CZ230798A3 - 19-Nor-pregnenové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití - Google Patents

19-Nor-pregnenové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ230798A3
CZ230798A3 CZ982307A CZ230798A CZ230798A3 CZ 230798 A3 CZ230798 A3 CZ 230798A3 CZ 982307 A CZ982307 A CZ 982307A CZ 230798 A CZ230798 A CZ 230798A CZ 230798 A3 CZ230798 A3 CZ 230798A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
grams
general formula
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ982307A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292047B6 (cs
Inventor
Alain Piasco
Jean Lafay
Rémi Delansorne
Jacques Paris
Jean-Claude Pascal
Original Assignee
Laboratoire Theramex
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire Theramex filed Critical Laboratoire Theramex
Publication of CZ230798A3 publication Critical patent/CZ230798A3/cs
Publication of CZ292047B6 publication Critical patent/CZ292047B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

19-Nor-pregnenové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných 19-nor-pregnenových derivátů, postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahuj icích tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin. Uvedené sloučeniny mají specifické a silné předgestrační účinky, přičemž neprojevují zbytkovou androgenní účinnost.
Dosavadní stav techniky
Uvedené 19-nor-pregnenové deriváty, substituované v poloze 1,2-, jsou z literatury podle dosavadního stavu techniky známy. V tomto směru je možno uvést francouzský patent č. 1 525 916, který se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce :
ve kterém k znamená atom vodíku nebo acylový zbytek, jako například acetylovou skupinu nebo hexanoylovou skupinu.
Kromě toho jsou 19-nor-pregnenové deriváty, které jsou substituovány v poloze 6-, popisovány v následujících dokumentech :
* francouzský patent č. FR-A-1 524 013, který se týká
3-enoletherpregnanových derivátů, které je možno získat z 4-pregnen-3,20-dionů obecného vzorce ;
přičemž ze skupiny těchto látek je možno uvést například 6a-methyl-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion;
* německý patent DE-A-2 148 261, ve kterém se popisuje postup přípravy 6a-methyl-19-norpregnenových sloučenin obecného vzorce :
• · • · ·
ve kterém R-^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, nebo * belgický patent BE 757 285, ve kterém se popisují farmaceutické prostředky obsahuj ící
3,20-dioxo-6a-methyl-17a-acetoxy-19-nor-/\4_pregnen.
Ovšem 19-nor-pregnenové deriváty, jako jsou například výše uvedené látky, projevují obvykle androgenní vedlejší účinky.
Z jiného hlediska je v patentu Spojených států amerických č. 3 891 677 popisována konverze 17a-20-isopropylidendioxy-4,5-seko-3-pregnin-5-onu na 6,6-dimethyl-17a-hydroxyprogesteron.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu bylo nyní zjištěno, že 19-nor-pregnenové deriváty, které mají přinejmenším dva substituenty v poloze 1-, 2- 1,2- a/nebo 6-, projevují předgestrační účinnost, přičemž nemají zbytkové androgenní účinky.
Prvním aspektem předmětného vynálezu jsou tudíž sloučeninyzjejich^strukturu je možno znázornit obecným vzorcem I :
CH-RS r4 '5 (I) ve kterém :
R-£, R2, R3, R4 a Rg každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu -CORy, ve které Ry znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, n je nula nebo j edna, a
X znamená atom kyslíku nebo hydroxyiminovou skupinu, s tou podmínkou, že :
v případě, že n = 0, potom přinejmenším dva substituenty Ry, R2, R3 a R4 mají jiný význam než atom vodíku, a v případě, že η = 1, potom R3 a R4 neznamenají současně atom vodíku.
V popisu předmětného vynálezu se termínem alkylová skupina míní rozvětvený nebo lineární nasycený uhlovodíkový zbytek, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentyloyá skupina a hexylová skupina.
V textu tohoto vynálezu se skupinou -CORy, ve které Ry znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, mini například acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, isobutyrylová skupina, t-butyrylová skupina, valerylová skupina a hexanoylová skupina, přičemž výhodnou skupinou z výše uvedených skupin je acetylová skupina.
Výhodnými sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých Ry, R2 a Rg představují atom
« · ·♦ ·« 99 99 • · · ···« 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 99 • ··«· 9 9 9 999 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 99 99 vodíku, Rg a R4 znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Rg znamená skupinu -CORy a n je nula, přičemž zejména výhodné jsou sloučeniny, ve kterých X znamená atom kyslíku. Rovněž jsou výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých R-^, R2, R4 a Rg představují atom vodíku, Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Rg znamená skupinu -COR7 a n je jedna. Dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R4 a Rg znamenají atom vodíku, Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Rg znamená skupinu -CORy a n je nula. Z těchto posledně definovaných sloučenin jsou výhodné takové sloučeniny, ve kterých R-^ znamená atom vodíku a R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a dále jsou rovněž výhodné takové sloučeniny, ve kterých R-^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R2 znamená atom vodíku, přičemž sloučeniny, ve kterých X znamená atom kyslíku jsou zejména výhodné.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, přičemž tyto sloučeniny je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schématu, ve kterém Rj, R2, Rg, R4, Rg, Rg, n a X mají stejný význam^jako bylo uvedeno shora.
·· · ♦ ♦ · · • · » · · · · • ······ · ··· • « * · · •·r · *· · ·
Sloučeniny obecného vzorce (5), ve kterém Rg a R4 znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, je možno připravit následujícím způsobem.
Sloučenina obecného vzorce (1) se připraví za použití postupu, který je podobný postupu popsanému v německém patentu DE-A-2 14S 261. V případě, že Rg znamená skupinu -CORy, se tato sloučenina saponifikuje za pomoci hydroxidu sodného ve směsi ethanolu a tetrahydrofuranu. Takto získaný produkt (sloučenina obecného vzorce (1)) se oddělí vysráženim ve vodě, přičemž potom následuje krystalizace v alkoholu, ve výhodném provedení se použije methanol nebo ethanol. Potom se tento produkt rozpustí v toluenu, ke kterému se přidá 1 až 10 molárních ekvivalentů ethylenglykolu, ve výhodném provedení 5 molárních ekvivalentů, dále triethylorthomravenčan a katalytické množství p-toluensulfonové kyseliny. Takto získaná reakční směs se potom promíchává při teplotě asi 20 °C až 80 °C, ve výhodném provedení při teplotě 40 °C po dobu asi 2 až 8 hodin. Takto získaná reakční směs se potom ochladí a nalije do ledové vody, načež se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem. Takto získaný zbytek, který se získá po odpaření rozpouštědla, se potom přečistí krystalizací nebo se zpracuje mžikovou chromatografickou metodou, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce (2) .
Zpracováním sloučeniny obecného vzorce (2) 3-chlorperoxybenzovou kyselinou (MCPBA) v methylenchloridu se připraví směs 5,6-oxiranových sloučenin obecného vzorce (3), která se rozdělí krystalizací nebo zpracováním mžikovou chromatografickou metodou. Přídavkem přebytkového podílu R^-magneziumhalogenidu ke sloučenině obecného vzorce (3) v tetrahydrofuranu, přičemž toto přidávání se provádí při .4*
4 4 ·
444444
4 4
444 4 44
44 teplotě od přibližně 20 °C do asi 60 °C po dobu asi 8 hodin, zpracováním takto získané reakční směsi roztokem chloridu amonného a extrakcí toluenem a odpařením rozpouštědla se získá sloučenina obecného vzorce (4) .
Odstraněním chránících skupin, které se provede po dehydrataci terciárních hydroxylových skupin, se získá sloučenina obecného vzorce (5), která může být popřípadě esterifikována běžně známými postupy používanými pro esterifikaci v oboru steroidní chemie, nebo se provede alkylace za použití alkylhalogenidu, přičemž se postupuje běžně známými postupy metodou Villiamsonovy etherové syntézy, která je například popsána v publikaci : B.G. Zupancic a M. Sopcic, Synthesis, 1979, 123 nebo v publikaci : D.R. Benedict a kol. Synthesis, 1979, 428-9.
Sloučenina obecného vzorce (6), ve které znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R4 znamená atom vodíku, se připraví následujícím způsobem.
Sloučenina obecného vzorce (6), která má 5β-Η konfiguraci, se získá hydrogenací sloučeniny obecného vzorce (1) nebo (5) v tetrahydrofuranu, kyselině octové nebo alkoholu, jako je například methanol, ethanol nebo propanol, paládiem nebo deriváty paládia nebo platiny.
Sloučeninu obecného vzorce (6), která má 5a-H konfiguraci, je možno získat chemickou redukcí sloučeniny obecného vzorce (1) nebo (5) dithioničitanem sodným, přičemž se použije postupu popsanému v publikaci : F. Camps a kol., Tetrahedron Lett., 1986, 42, n*16, 4603-4609, nebo v publikaci : R.S. Dhillon a kol., Tetrahedron Lett., 1995, n*7, 1107-8.
• · · · · • · · · · · • · ·· 4» · · · · · • · · · • ·· · · • 9
9
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možno připravit následujícím způsobem.
Bromací, která se provede po dehydrobromaci sloučeniny obecného vzorce (6), přičemž se použije běžně známých metod (viz. publikace Y.J. Abul-Hajj, J. Org. Chem., 1986, 51, 3059-61; C. Djerassi a C.R. Scholz, J. Am. Chem. Soc.,
1948, 417; R. Joly a kol., Bull, Soc., Chim. Fr., 1957,
366), se získá sloučenina obecného vzorce (7) (ve které r1=r2=h).
Sloučeninu obecného vzorce (5) (ve které R^=H) je možno převést na její 20,20-ethandioxy derivát, načež je možno provést konverzi na její 2-hydroxymethylensodnou sůl a alkylaci tohoto produktu za použití alkyljodidu, při kterém se použije například methyljodid, ethyljodid nebo propyljodid, načež následuje zpracování metodou popsanou v publikaci : N.W. Atwater a kol., J. Org. Chem., 1961, 23, 3077-83, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (10) (ve které RpH, R2=alkyl a n=0) .
Případně se chemickou redukcí provedenou hydrogenací 4,5-dvojné vazby sloučeniny obecného vzorce (10) (ve které R^=H, R2=alkyl, n=0), po které následuje bromace/dehydrobromace, získá sloučenina obecného vzorce (7) (ve které R-^=H, R2=alkyl) .
