PL185608B1 - Pochodne 19-nor-pregnenu, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne 19-nor-pregnenu, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL185608B1 PL185608B1 PL97327998A PL32799897A PL185608B1 PL 185608 B1 PL185608 B1 PL 185608B1 PL 97327998 A PL97327998 A PL 97327998A PL 32799897 A PL32799897 A PL 32799897A PL 185608 B1 PL185608 B1 PL 185608B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- formula
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000000317 19-norpregnenes Chemical class 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 138
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- -1 hydroxyimino group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 claims 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 abstract description 6
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001356 masculinizing effect Effects 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 4
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 3
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 3
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 3
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 101100440695 Dictyostelium discoideum corB gene Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPATUOFYXSBHMN-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [H+].[H+].[H+].[Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=NC=C1 ZPATUOFYXSBHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 2
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- VZRAKVPDZIQRGT-WZBAXQLOSA-N (8r,9s,10s,13r,14s,17r)-17-ethenyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 VZRAKVPDZIQRGT-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 1
- SUPOKHOQAKXOHJ-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 SUPOKHOQAKXOHJ-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- GNFABWAPJFOZSF-RTDHNQHTSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C([C@@]12C)CC(=O)C=C1C(C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 GNFABWAPJFOZSF-RTDHNQHTSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000574060 Homo sapiens Progesterone receptor Proteins 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029421 Nipple pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035175 Oligomenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010030295 Oligomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000016599 Uterine disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 208000030270 breast disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940100655 ophthalmic gel Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Pochodne 19-nor-pregnenu o wzorze I w którym R1 , R2 , R3 , R4 i R6 niezaleznie oznaczaja wodór lub (C1 -C6 )alkil; R5 oznacza wodór, (C1 -C6)alkil lub grupe -COR7 , gdzie R7 oznacza (C1 -C6 )alkil; n oznacza 0 lub 1; i X oznacza tlen lub grupe hydroksyiminowa; pod warunkiem, ze gdy n=0, to co naj- mniej dwa z podstawników R1 , R2 , R3 i R4 nie oznaczaja wodoru, a gdy n=1, to podstawniki R3 i R4 nie sa jednoczesnie wodorem. PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy podstawionych pochodnych 19-nor-preg-nenu, zastosowania tych związków oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki.
Związki według obecnego wynalazku mają specyficzne i bardzo silne właściwości sprzyjające ciąży, a także są pozbawione szczątkowej aktywności maskulinizującej.
Pochodne 19-nor-pregnenu podstawione w pozycji 1,2 są opisane w literaturze. Przykładowo opis FR-A-1525916 dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze
w którym R oznacza wodór lub resztę acylową, takąjak acetylowa lub heksanoilowa. Dodatkowo pochodne 19-nor-pregnenu podstawione w pozycji 6 opisano w następujących dokumentach.
* Fr-A-1524015, który dotyczy pocyodnyco. 3-enoloeteroveteh prcgnenu, wytworzonych z 4-pregyeno-r,20-dionów o wzorze
spośród których wymienia się 6α -metylo-17a-Czdroksy-4-pregeeeo-r,20-dioe;
* DE-AD -4-2 61,1^ί6^ próedstawia spwsób Osów^i^itma Zα-metαlo-t9-noó-preonenów o wzorze
185 608
CHj w którym R, oznacza wodór lub metyl, a R2 oznacza (C,-C6)alkil; lub * BE 757 285, który dotyczy farmaceutyków zawierających 3,20-diokso-6a-metylo-17a-acetoksy-19-nor-A4 pregnenu. Pochodne 19-nor-pregnenu podobne do opisanych wyżej zwykle wykazują maskulinizujące działania uboczne. Konwersję 17a-hydroksyprogesteronu przedstawiono w opisie patentowym USA 3 891 677.
Zgłaszający stwierdził obecnie, że pochodne 19-nor-pregnenu, które posiadają co najmniej dwa podstawniki w pozycji 1-, 2-, 1,2- i/lub 6- wykazują silne działanie przedciążowe oraz pozbawione są szczątkowej aktywności maskulinizującej.
W pierwszym aspekcie obecny wynalazek dotyczy związków o strukturze przedstawionej wzorem ogólnym I
w którym R„ R2, R3R4I Re niezależnie oznaczają wodór lub (CrC6)alkil;
Re oznacza wodór, (C,-C6)alkil lub grupę -COR7, gdzie R7 oznacza (C1-C6)alkil; n oznacza 0 lub 1; i
X oznacza tlen lub grupę hydroksyiminową;
pod warunkiem, że gdy n = O, to co najmiej dwa z podstawników R„ R2, R3 i R4 nie oznaczają wodoru, a gdy n = 1, to podstwniki R3 i R4 nie są jednocześnie wodorem.
Określenie „alkil” oznacza prosty lub rozgałęziony nasycony rodnik węglowodorowy, taki jak przykładowo metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl pentyl i heksyl.
Grupa -COR7, gdzie R7 oznacza (CI-Ce)alkil obejmuje przykładowo acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, t-butyryl, waleryl, heksanoil, przy czym preferuje się acetyl.
Korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których R„ R2i Re oznaczają wodór, R3 i R4 oznaczają (CrCe)alkil, R5 oznacza grupę 0 COR7, a n = 0, przy czym te, w których X oznacza tlen są szczególnie korzystne.
Korzystne są także związki o wzorze I, w których R„ R2, R4 i Re oznaczają wodór, R3 oznacza (C-Cejalkil, R5 oznacza grupę -COR7, a n=1. Następnie korzystne są również związki o wzorze I, w którym R4 i Re oznaczają wodór, R3 oznacza (C,-Ce)alkil, R5 oznacza grupę COR7, a n=0 oraz związki o wzorze I, w którym R, oznacza (CrC6)alkil, a R oznacza wodór i związki o wzorze I, w którym X oznacza tlen.
W niniejszym opisie przedstawiono również sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym R„ R2, R3, R4, R5, Re, n i X mają podane wyżej znaczenie.
185 608
SCHEMAT REAKCJI
R, R,
185 608
Związki 5, w których R3i R4 oznaczają (C,-C6)alkil można otrzymać w poniższy sposób.
Związki 1 wytwarza się zgodnie z procesem podobnym do opisanego w DE-A 2 148 261. W przypadku, gdy R5 oznacza -COR7, są one zmydlane wodorotlenkiem sodu w mieszaninie etanolu i tetrahydrofUranu. Produkty 1 (R5 = H) wydzielane są przez wytrącenie w wodzie i następnie krystalizację z alkoholu, korzystnie metanolu lub etanolu. Następnie są one rozpuszczane w toluenie, do którego dodaje się 1 do 10 równoważników molowych, korzystnie 5 równoważników molowych glikolu etylenowego, trietyloortomrówczan i katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego. Całość miesza się w temperaturze około .20°C do 80°C, korzystnie 40°C w ciągu 2-8 godzin. Następnie mieszaninę ochładza się, wylewa do zamrożonej wody i ekstrahuje odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym. Pozostałość uzyskaną po odparowaniu rozpuszczalnika można oczyścić drogą krystalizacji lub przez chromatografię rzutową uzyskując związki 2. Działanie na te związki kwasem 3-chloropero-ksybenzoesowym (MCPBA) w chlorku metylenu prowadzi do uzyskania mieszaniny 5,6-oksi-ranów 3, które wydziela się przez krystalizację lub chromatografię rzutową. Dodanie nadmiaru chlorowca R4-magnezowego do związku 3 w tetrahydrofuranie, w temperaturze około 20-60°C przez około 8 godzin i potraktowanie mieszaniny reakcyjnej roztworem chlorku amonu, a następnie ekstrahowanie toluenem oraz odparowanie rozpuszczalnika daje związki 4. Odbezpieczenie i dehydratacja trzeciorzędowej grupy hydroksylowej daje związki 5, które ewentualnie można estryfikować znanymi sposobami stosowanymi w tym celu w chemii steroidów, lub mogą być alkilowane chlorowcami alkilowymi zgodnie ze zwykłymi metodami syntezy eteru Wiliamsona, takimi jak opisano przez B.G.Zupancic i M. Sopcic, Synthesis, 1979, 123, lub przez D.R. Benedict i in., Synthesis, 1979, 428-9.
Związki 6, w których R3 oznacza (C1-CJalk.il, a R4 oznacza wodór, można otrzymać w następujący sposób:
Związki 6 o konfiguracji 5β-Η otrzymuje się przez uwodornienie związków 1 lub 5 w tetrahydrofuranie, kwasie octowym lub alkoholu takim jak metanol, etanol lub propanol, z użyciem palladu lub pochodnej palladu, albo pochodnej platyny.
Związki 6 o konfiguracji 5 α-H można otrzymać drogą redukcji chemicznej związków 1 lub 5 z użyciem ditionianu sodowego zgodnie z procedurą opisaną przez F.Camps i in. Tetrahedron Lett, 1986,42 n°16,4603-4609 lub R.S.Dhillon i in. Tetrahedron Lett., 1995,35, n°7,1107-8.
