NO309572B1

NO309572B1 - Nye 19-nor-pregnen-derivater

Info

Publication number: NO309572B1
Application number: NO983356A
Authority: NO
Inventors: Alain Piasco; Jean Lafay; Remi Delansorne; Jacques Paris; Jean-Claude Pascal
Original assignee: Theramex
Priority date: 1996-01-22
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 2001-02-19
Also published as: CZ292047B6; JP4368945B2; ATE184015T1; PL327998A1; MY116845A; AP1176A; KR19990081895A; EP0785212A1; EE9800219A; NZ330954A; OA10813A; PE55998A1; CA2243504C; US6180803B1; ZA97521B; KR100396902B1; IL125379A; TNSN97015A1; AU708135B2; HUP9900684A3

Description

Oppfinnelsen angår substituerte 19-nor-pregnen-derivater, metoder for fremstilling av disse forbindelser og farmasøytiske preparater inneholdende dem.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har spesifikke og kraftige progestasjonelle egenskaper og er fri for gjenværende androgen aktivitet.

19-nor-pregnen-derivater substituert i stilling 1,2 - er beskrevet i

litteraturen. For eksempel angår FR-A-1 525 916 en metode for fremstilling av forbindelser med formelen:

hvor R er hydrogen eller en acykest så som acetyl eller heksanoyl.

I tillegg er 19-nor-pregnen-derivater substituert i stilling 6 beskrevet i de

følgende dokumenter:

<*> FR-A-1 524 013 som angår 3-enoleter-pregnan-derivater oppnådd fra 4-pregnen-3,20-dioner med formelen : blant hvilke 6a-metyl-17a-hydroksy-4-pregnen-3,20-dion kan angis; <*> DE-A-2 148 261 som beskriver en metode for fremstilling av 6a-metyl-19-nor-pregnener med formelen :

hvor Ri er hydrogen eller metyl og R2 er (Ci-Cg)alkyl; eller

<*> BE 757 285 som angår farmasøytiske preparater inneholdende 3,20-diokso-6a-metyl-17a-acetoksy-19-nor-A<4->pregnen.

19-nor-pregnen-derivater så som de beskrevet ovenfor har imidlertid vanligvis androgene bivirkninger.

På den annen side er omdannelse av 17a, 20-isopropylidendioksy-4,5-seco-3-pregnyn-5-on til 6,6-dimetyl-17a-hydroksyprogesteron beskrevet i US 3,891,677.

Søkeren har nå funnet at 19-nor-pregnen-derivater som har minst to substituenter i stilling 1,2,1,2 og/eller 6, har kraftig progestasjonell aktivitet mens de er fri for gjenværende androgen aktivitet.

Et første aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter således forbindelser som har strukturen representert ved den følgende generelle formel

(I):

hvor:

R<|, R2, R3, R4 og R6 hver uavhengig representerer hydrogen eller (C-|-C6)alkyl,

R5 er hydrogen, en (Ci-Cøjalkyl- eller -CORy-gruppe hvor R7 er (C<|-C6)alkyl,

n er null eller én og

X er oksygen eller en hydroksyimino-gruppe,

forutsatt at når n = 0, er minst to av R-|, R2, R3 og R4 forskjellig fra hydrogen og at når n = 1, er R3 og R4 ikke samtidig hydrogen.

Som anvendt her betyr betegnelsen "alkyl" en forgrenet eller lineær mettet hydrokarbonrest, så som for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl og heksyl.

Som anvendt her omfatter gruppen -COR7 hvor R7 er (C-i-CgJalkyl, for eksempel acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, t-butyryl, valeryl og heksanoyl, idet acetyl er foretrukket.

Foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor R-|, R2 og Rq er hydrogen, R3 og R4 er (C-j-CgJalkyl, R5 er en gruppe -COR7 og n er null, idet de hvor X er oksygen er spesielt foretrukket. Også foretrukket er forbindelsene med formel (I) hvor R-j, R2, R4 og Rq er hydrogen, R3 er (C<|-C6)alkyl, R5 er en gruppe -COR7 og n er én. Videre foretrukket er forbindelsene med formel (I) hvor R4 og R6 er hydrogen, R3 er (C<|-C6)alkyl, R5 er en gruppe -COR7 og n er null. Blant de sistnevnte er de hvor R-| er hydrogen og R2 er (C<|-C6)alkyl og de hvor R-j er (C<|-C6)alkyl og R2 er hydrogen også foretrukket, og de hvor X er oksygen er spesielt foretrukket.

I henhold til et annet aspekt angår oppfinnelsen en metode for fremstilling av forbindelsene med formel (I): de kan fremstilles ved å følge reaksjonsskjemaet nedenfor hvor R-j, R2, R3, R4, R5, R6> n og X har samme betydning som angitt ovenfor. Forbindelser 5 hvor R3 og R4 er (C<|-C6)alkyl kan fremstilles som følger: Forbindelser 1 blir fremstilt ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet i DE-A-2 148 261.1 tilfellet hvor R5 = -COR7, blir de forsåpet med natriumhydroksyd i en blanding av etanol og tetrahydrofuran. Produktene 1 (R5 = H) blir separert ved felling i vann fulgt åv krystallisering i en alkohol, fortrinnsvis metanol eller etanol. Deretter oppløses de i toluen til hvilken er satt 1 til 10 molekvivalenter etylenglykol, fortrinnsvis 5 mol- ekvivalenter, trietylortoformiat og en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved en temperatur på omtrent 20°C til 80°C, fortrinnsvis 40°C i omtrent 2 til 8 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt, hellet i is-vann og ekstrahert med et egnet, organisk oppløsningsmiddel. Residuet oppnådd etter avdampning av oppløsningsmidlet kan renses ved krystallisering eller ved "flash"-kromatografi, hvilket gir forbindelsene 2.

Behandling av forbindelsene 2 med 3-klorperoksybenzoesyre (MCPBA) i metylenklorid gir en blanding av 5,6-oxiraner 3 som blir separert ved krystallisering eller ved "flash"-kromatografi. Tilsetning av et overskudd av R4-magnesium-halogenid til forbindelsene 3 i tetrahydrofuran ved en temperatur på omtrent 20°C til 60°C i omtrent 8 timer og behandling av reaksjonsblandingen med en oppløsning av ammoniumklorid og ekstraksjon med toluen og avdampning av oppløsningsmidlet gir forbindelsene 4.

