NO309572B1 - Nye 19-nor-pregnen-derivater - Google Patents
Nye 19-nor-pregnen-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO309572B1 NO309572B1 NO983356A NO983356A NO309572B1 NO 309572 B1 NO309572 B1 NO 309572B1 NO 983356 A NO983356 A NO 983356A NO 983356 A NO983356 A NO 983356A NO 309572 B1 NO309572 B1 NO 309572B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- compounds
- dioxo
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 110
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 hydroxyimino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims 2
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 150000000317 19-norpregnenes Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 3
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 2
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 2
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 2
- VZRAKVPDZIQRGT-WZBAXQLOSA-N (8r,9s,10s,13r,14s,17r)-17-ethenyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 VZRAKVPDZIQRGT-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000574060 Homo sapiens Progesterone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000738977 Homo sapiens Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229910011687 LiCu Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000035175 Oligomenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010030295 Oligomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016599 Uterine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 208000030270 breast disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- 229940100655 ophthalmic gel Drugs 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 201000000484 premenstrual tension Diseases 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår substituerte 19-nor-pregnen-derivater, metoder for fremstilling av disse forbindelser og farmasøytiske preparater inneholdende dem.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har spesifikke og kraftige progestasjonelle egenskaper og er fri for gjenværende androgen aktivitet.
19-nor-pregnen-derivater substituert i stilling 1,2 - er beskrevet i
litteraturen. For eksempel angår FR-A-1 525 916 en metode for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor R er hydrogen eller en acykest så som acetyl eller heksanoyl.
I tillegg er 19-nor-pregnen-derivater substituert i stilling 6 beskrevet i de
følgende dokumenter:
<*> FR-A-1 524 013 som angår 3-enoleter-pregnan-derivater oppnådd fra 4-pregnen-3,20-dioner med formelen :
blant hvilke 6a-metyl-17a-hydroksy-4-pregnen-3,20-dion kan angis; <*> DE-A-2 148 261 som beskriver en metode for fremstilling av 6a-metyl-19-nor-pregnener med formelen :
hvor Ri er hydrogen eller metyl og R2 er (Ci-Cg)alkyl; eller
<*> BE 757 285 som angår farmasøytiske preparater inneholdende 3,20-diokso-6a-metyl-17a-acetoksy-19-nor-A<4->pregnen.
19-nor-pregnen-derivater så som de beskrevet ovenfor har imidlertid vanligvis androgene bivirkninger.
På den annen side er omdannelse av 17a, 20-isopropylidendioksy-4,5-seco-3-pregnyn-5-on til 6,6-dimetyl-17a-hydroksyprogesteron beskrevet i US 3,891,677.
Søkeren har nå funnet at 19-nor-pregnen-derivater som har minst to substituenter i stilling 1,2,1,2 og/eller 6, har kraftig progestasjonell aktivitet mens de er fri for gjenværende androgen aktivitet.
Et første aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter således forbindelser som har strukturen representert ved den følgende generelle formel
(I):
hvor:
R<|, R2, R3, R4 og R6 hver uavhengig representerer hydrogen eller (C-|-C6)alkyl,
R5 er hydrogen, en (Ci-Cøjalkyl- eller -CORy-gruppe hvor R7 er (C<|-C6)alkyl,
n er null eller én og
X er oksygen eller en hydroksyimino-gruppe,
forutsatt at når n = 0, er minst to av R-|, R2, R3 og R4 forskjellig fra hydrogen og at når n = 1, er R3 og R4 ikke samtidig hydrogen.
Som anvendt her betyr betegnelsen "alkyl" en forgrenet eller lineær mettet hydrokarbonrest, så som for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl og heksyl.
Som anvendt her omfatter gruppen -COR7 hvor R7 er (C-i-CgJalkyl, for eksempel acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, t-butyryl, valeryl og heksanoyl, idet acetyl er foretrukket.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor R-|, R2 og Rq er hydrogen, R3 og R4 er (C-j-CgJalkyl, R5 er en gruppe -COR7 og n er null, idet de hvor X er oksygen er spesielt foretrukket. Også foretrukket er forbindelsene med formel (I) hvor R-j, R2, R4 og Rq er hydrogen, R3 er (C<|-C6)alkyl, R5 er en gruppe -COR7 og n er én. Videre foretrukket er forbindelsene med formel (I) hvor R4 og R6 er hydrogen, R3 er (C<|-C6)alkyl, R5 er en gruppe -COR7 og n er null. Blant de sistnevnte er de hvor R-| er hydrogen og R2 er (C<|-C6)alkyl og de hvor R-j er (C<|-C6)alkyl og R2 er hydrogen også foretrukket, og de hvor X er oksygen er spesielt foretrukket.
I henhold til et annet aspekt angår oppfinnelsen en metode for fremstilling av forbindelsene med formel (I): de kan fremstilles ved å følge reaksjonsskjemaet nedenfor hvor R-j, R2, R3, R4, R5, R6> n og X har samme betydning som angitt ovenfor. Forbindelser 5 hvor R3 og R4 er (C<|-C6)alkyl kan fremstilles som følger: Forbindelser 1 blir fremstilt ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i DE-A-2 148 261.1 tilfellet hvor R5 = -COR7, blir de forsåpet med natriumhydroksyd i en blanding av etanol og tetrahydrofuran. Produktene 1 (R5 = H) blir separert ved felling i vann fulgt åv krystallisering i en alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol. Deretter oppløses de i toluen til hvilken er satt 1 til 10 molekvivalenter etylenglykol, fortrinnsvis 5 mol- ekvivalenter, trietylortoformiat og en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved en temperatur på omtrent 20°C til 80°C, fortrinnsvis 40°C i omtrent 2 til 8 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, hellet i is-vann og ekstrahert med et egnet, organisk oppløsningsmiddel. Residuet oppnådd etter avdampning av oppløsningsmidlet kan renses ved krystallisering eller ved "flash"-kromatografi, hvilket gir forbindelsene 2.
Behandling av forbindelsene 2 med 3-klorperoksybenzoesyre (MCPBA) i metylenklorid gir en blanding av 5,6-oxiraner 3 som blir separert ved krystallisering eller ved "flash"-kromatografi. Tilsetning av et overskudd av R4-magnesium-halogenid til forbindelsene 3 i tetrahydrofuran ved en temperatur på omtrent 20°C til 60°C i omtrent 8 timer og behandling av reaksjonsblandingen med en oppløsning av ammoniumklorid og ekstraksjon med toluen og avdampning av oppløsningsmidlet gir forbindelsene 4.
Avbeskyttelse fulgt av dehydratisering av den tertiære hydroksygruppe gir forbindelsene 5 som eventuelt kan forestres ved kjente metoder anvendt for forestring innen steroid-kjemi eller alkyleres med et alkylhalogenid i henhold til konvensjonelle metoder for Williamson eter-syntese, så som den som er beskrevet av B.G. Zupancic og M. Sopcic, Synthesis, 1979,123 eller av D.R. Benedict et al., Synthesis, 1979, 428-9.
Forbindelsene 6 hvor R3 er (Ci-C6)alkyl og R4 er hydrogen kan fremstilles som følger: Forbindelser 6 med 5p-H-konfigurasjon blir oppnådd ved hydrogenering av forbindelser 1 eller 5 i tetrahydrofuran, eddiksyre eller en alkohol så som metanol, etanol eller propanol, med palladium eller et palladium- eller platina-derivat.
Forbindelser 6 med 5a-H-konfigurasjon kan oppnås ved kjemisk reduksjon av forbindelser 1 eller 5 med natriumditionitt ved anvendelse av en metode beskrevet av F. Camps et al., Tetrahedron Lett., 1986, 42, n°16, 4603-4609 eller R.S. Dhillon et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, n°7, 1107-8.