Přídavkem dialkylmědhatanu lithného LiCu(R^)2 nebo odpovídajícího alkylmagnesiumhalogenidu a použitím podmínek měděné katalýzy (při které se použije například jodid mědhý Cul, chlorid měďný CuCl nebo kyanid mědhý CuCN) ke sloučenině obecného vzorce (7) (R-£=R2=H) se získá sloučenina • 9
9« 99 • 99 9999 9999 •99 9999 9999
9999 99 9 999 9 999 9 9
9 99 9 999
999 9 9* 99 *9 99 obecného vzorce (12) (ve které R^ znamená alkylovou skupinu), která může být převedena na sloučeninu obecného vzorce 10 (R-^=alkyl, R2=H, n=0) , přičemž se použije běžně známých metod používaných v chemii steroidních sloučenin pro zavedení 4,5-dvojné vazby, nebo se provede převedení na sloučeninu obecného vzorce (7) (ve které R^=alkyl, R2=H) dehydrogenací nebo bromací/dehydrobromací. Sloučeninu obecného vzorce (12) je možno rovněž alkylovat v poloze 2-, přičemž se použije podobného postupu a získá se sloučenina obecného vzorce (10) (ve které R2=alkyl, n=0), která se potom převede na sloučeninu obecného vzorce (7) (Rl=R 2=alkyl), jak je uvedeno výše.
Sloučeninu obecného vzorce (9) (ve které R-^=H nebo álkylová skupina, R2=H nebo álkylová skupina, n=l) je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (7) (ve kterém R-^=H nebo álkylová skupina, R2=H nebo álkylová skupina) s dimethylsulfoxoniummethylhalogenidem, který se získá reakcí trimethylsulfoxoniumjodtdu (ve výhodném provedení s bazickou látkou) s hydridem sodným v tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu. Tuto sloučeninu je možno rovněž připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (7) s diazomethanem, katalyzovanou deriváty paládia nebo mědi. V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce (7) (ve které R-^=H nebo álkylová skupina, R2=H nebo álkylová skupina) redukovat borohydridem sodným v přítomnosti chloridu ceru, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (8) (ve které R-£=H nebo álkylová skupina,
R2=H nebo álkylová skupina), která se potom podrobí zpracováni metodou Simmons-Smithovy reakce, která se provede různými běžně známými postupy podle dosavadního stavu techniky (viz. například publikace : H.E. Simmons a R.D. Smith, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5323; H.E. Simmons • ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · • · ···· · · ·· ···· · · · ··· · ··· · · • « · · · · · • ·· ·· ·· ·· a R.D. Smith J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 4256; Org. Synthesis, 1961, 41, 72; J. Furukawa a kol., Tetrahedron Lett., 1966, 3353; J. Furukawa a kol., Tetrahedron 1968,
24, 53; S.E. Denmark a Edward s, J. Org. Chem. 1991, 56, 6974-81) .
Oxidací 3-hydroxyskupiny ve sloučenině obecného vzorce (8) různými oxidačními činidly, jako je například CrO^/pyridin, se získá sloučenina obecného vzorce (9).
Sloučeninu obecného vzorce (9) (ve které R-^=H nebo alkylová skupina, R2=H nebo alkylová skupina, n=0 nebo 1) je možno převést na jejich silylenoletherový derivát a dále provést dehydrogenaci acetátem paládia při teplotě varu pod zpětným chladičem v acetonitrilu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (10). V alternativním provedení je možno 4,5-dvojnou vazbu zavést bromaci, po které následuje dehydrobromace za použití postupu obdobného jako je metoda uvedený výše v případě sloučenin obecného vzorce (7). Kondenzací sloučeniny obecného vzorce (10) s hydroxylaminhydrochloridem ve směsi dioxanu a pyridinu se získá sloučenina obecného vzorce (11) .
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mají specifické a účinné předgestračni vlastnosti. Vzhledem k výše uvedenému je možno tyto sloučeniny použít pro léčení celé řady různých endokrinních gynekologických poruch, které souvisí ^s^buďtoy narušením rovnováhy estrogen/progesteron, včetně poruch menstruace (spaníomenorea, oligomenorea, sekundární amenorea, předmenstruační napětí, bolení hlavy, hromadění vody, změny nálady), poruch prsou (cyklická mastalgie, benigní poruchy prsou, nádory prsou), endometriálních onemocnění (hyperplasie, před-maligní změny nádorů); nebo se
4» • · ···· stavem vyžadujícím inhibování gonadotropní/gonádní sekrece; endometrióza, polycystický vaječníkový syndrom u žen, prostata u mužů.
Z jiného pohledu je možno sloučenin podle předmětného vynálezu použít jako antikoncepčních činidel, přičemž tyto látky je možno použít buďto jako samotnétnebo v kombinaci s účinným množstvím pohlavních steroidů, jako je například estradiol, ethinylestradiol nebo testosteron, a rovněž je možno tyto sloučeniny použít jako samotné nebo v kombinaci s estrogenem pro hormonální substituční terapii u postmenopauzálních žen.
Předgestrační účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu může být odhadnuta hlavně na dvou specifických experimentálních modelech : pomocí testu afinity progesteronových receptorů (PR) in vitro a pomocí testu endometriální transformace dělohy králíka in vivo. Lidské PR jsou snadno přístupné ve vysokém množství z buněčné linie T47-D v kultuře (viz publikace M.B. Mockus a kol., Endocrinology, 1982, 110, 1564-1571). Relativní vazebnou afinitu (RBA) na lidských PR buněk T47-D se stanoví výše citovanou metodou (J. Botella a kol., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 1994, 50, 41-47) za použití [^H]-ORG 2058 jako označených specifických ligandů (viz. publikace
G. Fleischmann a M. Beato, Biochim. Biophys. Acta, 1978,
540, 500-517) a nomegestrolacetátu jako ne-radioaktivního referenčního progestinu. Kompetitivní inkubace se provádí pomocí 2 nM [^H]-ORG 2058 po dobu 3 hodin při teplotě 4 °C se šesti různými koncentracemi ne-označeného steroidů, zvoleného z rozmezí od 1 do 256 nM, přičemž následuje l/2n zřeďovací schéma. Pro každý experiment byly stanoveny křivky posunu, přičemž pro každou křivku byla vyhodnocena • 1 ···· ·· · ·· • a • · • a koncentrace, při které dochází k inhibováni 50% specifických vazeb [^H]-ORG 2058 (hodnoty IC^q).
TABULKA 1
Relativní vazebná afinita pro lidský progesteronový receptor buněk T47-D.
Progestin v nM (n) RBA
Nomegestrolacetát 8,9 ± 2,0 (8) 100 %
Sloučenina podle
příkladu 1 27,8 ± 2,0 (4) 32 %
Sloučenina podle
příkladu 4 22,8 ± 1,7 (4) 39 %
Sloučenina podle příkladu 5 17,7 ± 2,4 (4) 50 %
(a) průměrná hodnota ± s.e.m (n) počet experimentů
Již od poloviny třicátých let je standardizován specifický farmakologický text prováděný in vivo pro stanovení a kvantifikaci pseudogestagenní aktivity; tento test je založen na vlastnosti dělohy estrogenem-senzibilované nedospělé samičky králíka reagovat na velice slabé množství progestinu typickou endometriální transformaci na hustě obalený a protkaný epitheliální útvar, který je označován dentell. Původní testovací postup, • ·· • 99 9 · • · · · ·
• 9 • · · 9 který zahrnuje 6-ti denní senzibilaci estrogenem (celková subkutánní dávka estradiolbenzoátu je 30 gg/králíka), po kterém následuje pětidenní předgestračni sledování, bylo navrženo již na počátku roku 1930, viz publikace :
C. Clauberg, Zentr. Gynakol. 1930, 54, 2757-2770). Polokvantitativní vyhodnocení používané k vyhodnocení intenzity mikroskopického výskytu dentelu bylo určeno metodou podle M.K. McPhaila, J. Physiol. (London), 1934,
83, 145-156. Tato obecná Clauberg-McPhailova metoda byla ve značném měřítku využívána pro testování steroidů na předpokládaný předgestračni aktivitu in vivo, přičemž i nyní je součástí základního hormonálního profilu veškerých nových progestinů, jako je například norgestimat (viz. A. Phillips a kol., Contraception, 1987, 36, 181-192), nebo desogestrel (viz. J.Van der Vies a J. De Visser, Arzneim. Forsch./Drug Res., 1983. 33, 231-236). Tato předgestračni účinnost je nepřímo úměrná dávce potřebné v k vyvolání poloviční maximální stimulace dentelu, to znamená, že k zaznamenání průměrné hodnoty se McPhailova hodnota rovná 2. Tato hodnota ED^q se odvodí z křivky závislosti na dávce a vyjadřuje se v celkové dávce/králíka/5 dní. Všechny sloučeniny byly testovány pouze po perorálním podávání za pomoci žaludeční sondy, přičemž bylo použito suspenze karboxymethylcelulozového roztoku. Maximální podávaná dávka byla 1 miligram, což odpovídá zhruba pětinásobku hodnoty ED^q nomegestrolacetátu, což je účinný perorální aktivní 19-norprogesteronový derivát progestinu (viz. J. Paris a kol., Arzneim Forsch./Drug Res., 1983, 33, 710-715).
• ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · ·· φ··· · · · · ···« · · · ··· · ··· · * • · · · · · · • ·· ·* ·· ··
TABULKA 2
Výsledky Clauberg-McPhailova testu perorálního podávání
(žaludeční sonda) účinných látek
Progestin ED50(pg/králíka/5 dní) (n) RBA
Nomegestrolacetát 170 ± 41 (5) 100 %
Sloučenina podle příkladu 1 152 ± 28 (3) 112 %
Sloučenina podle příkladu 4 66 ± 11 (2) 258 %
Sloučenina podle příkladu 5 > 750 ± 6,0 (1) < 17 %
(a) průměrná hodnota ± s.e.m (n) počet experimentů
Zbytkový androgenní potenciál je důležitou charakteristikou, která se vyhodnocuje u všech nových progestinů, neboť do značné míry vypovídá o androgenních vedlejších účincích u žen. Pro vyhodnocení androgenní aktivity byl standardizován farmakologický model, kterého se používá k testování steroidů nebo jiných podobných sloučenin na modelu nedospělých vykastrovaných samečcích krys, přičemž se sleduje jako konečné stadium hypertrofie ventrálni prostaty a semenného váčku, které se provádí po 10 dnech podávání dané látky (viz. publikace : R.I. Dorfman, Methods in Hormone Research, Volume 2, London, Academie Press, '4
• · · « • · ··· ·
1962; A.G. Hilgar a D.J. Hummel, Androgenic and Myogenic Endocrine Bioassay Data, U.S. Department of Health, Education and Welfare, Washington D.C., 1964). Medroxyprogesteronacetát je 6a-methylpregnenový derivát, který kromě svojí hlavní předgestrační účinnosti je znám tím, že vykazuje slabé androgenní vlastnosti (viz. publikace : M. Tausk a J. de Visser, International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Section 48 : Protesterone, Progestational Drugs and Anri fertility Agents, Volume II, Oxford, Pergamon Press, 1972 : 35-216); tato sloučenina byla tudíž z výše uvedeného důvodu vybrána jako referenční sloučenina při testování zbytkové androgenní aktivity v případě některých sloučenin podle předmětného vynálezu.