Związki o wzorze I można otrzymać w następujący sposób:
. Bromowanie, a następnie dehydrobromowanie związków 6 według dobrze znanych technik (Y.J.Abuł-Hajj, J.Org.Chem, 1986, 51, 4059-61; C.Djerassi iC.R.Scholz, J. Am.Chem, Soc., 19-48,417; R.Joly i in. Bull.Soc.Chim.Fr., 1957,366) daje związki 7 (R,= R2 = H).
Związki 5 (R5 = H) można przekształcić do pochodnych 20,20-etanodioksylowych, po czym można je dalej przekształcić do ich 2-hydroksymetylenowej soli sodowej i alkilować za pomocą jodku alkilu, takiego jak jodek metylu, jodek etylu lub jodek propylu, stosując metodę opisaną przez N.W.Atwater i in. J.Org.Chem, 1961, 23, 30777083 otrzymując związki 10 (Rt = H, R2 = alkil, n = 0).
Ewentualnie redukcja chemiczna drogą uwodornienia 4,5-wiązania podwójnego związków 10 (R3 = H, R2 = alkil, n =0), a następnie bromowanie/dehydrobromowanie prowadzi do uzyskania związków 7 (R, = H, R2 = alkil). Dodanie dialkilomiedziolitu lub odpowiedniego chlorowca alkilomagnezowego w obecności katalizatora miedziowego (przykładowo CuJ, CuCl lub CuCN) do związków 7 (R, = R2 = H) daje związki 12 (RI = alkil), które można przekształcić do związków 10 (Rt = alkil, R2 = H, n = 0) stosując dobrze znane techniki wprowadzania 4,5-wiązania podwójnego w chemii steroidów lub przekształcić do związków 7 (Rt = alkil, R2 = H) drogą uwodorniania lub bromowania/dehydrobromowania.
Związki 12 można także alkilować w pozycji 2 - drogą prowadzenia podobnych procesów do otrzymywania związków 7 (R] = R2 = alkil) jak opisano powyżej.
Związki 9 (Rt = H lub alkil, R2 = H lub alkil, n = 1) otrzymuje się w reakcji związków 7 (R = H lub alkil, R2 = H lub alil) z dimetylosulfoksonianu metylidenu wytworzonym w reakcji jodku trimetylosulfoksoniowego (korzystnie z zasadą) z wodorkiem sodu w tetrahydrofuranie, dimetyloformamidzie lub dimetylosulfotlenku. Można je także otrzymać w reakcji związków 7 z diazometanem, katalizowanej pochodnymi palladu lub miedzi. Alternatywnie
185 608 związki 7 (R1 = H, lub alkil, R2 = H lub alkil) można redukować borowodorkiem sodu w obecności chlorku ceru, do związków 8 (R1= H lub alkil, R2 = H lub alkil), które ulegają reakcji S^mo^a-Smitha według różnych znanych i opisanych procedur (H.E.Simons i R.D.Smith, J.Am.Chem.Soy.1958,80,5r2r;
(H.E.Simons i R.D.Smith, J.Am. Chem. Soc. 1959,81,4256; Org. Szythesis, 1961, 41,72; J.Furukawa i in., Tetrahedron Lett., 1966,0050; J.Furukawa i in., Tetrahedron Lett. 1968, 24,50; S.E.Denmark i Edwards. J.Org.Chem, 1991,56 (6971-81).
Utlenianie grupy 0-hydroksylowej związków 8 za pomocą różnych środków utleniających jak CaOr/plazdzya, daje związki 9. Związki 9 (Rj = H lub alkil; R2 = H lub alkil, n = 0 lub 1) przekształca się do ich eterów slllloeyolowzcC oraz poddaje się odwodomieniu zużyciem octanu palladu wcyrkulującym aceton^lu do uzyskania związków 10. Alternatywnie 4,5-wlązayle podwójne można wprowadzić drogą bromowania i dehydaobromowayla stosując proces podobny do opisanego wyżej dla związków 7. Kondensacja związków 10 z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w mieszaninie dioksanu i pirydyny daje związki 11.
Związki według wynalazku mają specyficzne i bardzo silne właściwości sprzyjające ciąży, dlatego są one użyteczne w leczeniu różnych endoky3o/glyekologiczyych zaburzeń związanych z brakiem równowagi estrogen/progesteron, obejmujących zaburzenia menstruacyjne (skąpa miesiączka, obfita miesiączką, wtórny brak miesiączki, napięcie prcedmleslączkowe, ból głowy, zatrzymywanie wody, zmiana nastroju), zaburzenia piersi (cykliczny ból sutka, łagodna choroba piersi, guzy piersi), choroby śluzówki macicy (rozrost, przedyowotworowe odmiany guzów); lub stanów wymagających zahamowania wzdcielayia goyadotropowego/gonaaalyego, zespół Steina i Leveythala u kobiet, gruczolistość, choroby prostaty u mężczyzn).
Związki według wynalazku mogą być stosowane jako środki antykoncepcyjne, pojedynczo lub w kombinacji ze skuteczną ilością steroidów płci takich jak estradiol, estradiol etylowy lub testosteron, i znowu same lub w kombinacji z estrogenem do hormonalnej terapii substytucyjnej u kobiet po menopauzie.
Sprzyjającą ciąży aktywość związków według obecnego wynalazku można ocenić głównie w dwóch specyficznych modelach eksperymentalnych: powinowactwa do receptora progesteronu (PR) in vitro oraz przekształcenia śluzówki macicy w macicy królika in vivo.
Ludzkie receptory progesteronu (PRs) są łatwo dostępne w wysokich ilościach z linii komórkowej T47-D, hodowli (M.B.Mockus i in., Endocrinology, 1982, 110, 1564-1571). Odpowiednie powinowactwa wiązania (RBA) dla ludzkiej komórki T 47-D określono jak wcześniej opisano (J.Botella i in., J. Steroid Bioyhem.Molec.Biol. 1994,50,41-47) stosując [3H]ORG. 2058 jako specyficzny znakowany ligand (G.Fleischmayy i M.Beato, Biochim.Biophys.Acta, 1978,540,500-517) oraz octan nomegestrolu jako nie-radioaktywny odnośnik związków o działaniu progesteronu.
Konkurencyjne inkubacje prowadzono na 2 nM [3H]-ORG 2058 wciągu 0 godzin w temperaturze 4°C z sześcioma różnymi stężeniami meznakowanego steroidu wybranymi między 4, a 256 nM stosując schemat rozcieńczenia t/^. Krzywe przesunięcia były przygotowane do każdego doświadczenia, a stężenie hamujące 50% specyficznego wiązania [3H]-ORG-2058 obliczono dla każdej krzywej (IC50).
Tabela 1
Względne powinowactwo wiązania receptora progesteronu do ludzkiej komórki T47-D
| Progestin | ICs/awnM | (n) | RBA |
| Octan nomegestrolu | 8.9 ± 2.0 | (8) | 100% |
| Związek z przykładu 1 | 27.8 ± 2.0 | (4) | 02% |
| Związek z przykładu 4 | 22.8 ± 1.7 | (4) | 09% |
| Związek z przykładu 5 | 17.7 ±2.4 | (4) | 50% |
(a) średni ± standardowy błąd oznaczenia; (n) liczba doświadczeń.
185 608
Pewien specyficzny test farmakologiczny normowano in vivo na wykrywanie i określenie ilościowe aktywności pseudogestagenicznej od połowy lat 30-tych; jest on oparty na właściwości macicy samic królików niedojrzałych którym podawano estrogen, reagowania na bardzo małe ilości progestiny poprzez typowe przekształcenie śluzówki macicy w gęsto upakowaną i splecioną sieć nabłonkową zwaną „dentelle”.
Pierwotny zestaw badań, który obejmuje 6 dni podawania estrogenu (całkowita dawka podskórna benzoesanu estradiolu 30 pg/królik), a następnie przez 5 dni leczenia przedciążowego był zamierzony już w 1930r przez C.Clauberga, Zentr. Gynacol.1930, 54, 2757-2770. Półilościowa skala stosowana dla sklasyfikowania intensywności mikroskopijnego pojawienia się „dentelle” była prowadzona przez M.K.McPhail., J.Physiol. (London), 1934, 83, 145-156. Ta całkowita procedura Clauberga-McPhaila była szeroko stosowana w celu badania steroidów na przypuszczalną aktywność przedciążowa in vivo i jest wciąż częścią zasadniczego profilu hormonalnego każdego nowego związku działającego jak progesteron, takiego jak norgestimat (a.Phillips i in., Contraception, 1987, 36, 181-192) lub dezogestrel (J.Van der Vies, i J.De Vis-ser, Arzneim Forsch (drug Res., 1983, 33, 710-715).