Forbindelsene med formel (I) kan oppnås som følger:
Bromering fulgt av dehydrobromering av forbindelsene 6 i henhold til velkjente teknikker (Y.J. Abul-Hajj, J. Org. Chem., 1986, 51, 3059-61 ; C. Djerassi og CR. Scholz, J. Am. Chem. Soc, 1948,417 ; R. Joly et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1957, 366) gir forbindelsene 7 (Ri = R2 = H).
Forbindelser 5 (R5 = H) kan omdannes til deres 20,20-etandioksy-derivater og deretter omdannes til deres 2-hydroksymetylen-natriumsalt og alkyleres ved anvendelse av et alkyljodid så som metyljodid, etyljodid eller propyljodid ved å følge metoden beskrevet av N.W. Atwater et al. i J. Org. Chem., 1961, 23, 3077-83 for å oppnå forbindelsene 10 (R-j = H, R2= alkyl, n = 0).
Eventuelt gir kjemisk reduksjon ved hydrogenering av 4,5-dobbeltbindingen i forbindelsene 10 (R<| = H, R2 = alkyl, n = 0), fulgt av bromering/dehydrobromering, forbindelser 7 (R-j = H, R2 = alkyl).
Tilsetning av et litiumdialkylkuprat LiCu(R<|)2 eller av det tilsvarende alkylmagnesiumhalogenid under kobber-katalyse (foreksempel Cul, CuCI eller CuCN) til forbindelser 7 (Ri = R2 = H) gir forbindelser 12 (Ri = alkyl) som kan omdannes til forbindelser 10 (R«| = alkyl, R2 = H, n = 0) ved anvendelse av velkjente teknikker for innføring av en 4,5-dobbeltbinding innen steroid-kjemi eller omdannes til forbindelser 7 (R-j = alkyl, R2 = H) ved dehydrogenering eller ved bromering/dehydrobromering. Forbindelser 12 kan også alkyleres i stilling 2 ved en lignende prosess, hvilket gir forbindelser 10 (R2 = alkyl, n = 0) som deretter blir omdannet til forbindelser 7 (R<| = R2 = alkyl) som beskrevet ovenfor.
Forbindelser 9 (Ri = H eller alkyl, R2 = H eller alkyl, n = 1) blir fremstilt ved omsetning av forbindelser 7 (R-j = H eller alkyl, R2 = H eller alkyl) med et dimetylsulfoksonium-metylid produsert ved omsetning av trimetylsulfoksonium-jodid (fortrinnsvis med en base) med natriumhydrid i tetrahydrofuran, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. De kan også fremstilles ved omsetning av forbindelser 7 med diazometan katalysert med palladium- eller kobber-derivater. Alternativt kan forbindelser 7 (R<| = H eller alkyl, R2 = H eller alkyl) reduseres med natrium-borhydrid i nærvær av ceriumklorid til forbindelser 8 (R-| = H eller alkyl, R2 = H eller alkyl) som blir underkastet en Simmons-Smith reaksjon i henhold til forskjellige kjente beskrevne metoder (H.E. Simmons og R.D. Smith, J. Am. Chem. Soc, 1958, 80, 5323 ; H.E. Simmons og R.D. Smith, J. Am. Chem. Soc, 1959, 81, 4256 ; Org. Synthesis, 1961, 41, 72 ; J. Furukawa et al., Tetrahedron Lett., 1966, 3353 ; J. Furukawa et al., Tetrahedron 1968, 24, 53 ; S.E. Denmark og Edwards, J. Org. Chem., 1991, 56, 6974-81).
Oksydering av 3-hydroksy-gruppen i forbindelsene 8 med forskjellige oksydasjonsmidler så som Cr03/pyridin gir forbindelser 9.
Forbindelser 9 (Ri = H eller alkyl, R2 = H eller alkyl, n = 0 eller 1) blir omdannet til silylenol-eter og dehydrogenert med palladiumacetat i acetonitril under tilbakeløp hvilket gir forbindelser 10. Alternativt kan 4,5-dobbeltbindingen innføres ved bromering fulgt av dehydrobromering ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet ovenfor for forbindelser 7. Kondensering av forbindelser 10 med hydroksylamin-hydroklorid i en blanding av dioksan og pyridin gir forbindelser 11.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har spesifikke og kraftige progestasjonelle egenskaper. De er derfor nyttige for behandling av en rekke endokrine gynekologiske lidelser, relatert enten til en østrogen/progesteron-ubalanse, omfattende menstruelle lidelser (spaniomenorré, oligomenorré, sekundær amenorré, premenstruell spenning, hodepine, vann-retensjon, humørsvingning), brystlidelser (cyklisk mastalgi, godartet bryst-sykdom, bryst-tumorer), endometrielle sykdommer (hyperplasi, pre-malignant forandrings-tumorer); eller tilstander som krever hemning av gonadotropisk/gonadal utskillelse: endometriose, polycystisk ovarian-syndrom hos kvinner, prostata-sykdommer hos menn.
På den annen side kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes som_ befruktningshindrende midler, enten alene eller i kombinasjon med en effektiv mengde av kjønnssteroid så som østradiol, etynyløstradiol eller testosteron og igjen alene eller i kombinasjon med et østrogen for hormonell erstatnings-terapi hos postmenopausale kvinner.
Den progestasjonelle aktivitet til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bedømmes hovedsakelig i to spesifikke eksperiment-modeller: affinitet for progesteron-reseptor (PR) in vitro og endometriell transformasjon av kanin-livmor in vivo.
Humane PR er lett tilgjengelig i store mengder fra T47-D-cellelinje i kultur (M.B. Mockus et al., Endocrinology, 1982, 110, 1564-1571). Relativ bindings-affinitet (RBA) for humane T47-D-celle PR blir bestemt som tidligere beskrevet (J. Botella et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 1994, 50, 41-47) ved anvendelse av [<3>H]-ORG 2058 som en merket spesifikk ligand (G. Fleischmann og M. Beato, Biochim. Biophys. Acta, 1978, 540, 500-517) og nomegestrol-acetat som et ikke-radioaktivt referanse-progestin. Kompetitive inkuberinger ble utført mot 2 nM [<3>H]-ORG 2058 i 3 timer ved 4°C med seks forskjellige konsentrasjoner av ikke-merket steroid, valgt mellom 4 og 256 nM etter et 1/2n fortynningsskjema. Fortrengningskurver ble satt opp for hvert eksperiment, og den konsentrasjon som hemmet 50% av den spesifikke binding av [3H]-ORG 2058 ble beregnet for hver kurve (IC50).
En spesifikk farmakologisk test er standardisert in vivo for deteksjon og kvantifisering av pseudogestagen aktivitet siden midt i 30-årene: Den er basert på den egenskap at livmoren til østrogen-primede umodne hunnkaniner responderer på meget små mengder progestin med en typisk endometriell transformasjon i et tettpakket og sammenflettet epitel-nettverk betegnet "dentelle". Det originale test-program, som omfatter 6 dagers østrogen-priming (total subkutan dose på 30 ug/kanin av østradiol-benzoat) fulgt av 5 dagers progestasjonell behandling, ble designet så tidlig som 1930 av C. Clauberg, Zentr. Gynåkol. 1930, 54, 2757-2770. Den semi-kvantitative skala anvendt for å gradere intensiteten til den mikroskopiske visning av dentellet ble satt opp av M.K. McPhail, J. Physiol (London), 1934, 83,145-156. Denne hele Clauberg-McPhail-prosedyren har i stor grad vært anvendt til å undersøke steroider for antatt progestasjonell aktivitet in vivo og er fremdeles del av den basiske hormonelle profil av ethvert nytt progestin så som norgestimat (A Phillips et al., Contraception, 1987, 36,181-192) eller desogestrel (J. Van der Vies og J. De Visser, Arzneim. Forsch./ Drug Res., 1983, 33, 231-236).