Avbeskyttelse fulgt av dehydratisering av den tertiære hydroksygruppe gir forbindelsene 5 som eventuelt kan forestres ved kjente metoder anvendt for forestring innen steroid-kjemi eller alkyleres med et alkylhalogenid i henhold til konvensjonelle metoder for Williamson eter-syntese, så som den som er beskrevet av B.G. Zupancic og M. Sopcic, Synthesis, 1979,123 eller av D.R. Benedict et al., Synthesis, 1979, 428-9.

Forbindelsene 6 hvor R3 er (Ci-C6)alkyl og R4 er hydrogen kan fremstilles som følger: Forbindelser 6 med 5p-H-konfigurasjon blir oppnådd ved hydrogenering av forbindelser 1 eller 5 i tetrahydrofuran, eddiksyre eller en alkohol så som metanol, etanol eller propanol, med palladium eller et palladium- eller platina-derivat.

Forbindelser 6 med 5a-H-konfigurasjon kan oppnås ved kjemisk reduksjon av forbindelser 1 eller 5 med natriumditionitt ved anvendelse av en metode beskrevet av F. Camps et al., Tetrahedron Lett., 1986, 42, n°16, 4603-4609 eller R.S. Dhillon et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, n°7, 1107-8.

Forbindelsene med formel (I) kan oppnås som følger:

Bromering fulgt av dehydrobromering av forbindelsene 6 i henhold til velkjente teknikker (Y.J. Abul-Hajj, J. Org. Chem., 1986, 51, 3059-61 ; C. Djerassi og CR. Scholz, J. Am. Chem. Soc, 1948,417 ; R. Joly et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1957, 366) gir forbindelsene 7 (Ri = R2 = H).

Forbindelser 5 (R5 = H) kan omdannes til deres 20,20-etandioksy-derivater og deretter omdannes til deres 2-hydroksymetylen-natriumsalt og alkyleres ved anvendelse av et alkyljodid så som metyljodid, etyljodid eller propyljodid ved å følge metoden beskrevet av N.W. Atwater et al. i J. Org. Chem., 1961, 23, 3077-83 for å oppnå forbindelsene 10 (R-j = H, R2= alkyl, n = 0).

Eventuelt gir kjemisk reduksjon ved hydrogenering av 4,5-dobbeltbindingen i forbindelsene 10 (R<| = H, R2 = alkyl, n = 0), fulgt av bromering/dehydrobromering, forbindelser 7 (R-j = H, R2 = alkyl).

Tilsetning av et litiumdialkylkuprat LiCu(R<|)2 eller av det tilsvarende alkylmagnesiumhalogenid under kobber-katalyse (foreksempel Cul, CuCI eller CuCN) til forbindelser 7 (Ri = R2 = H) gir forbindelser 12 (Ri = alkyl) som kan omdannes til forbindelser 10 (R«| = alkyl, R2 = H, n = 0) ved anvendelse av velkjente teknikker for innføring av en 4,5-dobbeltbinding innen steroid-kjemi eller omdannes til forbindelser 7 (R-j = alkyl, R2 = H) ved dehydrogenering eller ved bromering/dehydrobromering. Forbindelser 12 kan også alkyleres i stilling 2 ved en lignende prosess, hvilket gir forbindelser 10 (R2 = alkyl, n = 0) som deretter blir omdannet til forbindelser 7 (R<| = R2 = alkyl) som beskrevet ovenfor.

Forbindelser 9 (Ri = H eller alkyl, R2 = H eller alkyl, n = 1) blir fremstilt ved omsetning av forbindelser 7 (R-j = H eller alkyl, R2 = H eller alkyl) med et dimetylsulfoksonium-metylid produsert ved omsetning av trimetylsulfoksonium-jodid (fortrinnsvis med en base) med natriumhydrid i tetrahydrofuran, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. De kan også fremstilles ved omsetning av forbindelser 7 med diazometan katalysert med palladium- eller kobber-derivater. Alternativt kan forbindelser 7 (R<| = H eller alkyl, R2 = H eller alkyl) reduseres med natrium-borhydrid i nærvær av ceriumklorid til forbindelser 8 (R-| = H eller alkyl, R2 = H eller alkyl) som blir underkastet en Simmons-Smith reaksjon i henhold til forskjellige kjente beskrevne metoder (H.E. Simmons og R.D. Smith, J. Am. Chem. Soc, 1958, 80, 5323 ; H.E. Simmons og R.D. Smith, J. Am. Chem. Soc, 1959, 81, 4256 ; Org. Synthesis, 1961, 41, 72 ; J. Furukawa et al., Tetrahedron Lett., 1966, 3353 ; J. Furukawa et al., Tetrahedron 1968, 24, 53 ; S.E. Denmark og Edwards, J. Org. Chem., 1991, 56, 6974-81).

Oksydering av 3-hydroksy-gruppen i forbindelsene 8 med forskjellige oksydasjonsmidler så som Cr03/pyridin gir forbindelser 9.

Forbindelser 9 (Ri = H eller alkyl, R2 = H eller alkyl, n = 0 eller 1) blir omdannet til silylenol-eter og dehydrogenert med palladiumacetat i acetonitril under tilbakeløp hvilket gir forbindelser 10. Alternativt kan 4,5-dobbeltbindingen innføres ved bromering fulgt av dehydrobromering ved anvendelse av en fremgangsmåte lignende den som er beskrevet ovenfor for forbindelser 7. Kondensering av forbindelser 10 med hydroksylamin-hydroklorid i en blanding av dioksan og pyridin gir forbindelser 11.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har spesifikke og kraftige progestasjonelle egenskaper. De er derfor nyttige for behandling av en rekke endokrine gynekologiske lidelser, relatert enten til en østrogen/progesteron-ubalanse, omfattende menstruelle lidelser (spaniomenorré, oligomenorré, sekundær amenorré, premenstruell spenning, hodepine, vann-retensjon, humørsvingning), brystlidelser (cyklisk mastalgi, godartet bryst-sykdom, bryst-tumorer), endometrielle sykdommer (hyperplasi, pre-malignant forandrings-tumorer); eller tilstander som krever hemning av gonadotropisk/gonadal utskillelse: endometriose, polycystisk ovarian-syndrom hos kvinner, prostata-sykdommer hos menn.

