KR19990081895A

KR19990081895A - 19-노르-프레그넨 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR19990081895A
Application number: KR1019980705607A
Authority: KR
Inventors: 알랭 삐아스꼬; 쟝 라페; 레미 들랑소른느; 작끄 빠리; 쟝 끌로드 빠스깔
Original assignee: 프랑소아 루게뇽; 라보라뚜와르 떼라멕스
Priority date: 1996-01-22
Filing date: 1997-01-17
Publication date: 1999-11-15
Also published as: HK1018216A1; HUP9900684A3; SI0886645T1; JP4368945B2; CA2243504C; OA10813A; PL327998A1; ATE184015T1; IS4800A; GR3031954T3; RU2166509C2; EE9800219A; EP0886645A1; EP0785212A1; AR005500A1; DE69700470D1; DE69700470T2; AU1595597A; BR9707064A; IL125379A

Abstract

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물.

(Ⅰ)

(여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n 및 X 는 명세서에서 정의한 것과 같다.)

과 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

이들 화합물은 잔류 안드로겐 활성이 없는 뛰어난 프로게스토겐이다.

Description

19-노르-프레그넨 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물

본 발명은 치환된 19-노르-프레그넨 유도체, 이들 화합물의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물은 특이하고 강력한 황체호르몬 특성을 가지고, 잔류 안드로겐 활성이 없다.1,2 - 위치에 치환된 19-노르-프레그넨 유도체는 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, FR-A-1,525,916 은 다음 구조식의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

(여기서, R은 수소이거나 아세틸 또는 헥사노일과 같은 아실기이다.)

또한, 6-위치에 치환된 19-노르-프레그넨 유도체는 다음 문헌들에 기술되어 있다.

※ FR-A-1,524,013 는 다음 구조식의 4-프레그넨-3,20-디온으로부터 수득된 3-에놀 에테르 프레그넨 유도체에 관한 것인데, 4-프레그넨-3,20-디온으로서 6α-메틸-17α-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온이 이용될 수 있다 ;

※ DE-A-2,148,261은 다음 구조식의 6α-메틸-19-노르-프레그넨을 제조하는 방법에 관한 것이며 ;

(여기서, R_₁은 수소 또는 메틸이고 R_₂는 (C₁-C₉) 알킬 이다.)

※ BE 757,285는 3,20-디옥소-6α-메틸-17α-아세톡시-19-노르-Δ⁴-프레그넨을 함유하는 의약에 관한 것이다. 그러나 상술한 것과 같은 19-노르-프레그넨 유도체는 통상적으로 안드로겐 부작용을 나타낸다.

한편, 17α,20-이소프로필리덴디옥시-4,5-세코-3-프레그닌-5-온을 6,6-디메틸-17α-하이드록시프로게스테론으로 전환하는 방법이 미국 특허 3,891,677에 개시되어 있다.

본 발명자는 1-, 2-, 1,2- 및/또는 6-, 위치에 최소한 2개의 치환체를 가지는 19-노르-프레그넨 유도체가 잔류 안드로겐 활성 없이 강한 황체호르몬 활성을 나타낸다는 것을 밝혀냈다.

따라서 본 발명의 제일 측면은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 구조를 가진 화합물을 제공하는 것이다.

(Ⅰ)

여기서, R_₁, R_₂, R_₃, R_₄및 R₆는 각각 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₆) 알킬이고,

R₅는 수소, (C₁-C₆) 알킬 또는 -COR₇기 (R₇은 (C₁-C₆) 알킬)

n 은 0 또는 1, 그리고

X 는 산소 또는 하이드록시이미노기이고,

n=0 일 때 R_₁, R_₂, R_₃, R_₄중 최소한 2개는 수소와 다르고,

n=1 일 때 R_₃및 R_₄가 동시에 수소는 아니다.

여기서 사용된 "알킬" 은 분지된 또는 선형의 포화 탄화수소기로서, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이다.

여기서 사용된 R₇이 (C₁-C₆) 알킬인 -COR₇기는, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, t-부티릴, 발러릴 및 헥사노일이고, 좋기로는 아세틸이 바람직하다.

일반식(Ⅰ)의 화합물로서, 좋기로는 R_₁, R_₂및 R₆이 수소이고, R_₃및 R_₄는 (C₁-C₆) 알킬이고 R₅는 -COR₇기 이며 n은 0인 것이고, 특히 좋기로는 X가 산소인 것이다. 또한 R_₁, R_₂, R_₄및 R₆가 수소이고 R_₃가 (C₁-C6) 알킬이고 R₅가 -COR₇기 이며 n 이 0 인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.

또 R_₄및 R₆가 수소이고 R_₃가 (C₁-C₆) 알킬이고 R₅가 -COR₇기 이며 n 이 0 인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 더욱 바람직하다.

후자의 화합물 중에서, R₁ 이 수소이고 R₂ 가 (C₁-C₆) 알킬인 것과, R₁이 (C₁-C₆) 알킬이고 R₂ 가 수소인 것 또한 좋고, X 가 산소인 것이 특히 바람직하다.

또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서 이들 화합물은 다음의 반응도식에 따라 제조될 수 있으며,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n 및 X 는 상술한 것과 같다.

반응도식

R₃ 및 R₄가 (C₁-C₆) 알킬인 화합물 5는 다음과 같이 제조될 수 있다;

화합물 1은 DE-A-2,148,261에 기술된 것과 유사한 공정을 사용하여 제조된다. R₅가 -COR₇인 경우, 이 화합물은 에탄올과 테트라하이드로퓨란의 혼합액 중에서 수산화나트륨에 의해 비누화되고, 생성물1 (R₅=H) 은 알콜, 좋기로는 메탄올 또는 에탄올에서 결정화 한 후 물 속에서 침전시켜 분리한다. 그런 후 톨루엔에 용해하여 1 내지 10몰 당량의 에틸렌글리콜, 좋기로는 5몰 당량의 에틸렌글리콜, 트리에틸오르토포름산 및 촉매적량의 p-톨루엔설폰산을 첨가한다. 반응 혼합물을 약 20℃ 내지 80℃, 좋기로는 40℃의 온도에서 약 2 내지 8시간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하여 얼음물에 따르고 적당한 유기용매로 추출한다.

용매의 증류후 수득한 잔류물을 결정화 또는 플래시-크로마토그라피에 의해 정제하여 화합물 2를 얻는다.

화합물 2를 메틸렌 클로라이드에서 3-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)으로 처리하여 결정화 또는 플래시-크로마토그라피로 분리되는 5,6-옥시란의 혼합물(3)을 얻는다. 온도 약 20℃ 내지 60℃ 의 테트라하이드로퓨란 중에서 화합물 3에 충분한 양의 R₄ - 마그네슘 - 할라이드를 약 8시간 동안 가하고, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 처리한 후 톨루엔으로 추출하고 용매를 증발시켜서 화합물 4를 수득한다.

탈보호에 이은 3급 수산기의 탈수반응에 의해 화합물 5가 얻어지는데, 화합물 5는 스테로이드 화학에서 에스테르화 반응에 사용되는 공지의 공정에 의해 선택적으로 에스테르화 되거나, 또는 비.지.쥬판식 앤드 엠, 소프식의 신쎄시스, 1979, 123 (B.G. Zupancic and M. Sopcic, Synthesis) 또는 디.알.베네딕트 등, 신쎄시스, 1979, 428-9 (D.R Benedict et al., Synthesis)에 기술된 것과 같은 윌리암슨(Williamson) 에테르 합성의 종래 방법에 따라 알킬 할라이드에 의해 알킬화될 수도 있다.

R₃ 가 (C₁-C₆) 알킬이고 R₄ 가 수소인 화합물 6은 다음과 같이 제조된다 ;

5β-H 배열의 화합물 6은, 화합물 1 또는 화합물 5룰 테트라히드로퓨란, 아세트산 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알콜 중에서 팔라듐, 또는 팔라듐이나 백금 유도체로 수소화 시켜서 얻는다.