Tabela 2
Test Clauberg-McPhaila drogą podawania oralnego (zgłębnik)
| Progestin | ED50 <a) (pg/królik/5dni) | (n) | Aktywność względna |
| Octan nomegestrolu | 170 ±41 | (5) | 100% |
| Przykład 1 | 152 ±28 | (3) | 112% |
| Przykład 4 | 66+11 | (2) | 258% |
| Przykład 5 | >750 ± 6.0 | (1) | <17% |
(a) średni ± standardowy błąd oznaczenia (b) liczba doświadczeń . Szczątkowy potencjał androgeniczy stanowi ważny środek, który należy oszacować dla każdego nowego progestinu, gdyż jest to wysoce proroczy androgeniczny efekt uboczny u kobiet. Pewien model farmakologiczny aktywności maskulinizującej normowano w celu badania steroidów lub odpowiadających im związków, u niedojrzałych kastrowanych samców szczurów, z zastosowaniem przerostu prostaty brzusznej i pęcherzyka nasiennego jako punkt końcowy, stosując 10 dniowe podawania leku (R.J.Dorfman, Methods in Harmone Research, vol. 2, London, Academic Press, 1962: 275-313, A.G.Hilgar iD.J.Hummel, Androgenic and Myogenic Endocrine Bioassay Data, U.S.Department of Health, Education and Welfare, Washington D.C. 1964)
Octan medroksyprogesteronu jest pochodną 6-metyloprogesteronu, której poza główną aktywnością sprzyjającą ciąży dobrze znane są właściwości maskulinizujące (M.Tausk i J.de Visser, International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Section 48; Progesterone, Progestational Drugs and Antifertility Agents, Volume Π, Oxford, Pergamon Press, 1972;35-216) dlatego został on wybrany jako związek odniesienia w testowaniu szczątkowej aktywności maskulinizującej niektórych związków według wynalazku.
Związki z przykładów 1 i 4 badano na ich szczątkową aktywność maskulinizującą u niedojrzałych kastrowanych samców szczurzych przez zgłębnikowanie (podawanie oralne), w porównaniu odpowiednio z octanem medroksyprogesteronu i octanu cyproteronu (pochodna, l,2a-cyklometyleno-pregnenu o silnej aktywności sprzyjającej ciąży) stosowano testosteron jako standardowy środek maskulinizujący, podawany drogą iniekcji podskórnej (SC).
185 608
Tabela 3
Szczątkowa aktywność maskulinizująca związku z przykładu 1
| Steroid | Dawka mg/zwierzę/ dzień | Prostata brzuszna | Pęcherzyk nasienny |
| Kastrowane osobniki kontrolne | - | 12.0 ±0.9 | 12.3 ±0.7 |
| Testosteron, SC | 0.05 | 90.4 ± 4.4*** | 90.3 ± 6.7*** |
| Octan medroksyprogesteronu, PO | 20 | 29.1 ± 1.4*** | 19.9 ± 1.8** |
| Przykład 1, PO | 20 | 13.0 ± 0.3 ns | 10.4 ± 0.5 ns |
średni ± standardowy błąd oznaczenia 8 zwierząt na grupę;
** p < 0,01 i *** p < 0,001 ns: statystycznie nie różni się od kontrolnych
Tabela 4
Szczątkowa aktywność maskulinizujaca związku z przykładu 4
| Steroid | Dawka mg/zwierzę/ dzień | Prostata brzuszna | Pęcherzyk nasienny |
| Kastrowane osobniki kontrolne | - | 11.8 ±0.6 | 10.4 ± 0.6 |
| Testosteron, SC | 0.05 | 80.9 ± 3.4*** | 79.0 ±5.3*** . |
| Octan cyproteronu, PO | 20 | 15.3 ± 1.3* | 11.3 ± 0.6 ns |
| Przykład 4, PO | 20 | 12.1 ±0.4 ns | 11.2 ±0.5 ns |
średni ± standardowy błąd oznaczenia, 7 lub 8 zwierząt na grupę;
p < 0,05 i *** p < 0,001 ns: statystycznie nie różni się od kontrolnych
Związki z przykładów 1 i 4 były całkowicie nieaktywne na wzrost męskich cech organów płciowych (tabele 3 i 4). Efekt stymulowania octanu cyproteronu był bardzo słaby i ograniczony do prostaty brzusznej, w szerszym znaczeniu statystycznym (tabela 4), podczas gdy octan medroksyprogesteronu spowodował mniej więcej podwojenie masy obu organów (tabela 3).
Tak więc związki według obecnego wynalazku są silnymi progestogenami pozbawionymi szczątkowej aktywności maskulinizującej.
Zgodnie z innym aspektem wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających skuteczną ilość związków o wzorze I, zmieszaną z odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami. Kompozycje te mogą dodatkowo zawierać skuteczną ilość estrogenu.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku nadaje się do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom wewnątrzwydzielniczym/ginekologicznym oraz sposób inhibitowania wydzielania gonadotropowego/gonadalnego. Związki według wynalazku mogą być podawane w terapeutycznie skutecznych dawkach w warunkach wzmiankowanych powyżej. Podawanie związków aktywnych opisanych tutaj może odbywać się każdym akceptowanym sposobem podawania stosowanym w podobnych wskazaniach.
Zwykle wymagana dzienna dawka związku według wynalazku będzie się mieścić w zakresie 0,001-1mg/kg wagi ciała na dzień, aktywnego związku o wzorze I. Najlepsze warunki reagujące na leczenie obejmują poziom dawkowania 0,002-0,2 mg/kg wagi ciała dziennie. Tak więc w celu podania leku osobnikowi o wadze 50 kg zakres dawkowania wynosiłby około 1 mg dziennie, korzystnie między 0,1-10 mg dziennie.
Zależnie od specyficznego stanu klinicznego choroby podawanie może odbywać się każdym dopuszczalnym ogólno-ustrojowym systemem dostarczania, przykładowo drogą oralną lub drogą pozajelitową taką jak dożylna, domięśniowa, podskórna lub poprzezskóma, albo
185 608 drogą dopochwową, oczną, nosową, w stałej, półstałej lub ciekłej postaci dawek, takiej jak przykładowo tabletki, czopki, pigułki, kapsułki, proszki, roztwory, zawiesiny, krem, żel, implant, pesarium, aerozol, lek płynny do oczu, emulsje itp., korzystnie w postaciach dawek jednostkowych odpowiednich do łatwego podawania ustalonych dawek. Kompozycje farmaceutyczne będą zawierać konwencjonalny nośnik lub podłoże oraz związek o wzorze I i dodatkowo mogą zawierać inne środki medyczne, farmaceutyczne, nośniki, adjuwanty itp.
W razie potrzeby kompozycja farmaceutyczna, która ma być podawana może także zawierać małe ilości nietoksycznych substancji pomocniczych takich jak środki nawilżające lub emulgujące, buforujące, itp. takie jak przykładowo octan sodu, monolaurynian sorbitanu, oleinian trietanoloaminy.
Związki według wynalazku są zwykle podawane jako kompozycja farmaceutyczna, która zawiera podłoże farmaceutyczne w połączeniu ze związkiem o wzorze I. Ilość leku w preparacie może zmieniać się w pełnym zakresie stosowanym przez specjalistę t.j. od 0,01% wagowego do około 99,99% wagowych leku, w przeliczeniu na cały preparat i około 0,01% wag. do 99,99% wag. podłoża.
Korzystnym sposobem podawania w warunkach opisanych wyżej jest podawanie doustne z zastosowaniem dogodnego systemu dawkowania dziennego, który może być modyfikowany według stopnia dolegliwości. Farmaceutycznie dopuszczalna nietoksyczna kompozycja do podawania doustnego formowana jest przez inkorporowanie wybranego związku o wzorze I do każdej obecnie stosowanej zarobki, takiej jak przykładowo mannitol, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, sacharynian sodu, talk, celuloza, glukoza, żelatyna, cukroza, węglan magnezu, itp. Takie kompozycje mają formę roztworów, suspensji, tabletek, pigułek, kapsułek, proszków, preparatów o przedłużonym uwalnianiu itp.. Takie kompozycje mogą zawierać między 0.01 % wag. i 99.99 % wag. aktywnego związku według wynalazku.
Korzystnie kompozycje będą miały formę powleczonych cukrem pigułek lub tabletek i będą zawierać razem z aktywnym składnikiem, rozcieńczalnik taki jak laktoza, cukroza, fosforan diwapniowy, itp.; dezintegrant taki jak skrobia lub jej pochodne; środek smarujący taki jak stearynian magnezu itp.; oraz lepiszcze takie jak skrobia, Poliwinylopirolidon, guma arabska, żelatyna, celuloza i ich pochodne itp.
Wynalazek jest zilustrowany poniższymi przykładami. W tych przykładach zastosowano następujące skróty:
S : singlet d : dublet t : triplet q : kwadruplet m : multiplet dd : podwójny dublet bs : szeroki singlet
Przykład 1
17α-acetoksy-6,6-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (5)
A) 17a-hydroksy-6a-metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (1)
Do roztworu 17a-acetoksy-6a-metylo-3,20-diokso- 19-norpregn-4-enu (100 g, 268 mmol) w absolutnym etanolu i tetrahydrofuranie (200 ml) dodano, w ciągu 45 min w temperaturze pokojowej, 1N wodorotlenek sodu (300 ml, 300 mmol.). Roztwór mieszano (8 h) i wylano do lodowatej wody (4000 ml). Osad filtrowano i suszono w 50°C pod próżnią (wydajność: 70 g, 78.9 %), t.t.: 172°C.
‘H-NMR (CDC13 8): 0.79 (s, 3H); 1.25 (d, 3H); 2.29 (s, 3H); 2.68 (m,1H); 5.87 (s,1H).
B) Bis-(3,3-20,20-etanodioksy)-17a-hydroksy-6-metylo-1 9-nor-pregn-5-en (2)
Do zawiesiny związku (I) (70 g, 211 mmol.) w bezwodnym glikolu etylenowym (1000 ml), acetonitrylu (700 ml) i trietyloortomrówczanu (105 ml, 633 mmol.) dodano monohydrat kwasu para-toluenosulfonowego (5.25 q, 27.6 mmol). Całość mieszano (2 h) i neutralizowano trietyloaminą (8 ml, 57.4 mmol). Po zatężeniu do 1000 ml, zawiesinę wylano do lodowatej wody (4000 ml). Osad filtrowano i suszono w 60°C pod próżnią (wydajność: 81 g, 92.1%), tt.: 214°C.
‘H-NMR (CDC13,ó): 0.85 (s, 3H); 1.40 (s, 3H); 1.65 (s, 3H); 2.80 (m.1H); 4.00 (m, 8H).
185 608
C) 5a,6a-epoksy-bis[3,3-20,20-etanodioksy]-17a-hydroksy-6p-methyM9-nor-pregnan (3)
Do roztworu związku 2 (70 g,167 mmol) w chlorku metylu (800 ml) dodano roztwór
MCPBA (43.29 g, 200.17 mmol., 80% czystości) w chlorku metylenu (250 ml). Całość mieszano przez 1 godzinę. Osad filtrowano a organiczną fazę przemyto NaHSO, i roztworem kwaśnego węglanu sodu. Fazę organiczną suszono (Na^SOJ, zatężano, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując toluen/octan etylu jako eluent. Otrzymano 20.3 g tytułowego związku (wydajność: 27.63 %), t.t.: 220°C.
Ή-NMR (CDCh, δ): 0.80 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.35 (s, 3H); 4.00 (m, 8H).
D) Bis[3,3-20,20-etanodioksy]-5a ,17a-dihydroksy-6,6-dimetylo-19-nor-pregnan (4)
Do roztworu związku 3 (30 g, 69 mmol.) w tetrahydrofuranie (1200 ml) dodano 1.4 M bromek metylomagnezowy w mieszaninie tetrahydrofuran/toluen (250 ml, 345 mmol.). Całość mieszano pod chłodnicą zwrotną przez noc, po czym wylano do mieszaniny lodu z nasyconego chlorku amonu (1000 ml) . Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano toluenem, przemyto wodą i suszono (Na^!3O4). Po odpędzeniu rozpuszczalnika uzyskano pozostałość którą poddano chromatografii stosując toluen/octan etylu jako eluent (wydajność: 15.4 g,
49.55 %), 1.1.: 211°C.
Ή-NMR (CDC13, δ): 0.85 (s, 3H); 0.95 (s, 6H); 1.35 (s, 3H); 4.00 (m, 8H).
E) 17a-acetoksy-6,6-dimetylo-3 ,20-diokso-19-nor-pregn-4-en
Do powyższego związku (30.8 g, 68.33 mmol.) w acetonie (300 ml) i wodzie (30 ml) dodano monohydrat kwasu paratoluenosulfonowego (1.33 g, 7 mmol). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Po neutralizacji za pomocą NaHCO3, mieszaninę wylano do lodowatej wody (100 ml) i ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto wodą suszono (Na2SO4) i zatężano uzyskując 24.3 g 5α,17adihydroksy-6,6-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregnanu (wydajność: 98.2 %), t.t.: 224°C.
Ή-NMR (CDCI3, δ): 0.75 (s, 3H); 0.91 (s, 3H); 1.08 (s, 3H); 2.29 (s, 3H).
Do roztworu powyższego związku (15 g, 41.20 mmol.) w kwasie octowym (120 ml) dodano kilka kropli (Na2S04) (98%). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 5 godzin, po czym wylano do roztworu nasyconego NaHCOa i extrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną suszono (Na2SO4) i odparowano otrzymując 12.3 g 17a-hydroxy-6,6dimetylo-3,20-diokso- 19-nor-pregn-4-enu (wydajność 96.3%), t.t.: 172°C. 'H-NMR (CDCl·,, δ): 0.79 (s, 3H); 1.15 (s, 6H); 2.09 (s, 3H); 5.97 (s. 1H).
Do roztworu powyższego związku (12.3g, 35.7 mmol.) w kwasie octowym (120 ml) i bezwodniku octowym (70 ml) dodano kwas para-toluenosulfonowy (2.5 g, 13.2 mmol.). Całość mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji nadmiar bezwodnika, rozłożono wodą. Mieszaninę aqueous NaOH. Fazę organiczną suszono (Na^SOJ i zatężono.
Pozostałość poddano chromatografii rzutowej stosując toluen/octan ethyl jako eluent i rekrystalizowano z eteru diizopropylu (wydajność: 7 g, 50.81%), t.t.: 200°C.
Ή-NMR (CDClj, δ): 0.71 (s, 3H);1.18 (s, 6H); 2.05 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 5.99 (s, 1H).
Przykłady 2 i 3
17a-acetoksy-6P-etylo-6a-metylo-3, 20-diokso-19-nor-pregn-4-en (5.a) i 17a-acetoksy6|3-propylo-6a-metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (5.b). Wychodząc ze związku 3 postępowano jak dla związku 5 zastępując bromek metylo-magnezowy bromkiem etylo- lub propylomagnezowym otrzymano następujące związki:
17a-acetoksy-6p-etylo-6a-metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en, t.t.:160°C (przykład 2),
Ή-NMR (CDCl·,, δ): 0.7 (s, 3H); 0.72 (t, 3H);1.08 (s, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.11 (s, 3H);
5.95 (s. 1H);
oraz 17a-acetoksy-6p-propylo-6a-metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (przykład 3).
Przykład 4
17a-acetoksy-1 a ,2a -metyleno-6a-metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (10)
A1) 17a-acetoksy-6a-metylo-3,20-diokso-19-nor-pregnan (6)
Do roztworu 17-acetoksy-6a-metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-enu (10 g, 26.84 mmol) w dioksanie (100 ml) i wodzie (100 ml) zawierającej NaHCO3 (14.65 g, 174.46 mmol) dodano ditionian sodu (7.9 g, 38.5 mmol) i całość mieszano w 50°C przez 1 godzinę, w tym czasie
185 608 wprowadzano dodatkowo dithionian sodu w trzech porcjach po 7.9 g każda. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano zimnej wody aż roztwór stanie się klarowny. Następnie roztwór ekstrahowano eterem dietylowym, suszono (Na2SO4), zatężano pod próżnią vacuum prowadzono chromatografię rzutową (toluen/ octan etylu) otrzymując 2 g związku 6 (wydajność : 20%) , 1.1.: 202°C.
'H-NMR (CDCj, δ): 0.65 (s, 3H); 0.86 (d, 3H); 2.03 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 2.31 (m, 35 3H); 2.62 (m,1H); 2.90 (m,1H)
B,) 17α-acetoksy-6a-mjtylo-3,20-diokso-19-nor-prjgn-1-jn (7)
Mieszaninę związku 6 (20 g, 53.40 mmol.) i Pd(OAc^ (14.38 g, 64.05 mmol) w acetonitrylu (300 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin, po ochłodzeniu pallad was odfiltrowano i odpędzono rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując toluen/octan etylu (8/2) jako eluent. Otrzymano 7 g związku 7 (wydajność : 35%), t.t.: 186-188°C.
Ή-NMR (CDCf, δ): 0.69 (s, 3H); 0.93 (d, 3H); 2.07 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.76 (d, 1H); 2.94 (m, 1H); 6.02 (dd, 1H); 7.11 (dd, 1H).
C) 17 α-acetoksy-1 α ,2α -metyleno-6a -metylo-3,20-diokso-19-nor-pregnan (9)
Do mieszanej zawiesiny jodku trimetylosulfoksoniowego (7.68 g, 34.91 mmol) w sulfotlenku dimetylu (50 ml) dodano wodorku sodu w oleju (60%) (1.53 g, 38.2 mmol.). Całość mieszano w 25°C przez 1 godzinę, po czym dodano związek 7 (2.97 g, 7.98 mmol.). Po upływie 3 godzin mieszaninę reakcyjną wylano do wody. Zebrano osad za pomocą filtracji oraz chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując toluen/octan etylu jako eluent i otrzymano 1 g związku 9 (wydajność: 33%), t.t.: 204°C.
‘H-NMR (CDCj, δ): 0.68 (s, 3H); 0.84 (d, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.52 (dd, 1H); 2.92 (m, 1H).
Dj) 17α-acetoksy-1α,2α-metyleno-όα -metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en.
Do roztworu związku 9 (4 g, 10.35 mmol.) w tetrahydrofuranie (80 ml) dodano porcjami tribromek pirydyny (3.83 g, 11.38 mmol.). Po 30 min mieszaninę filtrowano, odparowano, a pozostałość ekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą i suszono (Na2SO4). Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 5 g brązowego oleju do którego dodano dimetyloformamid (80 ml), Li2CO3 (1.53 g, 20.70 mmol.) iLiBr (0.90 g, 10.35 25 mmol). Mieszaninę ogrzewano w 140°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu odfiltrowano sole, a rozpuszczalnik zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą i suszono (Na2SO4). Drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem toluenu/octanu etylu jako eluenta otrzymano 2 g tytułowego związku (wydajność: 50 %), t.t.: 210°C.
'H-NMR (CDClj, δ): 0.71 (s, 3H) ; 1.09 (d, 3H); 2.04 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.42 (m, 1H); 2.84 (m, 1H); 5.65 (s, 1H).
A2) Alternatywnie, związek 10 można także otrzymać z 17α-acetoksy-6α-metylo-3,20-diokso-19-nor-5p-pregnanu uzyskanego przez uwodornienie 17α-acetoksy-όα-metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-enu w kwasie octowym stosując Pd(OH)2jako katalizatora.
B2) Następnie do ochłodzonego roztworu uzyskanego związku (20 g, 53 mmol) w THF (200 ml) dodano 17.1 g (53 mmol) tribromku pirydyny. Po 2 godzinach mieszaninę filtrowano, wylano do lodowatej wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 23.8g (wydajność: 98.3%) surowego 17α-acetoksy^d -bromo-όα-metylo3,20-diokso-19-nor-5P-pregnanu, który poddano dehydrobromowaniu z zastosowaniem warunków opisanych powyżej dla etapu D, otrzymując 15.9 g (wydajność: 80%) 17a-acetoksy6«.-metylo-3,20-diokso-19-nor-5e-pregn-1-enu (7.a), t.t.: 184°C.
Ή-NMR (CDCl3, δ): 0.69 (s, 3H); 0.9 (d, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 2.9 (m, 1H); 6.02 (d, 1H).
C2) 17α-acjtoksy-3α -hydroksy-όα-metylo-20-okso-19-nor-5p-H-pregn-1 -en (8a)
Do 10 g (27 mmol) związku otrzymanego w etapie B2I 12 g heptahydratu chlorku ceru w metanolu (200 ml) ochłodzonego do 0°C dodano porcjami, 2.5 g (54 mmol) borowodorku sodu. Całość mieszano przez 1 godzinę temperaturze pokojowej, wylano do lodowatej wody
185 608 i odfiltrowano wytrącony osad, który suszono i rekrystalizowano z eteru diizopropylu otrzymując 3.6 g związku 8.a (wydajność: 35.6%), t.t.: 211°C.
Ή-NMR (CDCl3, δ): 0.65 (s, 3H); 0.92 (d, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 2.9 (m, 15 1H);
4.32 (m,1H); 5.64 (d,1H); 5.96 (dd, 1H.
D2) 17 α-acetoksy-1 α ,2α -metyleno-6a -metylo-3,20-diokso-19-nor-5 β-pregnan (9. a)
Do 3 g (80 mmol) związku 8.a w dichloroetanie (200 ml) w temperaturze -25°C wkroplono 40 ml 1N roztworu dietylocynku w heksanie a następrne 6.45 ml of 20 dijodometanu. Po całonocnym utrzymywaniu temperatury pokojowej, białą mieszaninę wylano do roztworu chlorku amonowego i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując toluen/octan etylu jako eluent. Otrzymano 1.43 g pochodnej 3a -hydroksy-1a ,2a -metylenowej.
‘H-NMR (CDCl3, δ): 0.4 (m, 2H); 0.68 (s, 3H); 0.85 (d, 3H): 2.05 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 2.9 (m, 1H); 4.13 (m, 1H).
Utlenianie tej pochodnej w acetonie za pomocą odczynnika Jonesa dało 1 g związku 9, a (70% wydajności), który przekształcono do związku 10 w ten sam sposób jak opisano dla etapu D,.
Przykład 5
17a-acetoks^-1 e,2e-metyleno-6a -metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (10.a)
A) 17a-acetoksy-6a-metylo-3,20-diokso-19-nor-5 β-pregnan (6.a)
Związek 1 (20 g, 53.69 mmol.) w metanolu (200 ml) zawierającym kwas octowy (5 ml) i 20% Pd(OH)2 (200 mg) na węglu drzewnym uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 1 atm. Katalizator odfiltrowano i usunięto rozpuszczalnik, zaś produkt krystalizowano z octanu etylu otrzymując 12.06 g związku 6.a (wydajność: 60%), t.t.: 204°C.
'H-NiMR(CDC13, δ): 0.63 (s, 3H); 0.80 (d, 3H); 2.01 (s, 3H); 2.10 (s, 3H); 2.91 (m, 1H)
B) 17a-acetoksy-6a -metylo-3,20-diokso-19-nor-5e-pregn-1-en (7.a)
Związek 7.a otrzymano z 30% wydajnością stosując procedurę opisaną w przykładzie 4, etap B2, t.t.: 184°C.
Ή-NMR (CDCl3, δ): 0.68 (s, 3H); 0.92 (d, 3H); 2.03 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 2.92 (m, 1H); 6.03 (d, 1H); 7.16 (dd, 1H).
C) 17a-acetoksy-5 e,2e-metyleno-6a-metylo-3,20-diokso-19-no:r-5e-pregnan (9.b)
Związek 9.b otrzymano z 30% wydajnością stosując procedurę opisaną w przykładzie 4, etapy C, i D„ t.t.: 174-176°C.
‘H-NMR (CDCl3, 8): 0.61 (s, 3H); 0.79 (d, 3H); 2.01 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 2.88 (m, 1H).
D) 17a-acetoksy-1 e,2e-metyleno-6a -metylo-3, 20-diokso-19-nor-pregn-4-en
Ten związek otrzymano z 19% wydajnością stosując procedurę opisaną w przykładzie 4, etap Dj, t.t.: 247°C.
IR (KBr cm’1): 1730vC=O; 1720vC=O; 1644vC=O; 1458vC=C.
‘H-NMR (CDCb, δ): 0.59 (s, 3H); 0.94 (d, 3H); 1.95 (s, 3H); 2.00 (s, 3H); 2.37 (d, 1H); 2.82 (m, 1H); 5.52 (s, 1H)
Przykłady 6i7
17a-acetoksy-1 e,2e-metyleno-3E-hydroksyimino-6a-metylo-20-okso-19-nor-pregn-4-en(11)i
17a-acetoksy-1 e,2e-metyleno-3Z-hydroksyimino-6a-metylo-20-okso-19-nor-pregn-4-en (11.a)
Do roztworu związku 10.a (1.24 g, 3.25 mmol) w dioksanie (50 ml) dodano kolejno chlorowodorek hydroksylaminy (0.45 g, 6.46 mmol) i pirydynę (3.1 ml). Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1.5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody i zakwaszono roztworem 1N HCl, po czym ekstrahowano chlorkiem metylenu, odparowano rozpuszczalnik i uzyskano 1.29 g surowego produktu, który poddano chromatografii rzutowej stosując toluen/octan etylu jako eluenta t.
Pierwszym wyeluowanym produktem był izomer E który krystalizowano z etanolu (0.3 g, wydajność: 28.8 %), t.t.: 172°C (przykład 6).
Ή-NMR (CDClj, δ): 0.5 (q, 1H); 0.65 (s, 3H); 1.02-1.04 (d, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.12 (s, 3H);
2.95 (m, 2H); 5.62 (S, 1H).
185 608
Drugim produktem był izomer Z, który krystalizowano z mieszaniny absolutnego etanolu i eteru diizopropylowego (0.080 g. Wydajność: 7.7%), t.t.: 168°C (przykład 7).
Ή-NMR (CDCh, δ): 0.681 (s, 3H); 1.08-1.1 (d, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 35 2.95 (m,
1H); 6.32 (s, 1H).
Przykład 8
17a-acetoksy-2a ,6a-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (10.b)
Roztwór 20,20-etanodioksy-17a-hydroksy-6a-metylo-19-nor-pregn-4-enu (otrzymanego ze związku 5, R0 = CH3, Rs = H, R() = H, R4 = H (10 g, 26.7 mmol.), metanolanu sodu (8.25 g, 152.2 mmol) i mrówczanu etylu (12.71 g, 171.6 mmol) mieszano w temperaturze pokojowej przez cztery godziny, po czym, odfiltrowano osad, przemyto eterem dietylowym uzyskując 11 g surowej pochodnej soli sodowej 2-hydroksymetylenu, którą stosowano dalej bez oczyszczenia.
Do powyższego związku (11 g) w acetonie (180 ml) dodano węglan potasu (13.5 g, 98 mmol) i jodek metylu (46.4 g, 326.8 mmol) Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Po filtracji, organiczny roztwór wylano do roztworu 1N NaOH, extrahowano chlorkiem metylenu, suszono (Na^OJ i zatężano pod próżnią otrzymując surowy produkt (12.70 g), do którego dodano metanol (70 ml) i roztwór 6.66 g (166.5 mmol) wodorotlenku sodu w wodzie (6.6 ml). Całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę zakwaszono do pH = 1 za pomocą roztworu 1N HC1, po czym wylano do wody. Osad zebrano, przemyto wodą i suszono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (toluen/octan etylu) dała 4.10 g pochodną 17a-hydroksylową tytułowego związku (wydajność: 40%).
Ή-NMR (CDCh, δ): 0.78 (s, 3H); 1.10 (d, 6H); 2.27 (s, 3H); 2.68 (t, 1H); 2.83 (s, 1H);
5.87 (s, 1H).
Związek ten konwertowano do acetylowej pochodnej stosując procedurę opisaną dla związku 6.a z 30% wydajnością, t.t.: 144°C.
Ή-NMR (CDC13, δ): 0.7 (s, 3H); 1.13 (d, 6H); 2.06 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.95 (t, 1H);
5.88 (bs, 1).
Przykład 9
17a-acetoksy-1a,6a-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (10.C)
A) 17a-ącetoksy-1a,6a-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregnan (12).
Do zawiesiny chlorku miedzi (1.59 g, 16.11 mmol.) w tetrahydrofuranie (400 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze N2 dodano powoli metylolit (1.6N) w tlenku dietylu (28.76 ml, 32.21 mmol.). Po upływie 1 godziny, do mieszaniny dodano roztwór związku 7 (5 g, 13.42 mmol.) w tetrahydrofuranie (40 ml) w temperaturze 0°C. Po 6 godzinach wkroplono ostrożnie chlorek amonowy wciągu 10 min. Całość mieszano przez 15 min, po czym ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną suszono MgSO,, i zatężano. Uzyskany surowy produkt poddano chromatografii rzutowej (toluen/octan etylu) otrzymując 3 g związku 12 (wydajność: 57%), t.t.: 183°C.
Ή-NMR (CDCh, δ): 0.66 (s, 3H); 0.81 (d, 3H); 0.86 (d, 3H) 2.01 (s, 3H); 2.10 (s, 3H); 2.90 (t, 1H).
B/ Stosując tę samą procedurę jak opisana dla otrzymywania związku 10 ze związku 9, otrzymano związek 10.c z 35% wydajnością, 1.1.: 209°C.
Ή-NMR (CDCh, δ): 0.81 (s, 3H); 0.90 (d, 3H); 1.15 (d, 3H); 2.06 (s, 3H); 2.12 (s, 3H);
2.95 (t, 1H); 5.95 (s, 1H).
Przykład 10
17a-acetoksy-1 p,6a-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (10.d)
A) 17a-acetoksy-1 P,6a-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-5f3-pregnan (12.a)
Związek 12.a otrzymano z 60% wydajnością stosując procedurę opisaną dla związku 12, t.t; 142°C.
'H-NMR (CDCh, δ) 0.66 (s, 3H); 0.83 (d, 3H); 0.98 (d, 3H); 2.06 (s, 3H); 2.14 (s, 3H); 2.92 (t, 1H).
B) Stosują tę samą procedurę jak opisana dla wytwarzania związku 10 ze związku 9, otrzymano związek 10.d z 40% wydajnością, t.t.: 187°C
185 608
Ή-NMR (CDC13, δ): 0.69 (s, 3H); 1.06 (d, 3H); 1.09 (d, 3H); 2.06 (s, 3H); 2.12 (s, 2.97 (m,1H); 5.77 (s, 1H).
Przykład 11: 17a,-acetoksy-l,2a-metyleno-6,6-dimetylo-3,20-diokso-19-norpregn-4-en (10.e)
Związek ten otrzymano z zastosowaniem procedury opisanej w przykładzie 4 dla związku 10 ; t.t.: 251.5°C.
Ή-NMR (CDC13, δ): 0.75 (s, 3H); 1.12 (d, 6H); 2.03 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 2.65 (m, 1H);
2.95 (m, 1H); 5.25 (s, 1H).
Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie reprezentatywnych farmaceutycznych preparatów zawieraj ących związki o wzorze (I):
Do podawania doustnego Przykład 12
Tabletki o opóźnionym uwalnianiu.
Preparat jednostkowy dla różnorodnych dawkowań:
| Związek o wzorze (1) | 0.50 | do | 10.00 | mg |
| Aerosil® 200 | 0.37 | do | 0.50 | mg |
| Precirol® ATO 5 | 1.85 | do | 2.25 | mg |
| Methocel® E4 35 | 55.00 | do | 70.00 | mg |
| Avicel PH® 101 | 10.00 | do | 20.00 | mg |
| laktoza g/l tabletkę | 185.00 | do | 200.00 | mg |
Przykład 13
Tabletki 0 szybkim uwalnianiu.
Preparat jednostkowy dla różnorodnych dawkowań:
| Związek o wzorze (1) | 0.50 | do | 10.00 mg |
| Aerosil® 200 | 0.37 | do | 0.50 mg |
| Precirol® ATO 5 | 1.85 | do | 2.50 mg |
| Avicel® PH 102 | 50.00 | do | 70.00 mg |
| Explotab® lub polyplasdone® XL | 5.00 | do | 25.00 mg |
| Laktoza gl 1 tabletkę | 185.00 | do | 200.00 mg |
Przykład 14
Tabletki.
Preparat jednostkowy dla różnorodnych dawkowań:
| Związek o wzorze(1). | 0.50 | do | 10.00 | mg |
| Aerosil® 200 | 0.30 | do | 0.50 | mg |
| Compritol® | 1.50 | do | 3.00 | mg |
| Avicel® PH 101 | 55.00 | do | 70.00 | mg |
| Laktoza g/ 1 tabletkę | 185.00 | do | 200.00 | mg |
Kapsułki
Preparat jednostkowy dla różnorodnych dawkowań: związek o wzorze (I) 0.50 do kwas oleinowy g na 1 kapsułkę 250.00 do
10.00 mg 220.00 mg
Powłoka: żelatyna, konserwanty, glicerol
Do podawania dopochwowego
Przykład 15
Kapsułki ginekologiczne dopochwowe.
Preparat jednostkowy dla kapsułki:
związek o wzorze (1) 0.50 do 15.00 nm
Wazelina 150.00 do 200.00 mm
Seskwioleinian sorbitolu: 150.00 do 200.00 mg
Perhydroskwalen syntetyczny w ilości potrzebnej dla 1 kapsułki 1.85 g Powłoka: żelatyna, glicerol, konserwanty dla miękkiej kapsułki 2.55 g Przykład 16
Czopki dopochwowe.
Preparat jednostkowy dla czopka:
185 608
Związek o wzorze (I) 0.50 do 15.00 mg
Witepsol® H35 lub H37 w ilości potrzebnej do czopka 3.00g
Przykład 17
Czopek dopochwowy o powolnym uwalnianiu.
Preparat jednostkowy dla czopka 3,00 g:
| Związek o wzorze (I) | 0.50 | do | 30.00 mg |
| Witepsol® H19 lub H35 | 1.00 | do | 1.30g |
| Suppocire® BM lub NAISO | 1.00 | do | 1.50g |
| Precirol® | 0.00 | do | 0.20g |
Do zastosowania skórnego lub ginekologicznego
| Przykład 18 | |||
| Bioadhezyjny żel do zastosowania skórnego lub ginekologicznego | |||
| Składna 100 g: | |||
| związek o wzorze (I) | 0.10 | do | 1.00g |
| Glikol polyetylenowy | 0.00 | do | 6.00g |
| Transcutol® | 0.00 | do | 6.00 g |
| Polimer karboksypoliwinylowy | 0.50 | do | 1.00g |
| Konserwanty | 0.30 mg |
Trietanoloamina w ilości potrzebnej do zapewnienia pH 6.5 Woda oczyszczona w neścipotiOebnej do 100 g
Przykład 19
Żel do zastosowania skórnego.
Skład na 100 g :
| Związek o wzorze (I) | 0.10 | do | 2.00 g | |
| Glikol polietylenowy lub Transcutol® | 1.00 | do | 4.00g | |
| Alkohol etylowy | 20.00 | do | 40.00g | |
| Polimer karboksypoliwinylowy | 0.50 | do | 2.00g | |
| Trietanoloamina | w ilości potrzebnej do pH 6.5 | |||
| Woda oczyszczona | do | 100 g | ||
| Przykład 20 | ||||
| Plastry | ||||
| Zawartość zbiorniczka lub podłoża. | ||||
| Przygotowanie 100 g : | ||||
| Związek o wzorze(I) | 0.25 | do | 20.00 mg | |
| Enhancer* | 0.20 | do | 0.50 g | |
| Środek zawieszający (HPMC** or Aerosil® | 0.10 | do | 1.00g |
Alkohol etylowy lub olej silikonowy w ilości potrzebnej do 100 g * środek wspomagający: palmitynian izopropylu, glikol propylenowy, mentol, azon,
N,N-dimetyloacetamid, mono- lub di-podstawiona pochodna pirolidonu;
** HPMC : hydroksypropylornetyloceluloza Do podawania podskórnego
Przykład 21 Implanty.
Przygotowanie 100 g materiału do wyciskania :
Związek o wzorze (I) 1.00 do 5.00 g
Polimery (EVA, poliortowęglany, polimery oparte na silikonie) w ilości potrzebnej do 100 g
Temperatura mieszaniny nie powinna przekraczać 150°C aby nie osłabiać aktywnego składnika.
Implanty ze zbiorniczkiem.
Implant zatapia się w silikonowej rurce o długości 2.5 do 3.5 cm, grubości 0.4 do 0.8 mm i średnicy 1.40 do 2 mm.