Den progestasjonelle styrken er inverst relatert til den dose som er nødvendig for å fremkalle halvt maksimal stimulering av dentellet, dvs. for å nedtegne en gjennomsnittlig McPhail grad lik 2. Denne ED50 er avledet fra dose-respons-kurve og uttrykt i total dose/kanin/5 dager. Alle forbindelser ble testet bare etter oral administrering ved tvangsforing, i suspensjon i en karboksy-metylcellulose-løsning. Den maksimale dose som ble administrert var 1 mg, omtrent tilsvarende 5 ganger ED50 av nomegestrol-acetat, et kraftig oralt aktivt 19-norprogesteron-avledet progestin (J. Paris et al., Arzneim. Forsch./ Drug Res., 1983, 33, 710-715).
Det gjenværende androgen-potensiale er et viktig trekk å evaluere for et nytt progestin, fordi dette er en sterk indikasjon på androgene bivirkninger hos kvinner. En farmakologisk modell på androgen aktivitet er standardisert for å undersøke steroider eller relaterte forbindelser hos umodne, kastrerte hann-rotter, ved anvendelse av hypertrofi av ventral prostata og sædblære som sluttpunkt etter 10 daglige administreringer (R.l. Dorfman, i Methods in Hormone Research, bind 2, London, Academic Press, 1962 : 275-313 ; A.G. Hilgar og D.J. Hummel, Androgenic and Myogenic Endocrine Bioassay Data, U.S. Department of Health, Education and Welfare, Washington D.C., 1964). Medroksyprogesteron-acetat er et 6a-metylpregnen-derivat som, i tillegg til dets progestasjonelle hoved-aktivitet, er velkjent for dets svake androgene egenskaper (M. Tausk og J. de Visser, i International Encyclopedia of Phannacology and Therapeutics, Section 48 : Progesteron, Progestational Drugs and Antifertility Agents, bind II, OXFORD, Pergamon Press, 1972 : 35-216); det ble derfor valgt som referanse-forbindelse ved testing på gjenværende androgen aktivitet i noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen .
Forbindelsene fra eksempel 1 og 4 ble testet på gjenværende androgen aktivitet i den umodne, kastrerte hannrotte-modellen ved tvangsforing (PO), sammenlignet med henholdsvis medroksyprogesteron-acetat og cyproteron-acetat (et 1,2 a-cyklometylen-pregnenderivat med kraftig progestasjonell aktivitet); testosteron ble anvendt som et standard androgent middel ved subkutan injeksjon (SC).
Forbindelsene fra eksemplene 1 og 4 var totalt inaktive på vekst av hann-kjønnsorganene (Tabell 3 og 4). Den stimulerende virkningen av cyproteron-acetat var meget svak og begrenset til ventral prostata, ved grensen for statistisk signifikans (Tabell 4), mens medroksyprogesteron-acetat forårsaket at begge organer mer eller mindre doblet sin vekt (Tabell 3).
Således er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kraftige progestogener uten noen gjenværende androgen aktivitet.
I henhold til et annet aspekt angår oppfinnelsen således farmasøytiske preparater inneholdende en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), blandet med egnede farmasøytisk godtagbare tilsetningsmidler. Nevnte preparater kan videre omfatte en effektiv mengde av et østrogen.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen omfatter en metode for behandling av eller forhindring av endokrine gynekologiske lidelser og en metode for hemning av gonadotropiske/gonadale sekresjoner.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i terapeutisk effektive doser for hver lidelse nevnt ovenfor. Administrering av de aktive forbindelser beskrevet her kan skje via hvilken som helst av aksepterte metoder for administrering av midler anvendt ved lignende indikasjoner.
Den vanlige, nødvendige daglige dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil være i området 0,001 til 1 mg/kg kroppsvekt pr. dag av den aktive forbindelse med formel (I). De fleste lidelser reagerer på en behandling som omfatter et dosenivå i størrelsesorden 0,002 til 0,2 mg/kg kroppsvekt pr. dag. For administrering til en person på 50 kg ville doseområdet være omtrent 1 mg pr. dag, fortrinnsvis mellom omtrent 0,1 til 10 mg pr. dag.
Avhengig av den spesifikke kliniske status til sykdommen, kan administrering utføres via et hvilket som helst akseptert systemisk leveringssystem, for eksempel oralt eller parenteralt, så som intravenøst, intramuskulært, subkutant eller perkutant eller vaginalt, okulært eller nasalt, i faste, halv-faste eller flytende doseformer, så som for eksempel tabletter, suppositorier, piller, kapsler, pulvere, løsninger, suspensjoner, krem, gel, implantat, plaster, pessar, aerosoler, collyrium, emulsjoner eller lignende, fortrinnsvis i enhetsdoseformer egnet for lett administrering av bestemte doser. De farmasøytiske preparatene vil omfatte et konvensjonelt bæremiddel eller bindemiddel og en forbindelse med formel (I) og kan, i tillegg, omfatte andre medisinske midler, farmasøytiske midler, bærere, tilsetningsstoffer, etc.
Om ønsket kan det farmasøytiske preparatet som skal administreres også inneholde mindre mengder av ikke-toksiske hjelpestoffer, så som fuktemidler eller emulgeringsmidler, pH-buffermidler og lignende, så som for eksempel natriumacetat, sorbitan-monolaurat, trietanolamin-oleat, etc.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir generelt administrert som et farmasøytiske preparat som omfatter en farmasøytisk bærer sammen med en forbindelse med formel (I). Mengden av medikament i et preparat kan variere innenfor hele området anvendt av fagfolk på området, f.eks., fra omtrent 0,01 vektprosent (wt%) til omtrent 99,99 wt% medikament basert på det totale preparatet og omtrent 0,01 wt% til 99,99 wt% tilsetningsmiddel.
Den foretrukne administreringsmetode mot lidelsene nevnt ovenfor, er oral administrering ved anvendelse av et hensiktsmessig daglig doseringssystem som kan reguleres i henhold til alvorlighetsgraden av lidelsen. For nevnte orale administrering blir et farmasøytisk godtagbart, ikke-toksisk preparat fremstilt ved innføring av den valgte forbindelse med formel (I) i hvilke som helst vanlig anvendte tilsetningsmidler, som for eksempel farmasøytiske kvaliteter av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talk, cellulose, glukose, gelatin, sukrose, magnesiumkarbonat og lignende. Slike preparater kan være i form av løsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater med forsinket frigjøring og lignende. Slike preparater kan inneholde mellom 0,01 wt% og 99,99 wt% av den aktive forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Preparatene vil fortrinnsvis være i form av en sukkerbelagt pille eller
tablett og de vil således inneholde, sammen med den aktive bestanddel, et fortynningsmiddel så som laktose, sukrose, dikalsiumfosfat og lignende; et desintegreringsmiddel så som stivelse eller derivater derav; et smøremiddel så som magnesiumstearat og lignende; og et bindemiddel så som stivelse, polyvinylpyrrolidon, akasiegummi, gelatin, cellulose og derivater derav og lignende.