Sloučeniny podle příkladů 1 a 4 byly testovány na zbytkovou androgenní účinnost, přičemž bylo použito modelu s nedospělými vykastrovanými samečky krys, kterým byly tyto látky podávány žaludeční sondou (PO), a tyto hodnoty byly porovnávány s medroxyprogesteronacetátem a cyproteronacetátem (což je 1,2a-cyklomethylenpregnenový derivát s účinnou předgestrační účinností); testosteron byl použit jako standardní androgenní činidlo, které bylo podáváno subkutánními injekcemi (SC) .
• · • ·
TABULKA 3
Zbytková androgenní účinnost sloučeniny podle příkladu 1
Steroid
Dávka (mg/zvíře/den)
Ventrální Semenný prostata (mg) váček (mg)
Kastrované,
kontrolní — 12,0 ± 0,9 12,3 ± 0,7
Testosteron, SC 0,05 90,4 ± 4,4*** 90,3 ± 6,7***
Medroxyprogesteron-
acetát, PO 20 29,1 ± 1,4*** 19,9 ± 1,8**
Sloučenina podle
příkladu 1, PO 20 13,0 ± 0,3ns 10,4 ± 0,5ns
průměrná hodnota ± s.e.m. pro 8 zvířat ve skupině ** p < 0,01 *** p < 0,001 ns : není statistická odlišnost od kontrolních pokusů
TABULKA 4
Zbytková androgenní účinnost sloučeniny podle příkladu 4
Steroid (mg/ Dávka 'zvíře/den) Ventrální prostata (mg) Semenný
váček (mg)
Kastrované, kontrolní 11,8 ± 0,6 10,4 ± 0,6
Testosteron, SC 0,05 80,9 ± 3,4*** 79,0 ± 5,3***
Medroxyprogesteron- acetát, PO 20 15,3 ± 1,3* 11,3 ± 0,6ns
Sloučenina podle příkladu 1, PO 20 12,1 ± 0,4ns 11,2 ± 0,5ns
průměrná hodnota ± s.e.m. pro 7 nebo 8 zvířat ve skupině * p < 0,05 *** p < 0,001 ns : není statistická odlišnost od kontrolních pokusů • · • · β · · · · · · * · · · « · * ···« ···· • ···· fe · · ··· · ···· · • · · · « · · · 0 ·· ·· »* ·*
Sloučeniny podle příkladů 1 a 4 byly zcela inaktivní pokud se týče růstu samičích přídatných pohlavních orgánů (viz tabulka 3 a 4). Stimulační účinek cyproteronacetátu byl velice slabý a omezený na ventrální prostatu v hranicích statistické významnosti (viz tabulka č. 4), zatímco medroxyprogesteronacetát způsobil v případě obou orgánů více nebo méně než dvojnásobné zvýšení hmotnosti (viz tabulka č. 3).
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je tedy možno považovat za účinné předgestrační činidla, která neprojevují žádnou zbytkovou androgenní účinnost.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká farmaceutického prostředku, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, které je smícháno s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami. Tyto prostředky mohou dále obsahovat účinné množství estrogenu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení nebo prevence endokrinních/gynekologických poruch a způsob inhibováni gonadotropní/gonadální sekrece. Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být podávány ve formě terapeuticky účinných dávek pro každý výše uvedený stav. Podávání účinných sloučenin popsaných v tomto textu je možno provádět jakýmkoliv přijatelným způsobem podávání, který je vhodná pro činidla s podobnými indikacemi.
Obvykle se nezbytná denní dávka sloučenin podle předmětného vynálezu pohybuje v rozmezí od 0,001 do 1 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti za den, vztahující se na účinnou látku obecného vzorce I. Mnoho stavů j e možno léčit aplikací dávkového množství v rozmezí od 0,002 do 0,2 ·« Φ· »· ·· « φ · · φ φ · • · φ φ φφφ φ φφφφ φφφφ φ • φ φ φ φ φ* <· * » ·· miligramu/kilogram tělesné hmotnosti za den. V případě osoby o hmotnosti 50 kilogramů je dávkové množství asi 1 miligram za den, ve výhodném provedení je toto množství asi 0,1 až 10 miligramů za den.
Podle specifického klinického stavu nemoci je možno podávání provádět aplikací libovolného přijatelného dávkovaciho systému, jako je například perorální podávání nebo parenterální podávání, jako například intravenózní podávání, intramuskulární podávání, subkutánni podávání nebo perkutánní podávání nebo je možno aplikovat tyto látky vaginální, oční nebo nazálni cestou, přičemž tyto látky 'V' mohou být v pevné, polopevné nebo kapalné dávkovači formě, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, kapsle, prášky, roztoky, suspenze, krémy, gely, implantáty, náplasti, pesary, aerosoly, oční kapky, emulze a podobné jiné formy, ve výhodném provedení se podávaj i v j ednotkových dávkovačích formách vhodných pro snadné podávání stanovených dávek. Tyto farmaceutické prostředky obsahují běžnou nosičovou látku nebo vehikulum a sloučeninu obecného vzorce I, a kromě toho mohou obsahovat další jiné medicínské léčivo, farmaceutické činidlo, nosičovou látku, adjuvans, atd.
V případě potřeby mohou tyto farmaceutické prostředky pro vhodnější podávání obsahovat rovněž malé množství netoxických pomocných látek, jako jsou například smáčecí a emulgační činidla, činidla pro tlumení pH a podobné další látky, jako je například acetát sodný, sorbitanmonolaurát, triethanolaminoleát, atd.
Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu se obvykle podávají jako farmaceutické prostředky, které obsahují farmaceutické vehikulum v kombinaci se sloučeninou obecného • φ φ β φφ · φ • φ φ φ · φ φ · · · · φφφ φ » φ φ · φφφ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ · «φ φ Φ·Φ φφφ φ φφ φφ · · φφ vzorce I. Množství léčiva přítomné v této formulaci se může pohybovat v celém rozsahu používaném odborníky pracuj icími vdaném oboru, jako například se toto množství může pohybovat v rozmezí od asi 0,01 hmotnostního procenta (% hmot.) do asi 99,99 % hmotnostních léčiva, vztaženo na celkovou hmotnost formulace, přičemž dále je přítomno asi 0,01 % hmotnostní až 99,99 % hmotnostních excipientu.
Výhodným způsobem podávání je pro výše uvedené stavy perorální podávání, přičemž se používá běžně aplikovaného denního dávkovacího režimu, který je možno samozřejmě upravit podle stupně potíží. V případě uvedeného perorálního podávání se farmaceuticky přijatelná netoxická kompozice připraví vpravením vybrané sloučeniny obecného vzorce I do libovolného běžně používaného excipientu, jako je například manitol, laktoza, škrob, stearát hořečnatý, sodná sůl sacharinu, mastek, celulóza, glukóza, želatina, sacharóza, uhličitan hořečnatý a podobné další látky, které jsou farmaceutické jakosti. Tyto kompozice mohou mít formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí, prášků, formulací s pozvolným uvolňováním, a podobně. Tyto prostředky mohou obsahovat 0,01 % hmotnostní až 99,99 % hmotnostních účinné sloučeniny podle předmětného vynálezu.
Ve výhodném provedení mají tyto prostředky formu pilulek nebo tablet povlečených cukrem, takže tyto prostředky potom obsahují společně s účinnou látkou i ředidlo, jako je například laktoza, sacharóza, fosforečnan vápenatý a podobné další látky, dále obsahují dezintegrační činidlo, jako je například škrob nebo deriváty škrobu, mazivo, jako je například stearát hořečnatý a podobně, a pojivo, jako je například škrob, polyvinylpyrrolidon, akáciová pryskyřice, želatina, celulóza a její deriváty, a podobné další látky.
• · ·
Příklady provedení vynálezu
19-Nor-pregnenové deriváty podle předmětného vynálezu, postup jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky a použití budou v dalším blíže objasněny s pomocí příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
V příkladech uváděné zkratky mají následující význam : s : singlet, d : dublet, t : triplet, q : kvadruplet, m : multiplet, dd : dvoj itý dublet, bs : široký singlet.
Příklad 1
Postup přípravy 17a-acetoxy-6,6-dimethyl-3,20-dioxo-19-norpregna-4-enu, sloučenina (5).
(A) Postup přípravy 17a-hydroxy-6a-methyl-3,20-dioxo19-nor-4-enu, sloučenina (1).
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahuj ící 17a-acetoxy-6a-methyl-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-en (použito 100 gramů, což je 268 mmolů) v absolutním ethanolu a tetrahydrofuranu (200 mililitrů) byl přidán v intervalu 45 minut při teplotě místnosti 1 N roztok hydroxidu sodného (300 mililitrů, 300 mmolů). Tento roztok byl potom promícháván (8 hodin) a nalit do ledové vody (4000 mililitrů). Vzniklá sraženina byla zfiltrována a sušena při teplotě 50 °C za použití vakua.
«φ · · 4 · 44 44
444 444 4 4444 • 4 4 4 44 4 « I Μ • 4444 4 4 4 444 4 444 4 4
4 44 4 444
444 4 44 44 44 44
Výtěžek : 70 gramů (78,9 %) .
Teplota tání : 172 °C.
1H-NMR (CDC13, δ):
0,79 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,68 (m, IH),
5,87 (s, IH).
(B) Postup přípravy bis-[3,3-20,20-ethandioxy]-17a-hydroxy6-methyl-19-nor-pregna-5-enu, sloučenina (2) .