På den annen side kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes som_ befruktningshindrende midler, enten alene eller i kombinasjon med en effektiv mengde av kjønnssteroid så som østradiol, etynyløstradiol eller testosteron og igjen alene eller i kombinasjon med et østrogen for hormonell erstatnings-terapi hos postmenopausale kvinner.

Den progestasjonelle aktivitet til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bedømmes hovedsakelig i to spesifikke eksperiment-modeller: affinitet for progesteron-reseptor (PR) in vitro og endometriell transformasjon av kanin-livmor in vivo.

Humane PR er lett tilgjengelig i store mengder fra T47-D-cellelinje i kultur (M.B. Mockus et al., Endocrinology, 1982, 110, 1564-1571). Relativ bindings-affinitet (RBA) for humane T47-D-celle PR blir bestemt som tidligere beskrevet (J. Botella et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 1994, 50, 41-47) ved anvendelse av [<3>H]-ORG 2058 som en merket spesifikk ligand (G. Fleischmann og M. Beato, Biochim. Biophys. Acta, 1978, 540, 500-517) og nomegestrol-acetat som et ikke-radioaktivt referanse-progestin. Kompetitive inkuberinger ble utført mot 2 nM [<3>H]-ORG 2058 i 3 timer ved 4°C med seks forskjellige konsentrasjoner av ikke-merket steroid, valgt mellom 4 og 256 nM etter et 1/2n fortynningsskjema. Fortrengningskurver ble satt opp for hvert eksperiment, og den konsentrasjon som hemmet 50% av den spesifikke binding av [3H]-ORG 2058 ble beregnet for hver kurve (IC50).

En spesifikk farmakologisk test er standardisert in vivo for deteksjon og kvantifisering av pseudogestagen aktivitet siden midt i 30-årene: Den er basert på den egenskap at livmoren til østrogen-primede umodne hunnkaniner responderer på meget små mengder progestin med en typisk endometriell transformasjon i et tettpakket og sammenflettet epitel-nettverk betegnet "dentelle". Det originale test-program, som omfatter 6 dagers østrogen-priming (total subkutan dose på 30 ug/kanin av østradiol-benzoat) fulgt av 5 dagers progestasjonell behandling, ble designet så tidlig som 1930 av C. Clauberg, Zentr. Gynåkol. 1930, 54, 2757-2770. Den semi-kvantitative skala anvendt for å gradere intensiteten til den mikroskopiske visning av dentellet ble satt opp av M.K. McPhail, J. Physiol (London), 1934, 83,145-156. Denne hele Clauberg-McPhail-prosedyren har i stor grad vært anvendt til å undersøke steroider for antatt progestasjonell aktivitet in vivo og er fremdeles del av den basiske hormonelle profil av ethvert nytt progestin så som norgestimat (A Phillips et al., Contraception, 1987, 36,181-192) eller desogestrel (J. Van der Vies og J. De Visser, Arzneim. Forsch./ Drug Res., 1983, 33, 231-236).

Den progestasjonelle styrken er inverst relatert til den dose som er nødvendig for å fremkalle halvt maksimal stimulering av dentellet, dvs. for å nedtegne en gjennomsnittlig McPhail grad lik 2. Denne ED50 er avledet fra dose-respons-kurve og uttrykt i total dose/kanin/5 dager. Alle forbindelser ble testet bare etter oral administrering ved tvangsforing, i suspensjon i en karboksy-metylcellulose-løsning. Den maksimale dose som ble administrert var 1 mg, omtrent tilsvarende 5 ganger ED50 av nomegestrol-acetat, et kraftig oralt aktivt 19-norprogesteron-avledet progestin (J. Paris et al., Arzneim. Forsch./ Drug Res., 1983, 33, 710-715).

Det gjenværende androgen-potensiale er et viktig trekk å evaluere for et nytt progestin, fordi dette er en sterk indikasjon på androgene bivirkninger hos kvinner. En farmakologisk modell på androgen aktivitet er standardisert for å undersøke steroider eller relaterte forbindelser hos umodne, kastrerte hann-rotter, ved anvendelse av hypertrofi av ventral prostata og sædblære som sluttpunkt etter 10 daglige administreringer (R.l. Dorfman, i Methods in Hormone Research, bind 2, London, Academic Press, 1962 : 275-313 ; A.G. Hilgar og D.J. Hummel, Androgenic and Myogenic Endocrine Bioassay Data, U.S. Department of Health, Education and Welfare, Washington D.C., 1964). Medroksyprogesteron-acetat er et 6a-metylpregnen-derivat som, i tillegg til dets progestasjonelle hoved-aktivitet, er velkjent for dets svake androgene egenskaper (M. Tausk og J. de Visser, i International Encyclopedia of Phannacology and Therapeutics, Section 48 : Progesteron, Progestational Drugs and Antifertility Agents, bind II, OXFORD, Pergamon Press, 1972 : 35-216); det ble derfor valgt som referanse-forbindelse ved testing på gjenværende androgen aktivitet i noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen .

Forbindelsene fra eksempel 1 og 4 ble testet på gjenværende androgen aktivitet i den umodne, kastrerte hannrotte-modellen ved tvangsforing (PO), sammenlignet med henholdsvis medroksyprogesteron-acetat og cyproteron-acetat (et 1,2 a-cyklometylen-pregnenderivat med kraftig progestasjonell aktivitet); testosteron ble anvendt som et standard androgent middel ved subkutan injeksjon (SC).

Forbindelsene fra eksemplene 1 og 4 var totalt inaktive på vekst av hann-kjønnsorganene (Tabell 3 og 4). Den stimulerende virkningen av cyproteron-acetat var meget svak og begrenset til ventral prostata, ved grensen for statistisk signifikans (Tabell 4), mens medroksyprogesteron-acetat forårsaket at begge organer mer eller mindre doblet sin vekt (Tabell 3).

Således er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kraftige progestogener uten noen gjenværende androgen aktivitet.

I henhold til et annet aspekt angår oppfinnelsen således farmasøytiske preparater inneholdende en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), blandet med egnede farmasøytisk godtagbare tilsetningsmidler. Nevnte preparater kan videre omfatte en effektiv mengde av et østrogen.

Et annet aspekt ved oppfinnelsen omfatter en metode for behandling av eller forhindring av endokrine gynekologiske lidelser og en metode for hemning av gonadotropiske/gonadale sekresjoner.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i terapeutisk effektive doser for hver lidelse nevnt ovenfor. Administrering av de aktive forbindelser beskrevet her kan skje via hvilken som helst av aksepterte metoder for administrering av midler anvendt ved lignende indikasjoner.