Oppfinnelsen illustreres nå ved eksemplene nedenfor. I disse eksempler blir de følgende forkortelser anvendt:
s: singlett
d : dublett
t: triplett
q : kvartett m : multiplett
dd : dobbel dublett
bs: bred singlett
EKSEMPEL 1 : 17a-acetoksy-6,6-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (5) AJ 17a-hydroksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (1)
Til en oppløsning av 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (100 g, 268 mmol.) i absolutt etanol og tetrahydrofuran (200 ml) ble i 45 min. ved romtemperatur, satt 1N natriumhydroksyd (300 ml, 300 mmol.). Løsningen ble omrørt (8 timer) og hellet i is-vann (4000 ml). Fellingen ble filtrert og tørret ved 50°C under vakuum (utbytte : 70 g, 78,9 %), Sm.p.: 172°C. <1>H-NMR (CDCI3,8): 0,79 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,68 (m, 1H); 5,87 (s, 1H).
B/ Bis-[3,3-20,20-etandioksy]-17a-hydroksy-6-metyl-19-nor-pregna-5-en (2)
Til en suspensjon av forbindelse 1 (70 g, 211 mmol.) i vannfri etylenglykol (1000 ml), acetonitril (700 ml) og trietylortoformiat (105 ml, 633 mmol.) ble satt para-toluensulfonsyre-monohydrat (5,25 g, 27,6 mmol.). Blandingen ble omrørt (2 timer) og nøytralisert med trietylamin (8 ml, 57,4 mmol.). Etter konsentrasjon til 1000 ml ble suspensjonen hellet i vann (4000 ml). Fellingen ble filtrert og tørret ved 60°C under vakuum (utbytte : 81 g, 92,1 %), Sm.p.: 214°C.
<1>H-NMR (CDCI3,8): 0,85 (s, 3H); 1,40 (s, 3H); 1,65 (s, 3H); 2,80 (m, 1H); 4,00 (m, 8H).
C/ 5a,6a-epoksy-bis[3,3-20,20-etandioksy]-17a-hydroksy-6p-metyl-19-nor-pregnan (3)
Til en oppløsning av forbindelse 2 (70 g, 167 mmol.) i metylenklorid (800 ml) ble satt en oppløsning av MCPBA (43,29 g, 200,17 mmol., 80 % ren) i metylenklorid (250 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Fellingen ble filtrert og den organiske fasen ble vasket med NaHSC<3 og med en oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Den organiske fasen ble tørret (Na2S04), konsentrert og residuet ble "flash"-kromatografert på silikagel ved anvendelse av toluen/etylacetat som eluerings-oppløsningsmiddel, hvilket ga 20,3 g av tittelforbindelsen (utbytte : 27,63 %), Sm.p.: 220°C.
<1>H-NMR (CDCI3,8): 0,80 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,35 (s, 3H); 4,00 (m, 8H).
Dl Bis[3,3-20,20-etandioksy]-5a, 17a-dihydroksy-6,6-dimetyl-19-nor-pregnan (4)
Til en oppløsning av forbindelse 3 (30 g, 69 mmol.) i tetrahydrofuran
(1200 ml) ble satt 1,4 M metylmagnesiumbromid i en tetrahydrofuran/toluen-blanding (250 ml, 345 mmol.). Løsningen ble omrørt ved tilbakeløp natten over. Blandingen ble hellet i en blanding av is og mettet ammoniumklorid (1000 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med toluen, vasket med vann og tørret (Na2SC<4). Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble kromatografert ved anvendelse av toluen/etylacetat som eluerings-oppløsningsmiddel (utbytte : 15,4 g, 49,55 %), Sm.p.: 212°C.
<1>H-NMR (CDCI3.8): 0,85 (s, 3H); 0,95 (s, 6H); 1,35 (s, 3H); 4,00 (m, 8H).
El 17a-acetoksy-6,6-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en
Til forbindelsen ovenfor (30,8 g, 68,33 mmol.) i aceton (300 ml) og vann (30 ml) ble satt para-toluensulfonsyre-monohydrat (1,33 g, 7 mmol.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter nøytralisering med NaHC03 ble blandingen hellet i is-vann (100 ml) og ekstrahert to ganger med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med vann, tørret (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga 24,3 g 5a,17a-dihydroksy-6,6-dimetyl- 3,20-diokso-19-nor-pregnan (utbytte : 98,2 %), Sm.p.: 224°C. <1>H-NMR (CDCI3,6): 0,75 (s, 3H); 0,91 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 2,29 (s, 3H).
Til en oppløsning av denne forbindelse (15 g, 41,20 mmol.) i eddiksyre (120 ml) ble satt noen få dråper H2SO4 (98 %). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 5 timer. Deretter ble den hellet i en løsning mettet med NaHCC>3 og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble tørret (Na2SC*4) og inndampet, hvilket ga 12,3 g 17a-hydroksy-6,6-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (utbytte 96,3 %), Sm.p.: 172°C.
<1>H-NMR (CDCI3.8): 0,79 (s, 3H); 1,15 (s, 6H); 2,09 (s, 3H); 5,97 (s, 1H).
Til en oppløsning av denne forbindelse (12,3 g, 35,7 mmol.) i eddiksyre (120 ml) og eddiksyreanhydrid (70 ml) ble satt para-toluensulfonsyre (2,5 g, 13,2 mmol.). Blandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Etter at reaksjonen var fullstendig ble overskudd av anhydrid dekomponert med vann. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid og vasket med en 1N vandig NaOH-løsning. Den organiske fasen ble tørret (Na2S04) og konsentrert. Residuet ble "flash"-kromatografert ved anvendelse av toluen/etylacetat som eluerings-oppløsningsmiddel og omkrystallisert i diisopropyleter (utbytte : 7 g, 50,81 %), Sm.p.: 200°C.
<1>H-NMR (CDCI3,8): 0,71 (s, 3H); 1,18 (s, 6H); 2,05 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 5,99 (s, 1H).
EKSEMPLER 2 OG 3 : 17a-acetoksy-6p-etyl-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (5.a) og 17a-acetoksy-6p-propyl-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (5.b)
Ved å starte fra forbindelse 3 ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet for forbindelse 5, men erstatte metylmagnesiumbromidet med etyl-eller propyl-magnesiumbromid ble de følgende forbindelser oppnådd : 17a-acetoksy-6p-etyl-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en, Sm.p.: 160°C (eksempel 2),
<1>H-NMR (CDCI3,8): 0,7 (s, 3H); 0,72 (t, 3H); 1,08 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,11 (s, 3H);5,95 (s, 1H);
og 17a-acetoksy-6p-propyl-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (eksempel 3).
EKSEMPEL 4 : 17a-acetoksy-1a,2a-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (10)
A<|/ 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregnan (6)
Til en oppløsning av 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (10 g, 26,84 mmol.) i dioksan (100 ml) og vann (100 ml) inneholdende NaHCC-3 (14,65 g, 174,46 mmol.) ble satt natriumditionitt (7,9 g, 38,5 mmol.) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 1 time, i løpet av hvilken tid ytterligere natriumditionitt ble tilsatt i tre porsjoner på 7,9 g hver. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og kaldt vann ble tilsatt inntil løsningen ble klar. Deretter ble løsningen ekstrahert med dietyleter, tørret (Na2S04), konsentrert under vakuum og "flash"-kromatografert (toluen/etylacetat), hvilket ga 2 g forbindelse 6 (utbytte : 20 %), Sm.p.: 202°C. <1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,65 (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 2,03 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,31 (m, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,90 (m, 1H).
B<|/ 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-1-en (7)
En blanding av forbindelse 6 (20 g, 53,40 mmol.) og Pd(OAc)2 (14,38 g, 64,05 mmol.) i acetonitril (300 ml) ble tilbakeløpskokt i 8 timer. Etter avkjøling ble palladiumet filtrert fra og oppløsningsmidlet avdampet. Residuet ble "flash"-kromatografert på silikagel ved anvendelse av toluen/etylacetat (8/2) som eluerings-oppløsningsmiddel, hvilket ga 7 g forbindelse 7 (utbytte : 35 %), Sm.p.: 186-188°C.