185 608
Preparat w postaci zawiesiny przygotowuje się jak poniżej:
Dla 100 g zawiesiny :
związek o wzorze (I) 30.00 do 50.00 g środek zawieszający w ilości potrzebnej do 100 g mg zawiesiny na jeden implant.
Przykład 22 Preparat do wstrzykiwań.
Preparat jednostkowy do ampułki 5 ml:
Związek o wzorze (I) 10.00 do 50.000 mg
Glikol polietylenowy 4000 100.00 do 220.000 mg
Konserwanty 0.006 mg chlorek i cytrynian sodu 0.150 mg
Woda destylowana do iniekcji w i iości potrzebnej do 5.(.0 ml
Przykład 23
Zawiesina do wstrzykiwań Preparat jednostkowy na ampułkę 2 ml związek o wzorze (I) 5.00 do 10.00 mg
Roztwory zawiesinowe :
Polysorbate® 80 0.015g
Karboksymetyloceluloza sodowa 0.010 g
Chlorek sodowy 0.010 g
Oczyszczona woda do iniekcji w ρ()^κ&η^ do 2.(D0 ml
Przykład 24
Urządzenie wewnątrzmaciczne ze zbiorniczkiem
Urządzenie z silikonowym zbiorniczkiem o długości 2.5 do 3.5 cm i 0.4 do 0.8 mm grubości. Preparat wytwarza się w postaci zawiesiny jak niżej:
Na 100 g zawiesiny:
związek o wzorze (I) 0.60 do 1.00g zawieszony w środku zawieszającym (Aerosil® or HPMC) 0.50g
Syntetyczny pe^ydrogenalen w ilości potrzebnej na 100 g Przykład 25
Ginekologiczna pianka bioadhezyjna recepta dla farmaceuty na 50 g i rozpylacz (2 ml)
| związek o wzorze (I) | 0.10 | do | 0.25g |
| polimer karboksypoliwinylowy | 0.50 | do | 1.00g |
| Izobutan | 5.00 | do | 10.00g |
| Podłoże zaróbkowe F25/1 | w ilości potrzebnej na | 50.00 g | |
| Wstrząsnąć zawiesinę przed użyciem. | |||
| Dawka zawieszona | od 2.00 | do | 10.00 mg |
| Do podawania donosowego | |||
| Przykład 26 | |||
| Zawiesina do nosa | |||
| Przygotowanie 100 g zawiesiny : | |||
| związek o wzorze (I) | 5.00 | do | 50.00 mg |
| Aerosil® PH 101 | 10.00 | do | 20.00 mg |
| Karboksymetyloceluloza sodowa | 5.00 | do | 50.00 mg |
| Alkohol fenyloetylowy | 2.00 | do | 10.00 mg |
| Polysorbate® 80 | 10.00 | do | 20.00 mg |
| Oczyszczona woda w ilości potrzebnej | do | 100 g |
Wstrząsnąć zawiesinę przed użyciem. Dawka zawieszona od 0,5 do 2,5 mg Do podawania do oczu
185 608
1.00 g 5.00g 0.99 g 4.00 g
0.50 do
Przykład 27 Roztwór do oczu (płyn do oczu).
Przygotowanie 100 g roztworu.
Pojemnik 5 ml ze szklanym wkraplaczem. związek o wzorze (I)
Glicerol
Poliwidone lub chlorek sodu Sorbitol
Konserwanty (chlorek benzalkoniowy lub Cetrimide® 0.01 g EDTA 0.01 g
Destylowana woda w ilości do 100 g
Roztwór stanowi sterylny roztwór; może zawierać stabilizatory i środki antybakteryjne. Zalecana dawka wynosi jedna kropla cztery razy dziennie.
Przykład 28
Żel oftalmiczny.
Przygotowanie 100 g żelu. Pojemnik: załamująca się rurka:
związek o wzorze (I) 0.50 do 2.20g
Cetrimide® 0.01 g
Sorbitol 4.00g
EDTA 0.01g
Polimer karboksypoliwinylowy(Carbopol® 971). 0.14 do 0.20g
Wodorotlenek sodu 10% w ilości potrzebnej do pH 6.5
Oczyszczona woda w ilości potrzebnej do 100 g.
Sterylnym żelem wodnym napełnia się załamujące się rurki.
Zalecana dawka - jedna kropla raz lub dwa razy dziennie.
Typowymi przykładami związków o wzorze (I) według wynalazku są:
17a-acetoksy-6,6-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en,
17a-acetoksy-6p-etylo-6a-metylo-3,20-diok.so-19-nor-pregn-4-en, na-acetoksy^P-propylo^a-metylo-3,20-diokso-09-nor-pregn-4-en,
17a-acetoksy-1 a ,2a -metyleno-6a-metylo-3,20-di okso-19-nor-pregn-4-en, a-acetoksy-1 a ,2a -metyleno-6a -metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en 20,
Ya-acetoksy-1 β,2β-mgtylgno-3E-hydroksy1m1no-6a -mgtylo-20-okso-19-norpregn-4-gn, 17a-acetoksy-1 P^P-metylenodZ-hydroksyimmo^a -metylo-20-okso-19-norpregn-4-gn, 17 a-acetoksy-2a ,6a-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en,
17a-acetoksy-1 a ,6a-dimgtylo-3,20-diokso-0 9-nor-pregn-4-en,
17a-acetoksy-1 p,6a-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en,
17a-acetoksy-1,2a-metyleno-6,6-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne 19-nor-pregnenu o wzorze I (a *2O ch2-r6 *3 R (I) w którym R„ R2, R3, R„ i Rg niezależnie oznaczają wodór lub (C,-C6)alkil;R5 oznacza wodór, (Ci-C6)alkil lub grupę -COR7, gdzie R7oznacza (C,-C6)alkil; n oznacza 0 lub 1; iX oznacza tlen lub grupę hydroksyiminową; pod warunkiem, że gdy n=0, to co najmniej dwa z podstawników R„ R2, R3 i R4 nie oznaczają wodoru, a gdy n=1, to podstawniki R3 i R4 nie sąjednocześnie wodorem.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R„ R2, i Rg oznaczają wodór, R3 i R4 oznaczają (Cj-Cg^lkil, R5 oznacza grupę -COR7 n oznacza O, a X i R7 mają znaczenie podane wyżej.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym R„ R2, R4 i Rg oznaczają wodór, R3 oznacza (C,-C6)alkil, R5 oznacza grupę -COR7, n oznacza 1, a R7i X mąjąznaczenie podane wyżej.•
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym R„ i Rg oznaczają wodór, R3 oznacza (C1-C6)al.kil, R5 oznacza grupę -COR7, n oznacza O, a X, R„ R2i R7 mąjąznaczenie podane wyżej.
- 5. Związek według zastrz. 4, gdzie R1 oznacza wodór, a R2 oznacza (Ct-Cg^lkil.
- 6. Związek według zastrz. 4, gdzie R, oznacza (C,-C6)alkil, a R2 oznacza wodór.
- 7. Związek według zastrz. 5 albo ó, w którym X oznacza tlen.
- 8. Związek według zastrz. 1, którym jest 17α-acetoksy-6,6-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en.
- 9. Związek według zastrz. 1, którym jest 17α-acetoksy-1α-2α-metyljno-6α-mjtylo-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en.
- 10. Związek według zastrz. 1, którym jest 17a-acetoksy-la ,2α-metyleno-ć^-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en.
- 11. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera:i) skuteczną ilość związku o wzorze I określonego w zastrz. 1, oraz ii) odpowiednie substancje pomocnicze.
- 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera od 0,01% wagowych do 99,99% wagowych związku o wzorze I.
- 13. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub zapobiegania chorób ginekologicznych związanych z brakiem równowagi estrogen/progesteron.
- 14. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do hamowania wydzielania gonadotropowego/gonadalnego.
- 15. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w zastrz. 1, samego lub w połączeniu ze steroidem płciowym, do wytwarzania środka antykoncepcyjnego.185 608
- 16. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w zastrz. 1, samego lub w połączeniu z estrogenem, do wytwarzania leku przeznaczonego do terapii substytucyjnej hormonu postmenopauzalnego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96400146A EP0785212A1 (en) | 1996-01-22 | 1996-01-22 | New 19-nor-pregnene derivatives |
| PCT/EP1997/000357 WO1997027210A1 (en) | 1996-01-22 | 1997-01-17 | New 19-nor-pregnene derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327998A1 PL327998A1 (en) | 1999-01-04 |
| PL185608B1 true PL185608B1 (pl) | 2003-06-30 |
Family
ID=8225217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97327998A PL185608B1 (pl) | 1996-01-22 | 1997-01-17 | Pochodne 19-nor-pregnenu, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180803B1 (pl) |
| EP (2) | EP0785212A1 (pl) |
| JP (2) | JP4368945B2 (pl) |
| KR (1) | KR100396902B1 (pl) |
| CN (1) | CN1187366C (pl) |
| AP (1) | AP1176A (pl) |
| AR (1) | AR005500A1 (pl) |
| AT (1) | ATE184015T1 (pl) |
| BR (1) | BR9707064A (pl) |
| CA (1) | CA2243504C (pl) |
| CO (1) | CO4810230A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ292047B6 (pl) |
| DE (1) | DE69700470T2 (pl) |
| DZ (1) | DZ2169A1 (pl) |
| EE (1) | EE03692B1 (pl) |
| ES (1) | ES2140961T3 (pl) |
| GR (1) | GR3031954T3 (pl) |
| HK (1) | HK1018216A1 (pl) |
| HU (1) | HU221796B1 (pl) |
| ID (1) | ID15840A (pl) |
| IL (1) | IL125379A (pl) |
| IS (1) | IS1902B (pl) |
| JO (1) | JO1971B1 (pl) |
| MY (1) | MY116845A (pl) |
| NO (1) | NO309572B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ330954A (pl) |
| OA (1) | OA10813A (pl) |
| PE (1) | PE55998A1 (pl) |
| PL (1) | PL185608B1 (pl) |
| RU (1) | RU2166509C2 (pl) |
| SI (1) | SI0886645T1 (pl) |
| TN (1) | TNSN97015A1 (pl) |
| TR (1) | TR199801399T2 (pl) |
| TW (1) | TW411345B (pl) |
| WO (1) | WO1997027210A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA97521B (pl) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2776191B1 (fr) * | 1998-03-23 | 2002-05-31 | Theramex | Composition hormonale topique a effet systemique |
| TWI290549B (en) * | 2000-06-02 | 2007-12-01 | Astrazeneca Ab | Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives |
| KR100856523B1 (ko) | 2000-08-03 | 2008-09-04 | 안타레스 파르마 아이피엘 에이쥐 | 충분한 치료효과를 보장하는 활성 화합물의 경피 및/또는경점막 투여용 신규 조성물 |
| US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
| US7198801B2 (en) * | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
| US20070225379A1 (en) * | 2001-08-03 | 2007-09-27 | Carrara Dario Norberto R | Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs |
| US20040198706A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-10-07 | Carrara Dario Norberto R. | Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents |
| FR2814074B1 (fr) * | 2000-09-15 | 2003-03-07 | Theramex | Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique |
| WO2005020880A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-10 | Miscon Trading S.A. | Methods for the treatment of endometriosis |
| JP5619337B2 (ja) | 2003-10-10 | 2014-11-05 | フェリング ビー．ブイ． | 皮膚残渣を最小限に抑えるための経皮的医薬製剤 |
| US7425340B2 (en) * | 2004-05-07 | 2008-09-16 | Antares Pharma Ipl Ag | Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents |
| WO2006125642A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
| CA2646667C (en) | 2006-04-21 | 2014-03-11 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application |
| WO2008067991A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Antares Pharma Ipl Ag | Skin-friendly drug complexes for transdermal administration |
| HUE055562T2 (hu) | 2011-11-23 | 2021-11-29 | Therapeuticsmd Inc | Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
| US9173915B1 (en) * | 2014-10-10 | 2015-11-03 | Peter F. Kador | Antioxidant eye drops |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| CN109481450B (zh) * | 2015-09-02 | 2021-07-23 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种用于预防和治疗白内障的眼用制剂及其制备方法 |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| KR20180126582A (ko) | 2016-04-01 | 2018-11-27 | 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 | 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물 |
| CN110452279B (zh) * | 2019-05-13 | 2022-04-08 | 株洲千金药业股份有限公司 | 三萜类化合物和其药学上可接受的盐及制备方法和应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1593524A1 (de) * | 1951-01-28 | 1970-08-13 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,2alpha-Methylen-19-nor-steroiden |
| DE1087127B (de) * | 1958-12-13 | 1960-08-18 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung neuer progestativ wirksamer Ester von 2-Methyl-Steroiden |
| FR1405214A (fr) * | 1962-06-21 | 1965-07-09 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux stéroïdes de la série du prégnane et leur procédé de préparation |
| FR1525916A (fr) * | 1965-11-09 | 1968-05-24 | Schering Ag | Stéroïdes portant un groupe méthylène en position 1.2 et leur préparation |
| US3835160A (en) * | 1967-06-06 | 1974-09-10 | Schering Corp | 3{40 -keto-2{40 ,3{40 -seco-1{40 -(2{40 )-yne steroidal derivatives, methods for their manufacture, and compounds produced thereby |
| US3891677A (en) * | 1967-06-06 | 1975-06-24 | Schering Corp | 17{60 ,20,20,21-Bismethylenedioxy-4,5-seco-3-pregnyne-5-ones |
| BE757286A (fr) * | 1969-10-10 | 1971-04-09 | Ciba Geigy | Nouvelle 6alpha-methyl-19-nor progesterone et procede pour sa preparation |
| CH538462A (de) * | 1970-10-07 | 1973-06-30 | Ciba Geigy Ag | Ein neues Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-19-nor-pregnenen |
| DE3402330A1 (de) * | 1984-01-20 | 1985-07-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1(alpha),2(alpha)-methylen-6-methylen- und 6(alpha)-methyl-pregnene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1996
- 1996-01-22 EP EP96400146A patent/EP0785212A1/en not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-17 CZ CZ19982307A patent/CZ292047B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 BR BR9707064-5A patent/BR9707064A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-17 RU RU98115774/04A patent/RU2166509C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 CN CNB971918228A patent/CN1187366C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 EP EP97902235A patent/EP0886645B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-17 IL IL12537997A patent/IL125379A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 WO PCT/EP1997/000357 patent/WO1997027210A1/en active IP Right Grant
- 1997-01-17 AT AT97902235T patent/ATE184015T1/de active
- 1997-01-17 NZ NZ330954A patent/NZ330954A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 DE DE69700470T patent/DE69700470T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-17 JP JP52656697A patent/JP4368945B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 EE EE9800219A patent/EE03692B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 SI SI9730015T patent/SI0886645T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 ES ES97902235T patent/ES2140961T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-17 CA CA002243504A patent/CA2243504C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 KR KR10-1998-0705607A patent/KR100396902B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 AP APAP/P/1998/001299A patent/AP1176A/en active
- 1997-01-17 PL PL97327998A patent/PL185608B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 HU HU9900684A patent/HU221796B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 TR TR1998/01399T patent/TR199801399T2/xx unknown
- 1997-01-17 US US09/101,775 patent/US6180803B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-18 TW TW086100511A patent/TW411345B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-01-21 CO CO97002478A patent/CO4810230A1/es unknown
- 1997-01-21 JO JO19971971A patent/JO1971B1/en active
- 1997-01-21 MY MYPI97000215A patent/MY116845A/en unknown
- 1997-01-21 AR ARP970100228A patent/AR005500A1/es active IP Right Grant
- 1997-01-21 DZ DZ970014A patent/DZ2169A1/fr active
- 1997-01-21 TN TNTNSN97015A patent/TNSN97015A1/fr unknown
- 1997-01-22 ZA ZA9700521A patent/ZA97521B/xx unknown
- 1997-01-22 PE PE1997000035A patent/PE55998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-01-22 ID IDP970175A patent/ID15840A/id unknown
-
1998
- 1998-07-21 IS IS4800A patent/IS1902B/is unknown
- 1998-07-21 NO NO983356A patent/NO309572B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 OA OA9800117A patent/OA10813A/en unknown
-
1999
- 1999-07-29 HK HK99103263A patent/HK1018216A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 GR GR990403047T patent/GR3031954T3/el unknown
-
2009
- 2009-02-04 JP JP2009024075A patent/JP2009167188A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185608B1 (pl) | Pochodne 19-nor-pregnenu, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie | |
| WO1997027209A1 (en) | New substituted 19-nor-pregnane derivatives | |
| JP3828423B2 (ja) | ８β−置換された１１β−ペンチル−及び１１β−ヘキシル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体類 | |
| US6855836B2 (en) | 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds | |
| JP2008545678A (ja) | １７β−ＨＳＤ１及びＳＴＳインヒビター | |
| JPH07149790A (ja) | 新規な１１−ベンズアルドキシム−１７β−メトキシ−１７α−メトキシメチル−エストラジエン誘導体、その製法およびその物質を含有する医薬製剤 | |
| US6172052B1 (en) | 17β-acyl-17α-propynyl-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties | |
| CA2384184C (en) | 17.beta.-acyl-17.alpha.-propynyl-11.beta.-(cyclic amino) aryl steroids and their derivatives having antagonist hormonal properties | |
| US20080249075A1 (en) | C11 Modified Retrosteroids as Progesterone Receptor Modulator Compounds | |
| US7199115B2 (en) | 17α-fluorosteroids, pharmaceutical compositions containing 17α-fluorosteroids and a method of making them | |
| JP4615998B2 (ja) | 選択的活性エストロゲンとしての９−α置換のエストラトリエン | |
| AU708135C (en) | New 19-nor-pregnene derivatives | |
| US5124321A (en) | 17-halomethylene estratrienes | |
| AU2002210470B2 (en) | 4-halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| JP2007532688A (ja) | １７α−フルオロ−１７β−ヒドロキシイミノメチルステロイド、それらを製造する方法および前記化合物を含んでなる医薬組成物 | |
| JP2001505212A (ja) | ステロイドエステル、その製造方法及びその調剤学的使用 | |
| US20070082876A1 (en) | Novel C18 modified retrosteroids as progesterone receptor modulator compounds | |
| WO2007039544A1 (en) | Novel c18 modified retrosteroids as progesterone receptor modulator compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120117 |