Den vanlige, nødvendige daglige dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil være i området 0,001 til 1 mg/kg kroppsvekt pr. dag av den aktive forbindelse med formel (I). De fleste lidelser reagerer på en behandling som omfatter et dosenivå i størrelsesorden 0,002 til 0,2 mg/kg kroppsvekt pr. dag. For administrering til en person på 50 kg ville doseområdet være omtrent 1 mg pr. dag, fortrinnsvis mellom omtrent 0,1 til 10 mg pr. dag.

Avhengig av den spesifikke kliniske status til sykdommen, kan administrering utføres via et hvilket som helst akseptert systemisk leveringssystem, for eksempel oralt eller parenteralt, så som intravenøst, intramuskulært, subkutant eller perkutant eller vaginalt, okulært eller nasalt, i faste, halv-faste eller flytende doseformer, så som for eksempel tabletter, suppositorier, piller, kapsler, pulvere, løsninger, suspensjoner, krem, gel, implantat, plaster, pessar, aerosoler, collyrium, emulsjoner eller lignende, fortrinnsvis i enhetsdoseformer egnet for lett administrering av bestemte doser. De farmasøytiske preparatene vil omfatte et konvensjonelt bæremiddel eller bindemiddel og en forbindelse med formel (I) og kan, i tillegg, omfatte andre medisinske midler, farmasøytiske midler, bærere, tilsetningsstoffer, etc.

Om ønsket kan det farmasøytiske preparatet som skal administreres også inneholde mindre mengder av ikke-toksiske hjelpestoffer, så som fuktemidler eller emulgeringsmidler, pH-buffermidler og lignende, så som for eksempel natriumacetat, sorbitan-monolaurat, trietanolamin-oleat, etc.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir generelt administrert som et farmasøytiske preparat som omfatter en farmasøytisk bærer sammen med en forbindelse med formel (I). Mengden av medikament i et preparat kan variere innenfor hele området anvendt av fagfolk på området, f.eks., fra omtrent 0,01 vektprosent (wt%) til omtrent 99,99 wt% medikament basert på det totale preparatet og omtrent 0,01 wt% til 99,99 wt% tilsetningsmiddel.

Den foretrukne administreringsmetode mot lidelsene nevnt ovenfor, er oral administrering ved anvendelse av et hensiktsmessig daglig doseringssystem som kan reguleres i henhold til alvorlighetsgraden av lidelsen. For nevnte orale administrering blir et farmasøytisk godtagbart, ikke-toksisk preparat fremstilt ved innføring av den valgte forbindelse med formel (I) i hvilke som helst vanlig anvendte tilsetningsmidler, som for eksempel farmasøytiske kvaliteter av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talk, cellulose, glukose, gelatin, sukrose, magnesiumkarbonat og lignende. Slike preparater kan være i form av løsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, preparater med forsinket frigjøring og lignende. Slike preparater kan inneholde mellom 0,01 wt% og 99,99 wt% av den aktive forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.

Preparatene vil fortrinnsvis være i form av en sukkerbelagt pille eller

tablett og de vil således inneholde, sammen med den aktive bestanddel, et fortynningsmiddel så som laktose, sukrose, dikalsiumfosfat og lignende; et desintegreringsmiddel så som stivelse eller derivater derav; et smøremiddel så som magnesiumstearat og lignende; og et bindemiddel så som stivelse, polyvinylpyrrolidon, akasiegummi, gelatin, cellulose og derivater derav og lignende.

Oppfinnelsen illustreres nå ved eksemplene nedenfor. I disse eksempler blir de følgende forkortelser anvendt:

s: singlett

d : dublett

t: triplett

q : kvartett m : multiplett

dd : dobbel dublett

bs: bred singlett

EKSEMPEL 1 : 17a-acetoksy-6,6-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (5) AJ 17a-hydroksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (1)

Til en oppløsning av 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (100 g, 268 mmol.) i absolutt etanol og tetrahydrofuran (200 ml) ble i 45 min. ved romtemperatur, satt 1N natriumhydroksyd (300 ml, 300 mmol.). Løsningen ble omrørt (8 timer) og hellet i is-vann (4000 ml). Fellingen ble filtrert og tørret ved 50°C under vakuum (utbytte : 70 g, 78,9 %), Sm.p.: 172°C. <1>H-NMR (CDCI3,8): 0,79 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,68 (m, 1H); 5,87 (s, 1H).

B/ Bis-[3,3-20,20-etandioksy]-17a-hydroksy-6-metyl-19-nor-pregna-5-en (2)

Til en suspensjon av forbindelse 1 (70 g, 211 mmol.) i vannfri etylenglykol (1000 ml), acetonitril (700 ml) og trietylortoformiat (105 ml, 633 mmol.) ble satt para-toluensulfonsyre-monohydrat (5,25 g, 27,6 mmol.). Blandingen ble omrørt (2 timer) og nøytralisert med trietylamin (8 ml, 57,4 mmol.). Etter konsentrasjon til 1000 ml ble suspensjonen hellet i vann (4000 ml). Fellingen ble filtrert og tørret ved 60°C under vakuum (utbytte : 81 g, 92,1 %), Sm.p.: 214°C.

<1>H-NMR (CDCI3,8): 0,85 (s, 3H); 1,40 (s, 3H); 1,65 (s, 3H); 2,80 (m, 1H); 4,00 (m, 8H).

C/ 5a,6a-epoksy-bis[3,3-20,20-etandioksy]-17a-hydroksy-6p-metyl-19-nor-pregnan (3)

Til en oppløsning av forbindelse 2 (70 g, 167 mmol.) i metylenklorid (800 ml) ble satt en oppløsning av MCPBA (43,29 g, 200,17 mmol., 80 % ren) i metylenklorid (250 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Fellingen ble filtrert og den organiske fasen ble vasket med NaHSC<3 og med en oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Den organiske fasen ble tørret (Na2S04), konsentrert og residuet ble "flash"-kromatografert på silikagel ved anvendelse av toluen/etylacetat som eluerings-oppløsningsmiddel, hvilket ga 20,3 g av tittelforbindelsen (utbytte : 27,63 %), Sm.p.: 220°C.

<1>H-NMR (CDCI3,8): 0,80 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,35 (s, 3H); 4,00 (m, 8H).