1H-NMR ( CDCI3, 8): 0,69 (s, 3H); 0,93 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,76 (d, 1H); 2,94 (m, 1H); 6,02 (dd, 1H); 7,11 (dd, 1H).
C<|/ 17a-acetoksy-1a,2a-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregnan (9)
Til en omrørt suspensjon av trimetylsulfoksonium-jodid (7,68 g, 34,91 mmol.) i dimetylsulfoksyd (50 ml) ble satt natriumhydrid i olje (60 %) (1,53 g, 38,2 mmol.). Blandingen ble omrørt ved 25°C i 1 time og deretter ble forbindelse 7 (2,97 g, 7,98 mmol.) tilsatt. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen hellet i vann. Oppsamling av det resulterende faste stoff ved filtrering og "flash"-kromatografi på silikagel ved anvendelse av toluen/etylacetat som eluerings-oppløsningsmiddel ga 1 g av forbindelse 9 (utbytte : 33 %), Sm.p.: 204°C.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,68 (s, 3H); 0,84 (d, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,52 (dd, 1H);2,92 (m, 1H).
D-|/ 17a-acetoksy-1a,2a-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en
Til en oppløsning av forbindelse 9 (4 g, 10,35 mmol.) i tetrahydrofuran (80 ml) ble porsjonsvis satt pyridinium-tribromid (3,83 g, 11,38 mmol.). Etter 30 min. ble blandingen filtrert, inndampet og residuet ekstrahert med metylenklorid, vasket med vann og tørret (Na2S04). Avdampning av oppløsningsmidlet ga 5 g av en brun olje til hvilken ble satt dimetylformamid (80 ml), U2CO3 (1,53 g, 20,70 mmol.) og LiBr (0,90 g, 10,35 mmol.). Blandingen ble oppvarmet ved 140°C i 1 time. Etter avkjøling ble saltene fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med metylenklorid, vasket med vann og tørret på Na2SC"4. "Flash"-kromatografi på silikagel ved anvendelse av toluen/etylacetat som eluerings-oppløsningsmiddel ga 2 g av tittelforbindelsen (utbytte : 50 %), Sm.p.: 210°C. <1>H MMR (CDCia.S): 0,71 (s, 3H); 1,09 (d, 3H); 2,04 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,42 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 5,65 (s, 1H).
A2/ Alternativt kan forbindelse 10 også fremstilles fra 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-5p-pregnan oppnådd fra hydrogenering av 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en i eddiksyre ved anvendelse av Pd(OH)2 som katalysator.
B2/ Deretter ble til en avkjølt løsning av den resulterende forbindelsen (20 g, 53 mmol.) i TH F (200 ml) tilsatt 17,1 g (53 mmol.) pyridinium-tribromid. Etter 2 timer ble blandingen filtrert, hellet i is-vann og ekstrahert med metylenklorid. Avdampning av oppløsningsmidlet ga 23,8 g (utbytte : 98,3 %) av rått 17a-acetoksy-2a-brom-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-5p-pregnan som ble dehydrobromert ved å følge betingelsene beskrevet ovenfor i trinn D-j, hvilket ga 15,9 g (utbytte : 80 %) av 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-5p-pregna-1-en (7.a), Sm.p.: 184°C.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 0,69 (s, 3H); 0,9 (d, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 2,9 (m, 1H);6,02(d, 1H).
C2/17a-acetoksy-3a-hydroksy-6a-metyl-20-okso-19-nor-5p-H-pregna-1-en
(8.a)
Til 10 g (27 mmol.) av forbindelsen oppnådd i trinn B2 og 12 g ceriumklorid-heptahydrat i metanol (200 ml) avkjølt til 0°C ble porsjonsvis satt 2,5 g (54 mmol) natrium-borhydrid. Deretter ble blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur, hellet i is-vann og fellingen ble oppsamlet ved filtrering, tørret og omkrystallisert fra diisopropyleter, hvilket ga 3,6 g 8.a (utbytte : 35,6 %), Sm.p. : 211°C.
<1>H-NMR (CDCI3, 6): 0,65 (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 2,0 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 2,9 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 5,64 (d, 1H); 5,96 (dd, 1H).
D2/ 17a-acetoksy-1a,2a-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-5p-pregnan (9.a)
Til 3 g (80 mmol.) av forbindelse 8.a i dikloretan (200 ml) ved -25°C ble dråpevis satt 40 ml av en 1N løsning av dietylsink i heksan fulgt av 6,45 ml dijodmetan. Etter 1 natt ved romtemperatur ble den hvite blandingen hellet i en oppløsning av ammoniumklorid og ekstrahert med metylenklorid. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble "flash"-kromatografert på silikagel ved anvendelse av toluen/etylacetat som eluerings-oppløsningsmiddel, hvilket ga 1,43 g av 3a-hydroksy-1a,2a-metylen-derivatet.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,4 (m, 2H); 0,68 (s, 3H); 0,85 (d, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,9 (m,1H); 4,13 (m, 1H).
Oksydasjon av 3a-hydroksy-1a,2a-metylen-derivatet i aceton med Jones' reagens ga 1 g av 9.a (70 % utbytte) som ble omdannet til 10 ved samme fremgangsmåte som den beskrevet i trinn Di.
EKSEMPEL 5 : 17a-acetoksy-1p,2p-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (10.a)
A/ 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-5p-pregnan (6.a)
Forbindelse 1 (20 g, 53,69 mmol.) i metanol (200 ml) inneholdende eddiksyre (5 ml) og 20 % Pd(OH)2 (200 mg) på trekull blir hydrogenert under 1 atm. H2. Filtrering av katalysatoren og fjernelse av oppløsningsmidlet fulgt av krystallisering i etylacetat ga 12,06 g av forbindelse 6.a (utbytte : 60 %), Sm.p. : 204°C.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,63 (s, 3H); 0,80 (d, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 2.91 (m, 1H) Bl 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-5p-pregna-1-en (7.a)
Forbindelse 7.a ble fremstilt i 30 % utbytte ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, trinn B2, Sm.p.: 184°C.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,68 (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 2,03 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2.92 (m, 1H); 6,03 (d, 1H); 7,16 (dd, 1H).
Cl 17a-acetoksy-1 p,2p-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-5p-pregnan (9.b)
Forbindelse 9.b ble fremstilt i 30 % utbytte ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, trinn C<| og D<|, Sm.p.: 174-176°C.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,61 (s, 3H); 0,79 (d, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,88 (m, 1H).
Dl 17a-acetoksy-1 p,2p-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en
Denne forbindelsen ble fremstilt i 19 % utbytte ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, trinn D-j, Sm.p.: 247°C.
IR (KBr, cm"<1>): 1730 vC = O ; 1720 vC = O ; 1644 vC = O ; 1458 vC = C.
<1>H-NMR (CDCI3l 8): 0,59 (s, 3H); 0,94 (d, 3H); 1,95 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 2,37 (d, 1H); 2,82 (m, 1H); 5,52 (s, 1H)
EKSEMPLER 6 OG 7 : 17a-acetoksy-1p,2p-metylen-3E-hydroksyimino-6a-metyl-20-okso-19-nor-pregna-4-en (11) og 17a-acetoksy-ip,2p-metylen-3Z-hydroksyimino-6a-metyl-20-okso-19-nor-pregna-4-en (11 .a)
Til en oppløsning av forbindelse 10.a (1,24 g, 3,25 mmol.) i dioksan (50 ml) ble satt suksessivt hydroksylamin-hydroklorid (0,45 g, 6,46 mmol.) og pyridin (3,1 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen hellet i is-vann og surgjort med en 1N HCI-løsning. Ekstraksjon med metylenklorid og avdampning av oppløsningsmidlet ga 1,29 g av et råprodukt som ble "flash"-kromatografert ved anvendelse av toluen/etylacetat som eluerings-oppløsningsmiddel.