Podle tohoto provedeni byl k suspenzi obsahuj ící sloučeninu (1) (použito 70 gramů, což je 211 mmolů) v bezvodém ethylenglykolu (1000 mililitrů), acetonitrilu (700 mililitrů) a triethylorthomravenčanu (105 mililitrů, 633 mmolů) přidán monohydrát kyseliny para-toluensulfonové (v množství 5,25 gramu, což je 27,6 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána (2 hodiny) a potom byla neutralizována triethylaminem (8 mililitrů, 57,4 mmolu). Po zkoncentrování na objem 1000 mililitrů byla tato suspenze nalita do vody (4000 mililitrů). Takto vzniklá sraženina byla zfiltrována a usušena při teplotě 60 °C za použiti vakua.
Výtěžek : 81 gramů (92,1 %).
Teplota tání : 214 °C.
1H-NMR (CDC13, 0,85 (s, 3H), 4,00 (m, 8H)
δ):
1,40 (s, 3H),
1,65 (s, 3H),
2,80 (m, IH) , (C) Postup přípravy 5α,6a-epoxy-bis[3,3-20,20-ethandioxy]17a-hydroxy-6p-methyl-19-nor-pregnanu, sloučenina (3).
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahuj ící sloučeninu (2) (v množství 70 gramů, což je 167 mmolů) v methylenchloridu (800 mililitrů), do kterého byl přidán • · · · «· • · · * · ···· 9 9 9 9 9 · · 9 9 ·
9999 99 9 999 · ···· 9
9 9 9 9 9 9 · φ · * · 9 9 99 roztok MCPBA (použito 43,29 gramu, což je 200,17 mmolu, 80 % čistota) v methylenchloridu (250 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. Vzniklá sraženina byla zfiltrována a organická fáze byla potom promyta hydrogensiřičitanem sodným NaHSO^ a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla potom usušena (síranem sodným Na2SO4), zkoncentrována a získaný zbytek byl podroben zpracování mžikovou chromatografřekou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi toluen/ethylacetát, a tímto způsobem bylo získáno 20,3 gramu požadované titulní sloučeniny.
Výtěžek : 27,63 %.
Teplota tání : 220 °C.
^-H-NMR (CDC13, δ):
0,80 (s, 3H),
1,25 (s, 3H), 1,35 (s, 3H) , 4,00 (m, 8H) (D) Postup přípravy bis[3,3-20,20-ethandioxy]-5α,17adihydroxy-6,6-dimethyl-19-nor-pregnanu, sloučenina (4).
Podle tohoto postupu bylo použito sloučeniny (3) (v množství 30 gramů, což je 69 mmolů) v tetrahydrofuranu (1200 mililitrů), do kterého byl přidán 1,4 M roztok methylmagnesiumbromidu ve směsi tetrahydrofuran/toluen (250 mililitrů, 345 mmolů). Tento roztok byl potom promícháván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Získaná reakční směs byla potom nalita do směsi ledu a nasyceného roztoku chloridu amonného (1000 mililitrů). Tato reakční směs byla potom extrahována toluenem, promyta vodou a nakonec usušena (síranem sodným Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla byl získán zbytek, který byl zpracován chromatografřekou metodou, při které bylo jako elučního činidla použito směsi toluenu a ethylacetátu.
Výtěžek : 15,4 gramu (49,55 %).
1,35 (s, 3H),
4,00 (m, 8H)
Teplota tání : ^-H-NMR (CDC13, 0,85 (s, 3H),
212 °C. δ) :
0,95 (s, 6H), (E) Postup přípravy 17-acetoxy-6,6-dimethyl-3,20-dioxo-19nor-pregna-4-enu.
Při tomto postupu bylo použito výše uvedené sloučeniny (v množství 30,8 gramu, což je 68,33 mmolu) v acetonu (300 mililitrů) a vodě (30 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán monohydrát paratoluensulfonové kyseliny (použito 1,33 gramu, což je 7 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Po neutralizaci hydrogenuhličitanem sodným NaHC03 byla takto získaná reakční směs nalita do ledové vody (100 mililitrů) a extrahována dvakrát methylenchlorldem. Organická vrstva byla potom promyta vodou, usušena (síranem sodným Na2SO4) a zkoncentrována, čímž byl získán 5α,17a-dlhydroxy6,6-dimethyl-3,20-dioxo-19-nor-pregnan.
Výtěžek : 98,2 %.
Teplota tání : 224 °C.
1H-NMR (CDC13, δ):
0,75 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 1,08 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H)
V dalším postupu bylo k roztoku této sloučeniny (použito 15 gramů, což je 41,20 mmolu) v kyselině octové (120 mililitrů) přidáno několik kapek kyseliny sírové H2SO4 (98 %). Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 5 hodin. Potom byla nalita do roztoku nasyceného hydrogenuhličitanem sodným NaHC03, načež byla tato reakční směs extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla usušena (síranem sodným) a odpařena, přičemž tímto způsobem byl získán 17a-hydroxy-6,6-dimethyl-3,20-dioxo-1926
4 ·· 44 ·· »·
O 4 * 4 9 9 9 9 9 9 9
4444 44 4 444 4 444 4 9
9 4 9 4 4 4 4
444 9 44 4· 49 44 nor-pregna-4-en.
Výtěžek : 96,3 %.
Teplota tání : 172 °C.
1H-NMR (CDC13, δ):
0,79 (s, 3H), 1,15 (s, 6H), 2,09 (s, 3H), 5,97 (s, IH)
V dalším postupu bylo použito roztoku této sloučeniny (v množství 12,3 gramu, což je 35,7 mmolu) v kyselině octové (120 mililitrů) a anhydridů kyseliny octové (70 mililitrů), do kterého byla přidána kyselina para-toluensulfonová (použito 2,5 gramu, což je 13,2 mmolu). Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Po dokončení této reakce byl přebytek anhydridů rozložen vodou. Získaná směs byla potom extrahována methylenchloridem a promyta 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze byla usušena (síranem sodným) a zkoncentrována. Vzniklý zbytek byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou, přičemž jako elučního roztoku bylo použito směsi toluenu a ethylacetátu, načež následovala rekrystalizace produktu z diisopropyletheru.
Výtěžek : 7 gramů (50,81 %) .
Teplota tání : 200 °C ^-NMR (CDC13,5):
0,71 (s, 3H), 1,18 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,11 (s, 3H),
5,99 (s, IH).
Příklady 2 a 3
Postup přípravy 17a-acetoxy-6p-ethyl-6a-methyl-3,20-dioxo19-nor-pregna-4-enu (sloučenina 5.a) a 17a-acetoxy-6ppropyl-6a-methyl-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-enu (sloučenina 5. b) .
Podle tohoto postupu bylo jako výchozí sloučeniny • · · * « 9 99 • · · · · • ·
použito sloučeniny (3), přičemž se postupovalo jako v souvislosti se sloučeninou (5), ovšem methylmagneziumbromid byl nahražen ethylmagneziumbromidem nebo propylmagneziumbromidem, přičemž byly získány následuj ící sloučeniny :
17a-acetoxy-6p-ethyl-6a-methyl-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-en Teplota tání : 160 °C (příklad 2), 1H-NMR (CDC13, 0,7 (s, 3H),
δ) :
0,72 (t, 3H), 1,08 (s, 3H), 2,05 (s, 3H),
2,11 (s, 3H), 5,95 (s, IH), a 17a-acetoxy-6p-propyl-6a-methyl-3,20-dioxo-19-norpregna-4-en (příklad 3).
Příklad 4
Postup přípravy 17a-acetoxy-la,2a-methylen-6a-methyl-3,20dioxo-19-nor-pregna-4-enu (sloučenina 10).
(A-^) Postup přípravy 17a-acetoxy-6a-methyl-3,20-dioxo-19nor-pregnanu (sloučenina 6).
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku 17a-acetoxy-6a-methyl-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-enu (v množství 10 gramů, což je 26,84 mmolů) v dioxanu (100 mililitrů) a vodě (100 mililitrů), který obsahoval hydrogenuhličitan sodný (použito 14,65 gramu, což je 174,46 mmolu), přičemž do tohoto roztoku byl přidán dithioničitan sodný (v množství 7,9 gramu, což je 38,5 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny, přičemž během tohoto intervalu byl přidán další podíl dithioničitanu sodného ve formě tří podílů, vždy po 7,9 gramu. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, načež byla přidávána chladná voda, dokud roztok nebyl čirý. Potom byl tento roztok extrahován • Φ Φ Φ Φ Φ Φ 99 • ΦΦΦΦ φφφφ
ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦ Φ ·
Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ
Φ Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ diethyletherem, usušen (síranem sodným), zkoncentrována ve vakuu a podroben chromatografickému zpracování (eluční činidlo : směs toluen/ethylacetát), přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, sloučenina (6).
Výtěžek : 2 gramy (20 %).
Teplota tání : 202 °C.
1H-NMR (CDClg, 0,65 (s, 3H), 2,31 (m, 3H),
δ) :
0,86 (d, 3H), 2,62 (m, IH),
2,03 (s, 3H), 2,09 (s, 3H) ,
2,90 (m, IH).
(Bt)
Postup přípravy 17a-acetoxy-6a-methyl-3,20-dioxo-19nor-pregna-l-enu (sloučenina 7) .
Podle tohoto postupu bylo použito směsi sloučeniny (6) (v množství 20 gramů, což je 53,40 mmolu) a Pd(0Ac)2 (v množství 14,38 gramu, což je 64,05 mmolu) v acetonitrilu (300 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Po ochlazení bylo paládium odfiltrováno a použité rozpouštědlo bylo odpařeno. Takto získaný zbytek byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi toluenu
a ethylacetátu (v poměru 8/2), a tímto zp •ůsobem byla zisk :ána
požadovaná sloučenina (7) •
Výtěžek: 7 gramů (35 %) .
Teplota tání : 186 - 188 °C.
1H-NMR (CDClg, δ) :
0,69 (s, 3H), 0,93 (d, 3H) , 2,07 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) ,
2,76 (d, IH), 2,94 (m, IH) , 6,02 (dd, IH), 7,11 (dd, IH)
(C^) Postup přípravy 17a-acetoxy-la,2a-methylen-6a-methyl3,20-dioxo-19-nor-pregnanu (sloučenina 9).
9 99 ·· ·· 9* • 9 9 * 9 · · 9 99 9 •99 9999 9999
9999 9 9 9 999 9 999 9 *
9 99 9 999
999 9 99 99 99 99
Při tomto postupu byl k promíchávané suspenzi obsahující trimethylsulfoxoniumjodid (použito 7,68 gramu, což je 34,91 gramu) v dimethylsulfoxidu (50 mililitrů) přidán hydrid sodný v oleji (60 %) (použito 1,53 gramu, což je 38,2 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 25 “C po dobu 1 hodiny, načež byla přidána sloučenina (7) (použito 2,97 gramu, což je 7,98 mmolu). Po 3 hodinách byla tato reakční směs nalita do vody. Výsledná pevná látka byla oddělena odfiltrováním, načež byla zpracována mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi toluenu a ethylacetátu, a tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina (9).
