X e Y, un átomo de
halógeno puede significar flúor, cloro o bromo.
Cuando no se define con mayor detalle, en el
sentido del presente invento, en el caso de un radical arilo, que
eventualmente puede estar sustituido, se trata de un radical fenilo,
1- ó 2-naftilo, siendo preferido el radical fenilo.
Cuando no se menciona expresamente, un arilo incluye siempre también
un radical heteroarilo. Ejemplos de un radical heteroarilo son el
radical 2-, 3- ó 4-piridinilo, el radical 2- ó
3-furilo, el radical 2- ó 3-tienilo,
el radical 2- ó 3-pirrolilo, el radical 2-, 4- ó
5-imidazolilo, el radical pirazinilo, el radical 2-,
4- ó 5-pirimidinilo o el radical 3- ó
4-piridazinilo.
Dentro de los radicales alquilo han de
entenderse radicales alquilo de cadena lineal o ramificada,
saturados o insaturados. Como representantes de grupos alquilo de
cadena lineal o ramificada con 1-5 y respectivamente
con 1-10 átomos de carbono, hay que mencionar por
ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo,
decilo; se prefieren metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Se prefieren los compuestos, en los que R^{1}
significa un átomo de hidrógeno, R^{2} representa un átomo de
hidrógeno, cloro o bromo y R^{3} puede ser un átomo de hidrógeno,
un grupo metilo o un grupo CH_{2}X, representando X un átomo de
flúor, cloro o bromo o un grupo hidroxi. Los sustituyentes R^{4},
R^{15} y R^{16} tienen los significados indicados en la fórmula
general I.
Se prefieren los compuestos, en los que R^{4}
es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono.
Se prefieren especialmente los compuestos
mencionados a continuación y respectivamente sus utilizaciones
conformes al invento:
1-(E)-oxima de
4-[4'-bromo-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-bromo-17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-bromo-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[17\alpha-bromometil-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[17\beta-acetoxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[17\beta-acetoxi-4'-bromo-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-O-acetil-oxima
de
4-[17\beta-acetoxi-4'-bromo-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[17\beta-benzoiloxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[17\beta-(N-etilamino)carboniloxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-[N-(etilamino)-carbonil]oxima
de
4-[17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-[N-(etilamino)-carbonil]oxima
de
4-[17\beta-metoxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[17\beta-metoxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-bromo-17\beta-metoxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9,15-trien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[17\beta-metoxi-3-oxoestra-,9,15-trien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-cloro-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-cloro-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[17\alpha-fluorometil-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-bromo-17\alpha-fluorometil-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-bromo-17\alpha-clorometil-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-bromo-17\alpha-bromometil-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-cloro-17\beta-metoxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-cloro-17\alpha-clorometil-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[17\beta-etoxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[17\beta-isopropiloxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[17\beta-benciloxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[17\beta-metoxi-4'-trifluorometil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-cloro-17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-[O-(etilamino)carbonil]oxima
de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-[O-(etilamino)carbonil]oxima
de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-hidroximetil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído.
Para la formación de sales farmacéuticamente
compatibles de los compuestos conformes al invento de la fórmula
general I entran en consideración como ácidos inorgánicos, entre
otros, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido
fosfórico, y como ácidos orgánicos, entre otros, ácido acético,
ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico,
ácido benzoico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido salicílico,
ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido
mandélico, ácido cinámico y ácido
metano-sulfónico.
Los compuestos se distinguen por una suave
actividad andrógena y simultáneamente por una actividad
antigonadotropa mejorada. Para los compuestos más semejantes
estructuralmente, que son conocidos a partir del estado de la
técnica mencionado al comienzo, no se describió hasta ahora ninguna
actividad andrógena. Las sustancias conformes al invento, de acuerdo
con la fórmula general I, constituyen además unos compuestos que
tienen una actividad agonista en el receptor de progesterona, que
está mejorada con respecto a compuestos conocidos.
Las sustancias de la fórmula general I conformes
al invento se ensayaron en los siguientes modelos:
La afinidad de fijación a receptores se
determinó mediante fijación competitiva de una hormona marcada con
^{3}H (trazadora) que se fija específicamente, y del compuesto que
se ha de ensayar, a receptores en el citosol procedente de órganos
diana animales. En tal caso se pretendieron una saturación de los
receptores y un equilibrio de la reacción.
La trazadora y concentraciones crecientes del
compuesto que se ha de ensayar (el competidor) se incubaron
conjuntamente a 0-4ºC durante 18 h con la fracción
de citosol que contenía receptores. Después de una separación de la
trazadora no fijada con una suspensión de carbono y dextrano se
midió para cada concentración de la porción de la trazadora que está
fijada a receptores y a partir de la serie de concentraciones se
determinó la CI_{50} (concentración inhibidora del 50%). Como
cociente de los valores de CI_{50} de la sustancia de referencia y
del compuesto a ensayar (x 100%) se calculó la afinidad de fijación
molar relativa (RBA, de Relative Bindungsaffinität) (RBA de la
sustancia de referencia = 100%).
Para los tipos individuales de receptores, se
escogieron las siguientes condiciones de incubación.
El citosol del útero de un conejo cebado con
estradiol, homogeneizado en un tampón TED (20 mM de
Tris-HCl, de pH 7,4, 1 mM de
etilen-diamina-tetraacetato, 2 mM de
ditiotreitol) con 250 mM de sacarosa, conservado a -30ºC. Trazadora:
^{3}H-ORG 2058, 5 nM; sustancia de referencia:
progesterona.
El citosol del timo de una rata
adrenalectomizada, los timos se conservaron a -30ºC; tampón: TED.
Trazadora: ^{3}H-dexametasona, 20 nM; sustancia de
referencia: dexametasona.
El citosol de la próstata de una rata castrada;
las próstatas se conservaron a -30ºC; tampón: TED con 10% de
glicerol así como 2 \muM de acetonida de triamcinolona. Trazadora:
^{3}H-metribolona 4 nM; sustancias de referencia:
metribolona (RU 1881) y respectivamente
5\alpha-dihidro-testosterona.
\vskip1.000000\baselineskip
La determinación de las actividades antagonistas
de progesterona se efectuó con ratas femeninas adultas en el ensayo
de inhibición de la nidación.
La inhibición del receptor de progesterona
conduce en el embarazo muy precoz de una rata a fuertes efectos
antifértiles. Las propiedades agonistas parciales de PR que
presentan las sustancias no debilitan los efectos negativos sobre el
embarazo en esta fase del suceso de reproducción (nidación) (Elger
W, Bartley J, Schneider B, Kaufmann G, Schubert G, Chwalisz K.
Endocrine pharmacological characterization of progesterone
antagonists and progesterone receptor modulators with respect to
PR-agonistic and antagonistic activity
[Caracterización farmacológica endocrina de antagonistas de
progesterona y de agentes moduladores de receptores de progesterona
con respecto a una actividad agonista y antagonista de PR]. Steroids
65, 713-723 (2000)). A diferencia de los
antagonistas puros de PR, las sustancias conformes al invento no
tienen ningún efecto inhibidor, o tienen efectos inhibidores
fuertemente reducidos, sobre el embarazo, en el sentido de una
capacidad reducida o suprimida de provocar contracciones de
parto.
El principio del experimento se describe de la
siguiente manera: La progesterona conserva el embarazo en todos los
estadios. Correspondientemente, se puede esperar de los antagonistas
competitivos de progesterona un efecto abortivo precoz.
Unas ratas hembras (de la raza Schoe: WIST
Tierzucht GmbH Schönwalde) con un peso de 180-200 g
se sometieron diariamente a un control del ciclo y se aparearon en
el proestro. El comienzo del embarazo se comprobó mediante una
detección de espermatozoides en el frotis vaginal en el día
posterior al coito (= día 1 del embarazo = d1 p.c.).
Desde los días 5º-7º del embarazo se inyectaron
por vía subcutánea diariamente las sustancias de ensayo. En el día
9º se efectuó la toma de frotis vaginales, a continuación los
animales se sometieron a autopsia y se extirparon los úteros.
La retroformación de implantes y sitios
patológicos, hemorrágicos y de otro tipo de nidación anormal fueron
valorados como un aborto y se representan en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de estas investigaciones muestran
que las mesoprogestinas conformes al invento poseen propiedades
antagonistas de PR.
La comprobación de las sustancias en cuanto a
una actividad agonista de progesterona y respectivamente antagonista
de progesterona se efectuó en el ensayo antiluteólisis con cobayas
hembras adultas después de una aplicación por vía subcutánea.
El principio del experimento se expone de la
siguiente manera: La retroformación de los cuerpos lúteos
(amarillos) en el ciclo no fértil se efectúa en el caso de cobayas
mediante prostaglandinas (PGF_{2}\alpha), que pone en libertad
el útero. En el embarazo persisten los cuerpos lúteos (amarillos),
puesto que el embrión inhibe la secreción de prostaglandinas por el
útero [Elger W, Bartley J, Schneider B, Kaufmann G, Schubert G,
Chwalisz K. Endocrine pharmacological characterization of
progesterone antagonists and progesterone receptor modulators with
respect to PR-agonistic and antagonistic activity
[Caracterización farmacológica endocrina de antagonistas de
progesterona y agentes moduladores de receptores de progesterona con
respecto a una actividad agonista y antagonista de PR]. Steroids 65,
713-723 (2000)]. En el ciclo, la progesterona
estimula la secreción de PGF2\alpha desde el útero. Los puros
antagonistas de PR inhiben completamente esta función (inhibición de
la luteólisis). La presente disposición experimental hace posible
registrar la inhibición de la liberación uterina de prostaglandinas
como efecto antiluteolítico mediante determinaciones del contenido
de progesteronas en el suero entre los días d0; d6/d7/d8 y
d10-d18. Al mismo tiempo, la inhibición de la
ovulación se puede determinar mediante valoración histológica de los
cuerpos lúteos en el ovario (nuevos cuerpos lúteos = ovulación).
Cobayas hembras (de la raza Schoe: DH Tierzucht
GmbH Schönwalde) con un peso de 500 g se trataron por vía subcutánea
en la dosis de 10 mg/animal/día desde el día 10 hasta el día 17
diariamente con las sustancias a comprobar y respectivamente con las
sustancias de comparación onapristón y RU 486. El grupo testigo
recibió el vehículo de las sustancias, mezcla de benzoato de bencilo
y aceite de ricino. El volumen de aplicación fue de 0,2
ml/animal/día, cada grupo abarcaba 5 animales de ensayo.