Det først eluerte produktet var E-isomeren som ble krystallisert fra etanol (0,3 g, utbytte : 28,8 %), Sm.p.: 172°C (eksempel 6).
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,5 (q, 1H); 0,65 (s, 3H); 1,02-1,04 (d, 3H); 2,05 (s, 3H)
; 2,12 (s, 3H); 2,95 (m, 2H); 5,62 (s, 1H).
Det andre produktet som ble eluert var Z-isomeren og den ble krystallisert fra en blanding av absolutt etanol og diisopropyleter (0,080 g, utbytte : 7,7 %), Sm.p.: 168°C (eksempel 7).
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,681 (s, 3H); 1,08-1,1 (d, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,12 (s, 3H);2,95(m, 1H);6,32(s, 1H).
EKSEMPEL 8 : 17a-acetoksy-2a,6a-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en
(10.b)
En oppløsning av 20,20-etandioksy-17a-hydroksy-6a-metyl-19-nor-pregna-4-en (fremstilt fra forbindelse 5, R3 = CH3, R5 = H, Rq = H, R4 = H) (10 g, 26,7 mmol.), natriummetoksyd (8,25 g, 152,2 mmol.) og etylformiat (12,71 g, 171,6 mmol.) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Deretter ble fellingen filtrert og vasket med dietyleter, hvilket ga 11 g av det rå 2-hydroksymetylen-natriumsalt-derivat som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Til denne forbindelsen (11 g) i aceton (180 ml) ble satt kaliumkarbonat (13,5 g, 98 mmol.) og metyljodid (46,4 g, 326,8 mmol.), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Etter filtrering ble den organiske løsningen hellet i en oppløsning av 1N NaOH, ekstrahert med metylenklorid, tørret (Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvilket ga et råprodukt (12,70 g), til hvilket ble satt metanol (70 ml) og en oppløsning av 6,66 g (166,5 mmol.) natriumhydroksyd i vann (6,6 ml), og løsningen ble tilbakeløpskokt i 5 timer. Etter avkjøling ble blandingen surgjort til pH = 1 med en oppløsning av 1N HCI og deretter hellet i vann. Fellingen ble oppsamlet, vasket med vann og tørret. "Flash"-kromatografi på silikagel (toluen/etylacetat) ga 4,10 g av 17a-hydroksy-derivatet av tittelforbindelsen (utbytte : 40 %).
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,78 (s, 3H); 1,10 (d, 6H); 2,27 (s, 3H); 2,68 (t, 1H); 2,83 (s, 1H); 5,87 (s, 1H).
Den ble omdannet til dens acetyl-derivat ved å følge fremgangsmåten beskrevet for forbindelse 6.a i 30 % utbytte, Sm.p.: 144°C.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,7 (s, 3H); 1,13 (d, 6H); 2,06 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,95 (t, 1H);5,88(bs, 1H).
EKSEMPEL 9 : 17a-acetoksy-1a,6a-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en
(10.c)
AJ 17a-acetoksy-1a,6a-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregnan (12)
Til en suspensjon av kobberklorid (1,59 g, 16,11 mmol.) i tetrahydrofuran (400 ml) ved 0°C under N2 ble langsomt satt metyllitium (1,6 N) i dietyloksyd (28,76 ml, 32,21 mmol.). Etter 1 time ble en oppløsning av forbindelse 7 (5 g, 13,42 mmol.) i tetrahydrofuran (40 ml) satt til blandingen ved 0°C. Etter 6 timer ble en mettet løsning av ammoniumklorid forsiktig tilsatt dråpevis i løpet av 10 min. Denne blanding ble omrørt i 15 min. og deretter ekstrahert med diklormetan. Det organiske laget ble tørret (MgSC«4) og konsentrert. Det resulterende råprodukt ble "flash"-kromatografert (toluen/etylacetat), hvilket ga 3 g 12 (utbytte : 57 %), Sm.p.: 183°C.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,66 (s, 3H); 0,81 (d, 3H); 0,86 (d, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,10 (s, 3H);2,90(t, 1H).
B/ Ved anvendelse av samme fremgangsmåte som den beskrevet for fremstilling av forbindelse 10, ble forbindelse 10.c oppnådd fra forbindelse 9, i 35% utbytte, Sm.p.: 209°C.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,81 (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,15 (d, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,95 (t, 1H); 5,95 (s, 1H).
EKSEMPEL 10 : 17a-acetoksy-1p,6a-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en
(10.d)
AJ 17a-acetoksy-ip,6<x-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-5p-pregnan (12.a)
Forbindelse 12.a ble fremstilt i 60 % utbytte ved å følge fremgangsmåten beskrevet for forbindelse 12, Sm.p.: 142°C.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,66 (s, 3H); 0,83 (d, 3H); 0,98 (d, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,92 (t, 1H).
B/ Ved anvendelse av samme fremgangsmåte som den beskrevet for fremstilling av forbindelse 10 ble forbindelse 10.d oppnådd fra forbindelse 9, i 40 % utbytte, Sm.p.: 187°C
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,69 (s, 3H); 1,06 (d, 3H); 1,09 (d, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,97 (m, 1H); 5,77 (s, 1H).
EKSEMPEL 11 : 17a-acetoksy-1,2a-metylen-6,6-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (10.e)
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4 for forbindelse 10 ; Sm.p.: 251,5°C.
<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,75 (s, 3H); 1,12 (d, 6H); 2,03 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,65 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 5,25 (s, 1H).
De følgende eksempler illustrerer fremstilling av representative farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel (I):
For oral administrering
EKSEMPEL 12
Tabletter med forsinket frigjøring Enhets-formulering for forskjellige doser:
EKSEMPEL 13
Tabletter med hurtig frigjøring. Enhets-formulering for forskjellige doser:
EKSEMPEL 14
Tabletter.
Enhets-formulering for forskjellige doser:
Kapsler.
Enhets-formulering for forskjellige doser:
For vaginal administrering
EKSEMPEL 15
Vaginal gynekologisk kapsel. Enhets-formulering for en kapsel:
EKSEMPEL 16
Vaginalt suppositorium.
Enhets-formulering for et suppositorium :
EKSEMPEL 17
Vaginalt suppositorium med langsom frigjøring Enhets-formulering for et suppositorium på 3,00 g:
For kutan eller gynekologisk anvendelse
EKSEMPEL 18
Bioadhesiv gel for kutan eller gynekologisk anvendelse. Formel for 100 g :
EKSEMPEL 19
Gel for kutan anvendelse.
Formel for 100 g :
EKSEMPEL 20
Plastere.
Innhold i reservoir eller matriks.
Preparat for 100 g :
For perkutan administrering
EKSEMPEL 21
Implantater.
Formulering for 100 g materiale som skal ekstruderes:
Temperaturen til blandingen skal ikke overstige 150°C for ikke å ødelegge den aktive bestanddel.
Implantater med reservoir.
Implantatet er et forseglet silikonrør med lengde 2,5 til 3,5 cm, tykkelse 0,4 til 0,8 mm og diameter 1,40 til 2mm. Preparatet blir formulert som en suspensjon som følger:
For 100 g suspensjon :
50 mg av suspensjonen for ett implantat.
EKSEMPEL 22
Injiserbart depot.
Enhets-formulering for en beholder på 5 ml:
EKSEMPEL 23
Injiserbar suspensjon. Enhets-formulering for en 2 ml ampulle :
EKSEMPEL 24
Intra- uterin anordning med reservoir.