Dl Bis[3,3-20,20-etandioksy]-5a, 17a-dihydroksy-6,6-dimetyl-19-nor-pregnan (4)

Til en oppløsning av forbindelse 3 (30 g, 69 mmol.) i tetrahydrofuran

(1200 ml) ble satt 1,4 M metylmagnesiumbromid i en tetrahydrofuran/toluen-blanding (250 ml, 345 mmol.). Løsningen ble omrørt ved tilbakeløp natten over. Blandingen ble hellet i en blanding av is og mettet ammoniumklorid (1000 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med toluen, vasket med vann og tørret (Na2SC<4). Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble kromatografert ved anvendelse av toluen/etylacetat som eluerings-oppløsningsmiddel (utbytte : 15,4 g, 49,55 %), Sm.p.: 212°C.

<1>H-NMR (CDCI3.8): 0,85 (s, 3H); 0,95 (s, 6H); 1,35 (s, 3H); 4,00 (m, 8H).

El 17a-acetoksy-6,6-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en

Til forbindelsen ovenfor (30,8 g, 68,33 mmol.) i aceton (300 ml) og vann (30 ml) ble satt para-toluensulfonsyre-monohydrat (1,33 g, 7 mmol.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter nøytralisering med NaHC03 ble blandingen hellet i is-vann (100 ml) og ekstrahert to ganger med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med vann, tørret (Na2S04) og konsentrert, hvilket ga 24,3 g 5a,17a-dihydroksy-6,6-dimetyl- 3,20-diokso-19-nor-pregnan (utbytte : 98,2 %), Sm.p.: 224°C. <1>H-NMR (CDCI3,6): 0,75 (s, 3H); 0,91 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 2,29 (s, 3H).

Til en oppløsning av denne forbindelse (15 g, 41,20 mmol.) i eddiksyre (120 ml) ble satt noen få dråper H2SO4 (98 %). Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 5 timer. Deretter ble den hellet i en løsning mettet med NaHCC>3 og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble tørret (Na2SC*4) og inndampet, hvilket ga 12,3 g 17a-hydroksy-6,6-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (utbytte 96,3 %), Sm.p.: 172°C.

<1>H-NMR (CDCI3.8): 0,79 (s, 3H); 1,15 (s, 6H); 2,09 (s, 3H); 5,97 (s, 1H).

Til en oppløsning av denne forbindelse (12,3 g, 35,7 mmol.) i eddiksyre (120 ml) og eddiksyreanhydrid (70 ml) ble satt para-toluensulfonsyre (2,5 g, 13,2 mmol.). Blandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Etter at reaksjonen var fullstendig ble overskudd av anhydrid dekomponert med vann. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid og vasket med en 1N vandig NaOH-løsning. Den organiske fasen ble tørret (Na2S04) og konsentrert. Residuet ble "flash"-kromatografert ved anvendelse av toluen/etylacetat som eluerings-oppløsningsmiddel og omkrystallisert i diisopropyleter (utbytte : 7 g, 50,81 %), Sm.p.: 200°C.

<1>H-NMR (CDCI3,8): 0,71 (s, 3H); 1,18 (s, 6H); 2,05 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 5,99 (s, 1H).

EKSEMPLER 2 OG 3 : 17a-acetoksy-6p-etyl-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (5.a) og 17a-acetoksy-6p-propyl-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (5.b)

Ved å starte fra forbindelse 3 ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet for forbindelse 5, men erstatte metylmagnesiumbromidet med etyl-eller propyl-magnesiumbromid ble de følgende forbindelser oppnådd : 17a-acetoksy-6p-etyl-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en, Sm.p.: 160°C (eksempel 2),

<1>H-NMR (CDCI3,8): 0,7 (s, 3H); 0,72 (t, 3H); 1,08 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,11 (s, 3H);5,95 (s, 1H);

og 17a-acetoksy-6p-propyl-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (eksempel 3).

EKSEMPEL 4 : 17a-acetoksy-1a,2a-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (10)

A<|/ 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregnan (6)

Til en oppløsning av 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (10 g, 26,84 mmol.) i dioksan (100 ml) og vann (100 ml) inneholdende NaHCC-3 (14,65 g, 174,46 mmol.) ble satt natriumditionitt (7,9 g, 38,5 mmol.) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 1 time, i løpet av hvilken tid ytterligere natriumditionitt ble tilsatt i tre porsjoner på 7,9 g hver. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og kaldt vann ble tilsatt inntil løsningen ble klar. Deretter ble løsningen ekstrahert med dietyleter, tørret (Na2S04), konsentrert under vakuum og "flash"-kromatografert (toluen/etylacetat), hvilket ga 2 g forbindelse 6 (utbytte : 20 %), Sm.p.: 202°C. <1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,65 (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 2,03 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,31 (m, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,90 (m, 1H).

B<|/ 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-1-en (7)

En blanding av forbindelse 6 (20 g, 53,40 mmol.) og Pd(OAc)2 (14,38 g, 64,05 mmol.) i acetonitril (300 ml) ble tilbakeløpskokt i 8 timer. Etter avkjøling ble palladiumet filtrert fra og oppløsningsmidlet avdampet. Residuet ble "flash"-kromatografert på silikagel ved anvendelse av toluen/etylacetat (8/2) som eluerings-oppløsningsmiddel, hvilket ga 7 g forbindelse 7 (utbytte : 35 %), Sm.p.: 186-188°C.

1H-NMR ( CDCI3, 8): 0,69 (s, 3H); 0,93 (d, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,76 (d, 1H); 2,94 (m, 1H); 6,02 (dd, 1H); 7,11 (dd, 1H).

C<|/ 17a-acetoksy-1a,2a-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregnan (9)

Til en omrørt suspensjon av trimetylsulfoksonium-jodid (7,68 g, 34,91 mmol.) i dimetylsulfoksyd (50 ml) ble satt natriumhydrid i olje (60 %) (1,53 g, 38,2 mmol.). Blandingen ble omrørt ved 25°C i 1 time og deretter ble forbindelse 7 (2,97 g, 7,98 mmol.) tilsatt. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen hellet i vann. Oppsamling av det resulterende faste stoff ved filtrering og "flash"-kromatografi på silikagel ved anvendelse av toluen/etylacetat som eluerings-oppløsningsmiddel ga 1 g av forbindelse 9 (utbytte : 33 %), Sm.p.: 204°C.

<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,68 (s, 3H); 0,84 (d, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,52 (dd, 1H);2,92 (m, 1H).