En los días 10, 12, 14, 16 y 18 se extrajo
sangre para la determinación del contenido de progesterona a partir
del plexo venoso retroorbital. A las 24 horas después de la última
aplicación, los animales se sometieron a autopsia. Los resultados se
representan en las Figuras 1 y 2.
Las sustancias con afinidad para los PR y AR,
que inhiben la ovulación, pero no la retroformación de los cuerpos
lúteos son mesoprogestinas conformes al invento.
La determinación de las propiedades andrógenas
se efectuó en el ensayo de Hershberger con ratas machos infantiles
después de una aplicación por vía subcutánea durante 7 días.
El principio del experimento se representa de la
siguiente manera: La función y el tamaño de las glándulas sexuales
accesorias (vesículas seminales y próstatas) y del Musculus
levator ani son dependientes de la presencia de andrógenos.
Una castración conduce correspondientemente a la
atrofia de estos órganos. Si después de la castración se reemplaza
con un andrógeno (propionato de testosterona) mediante el aumento de
peso de las glándulas accesorias se pueden sacar conclusiones sobre
una actividad andrógena de las sustancias.
Animales infantiles machos (de la raza Mol: WIST
Tierzucht GmbH Schönwalde) con un peso de 40-50 g
fueron orquiectomizados (ORX). Un grupo testigo permaneció sin
castrar, pero fue operado aparentemente (SHO). Los grupos testigos
ORX y SHO (n/grupo = 10 animales) recibieron aplicado el vehículo de
la sustancia de ensayo mezcla de benzoato de bencilo y aceite de
ricino. El propionato de testosterona (patrón) y la sustancia de
ensayo se aplicaron por vía subcutánea en las dosis de 0,1; 1,0 y 10
mg/animal/día, volumen de aplicación 0,2 ml/animal/día.
A las 24 horas después de la 7ª aplicación, los
animales se sometieron a autopsia. Los resultados se representan en
las Figuras 3, 4, 5 y 6.
Las sustancias con un efecto agonista de AR y de
disminución de LH/FSH en este ensayo y con propiedades agonistas y
antagonistas de PR, son mesoprogestinas conformes al invento.
La comprobación en cuanto a una actividad
estrógena y osteoprotectora después de una aplicación por vía
subcutánea durante 28 días, se efectuó con ratas hembras que tenían
una edad de 6 meses (de la raza Shoe: WIST, Tierzucht GmbH
Schönwalde). Los animales fueron ovariectomizados y provistos de
unas bombas osmóticas (Alzet) para la aplicación continua por vía
subcutánea de las sustancias de ensayo. Los animales fueron
sometidos a autopsia en el día 29.
\newpage
Para la determinación de las propiedades
estrógenas de las sustancias se averiguó el peso del útero. La
densidad ósea se determinó mediante una QCT (de Quantitativer
Computertomographie = tomografía computerizada cuantitativa) en las
tibias extirpadas. Los resultados se representan en las Figuras 7 y
8.
Los resultados de estas investigaciones muestran
que las sustancias conformes al invento actúan por sí mismas de una
manera osteoprotectora.
La comprobación en cuanto a una actividad
gestágena y antigestágena se efectuó con conejos infantiles en el
ensayo de McPhail.
El principio se representa de la siguiente
manera: En la cooperación de estrógenos y de progesterona, el
endometrio es preparado previamente para la implantación del óvulo
fecundado. Se llega en tal caso a modificaciones totalmente
características en el endometrio, que son reconocibles
manifiestamente en los conejos. Los estrógenos producen una
proliferación. El efecto de los gestágenos se inicia tan pronto como
el endometrio está proliferado. Los gestágenos producen una
denominada conversión transformadora del endometrio.
Conejos infantiles (New Zealand white, criador:
Harlan Winkelmann) con un peso de 700-900 g
recibieron como cebadura durante 6 días (d1-d6) una
vez por día: 17\beta-benzoato de estradiol (5
\mug/animal/día en 0,2 ml, s.c. (vía subcutánea)). En el día d7
del experimento comenzó la aplicación de las sustancias de ensayo
así como de las sustancias comparativas progesterona y RU 486 una
vez por día durante 7 días por vía subcutánea en el seno de una
mezcla de benzoato de bencilo y aceite de ricino. Un grupo testigo
recibió diariamente una aplicación del vehículo (mezcla de benzoato
de bencilo y aceite de ricino).
En el día d14 se terminó el experimento. Se
efectuaron primeramente la extracción de sangre y a continuación la
autopsia.
La multiplicación de estructuras secretorias del
endometrio, que es típica del efecto gestágeno, se valora en los
preparados histológicos de acuerdo con la escala de McPhail
(estadio, 1-4; 0 = ningún efecto, 4 = efecto total).
Los resultados se representan en las Figuras 9, 10 y 11.
Las sustancias con un efecto agonista de AR, que
debilitan el efecto de la progesterona en este ensayo pero que por
sí mismas provocan efectos análogos a los de progesterona en el
endometrio, son mesoprogestinas conformes al invento.
Los compuestos de la fórmula general I
constituyen un nuevo tipo de mesoprogestinas tanto con un efecto
agonista en el receptor de progesterona como también con una
actividad antigonadotropa mejorada y andrógena más suave después de
una aplicación por vía peroral. Con esto se descubrieron unas
formas, que hasta ahora no eran posibles, de un tratamiento
hormonal. El presente invento abarca las nuevas sustancias como
sustancias activas farmacéuticas, su preparación, su aplicación
terapéutica y las formas farmacéuticas de administración, que
contienen las nuevas sustancias. Las nuevas mesoprogestinas aquí
descritas y respectivamente sus sales farmacéuticamente aceptables
pueden servir tanto sin estrógenos como también mediando adición de
estrógenos naturales, tales como estradiol o sus ésteres, en bajas
dosis, para la preparación de medicamentos, que se pueden emplear en
el control de la fertilidad femenina en la terapia por reemplazo
hormonal femenino y para el tratamiento de enfermedades
ginecológicas tales como endometriosis, útero miomatoso, hemorragias
disfuncionales y la dismenorrea. Los estrógenos pueden pasar a
emplearse en este contexto también en forma de sus sulfamatos.
Acerca de la preparación y de las propiedades farmacológicas
especiales de los sulfamatos, véase J. Steroid Biochem. Molec. Biol.
55, 395-403 (1995); Exp. Opinion, Invest. Drugs 7,
575-589 (1998). Los nuevos agentes moduladores de
receptores de progesterona son apropiados, mediante su alta
actividad antiovulatoria, para una contracepción preferiblemente
exenta de estrógenos o con una dosis reducida de estrógenos de la
mujer. El control de las hemorragias se tomó a su cargo, al
contrario que los contraceptivos convencionales, por el componente
de mesoprogestina/gestágeno de los compuestos conformes al invento.
La meta del tratamiento es la inducción de una amenorrea. El
componente estrógeno tiene en estos preparados la misión de evitar
un déficit de estrógeno. De esta manera, los compuestos conformes al
invento no se deben combinar con el EE, sino que pueden
administrarse preferiblemente sin estrógenos o en combinación con
pequeñas dosis de estrógenos naturales (p.ej. estradiol, sus
ésteres, estrona, sulfato de estrona, estriol y profármacos de estos
estrógenos).
Mediante el ciclo natural y respectivamente bajo
la contracepción hormonal con un agente contraceptivo combinado
(tratamiento con estrógenos y gestágenos) se provoca una elevación y
una disminución constantes del estado hormonal femenino. Con esto
puede estar vinculado un manifiesto aumento del riesgo de enfermar
de cáncer de mama, o de un carcinoma de ovario o endometrio
[Coutinho, E.M. y Segal, S. Is Menstruation Obsolete? [¿Es
obsoleta la menstruación?], Oxford University Press (1999)]. Los
clásicos gestágenos estimulan al tejido mamario de una mujer
[Isaksson, E., von Schoultz, E., Odlind, V., y colaboradores.
Effects of oral contraceptives on breast epithelial proliferation
[Efectos de contraceptivos orales contra la proliferación epitelial
de una mama], Breast Cancer Res Treat 65;
163-169 (2001)].
El espectro de propiedades hormonales de las
sustancias conformes al invento inhibe, por el contrario, la
proliferación en la mama. Los andrógenos tienen un efecto
manifiestamente inhibidor sobre la proliferación de la glándula
mamaria, y correspondientemente las sustancias conformes al invento
tienen ventajas especiales a este respecto.
La utilización de las sustancias conformes al
invento para la preparación de medicamentos destinados a su empleo
como contraceptivos hace posible, por lo tanto, un concepto
totalmente nuevo de la contracepción, en el que el riesgo de cáncer
de mama se restringe manifiestamente. Junto a esto, en el caso de
mujeres premenopáusicas se puede ajustar el estado de una amenorrea
reversible sin los indicios negativos de un déficit de estrógenos,
puesto que con frecuencia se conserva una secreción basal de
estrógenos también en el caso de una ovulación inhibida dependiente
de la dosis. Un método contraceptivo exento de estrógenos o con una
dosis reducida de estrógenos conduce a su vez a que se puedan
reducir manifiestamente los efectos colaterales conocidos, tales
como complicaciones tromboembólicas.
Las sustancias conformes al invento, y
respectivamente sus sales farmacéuticamente compatibles, se pueden
emplear asimismo como componentes individuales. La utilización en
baja dosis de estrógenos, preferiblemente naturales, tales como
estradiol y sus ésteres, conduce a una posición de reposo de los
ovarios y del endometrio, lo cual contribuye a una reducción de
fenómenos indeseados de proliferación en los tejidos
mencionados.
En comparación con los convencionales productos
hormonales de HRT, una característica importante es la ausencia de
cualesquiera hemorragias. Junto a esto, mediante las sustancias
conformes al invento a través de su actividad andrógena se sustituye
el efecto favorable de andrógenos ováricos sobre el sistema nervioso
central (SNC) y las funciones metabólicas. A diferencia de los
gestágenos, los compuestos conformes al invento no estimulan a los
tejidos glandulares de las mamas.
La ventaja especial de los compuestos conformes
al invento en lo que se refiere al tratamiento de enfermedades
ginecológicas, tales como endometriosis, útero miomatoso,
hemorragias disfuncionales y la dismenorrea, se encuentra en su
efecto antifértil aumentado en comparación con compuestos, que no
poseen ninguna actividad andrógena. Mediante la actividad
antiovulatoria elevada de los compuestos conformes al invento se
excluyen embarazos bajo el tratamiento de enfermedades ginecológicas
con mesoprogestinas.