Výtěžek : 1 gram (33 %).
Teplota tání : 204 °C.
^-H-NMR (CDC13, 0,68 (s, 3H), 2,52 (dd, IH),
δ):
0,84 (d, 3H), 2,92 (m, IH).
2,02 (s, 3H),
2,12 (s, 3H), (D^) Postup přípravy 17a-acetoxy-la,2a-methylen-6a-methyl3,20-dioxo- 19-nor-pregna-4-enu.
Při tomto postupu bylo použito roztoku obsahujícího sloučeninu (9) (použity 4 gramy, což je 10,35 mmolu) v tetrahydrofuranu (80 mililitrů), do kterého byl po částech přidáván pyridiniumtribromid (v množství 3,83 gramu, což je 11,38 mmolu). Po 30 minutách byla tato reakční směs zfiltrována, odpařena a získaný zbytek byl extrahován methylenchloridem, promyt vodou a usušen (síranem sodným). Odpařením rozpouštědla bylo připraveno 5 gramů hnědého oleje, do kterého byl přidán dimethylformamid (80 mililitrů), uhličitan lithný LÍ2C03 (v množství 1,53 gramu, což je 20,70 mmolu) a bromid lithný LiBr (v množství 0,90 • Φ ·· φφ φ φ ·· φφφ φφφφ φφφφ φφφ φφφφ Φφφφ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φφ φ φφφ φφφ φ φφ φφ φφ φφ gramu, což je 10,35 mrnolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 140 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení byly vzniklé soli odstraněny filtrací a rozpouštědlo bylo zkoncentrována za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl extrahován methylenchloridem, promyt vodou a usušen síranem sodným Na2S04. Takto získaný produkt byl zpracován mžikovou čhromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního rozpouštědla bylo použito směsi toluenu a ethylacetátu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 2 gramy, (50 %).
Teplota tání : 210 °C.
^-NMR (CDC13, 0,71 (s, 3H), 2,42 (m, IH),
δ):
1,09 (d, 3H), 2,84 (m, IH),
2,04 (s, 3H), 5,65 (s, IH).
2,12 (s, 3H), (a2)
Podle alternativního provedeni je možno sloučeninu (10) připravit tak, že jako výchozí látky se použije 17a-acetoxy-6a-methyl-3,20-dioxo-19-nor-5p-pregnanu, který se získá hydrogenací 17a-acetoxy-6a-methyl-3,20-dioxo19-nor-pregna-4-enu v kyselině octové za použití hydroxidu paladnatého Pd(0H)2 jako katalyzátoru.
(Bz)
Potom bylo k ochlazenému roztoku takto získané výsledné sloučeniny (v množství 20 gramů, což je 53 mmolů) v tetrahydrofuranu THF (200 mililitrů) přidáno 17,1 gramu (53 mmolů) pyridiniumtribromidu. Po 2 hodinách byla takto získaná reakční směs zfiltrována, načež byla nalita do ledové vody a extrahována methylenchloridem. Odpařením rozpouštědla bylo získáno 23,8 gramu (výtěžek : 98,3 %). surového 17a-acetoxy-2a-brom-6a-methyl-3,20-dioxo-1931 • · • fcfc* ·
nor-5p-pregnanu, který byl podroben dehydrobromaci provedené za podmínek popsaných ve stupni (D^) a tímto způsobem byl připraven požadovaný 17a-acetoxy-6a-methyl-3,20-dioxo-19nor-5p-pregna-l-en (sloučenina 7.a)
Výtěžek : 15,9 gramu (80 %).
Teplota tání : 184 °C.
^-NMR (CDC13, 8):
0,69 (s, 3H), 0,9 (d, 3H), 2,02 (s, 3H) , 2,1 (s, 3H),
2,9 (m, IH), 6,02 (d, IH).
(C2) Postup přípravy 17a-acetoxy-3a-hydroxy-6a-methyl-20oxo-19-nor-5p-H-pregna-l-enu (sloučenina 8.a).
Podle tohoto postupu bylo použito 10 gramů (což je 27 mmolů) sloučeniny získané postupem podle stupně (B2) a 12 gramů heptahydrátu chloridu ceru v methanolu (200 mililitrů), přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a k tomuto roztoku bylo po částech přidáno 2,5 gramu (což je 54 mmolů) borohydridu sodného. Potom byla tato reakční směs promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, načež byla nalita do ledové vody a vzniklá sraženina byla oddělena odfiltrováním, usušena a rekrystalizována z diisopropyletheru. Tímto způsobem byla . připravena požadovaná sloučenina (8.a).
Výtěžek : 3,6 gramu (35,6 %) .
Teplota tání : 211 °C.
1H-NMR (CDC13, δ):
0,65 (s, 3H), 2,9 (m, IH),
0,92 (d, 3H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (s, 3H),
4,32 (m, IH), 5,64 (d, IH) , 5,96 (dd, IH).
(D2) Postup přípravy 17a-acetoxy-la,2a-methylen-6a-methyl3,20-dioxo-19-nor-5p-pregnanu (sloučenina 9.a).
- 32 9 9
9999 9 • · ·· ·· ·« • ·· · · 9 9 9
9 9 9 9 9 99
9 9999 9999 9
9 9 9 9 9
99 99 99
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku 3 gramů (což je 80 mmolů) sloučeniny (8.a) v dichlorethanu (200 mililitrů) o teplotě -25 °C, přičemž k tomuto roztoku bylo potom po kapkách přidáváno 40 mililitrů 1 N roztoku diethylzinku v hexanu, načež následoval přídavek 6,45 mililitru dijodmethanu. Tato reakční směs byla uchovávána po dobu přes noc při teplotě místnosti, načež byla získaná bílá reakční směs nalita do roztoku chloridu amonného a poté extrahována methylenchloridem. Odpařením rozpouštědla byl získán zbytek, který byl podroben zpracování chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního rozpouštědla bylo použito směsi toluenu a ethylacetátu a tímto způsobem byl získán 3a-hydroxy-la,2a-methylenový derivát.
Výtěžek ; 1,43 gramu.
1H-NMR (CDC13, δ):
0,4 (m, 2H), 0,68 (s, 3H), 0,85 (d, 3H), 2,05 (s, 3H),
2,16 (s, 3H), 2,9 (m, IH), 4,13 (m, IH).
Oxidací tohoto 3a-hydroxy-Ια,2a-methylenového derivátu v acetonu za pomoci Jonesova reakčního činidla byla získána sloučenina (9.a) (výtěžek 1 gram, neboli 70 %), která byla potom převedena na sloučeninu (10) stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni (D^).
Příklad 5
Postup přípravy 17a-acetoxy-ip,2p-methylen-6a-methyl-3,20dioxo-19-nor-pregna-4-enu (sloučenina 10.a).
(A) Příprava 17a-acetoxy-6a-methyl-3,20-dioxo-19-nor5p-pregnanu (sloučenina 6.a).
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku sloučeniny • · • · · · · · • · · ···· ···· • · · · · · · · ··· • ···· · · · ··· · ···· · • · · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·· (1) (v množství 20 gramů, což je 53,69 mmolu) v methanolu (200 mililitrů) , který obsahoval kyselinu octovou (5 mililitrů) a 20 % hydroxid paladnatý Pd(OH)2 (200 miligramů) na aktivním uhlí, přičemž tato reakční směs byla hydrogenována pod tlakem 0,1 MPa vodíkem. Použitý katalyzátor byl potom odstraněn odfiltrováním, přičemž bylo rovněž odstraněno rozpouštědlo, a získaný produkt byl krystalován z ethylacetátu, čímž byla získána požadovaná sloučenina (6.a).
Výtěžek : 12,06 gramu (60 %).
204 °C. δ):
0,80 (d, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) ,
Teplota tam : 1H-NMR (CDC13, 0,63 (s, 3H), 2,91 (m, IH).
(B) Příprava 17a-acetoxy-6a-methyl-3,20-dioxo-19-nor-5ppregna-l-enu (sloučenina 7.a).
Podle tohoto postupu byla sloučenina (7. a) připravena stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 4, stupeň (B2)· Výtěžek : 30 %.
Teplota tání : 184 °C.
^-NMR (CDC13, δ):
0,68 (s, 3H), 0,92 (d, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,09 (s, 3H),
2,92 (m, IH), 6,03 (d, IH), 7,16 (dd, IH) .
(C) Příprava 17a-acetoxy-ip,2p-methylen-6a-methyl-3,20dioxo-19-nor-5p-pregnanu (sloučenina 9.b).
Podle tohoto postupu byla sloučenina (9.b) připravena stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 4, stupně (Cy a Dy) .
Výtěžek : 30 %.
φ φφφ* φ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφ
I Φ Φ Φ » φ φφ φφφ φ φ φ φ φ * φ * φ
Teplota tání : 174 - 176 °C.
^-H-NMR (CDClg, δ):
0,61 (s, 3H), 0,79 (d, 3H), 2,01 (s, 3H) , 2,11 (s, 3H),
2,88 (m, IH).
(D) Příprava 17a-acetoxy-ip,23-methylen-6a-methyl-3,20dioxo-19-nor-pregna-4-enu.
Podle tohoto postupu byla tato sloučenina připravena stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 4, stupeň (D^). Výtěžek : 19 %.
Teplota tání : 247 °C.
IR (KBr, cm“·’·):
1730 vC = 0; 1720 vC = 0; 1644 vC = 0; 1458 vC = C.
1H-NMR (CDClg, δ):
0,59 (s, 3H), 0,94 (d, 3H) , 1,95 (s, 3H), 2,00 (s, 3H),
2,37 (d, IH), 2,82 (m, IH) , 5,52 (s, IH).
Příklady 6 a 7
Postup přípravy 17a-acetoxy-ip ,^β-methylen-3E-hydroxyimino6a-methyl-20-oxo-19-nor-pregna-4-enu (sloučenina 11) a 17a-acetoxy-lp,2β-methylen-3Z-hydroxyimino-6a-methy1-20oxo-19-nor-pregna-4-enu (sloučenina 11.a).