D-|/ 17a-acetoksy-1a,2a-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en

Til en oppløsning av forbindelse 9 (4 g, 10,35 mmol.) i tetrahydrofuran (80 ml) ble porsjonsvis satt pyridinium-tribromid (3,83 g, 11,38 mmol.). Etter 30 min. ble blandingen filtrert, inndampet og residuet ekstrahert med metylenklorid, vasket med vann og tørret (Na2S04). Avdampning av oppløsningsmidlet ga 5 g av en brun olje til hvilken ble satt dimetylformamid (80 ml), U2CO3 (1,53 g, 20,70 mmol.) og LiBr (0,90 g, 10,35 mmol.). Blandingen ble oppvarmet ved 140°C i 1 time. Etter avkjøling ble saltene fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med metylenklorid, vasket med vann og tørret på Na2SC"4. "Flash"-kromatografi på silikagel ved anvendelse av toluen/etylacetat som eluerings-oppløsningsmiddel ga 2 g av tittelforbindelsen (utbytte : 50 %), Sm.p.: 210°C. <1>H MMR (CDCia.S): 0,71 (s, 3H); 1,09 (d, 3H); 2,04 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,42 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 5,65 (s, 1H).

A2/ Alternativt kan forbindelse 10 også fremstilles fra 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-5p-pregnan oppnådd fra hydrogenering av 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en i eddiksyre ved anvendelse av Pd(OH)2 som katalysator.

B2/ Deretter ble til en avkjølt løsning av den resulterende forbindelsen (20 g, 53 mmol.) i TH F (200 ml) tilsatt 17,1 g (53 mmol.) pyridinium-tribromid. Etter 2 timer ble blandingen filtrert, hellet i is-vann og ekstrahert med metylenklorid. Avdampning av oppløsningsmidlet ga 23,8 g (utbytte : 98,3 %) av rått 17a-acetoksy-2a-brom-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-5p-pregnan som ble dehydrobromert ved å følge betingelsene beskrevet ovenfor i trinn D-j, hvilket ga 15,9 g (utbytte : 80 %) av 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-5p-pregna-1-en (7.a), Sm.p.: 184°C.

<1>H-NMR (CDCI3, 6): 0,69 (s, 3H); 0,9 (d, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 2,9 (m, 1H);6,02(d, 1H).

C2/17a-acetoksy-3a-hydroksy-6a-metyl-20-okso-19-nor-5p-H-pregna-1-en

(8.a)

Til 10 g (27 mmol.) av forbindelsen oppnådd i trinn B2 og 12 g ceriumklorid-heptahydrat i metanol (200 ml) avkjølt til 0°C ble porsjonsvis satt 2,5 g (54 mmol) natrium-borhydrid. Deretter ble blandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur, hellet i is-vann og fellingen ble oppsamlet ved filtrering, tørret og omkrystallisert fra diisopropyleter, hvilket ga 3,6 g 8.a (utbytte : 35,6 %), Sm.p. : 211°C.

<1>H-NMR (CDCI3, 6): 0,65 (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 2,0 (s, 3H); 2,1 (s, 3H); 2,9 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 5,64 (d, 1H); 5,96 (dd, 1H).

D2/ 17a-acetoksy-1a,2a-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-5p-pregnan (9.a)

Til 3 g (80 mmol.) av forbindelse 8.a i dikloretan (200 ml) ved -25°C ble dråpevis satt 40 ml av en 1N løsning av dietylsink i heksan fulgt av 6,45 ml dijodmetan. Etter 1 natt ved romtemperatur ble den hvite blandingen hellet i en oppløsning av ammoniumklorid og ekstrahert med metylenklorid. Avdampning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble "flash"-kromatografert på silikagel ved anvendelse av toluen/etylacetat som eluerings-oppløsningsmiddel, hvilket ga 1,43 g av 3a-hydroksy-1a,2a-metylen-derivatet.

<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,4 (m, 2H); 0,68 (s, 3H); 0,85 (d, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,9 (m,1H); 4,13 (m, 1H).

Oksydasjon av 3a-hydroksy-1a,2a-metylen-derivatet i aceton med Jones' reagens ga 1 g av 9.a (70 % utbytte) som ble omdannet til 10 ved samme fremgangsmåte som den beskrevet i trinn Di.

EKSEMPEL 5 : 17a-acetoksy-1p,2p-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (10.a)

A/ 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-5p-pregnan (6.a)

Forbindelse 1 (20 g, 53,69 mmol.) i metanol (200 ml) inneholdende eddiksyre (5 ml) og 20 % Pd(OH)2 (200 mg) på trekull blir hydrogenert under 1 atm. H2. Filtrering av katalysatoren og fjernelse av oppløsningsmidlet fulgt av krystallisering i etylacetat ga 12,06 g av forbindelse 6.a (utbytte : 60 %), Sm.p. : 204°C.

<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,63 (s, 3H); 0,80 (d, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 2.91 (m, 1H) Bl 17a-acetoksy-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-5p-pregna-1-en (7.a)

Forbindelse 7.a ble fremstilt i 30 % utbytte ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, trinn B2, Sm.p.: 184°C.

<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,68 (s, 3H); 0,92 (d, 3H); 2,03 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2.92 (m, 1H); 6,03 (d, 1H); 7,16 (dd, 1H).

Cl 17a-acetoksy-1 p,2p-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-5p-pregnan (9.b)

Forbindelse 9.b ble fremstilt i 30 % utbytte ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, trinn C<| og D<|, Sm.p.: 174-176°C.

<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,61 (s, 3H); 0,79 (d, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,88 (m, 1H).

Dl 17a-acetoksy-1 p,2p-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en

Denne forbindelsen ble fremstilt i 19 % utbytte ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4, trinn D-j, Sm.p.: 247°C.

IR (KBr, cm"<1>): 1730 vC = O ; 1720 vC = O ; 1644 vC = O ; 1458 vC = C.