Los compuestos de la fórmula general I conformes
al invento y sus sales por adición de ácidos se adecuan para la
preparación de composiciones y preparados farmacéuticas/os. Las
composiciones farmacéuticas y respectivamente los medicamentos
contienen como sustancia activa por lo menos uno o varios de los
compuestos de la fórmula general I conformes al invento o sus sales
por adición de ácidos, eventualmente en combinación con otras
sustancias eficaces farmacológicamente. La preparación de los
medicamentos se efectúa de un modo conocido, pudiéndose utilizar las
sustancias coadyuvantes farmacéuticas conocidas y usuales así como
los demás agentes de vehículo y diluyentes usuales.
Como tales sustancias de vehículo y coadyuvantes
entran en cuestión por ejemplo las que se recomiendan y
respectivamente indican en las siguientes citas bibliográficas como
sustancias coadyuvantes para farmacia, cosmética y sectores
colindantes: Ullmann's Enzyklopädie der technischen Chemie
[Enciclopedia de Ullmann de la química técnica], 4, 1953,
1-39; J. Pharm. Sciences, 52, 1963, 918 y
siguientes; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für
Pharmazie und angrenzende Gebiete [Sustancias coadyuvantes para
farmacia y sectores colindantes]; Pharm. ind, 2, 1961, 72 y
siguientes; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für
Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Diccionario de las
sustancias coadyuvantes para farmacia, cosmética y sectores
colindantes], Cantor KG, Aulendorf in Württemberg 1971.
La formulación de los preparados farmacéuticos
sobre la base de los nuevos compuestos se efectúa de una manera
conocida de por sí, en la que la sustancia activa se elabora con las
sustancias de vehículo, los materiales de carga y relleno, los
agentes influyentes sobre la desintegración, los agentes
aglutinantes, los agentes retenedores de la humedad, los agentes de
deslizamiento y lubricantes, los agentes absorbentes, los agentes
diluyentes, correctores del sabor, agentes colorantes, etc., que son
habituales en la galénica, y se transforman en la forma de
aplicación deseada. En este caso hay que hacer mención de la obra
Remington's Pharmaceutical Science, 15ª edición Mack Publishing
Company, East Pennsylvania (1980).
Los preparados preferidos consisten en una forma
de presentación que es apropiada para la aplicación por vía oral.
Tales formas de presentación son por ejemplo tabletas, tabletas con
películas, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, soluciones o
suspensiones o también formas de depósito (liberación
retardada).
Los compuestos de la fórmula general conformes
al invento y respectivamente las composiciones farmacéuticas que
contienen por lo menos uno de los compuestos conformes al invento,
se aplican preferentemente por vía oral.
Las correspondientes tabletas se pueden obtener
por ejemplo mediante mezcladura de la sustancia activa con
sustancias coadyuvantes conocidas, por ejemplo agentes diluyentes
inertes, tales como dextrosa, azúcar, sorbita, manita,
poli(vinil-pirrolidona), agentes disgregantes
tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes
tales como almidones o gelatinas, agentes de deslizamiento o
lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes
para conseguir un efecto de liberación retardada (de depósito),
tales como carboxilpolimetileno,
carboxilmetil-celulosa,
acetato-ftalato de celulosa o un poli(acetato
de vinilo). Las tabletas pueden consistir también en varias
capas.
De manera correspondiente, se pueden preparar
grageas mediante revestimiento de núcleos preparados de una manera
análoga a las tabletas con agentes usualmente utilizados en
revestimientos de grageas, por ejemplo una
poli(vinil-pirrolidona) o goma laca, goma
arábiga, talco, óxido de titanio o azúcares. En tal caso, también la
envoltura de las grageas puede consistir en varias capas, pudiéndose
utilizar las sustancias coadyuvantes más arriba mencionadas en el
caso de las tabletas.
Las soluciones o suspensiones con los compuestos
de la fórmula general I conformes al invento pueden contener
adicionalmente agentes mejoradores del sabor, tales como sacarina,
ciclamato o azúcares así como, p.ej., sustancias aromatizantes tales
como vainillina o extracto de naranja. Además, ellas pueden contener
sustancias coadyuvantes de suspensión tales como
carboximetil-celulosa de sodio o sustancias
conservantes tales como
p-hidroxi-benzoatos.
Las cápsulas que contienen compuestos de la
fórmula general I se pueden preparar, por ejemplo, mezclando el
compuesto de la fórmula general I con un vehículo inerte tal como
lactosa o sorbita y encapsulándolos dentro de cápsulas de
gelatina.
La cantidad de los compuestos, que se ha de
administrar, fluctúa dentro de un amplio intervalo y puede cubrir
cualquier cantidad eficaz.
Dependiendo del efecto que se haya de conseguir
y del tipo de la administración, la cantidad del compuesto que se ha
de administrar puede abarcar un intervalo de 0,01 a 50 mg. En un ser
humano, una dosis diaria recomendada está situada en el intervalo de
0,05 a 10 mg.
Dosificaciones apropiadas para los compuestos
conformes al invento son las de 0,1 a 10 mg.
Los compuestos conformes al invento se
administran de un modo continuo, preferiblemente desde una vez por
día hasta una vez por semana.
Los compuestos conformes al invento son
apropiados para aplicaciones vaginales, intrauterinas y subcutáneas
en apropiados sistemas de vehículo (elastómeros).
Según las circunstancias, esta forma de
presentación permite unas dosificaciones más bajas que las que
arriba se han indicado.
El invento abarca asimismo los compuestos de la
fórmula general I conformes al invento como sustancia activa
terapéutica en común con sustancias coadyuvantes y/o sustancias de
vehículo farmacéuticamente compatibles y aceptables.
Asimismo, el invento abarca composiciones
farmacéuticas, que contienen uno de los compuestos farmacéuticamente
activos conformes al invento o una mezcla de éstos o una sal
farmacéuticamente compatible así como sustancias coadyuvantes y
sustancias de vehículo farmacéuticamente compatibles.
Los compuestos de la fórmula general I se pueden
preparar como seguidamente se describe:
El acceso a los derivados de
11\beta-benzaldoxima-estra-4,9-dieno
de la fórmula general I, conformes al invento, se efectúa a través
de la
3,3-dimetoxi-estra-5(10),9(11)-dien-17-ona
[Pierdet A., Vignau M. FR 5183 (1966)], que es transformada con
H_{2}O_{2}, en presencia de hexafluoro-acetona,
en la
3,3-dimetoxi-5\alpha,10\alpha-epoxiestr-9(11)-en-17-ona
[Costerousse G., Teutsch G., documento de patente europea EP 5100
(1979); Teutsch G., Ojasoo T., Raynaud J.P.: J. Steroid Biochem. 31,
1988, 549-565]. La introducción de la
agrupación de 11\beta-benzaldehído se efectúa
mediante una reacción de Grignard con el correspondiente acetal de
bromo-benzaldehído. Después de una funcionalización
en el C-17, el acetal de
11\beta-benzaldehído es hidrolizado y a
continuación oximado (véase el Esquema de fórmulas 1):
La introducción de los sustituyentes R_{2} en
el C-4 se efectúa de acuerdo con métodos habituales
en cada caso después de haber introducido la función de
benzaldehído. El sustituyente cloro es introducido con
N-cloro-succinimida en el seno de
tetrahidrofurano, el bromo es introducido de una manera análoga con
N-bromo-succinimida. La sustitución
en C-4 con un grupo CF_{3} se lleva a cabo tal
como se ha descrito por Fei y colaboradores (X.S. J. Fei y
colaboradores, Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1998,
1139-1142).
Los siguientes Ejemplos sirven para la
explicación más detallada del invento, sin limitarlo a ellos.
115 mg de
4-(17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
se disuelven en 2 ml de piridina y se hacen reaccionar en porciones
con 23 mg de hidrocloruro de hidroxilamina a 23ºC. Después de 2
horas, se diluye con una mezcla de hielo y agua, el precipitado se
filtra con succión, se lava con agua y se seca. Se obtienen 100 mg
de la 1(E)-oxima de
4-(17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído,
que se purifica mediante cromatografía preparativa en capas en
presencia de gel de sílice, PF_{254+366}, con una mezcla de
tolueno y acetona 4:1 y se recristaliza a partir de acetato de
etilo.
Punto de fusión: de 150 a 153ºC (en acetato de
etilo)
\alpha_{D} = +280º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,42 (s, 3H, H-18), 3,68
(t, 1H, H-17\alpha), 4,38 (d, J = 6,9 Hz, 1H,
H-11\alpha), 5,79 (s, 1H, H-4),
7,21 y 7,49 (m, 4H, sistema A,A',B,B' de los protones aromáticos),
7,78 (s, 1H, NOH), 8,11 (s, 1H, CH=N-).
Etapa
1
A una solución de Grignard (preparada a partir
de 1,6 g de magnesio y 17,7 g del neopentil-cetal de
4-bromo-benzaldehído en 100 ml de
THF) se le añaden a -20ºC 426 mg de CuCl, se agita durante 10 min y
se añaden a esto gota a gota 5 g de
3,3-dimetoxi-5\alpha,10\alpha-epoxi-estr-9-en-17-ona
en 25 ml de THF anhidro. A 0ºC se agita posteriormente durante 1,5
horas y se descompone con una solución acuosa de cloruro de amonio.
Después de haber añadido acetato de etilo, las fases se separan. La
fase orgánica se lava con una solución acuosa de cloruro de amonio y
agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación
bajo presión reducida. El jarabe de color claro es purificado en
presencia de gel de sílice con un gradiente de mezclas de tolueno y
acetato de etilo. Se obtienen 3,24 g de un producto bruto. Por
recristalización a partir de una mezcla de
terc.-butil-metil-éter y n-hexano,
se aísla la
3,3-dimetoxi-11\beta-[4-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)fenil]-5\alpha-hidroxi-estr-9-en-17-ona
en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: de 194 a 202ºC (en una mezcla
de terc.-butil-metil-éter y
n-hexano)
\alpha_{D} = +64º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,46 (s, 3H, H-18), 0,80
y 1,31 (2s, en cada caso 3H, 2 x CH_{3}), 3,20 y 3,33 (2s, en cada
caso 3H, OCH_{3}), 3,63-3,79 (m, 4H, CH_{2}),
4,30 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H-11\alpha), 4,66 (s, 1H,
OH), 5,35,(s, 1H, PhH cetal), 7,24 y 7,41 (2d, 4H, sistema A,A',
B,B' de los protones aromáticos).