5α-H 배열의 화합물 6은, 에프. 캠프스 등의 테트라헤드론 레터 1986, 42,

n。 16, 4603-4609 (F. Camps et al., Tetrahedron Lett.,) 또는 알. 에스. 딜론 등의 테트라헤드론 레터 1995, 36, n。 7, 1107-8 (R.S. Dhillon et al., Tetrahedron Lett.,)에 기술된 공정을 사용하여 디티온산나트륨에 의해 화합물 1 또는 5를 화학적으로 환원하여 얻을 수 있다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같이 얻을 수 있다 ;

공지 기술 (Y.J.Abul-Hajj, J. Org. Chem., 1986, 51, 3059-61; C. Djerassi and C. R. Scholz, J. Am. Chem. Soc., 1948, 417 ; R. Joly et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1957, 366)에 따라, 화합물 6의 브롬화 반응에 이어 브롬화수소 이탈반응에 의해 화합물 7 (R₁ = R₂ = H)을 수득한다.

화합물 5 (R₅= H)는 20, 20-에탄디옥시 유도체로 변환된 후, 2 -하이드록시메틸렌 나트륨염으로 전환되고, 엔. 더블유. 아트와터 등의 져널 오르가닉 케미스트리 1961, 23, 3077-83(N.W.Atwater et al., J. Org. Chem.,)에 기술된 방법에 따라 요오드화 메틸, 요오드화 에틸, 요오드화 프로필과 같은 요오드화 알킬을 사용하여 알킬화하여 화합물 10 (R₁=H, R₂=알킬, n=0)을 얻는다.선택적으로 화합물 10 (R₁=H, R₂=알킬, n=0)의 4,5 - 이중결합의 수소화 반응에 의해 화학적으로 환원된 후 브롬화반응/브롬화수소 이탈반응에 의해 화합물 7(R₁ = H, R₂ = 알킬)을 얻는다.

디알킬구리산 리륨 〔LiCu(R₁)₂〕또는 이에 상당하는 할로겐화 알킬마그네슘을 구리 촉매 (예를 들어 CuI, CuCl 또는 CuCN) 하에서 화합물 7(R₁ = R₂ = H)에 첨가하여 화합물 12 (R₁ = 알킬)을 얻는다. 화합물 12는 스테로이드 화학에서 4,5-이중결합을 도입하기 위한 공지방법을 사용하여 화합물 10(R₁ = 알킬, R₂ = H, n = 0)으로 전환되거나, 탈수소화반응 또는 브롬화반응 / 브롬화수소 이탈반응에 의해 화합물 7(R₁ = 알킬, R₂ = H)로 변환될 수 있다. 화합물 12는 또한 화합물 10(R₂ = 알킬, n = 0)를 얻기 위한 유사한 공정에 의해 2- 위치에 알킬화될 수도 있다. 화합물 10은 상술한 바와 같이 화합물 7(R₁ = R₂ = 알킬)로 전환된다.

화합물 9 (R₁ = 수소 또는 알킬, R₂ = 수소 또는 알킬, n = 1)는 화합물 7 (R₁ = 수소 또는 알킬, R₂ = 수소 또는 알킬)을, 요오드화 트리메틸설폭소늄(좋기로는 염기로)을 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 중에서 수소화나트륨과 반응시켜 얻어진, 메틸화 디메틸설폭소늄과 반응시켜 제조한다. 또한 이들은 화합물 7을 팔라듐 또는 구리 유도체에 의해 촉매된 디아조메탄과 반응시켜 제조될 수도 있다. 한편 화합물 7 (R₁ = 수소 또는 알킬, R₂ = 수소 또는 알킬)은 염화 세륨의 존재하에서 수소화붕소 나트륨에 의해 환원되어 화합물 8 (R₁ = 수소 또는 알킬, R₂ = 수소 또는 알킬)로 된다. 화합물 8은 여러 공지된 공정 (H. E. Simmons and R. D. Smith, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5323 ; H. E. Simmons and R. D. Smith, J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 4256; Org. Synthesis, 1961, 41, 72 ; J. Furukawa et al., Tetrahedron Lett., 1966, 3353 ; J. Furukawa et al., Tetrahedron 1968, 24, 53 ; S. E. Denmark and Edwards, J. Org. Chem., 1991, 56, 6974-81)에 따라 시몬스-스미쓰(Simmons - Smith) 반응을 한다.

CrO₃/ 피리딘과 같은 여러 가지 산화제로 화합물 8의 3 -수산기를 산화하여 화합물 9를 얻는다.

화합물 9 (R₁ = 수소 또는 알킬, R₂ = 수소 또는 알킬, n = 0 또는 1)는 실릴 에놀 에테르로 전환되고, 아세트니트릴 환류 속에서 팔라듐 아세테이트로 탈수소화되어 화합물 10이 수득된다. 한편, 4,5 - 이중결합은, 화합물 7에 대해 상술한 것과 유사한 과정을 사용하여 브롬화반응 후 브롬화수소 이탈반응에 의해 도입될 수 있다. 디옥산과 피리딘의 혼합물 내에서 염산하이드록실아민으로 화합물 10을 농축하여 화합물 11을 얻는다.

본 발명에 따른 화합물은 특징적이고 강력한 황체호르몬(월경전기제) 특성을 가진다. 따라서 이들 화합물은, 월경이상(핍혈 월경, 과소월경, 이차적 무월경, 월경전 긴장, 두통, 양수유지, 우울전환), 유방질환(순환성 유방통, 양성 유방질환, 유방종양), 장궁내막질환(과형성, 악성 전환전 종양)을 포함하는 에스트로겐/프로게스테론 불균형이나, 또는 생식선자극 / 생식선 분비의 저해를 요하는 여성의 자궁내막증, 다낭성 난소증, 남성의 전립선질환 등의 상태에 관련된 다양한 내분비계 부인과 질환의 치료에 유용하다.

한편, 본 발명에 따른 화합물은, 단독으로 또는 에스트라디올(oestradiol), 에티닐 에스트라디올 또는 테스토스테론과 같은 성 스테로이드의 유효량과 조합하여 피임제로 사용될 수 있으며, 또한 폐경기후 여성의 호르몬 대체치료 요법을 위해 단독으로 또는 에스트로겐 과 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 월경전기 활성은 주로 2개의 특징적 실험 모델, 즉 생체 외에서 프로게스테론 수용체 (PR)에 대한 친화도와, 생체 내에서 토끼자궁의 자궁내막 변형으로 평가될 수 있다.

인체 PRs는 T47-D 세포주의 배양으로 쉽게 많은 양을 이용할 수 있다. (엠. 비. 목커스 등., 엔도크리놀로지 1982, 110, 1564 - 1571). 인체 T47-D 세포 PR에 대한 상대적 결합 친화도 (RBA)는 미리 기술한 것과 같이 (J. Botella 등의 J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 1994, 50, 41-47) 표지된 특정 리간드로서 〔³H〕-ORG 2058을 사용하고, (G. Fleischmann 과 M. Beato의 Biochim. Biophys. Acta, 1978, 540, 500 -517) 및 비방사성 기준 프로게스틴

으로 노메제스트롤 아세테이트를 사용하여 측정한다. 1/2ⁿ희석도(dilution scheme)에 따른, 4와 256nM 사이에서 선택된, 6가지 다른 농도의 비표지 스테로이드와 2nM의 〔³H〕-ORG 2058 에 대해 경쟁적 배양을 4℃에서 3시간동안 수행하였다.

각 실험에 대해 변위곡선을 작성하고 〔³H〕-ORG 2058 의 특정 결합의 50% 저해농도를 각 곡선에서 계산하였다. (IC₅₀).

표 1. 인체 T47-D 세포 프로게스테론 수용체에 대한 상대 결합 친화도.