<1>H-NMR (CDCI3l 8): 0,59 (s, 3H); 0,94 (d, 3H); 1,95 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 2,37 (d, 1H); 2,82 (m, 1H); 5,52 (s, 1H)

EKSEMPLER 6 OG 7 : 17a-acetoksy-1p,2p-metylen-3E-hydroksyimino-6a-metyl-20-okso-19-nor-pregna-4-en (11) og 17a-acetoksy-ip,2p-metylen-3Z-hydroksyimino-6a-metyl-20-okso-19-nor-pregna-4-en (11 .a)

Til en oppløsning av forbindelse 10.a (1,24 g, 3,25 mmol.) i dioksan (50 ml) ble satt suksessivt hydroksylamin-hydroklorid (0,45 g, 6,46 mmol.) og pyridin (3,1 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen hellet i is-vann og surgjort med en 1N HCI-løsning. Ekstraksjon med metylenklorid og avdampning av oppløsningsmidlet ga 1,29 g av et råprodukt som ble "flash"-kromatografert ved anvendelse av toluen/etylacetat som eluerings-oppløsningsmiddel.

Det først eluerte produktet var E-isomeren som ble krystallisert fra etanol (0,3 g, utbytte : 28,8 %), Sm.p.: 172°C (eksempel 6).

<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,5 (q, 1H); 0,65 (s, 3H); 1,02-1,04 (d, 3H); 2,05 (s, 3H)

; 2,12 (s, 3H); 2,95 (m, 2H); 5,62 (s, 1H).

Det andre produktet som ble eluert var Z-isomeren og den ble krystallisert fra en blanding av absolutt etanol og diisopropyleter (0,080 g, utbytte : 7,7 %), Sm.p.: 168°C (eksempel 7).

<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,681 (s, 3H); 1,08-1,1 (d, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,12 (s, 3H);2,95(m, 1H);6,32(s, 1H).

EKSEMPEL 8 : 17a-acetoksy-2a,6a-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en

(10.b)

En oppløsning av 20,20-etandioksy-17a-hydroksy-6a-metyl-19-nor-pregna-4-en (fremstilt fra forbindelse 5, R3 = CH3, R5 = H, Rq = H, R4 = H) (10 g, 26,7 mmol.), natriummetoksyd (8,25 g, 152,2 mmol.) og etylformiat (12,71 g, 171,6 mmol.) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Deretter ble fellingen filtrert og vasket med dietyleter, hvilket ga 11 g av det rå 2-hydroksymetylen-natriumsalt-derivat som ble anvendt uten ytterligere rensning.

Til denne forbindelsen (11 g) i aceton (180 ml) ble satt kaliumkarbonat (13,5 g, 98 mmol.) og metyljodid (46,4 g, 326,8 mmol.), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Etter filtrering ble den organiske løsningen hellet i en oppløsning av 1N NaOH, ekstrahert med metylenklorid, tørret (Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvilket ga et råprodukt (12,70 g), til hvilket ble satt metanol (70 ml) og en oppløsning av 6,66 g (166,5 mmol.) natriumhydroksyd i vann (6,6 ml), og løsningen ble tilbakeløpskokt i 5 timer. Etter avkjøling ble blandingen surgjort til pH = 1 med en oppløsning av 1N HCI og deretter hellet i vann. Fellingen ble oppsamlet, vasket med vann og tørret. "Flash"-kromatografi på silikagel (toluen/etylacetat) ga 4,10 g av 17a-hydroksy-derivatet av tittelforbindelsen (utbytte : 40 %).

<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,78 (s, 3H); 1,10 (d, 6H); 2,27 (s, 3H); 2,68 (t, 1H); 2,83 (s, 1H); 5,87 (s, 1H).

Den ble omdannet til dens acetyl-derivat ved å følge fremgangsmåten beskrevet for forbindelse 6.a i 30 % utbytte, Sm.p.: 144°C.

<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,7 (s, 3H); 1,13 (d, 6H); 2,06 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,95 (t, 1H);5,88(bs, 1H).

EKSEMPEL 9 : 17a-acetoksy-1a,6a-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en

(10.c)

AJ 17a-acetoksy-1a,6a-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregnan (12)

Til en suspensjon av kobberklorid (1,59 g, 16,11 mmol.) i tetrahydrofuran (400 ml) ved 0°C under N2 ble langsomt satt metyllitium (1,6 N) i dietyloksyd (28,76 ml, 32,21 mmol.). Etter 1 time ble en oppløsning av forbindelse 7 (5 g, 13,42 mmol.) i tetrahydrofuran (40 ml) satt til blandingen ved 0°C. Etter 6 timer ble en mettet løsning av ammoniumklorid forsiktig tilsatt dråpevis i løpet av 10 min. Denne blanding ble omrørt i 15 min. og deretter ekstrahert med diklormetan. Det organiske laget ble tørret (MgSC«4) og konsentrert. Det resulterende råprodukt ble "flash"-kromatografert (toluen/etylacetat), hvilket ga 3 g 12 (utbytte : 57 %), Sm.p.: 183°C.

<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,66 (s, 3H); 0,81 (d, 3H); 0,86 (d, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,10 (s, 3H);2,90(t, 1H).

B/ Ved anvendelse av samme fremgangsmåte som den beskrevet for fremstilling av forbindelse 10, ble forbindelse 10.c oppnådd fra forbindelse 9, i 35% utbytte, Sm.p.: 209°C.

<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,81 (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 1,15 (d, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,95 (t, 1H); 5,95 (s, 1H).

EKSEMPEL 10 : 17a-acetoksy-1p,6a-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en

(10.d)

AJ 17a-acetoksy-ip,6<x-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-5p-pregnan (12.a)

Forbindelse 12.a ble fremstilt i 60 % utbytte ved å følge fremgangsmåten beskrevet for forbindelse 12, Sm.p.: 142°C.

<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,66 (s, 3H); 0,83 (d, 3H); 0,98 (d, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,92 (t, 1H).

B/ Ved anvendelse av samme fremgangsmåte som den beskrevet for fremstilling av forbindelse 10 ble forbindelse 10.d oppnådd fra forbindelse 9, i 40 % utbytte, Sm.p.: 187°C

<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,69 (s, 3H); 1,06 (d, 3H); 1,09 (d, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,97 (m, 1H); 5,77 (s, 1H).

EKSEMPEL 11 : 17a-acetoksy-1,2a-metylen-6,6-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en (10.e)

Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 4 for forbindelse 10 ; Sm.p.: 251,5°C.

<1>H-NMR (CDCI3, 8): 0,75 (s, 3H); 1,12 (d, 6H); 2,03 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,65 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 5,25 (s, 1H).

De følgende eksempler illustrerer fremstilling av representative farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel (I):

For oral administrering

EKSEMPEL 12

Tabletter med forsinket frigjøring Enhets-formulering for forskjellige doser:

EKSEMPEL 13

Tabletter med hurtig frigjøring. Enhets-formulering for forskjellige doser:

EKSEMPEL 14

Tabletter.