Etapa
2
2,1 g de
3,3-dimetoxi-11\beta-[4-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)fenil]-5\alpha-hidroxi-estr-9-en-17-ona
se disuelven en 25 ml de una mezcla de metanol y THF (1:1, v/v =
volumen/volumen) y se reducen a 23ºC con 303 mg de borohidruro de
sodio. Después de 45 minutos se introduce en agua con agitación y la
fase acuosa se extrae múltiples veces con cloruro de metileno. La
fase orgánica se seca y se evapora bajo presión reducida. El
producto bruto [neopentil-cetal de
4-(3,3-dimetoxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-estr-9-en-11\beta-il)benzaldehído]
se disuelve en 25 ml de acetona, se agita durante 8 horas con 2 ml
de agua y 283 mg de ácido
p-tolueno-sulfónico a la temperatura
ambiente. Después de esto, se vierte en agua y se filtra con succión
el precipitado. La purificación del producto bruto se efectúa
mediante una cromatografía con un gradiente de mezclas de tolueno y
acetona en presencia de gel de sílice. Se obtienen 1,1 g de
4-(17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído.
Punto de fusión: de 197 a 200ºC (en acetona)
\alpha_{D} = +225º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,40 (s, 3H, H-18), 3,68
(t, 1H, J = 9,0 Hz, H-17\alpha), 4,44 (d, J = 7,2
Hz, 1H, H-11\alpha), 5,80 (s, 1H,
H-4), 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz protones aromáticos),
7,81 (d, 2H, J = 6,6 Hz, protones aromáticos), 9,98 (s, 1H,
CH=O).
428 mg de
4-(17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
se hacen reaccionar de acuerdo con el Ejemplo 1 en el seno de
piridina con 148 mg de hidrocloruro de hidroxilamina a 23ºC. El
producto bruto se purifica mediante una cromatografía preparativa en
capas en presencia de gel de sílice, PF_{254+366}, con una mezcla
de tolueno y acetona 4:1 y se recristaliza a partir de
terc.-butil-metil-éter.
Punto de fusión: de 154 a 160ºC [en
terc.-butil-metil-éter]
\alpha_{D} = +224º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,53 (s, 3H, H-18), 1,27
(s, 3H, 17\alpha-CH_{3}), 4,42 (d, J = 6,9 Hz,
1H, H-11\alpha), 5,79 (s, 1H,
H-4), 7,22 y 7,50 (m, 4H, sistema A,A', B,B' de los
protones aromáticos), 7,79 (s, 1H, NOH), 8,11 (s, 1H, CH=N-).
A partir de
3,3-dimetoxi-5\alpha,10\alpha-epoxi-estr-9-en-17-ona
se introduce con el etilén-acetol de
4-bromo-benzaldehído, por medio de
una reacción de Grignard de acuerdo con el Ejemplo 1 Etapa 1, el
grupo de etilen-acetal de
11\beta-benzaldeído. A continuación, el producto
bruto en el seno de THF se añade gota a gota a una solución de
Grignard (preparada a partir de 2,43 g de magnesio y 6,4 ml de
cloruro de metilo en 25 ml de
terc.-butil-metil-éter). Después de 2 horas, la
solución de Grignard se descompone con una solución acuosa de
cloruro de amonio y mediante extracción, después de un tratamiento
usual, se aísla el etilen-acetal de
4-(3,3-dimetoxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-17\alpha-metil-estr-9-en-11\beta-il)benzaldehído.
El producto bruto se disuelve en 15 ml de
acetona, se mezcla con 0,5 ml de agua y 150 mg de ácido
p-tolueno-sulfónico y se hidroliza
de acuerdo con el Ejemplo 1 para formar el
4-(17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
y se purifica por cromatografía.
Punto de fusión: de 160 a 164ºC (en acetona)
\alpha_{D} = +211º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,50 (s, 3H, H-18), 1,28
(s, 3H, 17\alpha-CH_{3}), 4,48 (d, J = 7,2 Hz,
1H, H-11\alpha), 5,80 (s, 1H,
H-4), 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz, protones aromáticos),
7,81 (d, 2H, J = 6,6 Hz, protones aromáticos), 9,98 (s, 1H,
CH=O).
450 mg de
4-(17\beta-acetoxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
se hacen reaccionar en el seno de piridina con 75 mg de hidrocloruro
de hidroxilamina, de acuerdo con el Ejemplo 1. El producto bruto se
purifica mediante cromatografía preparativa en capas en presencia de
gel de sílice, PF_{254+366,} y se recristaliza a partir de
acetona.
Punto de fusión: de 130 a 135ºC (en acetona)
\alpha_{D} = +204º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,47 (s, 3H, H-18), 2,03
(s, 3H, COCH_{3}), 4,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H,
H-11\alpha), 4,63 (t, 1H,
H-17\alpha), 5,79 (s, 1H, H-4),
7,21, 7,50 (2d, 4H, sistema A,A', B,B' de los protones aromáticos),
7,64 (s, 1H, NOH), 8,11 (s, 1H, CH=N-).
437 mg de
4-(17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
se acetilan con 6 ml de una mezcla de anhídrido de ácido acético y
piridina 1:1, a la temperatura ambiente en el transcurso de 3 horas.
Por adición de una mezcla de hielo y agua se precipita un producto
bruto, que se purifica por recristalización a partir de acetona. Se
obtienen 226 mg de
4-(17\beta-acetoxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído.
Punto de fusión: de 188 a 191ºC (en acetona)
\alpha_{D} = +202º (CHCl_{3});
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm] 0,44 (s, 3H, H-18), 2,04
(s, 3H, COCH_{3}), 4,40 (d, J = 6,9 Hz, 1H,
H-11\alpha), 4,63 (t, 1H, J = 8,1 Hz,
H-17\alpha), 5,80 (s, 1H, H-4),
7,37 (d, 2H, J = 8,1 Hz, protones aromáticos), 7,80 (d, 2H, J = 8,1
Hz, protones aromáticos), 9,98 (s, 1H, CH=O).
500 mg de
4-(17\beta-(N-etilamino)carboniloxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
se hacen reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina en el seno de
piridina de acuerdo con el Ejemplo 1, y se purifican por
cromatografía. Se obtienen 318 mg como una espuma incolora a partir
de acetona.
\alpha_{D} = +218º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,43 (s, 3H, H-18), 1,15
(t, 3H, J = 7,2 Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,23 (t, J = 6,6 Hz,
17\alphaH), 4,35 (d, 1H, J = 7,2 Hz,
H-11\alpha), 4,6 (m, NHCH_{2}), 5,79 (s, 1H,
H-4), 7,21 (d, 2H, J = 7,8 Hz, protones aromáticos),
7,50 (d, 2H, J = 7,8 Hz, protones aromáticos), 7,9 (s, 1H, NOH),
8,11 (s, 1H, CH=N-).
870 mg de
4-(17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
(Ejemplo 1) se calientan a reflujo durante 8 h en 30 ml de tolueno
con 2,4 ml de isocianato de etilo. Se enfría, se añaden 6 ml de
NH_{3} acuoso, se agita durante 1 h a la temperatura ambiente, y
se extrae múltiples veces con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se
lava condiciones neutras, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y
evaporado en vacío, el residuo se purifica por cromatografía. Se
obtienen 530 mg de
4-[17\beta-(N-etilamino)-carboniloxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
como una espuma de color claro, que se emplea directamente en la
oximación.
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,41 (s, 3H, H-18),
1,14, 1,18 (2t, 3H, J = 7,2, 7,8 Hz, CH_{2}CH_{3}), 3,22 (t, J =
6,6 Hz, 17\alphaH), 4,41 (d, 1H, J = 7,8 Hz,
H-11\alpha), 4,59 (t, J = 7,8 Hz, NHCH_{2}),
5,80 (s, 1H, H-4), 7,37 (d, 2H, J = 8,1 Hz, protones
aromáticos), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz, protones aromáticos), 9,98 (s,
1H, CH=O).
De una manera análoga a la del Ejemplo 1 a
partir de
4-(17\beta-metoxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
y de hidrocloruro de hidroxilamina en el seno de piridina.
Punto de fusión: de 111 a 113ºC (en acetona)
\alpha_{D} = +262º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,43 (s, 3H, H-18), 3,25
(t, 1H, J = 8,0 Hz, 17\alpha-H), 3,34 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H-11\alpha),
5,78 (s, 1H, H-4), 7,20 (d, 2H, J = 8,8 Hz, protones
aromáticos), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protones aromáticos), 8,09 (s,
1H, CH=N-).
A partir de
3,3-dimetoxi-5\alpha,10\alpha-epoxi-estr-9-en-17-ona
se introduce, con el dimetil-acetal de
4-bromo-benzaldehído a través de una
reacción de Grignard de acuerdo con el Ejemplo 1 Etapa 1, una
agrupación de dimetil-acetal de
11\beta-benzaldehído y a continuación se reduce la
función 17-ceto con borohidruro de sodio según el
Ejemplo 1.
5,26 g del dimetil-acetal de
4-(3,3-dimetoxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-estr-9-en-11\beta-il)benzaldehído
se disuelven en 50 ml de tolueno, se mezclan con 3,37 g de
terc.-butanolato de potasio y a continuación con 1,9 ml de yoduro de
metilo. Después de 4 h, se diluye con agua y la fase orgánica se
lava en condiciones neutras con una solución acuosa de cloruro de
amonio y con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por
evaporación en vacío.
El aceite de color amarillo del
dimetil-acetal de
4-(5\alpha-hidroxi-3,3,17\beta-trimetoxi-estr-9-en-11\beta-il)-benzaldehído
se disuelve en 50 ml de acetona, se mezcla con 650 mg de ácido
p-tolueno-sulfónico y se agita
durante 12 h a la temperatura ambiente. Se vierte en 0,4 l de una
mezcla de hielo y agua, precipitando el
4-(17\beta-metoxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)-benzaldehído
como un producto incoloro, que se filtra con succión y se lava en
condiciones neutras. Después de una purificación por cromatografía
en columna en presencia de gel de sílice, se obtiene un producto
bruto, que se recristaliza a partir de acetona.
Punto de fusión: de 133 a 135ºC (en acetona)
\alpha_{D} = +244º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,40 (s, 3H, H-18), 3,25
(t, 1H, J = 8,0 Hz, 17\alpha-H), 3,33 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H-11\alpha),
5,78 (s, 1H, H-4), 7,37 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protones
aromáticos), 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protones aromáticos), 9,96 (s,
1H, CH=O).