프로게스틴 IC₅₀(a) in nM (n) RBA

노메제스트롤 아세테이트 8.9±2.0 (8) 100%

실시예1의 화합물 27.8±2.0 (4) 32%

실시예4의 화합물 22.8±1.7 (4) 39%

실시예5의 화합물 17.7±2.4 (4) 50% (a) 평균±s.e.m. ; (n) 실험 수.

생체 내에서 가임신 활성의 검출과 정량을 하기 위한, 하나의 특이한 약리학적 시험법이 30년대 중반 이래로 표준화되었는데, 이것은, 아주 미량의 프로게스틴에 반응하여, "덴텔레(dentelle)" 라고 불리는 조밀하게 채워지고 엇갈리게 짜여진 상피세포 망상조직으로 자궁내막이 전형적으로 변형하는, 에스트로겐을 주입한 미성숙 암컷 토끼 자궁의 특성에 기초한다. 6일간 에스트로겐을 주입 (전체 피하주사 용량은 에스트라디올 벤조에이트 30μg / 토끼 )한 후, 5일간 프로게스틴 처리를 포함하는 본래의 시험법은 1930년에 씨. 클라우베르그(Clauberg) 의 Zentr. Gynakol 1930, 54, 2757-2770에 의해 고안되었다. 덴텔레의 현미경적 외관의 강도를 평가하기 위해 사용된 반-정량적(semi-quantitative) 스케일은 엠.케이.맥파일 (M. K. McPhail) 의 J. Physiol (런던), 1934, 83, 145-146에 의해 제안되었다. 이러한 전반적인 크라우베르그 - 맥파일의 방법은, 생체 내에서 추정되는 황체호르몬의 활성에 대하여 스테로이드를 스크린 하는데 광범위하게 사용되었고, 노르제스티메이트(A Phillipns et al., Contraception, 1987, 36, 181-192) 또는 데소제스트렐(J. Van der Vies and J. De Visser, Arzneim. Forsch./Drug Res., 1983, 33, 231-236)과 같은 신규 프로게스틴의 기본적인 호르몬 성질의 일부가 된다.

황체호르몬 효력은, 덴텔레의 반 최대자극을 유발하는 데 필요한 용량, 즉 평균 맥파일 등급이 2를 기록하기 위해 필요한 용량에 반비례 한다. 이 ED₅₀은 용량 -반응곡선에서 구할 수 있고, 전체 복용량/토끼/5일로 표현된다. 모든 화합물은 카르복시 - 메틸셀루로스 용액에 현탁시킨 현탁액으로써 강제 섭식에 의한 경구투여로 시험하였다. 최대 투여량은 1㎎으로, 강력한 경구 활성을 갖는 19-노르프로게스테론-유도 프로게스틴인 노메제스트롤의 ED₅₀의 약 5배에 상당하는 양이다.(J. Paris et al., Arzneim. Forsch./Drug Res., 1983, 33, 710-715).

표 2 ; 경구투여(위관을 통한 강제섭식)에 의한 클라우베르그-맥파일 시험.

프로게스틴 ED₅₀(a) (μg/토끼/5일) (n) 상대활성

노메제스트롤 아세테이트 170±41 (5) 100%

실시예1의 화합물 152±28 (3) 112%

실시예4의 화합물 66±11 (2) 258%

실시예5의 화합물 ＞750±6.0 (1) ＜ 17%

(a) 평균±s.e.m. ; (n) 실험 수.

잔류 안드로겐의 잠재성은 여성에 있어서 남성호르몬성 부작용의 강력한 전조가 되기 때문에, 이 잔여 안드로겐의 잠재성은 신규 프로게스틴에 대해 평가되는 중요한 특징이다. 안드로겐 활성의 약리학적 모델은, 10일간 투여후 복부 전립선 및 정낭의 비대를 종말점으로 하여, 거세한 미성숙 수컷 랫트에서 스테로이드 또는 관련 화합물을 스크린하는 것으로 표준화 되어 있다. (R. I. Dorfman의 Methods in Hormone Research, 2권, 런던, Academic Press, 1962; 275-313 ; A. G. Hilgar and D. J. Hummel, Androgenic and Myogenic Endocrine Bioassay Data, 미국, 디파트먼트 오브 헬쓰, 에듀케이션 앤드 웰페어, 와싱톤 디.씨. 1964) 메드록시프로게스테론 아세테이트는, 6α-메틸프레그넨 유도체인데, 이는 주된 프로게스테론 활성 외에도 약한 안드로겐 특성을 갖고 있음이 잘 알려져 있다. (M. Tausk and J. de Visser, In International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Section 48 : Progesterone, Progestational Drugs and Antifertility Agents, volume Ⅱ, OXFORD, Pergamon Press, 1972 : 35-216) ; 따라서 메드록시프로게스테론 아세테이트가 본 발명에 따른 화합물들의 잔류 안드로겐 활성 시험에서 기준화합물로 선택되었다.

실시예 1 및 4 의 화합물은 미성숙 거세한 수컷 랫트 모델에서 잔류 안드로겐 활성에 대해, 각각 메드록시프로게스테론 아세테이트 와 씨프로테론 아세테이트(강력한 프로게스테론 활성을 가진 1,2α-씨클로메틸렌 프로그넨 유도체)를 비교로 하여 위관 강제 섭식(PO)에 의해 시험된다 ; 테스토스테론은 피하주사 (SC) 에 의해 표준 안드로겐제로서 사용된다.

표 3 ; 실시예 1 화합물의 잔류 안드로겐 활성.

스테로이드 투여량(mg/동물/일) 복부 전립선(mg) 정낭(mg)

거세한 대조군 - 12.0±0.9 12.3±0.7

테스토스테론(피하주사) 0.05 90.4±4.4*** 90.3±6.7***

메드록시프로게스테론 20 29.1±1.4*** 19.9±1.8**

아세테이트(경구투여)

실시예 1 (경구투여) 20 13.0±0.3 ns 10.4±0.5 ns

그룹당 8마리의 평균 ± s. e. m ; **p ＜ 0.01 및 *** p ＜ 0.001

ns ; 대조군과 통계적으로 차이가 없음.

표 4 ; 실시예 4 화합물의 잔류 안드로겐 활성.

스테로이드 투여량(mg/동물/일) 복부 전립선(mg) 정낭(mg)

거세한 대조군 - 11.8±0.6 10.4±0.6

테스토스테론(피하주사) 0.05 80.9±3.4*** 79.0±5.3***

시프로테론 아세테이트 20 15.3±1.3* 11.3±0.6 ns

(경구투여)

실시예 4 (경구투여) 20 12.1±0.4 ns 11.2±0.5 ns

그룹당 7또는 8마리의 평균 ± s. e. m ; * p ＜ 0.05 및 *** p ＜ 0.001

ns ; 대조군과 통계적으로 차이가 없음.

실시예 1 및 4의 화합물은 수컷 부대 성기관의 성장에 완전히 비활성이다(표3 및 4).

메드록시프로게스테론 아세테이트는 양 기관의 중량이 약 2배정도 되게 하지만(표3), 씨프로테론 아세테이트의 자극효과는 매우 약하고 복부 전립선에 한정되며 통계적 유의성의 경계선상에 있다(표4). 따라서 본 발명에 따른 화합물은 어떠한 잔류 안드로겐 활성이 없는 강력한 프로게스토겐이다.

또다른 측면에 따르면, 본 발명은 적당한 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합되어, 유효량의 구조식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 더욱이 상기 조성은 유효량의 에스트로겐을 함유할 수도 있다.

본 발명의 또다른 측면은 내분비-부인과 질환의 치료 또는 예방 방법 및 생식선자극 / 생식선 분비 저해의 방법을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 상기한 각 상태에 대해 치료에 유효한 양으로 투여될 수 있다. 기술된 활성 화합물은, 유사한 적응증에 사용되는 다른 제제의 투여 형태와 같은 방법으로 투여될 수 있다.