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku sloučeniny (10.a) (v množství 1,24 gramu, což je 3,25 mmolu) v dioxanu (50 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl postupně přidáván hydrochlorid hydroxylaminu (v množství 0,45 gramu, což je 6,46 mmolu) a pyridin (3,1 mililitru). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Potom byla tato reakční směs nalita do ledové vody a okyselena 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získaná reakční směs byla extrahována • *» · · · • * · · · ···· · · · • · » « · ·· ©* ·· ♦ · · » « • · · ·· ··· · ··· 1 · • · · · «« *· *· ·· methylenchloridem a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,29 gramu surového produktu, který byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou, při které bylo jako elučního rozpouštědla použito směsi toluenu/ethylacetátu.
Prvním eluovaným produktem byl E-isomer, přičemž tento produkt byl krystalován z ethanolu. Výtěžek ; 0,3 gramu (28,8 %).
Teplota táni : 1H-NMR (CDC13, 0,5 (q, IH), 2,05 (s, 3H), 5,62 (s, IH).
172 °C (příklad 6).
δ):
0,65 (s, 3H), 1,02 - 1,04 (d,
2,12 (s, 3H), 2,95 (m, 2H),
3H) ,
Druhým eluovaným produktem byl Z-isomer, přičemž tento produkt byl krystalován ze směsi absolutního ethanolu a diisopropyletheru.
Výtěžek : 0,080 gramu (7,7 %).
168 °C (příklad 7). δ):
1,08 - 1,1 (d, 3H), 2,05 (s, 3H),
2,95 (m, IH), 6,32 (s, IH).
17a-acetoxy-2α,6a-dimethyl-3,20-dioxo-19nor-pregna-4-enu (sloučenina 10.b).
Teplota tam : 1H-NMR (CDC13, 0,681 (s, 3H), 2,12 (s, 3H),
Příklad Postup přípravy
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku obsahujícího 20,20-ethandioxy-17a-hydroxy-6a-methyl-19-norpregna-4-en (tato látka byla připraveny ze sloučeniny (5) , R3 = CH3, R^ = vodík, Rg = vodík, R4 = vodík) (použito 10 gramů, což je 26,7 mmolu), methoxid sodný (8,25 gramu, což • · • φ
- 36 ·· · · • · » · <
(12,71 gramu, což je 171,6 promícháván při teplotě byla získaná sraženina ···· · · • · * ® » · · · » · · ♦ • · · • · je 152,2 mmolu) a ethylmravenčan mmolu), přičemž tento roztok byl místnosti po dobu 4 hodin. Potom zfiltrována, promyta diethyletherem a tímto způsobem bylo připraveno 11 gramů surového sodné soli derivátu 2-hydroxymethylenu, který byl potom použit pro další postup bez dalšího přecišfování.
K této sloučenině (použito 11 gramů) v acetonu (180 mililitrů) byl potom přidán uhličitan draselný (13,5 gramu, což je 98 mmolů) a methyljodid (použito 46,4 gramu, což je 326,8 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Po zfiltrování této reakční směsi byl získaný organický roztok nalit do roztoku 1 N hydroxidu sodného, načež byl tento roztok extrahován methylenchloridem, usušen (síranem sodným) a zkoncentrován za použití vakua, přičemž tímto způsobem byl získán surový produkt (výtěžek 12,70 gramu), ke kterému byl přidán methanol (70 mililitrů) a roztok obsahující 6,66 gramu (což je 166,5 mmolu) hydroxidu sodného ve vodě (6,6 mililitru) a tento roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochlazení byla tato reakční směs okyselena na pH = 1 za pomoci 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež byl tento roztok nalit do vody. Získaná sraženina byla oddělena, promyta vodou a usušena. Vzniklý produkt byl zpracován mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo směs toluen/ethylacetát), čímž byl získán 17a-hydroxy derivát titulní sloučeniny.
Výtěžek : 4,10 gramu (40 %).
^H-NMR (CDC13, δ):
0,78 (s, 3H), 1,10 (d, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,68 (t, IH),
2,83 (s, IH), 5,87 (s, IH).
• · · • ΦΦΦ · φ φ φφ
Výtezek : 30 % Teplota tání ; 1H-NMR (CDC13, 0,7 (s, 3H), 2,95 (t, IH),
Příklad
Tato látka byla potom převedena na svůj acetylový derivát, přičemž bylo použito stejného postupu jako bylo použito v souvislosti se sloučeninou (6.a).
144 °C. δ):
1,13 (d, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,12 (s, 3H),
5,88 (bs, IH).
Postup přípravy 17a-acetoxy-la,6a-dimethyl-3,20-dioxo-19nor-pregn-4-enu (sloučenina 10.c).
(A) Příprava 17a-acetoxy-la,óa-dimethyl-3,20-dioxo-19-norpregnanu (sloučenina 12).
Podle tohoto provedení bylo použito suspenze obsahující chlorid mědi (v množství 1,59 gramu, což je 16,11 mmolu) v tetrahydrofuranu (400 mililitrů), do které bylo při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku přidáváno pomalu methyllithium (ve formě 1,6 N roztoku) v diethyloxidu (28,76 mililitru, což je 32,21 mmolu). Po 1 hodině byl přidán k této reakční směsi o teplotě 0 °C roztok sloučeniny (7) (použito 5 gramů, což je 13,42 mmolu) v tetrahydrofuranu (40 mililitrů). Po 6 hodinách byl opatrným způsobem po kapkách během intervalu 10 minut přidán nasycený roztok chloridu amonného. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut, načež byla extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla potom usušena (síranem hořečnatým) a zkoncentrována. Výsledný surový produkt byl potom podroben zpracovávání mžikovou chromatografickou metodou (eluční činidlo směs toluen/ethylacetát), čímž byla získána
- 38 9 9 * * »· ·· · * · ·
9 9 9 · * • 9999*9 · • 99 * • 9 9 9 • · 9 · 9
999 · 9999 9
9 9 9 9 l»« 99 99 požadovaná sloučenina (12).
Výtěžek : 3 gramy (57 %).
Teplota tání : 183 °C.
1H-NMR (CDC13, δ):
0,66 (s, 3H), 0,81 (d, 3H),
2,10 (s, 3H), 2,90 (ΐ, IH).
(B)
Podle tohoto provedení bylo použito stejného postupu jako je postup přípravy sloučeniny (10) ze sloučeniny (9), přičemž byla připravena sloučenina (10.c).
Výtěžek : 35 %.
Teplota tání : 209 °C.
1H-NMR (CDC13, δ):
0,81 (s, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,06 (s, 3H),
2,12 (s, 3H), 2,95 (s, IH), 5,95 (s, IH).
0,86 (d, 3H), 2,01 (s, 3H),
Příklad
Postup přípravy 17a-acetoxy-ip,6a-dimethyl-3,20-dioxo-19nor-pregna-4-enu (sloučenina 10.d).
(A) Příprava 17a-acetoxy-ip,6a-dimethyl-3,20-dioxo-19-nor5p-pregnanu (sloučenina 12.a).
Tato sloučenina (12.a) byla připravena stejným způsobem jako je postup přípravy sloučeniny (12).
Výtěžek : 60 %.
Teplota tání : 142 °C.
1H-NMR (CDC13, δ):
0,66 (s, 3H), 0,83 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 2,06 (s, 3H),
2,14 (s, 3H), 2,92 (ΐ, IH).
• · • ·
- 39 • « · (Β)
Stejným způsobem jako je postup přípravy sloučeniny (10) ze sloučeniny (9) byla připravena sloučenina (10.d). Výtěžek : 40 %.
Teplota tání : 187 °C.
1H-NMR (CDC13, δ):
0,69 (s, 3H), 1,06 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 2,06 (s, 3H),
2,12 (s, 3H), 2,97 (m, IH), 5,77 (s, IH).
Příklad 11
Postup přípravy 17ce-acetoxy-l, 2a-methylen-6,6-dimethyl3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-enu (sloučenina 10.e).
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup popsaný v přikladu 4 určený pro přípravu sloučeniny (10).
Teplota tání : 251,5 °C.
XH-NMR (CDC13, δ):
0,75 (s, 3H),
2,65 (m, IH),
1,12 (d, 6H), 2,95 (m, IH),
2,03 (s, 3H), 5,25 (s, IH).
2,11 (s, 3H),
V následujících příkladech jsou podrobněji popsány reprezentativní farmaceutické prostředky obsahuj ící sloučeninu obecného vzorce (I).
Prostředky pro perorální podávání
Příklad 12
Tablety s pomalým uvolňováním účinné látky.
• · • ·
Jednotková formulace pro různé dávky :
Sloučenina obecného vzorce (I)
AerosilR 200
PrecirolR ATO 5
MethocelR E4
Avicel PHR 101
Laktóza, tvoří zbytek pro 1 tabletu
0,5 až 10,00 mg 0,37 až 0,50 mg 1,85 až 2,25 mg 55,00 až 70,00 mg 10,00 až 20,00 mg 185,00 až 200,00 mg
Příklad 13
Tablety s rychlým uvolňováním účinné látky
Jednotková formulace pro různé dávky :
Sloučenina obecného vzorce (I) AerosilR 200 PrecirolR ATO 5
Avicel PHR 102
R R
Axplobat nebo polyplasdon XL Laktóza, tvoří zbytek pro 1 tabletu
0,5 až 10,00 mg 0,37 až 0,50 mg 1,85 až 2,50 mg 50,00 až 70,00 mg 5,00 až 25,00 mg 185,00 až 200,00 mg
Příklad 14 Tablety
Jednotková formulace pro různé dávky :
Sloučenina obecného vzorce (I)
AerosilR 200 n
Compritol Avicel PHR 101
• · · · • « · ··« » ··· 9 · ·
0,5 až 10,00 mg 0,30 až 0,50 mg 1,50 až 3,00 mg
55,00 až 70,00 mg
Laktóza, tvoří zbytek pro 1 tabletu 185,00 až 200,00 mg
Kapsle
Jednotková formulace pro různé dávky :
Sloučenina obecného vzorce (I)
0,50 až 10,00 mg
Kyselina olejová, zbytek pro 1 tabletu 250,00 až 260,00 mg
Povlak : želatina, konzervační látka, glycerol.
Prostředky pro vaginální perorální podávání
Příklad 15
Vaginální gynekologické kapsle
Jednotková formulace pro kapsli :
Sloučenina obecného vzorce (I) 0,50 až 15,00 mg
Vazelína 150,00 až 200,00 mg
Sorbitolseskvioleát 150,00 až 200,00 mg
Syntetický perhydroskvalen, zbytek pro 1 kapsli 1,85 g
Povlak : želatina, glycerol, konzervační látka pro měkké kapsle o hmotnosti 2,55 gramu.