De una manera análoga a la del Ejemplo 1 a
partir de
4-(4'-bromo-17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
y de hidrocloruro de hidroxilamina en el seno de piridina.
Punto de fusión: 157ºC (con descomposición, en
un éter)
\alpha_{D} = +175º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,53 (s, 3H, H-18), 1,25
(s, 3H, 17\alpha-CH_{3}), 4,41 (d, J = 7,2 Hz,
1H, H-11\alpha), 7,17 y 7,47 (2d, 4H, J = 8,0 Hz,
sistema A,A', B,B' de los protones aromáticos), 8,08 (s, 1H,
CH=N-).
781 mg de
4-(17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
se disuelven en 25 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 356 mg de
N-bromo-succinimida. La mezcla se
agita a la temperatura ambiente durante 2 h, después de esto se
vierte en 200 ml de una mezcla de hielo y agua. El precipitado se
separa por filtración, se lava en condiciones neutras y se seca.
Después de haber purificado mediante cromatografía preparativa en
capas, se obtienen 475 mg de
4-(4'-bromo-17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)-benzaldehído
como una espuma, que se emplea directamente en la oximación de una
manera análoga a la del Ejemplo 1 con hidrocloruro de
hidroxil-amonio en el seno de piridina.
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,52 (s, 3H, H-18), 1,27
(s, 3H, 17\alpha-CH_{3}), 3,21 (2t, 1H, OH),
4,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H-11\alpha), 7,34 y 7,79
(2d, 4H, J = 8,0 Hz, sistema A,A', B,B' de los protones aromáticos),
9,96 (s, 1H, CH=O).
La preparación se realiza análogamente a la del
Ejemplo 1 a partir de
4-(4'-bromo-17\beta-metoxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
con hidrocloruro de hidroxilamina en el seno de piridina.
Punto de fusión: 145ºC con descomposición (en
terc.-butil-metil-éter)
\alpha_{D} = +198º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,44 (s, 3H, H-18), 3,26
(t, 1H, H-17\alpha), 3,34 (s, 3H, OCH_{3}), 4,34
(d, J = 7,6 Hz, 1H, H-11\alpha), 7,17 y 7,47 (2d,
4H, J = 8 Hz, sistema A,A', B,B' de los protones aromáticos), 8,08
(s, 2H, =NOH y CH=N-).
De una manera análoga a la del Ejemplo 6 a
partir de
4-(17\beta-metoxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
con N-bromo-succinimida en el seno
de THF, espuma de color amarillo pálido, que se emplea directamente
en la oximación.
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,42 (s, 3H, H-18), 3,26
(t, 1H, H-17\alpha), 3,33 (s, 3H, OCH_{3}), 4,40
(d, J = 7,2 Hz, 1H, H-11\alpha), 7,34 y 7,79 (2d,
4H, J = 8 Hz, sistema A,A', B,B' de los protones aromáticos), 9,96
(s, 1H, CH=O).
La preparación se realiza análogamente a la del
Ejemplo 1 a partir de
4-(4'-bromo-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
y de hidrocloruro de hidroxilamina en el seno de piridina.
Punto de fusión: de 198 a 203ºC (en un éter y
n-hexano)
\alpha_{D} = +154º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,60 (s, 3H, H-18), 3,22
(2t, 1H, OH), 4,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H,
H-11\alpha), 7,17 y 7,48 (2d, 4H, J = 8,0 y 8,8
Hz, sistema A,A', B,B' de los protones aromáticos), 7,88 (s, 1H
NOH), 8,09 (s, 1H, CH=N-).
Preparado de una manera análoga a la del Ejemplo
6 a partir de
4-(17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
con N-bromo-succinimida en el seno
de THF, espuma de color amarillo pálido, que se emplea directamente
en la oximación.
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,59 (s, 3H, H-18), 3,22
(2t, 1H, OH), 4,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H,
H-11\alpha), 7,35 y 7,80 (2d, 4H, J = 8,4 Hz,
sistema A,A', B,B' de los protones aromáticos), 9,96 (s, 1H,
CH=O).
\newpage
1 g de
3,3-dimetoxi-11\beta-{[4-(1,1-etilendioxi)metil]-fenil}-5\alpha-hidroxi-estr-9-en-17-ona
se disuelve en 30 ml de THF absoluto, se mezcla con 1,0 g de un
tamiz molecular de 3A y se agita bajo argón durante 30 minutos. Se
enfría a 0ºC, se añaden gota a gota 1,5 ml de
trifluorometil-trimetil-silano, se
agita posteriormente durante 10 h minutos y luego se añade 1 g de
fluoruro de tetrabutil-amonio. Después de 10 a 5ºC
la solución de reacción se descompone por adición de 10 ml de HCl 1
N. Se deja llegar hasta la temperatura ambiente, se añaden en cada
caso 100 ml de agua y de acetato de etilo, las fases se separan, la
fase orgánica se lava en condiciones neutras, se seca sobre sulfato
de sodio, la fase orgánica se separa por filtración y se concentra
por evaporación en vacío. Después de haber añadido acetona, quedan
1,05 g de cristales de color amarillo. La recristalización a partir
de acetona y el tratamiento con
terc.-butil-metil-éter proporcionan 480 mg de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(1,1,1-trifluorometil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído.
Punto de fusión: de 284 a 292ºC (en acetona)
\alpha_{D} = +221º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,58 (s, 3H, H-18), 4,51
(d, 1H, J = 7,1 Hz, H-11\alpha), 5,81 (s, 1H,
H-4), 7,38 (d, 2H, J = 8,3 Hz, protones aromáticos),
7,81 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 9,97 (s, 1H, CH=O).
De una manera análoga a la del Ejemplo 4, a
partir de 1(E)-oxima de
4-(17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
con isocianato de etilo en tolueno.
Punto de fusión: de 178 a 183ºC (en una mezcla
de acetona y n-hexano)
\alpha_{D} = +264º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,52 (s, 3H, H-18), 1,24
(t, 3H, CH_{2}CH_{3}), 1,62 (s, 3H, CH_{3}), 3,38 (m, 2H,
CH_{2}), 4,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H-11\alpha),
5,80 (s, 1H, H-4), 6,24 (t, 1H, NH), 7,28 (d, 2H, J
= 8,4 Hz, protones aromáticos), 7,59 (d, 2H, J = 8,1 Hz, protones
aromáticos), 8,30 (s, 1H, CH=N-).
La preparación se realiza de una manera análoga
a la del Ejemplo 1 a partir de
4-(17\alpha-bromometil-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
con hidroxilamina en el seno de piridina.
Punto de fusión: de 107 a 109ºC (en acetona)
\alpha_{D} = +161º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,63 (s, 3H, H-18), 3,60
(d, 2H, J = 10,4 Hz, CH_{2}), 3,79 (d, 2H, J = 9,6 Hz, CH_{2}),
4,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H-11\alpha), 5,80 (s, 1H,
H-4), 7,18 y 7,48 (2d, 4H, J = 8,4 Hz, sistema A,A',
B,B' de los protones aromáticos), 8,09 (s, 1H, CH=N-), 8,27 (s, 1H,
NOH).
LC/MS: 484,0 (M^{+} + H)
5 mmol del etilen-acetal de
4-(3,3-dimetoxi-5\alpha-hidroxi-17-oxoestr-9-en-11\beta-il)benzaldehído
se hacen reaccionar según Corey, E.J. Chaykowsky, J. (J.Am.Chem.Soc.
1962, 84, 3782) en el seno de DMF con 10 mmol de yoduro de
trimetil-sulfonio y 10 mmol de terc.-butanolato de
potasio a la temperatura ambiente en el transcurso de 3 horas, para
formar el espiroepóxido. 1,98 g del etilen-acetal de
4-(3,3-dimetoxi-5\alpha-hidroxi-17(S)-espiro-epoxi-estr-9-en-11\beta-il)benzaldehído
se disuelven en 30 ml de dimetilformamida y se enfrían a
aproximadamente 0ºC. Después de haber añadido 5 ml de ácido
bromhídrico, se agita todavía durante 10 min a 0ºC y luego se deja
que la tanda llegue a la temperatura ambiente. Después de 1 h, la
mezcla de reacción se introduce con agitación en 400 ml de una
solución acuosa de bicarbonato de sodio, separándose un precipitado
de color amarillo pálido, que se filtra con succión, se lava en
condiciones neutras y se seca. Se obtienen 1,69 g de
4-(17\alpha-bromometil-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído,
que se purifica por cromatografía. Se obtiene una espuma incolora,
que se emplea directamente en la oximación.
LC/MS: 469,0 (M^{+} + H)
\newpage
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,61 (s, 3H, H-18), 2,33
(s, 1H, OH), 3,60 y 3,78 (2d, 2H, J = 10,4 Hz y J = 10,0 Hz,
CH_{2}), 4,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H, H-11\alpha),
5,80 (s, 1H, H-4), 7,36 y 7,80 (2d, 4H, J = 8,0 Hz,
sistema A,A', B,B' de los protones aromáticos), 9,96 (s, 1H,
CH=O).
De una manera análoga a la del Ejemplo 4, a
partir de la 1(E)-oxima de
4-(17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
con 3 equivalentes de isocianato de etilo en el seno de una mezcla
(3:1) de tolueno y acetona.
Punto de fusión: a partir de 127ºC con
descomposición (en acetato de etilo)
\alpha_{D} = +263º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,42 (s, 3H, H-18), 1,24
(t, 3H, CH_{2}CH_{3}), 1,74 (s, 1H, OH), 3,68 (t, 1H,
H-17\alpha), 4,11 (q, 2H, \SigmaJ = 21,6 Hz,
CH_{2}Me), 4,40 (d, J = 6,8 Hz, 1H, H-11\alpha),
5,78 (s, 1H, H-4), 6,24 (t, 1H, NH), 7,27 (d, 2H, J
= 8,4 Hz, protones aromáticos), 7,59 (d, 2H, J = 8,1 Hz, protones
aromáticos), 8,29 (s, 1H, CH=N-).
De una manera análoga a la del Ejemplo 1, a
partir del
4-(17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9,15-trien-11\beta-il)-benzaldehído
con hidrocloruro de hidroxilamina en el seno de piridina.
Punto de fusión: de 229 a 231ºC (en acetona)
\alpha_{D} = +298º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,54 (s, 3H, H-18), 1,63
(s, 1H, OH), 4,36 (s, 1H, 17\alpha), 4,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H,
H-11\alpha), 5,72 (d, 1H, J = 6,4 Hz, protón
olefínico), 5,79 (s, 1H, H-4), 5,93 (d, 1H, J = 6,4
Hz, protón olefínico), 7,19 y 7,48 (2d, 4H, J = 8,4 y 8,8 Hz,
sistema A,A', B,B' de los protones aromáticos), 7,61 (s, 1H, NOH),
8,09 (s, 1H, CH=N-).
4,8 g de
3,3-dimetoxi-11\beta-{[4-(1,1-etilendioxi)-metil]fenil}-5\alpha-hidroxi-estr-9-en-17-ona
se disuelven en 180 ml de THF. A -70ºC se añaden gota a gota
mediando protección con argón, consecutivamente, 15 ml de una
solución 2 M de diisopropil-amiduro de litio en el
seno de una mezcla de THF, heptano y etilbenceno y 5,1 ml de
trimetil-cloro-silano. Se deja
llegar a la temperatura ambiente, se introduce con agitación en una
solución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrae con acetato de
etilo y se trata de la manera que es usual. El
etilen-acetal de
4-(3,3-dimetoxi-5\alpha-hidroxi-17-trimetilsililoxi-estra-9,15-dien-11\beta-il)benzaldehído
se aísla como una espuma de color amarillo. 6,1 g del producto bruto
se disuelven en 50 ml de acetonitrilo, se mezclan con 2,47 g de
acetato de paladio(II), se agitan durante 4 horas a la
temperatura ambiente, se filtran a través de Kieselgur (tierra de
infusorios), se concentran por evaporación, se cromatografían y se
recristalizan a partir de
terc.-butil-metil-éter.
961 mg del etilen-acetal de
4-(3,3-dimetoxi-5\alpha-hidroxi-17-oxoestra-9,15-dien-11\beta-il)benzaldehído
obtenido de esta manera se disuelven en 5 ml de metanol, se enfrían
a -10ºC, se mezclan con 30 mg de bicarbonato de sodio y a
continuación con 745 mg de CeCl_{3} x 7 H_{2}O y con 348 mg de
borohidruro de sodio en 20 ml de metanol. Se introduce con
agitación, después de 20 minutos, en una mezcla de hielo y agua, se
filtra con succión el etilen-acetal de
4-(5\alpha,17\beta-dihidroxi-3,3-dimetoxi-estra-9,15-dien-11\beta-il)benzaldehído,
se lava posteriormente con agua y la sustancia se disuelve con
acetona. Después de haber añadido 1 ml de agua y 150 mg de ácido
p-tolueno-sulfónico, los grupos
protectores se separan, y después de 2 horas se introduce con
agitación en una mezcla de hielo y agua. Se filtra con succión, se
seca y después de la cromatografía se recristaliza el
4-(17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9,15-trien-11\beta-il)benzaldehído
a partir de acetona.
Punto de fusión: de 180 a 183ºC (en acetona)
\alpha_{D} = +162°(CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,53 (s, 3H, H-18), 1,63
(s, 1H, OH), 4,37 (s, 1H, H-17\alpha), 4,50 (d,
1H, J = 7,6 Hz, H-11\alpha), 5,72 (d, 1H, protón
olefínico), 5,80 (s, 1H, H-4), 5,93 (d, 1H, J = 7,67
Hz, protón olefínico), 7,36 y 7,80 (2d, 4H, J = 8,0 Hz y 8,8 Hz,
sistema A,A', B, B' de los protones aromáticos), 9,96 (s, 1H,
CH=O).
528 mg de
4-(4'-bromo-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
se acetilan de acuerdo con el Ejemplo 3 y a continuación se oximan
de acuerdo con el Ejemplo 1.
Punto de fusión: 158-161ºC (con
descomposición, en acetona)
\alpha_{D} = +155º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,48 (s, 3H, H-18), 2,04
(s, 3H, COCH_{3}), 4,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H,
H-11\alpha), 4,62 (t, 1H, J = 7,6 Hz,
H17\alpha), 7,16 y 7,49 (2d, 4H, J = 8,0 y 8,8 Hz, sistema A,A',
B,B' de los protones aromáticos), 7,92 (s, 1H, NOH), 8,10 (s, 1H,
CH=N-).
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg de 1-[E]-oxima de
4-(17\beta-acetoxi-4'-bromo-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
se acetilan de acuerdo con el Ejemplo 3.
Punto de fusión: de 114 a 118ºC (con una mezcla
de dietiléter y n-hexano)
\alpha_{D} = +147º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,45 (s, 3H, H-18), 2,03
y 2,23 (2s, 2 x 3H, 2x COCH_{3}), 4,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H,
H-11\alpha), 4,62 (t, 1H, J = 8,4 Hz,
H-17\alpha), 7,22 y 7,65 (2d, 4H, J = 8,0 Hz,
sistema A,A', B,B' de los protones aromáticos), 8,32 (s, 1H,
CH=N-).
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
4-(17\beta-etoxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
con hidrocloruro de hidroxilamina en el seno de piridina de acuerdo
con Ejemplo 1.
Punto de fusión: de 100 a 103ºC (en acetona)
\alpha_{D} = +256º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,44 (s, 3H, H-18), 1,71
(t, 3H, CH_{2}CH_{3}), 3,33 (t, 1H, J = 8,0 Hz,
17\alpha-H), 3,5 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 4,34
(d, J = 7,6 Hz, 1H, H-11\alpha), 5,77 (s, 1H,
H-4), 7,20 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protones aromáticos),
7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protones aromáticos), 7,69 (s, 1H, NOH),
8,10 (s, 1H, CH=N-).
De una manera análoga a la del Ejemplo 5 a
partir del neopentil-acetal de
4-(3,3-dimetoxi-5\alpha,17\beta-dihidroxi-estr-9-en-11\beta-il)benzaldehído
y de bromuro de etilo y de terc.-butanolato de potasio en el seno de
THF, para dar el neopentil-acetal de
4-(3,3-dimetoxi-17\beta-etoxi-5\alpha-hidroxi-estr-9-en-11\beta-il)benzaldehído.
Punto de fusión: de 161 a 168ºC (en metanol)
\alpha_{D} = +15º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,36 (s, 3H, H-18), 0,86
y 1,03 (2s, en cada caso 3H, 3-acetal CH_{3}),
1,14 (t, 3H, CH_{2}CH_{3}), 3,26 (t, 1H, J = 8,0 Hz,
17\alpha-H), 3,3 (2s, 6H, 2x OCH_{3}), 3,48 a
3,57 (m, 6H, 3 x CH_{2}), 4,22 (d, 1H,
H-11\alpha), 4,39 [s, 1H, CH-(OR)_{2}],
5,35 (s, 1H, OH), 7,21 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protones aromáticos),
7,31 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protones aromáticos).
La subsiguiente hidrólisis para dar el
4-(17\beta-etoxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído.
Punto de fusión: de 149 a 152ºC (en
terc.-butil-metil-éter)
\alpha_{D} = +216º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,42 (s, 3H, H-18), 1,16
(t, 3H, CH_{3} de etilo), 3,31 (t, 1H, J = 8,4 Hz,
17\alpha-H), 3,48 (q, 2H, CH_{2}CH_{3}), 4,40
(d, J = 7,6 Hz, 1H, H-11\alpha), 5,78 (s, 1H,
H-4), 7,37 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protones aromáticos),
7,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protones aromáticos), 8,96 (s, 1H,
CH=O).
De una manera análoga a la del Ejemplo 3 a
partir de
4-(17\beta-hydroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
y de cloruro de benzoílo en el seno de piridina, y por subsiguiente
oximación con hidrocloruro de hidroxilamina en el seno de piridina
de acuerdo con el Ejemplo 1.
Punto de fusión: de 132 a 133ºC (en acetona)
\alpha_{D} = +219º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,61 (s, 3H, H-18), 4,38
(d, J = 7,6 Hz, 1H, H-11\alpha), 4,89 (t, 1H,
17\alpha-H), 5,79 (s, 1H, H-4),
7,19 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protones aromáticos),
7,40-7,55 (m, 5H, aromático), 7,99 (d, 2H, J = 8,0
Hz, protones aromáticos), 8,09 (s, 1H, CH=N-).
De una manera análoga a la del Ejemplo 1 a
partir de
4-(17\beta-benciloxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
y de hidrocloruro de hidroxilamina en el seno de piridina.
Punto de fusión: de 103 a 109ºC (en acetona)
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,51 (s, 3H, H-18), 3,42
(t, J = 8,0 Hz, H-17\alpha), 4,33 (d, J = 7,6 Hz,
1H, H-11\alpha), 4,49 (q, 2H, PhCH_{2}), 5,76
(s, 1H, H-4), 7,19 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protones
aromáticos), 7,25-7,34 (m, 5H, aromático), 7,48 (d,
2H, J = 8,4 Hz, protones aromáticos), 8,09 s, 1H, CH=N-).
790 mg del neopentil-cetal de
[4-(3,3-dimetoxi)-5\alpha,17\beta-dihidroxi-estr-9-en-11\beta-il)benzaldehído]
se hacen reaccionar en 15 ml de tolueno con 1 ml de bromuro de
bencilo en presencia de 675 mg de terc.-butanolato de potasio, de
acuerdo con el Ejemplo 5. El producto bruto se hidroliza en 8 ml de
acetona con 100 mg de ácido
p-tolueno-sulfónico en el transcurso
de 3 horas para dar el
4-(17\beta-benciloxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído.
Punto de fusión: de 83 a 87ºC (en acetona)
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,48 (s, 3H, H-18), 3,42
(t, 1H, H-17\alpha), 4,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H,
H-11\alpha), 4,52 (q, 2H, J = 12,0 Hz, J = 35,6
Hz, CH_{2}Ph), 5,77 (s, 1H, H-4),
7,29-7,35 (m, 5H, aromático), 7,36 (d, 2H, J = 8,4
Hz, protones aromáticos), 7,80 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protones
aromáticos), 9,96 (s, 1H, CH=O).
De una manera análoga a la del Ejemplo 1, a
partir de la 1-(E)-oxima de
4-(17\beta-metoxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
con isocianato de etilo en el seno de tolueno.
Punto de fusión: de 175 a 176ºC
\alpha_{D} = +291º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,42 (s, 3H, H-18), 1,23
(t, 3H, etilo), 3,25 (t, 1H, H-17\alpha), 3,34 (s,
3H, OCH_{3}), 3,37 (q, 2H, CH_{2}CH_{3}), 4,38 (d, J = 7,6 Hz,
1H, H-11\alpha), 5,78 (s, 1H,
H-4), 6,21 (t, 1H, NH), 7,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz,
protones aromáticos), 7,58 (s, 2H, J = 8,0 Hz, protones aromáticos),
8,28 (s, 1H, CH=N-).
De una manera análoga a la del Ejemplo 1, a
partir de
4-(4'-bromo-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)-benzaldehído
y de hidrocloruro de hidroxilamina en el seno de piridina.
Punto de fusión: a partir de 273ºC (con
descomposición, en un éter)
\alpha_{D} = +209º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,44 (s, 3H, H-18), 3,68
(t, 1H, H-17\alpha), 4,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H,
H-11\alpha), 7,17 y 7,47 (2d, 4H, J = 8,0 Hz,
sistema A,A', B,B' de los protones aromáticos), 8,09 (s, 1H, CH=N-),
8,35 (s, 1H, NOH).
El
4-(17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)-benzaldehído
se hace reaccionar de acuerdo con el Ejemplo 5 en el seno de THF con
NBS para dar el
4-(4'-bromo-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il)benzaldehído
y se purifica por cromatografía. El producto purificado se emplea
directamente en la oximación.
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,52 (s, 3H, H-18), 1,27
(s, 3H, 17\alpha-CH_{3}), 3,21 (2t, 1H, OH),
4,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H-11\alpha), 7,34 y 7,79
(2d, 4H, J = 8,0 Hz, sistema A,A', B,B' de los protones aromáticos),
9,96 (s, 1H, CH=O).
1,5 g de la
1(E)-[O-(etilamino)carbonil]oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(tetrahidropiranoíloxi)metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
se disuelven en 30 ml de ácido acético glacial y se agitan durante
24 h a 50ºC días. A continuación se incorpora con agitación en una
solución acuosa de NaHCO_{3}, se extrae con acetato de etilo, la
fase orgánica se lava con agua y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se evapora en vacío y el residuo cristalino (1,33 g) se
purifica mediante cromatografía de resolución súbita en presencia de
gel de sílice con una mezcla de tolueno y acetona.
Punto de fusión: de 164 a 166ºC (en acetona)
\alpha_{D} = +258º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} + D_{2}O [\delta, ppm]: 0,55 (s, 3H,
H-18), 1,23 (t, 3H, CH_{2}CH_{3}), 1,62 (s, 3H,
CH_{3}), 3,37 (m, 2H, CH_{2}), 3,35 y 3,79 (2d, 2H, J = 10,8 Hz,
CH_{2}OH), 4,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H-11\alpha),
5,78 (s, 1H, H-4), 7,26 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protones
aromáticos), 7,58 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protones aromáticos), 8,28 (s,
1H, CH=NOR).
Etapa
1
De una manera análoga a la del Ejemplo 9, se
transforma el etilen-acetal de
4-(3,3-dimetoxi-5\alpha-hidroxi-17-oxoestr-9-en-11\beta-il)benzaldehído
en el etilen-acetal de
4-(3,3-dimetoxi-5\alpha-hidroxi-17(S)-espiro-epoxi-estr-9-en-11\beta-il)benzaldehído.
19,4 g del etilen-acetal de
4-(3,3-dimetoxi-5\alpha-hidroxi-17(S)-espiro-epoxi-estr-9-en-11\beta-il)benzaldehído
se disuelven en 250 ml de
N-metil-2-pirrolidona.
Se añaden gota a gota 145 ml de NaOH acuoso 2 N, se calienta a 100ºC
durante 2 h, se enfría y se introduce gota a gota en 250 ml de una
solución acuosa al 10% de NH_{4}Cl. Después de haber extraído con
acetato de etilo, la fase orgánica se lava en condiciones neutras,
se seca y se evapora bajo vacío. Se obtienen 19,5 g (rendimiento
65%) del etilen-acetal de
4-(3,3-dimetoxi-5\alpha-17\beta-dihidroxi-17\alpha-hidroximetil-estr-9-en-11\beta-il)benzaldehído
como un producto bruto. El espectro de ^{1}H-RMN
en CDCl_{3} + D_{2}O [\delta, ppm]: 0,47 (s, 3H,
H-18), 3,21 y 3,22 (2s, en cada caso 3H, OCH_{3}),
3,40 y 3,74 (2d, 2H, J = 10,8 Hz, CH_{2}OH), 4,07 (m, 4H, etilen
acetal), 4,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H-11\alpha),
5,76 (s, 1H, acetal de benzaldehído), 7,23 (d, 2H, J = 8,0 Hz,
protones aromáticos), 7,37 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protones
aromáticos).
Este producto se disuelve en 120 ml de
tetrahidrofurano, se mezcla con 12 ml de agua y con 5,3 g de ácido
p-tolueno-sulfónico. Se agita
durante 4 h a la temperatura ambiente. A continuación, la solución
se neutraliza con una solución acuosa de NaHCO_{3} y se aíslan con
acetato de etilo, de acuerdo con el procedimiento de tratamiento
usual, 8,5 g de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(hidroximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
como una espuma de color amarillo claro, la cual se purifica por
cromatografía de resolución súbita (rendimiento 65%).
Punto de fusión: de 116 a 123ºC (en acetona)
\alpha_{D} = + 185º (CHCl_{3})
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,60 (s, 3H, H-18), 3,43
y 3,79 (2d, 2H, J = 10,8 Hz, CH_{2}OH), 4,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H,
H-11\alpha), 5,74 (s, 1H, H-4),
6,67 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protones aromáticos), 7,00 (d, 2H, J = 8,0
Hz, protones aromáticos), 9,98 (CHO).
Etapa
2
5,4 g de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(hidroximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
se hacen reaccionar en el seno de 50 ml de cloruro de metileno con
16,9 ml de
3,4-dihidro-2H-pirano
y 335 mg de 4-toluenosulfonato de piridinio en el
transcurso de 1 h a la temperatura ambiente. A continuación, la
solución se introduce con agitación en 100 ml de una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3}, se extrae con cloruro de metileno, la
solución orgánica se lava en condiciones neutras, se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se separa por filtración y el disolvente se
concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 7,3 g de una mezcla
de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(tetrahidropiraniloxi)-metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
y de
4-[17\beta-tetrahidropiraniloxi,17\alpha-tetrahidropiraniloxi)-metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído.
Después de una cromatografía con resolución súbita en presencia de
gel de sílice con un gradiente de mezclas de tolueno y acetona, se
aíslan 4,7 g de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(tetrahidropiraniloxi)metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído.
Pureza LC/MS: 491 (M^{+} + 1) 99% de área
(mezcla de isómeros, THP-monoéter 87% y 12%)
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,53 (s, 3H, H-18), 4,44
(d, J = 6,4 Hz, 1H, H-11\alpha), 4,56 y 4,60 (2t,
2H, CH_{2}OH), 5,79 (s, 1H, H-4), 7,36 (d, 2H, J =
8,0 Hz, protones aromáticos), 7,79 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protones
aromáticos), 9,95 (CHO).
Etapa
3
De una manera análoga a la del Ejemplo 1, a
partir de 4,75 g de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(tetrahidroxipiraniloxi)-metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído
y 603 mg del hidrocloruro de hidroxilamina en 45 ml de piridina, se
obtienen 4,8 g de oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(tetrahidropiraniloxi)metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
que se purifican por cromatografía de resolución súbita en presencia
de gel de sílice con un gradiente de mezclas de tolueno y
acetona.
Pureza LC/MS: 491 (M^{+} + 1) 99% de área
(mezcla de isómeros, THP-monoéter -93% y 6%)
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,88 (s, 3H, H-18), 4,44
(d, J = 6,4 Hz, 1H, H-11\alpha), 4,55 y 4,60 (2t,
2H, CH_{2}OH), 5,77 (s, 1H, H-4), 7,19 (d, 2H, J =
8,4 Hz, protones aromáticos), 7,46 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protones
aromáticos), 8,09 (CH=NOH).
Etapa
4
De una manera análoga a la del Ejemplo 4, a
partir de 1,32 g de la oxima de
4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(tetrahidroxipirani-
loxi)metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído con isocianato de etilo en el seno de tolueno, se obtienen 1,54 g de la 1-(E)-[O-(etilamino)-carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(tetrahidropiranoíloxi)metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído como un producto bruto, que se emplean en la etapa final sin purificación ulterior.
loxi)metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído con isocianato de etilo en el seno de tolueno, se obtienen 1,54 g de la 1-(E)-[O-(etilamino)-carbonil]oxima de 4-[17\beta-hidroxi-17\alpha-(tetrahidropiranoíloxi)metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído como un producto bruto, que se emplean en la etapa final sin purificación ulterior.
Espectro de ^{1}H-RMN en
CDCl_{3} [\delta, ppm]: 0,55 (s, 3H, H-18), 1,23
(t, 3H, CH_{2}CH_{3}), 3,4 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 4,44 (m,
1H, H-11\alpha), 4,6 y 4,90 (2m, 2H, CH_{2}OR),
5,77 (s, 1H, H-4), 6,22 (s, 1H, NH), 7,26 (d, 2H, J
= 8,4 Hz, protones aromáticos), 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protones
aromáticos), 8,29 (CH=NOR).
Claims (20)
1. Utilización de compuestos de la fórmula
general I
en la que los radicales R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} así como R^{15} y R^{16}
poseen los siguientes
significados:
- R^{1} es un átomo de hidrógeno, un radical alcanoílo con 1 a 10 átomos de carbono o un radical benzoílo eventualmente sustituido con 6-10 átomos de carbono o un radical CONHR^{5}, siendo
- R^{5} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o acilo en cada caso con 1-10 átomos de carbono o un radical alquilarilo o aralquilo en cada caso con 6-10 átomos de carbono,
- R^{2} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo CF_{3},
- R^{3} significa un átomo de hidrógeno o un grupo CH_{2}X, en el que X representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un radical alquilo con 1 ó 2 átomos de carbono, un radical (CH_{2})_{n}CH_{2}Y con n = 0 ó 1 e Y representa un átomo de halógeno, realizándose que, cuando
- R^{2} es un átomo de halógeno, R^{3} puede significar adicionalmente un grupo C_{n}F_{m}H_{o}, siendo n = 1, 2, 3, 4 ó 5, m > 1 y m + o = 2n + 1.
- R^{4} significa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcanoílo en cada caso a base de 1-10 átomos de carbono o un radical benzoílo con 6-10 átomos de carbono o un radical -CONHR^{5}, poseyendo R^{5} el significado arriba indicado,
- R^{15} y R^{16} representan átomos de hidrógeno o en común un doble enlace,
- y de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de hemorragias disfuncionales.
2. Utilización de compuestos de la fórmula
general I
en la que los radicales R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} así como R^{15} y R^{16}
poseen los siguientes
significados:
- R^{1} es un átomo de hidrógeno, un radical alcanoílo con 1 a 10 átomos de carbono o un radical benzoílo eventualmente sustituido con 6-10 átomos de carbono o un radical CONHR^{5}, siendo
- R^{5} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o acilo en cada caso con 1-10 átomos de carbono o un radical alquilarilo o aralquilo en cada caso con 6-10 átomos de carbono,
- R^{2} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo CF_{3},
- R^{3} significa un átomo de hidrógeno o un grupo CH_{2}X, en el que X representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un radical alquilo con 1 ó 2 átomos de carbono, un radical (CH_{2})_{n}CH_{2}Y con n = 0 ó 1 e Y representa un átomo de halógeno, realizándose que, cuando
- R^{2} es un átomo de halógeno, R^{3} puede significar adicionalmente un grupo C_{n}F_{m}H_{o}, siendo n = 1, 2, 3, 4 ó 5, m > 1 y m + o = 2n + 1.
- R^{4} significa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcanoílo en cada caso a base de 1-10 átomos de carbono o un radical benzoílo con 6-10 átomos de carbono o un radical -CONHR^{5}, poseyendo R^{5} el significado arriba indicado,
- R^{15} y R^{16} representan átomos de hidrógeno o en común un doble enlace,
- y de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de la dismenorrea.
3. Utilización de compuestos de la fórmula
general I
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los radicales R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} así como R^{15} y R^{16}
poseen los siguientes
significados:
- R^{1} es un átomo de hidrógeno, un radical alcanoílo con 1 a 10 átomos de carbono o un radical benzoílo eventualmente sustituido con 6-10 átomos de carbono o un radical CONHR^{5}, siendo
- R^{5} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o acilo en cada caso con 1-10 átomos de carbono o un radical alquilarilo o aralquilo en cada caso con 6-10 átomos de carbono,
- R^{2} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo CF_{3},
- R^{3} significa un átomo de hidrógeno o un grupo CH_{2}X, en el que X representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un radical alquilo con 1 ó 2 átomos de carbono, un radical (CH_{2})_{n}CH_{2}Y con n = 0 ó 1 e Y representa un átomo de halógeno, realizándose que, cuando
- R^{2} es un átomo de halógeno, R^{3} puede significar adicionalmente un grupo C_{n}F_{m}H_{o}, siendo n = 1, 2, 3, 4 ó 5, m > 1 y m + o = 2n + 1.
- R^{4} significa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcanoílo en cada caso a base de 1-10 átomos de carbono o un radical benzoílo con 6-10 átomos de carbono o un radical -CONHR^{5}, poseyendo R^{5} el significado arriba indicado,
- R^{15} y R^{16} representan átomos de hidrógeno o en común un doble enlace,
- y de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- para la preparación de medicamentos destinados a la inducción de una amenorrea.
4. Utilización de compuestos de la fórmula
general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los radicales R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} así como R^{15} y R^{16}
poseen los siguientes
significados:
- R^{1} es un átomo de hidrógeno, un radical alcanoílo con 1 a 10 átomos de carbono o un radical benzoílo eventualmente sustituido con 6-10 átomos de carbono o un radical CONHR^{5}, siendo
- R^{5} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o acilo en cada caso con 1-10 átomos de carbono o un radical alquilarilo o aralquilo en cada caso con 6-10 átomos de carbono,
- R^{2} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo CF_{3},
- R^{3} significa un átomo de hidrógeno o un grupo CH_{2}X, en el que X representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un radical alquilo con 1 ó 2 átomos de carbono, un radical (CH_{2})_{n}CH_{2}Y con n = 0 ó 1 e Y representa un átomo de halógeno, realizándose que, cuando
- R^{2} es un átomo de halógeno, R^{3} puede significar adicionalmente un grupo C_{n}F_{m}H_{o}, siendo n = 1, 2, 3, 4 ó 5, m > 1 y m + o = 2n + 1.
- R^{4} significa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcanoílo en cada caso a base de 1-10 átomos de carbono o un radical benzoílo con 6-10 átomos de carbono o un radical -CONHR^{5}, poseyendo R^{5} el significado arriba indicado,
- R^{15} y R^{16} representan átomos de hidrógeno o en común un doble enlace,
- y de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de trastornos hormonales en el caso de mujeres posmenopáusicas.
5. Utilización de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 2, en combinación con por lo menos un estrógeno
natural o sintético en baja dosificación o sus profármacos.
6. Utilización de acuerdo con la reivindicación
5, caracterizada porque el estrógeno se emplea en forma del
3-sulfamato.
7. Utilización de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizada porque el 3-sulfamato de
estrógeno es el sulfamato de
17\beta-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo.
\newpage
8. Compuestos de la fórmula general I
en la que los radicales R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} así como R^{15} y R^{16}
poseen los siguientes
significados:
- R^{1} es un átomo de hidrógeno, un radical alcanoílo con 1 a 10 átomos de carbono o un radical benzoílo eventualmente sustituido con 6-10 átomos de carbono o un radical CONHR^{5}, siendo
- R^{5} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o acilo en cada caso con 1-10 átomos de carbono o un radical alquilarilo o aralquilo en cada caso con 6-10 átomos de carbono,
- R^{2} significa un átomo de halógeno o un grupo CF_{3},
- R^{3} significa un átomo de hidrógeno o un grupo CH_{2}X, en el que
- X representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un radical alquilo con 1 ó 2 átomos de carbono, un radical (CH_{2})_{n}CH_{2}Y con n = 0 ó 1 e Y representa un átomo de halógeno, realizándose que, cuando
- R^{2} es un átomo de halógeno, R^{3} puede significar adicionalmente un grupo C_{n}F_{m}H_{o}, siendo n = 1, 2, 3, 4 ó 5, m > 1 y m + o = 2n + 1.
- R^{4} significa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcanoílo en cada caso a base de 1-10 átomos de carbono o un radical benzoílo con 6-10 átomos de carbono o un radical -CONHR^{5}, poseyendo R^{5} el significado arriba indicado,
- R^{15} y R^{16} representan átomos de hidrógeno o en común un doble enlace,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
9. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo
con la reivindicación 8, en los que R^{2} es un átomo de cloro o
bromo.
10. Compuestos de la fórmula general I de
acuerdo con la reivindicación 8, en los que R^{3} es un átomo de
hidrógeno o un grupo CH_{2}X, en el que X puede ser un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un radical
alquilo con 1 ó 2 átomos de carbono, un radical
(CH_{2})_{n}CH_{2}Y con n = 0 ó 1 e Y puede ser un
átomo de halógeno,
y X y/o Y pueden ser fluoro, cloro o bromo.
11. Compuestos de la fórmula general I de
acuerdo con la reivindicación 8, caracterizados porque
R^{4} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 4
átomos de carbono.
12. Compuestos de la fórmula general I de
acuerdo con la reivindicación 8, en los que R^{1} significa un
átomo de hidrógeno, R^{2} representa un átomo de cloro o de bromo
y R^{3} puede ser un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un
grupo CH_{2}X, representando X un átomo de flúor, cloro o bromo o
un grupo hidroxi.
13. Compuestos de la fórmula general I de
acuerdo con la reivindicación 8, a saber
1-(E)-oxima de
4-[4'-bromo-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-bromo-17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-bromo-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[17\beta-acetoxi-4'-bromo-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-O-acetil-oxima
de
4-[17\beta-acetoxi-4'-bromo-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-bromo-17\beta-metoxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-cloro-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]-benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-bromo-17\alpha-fluorometil-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-bromo-17\alpha-clorometil-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-bromo-17\alpha-bromometil-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-cloro-17\beta-metoxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-cloro-17\alpha-clorometil-17\beta-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[17\beta-metoxi-4'-trifluorometil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído,
1-(E)-oxima de
4-[4'-cloro-17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-3-oxoestra-4,9-dien-11\beta-il]benzaldehído.
14. Preparados farmacéuticos que contienen por
lo menos un compuesto de la fórmula general I de acuerdo con la
reivindicación 8, así como un vehículo farmacéuticamente
compatible.
15. Utilización de los compuestos de la fórmula
general I de acuerdo con una las reivindicaciones 8 a 13, para la
preparación de medicamentos destinados al tratamiento de la
endometriosis así como de la miomatosis uterina.
16. Utilización de compuestos de la fórmula
general I de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 a 13, para la
preparación de medicamentos destinados al control de la fertilidad
femenina.
17. Utilización de compuestos de la fórmula
general I
en la que los radicales R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} así como R^{15} y R^{16}
poseen los siguientes
significados:
- R^{1} es un átomo de hidrógeno, un radical alcanoílo con 1 a 10 átomos de carbono o un radical benzoílo eventualmente sustituido con 6-10 átomos de carbono o un radical CONHR^{5}, siendo
- R^{5} es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o acilo en cada caso con 1-10 átomos de carbono o un radical alquilarilo o aralquilo en cada caso con 6-10 átomos de carbono,
- R^{2} significa un átomo de hidrógeno,
- R^{3} significa un átomo de hidrógeno o un grupo CH_{2}X, en el que X representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un radical alquilo con 1 ó 2 átomos de carbono, un radical (CH_{2})_{n}CH_{2}Y con n = 0 ó 1 e Y representa un átomo de halógeno, realizándose que, cuando
- R^{2} es un átomo de halógeno, R^{3} puede significar adicionalmente un grupo C_{n}F_{m}H_{o}, siendo n = 1, 2, 3, 4 ó 5, m > 1 y m + o = 2n + 1.
- R^{4} significa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcanoílo en cada caso a base de 1-10 átomos de carbono o un radical benzoílo con 6-10 átomos de carbono o un radical -CONHR^{5}, poseyendo R^{5} el significado arriba indicado,
- R^{15} y R^{16} representan átomos de hidrógeno o en común un doble enlace,
- y de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- para la preparación de medicamentos destinados al control de la fertilidad femenina.
18. Utilización de acuerdo con la reivindicación
16 ó 17 en combinación con por lo menos un estrógeno natural o
sintético en baja dosificación o sus profármacos.
19. Utilización de acuerdo con la reivindicación
18, caracterizado porque el estrógeno se emplea en forma del
3-sulfamato.
20. Utilización de acuerdo con la reivindicación
19, caracterizado porque el 3-sulfamato de
estrógeno es el sulfamato de
17\beta-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo.
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