통상, 본 발명에 따른 화합물의 필요한 일일투여량은, 구조식(Ⅰ)의 활성 화합물 1일당 0.001 내지 1㎎/kg체중 범위이다. 대개의 상태는, 1일당 0.002 내지 0.2 ㎎/kg체중의 투여량 수준의 처치에 반응한다. 따라서 50kg 인 환자에 대한 투여량은 1일당 약 1mg, 좋기로는 1일당 약 0.1 내지 10㎎ 사이이다.

질병의 특이한 임상적 상태에 따라서, 투여는 확립된 전신적 투여 경로, 예를 들어, 경구 또는 혈관내, 근육내, 피하 또는 경피 경로와 같은 비경구 경로, 또는 질, 눈 또는 코를 통해, 고체, 반고체 또는 액체의 제형, 예를 들어, 정제, 좌제, 환제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 크림, 겔, 임플란트, 패치, 질좌제, 연무제, 점안제, 에멀젼 등으로 투여 될 수 있으며, 좋기로는 고정 투여량의 편리한 복용을 위해 적당한 단위 용량 제형이 바람직하다. 약학적 조성물은 통상적인 담체 또는 운반체와 구조식(Ⅰ)의 화합물을 포함하며 추가로 의학적 제제, 약제학적 제제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.

원한다면, 투여되는 약학적 조성물은 또한 소량의 습윤 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 비독성 보조물질 예를 들어, 소디움 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 구조식(Ⅰ) 의 화합물과 조합한 약제학적 담체를 포함하는 약학적 조성물로서 주로 투여된다. 제형 중의 약물량은 이 분야의 전문가에 의해 적용되는 전 범위 내에서 다양하게 될 수 있는데, 예를 들면 전체 제형 중 약 0.01 중량 퍼센트(wt %)에서 99.99 wt % 의 약물과 약 0.01 wt%에서 99.99 wt%의 부형제이다.

상기한 상태들에 대해 바람직한 투여 형태는, 병의 호소 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 일일 용량 복용법을 사용한 경구투여 방법이다. 상기 경구투여를 위해, 구조식(Ⅰ)의 선택된 화합물을, 만니톨, 유당, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 사카린, 탈크, 셀루로스, 글루코스, 젤라틴, 슈크로스, 마그네슘 카본네이트 등의 요즘 사용되는 약제학적 부형제와 섞어서 약제학적으로 허용되는, 비독성 조성물을 형성한다. 이런 조성은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 서방형 제제 등의 형태를 취한다. 이런 조성은 본 발명에 따른 활성 화합물의 0.01wt% 내지 99.99 wt% 함유할 수 있다.

바람직하기로는 조성물은 당의정 또는 당의환의 형태를 갖는 것이 좋으며, 이 조성물은 활성 성분과 함께 유당, 슈크로스, 디칼슘 포스페이트 등과 같은 희석제 ; 전분 또는 그 유도체와 같은 붕해제 ; 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 윤활제 ; 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아카시아 검, 젤라틴, 셀룰로스 및 그 유도체 등과 같은 결합제를 포함한다.

본 발명은 이하 실시예에서 보다 자세히 설명하며, 약어는 다음과 같다.

s : 단일

d : 이중

t : 삼중

q : 사중

m : 다중

dd : 이중의 이중

bs : 넓은 단일

실시예 1 :

17α-아세톡시-6,6-디메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔(5)

A/17α-하이드록시-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔(1)

무수에탄올과 테트라하이드로퓨란(200mL)내의 17α-아세톡시-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔 (100g, 268mmol) 용액에 1N 수산화 나트륨 (300mL, 300mmol)을 실온에서 45분간 추가한다. 이용액을 교반(8 시간) 하고 얼음물 (4000mL)에 따른다. 침전물을 여과하고 진공하에서 50℃로 건조한다. (수율 : 70g, 78.9%), mp : 172℃

¹H-NMR (CDCl_3,δ): 0.79(s, 3H) ; 1.25(d, 3H) ; 2.29(s, 3H) ; 2.68 (m, 1H) ; 5.87 (s, 1H).

B/비스-3,3-20,20-에탄디옥시〕-17α-하이드록시-6-메틸-19-노르-프레그나-5-엔(2)

무수 에틸렌 글리콜(1000mL), 아세토니트릴(700mL) 및 트리에틸오르토포름산 (105mL, 633 mmol) 내 화합물 1 (70g, 211 mmol) 의 현탄액에 파라톨루엔설폰산 무수물(5.25g, 27.6mmol)을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 트리에틸아민(8mL, 57.4mmol)로 중화한다. 농축하여 1000mL로 한 다음, 현탁액을 물(4000mL)에 붓는다. 침전물을 여과하고 진공하에서 60℃에서 건조한다 (수율 : 81g, 92.1%) mp : 214℃.

¹H-NMR (CDCl_3,δ): 0.85(s, 3H) ; 1.40(s, 3H) ; 1.65(s, 3H) ; 2.80(m, 1H) ; 4.00 (m, 8H).

C/5α. 6α-에폭시-비스〔3,3,-20,20-에탄디옥시〕-17α-하이드록시-6β-메틸-19-노르-프레그난(3)

메틸렌 클로라이드(800 mL)내 화합물 2 (70g, 167mmol) 의 용액에 메틸렌 클로라이드(250 ml) 내 MCPBA (43.29g, 200.17mmol., 순도 80%) 의 용액을 추가한다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 침전물을 여과하고 유기층을 NaHSO₃와 탄산수소나트륨 용액으로 수세한다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조, 농축하고 잔류물을 용출용매로 톨루엔/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔로 플래시 - 크로마토그라피하여 20.3g 의 표제 화합물을 얻는다 (수율 : 27.63%), mp : 220℃.

¹H-NMR (CDCl_3,δ): 0.80(s, 3H) ; 1.25(d, 3H) ; 1.35(s, 3H) ; 4.00 (m, 8H).

D/비스〔3,3,-20,20-에탄디옥시〕-5α,17α-디하이드록시-6,6-디메틸-19-노르-프레그난(4)

테트라하이드로퓨란(1200mL) 내 화합물 3 (30g, 69mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란/톨루엔 혼합물(250mL, 345mmol) 내 1.4M 메틸 마그네슘 브로마이드를 첨가한다. 이 용액을 밤새 환류 교반한다. 혼합물을 얼음과 포화 염화 암모늄 (1000mL) 의 혼합액에 따른다.

반응 혼합물을 톨루엔으로 추출하고 물로 수세한 후 Na₂SO₄로 건조한다. 용매 증발후 잔류물을 용출용매로 톨루엔/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피 한다. (수율 : 15.4g, 49.55%), mp : 212℃.

¹H-NMR (CDCl_3,δ): 0.85(s, 3H) ; 0.95(s, 6H) ; 1.35(s, 3H) ; 4.00 (m, 8H).

E/17α-아세톡시-6,6-디메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔.

아세톤(300mL)과 물(30mL) 내 상기화합물(30.8g, 68.33mmol)에 파라 - 톨루엔설폰산 일수화물(1,33g, 7mmol)을 추가한다. 반응혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. NaHCO₃로 중화한 후 이 혼합물을 얼음물 (100mL)에 따르고 메틸렌 클로라이드로 두 번 추출한다. 유기층을 물로 수세하고 건조(Na₂SO₄) 및 농축하여 24.3g 의 5α, 17α- 디하이드록시-6,6-디메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그난을 얻는다. (수율 : 98.2%) mp : 224℃.

¹H-NMR (CDCl_3,δ): 0.75(s, 3H) ; 0.91(s, 3H) ; 1.08(s, 3H) ; 2.29 (s, 3H).

아세트산(120mL) 내 이 화합물(15g, 41.20mmol)의 용액에 H₂SO₄(98%) 몇 방울을 적하한다. 이 혼합물을 5시간에 걸쳐 60℃로 가열한 후 이를 NaHCO₃로 포화된 용액에 따르고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 건조하고 (Na₂SO₄) 증류하여 12.3g 의 17α-하이드록시-6,6-디메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔을 얻는다. (수율 : 96.3%), mp : 172℃.

¹H-NMR (CDCl_3,δ): 0.79(s, 3H) ; 1.15(s, 6H) ; 2.09(s, 3H) ; 5.97 (s, 1H).

아세트산(120mL) 과 아세트산 무수물(70mL) 내 이 화합물(12.3g, 35.7mmol) 의 용액에 p-톨루엔설폰산 (2.5g, 13.2mmol)을 추가한다. 이 화합물을 실온에서 12시간 교반한다. 반응 종료후 과잉의 무수물은 물에 의해 분해한다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 IN 수성 NaOH 용액으로 수세한다. 유기층을 건조하고(Na₂SO₄) 농축한다. 잔류물을 톨루엔/에틸 아세테이트를 용출 용매로 사용하여 플래시 크로마토그래피 하여 디이소 프로필 에테르에서 재결정한다. (수율 : 7g, 50.81%), mp : 200℃.

¹H-NMR (CDCl_3,δ): 0.71(s, 3H) ; 1.18(s, 6H) ; 2.05(s, 3H) ; 2.11 (s, 3H) ; 5.99 (s, 1H).

실시예 2 및 3 :

17α-아세톡시-6β-에틸-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔(5.a) 및 17α-아세톡시-6β-프로필-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4엔(5.b).

화합물 5에 기술된 공정을 사용하여 화합물 3으로부터 출발하지만 메틸 마그네슘 브로마이드 대신 에틸 또는 프로필 마그네슘 브로마이드를 사용하여 다음 화합물을 수득한다 : 17α-아세톡시-6β-에틸-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔, mp : 160℃(실시예 2).

¹H-NMR (CDCl_3,δ): 0.7(s, 3H) ; 0.72(t, 3H) ; 1.08(s, 3H) ; 2.05 (s, 3H) ; 2.11 (s, 3H) ; 5.95 (s, 1H) ;

및 17α-아세톡시-6β-프로필-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔(실시예 3)

실시예 4 :

17α-아세톡시-1α, 2α-메틸렌-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔(10).

A₁/17α-아세톡시-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그난(6)

NaHCO₃(14.65g, 174.46mol) 을 함유하는 디옥산(100mL) 및 물(100mL)내 17α-아세톡시-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그난-4-엔(10g, 26.84mmol) 의 용액에 디티온산나트륨(7.9g, 38.5mmol)을 추가하고 이 반응혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고 이때 추가로 디티온산 나트륨을 각 7.9g 씩 세몫으로 하여 추가한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용액이 투명해질 때까지 냉각수를 추가한다. 그 후 이용액을 디에틸 에테르로 추출, 건조((Na₂SO₄) , 진공하에서 농축하고 플래시 -크로마토그라피(톨루엔/에틸 아세테이트)하여 2g 의 화합물 6을 얻는다. (수율 : 20%), mp :202℃.

¹H-NMR (CDCl_3,δ): 0.65(s, 3H) ; 0.86(d, 3H) ; 2.03(s, 3H) ; 2.09 (s, 3H) ; 2.31 (m, 3H) ; 2.62(m, 1H) ; 2.90 (m. 1H).

B₁/17α-아세톡시-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-1-엔(7)

아세토니트릴(300mL) 내 화합물 6 (20g, 53.40mmol) 과 Pd(OAc)₂ (14.38g, 64.05mmol) 의 혼합물을 8시간 환류시킨다. 냉각후 팔라듐을 여과하여 제거하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 용출용매로 톨루엔/에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔로 플래시-크로마토그라피하여 7g의 화합물 7을 얻는다. (수율 : 35%), mp : 186-188℃.

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.69(s, 3H) ; 0.93(d, 3H) ; 2.07(s, 3H) ; 2.12 (s, 3H) ; 2.76 (d, 1H) ; 2.94 (m, 1H) ; 6.02 (dd, 1H) ; 7.11 (dd, 1H).

C₁/17α-아세톡시-1α, 2α-메틸렌-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그난 (9)

디메틸 설폭사이드(50mL) 내 트리메틸설폭소늄 요오다이드 (7.68g, 34.91mmol) 의 교반 현탁액에 오일 (oil ; 60%) (1.53g, 38.2mmol) 내 수소화나트륨을 첨가한다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 교반한 후 화합물 7 (2.97g, 7.98mmol)을 첨가한다. 3시간 후 이 반응 혼합물을 물에 따른다. 여과하여 고상의 결과물을 수집한 후, 용출용매로 톨루엔/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔로 플래시-크로마토그라피하여 1g 의 화합물 9를 얻는다. (수율 : 33%), mp : 204℃.

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.68(s, 3H) ; 0.84(d, 3H) ; 2.02(s, 3H) ; 2.12 (s, 3H) ; 2.52 (dd, 1H) ; 2.92 (m, 1H).

D₁/17α-아세톡시-1α, 2α-메틸렌-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔.

테트라하이드로퓨란 (80mL) 내 화합물 9 (4g, 10.35mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (3.83g, 11.38mmol)을 조금씩 가한다. 30분후 이 혼합물을 여과하고 증류하여 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 물로 수세하고 건조((Na₂SO₄)한다. 용매를 증발시켜 5g 의 갈색 오일을 얻어 여기에 디메틸포름아미드(80mL), Li₂CO₃ (1.53g, 20.70mmol) 및 LiBr (0.90g, 10.35mmol)을 추가한다. 이 혼합물을 140℃에서 1시간동안 가열한다. 냉각후 염을 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 농축한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 후 물로 수세하고 Na₂SO₄로 건조한다. 용출용매로 톨루엔/에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔로 필래시-크로마토그라피하여 2g 의 표제 화합물을 얻는다. (수율 : 50%), mp : 210℃.

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.71(s, 3H) ; 1.09(d, 3H) ; 2.04(s, 3H) ; 2.12 (s, 3H) ; 2.42 (m, 1H) ; 2.84 (m, 1H) ; 5.65 (s, 1H).

A₂/ 한편, 화합물 10은, Pd(OH)₂를 촉매로하여 아세트산 내 17α-아세톡시-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔의 수소화 반응으로부터 수득된 17α-아세톡시-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-5β-프레그난으로부터 제조될 수 있다.

B₂/ 그 후, THF(200mL) 내 결과 화합물 (20g, 53mmol) 의 냉각된 용액에 피리디늄 트리브로마이드 17.1g(53mmol)를 추가한다. 2시간 후 이 혼합물을 여과하고 얼음물에 따르고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 용매를 증류하여 23.8g 의 조(組) 17α-아세톡시-2α-브로모-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-5β-프레그난을 얻고, D₁단계에서 상술한 조건으로 브롬화수소 이탈반응시켜 15.9g 의 17α-아세톡시-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-5β-프레그나-1-엔(7.a)을 얻는다 (수율:80%), mp : 184℃.

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.69(s, 3H) ; 0.9(d, 3H) ; 2.02(s, 3H) ; 2.1 (s, 3H) ; 2.9 (m, 1H) ; 6.02 (d, 1H).

C₂/17α-아세톡시-3α-하이드록시-6α-메틸-20-옥소-19-노르-5β-H-프레그나-1-엔(8.a)

0℃ 로 냉각된 메탄올 (200mL) 내 B₂단계에서 수득한 화합물 10g (27mmol) 과 세륨 클로라이드 육수화물 12g에 붕소화수소 나트륨 2,5g (54mmol)을 조금씩 첨가한다.

그후 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 얼음물에 따르고 침전물을 여과하여 얻어 건조하고 디이소프로필 에테르로 재결정하여 3.6g 의 8.a를 얻는다.(수율 : 35.6%), mp : 211℃

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.65(s, 3H) ; 0.92(d, 3H) ; 2.0(s, 3H) ; 2.1 (s, 3H) ; 2.9 (m, 1H) ; 4.32 (m, 1H) ; 5.64 (d, 1H) ; 5.96 (dd, 1H).

D₂/17α-아세톡시-1α, 2α-메틸렌-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-5β-프레그난 (9.a)

-25℃의 디클로로에탄 (200mL) 내 화합물 8.a 3g (80mmol)에 헥산내 1N 용액의 디에틸 아연 40mL을 점적하고 디요오도메탄 6.45mL을 점적하여 추가한다. 실온에서 하룻밤 후 흰색 혼합물을 염화 암모늄 용액에 따르고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 용매의 증류후 잔류물을 용출용매로 톨루엔/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔로 플래시-크로마토그라피하여 1.43g 의 3α-하이드록시-1α, 2α-메틸렌 유도체를 얻는다.

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.4(m, 2H) ; 0.68(s, 3H) ; 0.85(d, 3H) ; 2.05 (s, 3H) ; 2.16 (s, 3H) ; 2.9 (m, 1H) ; 4.13 (m, 1H).

3α-하이드록시-1α, 2α-메틸렌 유도체를 아세톤에서 죤스(Jones) 시약으로 산화하여 1g 의 9.ａ를 얻어, (수율 70%) D₁단계에서 기술한 것과 동일한 과정으로 화합물 10으로 전환한다.

실시예 5 :

17α-아세톡시-1β, 2β-메틸렌-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔 (10.a)

A/17α-아세톡시-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-5β-프레그난(6.a)

아세트산(5 mL) 과 목탄상에 20% Pd(OH)₂(200mg)을 함유한 메탄올(200mL)내 화합물1 (20g, 53.69mmol)을 H₂1기압 하에서 수소화반응시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트 내에서 결정화하여 12.06g 의 화합물 6.a를 얻는다 (수율 : 60%), mp : 204℃

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.63(s, 3H) ; 0.80(d, 3H) ; 2.01(s, 3H) ; 2.10 (s, 3H) ; 2.91 (m, 1H).

B/17α-아세톡시-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-5β-프레그나-1-엔(7.a)

화합물 7.a 는 실시예 4의 B₂단계에 기술된 절차를 따라 30%의 수율로 제조된다. mp : 184℃.

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.68(s, 3H) ; 0.92(d, 3H) ; 2.03(s, 3H) ; 2.09 (s, 3H) ; 2.92 (m, 1H) ; 6.03 (d, 1H) ; 7.16(dd, 1H).

C/17α-아세톡시-1β, 2β-메틸렌-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-5β-프레그난-(9.b)

화합물 9.b는 실시예 4 의 C₁ 및 D₁단계에 기술된 절차에 따라 30%의 수율로 제조된다. mp : 174-176℃.

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.61(s, 3H) ; 0.79(d, 3H) ; 2.01(s, 3H) ; 2.11 (s, 3H) ; 2.88 (m, 1H).

D/7α-아세톡시-1β,2β-메틸렌-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔.

이 화합물은 실시예 4의 D₁단계에 기술된 절차에 따라 19%의 수율로 제조된다. mp : 247℃.

IR(KBr, cm-¹) : 1730νC=O ; 1720νC=O ; 1644νC=O ; 1458νC=C.

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.59(s, 3H) ; 0.94(d, 3H) ; 1.95(s, 3H) ; 2.00 (s, 3H) ; 2.37 (d, 1H) ; 2.82 (m, 1H); 5.52(s, 1H).

실시예 6 및 7 :

17α-아세톡시-1β, 2β-메틸렌-3E-하이드록시이미노-6α-메틸-20-옥소-19-노르-프레그나-4-엔 (11) 및 17α-아세톡시-1β, 2β-메틸렌-3Z-하이드록시이미노-6α-메틸-20-옥소-19-노르-프레그나-4-엔 (11.a)

디옥산 (50mL) 내 화합물 10.a(1.24g, 3.25mmol)의 용액에 염산 하이드록실아민 (0.45g, 6.46mmol) 과 피리딘 (3.1mL)을 연속적으로 첨가한다. 이 혼합물을 가열하여 1.5시간 동안 환류한다. 그 후 반응혼합물을 얼음물에 따르고 1N 염산 용액으로 산성화한다. 메틸렌 클로라이드로 추출하고 용매를 증류시켜 1.29g 의 조 생성물을 얻어 용출용매로 톨루엔/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시-크로마토그라피 한다.

용출된 첫번째 산물은 E 이성체 (isomer)이고 에탄올로 결정화한다 (0.3g, 수율 : 28.8%), mp 172℃ (실시예 6)

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.5(q, 1H) ; 0.65 (s, 3H) ; 1.02-1.04(d, 3H) ; 2.05 (s, 3H) ; 2.12 (s, 3H) ; 2.95 (m, 2H) ; 5.62 (s, 1H).

용출된 두 번째 산물은 Z 이성체이고 무수에탄올과 디이소프로필 에테르의 혼합용액으로 결정화한다. (0.080g, 수율 : 7.7%), mp : 168℃ (실시예 7)

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.681(s, 3H) ; 1.08-1.1(d, 3H) ; 2.05(s, 3H) ; 2.12(s, 3H) ; 2.95 (m, 1H) ; 6.32 (s, 1H).

실시예 8 :

17α-아세톡시-2α, 6α-디메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔 (10.b)

20,20-에탄디옥시-17α-하이드록시-6α-메틸-19-노르-프레그나-4-엔(화합물 5로부터 제조됨, R₃=CH₃, R₅= H, R₆=H, R_₄=H) (10g, 26.7mmol), 소디움 메톡사이드 (8.25g, 152.2mmol) 및 포름산 에틸 (12.71g, 171.6mmol) 의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 그 후 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 수세하여, 더 이상 정제하지 않고 사용되는, 11g 의 조 2 - 하이드록시메틸렌 소디움 염 유도체를 얻는다.

아세톤(180mL) 내 이 화합물 (11g) 에 포타슘 카보네이트 (13.5g, 98mmol)및 요오드화 메틸(46.4g, 326.8mmol)을 추가하고 이 혼합물을 실온에서 12시간 교반한다. 여과 후 유기 용액은 1N NaOH 용액에 따르고 메틸렌 클로라이드로 추출, 건조 (Na₂SO₄)하고 진공하에서 농축하여 조 생성물 (12.70g)을 얻고, 여기에 메탄올 (70mL) 과 물 (6.6mL) 에 수산화 나트륨 6.66g (166.5mmol) 의 용액을 추가한 뒤, 5시간 동안 환류한다. 냉각 후 혼합물을 1N 염산 용액으로 pH=1 로 산성화 시킨 후 물에 따른다. 침전물을 수거하여 물로 수세하고 건조한다. 실리카 겔 (톨루엔/에틸 아세테이트)로 플래시 -크로마토 그라피하여 표제화합물의 17α-하이드록시 유도체 4.10g을 얻는다 (수율 : 40%)

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.78(s, 3H) ; 1.10(d, 6H) ; 2.27(s, 3H) ; 2.68(t, 1H) ; 2.83 (s, 1H) ; 5.87 (s, 1H).

이것은 화합물 6.α에 대해 기술된 절차에 따라 그의 아세틸 유도체로 전환된다. 수율 30%, mp:144℃

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.7(s, 3H) ; 1.13(d, 6H) ; 2.06(s, 3H) ; 2.12(s, 3H) ; 2.95 (t, 1H) ; 5.88 (bs, 1H).

실시예 9 :

17α-아세톡시-1α, 6α-디메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔 (10.c)

A/17α-아세톡시-1α, 6α-디메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그난(12)

질소(N₂) 하에서 0℃의 테트라하이드로퓨란 (400mL) 내 염화구리 (1.59g, 16.11mmol) 의 현탁액에 디에틸옥사이드 (28.76mL, 32.21mmol) 내 메틸리튬 (1.6N) 을 서서히 가한다. 한 시간후 테트라하이드로퓨란 (40mL) 내 화합물 7 (5g, 13.42 mmol)의 용액을 0℃에서 이 혼합물에 추가한다. 6시간후 염화 암모늄의 포화용액을 10분에 걸쳐 조심스럽게 점적한다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고 디클로로메탄으로 추출한다. 이 유기층을 건조 (Mg SO₄)하고 농축한다. 수득된 조 생성물을 플래시 -크로마토그라피(톨루엔/에틸 아세테이트)하여 3g 의 화합물 12를 얻는다 (수율 : 57%) mp : 183℃

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.66(s, 3H) ; 0.81(d, 3H) ; 0.86(d, 3H) ; 2.01(s, 3H) ; 2.10 (s, 3H) ; 2.90 (t, 1H).