Enhets-formulering for forskjellige doser:

Kapsler.

Enhets-formulering for forskjellige doser:

For vaginal administrering

EKSEMPEL 15

Vaginal gynekologisk kapsel. Enhets-formulering for en kapsel:

EKSEMPEL 16

Vaginalt suppositorium.

Enhets-formulering for et suppositorium :

EKSEMPEL 17

Vaginalt suppositorium med langsom frigjøring Enhets-formulering for et suppositorium på 3,00 g:

For kutan eller gynekologisk anvendelse

EKSEMPEL 18

Bioadhesiv gel for kutan eller gynekologisk anvendelse. Formel for 100 g :

EKSEMPEL 19

Gel for kutan anvendelse.

Formel for 100 g :

EKSEMPEL 20

Plastere.

Innhold i reservoir eller matriks.

Preparat for 100 g :

For perkutan administrering

EKSEMPEL 21

Implantater.

Formulering for 100 g materiale som skal ekstruderes:

Temperaturen til blandingen skal ikke overstige 150°C for ikke å ødelegge den aktive bestanddel.

Implantater med reservoir.

Implantatet er et forseglet silikonrør med lengde 2,5 til 3,5 cm, tykkelse 0,4 til 0,8 mm og diameter 1,40 til 2mm. Preparatet blir formulert som en suspensjon som følger:

For 100 g suspensjon :

50 mg av suspensjonen for ett implantat.

EKSEMPEL 22

Injiserbart depot.

Enhets-formulering for en beholder på 5 ml:

EKSEMPEL 23

Injiserbar suspensjon. Enhets-formulering for en 2 ml ampulle :

EKSEMPEL 24

Intra- uterin anordning med reservoir.

Anordning med et silikon-reservoir 2,5 til 3,5 cm langt og 0,4 til 0,8 mm tykt. Preparatet blir formulert som en suspensjon som følger:

For 100 g suspensjon :

EKSEMPEL 25

Bioadhesivt gynekologisk skum.

Formulering for en dispenser på 50 g og en spray-ventil (2 ml)

Suspensjonen rystes før anvendelse.

Avgitt dose fra 2,00 til 10,00 mg

For nasal administrering

EKSEMPEL 26

Nasal suspensjon.

Formulering for 100 g suspensjon :

Suspensjonen rystes før anvendelse

Avgitt dose fra 0,5 til 2,5 mg

For oftalmisk administrering

EKSEMPEL 27

Oftalmisk løsning ( collyrium).

Formulering for 100 g løsning. Beholder på 5 ml med glass-dråpeteller:

Løsningen er en steril, vandig løsning ; den kan inneholde stabiliseringsmidler og antimikrobielle midler.

Den anbefalte dose er ett drypp fire ganger daglig.

EKSEMPEL 28

Oftalmisk gel.

Formulering for 100 g gel. Beholder: sammenpressbar tube:

Den sterile, vandige gel blir fylt i sammenpressbare tuber.

Anbefalt dose er én dråpe én eller to ganger daglig.

Typiske eksempler på forbindelsene med formel (I) tilveiebragt ved foreliggende oppfinnelse omfatter:

. 17a-acetoksy-6,6-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en

. 17a-acetoksy-6p-etyl-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en

. 17a-acetoksy-6p-propyl-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en

. 17a-acetoksy-1a,2a-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en

. 17<x-acetoksy-1 p,2p-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en

. 17a-acetoksy-1 p,2p-metylen-3E-hydroksyimino-6oc-metyl-20-okso-19-nor-pregna-4-en . 17a-acetoksy-1 p,2p-metylen-3Z-hydroksyimino-6a-metyl-20-okso-19-nor-pregna-4-en

. 17a-acetoksy-2a,6a-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en

. 17a-acetoksy-1a,6a-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en

. 17a-acetoksy-1 p,6a-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en

. 17a-acetoksy-1,2a-metylen-6,6-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I): hvor: R<l, R2, R3, R4 og R6 hver uavhengig representerer hydrogen eller (C-i.CeJalkyl, R5 er hydrogen, (C-|-C6)alkyl eller en -COR7 gruppe hvor R7 er (C^alkyl, n er null eller én og X er oksygen eller en hydroksyimino-gruppe, forutsatt at når n = 0, er minst to av R«|, R2, R3 og R4 forskjellig fra hydrogen og at når n = 1, er R3 og R4 ikke samtidig hydrogen.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R<|, R2 og Rø er-hydrogen, R3 og R4 er (Ci-C6)alkyl, R5 er en gruppe -COR7, n er null og X og R7 er som definert for (I) i krav 1.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R-|, R2, R4 og Rø er hydrogen, R3 er (C<|-C6)alkyl, R5 er en gruppe -COR7, n er én og R7 og X er som definert for (I) i krav 1.

4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R4 og Rq er hydrogen, R3 er (C<|-C6)alkyl, R5 er en gruppe -COR7, n er null og X, R-|, R2 og R7 er som definert for (I) i krav 1.

5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R-| er hydrogen og R2 er (Ci-Ce)alkyl.

6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<| er (Ci_C6)alkyl og R2 er hydrogen.

7. Forbindelse ifølge krav 5 eller 6, karakterisert ved at X er oksygen.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 17a-acetoksy-6,6-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en.

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 17a-acetosky-1 a,2a-metylen-6a-metyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en.

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 17a-acetoksy-1,2a-metylen-6,6-dimetyl-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en.

11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder (i) en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 og (ii) egnede tilsetningsmidler.

12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11, karakterisert vedatdet inneholder fra 0,01 vekt% til 99,99 vekt% av forbindelsen med formel (I).

13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11 eller 12, karakterisert ved at det er et befruktningshindrende preparat.

14. Befruktningshindrende preparat ifølge krav 13, karakterisert ved at det også inneholder en effektiv mengde av et kjønns-steroid.

15. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 for fremstilling av et medikament for behandling av eller forhindring av gynekologiske lidelser knyttet til østrogen/progesterorvubalanse.

16. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 for fremstilling av et medikament for hemning av gonadotropiske/gonadale sekresjoner.

17. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, alene eller i kombinasjon med et kjønnssteroid, for fremstilling av et befruktningshindrende middel.

18. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, alene eller i kombinasjon med et østrogen, for fremstilling av et medikament for postmenopausal hormon-erstatnings-terapi.