Anordning med et silikon-reservoir 2,5 til 3,5 cm langt og 0,4 til 0,8 mm tykt. Preparatet blir formulert som en suspensjon som følger:
For 100 g suspensjon :
EKSEMPEL 25
Bioadhesivt gynekologisk skum.
Formulering for en dispenser på 50 g og en spray-ventil (2 ml)
Suspensjonen rystes før anvendelse.
Avgitt dose fra 2,00 til 10,00 mg
For nasal administrering
EKSEMPEL 26
Nasal suspensjon.
Formulering for 100 g suspensjon :
Suspensjonen rystes før anvendelse
Avgitt dose fra 0,5 til 2,5 mg
For oftalmisk administrering
EKSEMPEL 27
Oftalmisk løsning ( collyrium).
Formulering for 100 g løsning. Beholder på 5 ml med glass-dråpeteller:
Løsningen er en steril, vandig løsning ; den kan inneholde stabiliseringsmidler og antimikrobielle midler.
Den anbefalte dose er ett drypp fire ganger daglig.
EKSEMPEL 28
Oftalmisk gel.
Formulering for 100 g gel. Beholder: sammenpressbar tube:
Den sterile, vandige gel blir fylt i sammenpressbare tuber.
Anbefalt dose er én dråpe én eller to ganger daglig.
Typiske eksempler på forbindelsene med formel (I) tilveiebragt ved foreliggende oppfinnelse omfatter:
. 17a-acetoksy-6,6-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en
. 17a-acetoksy-6p-etyl-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en
. 17a-acetoksy-6p-propyl-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en
. 17a-acetoksy-1a,2a-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en
. 17<x-acetoksy-1 p,2p-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en
. 17a-acetoksy-1 p,2p-metylen-3E-hydroksyimino-6oc-metyl-20-okso-19-nor-pregna-4-en . 17a-acetoksy-1 p,2p-metylen-3Z-hydroksyimino-6a-metyl-20-okso-19-nor-pregna-4-en
. 17a-acetoksy-2a,6a-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en
. 17a-acetoksy-1a,6a-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en
. 17a-acetoksy-1 p,6a-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en
. 17a-acetoksy-1,2a-metylen-6,6-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en
Claims (18)
1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I):
hvor: R<l, R2, R3, R4 og R6 hver uavhengig representerer hydrogen eller (C-i.CeJalkyl, R5 er hydrogen, (C-|-C6)alkyl eller en -COR7 gruppe hvor R7 er (C^alkyl, n er null eller én og X er oksygen eller en hydroksyimino-gruppe,
forutsatt at når n = 0, er minst to av R«|, R2, R3 og R4 forskjellig fra hydrogen og at når n = 1, er R3 og R4 ikke samtidig hydrogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<|, R2 og Rø er-hydrogen, R3 og R4 er (Ci-C6)alkyl, R5 er en gruppe -COR7, n er null og X og R7 er som definert for (I) i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R-|, R2, R4 og Rø er hydrogen, R3 er (C<|-C6)alkyl, R5 er en gruppe -COR7, n er én og R7 og X er som definert for (I) i krav 1.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R4 og Rq er hydrogen, R3 er (C<|-C6)alkyl, R5 er en gruppe -COR7, n er null og X, R-|, R2 og R7 er som definert for (I) i krav 1.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R-| er hydrogen og R2 er (Ci-Ce)alkyl.
6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<| er (Ci_C6)alkyl og R2 er hydrogen.
7. Forbindelse ifølge krav 5 eller 6, karakterisert ved at X er oksygen.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 17a-acetoksy-6,6-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 17a-acetosky-1 a,2a-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 17a-acetoksy-1,2a-metylen-6,6-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en.
11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder (i) en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 og (ii) egnede tilsetningsmidler.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11, karakterisert vedatdet inneholder fra 0,01 vekt% til 99,99 vekt% av forbindelsen med formel (I).
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11 eller 12,
karakterisert ved at det er et befruktningshindrende preparat.
14. Befruktningshindrende preparat ifølge krav 13,
karakterisert ved at det også inneholder en effektiv mengde av et kjønns-steroid.
15. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 for fremstilling av et medikament for behandling av eller forhindring av gynekologiske lidelser knyttet til østrogen/progesterorvubalanse.
16. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 for fremstilling av et medikament for hemning av gonadotropiske/gonadale sekresjoner.
17. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, alene eller i kombinasjon med et kjønnssteroid, for fremstilling av et befruktningshindrende middel.
18. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, alene eller i kombinasjon med et østrogen, for fremstilling av et medikament for postmenopausal hormon-erstatnings-terapi.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP96400146A EP0785212A1 (en) | 1996-01-22 | 1996-01-22 | New 19-nor-pregnene derivatives |
PCT/EP1997/000357 WO1997027210A1 (en) | 1996-01-22 | 1997-01-17 | New 19-nor-pregnene derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO983356L NO983356L (no) | 1998-07-21 |
NO983356D0 NO983356D0 (no) | 1998-07-21 |
NO309572B1 true NO309572B1 (no) | 2001-02-19 |
Family
ID=8225217
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO983356A NO309572B1 (no) | 1996-01-22 | 1998-07-21 | Nye 19-nor-pregnen-derivater |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6180803B1 (no) |
EP (2) | EP0785212A1 (no) |
JP (2) | JP4368945B2 (no) |
KR (1) | KR100396902B1 (no) |
CN (1) | CN1187366C (no) |
AP (1) | AP1176A (no) |
AR (1) | AR005500A1 (no) |
AT (1) | ATE184015T1 (no) |
BR (1) | BR9707064A (no) |
CA (1) | CA2243504C (no) |
CO (1) | CO4810230A1 (no) |
CZ (1) | CZ292047B6 (no) |
DE (1) | DE69700470T2 (no) |
DZ (1) | DZ2169A1 (no) |
EE (1) | EE03692B1 (no) |
ES (1) | ES2140961T3 (no) |
GR (1) | GR3031954T3 (no) |
HK (1) | HK1018216A1 (no) |
HU (1) | HU221796B1 (no) |
ID (1) | ID15840A (no) |
IL (1) | IL125379A (no) |
IS (1) | IS1902B (no) |
JO (1) | JO1971B1 (no) |
MY (1) | MY116845A (no) |
NO (1) | NO309572B1 (no) |
NZ (1) | NZ330954A (no) |
OA (1) | OA10813A (no) |
PE (1) | PE55998A1 (no) |
PL (1) | PL185608B1 (no) |
RU (1) | RU2166509C2 (no) |
SI (1) | SI0886645T1 (no) |
TN (1) | TNSN97015A1 (no) |
TR (1) | TR199801399T2 (no) |
TW (1) | TW411345B (no) |
WO (1) | WO1997027210A1 (no) |
ZA (1) | ZA97521B (no) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2776191B1 (fr) * | 1998-03-23 | 2002-05-31 | Theramex | Composition hormonale topique a effet systemique |
AR028110A1 (es) * | 2000-06-02 | 2003-04-23 | Astrazeneca Ab | Nuevo proceso |
AU2001282064B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-02-01 | Antares Pharma Ipl Ag | Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels |
US7198801B2 (en) * | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
US20040198706A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-10-07 | Carrara Dario Norberto R. | Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents |
US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
US20070225379A1 (en) * | 2001-08-03 | 2007-09-27 | Carrara Dario Norberto R | Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs |
FR2814074B1 (fr) * | 2000-09-15 | 2003-03-07 | Theramex | Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique |
SI1660009T1 (sl) * | 2003-09-03 | 2015-07-31 | Miscon Trading S.A. | Metode za zdravljenje endometrioze |
JP5619337B2 (ja) | 2003-10-10 | 2014-11-05 | フェリング ビー.ブイ. | 皮膚残渣を最小限に抑えるための経皮的医薬製剤 |