B/ 화합물 9 로부터 화합물 10의 제조에 대해 기술된 것과 동일한 과정을 사용하여 화합물 10.c를 35%의 수율로 수득한다. mp : 209℃

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.81(s, 3H) ; 0.90(d, 3H) ; 1.15(d, 3H) ; 2.06(s, 3H) ; 2.12 (s, 3H) ; 2.95 (t, 1H) ; 5.95 (s, 1H).

실시예 10 :

17α-아세톡시-1β, 6α-디메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔 (10.d)

A/17α-아세톡시-1β,6α-디메틸-3,20-디옥소-19-노르-5β-프레그난 (12.a).

화합물 12.a 는 화합물 12에 대해 기술한 절차에 따라 60% 의 수율로 제조된다. mp : 142℃

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.66(s, 3H) ; 0.83(d, 3H) ; 0.98(d, 3H) ; 2.06(s, 3H) ; 2.14 (s, 3H) ; 2.92 (t, 1H).

B/화합물 9 로부터 화합물 10의 제조에 대해 기술한 것과 동일한 과정을 사용하여 화합물 10.d를 40%의 수율로 수득한다. mp : 187℃

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.69(s, 3H) ; 1.06(d, 3H) ; 1.09(d, 3H) ; 2.06(s, 3H) ; 2.12 (s, 3H) ; 2.97 (m, 1H) ; 5.77 (s, 1H).

실시예 11:

17α-아세톡시-1α,2α-메틸렌-6,6-디메틸-3,20-디옥소--19-노르-프레그나-4-엔(10.e)

이 화합물은 화합물 10에 대해 실시예 4에서 기술한 절차에 따라 제조된다. mp : 251.5℃

¹H-NMR (CDCl₃,δ) : 0.75(s, 3H) ; 1.12(d, 6H) ; 2.03(s, 3H) ; 2.11(s, 3H) ; 2.65 (m, 1H) ; 2.95 (m, 1H) ; 5.25 (s, 1H).

다음 실시예들은 구조식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 제형의 조제방법을 설명한다.

경구 투여용

실시예 12

서서히 방출되는 정제

여러 투여량에 대한 단위 처방:

구조식(Ⅰ) 의 화합물 0.50 내지 10.00 mg

Aerosil 200 ※ 0.37 내지 0.50 mg

Precirol ATO 5 ※ 1.85 내지 2.25 mg

Methocel E4 ※ 55.00 내지 70.00 mg

Avicel PH101 ※ 10.00 내지 20.00 mg

1정제당 유당 적량 185.00 내지 200.00 mg

※ : 상품명

실시예 13

빨리 방출되는 정제

여러 투여량에 대한 단위 처방

구조식(Ⅰ) 의 화합물 0.50 내지 10.00 mg

Aerosil 200 ※ 0.37 내지 0.50 mg

Precirol ATO 5 ※ 1.85 내지 2.50 mg

Avicel PH102 ※ 50.00 내지 70.00 mg

Explotab※또는 polyplasdoneXL ※ 5.00 내지 25.00 mg

1정제당 유당 적량 185.00 내지 200.00 mg

※ : 상품명

실시예 14

정제

여러 투여량에 대한 단위 처방

구조식(Ⅰ) 의 화합물 0.50 내지 10.00 mg

Aerosil 200 ※ 0.30 내지 0.50 mg

Compritol ※ 1.50 내지 3.00 mg

Avicel PH101 ※ 55.00 내지 70.00 mg

1정제당 유당 적량 185.00 내지 200.00 mg

※: 상품명

캡슐

여러 투여량에 대한 단위 처방

구조식(Ⅰ) 의 화합물 0.50 내지 10.00 mg

1캡슐당 올레인산 적량 250.00 내지 260.00 mg

코팅 : 젤라틴, 방부제, 글리세롤

질 투여용

실시예 15

부인과 질 캡슐

캡슐 한 개에 대한 단위 처방

구조식(Ⅰ) 의 화합물 0.50 내지 15.00 mg

바세린 150.00 내지 200.00 mg

소르비톨 세스키올레에이트 150.00 내지 200.00 mg

합성 퍼하이드로스콸렌 적량 가하여 캡슐 한 개가 1.85g이 되게 함

코팅 : 젤라틴, 글리세롤, 방부제를 사용하여 한 개의 연질캡슐이 2.55g이 되게 함.

실시예 16

질좌제

좌제 한 개에 대한 단위 처방

구조식(Ⅰ) 의 화합물 0.50 내지 15.00 mg

Witepsol H35 ※ 또는 H37 적량을 가하여 한 개의 질좌제가 3.00g이 되게 함.

※ : 상품명

실시예 17

서방형 질 좌제

3.00g 인 좌제 한 개에 대한 단위 처방

구조식(Ⅰ) 의 화합물 0.50 내지 30.00 mg

Witepsol H19 ※ 또는 H35 1.00 내지 1.30 g

Suppocire BM ※ 또는 NAI50 1.00 내지 1.50 g

Precirol ※ 0.00 내지 0.20 g

※: 상품명

피부 또는 부인과적 용도.

실시예 18

피부의 또는 부인과적 사용을 위한 생접착성겔

100g용 처방

구조식(Ⅰ) 의 화합물 0.10 내지 1.00 g

폴리에틸렌 글리콜 0.00 내지 6.00 g

Transcutol ※ 0.00 내지 6.00 g

카르복시폴리비닐 폴리머 0.50 내지 1.00 g

방부제 0.30mg

트리에탄올아민 적량 가하여 pH 6.5로 함.

정제수 적량 가하여 100g으로 함.

※: 상품명

실시예 19

피부사용을 위한 겔

100g 용 처방

구조식(Ⅰ) 의 화합물 0.10 내지 2.00 g

폴리에틸렌 글리콜 또는 Transcutol ※ 1.00 내지 4.00 g

에틸 알콜 20.00 내지 40.00 g

카르복시폴리비닐 폴리머 0.50 내지 2.00 g

트리에탄올아민 적량 가하여 pH 6.5로 함.

정제수 적량 가하여 100g으로 함.

※: 상품명

실시예 20

패치

약물저장조 또는 매트릭스의 함량

100g 에 대한 처방 ;

구조식(Ⅰ) 의 화합물 0.25 내지 20.00 mg

증진제* 0.20 내지 0.50 g

현탁제(HPMC** 또는 Aerosil ※) 0.10 내지 1.00 g

에틸 알콜 또는 실리콘 오일 적량 가하여 100g으로 함.

※ :상품명

*증진제 : 이소프로필 팔미테이트, 프로필렌글리콜, 멘톨, 아존, N,N-디메틸-아세트아미드, 모노-또는 이치환 피롤리돈 유도체 ; ** HPMC : 하이드록시프로필메틸셀루로스

경피적 투여용

실시예 21.

임플란트

분출되는 물질 100g 에 대한 처방

구조식(Ⅰ) 의 화합물 1.00 내지 5.00 g

폴리머 (EVA, 폴리오르토카보네이트, 실리콘계 폴리머) 적량 가하여 100g으로 함.

이 혼합물의 온도는, 활성 성분을 손상치 않기 위해 150℃를 초과하지 않는다.

약물저장조를 가진 임플란트

임플란트는 길이 2.5 내지 3.5cm, 두께 0.4 내지 0.8mm 및 직경1.40 내지 2mm 의 튜브형으로 봉인된 실리콘이다. 이 제제는 다음과 같은 현탁제로 처방된다.

현탁제 100g 용 ;

구조식(Ⅰ) 의 화합물 30.00 내지 50.00 g

현탁화제 적량 가하여 100g으로 함.

임플란트 한 개에 현탁제 50mg을 사용함

실시예 22

주사용 데포제

5mL 프라스크용 단위 처방

구조식(Ⅰ) 의 화합물 10.00 내지 50.000 mg

폴리에틸렌 글리콜 4000 100.00 내지 200.000 mg

방부제 0.006 mg

소듐 클로라이드 및 시트레이트 0.150 mg

주사용 증류수 적량 가하여 5.00 ml로 함.

실시예 23

주사용 현탁제

2ml 앰플에대한 단위 처방

구조식(Ⅰ) 의 화합물 0.50 내지 10.00 mg

현탁용액 ;

Polysorbate 80※ 0.015 g

소듐 카르복시메틸셀루로스 0.010 g

염화나트륨 0.010 g

주사용 증류수 적량 가하여 2.00ml로 함.

※: 상품명

실시예 24

약물저장조를 갖는 자궁내 장치

길이 2.5 내지 3.5cm 와 두께 0.4 내지 0.8mm 의 실리콘 약물저장조를 갖는 장치, 이 제제는 다음과 같은 현탁제로 처방된다.

현탁제 100g용

구조식(Ⅰ) 의 화합물 0.60 내지 1.00 g

을 현탁제 (Aerosil ※ 또는 HPMC) 0.50 g

에 현탁시키고,합성 퍼하이드로제날렌 을 적량 가하여 100g로 함.

※: 상품명

실시예 25

생접착성 부인과적 포움제

50g 의 디스펜서 및 스프레이 밸브 (2ml)용 처방

구조식(Ⅰ) 의 화합물 0.10 내지 0.25 g

카르복시폴리비닐 폴리머 0.50 내지 1.00 g

이소부탄 5.00 내지 10.00 g

부형제 염기 F25/1 적량 가하여 50.00g로 함.

사용전에 현탁액을 흔들 것

2.00부터 10.00mg 까지의 투여량

경비(經鼻) 투여용

실시예 26

경비용 현탁제

현탁제 100g에 대한 처방

구조식(Ⅰ) 의 화합물 5.00 내지 50.00 mg

Aerosil PH 101 ※ 10.00 내지 20.00 mg

소듐 카르복시메틸셀루로스 5.00 내지 50.00 mg

페닐에틸 알콜 2.00 내지 10.00 mg

Polysorbate 80 ※ 10.00 내지 20.00 mg

정제수 적량 가하여 100g으로 함.

※: 상품명

사용전 현탁액을 흔들 것.

0.5 내지 2.5mg 의 투여량

안과 투여용

실시예 27

점안 용액 (콜리륨)

용액 100g에 대한 처방, 유리 점적기를 가진 5ml 의 용기.

구조식(Ⅰ) 의 화합물 0.50 내지 1.00 g

글리세롤 5.00 g

폴리비돈 또는 염화나트륨 0.50 내지 0.90 g

솔비톨 4.00 g

방부제 (염화 벤잘코늄 또는 Cetrimide ※ ) 0.01 g

EDTA 0.01 g

증류수 적량 가하여 100g으로 함.

※: 상품명

이 용액은 멸균 수성 용액이다 ; 안정제와 항미생물제를 함유할 수 있다.

권장투여량은 1방울씩 1일 4회이다.

실시예 28

안과용 겔

겔 100g용 처방, 용기 ; 짜는 식의 튜브.

구조식(Ⅰ) 의 화합물 0.50 내지 2.00 g

Cetrimide ※ 0.01 g

솔비톨 4.00 g

EDTA 0.01 g

카르복시폴리비닐 폴리머 (Carbopol 971 ※) 0.14 내지 0.20 g

수산화나트륨 10% 적량 가하여 pH 6.5로 함.

증류수 적량 가하여 100g로 함.

※ :상품명

짜는 식의 튜브내에 멸균 수성 겔을 채운다.

권장량은 한 방울씩 1일 1 또는 2회이다.

본 발명에 의해 제공된 구조식(Ⅰ) 의 화합물의 전형적인 예는 다음의 것을 포함한다 ;

* 17α-아세톡시-6.6-디메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔

* 17α-아세톡시-6β-에틸-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔

* 17α-아세톡시-6β-프로필-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔

* 17α-아세톡시-1α, 2α-메틸렌-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔

* 17α-아세톡시-1β,2β-메틸렌-6α-메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔

* 17α-아세톡시-1β,2β-메틸렌-3E-하이드록시이미노-6α-메틸-20-옥소-19-노르-프레그나-4-엔

* 17α-아세톡시-1β,2β-메틸렌-3Z-하이드록시이미노-6α-메틸-20-옥소-19-노르-프레그나-4-엔

* 17α-아세톡시-2α, 6α-디메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔

* 17α-아세톡시-1α, 6α-디메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔

* 17α-아세톡시-1β, 6α-디메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔

* 17α-아세톡시-1,2α-메틸렌-6.6-디메틸-3,20-디옥소-19-노르-프레그나-4-엔

Claims

아래 구조식(Ⅰ)의 화합물

(Ⅰ)

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₆는 각각 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₆) 알킬이고,

R₅는 수소, (C₁-C₆) 알킬 또는 -COR₇기 (여기에서 R₇은 (C₁-C₆) 알킬)

n 은 0 또는 1 및

X 는 산소 또는 하이드록시이미노기 이고,

n=0 일때 R₁, R₂, R₃, R₄ 중 최소한 2개는 수소와 다르고 , n=1 일 때 R₃ 및 R₄ 가 동시에 수소는 아니다.
제 1항에 있어서, R₁, R₂ 및 R₆는 수소, R₃ 및 R₄ 는 (C₁-C₆) 알킬, R₅는 -COR₇기, n 은 0 이고, X 및 R₇은 청구항 1의 구조식(I)에서 정의한 것과 같은, 화합물.
제 1항에 있어서, R₁, R₂, R₄ 및 R₆은 수소, R₃은 (C₁-C₆) 알킬, R₅는 -COR₇기, n 은 1이고 R₇과 X는 청구항 1의 구조식(I)에서 정의한 것과 같은 화합물.
제 1항에 있어서, R₄및 R₆은 수소, R_3은(C₁-C₆) 알킬, R₅는 -COR₇기 n 은 0이고, X, R₁, R₂ 및 R₇은 청구항 1의 구조식(I)에서 정의한 것과 같은 화합물.
제 4항에 있어서, R₁은 수소, R₂ 는 (C₁-C₆) 알킬인 화합물.
제 4항에 있어서, R₁ 은 (C₁-C₆) 알킬이고, R₂ 는 수소인 화합물.
제 5항 또는 6항 중 어느 한 항에 있어서, X는 산소인 화합물.
청구항 1 내지 7항 중 어느 한 항에 기재된 구조식 (Ⅰ)의 화합물 유효량과, 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
제 8항에 있어서, 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 0.01wt% 내지 99.99wt% 함유하는 약학적 조성물.
제 8항 또는 9항 중 어느 한 항에 있어서, 피임제 조성물인 약학적 조성물.
제 10항에 있어서, 유효량의 성 스테로이드를 추가로 포함하는 피임제 조성물.
에스트로겐/프로게스테론 불균형에 관련된 부인과적 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용되는, 청구항 1 내지 7항 중 어느 한 항에 기재된 구조식(Ⅰ)의 화합물.
생식선 자극/생식선 분비를 저해하기 위한 약제의 제조에 사용되는, 청구항 1 내지 7항 중 어느 한 항에 기재된 구조식(Ⅰ)의 화합물.
피임제의 제조를 위해 단독으로 또는 성 스테로이드와 함께 사용되는, 청구항1 내지 7항 중 어느 한 항에 기재된 구조식(Ⅰ)의 화합물.
폐경기후 호르몬 대체 치료를 위한 약제의 제조에 단독으로 또는 에스트로겐과 함께 사용되는, 청구항1 내지 7항 중 어느 한 항에 기재된 구조식(Ⅰ)의 화합물.