Λ»· • ·
4
4 4 4 4
4 <
4 4 4 • 4 44
4 4 4 · · · • 4 444
4 4 «4 «4
Příklad 16
Vaginální čípek
Jednotková formulace pro čípek :
Sloučenina obecného vzorce (I) 0,5 až 15,00 mg o
Vitepsol H35 nebo H37, zbytek pro čípek 3,00 gramy
Příklad 17
Vaginální čípek s pomalým uvolňováním účinné látky
Jednotková formulace pro čípek o hmotnosti 3,00 gramy:
Sloučenina obecného vzorce (I)
VitepsolR H19 nebo H35,
SuppocireR BM nebo NA150 n
Precirol
0,5 až 30,00 mg 1,00 až 1,30 g 1,00 až 1,50 g 0,00 až 0,20 g
Prostředky pro kutánní nebo gynekologické použití
Příklad 18
Bioadhezivní gel pro kutánní nebo gynekologické použití.
··· · · · · · · · · • · c · · · · · · · · • ···· 9 · · ··· · ··· ♦ · • · ·♦ · · · · ··· · ·* ·· · · ··
Prostředek o hmotnosti 100 gramů :
Sloučenina obecného vzorce (I)
Polyethylenglykol
Transcutol^
Konzervační přísada Triethanolamin, k úpravě pH 6,5 Čistá voda,
0,10 až
0,00 až
0,00 až
1,00 g 6,00 g 1,00 g 0,30 mg doplněk do 100 gramů
Příklad 19
Gel pro kutánni aplikaci
Prostředek o hmotnosti 100 gramů :
Sloučenina obecného vzorce (I) n
Polyethylenglykol nebo Transcutol Ethylalkohol
Karboxypolyvinylový polymer Triethanolamin, k úpravě pH 6,5 Čistá voda,
0,10 až 2,00 g 1,00 až 4,00 g 20,00 až 40,00 g 0,50 až 2,00 g doplněk do 100 g
Příklad 20
Náplast.
Obsah zásobní části nebo matrice
4* • · *
• · · •··· * · • · ·* ·« • · · • · ·
Prostředek o hmotnosti 100 gramů :
Sloučenina obecného vzorce (I) Pomocné činidlo*
0,25 až 20,00 mg 0,20 až 0,50 g
Suspendační činidlo (HPMC** nebo AerosilR) 0,10 až 0,50 g Ethylalkohol nebo silikonový olej, doplněk do 100 gramů pomocné činidlo : isopropylpalmitát, propylenglykol, mentholazon, Ν,Ν-dimethylacetamid, mono- nebo di-substituované pyrrolidonové deriváty, * * HPMC : hydroxypropylmethylceluloza
Prostředky pro perkutánní podávání
Příklad 21
Implantáty
Složení 100 gramů látky určené k extrudování :
Sloučenina obecného vzorce (I) 1,00 až 5,00 g
Polymery (EVA, polyorthouhličitany, polymery na bázi silikonu), doplněk do 100 gramů
Teplota této směsi nepřevyšuje 150 C, což je nezbytné k tomu, aby se nezhoršil účinek účinné složky.
Implantáty se zásobní částí
Implantátem je utěsněná silikonová trubička o délce
2,5 až 3,5 centimetru, o tlouštce 0,4 až 0,8 milimetru a o průměru 1,40 až 2 milimetry. Tento přípravek se mísí do formy suspenze následovně :
• ·
Β
Β *
Β Β • Β
Β Β • ···
Složení pro suspenzi ο hmotnosti 100 gramů :
Β · ···· ·
Sloučenina obecného vzorce (I) 30,00 až 50,00 g
Suspendační činidlo, doplněk do 100 gramů miligramů této suspenze se použije pro jeden implantát.
Přiklad 22
Inj ektovatelná dávka
Složení jednotkové formulace pro nádobu o objemu 5 mililitrů:
Sloučenina obecného vzorce (I) 10,00 až 50,000 mg
Polyethylenglykol 4000 100,00 až 200,00 mg
Konzervační látky 0,006 mg
Chlorid a citronan sodný 0,150 mg
Destilovaná voda pro injekce, doplněk do 5,00 ml
Příklad 23 Suspenze pro injekce
Složení jednotkové formulace pro ampule o objemu 2 mililitry:
Sloučenina obecného vzorce (I) 5,00 ε iž 10,00 mg
Suspenzní roztok :
Polysorbát^ Sodná sůl karboxymethylcelulozy Chlorid sodný Čistá voda pro injekce, 0,015 0,010 0,010 doplněk do 2,00 g g g mililitrů
φφφφ φ φ φφ φφ
Příklad 24
Intra-uterinní prostředek se zásobníkem.
Prostředek se silikonovým zásobníkem o délce 2,5 až 3,5 centimetru a o tlouštce 0,4 až 0,8 milimetru. Přípravek je zformulován ve formě suspenze o následujícím složení.
Suspenze o hmotnosti 100 gramů :
Sloučenina obecného vzorce (I) 0,60 až 1,00 g suspendovaná v :
Suspendačním činidle (Aerosil^ nebo HPMC) 0,50 g
Syntetický perhydrogenalen, doplněk do 100 gramů
Příklad 25
Bioadhezivní gynekologická pěna.
Složení pro uvolňovaný podíl o hmotnosti 50 gramů a pro sprejovou klapku (2 mililitry).
Sloučenina obecného vzorce (I) 0,10 až 0,25 g
Karboxypolyvinylový polymer 0,50 až 1,00 g
Izobutan 5,00 až 10,00 g
Excipientový základ F25/1, doplněk do 50,00 gramů
Suspenze se před použitím zatřepe. Uvolňovaná dávka je od
2,00 do 10,00 miligramů.
Prostředek pro nazální podávání ···· · • fc • fc • · • ♦ fc 4 4 4
44 44
444
Příklad 26
Nazální suspenze
Složení pro 100 gramů suspenze :
Sloučenina obecného vzorce (i) Aerosil^ 101
Sodná sůl karboxymethylcelulozy Fenylethylalkohol Polysorbát^ 80 Čistá voda,
5,00 až 50,00 mg 10,00 až 20,00 mg 5,00 až 50,00 mg 2,00 až 10,00 mg 10,00 až 20,00 mg doplněk do 100 gramů
Před použitím je třeba suspenzi protřepat. Uvolňovaná dávka je 0,5 až 2,5 miligramu.
Prostředek pro oftalmickou aplikaci
Příklad 27
Oftalmický roztok (collyrium).
Formulace pro 100 gramů roztoku. Zásobník o objemu 5 mililitrů se skleněným kapátkem :
Sloučenina obecného vzorce (I)
Glycerol
Polyvidon nebo chlorid sodný
Sorbitol
Konzervační látky (benzalkoniumchlorid R nebo Cetrimide )
EDTA
0,50 až 1,00 g 5,00 g
0,50 až 0,90 g 4,00 g
0,01 g 0,01 g
Destilovaná voda, doplněk do 100 gramů •4jh.
®··Φ φφ φφ « · φ φ φ φφφ φφφφ · • · * ·
Roztok je ve formě sterilního vodného roztoku; tento roztok může obsahoval stabilizátory a antimikrobiální činidla.
Doporučená dávka je jedna kapka čtyřikrát denně.
Příklad 28
Oftalmický gel.
Formulace pro gel o hmotnosti 100 gramů.
Zásobník : stlačitelná tuba :
Sloučenina obecného vzorce (I) 50 až 2,00 g
Cetrimide^ 0,01 g
Sorbitol 4,00 g
EDTA 0,01 g
Karboxypolyvinylový polymer (Carbopol^ 971) 0,14 až 0,20 g Hydroxid sodný, 10 % k úpravě pH na 6,5
Čištěná voda, doplněk do 100 gramů
Tento sterilní vodný gel se plní do stlačitelných tub. Doporučovaná dávka je jedna kapka jednou nebo dvakrát denně.
Jako typický příklad sloučenin obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu je možno uvést následující sloučeniny :
17a-acetoxy-6,6-dimethyl-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-en;
17a-acetoxy-όβ-ethyl-6a-methyl-3,20-dioxo-19-nor-pregna4 - en;
<* φφ φφ » φ φ «
Β Φ·Φ φφφφ 4
Φ Φ 1
Φ· Φ* • φ
ΦΦ··
17α-acetoxy-6β-propyl-6α-methyl-3,20-dioxo-19-nor-pregna4-en;
17a-acetoxy-la,2a-methylen-6a-methyl-3,20-dioxo-19-norpregna-4-en;
17a-acetoxy-ip,2p-methylen-6a-methyl-3,20-dioxo-19-norpregna-4-en;
17a-acetoxy-ip,2p-methylen-3E-hydroxyimino-6a-methyl-20oxo-19-nor-pregna-4-en;
17a-acetoxy-ip,2p-methylen-3Z-hydroxyimino-6a-methyl-20oxo-19-nor-pregna-4-en;
17a-acetoxy-2a,6a-dimethyl-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-en;
17a-acetoxy-la,6a-dimethyl-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-en;
17a-acetoxy-lp,6a-dimethyl-3,20-dioxo-19-nor-pregna-4-en;
17a-acetoxy-l,2a-methylen-6,6-dimethyl-3,20-dioxo-19-norpregna-4-en.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I :
    ve kterém :
    Ry, R2, R3, R4 a Rg každý nezávisle představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku,
    Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu -CORy, ve které Ry znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, n je nula nebo jedna, a
    X znamená atom kyslíku nebo hydroxyiminovou skupinu, s tou podmínkou, že :
    v případě, že n = 0, potom přinejmenším dva substituenty Ry, Ry, R3 a R4 mají jiný význam než atom vodíku, a v případě, že η = 1, potom Ry a R4 neznamenají současně atom vodíku.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ry, Ry a Rg představují atom vodíku, Rg a R4 znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    4 4 44 44 • 4 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 · · · • 4444 · · · *·· • 4 · · · • 44 4 4 4 · · • 4 44
    4 4 4 4
    4 4 44
    44 4 4 4
    4 4 4 • 4 4 4
    Rg znamená skupinu -CORy a n je nula, a X a Ry mají stejný význam jako je definováno v nároku 1.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R-^, R2, R4 a Rg představují atom vodíku, Rg znamená alkyiovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Rg znamená skupinu -CORy a n je jedna a Ry a X mají stejný význam jako je definováno v nároku 1.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R4 a Rg znamenají atom vodíku, Rg znamená alkyiovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Rg znamená skupinu -CORy a n je nula, přičemž X, R^, R2 a Ry mají stejný význam jako je definováno v nároku 1.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku a R2 znamená alkyiovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená alkyiovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku a R2 znamená atom vodíku.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 5 nebo 6 obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje (i) účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle některého z nároků 1 až 7, a (ii) vhodný excipient.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje 0,01 % hmotnostní až 99,99 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I.
    • · ·· ·« • · · · • · · · • ··· · • · ·· ·· ·· ·· ·
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že je ve formě antikoncepčního prostředku.
  11. 11. Antikoncepční kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že dále obsahuje účinné množství pohlavních steroidů.
  12. 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 pro přípravu léčiva určeného pro léčení nebo prevenci gynekologických poruch souvisejících s estrogen/progesteronovou nerovnováhou.
  13. 13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7 pro přípravu léčiva určeného pro inhibování gonadotropních/gonadálních sekreci.
  14. 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, samotného nebo v kombinaci s pohlavními steroidy, pro přípravu antikoncepčního činidla.
  15. 15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, samotného nebo v kombinaci s estrogenem, pro přípravu léčiva určeného k postmenopauzální hormonové substituční terapii.
CZ19982307A 1996-01-22 1997-01-17 19-Nor-pregnenové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití CZ292047B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96400146A EP0785212A1 (en) 1996-01-22 1996-01-22 New 19-nor-pregnene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ230798A3 true CZ230798A3 (cs) 1998-11-11
CZ292047B6 CZ292047B6 (cs) 2003-07-16

Family

ID=8225217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982307A CZ292047B6 (cs) 1996-01-22 1997-01-17 19-Nor-pregnenové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6180803B1 (cs)
EP (2) EP0785212A1 (cs)
JP (2) JP4368945B2 (cs)
KR (1) KR100396902B1 (cs)
CN (1) CN1187366C (cs)
AP (1) AP1176A (cs)
AR (1) AR005500A1 (cs)
AT (1) ATE184015T1 (cs)
BR (1) BR9707064A (cs)
CA (1) CA2243504C (cs)
CO (1) CO4810230A1 (cs)
CZ (1) CZ292047B6 (cs)
DE (1) DE69700470T2 (cs)
DZ (1) DZ2169A1 (cs)
EE (1) EE03692B1 (cs)
ES (1) ES2140961T3 (cs)
GR (1) GR3031954T3 (cs)
HU (1) HU221796B1 (cs)
ID (1) ID15840A (cs)
IL (1) IL125379A (cs)
IS (1) IS1902B (cs)
JO (1) JO1971B1 (cs)
MY (1) MY116845A (cs)
NO (1) NO309572B1 (cs)
NZ (1) NZ330954A (cs)
OA (1) OA10813A (cs)
PE (1) PE55998A1 (cs)
PL (1) PL185608B1 (cs)
RU (1) RU2166509C2 (cs)
SI (1) SI0886645T1 (cs)
TN (1) TNSN97015A1 (cs)
TR (1) TR199801399T2 (cs)
TW (1) TW411345B (cs)
WO (1) WO1997027210A1 (cs)
ZA (1) ZA97521B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2776191B1 (fr) * 1998-03-23 2002-05-31 Theramex Composition hormonale topique a effet systemique
AR028110A1 (es) * 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso
US7198801B2 (en) 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US20040198706A1 (en) * 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
US20070225379A1 (en) * 2001-08-03 2007-09-27 Carrara Dario Norberto R Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs
NZ524423A (en) 2000-08-03 2004-04-30 Antares Pharma Ipl Ag A composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
FR2814074B1 (fr) * 2000-09-15 2003-03-07 Theramex Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique
PL1660009T3 (pl) 2003-09-03 2015-08-31 Miscon Trading S A Sposoby leczenia endometriozy
PT1670433E (pt) 2003-10-10 2012-02-08 Ferring Bv Fórmula farmacológica transdérmica para a minimização de resíduos na pele
US7425340B2 (en) 2004-05-07 2008-09-16 Antares Pharma Ipl Ag Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents
US8067399B2 (en) 2005-05-27 2011-11-29 Antares Pharma Ipl Ag Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
CA2646667C (en) 2006-04-21 2014-03-11 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
WO2008067991A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Antares Pharma Ipl Ag Skin-friendly drug complexes for transdermal administration
EP2782584B1 (en) 2011-11-23 2021-06-09 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
MX2016014281A (es) 2014-05-22 2017-02-22 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reemplazo de combinación de hormonas naturales.
US9173915B1 (en) * 2014-10-10 2015-11-03 Peter F. Kador Antioxidant eye drops
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
CN109481450B (zh) * 2015-09-02 2021-07-23 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种用于预防和治疗白内障的眼用制剂及其制备方法
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
CN110452279B (zh) * 2019-05-13 2022-04-08 株洲千金药业股份有限公司 三萜类化合物和其药学上可接受的盐及制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593524A1 (de) * 1951-01-28 1970-08-13 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 1,2alpha-Methylen-19-nor-steroiden
DE1087127B (de) * 1958-12-13 1960-08-18 Schering Ag Verfahren zur Herstellung neuer progestativ wirksamer Ester von 2-Methyl-Steroiden
FR1405214A (fr) * 1962-06-21 1965-07-09 Rhone Poulenc Sa Nouveaux stéroïdes de la série du prégnane et leur procédé de préparation
FR1525916A (fr) * 1965-11-09 1968-05-24 Schering Ag Stéroïdes portant un groupe méthylène en position 1.2 et leur préparation
US3835160A (en) * 1967-06-06 1974-09-10 Schering Corp 3{40 -keto-2{40 ,3{40 -seco-1{40 -(2{40 )-yne steroidal derivatives, methods for their manufacture, and compounds produced thereby
US3891677A (en) * 1967-06-06 1975-06-24 Schering Corp 17{60 ,20,20,21-Bismethylenedioxy-4,5-seco-3-pregnyne-5-ones
BE757286A (fr) * 1969-10-10 1971-04-09 Ciba Geigy Nouvelle 6alpha-methyl-19-nor progesterone et procede pour sa preparation
CH538462A (de) * 1970-10-07 1973-06-30 Ciba Geigy Ag Ein neues Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-19-nor-pregnenen
DE3402330A1 (de) * 1984-01-20 1985-07-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1(alpha),2(alpha)-methylen-6-methylen- und 6(alpha)-methyl-pregnene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5395831A (en) * 1994-04-08 1995-03-07 American Home Products Corporation Treating cardiac disorders with Δ9(11)-dehydro-8-isoestrone

Also Published As

Publication number Publication date
ES2140961T3 (es) 2000-03-01
MY116845A (en) 2004-04-30
US6180803B1 (en) 2001-01-30
JP4368945B2 (ja) 2009-11-18
JO1971B1 (en) 1997-12-15
HUP9900684A2 (hu) 1999-07-28
JP2009167188A (ja) 2009-07-30
HK1018216A1 (en) 1999-12-17
IS1902B (is) 2003-11-20
TNSN97015A1 (fr) 2005-03-15
IL125379A0 (en) 1999-03-12
BR9707064A (pt) 1999-12-28
JP2000503980A (ja) 2000-04-04
GR3031954T3 (en) 2000-03-31
CZ292047B6 (cs) 2003-07-16
PL327998A1 (en) 1999-01-04
TR199801399T2 (xx) 1998-10-21
HUP9900684A3 (en) 1999-11-29
SI0886645T1 (en) 1999-12-31
RU2166509C2 (ru) 2001-05-10
EP0785212A1 (en) 1997-07-23
DE69700470D1 (de) 1999-10-07
AP1176A (en) 2003-06-30
EP0886645B1 (en) 1999-09-01
AR005500A1 (es) 1999-06-23
PE55998A1 (es) 1998-10-01
OA10813A (en) 2003-01-28
CA2243504A1 (en) 1997-07-31
ZA97521B (en) 1997-08-04
CN1187366C (zh) 2005-02-02
IS4800A (is) 1998-07-21
AU708135B2 (en) 1999-07-29
NO309572B1 (no) 2001-02-19
PL185608B1 (pl) 2003-06-30
EE9800219A (xx) 1998-12-15
CO4810230A1 (es) 1999-06-30
AU1595597A (en) 1997-08-20
DZ2169A1 (fr) 2002-12-25
HU221796B1 (hu) 2003-01-28
CN1209811A (zh) 1999-03-03
NO983356L (no) 1998-07-21
DE69700470T2 (de) 2000-03-30
AP9801299A0 (en) 1998-09-30
KR100396902B1 (ko) 2004-05-03
IL125379A (en) 2003-05-29
NO983356D0 (no) 1998-07-21
ATE184015T1 (de) 1999-09-15
EE03692B1 (et) 2002-04-15
CA2243504C (en) 2004-03-30
NZ330954A (en) 1998-10-28
EP0886645A1 (en) 1998-12-30
ID15840A (id) 1997-08-14
WO1997027210A1 (en) 1997-07-31
KR19990081895A (ko) 1999-11-15
TW411345B (en) 2000-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ230798A3 (cs) 19-Nor-pregnenové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití
EP0785211A1 (en) New substituted 19-nor-pregnane derivatives
JP3040175B2 (ja) １，３，５（１０）−エストラトリエン誘導体のスルファメート誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬化合物
EP0227813B1 (en) 11-beta-nitrate-substituted estranes
CA2358466C (en) 17.beta.-acyl-17.alpha.-propynyl-11.beta.-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
EP0145493B1 (en) 11-difluoromethyl and 11-fluoromethylene steroids
CA2384184C (en) 17.beta.-acyl-17.alpha.-propynyl-11.beta.-(cyclic amino) aryl steroids and their derivatives having antagonist hormonal properties
US4567000A (en) 11-Difluoromethylene steroids
US4252800A (en) 7α-methylnorethindrone enanthate and its use in long term suppression of fertility in female mammals
US7199115B2 (en) 17α-fluorosteroids, pharmaceutical compositions containing 17α-fluorosteroids and a method of making them
AU708135C (en) New 19-nor-pregnene derivatives
US4557867A (en) 11β-Difluoromethyl and (E)- and (Z)-11-fluoromethylene steriods
US3661940A (en) Derivatives of 21-methyl-19-norpregnanes
MXPA03001912A (es) 17-metilenesteroides-4-halogenados, metodo para su produccion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.
RU2294332C2 (ru) Стероидное соединение, его применение и способ лечения
US5439902A (en) 14α, 16α-ethanoand 14α, 16α-etheno-estratrienes

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120117