US7425340B2 (en) * | 2004-05-07 | 2008-09-16 | Antares Pharma Ipl Ag | Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents |
US8067399B2 (en) * | 2005-05-27 | 2011-11-29 | Antares Pharma Ipl Ag | Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
CN101426475A (zh) | 2006-04-21 | 2009-05-06 | 安塔雷斯制药Ipl股份公司 | 使用用于经皮或经粘膜应用的制剂治疗热潮红的方法 |
WO2008067991A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Antares Pharma Ipl Ag | Skin-friendly drug complexes for transdermal administration |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
PT2782584T (pt) | 2011-11-23 | 2021-09-02 | Therapeuticsmd Inc | Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
US9173915B1 (en) * | 2014-10-10 | 2015-11-03 | Peter F. Kador | Antioxidant eye drops |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
CN109364020B (zh) * | 2015-09-02 | 2021-12-28 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种用于预防和治疗白内障的眼用制剂及其制备方法 |
CA3020153A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
CN110452279B (zh) * | 2019-05-13 | 2022-04-08 | 株洲千金药业股份有限公司 | 三萜类化合物和其药学上可接受的盐及制备方法和应用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1593524A1 (de) * | 1951-01-28 | 1970-08-13 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,2alpha-Methylen-19-nor-steroiden |
DE1087127B (de) * | 1958-12-13 | 1960-08-18 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung neuer progestativ wirksamer Ester von 2-Methyl-Steroiden |
FR1405214A (fr) * | 1962-06-21 | 1965-07-09 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux stéroïdes de la série du prégnane et leur procédé de préparation |
FR1525916A (fr) * | 1965-11-09 | 1968-05-24 | Schering Ag | Stéroïdes portant un groupe méthylène en position 1.2 et leur préparation |
US3835160A (en) * | 1967-06-06 | 1974-09-10 | Schering Corp | 3{40 -keto-2{40 ,3{40 -seco-1{40 -(2{40 )-yne steroidal derivatives, methods for their manufacture, and compounds produced thereby |
US3891677A (en) * | 1967-06-06 | 1975-06-24 | Schering Corp | 17{60 ,20,20,21-Bismethylenedioxy-4,5-seco-3-pregnyne-5-ones |
BE757286A (fr) * | 1969-10-10 | 1971-04-09 | Ciba Geigy | Nouvelle 6alpha-methyl-19-nor progesterone et procede pour sa preparation |
CH538462A (de) * | 1970-10-07 | 1973-06-30 | Ciba Geigy Ag | Ein neues Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-19-nor-pregnenen |
DE3402330A1 (de) * | 1984-01-20 | 1985-07-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1(alpha),2(alpha)-methylen-6-methylen- und 6(alpha)-methyl-pregnene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1996
- 1996-01-22 EP EP96400146A patent/EP0785212A1/en not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-17 DE DE69700470T patent/DE69700470T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-17 ES ES97902235T patent/ES2140961T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-17 EP EP97902235A patent/EP0886645B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-17 US US09/101,775 patent/US6180803B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 JP JP52656697A patent/JP4368945B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 BR BR9707064-5A patent/BR9707064A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-17 CN CNB971918228A patent/CN1187366C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 PL PL97327998A patent/PL185608B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 WO PCT/EP1997/000357 patent/WO1997027210A1/en active IP Right Grant
- 1997-01-17 AP APAP/P/1998/001299A patent/AP1176A/en active
- 1997-01-17 HU HU9900684A patent/HU221796B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 SI SI9730015T patent/SI0886645T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 RU RU98115774/04A patent/RU2166509C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 TR TR1998/01399T patent/TR199801399T2/xx unknown
- 1997-01-17 IL IL12537997A patent/IL125379A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 CZ CZ19982307A patent/CZ292047B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 KR KR10-1998-0705607A patent/KR100396902B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 CA CA002243504A patent/CA2243504C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 AT AT97902235T patent/ATE184015T1/de active
- 1997-01-17 NZ NZ330954A patent/NZ330954A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 EE EE9800219A patent/EE03692B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-18 TW TW086100511A patent/TW411345B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-01-21 MY MYPI97000215A patent/MY116845A/en unknown
- 1997-01-21 DZ DZ970014A patent/DZ2169A1/fr active
- 1997-01-21 AR ARP970100228A patent/AR005500A1/es active IP Right Grant
- 1997-01-21 JO JO19971971A patent/JO1971B1/en active
- 1997-01-21 CO CO97002478A patent/CO4810230A1/es unknown
- 1997-01-21 TN TNTNSN97015A patent/TNSN97015A1/fr unknown
- 1997-01-22 ZA ZA9700521A patent/ZA97521B/xx unknown
- 1997-01-22 PE PE1997000035A patent/PE55998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-01-22 ID IDP970175A patent/ID15840A/id unknown
-
1998
- 1998-07-21 NO NO983356A patent/NO309572B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 IS IS4800A patent/IS1902B/is unknown
- 1998-07-22 OA OA9800117A patent/OA10813A/en unknown
-
1999
- 1999-07-29 HK HK99103263A patent/HK1018216A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 GR GR990403047T patent/GR3031954T3/el unknown
-
2009
- 2009-02-04 JP JP2009024075A patent/JP2009167188A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO309572B1 (no) | Nye 19-nor-pregnen-derivater | |
JP2588267B2 (ja) | 19,11β―架橋ステロイド,その製造法および該化合物を含有する製薬学的調剤 | |
WO1997027209A1 (en) | New substituted 19-nor-pregnane derivatives | |
JP3828423B2 (ja) | 8β−置換された11β−ペンチル−及び11β−ヘキシル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体類 | |
SU1087525A1 (ru) | 14 @ ,15 @ - Или 14 @ ,15 @ -метиленпроизводные эстранового р да,обладающие интерцептивным действием | |
NO329563B1 (no) | 9-alfa-substituerte ostratriener som selektivt aktive ostrogener, farmasoytiske preparater som inneholder forbindelsene, samt anvendelse derav til fremstilling av farmasoytiske midler | |
EP0145493B1 (en) | 11-difluoromethyl and 11-fluoromethylene steroids | |
DK145610B (da) | 3-oximer af 17alfa-ethynyl-19-nortestosteronestere til anvendelse til undertrykkelse af fertilitet | |
CA2358466C (en) | 17.beta.-acyl-17.alpha.-propynyl-11.beta.-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties | |
WO1998011124A1 (fr) | Derives d'oestrariene a trisubstitution-d-homo-1,3,5,(10) | |
NO168481B (no) | 14,17beta-ethano-14beta-oestratrienderivater, befruktningshindrende middel, og anvendelse derav for befruktningskontroll hos kvinner. | |
AU708135C (en) | New 19-nor-pregnene derivatives | |
US4567000A (en) | 11-Difluoromethylene steroids | |
US3661940A (en) | Derivatives of 21-methyl-19-norpregnanes | |
US4557867A (en) | 11β-Difluoromethyl and (E)- and (Z)-11-fluoromethylene steriods | |
NO325012B1 (no) | 4-halogenerte 17-metylensteroider, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske preparater som inneholder disse forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter | |
US3907845A (en) | 3-Oximino-17{60 -propadienyl-substituted-4-gonenes | |
EP1240179A2 (en) | 3-methylene steroid derivatives for the treatment of autoimmune diseases | |
CZ213399A3 (cs) | Sloučeniny regulující meiózu | |
DE4114635A1 (de) | 14(alpha),16(alpha)-ethano-estratriene |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |