PL185608B1 - Pochodne 19-nor-pregnenu, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne 19-nor-pregnenu, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL185608B1
PL185608B1 PL97327998A PL32799897A PL185608B1 PL 185608 B1 PL185608 B1 PL 185608B1 PL 97327998 A PL97327998 A PL 97327998A PL 32799897 A PL32799897 A PL 32799897A PL 185608 B1 PL185608 B1 PL 185608B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
PL97327998A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327998A1 (en
Inventor
Alain Piasco
Jéan Lafay
Remi Delansorne
Jacques Paris
Jean-Claude Pascal
Original Assignee
Theramex
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theramex filed Critical Theramex
Publication of PL327998A1 publication Critical patent/PL327998A1/xx
Publication of PL185608B1 publication Critical patent/PL185608B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J7/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J7/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18Feminine contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30Oestrogens
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34Gestagens
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J21/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005Ketals
    • C07J21/006Ketals at position 3
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J41/00Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016Oximes
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J53/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J53/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002Carbocyclic rings fused
    • C07J53/0043 membered carbocyclic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J71/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001Oxiranes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Pochodne 19-nor-pregnenu o wzorze I w którym R1 , R2 , R3 , R4 i R6 niezaleznie oznaczaja wodór lub (C1 -C6 )alkil; R5 oznacza wodór, (C1 -C6)alkil lub grupe -COR7 , gdzie R7 oznacza (C1 -C6 )alkil; n oznacza 0 lub 1; i X oznacza tlen lub grupe hydroksyiminowa; pod warunkiem, ze gdy n=0, to co naj- mniej dwa z podstawników R1 , R2 , R3 i R4 nie oznaczaja wodoru, a gdy n=1, to podstawniki R3 i R4 nie sa jednoczesnie wodorem. PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy podstawionych pochodnych 19-nor-preg-nenu, zastosowania tych związków oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki.
Związki według obecnego wynalazku mają specyficzne i bardzo silne właściwości sprzyjające ciąży, a także są pozbawione szczątkowej aktywności maskulinizującej.
Pochodne 19-nor-pregnenu podstawione w pozycji 1,2 są opisane w literaturze. Przykładowo opis FR-A-1525916 dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze
w którym R oznacza wodór lub resztę acylową, takąjak acetylowa lub heksanoilowa. Dodatkowo pochodne 19-nor-pregnenu podstawione w pozycji 6 opisano w następujących dokumentach.
* Fr-A-1524015, który dotyczy pocyodnyco. 3-enoloeteroveteh prcgnenu, wytworzonych z 4-pregyeno-r,20-dionów o wzorze
spośród których wymienia się 6α -metylo-17a-Czdroksy-4-pregeeeo-r,20-dioe;
* DE-AD -4-2 61,1^ί6^ próedstawia spwsób Osów^i^itma Zα-metαlo-t9-noó-preonenów o wzorze
185 608
CHj w którym R, oznacza wodór lub metyl, a R2 oznacza (C,-C6)alkil; lub * BE 757 285, który dotyczy farmaceutyków zawierających 3,20-diokso-6a-metylo-17a-acetoksy-19-nor-A4 pregnenu. Pochodne 19-nor-pregnenu podobne do opisanych wyżej zwykle wykazują maskulinizujące działania uboczne. Konwersję 17a-hydroksyprogesteronu przedstawiono w opisie patentowym USA 3 891 677.
Zgłaszający stwierdził obecnie, że pochodne 19-nor-pregnenu, które posiadają co najmniej dwa podstawniki w pozycji 1-, 2-, 1,2- i/lub 6- wykazują silne działanie przedciążowe oraz pozbawione są szczątkowej aktywności maskulinizującej.
W pierwszym aspekcie obecny wynalazek dotyczy związków o strukturze przedstawionej wzorem ogólnym I
w którym R„ R2, R3R4I Re niezależnie oznaczają wodór lub (CrC6)alkil;
Re oznacza wodór, (C,-C6)alkil lub grupę -COR7, gdzie R7 oznacza (C1-C6)alkil; n oznacza 0 lub 1; i
X oznacza tlen lub grupę hydroksyiminową;
pod warunkiem, że gdy n = O, to co najmiej dwa z podstawników R„ R2, R3 i R4 nie oznaczają wodoru, a gdy n = 1, to podstwniki R3 i R4 nie są jednocześnie wodorem.
Określenie „alkil” oznacza prosty lub rozgałęziony nasycony rodnik węglowodorowy, taki jak przykładowo metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl pentyl i heksyl.
Grupa -COR7, gdzie R7 oznacza (CI-Ce)alkil obejmuje przykładowo acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, t-butyryl, waleryl, heksanoil, przy czym preferuje się acetyl.
Korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których R„ R2i Re oznaczają wodór, R3 i R4 oznaczają (CrCe)alkil, R5 oznacza grupę 0 COR7, a n = 0, przy czym te, w których X oznacza tlen są szczególnie korzystne.
Korzystne są także związki o wzorze I, w których R„ R2, R4 i Re oznaczają wodór, R3 oznacza (C-Cejalkil, R5 oznacza grupę -COR7, a n=1. Następnie korzystne są również związki o wzorze I, w którym R4 i Re oznaczają wodór, R3 oznacza (C,-Ce)alkil, R5 oznacza grupę COR7, a n=0 oraz związki o wzorze I, w którym R, oznacza (CrC6)alkil, a R oznacza wodór i związki o wzorze I, w którym X oznacza tlen.
W niniejszym opisie przedstawiono również sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym R„ R2, R3, R4, R5, Re, n i X mają podane wyżej znaczenie.
185 608
SCHEMAT REAKCJI
R, R,
185 608
Związki 5, w których R3i R4 oznaczają (C,-C6)alkil można otrzymać w poniższy sposób.
Związki 1 wytwarza się zgodnie z procesem podobnym do opisanego w DE-A 2 148 261. W przypadku, gdy R5 oznacza -COR7, są one zmydlane wodorotlenkiem sodu w mieszaninie etanolu i tetrahydrofUranu. Produkty 1 (R5 = H) wydzielane są przez wytrącenie w wodzie i następnie krystalizację z alkoholu, korzystnie metanolu lub etanolu. Następnie są one rozpuszczane w toluenie, do którego dodaje się 1 do 10 równoważników molowych, korzystnie 5 równoważników molowych glikolu etylenowego, trietyloortomrówczan i katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego. Całość miesza się w temperaturze około .20°C do 80°C, korzystnie 40°C w ciągu 2-8 godzin. Następnie mieszaninę ochładza się, wylewa do zamrożonej wody i ekstrahuje odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym. Pozostałość uzyskaną po odparowaniu rozpuszczalnika można oczyścić drogą krystalizacji lub przez chromatografię rzutową uzyskując związki 2. Działanie na te związki kwasem 3-chloropero-ksybenzoesowym (MCPBA) w chlorku metylenu prowadzi do uzyskania mieszaniny 5,6-oksi-ranów 3, które wydziela się przez krystalizację lub chromatografię rzutową. Dodanie nadmiaru chlorowca R4-magnezowego do związku 3 w tetrahydrofuranie, w temperaturze około 20-60°C przez około 8 godzin i potraktowanie mieszaniny reakcyjnej roztworem chlorku amonu, a następnie ekstrahowanie toluenem oraz odparowanie rozpuszczalnika daje związki 4. Odbezpieczenie i dehydratacja trzeciorzędowej grupy hydroksylowej daje związki 5, które ewentualnie można estryfikować znanymi sposobami stosowanymi w tym celu w chemii steroidów, lub mogą być alkilowane chlorowcami alkilowymi zgodnie ze zwykłymi metodami syntezy eteru Wiliamsona, takimi jak opisano przez B.G.Zupancic i M. Sopcic, Synthesis, 1979, 123, lub przez D.R. Benedict i in., Synthesis, 1979, 428-9.
Związki 6, w których R3 oznacza (C1-CJalk.il, a R4 oznacza wodór, można otrzymać w następujący sposób:
Związki 6 o konfiguracji 5β-Η otrzymuje się przez uwodornienie związków 1 lub 5 w tetrahydrofuranie, kwasie octowym lub alkoholu takim jak metanol, etanol lub propanol, z użyciem palladu lub pochodnej palladu, albo pochodnej platyny.
Związki 6 o konfiguracji 5 α-H można otrzymać drogą redukcji chemicznej związków 1 lub 5 z użyciem ditionianu sodowego zgodnie z procedurą opisaną przez F.Camps i in. Tetrahedron Lett, 1986,42 n°16,4603-4609 lub R.S.Dhillon i in. Tetrahedron Lett., 1995,35, n°7,1107-8.
Związki o wzorze I można otrzymać w następujący sposób:
. Bromowanie, a następnie dehydrobromowanie związków 6 według dobrze znanych technik (Y.J.Abuł-Hajj, J.Org.Chem, 1986, 51, 4059-61; C.Djerassi iC.R.Scholz, J. Am.Chem, Soc., 19-48,417; R.Joly i in. Bull.Soc.Chim.Fr., 1957,366) daje związki 7 (R,= R2 = H).
Związki 5 (R5 = H) można przekształcić do pochodnych 20,20-etanodioksylowych, po czym można je dalej przekształcić do ich 2-hydroksymetylenowej soli sodowej i alkilować za pomocą jodku alkilu, takiego jak jodek metylu, jodek etylu lub jodek propylu, stosując metodę opisaną przez N.W.Atwater i in. J.Org.Chem, 1961, 23, 30777083 otrzymując związki 10 (Rt = H, R2 = alkil, n = 0).
Ewentualnie redukcja chemiczna drogą uwodornienia 4,5-wiązania podwójnego związków 10 (R3 = H, R2 = alkil, n =0), a następnie bromowanie/dehydrobromowanie prowadzi do uzyskania związków 7 (R, = H, R2 = alkil). Dodanie dialkilomiedziolitu lub odpowiedniego chlorowca alkilomagnezowego w obecności katalizatora miedziowego (przykładowo CuJ, CuCl lub CuCN) do związków 7 (R, = R2 = H) daje związki 12 (RI = alkil), które można przekształcić do związków 10 (Rt = alkil, R2 = H, n = 0) stosując dobrze znane techniki wprowadzania 4,5-wiązania podwójnego w chemii steroidów lub przekształcić do związków 7 (Rt = alkil, R2 = H) drogą uwodorniania lub bromowania/dehydrobromowania.
Związki 12 można także alkilować w pozycji 2 - drogą prowadzenia podobnych procesów do otrzymywania związków 7 (R] = R2 = alkil) jak opisano powyżej.
Związki 9 (Rt = H lub alkil, R2 = H lub alkil, n = 1) otrzymuje się w reakcji związków 7 (R = H lub alkil, R2 = H lub alil) z dimetylosulfoksonianu metylidenu wytworzonym w reakcji jodku trimetylosulfoksoniowego (korzystnie z zasadą) z wodorkiem sodu w tetrahydrofuranie, dimetyloformamidzie lub dimetylosulfotlenku. Można je także otrzymać w reakcji związków 7 z diazometanem, katalizowanej pochodnymi palladu lub miedzi. Alternatywnie
185 608 związki 7 (R1 = H, lub alkil, R2 = H lub alkil) można redukować borowodorkiem sodu w obecności chlorku ceru, do związków 8 (R1= H lub alkil, R2 = H lub alkil), które ulegają reakcji S^mo^a-Smitha według różnych znanych i opisanych procedur (H.E.Simons i R.D.Smith, J.Am.Chem.Soy.1958,80,5r2r;
(H.E.Simons i R.D.Smith, J.Am. Chem. Soc. 1959,81,4256; Org. Szythesis, 1961, 41,72; J.Furukawa i in., Tetrahedron Lett., 1966,0050; J.Furukawa i in., Tetrahedron Lett. 1968, 24,50; S.E.Denmark i Edwards. J.Org.Chem, 1991,56 (6971-81).
Utlenianie grupy 0-hydroksylowej związków 8 za pomocą różnych środków utleniających jak CaOr/plazdzya, daje związki 9. Związki 9 (Rj = H lub alkil; R2 = H lub alkil, n = 0 lub 1) przekształca się do ich eterów slllloeyolowzcC oraz poddaje się odwodomieniu zużyciem octanu palladu wcyrkulującym aceton^lu do uzyskania związków 10. Alternatywnie 4,5-wlązayle podwójne można wprowadzić drogą bromowania i dehydaobromowayla stosując proces podobny do opisanego wyżej dla związków 7. Kondensacja związków 10 z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w mieszaninie dioksanu i pirydyny daje związki 11.
Związki według wynalazku mają specyficzne i bardzo silne właściwości sprzyjające ciąży, dlatego są one użyteczne w leczeniu różnych endoky3o/glyekologiczyych zaburzeń związanych z brakiem równowagi estrogen/progesteron, obejmujących zaburzenia menstruacyjne (skąpa miesiączka, obfita miesiączką, wtórny brak miesiączki, napięcie prcedmleslączkowe, ból głowy, zatrzymywanie wody, zmiana nastroju), zaburzenia piersi (cykliczny ból sutka, łagodna choroba piersi, guzy piersi), choroby śluzówki macicy (rozrost, przedyowotworowe odmiany guzów); lub stanów wymagających zahamowania wzdcielayia goyadotropowego/gonaaalyego, zespół Steina i Leveythala u kobiet, gruczolistość, choroby prostaty u mężczyzn).
Związki według wynalazku mogą być stosowane jako środki antykoncepcyjne, pojedynczo lub w kombinacji ze skuteczną ilością steroidów płci takich jak estradiol, estradiol etylowy lub testosteron, i znowu same lub w kombinacji z estrogenem do hormonalnej terapii substytucyjnej u kobiet po menopauzie.
Sprzyjającą ciąży aktywość związków według obecnego wynalazku można ocenić głównie w dwóch specyficznych modelach eksperymentalnych: powinowactwa do receptora progesteronu (PR) in vitro oraz przekształcenia śluzówki macicy w macicy królika in vivo.
Ludzkie receptory progesteronu (PRs) są łatwo dostępne w wysokich ilościach z linii komórkowej T47-D, hodowli (M.B.Mockus i in., Endocrinology, 1982, 110, 1564-1571). Odpowiednie powinowactwa wiązania (RBA) dla ludzkiej komórki T 47-D określono jak wcześniej opisano (J.Botella i in., J. Steroid Bioyhem.Molec.Biol. 1994,50,41-47) stosując [3H]ORG. 2058 jako specyficzny znakowany ligand (G.Fleischmayy i M.Beato, Biochim.Biophys.Acta, 1978,540,500-517) oraz octan nomegestrolu jako nie-radioaktywny odnośnik związków o działaniu progesteronu.
Konkurencyjne inkubacje prowadzono na 2 nM [3H]-ORG 2058 wciągu 0 godzin w temperaturze 4°C z sześcioma różnymi stężeniami meznakowanego steroidu wybranymi między 4, a 256 nM stosując schemat rozcieńczenia t/^. Krzywe przesunięcia były przygotowane do każdego doświadczenia, a stężenie hamujące 50% specyficznego wiązania [3H]-ORG-2058 obliczono dla każdej krzywej (IC50).
Tabela 1
Względne powinowactwo wiązania receptora progesteronu do ludzkiej komórki T47-D
Progestin ICs/awnM (n) RBA
Octan nomegestrolu 8.9 ± 2.0 (8) 100%
Związek z przykładu 1 27.8 ± 2.0 (4) 02%
Związek z przykładu 4 22.8 ± 1.7 (4) 09%
Związek z przykładu 5 17.7 ±2.4 (4) 50%
(a) średni ± standardowy błąd oznaczenia; (n) liczba doświadczeń.
185 608
Pewien specyficzny test farmakologiczny normowano in vivo na wykrywanie i określenie ilościowe aktywności pseudogestagenicznej od połowy lat 30-tych; jest on oparty na właściwości macicy samic królików niedojrzałych którym podawano estrogen, reagowania na bardzo małe ilości progestiny poprzez typowe przekształcenie śluzówki macicy w gęsto upakowaną i splecioną sieć nabłonkową zwaną „dentelle”.
Pierwotny zestaw badań, który obejmuje 6 dni podawania estrogenu (całkowita dawka podskórna benzoesanu estradiolu 30 pg/królik), a następnie przez 5 dni leczenia przedciążowego był zamierzony już w 1930r przez C.Clauberga, Zentr. Gynacol.1930, 54, 2757-2770. Półilościowa skala stosowana dla sklasyfikowania intensywności mikroskopijnego pojawienia się „dentelle” była prowadzona przez M.K.McPhail., J.Physiol. (London), 1934, 83, 145-156. Ta całkowita procedura Clauberga-McPhaila była szeroko stosowana w celu badania steroidów na przypuszczalną aktywność przedciążowa in vivo i jest wciąż częścią zasadniczego profilu hormonalnego każdego nowego związku działającego jak progesteron, takiego jak norgestimat (a.Phillips i in., Contraception, 1987, 36, 181-192) lub dezogestrel (J.Van der Vies, i J.De Vis-ser, Arzneim Forsch (drug Res., 1983, 33, 710-715).
Tabela 2
Test Clauberg-McPhaila drogą podawania oralnego (zgłębnik)
Progestin ED50 <a) (pg/królik/5dni) (n) Aktywność względna
Octan nomegestrolu 170 ±41 (5) 100%
Przykład 1 152 ±28 (3) 112%
Przykład 4 66+11 (2) 258%
Przykład 5 >750 ± 6.0 (1) <17%
(a) średni ± standardowy błąd oznaczenia (b) liczba doświadczeń . Szczątkowy potencjał androgeniczy stanowi ważny środek, który należy oszacować dla każdego nowego progestinu, gdyż jest to wysoce proroczy androgeniczny efekt uboczny u kobiet. Pewien model farmakologiczny aktywności maskulinizującej normowano w celu badania steroidów lub odpowiadających im związków, u niedojrzałych kastrowanych samców szczurów, z zastosowaniem przerostu prostaty brzusznej i pęcherzyka nasiennego jako punkt końcowy, stosując 10 dniowe podawania leku (R.J.Dorfman, Methods in Harmone Research, vol. 2, London, Academic Press, 1962: 275-313, A.G.Hilgar iD.J.Hummel, Androgenic and Myogenic Endocrine Bioassay Data, U.S.Department of Health, Education and Welfare, Washington D.C. 1964)
Octan medroksyprogesteronu jest pochodną 6-metyloprogesteronu, której poza główną aktywnością sprzyjającą ciąży dobrze znane są właściwości maskulinizujące (M.Tausk i J.de Visser, International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Section 48; Progesterone, Progestational Drugs and Antifertility Agents, Volume Π, Oxford, Pergamon Press, 1972;35-216) dlatego został on wybrany jako związek odniesienia w testowaniu szczątkowej aktywności maskulinizującej niektórych związków według wynalazku.
Związki z przykładów 1 i 4 badano na ich szczątkową aktywność maskulinizującą u niedojrzałych kastrowanych samców szczurzych przez zgłębnikowanie (podawanie oralne), w porównaniu odpowiednio z octanem medroksyprogesteronu i octanu cyproteronu (pochodna, l,2a-cyklometyleno-pregnenu o silnej aktywności sprzyjającej ciąży) stosowano testosteron jako standardowy środek maskulinizujący, podawany drogą iniekcji podskórnej (SC).
185 608
Tabela 3
Szczątkowa aktywność maskulinizująca związku z przykładu 1
Steroid Dawka mg/zwierzę/ dzień Prostata brzuszna Pęcherzyk nasienny
Kastrowane osobniki kontrolne - 12.0 ±0.9 12.3 ±0.7
Testosteron, SC 0.05 90.4 ± 4.4*** 90.3 ± 6.7***
Octan medroksyprogesteronu, PO 20 29.1 ± 1.4*** 19.9 ± 1.8**
Przykład 1, PO 20 13.0 ± 0.3 ns 10.4 ± 0.5 ns
średni ± standardowy błąd oznaczenia 8 zwierząt na grupę;
** p < 0,01 i *** p < 0,001 ns: statystycznie nie różni się od kontrolnych
Tabela 4
Szczątkowa aktywność maskulinizujaca związku z przykładu 4
Steroid Dawka mg/zwierzę/ dzień Prostata brzuszna Pęcherzyk nasienny
Kastrowane osobniki kontrolne - 11.8 ±0.6 10.4 ± 0.6
Testosteron, SC 0.05 80.9 ± 3.4*** 79.0 ±5.3*** .
Octan cyproteronu, PO 20 15.3 ± 1.3* 11.3 ± 0.6 ns
Przykład 4, PO 20 12.1 ±0.4 ns 11.2 ±0.5 ns
średni ± standardowy błąd oznaczenia, 7 lub 8 zwierząt na grupę;
p < 0,05 i *** p < 0,001 ns: statystycznie nie różni się od kontrolnych
Związki z przykładów 1 i 4 były całkowicie nieaktywne na wzrost męskich cech organów płciowych (tabele 3 i 4). Efekt stymulowania octanu cyproteronu był bardzo słaby i ograniczony do prostaty brzusznej, w szerszym znaczeniu statystycznym (tabela 4), podczas gdy octan medroksyprogesteronu spowodował mniej więcej podwojenie masy obu organów (tabela 3).
Tak więc związki według obecnego wynalazku są silnymi progestogenami pozbawionymi szczątkowej aktywności maskulinizującej.
Zgodnie z innym aspektem wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających skuteczną ilość związków o wzorze I, zmieszaną z odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami. Kompozycje te mogą dodatkowo zawierać skuteczną ilość estrogenu.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku nadaje się do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom wewnątrzwydzielniczym/ginekologicznym oraz sposób inhibitowania wydzielania gonadotropowego/gonadalnego. Związki według wynalazku mogą być podawane w terapeutycznie skutecznych dawkach w warunkach wzmiankowanych powyżej. Podawanie związków aktywnych opisanych tutaj może odbywać się każdym akceptowanym sposobem podawania stosowanym w podobnych wskazaniach.
Zwykle wymagana dzienna dawka związku według wynalazku będzie się mieścić w zakresie 0,001-1mg/kg wagi ciała na dzień, aktywnego związku o wzorze I. Najlepsze warunki reagujące na leczenie obejmują poziom dawkowania 0,002-0,2 mg/kg wagi ciała dziennie. Tak więc w celu podania leku osobnikowi o wadze 50 kg zakres dawkowania wynosiłby około 1 mg dziennie, korzystnie między 0,1-10 mg dziennie.
Zależnie od specyficznego stanu klinicznego choroby podawanie może odbywać się każdym dopuszczalnym ogólno-ustrojowym systemem dostarczania, przykładowo drogą oralną lub drogą pozajelitową taką jak dożylna, domięśniowa, podskórna lub poprzezskóma, albo
185 608 drogą dopochwową, oczną, nosową, w stałej, półstałej lub ciekłej postaci dawek, takiej jak przykładowo tabletki, czopki, pigułki, kapsułki, proszki, roztwory, zawiesiny, krem, żel, implant, pesarium, aerozol, lek płynny do oczu, emulsje itp., korzystnie w postaciach dawek jednostkowych odpowiednich do łatwego podawania ustalonych dawek. Kompozycje farmaceutyczne będą zawierać konwencjonalny nośnik lub podłoże oraz związek o wzorze I i dodatkowo mogą zawierać inne środki medyczne, farmaceutyczne, nośniki, adjuwanty itp.
W razie potrzeby kompozycja farmaceutyczna, która ma być podawana może także zawierać małe ilości nietoksycznych substancji pomocniczych takich jak środki nawilżające lub emulgujące, buforujące, itp. takie jak przykładowo octan sodu, monolaurynian sorbitanu, oleinian trietanoloaminy.
Związki według wynalazku są zwykle podawane jako kompozycja farmaceutyczna, która zawiera podłoże farmaceutyczne w połączeniu ze związkiem o wzorze I. Ilość leku w preparacie może zmieniać się w pełnym zakresie stosowanym przez specjalistę t.j. od 0,01% wagowego do około 99,99% wagowych leku, w przeliczeniu na cały preparat i około 0,01% wag. do 99,99% wag. podłoża.
Korzystnym sposobem podawania w warunkach opisanych wyżej jest podawanie doustne z zastosowaniem dogodnego systemu dawkowania dziennego, który może być modyfikowany według stopnia dolegliwości. Farmaceutycznie dopuszczalna nietoksyczna kompozycja do podawania doustnego formowana jest przez inkorporowanie wybranego związku o wzorze I do każdej obecnie stosowanej zarobki, takiej jak przykładowo mannitol, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, sacharynian sodu, talk, celuloza, glukoza, żelatyna, cukroza, węglan magnezu, itp. Takie kompozycje mają formę roztworów, suspensji, tabletek, pigułek, kapsułek, proszków, preparatów o przedłużonym uwalnianiu itp.. Takie kompozycje mogą zawierać między 0.01 % wag. i 99.99 % wag. aktywnego związku według wynalazku.
Korzystnie kompozycje będą miały formę powleczonych cukrem pigułek lub tabletek i będą zawierać razem z aktywnym składnikiem, rozcieńczalnik taki jak laktoza, cukroza, fosforan diwapniowy, itp.; dezintegrant taki jak skrobia lub jej pochodne; środek smarujący taki jak stearynian magnezu itp.; oraz lepiszcze takie jak skrobia, Poliwinylopirolidon, guma arabska, żelatyna, celuloza i ich pochodne itp.
Wynalazek jest zilustrowany poniższymi przykładami. W tych przykładach zastosowano następujące skróty:
S : singlet d : dublet t : triplet q : kwadruplet m : multiplet dd : podwójny dublet bs : szeroki singlet
Przykład 1
17α-acetoksy-6,6-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (5)
A) 17a-hydroksy-6a-metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (1)
Do roztworu 17a-acetoksy-6a-metylo-3,20-diokso- 19-norpregn-4-enu (100 g, 268 mmol) w absolutnym etanolu i tetrahydrofuranie (200 ml) dodano, w ciągu 45 min w temperaturze pokojowej, 1N wodorotlenek sodu (300 ml, 300 mmol.). Roztwór mieszano (8 h) i wylano do lodowatej wody (4000 ml). Osad filtrowano i suszono w 50°C pod próżnią (wydajność: 70 g, 78.9 %), t.t.: 172°C.
‘H-NMR (CDC13 8): 0.79 (s, 3H); 1.25 (d, 3H); 2.29 (s, 3H); 2.68 (m,1H); 5.87 (s,1H).
B) Bis-(3,3-20,20-etanodioksy)-17a-hydroksy-6-metylo-1 9-nor-pregn-5-en (2)
Do zawiesiny związku (I) (70 g, 211 mmol.) w bezwodnym glikolu etylenowym (1000 ml), acetonitrylu (700 ml) i trietyloortomrówczanu (105 ml, 633 mmol.) dodano monohydrat kwasu para-toluenosulfonowego (5.25 q, 27.6 mmol). Całość mieszano (2 h) i neutralizowano trietyloaminą (8 ml, 57.4 mmol). Po zatężeniu do 1000 ml, zawiesinę wylano do lodowatej wody (4000 ml). Osad filtrowano i suszono w 60°C pod próżnią (wydajność: 81 g, 92.1%), tt.: 214°C.
‘H-NMR (CDC13,ó): 0.85 (s, 3H); 1.40 (s, 3H); 1.65 (s, 3H); 2.80 (m.1H); 4.00 (m, 8H).
185 608
C) 5a,6a-epoksy-bis[3,3-20,20-etanodioksy]-17a-hydroksy-6p-methyM9-nor-pregnan (3)
Do roztworu związku 2 (70 g,167 mmol) w chlorku metylu (800 ml) dodano roztwór
MCPBA (43.29 g, 200.17 mmol., 80% czystości) w chlorku metylenu (250 ml). Całość mieszano przez 1 godzinę. Osad filtrowano a organiczną fazę przemyto NaHSO, i roztworem kwaśnego węglanu sodu. Fazę organiczną suszono (Na^SOJ, zatężano, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując toluen/octan etylu jako eluent. Otrzymano 20.3 g tytułowego związku (wydajność: 27.63 %), t.t.: 220°C.
Ή-NMR (CDCh, δ): 0.80 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1.35 (s, 3H); 4.00 (m, 8H).
D) Bis[3,3-20,20-etanodioksy]-5a ,17a-dihydroksy-6,6-dimetylo-19-nor-pregnan (4)
Do roztworu związku 3 (30 g, 69 mmol.) w tetrahydrofuranie (1200 ml) dodano 1.4 M bromek metylomagnezowy w mieszaninie tetrahydrofuran/toluen (250 ml, 345 mmol.). Całość mieszano pod chłodnicą zwrotną przez noc, po czym wylano do mieszaniny lodu z nasyconego chlorku amonu (1000 ml) . Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano toluenem, przemyto wodą i suszono (Na^!3O4). Po odpędzeniu rozpuszczalnika uzyskano pozostałość którą poddano chromatografii stosując toluen/octan etylu jako eluent (wydajność: 15.4 g,
49.55 %), 1.1.: 211°C.
Ή-NMR (CDC13, δ): 0.85 (s, 3H); 0.95 (s, 6H); 1.35 (s, 3H); 4.00 (m, 8H).
E) 17a-acetoksy-6,6-dimetylo-3 ,20-diokso-19-nor-pregn-4-en
Do powyższego związku (30.8 g, 68.33 mmol.) w acetonie (300 ml) i wodzie (30 ml) dodano monohydrat kwasu paratoluenosulfonowego (1.33 g, 7 mmol). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Po neutralizacji za pomocą NaHCO3, mieszaninę wylano do lodowatej wody (100 ml) i ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto wodą suszono (Na2SO4) i zatężano uzyskując 24.3 g 5α,17adihydroksy-6,6-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregnanu (wydajność: 98.2 %), t.t.: 224°C.
Ή-NMR (CDCI3, δ): 0.75 (s, 3H); 0.91 (s, 3H); 1.08 (s, 3H); 2.29 (s, 3H).
Do roztworu powyższego związku (15 g, 41.20 mmol.) w kwasie octowym (120 ml) dodano kilka kropli (Na2S04) (98%). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 5 godzin, po czym wylano do roztworu nasyconego NaHCOa i extrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną suszono (Na2SO4) i odparowano otrzymując 12.3 g 17a-hydroxy-6,6dimetylo-3,20-diokso- 19-nor-pregn-4-enu (wydajność 96.3%), t.t.: 172°C. 'H-NMR (CDCl·,, δ): 0.79 (s, 3H); 1.15 (s, 6H); 2.09 (s, 3H); 5.97 (s. 1H).
Do roztworu powyższego związku (12.3g, 35.7 mmol.) w kwasie octowym (120 ml) i bezwodniku octowym (70 ml) dodano kwas para-toluenosulfonowy (2.5 g, 13.2 mmol.). Całość mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji nadmiar bezwodnika, rozłożono wodą. Mieszaninę aqueous NaOH. Fazę organiczną suszono (Na^SOJ i zatężono.
Pozostałość poddano chromatografii rzutowej stosując toluen/octan ethyl jako eluent i rekrystalizowano z eteru diizopropylu (wydajność: 7 g, 50.81%), t.t.: 200°C.
Ή-NMR (CDClj, δ): 0.71 (s, 3H);1.18 (s, 6H); 2.05 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 5.99 (s, 1H).
Przykłady 2 i 3
17a-acetoksy-6P-etylo-6a-metylo-3, 20-diokso-19-nor-pregn-4-en (5.a) i 17a-acetoksy6|3-propylo-6a-metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (5.b). Wychodząc ze związku 3 postępowano jak dla związku 5 zastępując bromek metylo-magnezowy bromkiem etylo- lub propylomagnezowym otrzymano następujące związki:
17a-acetoksy-6p-etylo-6a-metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en, t.t.:160°C (przykład 2),
Ή-NMR (CDCl·,, δ): 0.7 (s, 3H); 0.72 (t, 3H);1.08 (s, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.11 (s, 3H);
5.95 (s. 1H);
oraz 17a-acetoksy-6p-propylo-6a-metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (przykład 3).
Przykład 4
17a-acetoksy-1 a ,2a -metyleno-6a-metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (10)
A1) 17a-acetoksy-6a-metylo-3,20-diokso-19-nor-pregnan (6)
Do roztworu 17-acetoksy-6a-metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-enu (10 g, 26.84 mmol) w dioksanie (100 ml) i wodzie (100 ml) zawierającej NaHCO3 (14.65 g, 174.46 mmol) dodano ditionian sodu (7.9 g, 38.5 mmol) i całość mieszano w 50°C przez 1 godzinę, w tym czasie
185 608 wprowadzano dodatkowo dithionian sodu w trzech porcjach po 7.9 g każda. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano zimnej wody aż roztwór stanie się klarowny. Następnie roztwór ekstrahowano eterem dietylowym, suszono (Na2SO4), zatężano pod próżnią vacuum prowadzono chromatografię rzutową (toluen/ octan etylu) otrzymując 2 g związku 6 (wydajność : 20%) , 1.1.: 202°C.
'H-NMR (CDCj, δ): 0.65 (s, 3H); 0.86 (d, 3H); 2.03 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 2.31 (m, 35 3H); 2.62 (m,1H); 2.90 (m,1H)
B,) 17α-acetoksy-6a-mjtylo-3,20-diokso-19-nor-prjgn-1-jn (7)
Mieszaninę związku 6 (20 g, 53.40 mmol.) i Pd(OAc^ (14.38 g, 64.05 mmol) w acetonitrylu (300 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin, po ochłodzeniu pallad was odfiltrowano i odpędzono rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując toluen/octan etylu (8/2) jako eluent. Otrzymano 7 g związku 7 (wydajność : 35%), t.t.: 186-188°C.
Ή-NMR (CDCf, δ): 0.69 (s, 3H); 0.93 (d, 3H); 2.07 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.76 (d, 1H); 2.94 (m, 1H); 6.02 (dd, 1H); 7.11 (dd, 1H).
C) 17 α-acetoksy-1 α ,2α -metyleno-6a -metylo-3,20-diokso-19-nor-pregnan (9)
Do mieszanej zawiesiny jodku trimetylosulfoksoniowego (7.68 g, 34.91 mmol) w sulfotlenku dimetylu (50 ml) dodano wodorku sodu w oleju (60%) (1.53 g, 38.2 mmol.). Całość mieszano w 25°C przez 1 godzinę, po czym dodano związek 7 (2.97 g, 7.98 mmol.). Po upływie 3 godzin mieszaninę reakcyjną wylano do wody. Zebrano osad za pomocą filtracji oraz chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując toluen/octan etylu jako eluent i otrzymano 1 g związku 9 (wydajność: 33%), t.t.: 204°C.
‘H-NMR (CDCj, δ): 0.68 (s, 3H); 0.84 (d, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.52 (dd, 1H); 2.92 (m, 1H).
Dj) 17α-acetoksy-1α,2α-metyleno-όα -metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en.
Do roztworu związku 9 (4 g, 10.35 mmol.) w tetrahydrofuranie (80 ml) dodano porcjami tribromek pirydyny (3.83 g, 11.38 mmol.). Po 30 min mieszaninę filtrowano, odparowano, a pozostałość ekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą i suszono (Na2SO4). Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 5 g brązowego oleju do którego dodano dimetyloformamid (80 ml), Li2CO3 (1.53 g, 20.70 mmol.) iLiBr (0.90 g, 10.35 25 mmol). Mieszaninę ogrzewano w 140°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu odfiltrowano sole, a rozpuszczalnik zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą i suszono (Na2SO4). Drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem toluenu/octanu etylu jako eluenta otrzymano 2 g tytułowego związku (wydajność: 50 %), t.t.: 210°C.
'H-NMR (CDClj, δ): 0.71 (s, 3H) ; 1.09 (d, 3H); 2.04 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.42 (m, 1H); 2.84 (m, 1H); 5.65 (s, 1H).
A2) Alternatywnie, związek 10 można także otrzymać z 17α-acetoksy-6α-metylo-3,20-diokso-19-nor-5p-pregnanu uzyskanego przez uwodornienie 17α-acetoksy-όα-metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-enu w kwasie octowym stosując Pd(OH)2jako katalizatora.
B2) Następnie do ochłodzonego roztworu uzyskanego związku (20 g, 53 mmol) w THF (200 ml) dodano 17.1 g (53 mmol) tribromku pirydyny. Po 2 godzinach mieszaninę filtrowano, wylano do lodowatej wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 23.8g (wydajność: 98.3%) surowego 17α-acetoksy^d -bromo-όα-metylo3,20-diokso-19-nor-5P-pregnanu, który poddano dehydrobromowaniu z zastosowaniem warunków opisanych powyżej dla etapu D, otrzymując 15.9 g (wydajność: 80%) 17a-acetoksy6«.-metylo-3,20-diokso-19-nor-5e-pregn-1-enu (7.a), t.t.: 184°C.
Ή-NMR (CDCl3, δ): 0.69 (s, 3H); 0.9 (d, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 2.9 (m, 1H); 6.02 (d, 1H).
C2) 17α-acjtoksy-3α -hydroksy-όα-metylo-20-okso-19-nor-5p-H-pregn-1 -en (8a)
Do 10 g (27 mmol) związku otrzymanego w etapie B2I 12 g heptahydratu chlorku ceru w metanolu (200 ml) ochłodzonego do 0°C dodano porcjami, 2.5 g (54 mmol) borowodorku sodu. Całość mieszano przez 1 godzinę temperaturze pokojowej, wylano do lodowatej wody
185 608 i odfiltrowano wytrącony osad, który suszono i rekrystalizowano z eteru diizopropylu otrzymując 3.6 g związku 8.a (wydajność: 35.6%), t.t.: 211°C.
Ή-NMR (CDCl3, δ): 0.65 (s, 3H); 0.92 (d, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 2.9 (m, 15 1H);
4.32 (m,1H); 5.64 (d,1H); 5.96 (dd, 1H.
D2) 17 α-acetoksy-1 α ,2α -metyleno-6a -metylo-3,20-diokso-19-nor-5 β-pregnan (9. a)
Do 3 g (80 mmol) związku 8.a w dichloroetanie (200 ml) w temperaturze -25°C wkroplono 40 ml 1N roztworu dietylocynku w heksanie a następrne 6.45 ml of 20 dijodometanu. Po całonocnym utrzymywaniu temperatury pokojowej, białą mieszaninę wylano do roztworu chlorku amonowego i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując toluen/octan etylu jako eluent. Otrzymano 1.43 g pochodnej 3a -hydroksy-1a ,2a -metylenowej.
‘H-NMR (CDCl3, δ): 0.4 (m, 2H); 0.68 (s, 3H); 0.85 (d, 3H): 2.05 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 2.9 (m, 1H); 4.13 (m, 1H).
Utlenianie tej pochodnej w acetonie za pomocą odczynnika Jonesa dało 1 g związku 9, a (70% wydajności), który przekształcono do związku 10 w ten sam sposób jak opisano dla etapu D,.
Przykład 5
17a-acetoks^-1 e,2e-metyleno-6a -metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (10.a)
A) 17a-acetoksy-6a-metylo-3,20-diokso-19-nor-5 β-pregnan (6.a)
Związek 1 (20 g, 53.69 mmol.) w metanolu (200 ml) zawierającym kwas octowy (5 ml) i 20% Pd(OH)2 (200 mg) na węglu drzewnym uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 1 atm. Katalizator odfiltrowano i usunięto rozpuszczalnik, zaś produkt krystalizowano z octanu etylu otrzymując 12.06 g związku 6.a (wydajność: 60%), t.t.: 204°C.
'H-NiMR(CDC13, δ): 0.63 (s, 3H); 0.80 (d, 3H); 2.01 (s, 3H); 2.10 (s, 3H); 2.91 (m, 1H)
B) 17a-acetoksy-6a -metylo-3,20-diokso-19-nor-5e-pregn-1-en (7.a)
Związek 7.a otrzymano z 30% wydajnością stosując procedurę opisaną w przykładzie 4, etap B2, t.t.: 184°C.
Ή-NMR (CDCl3, δ): 0.68 (s, 3H); 0.92 (d, 3H); 2.03 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 2.92 (m, 1H); 6.03 (d, 1H); 7.16 (dd, 1H).
C) 17a-acetoksy-5 e,2e-metyleno-6a-metylo-3,20-diokso-19-no:r-5e-pregnan (9.b)
Związek 9.b otrzymano z 30% wydajnością stosując procedurę opisaną w przykładzie 4, etapy C, i D„ t.t.: 174-176°C.
‘H-NMR (CDCl3, 8): 0.61 (s, 3H); 0.79 (d, 3H); 2.01 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 2.88 (m, 1H).
D) 17a-acetoksy-1 e,2e-metyleno-6a -metylo-3, 20-diokso-19-nor-pregn-4-en
Ten związek otrzymano z 19% wydajnością stosując procedurę opisaną w przykładzie 4, etap Dj, t.t.: 247°C.
IR (KBr cm’1): 1730vC=O; 1720vC=O; 1644vC=O; 1458vC=C.
‘H-NMR (CDCb, δ): 0.59 (s, 3H); 0.94 (d, 3H); 1.95 (s, 3H); 2.00 (s, 3H); 2.37 (d, 1H); 2.82 (m, 1H); 5.52 (s, 1H)
Przykłady 6i7
17a-acetoksy-1 e,2e-metyleno-3E-hydroksyimino-6a-metylo-20-okso-19-nor-pregn-4-en(11)i
17a-acetoksy-1 e,2e-metyleno-3Z-hydroksyimino-6a-metylo-20-okso-19-nor-pregn-4-en (11.a)
Do roztworu związku 10.a (1.24 g, 3.25 mmol) w dioksanie (50 ml) dodano kolejno chlorowodorek hydroksylaminy (0.45 g, 6.46 mmol) i pirydynę (3.1 ml). Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1.5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody i zakwaszono roztworem 1N HCl, po czym ekstrahowano chlorkiem metylenu, odparowano rozpuszczalnik i uzyskano 1.29 g surowego produktu, który poddano chromatografii rzutowej stosując toluen/octan etylu jako eluenta t.
Pierwszym wyeluowanym produktem był izomer E który krystalizowano z etanolu (0.3 g, wydajność: 28.8 %), t.t.: 172°C (przykład 6).
Ή-NMR (CDClj, δ): 0.5 (q, 1H); 0.65 (s, 3H); 1.02-1.04 (d, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.12 (s, 3H);
2.95 (m, 2H); 5.62 (S, 1H).
185 608
Drugim produktem był izomer Z, który krystalizowano z mieszaniny absolutnego etanolu i eteru diizopropylowego (0.080 g. Wydajność: 7.7%), t.t.: 168°C (przykład 7).
Ή-NMR (CDCh, δ): 0.681 (s, 3H); 1.08-1.1 (d, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 35 2.95 (m,
1H); 6.32 (s, 1H).
Przykład 8
17a-acetoksy-2a ,6a-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (10.b)
Roztwór 20,20-etanodioksy-17a-hydroksy-6a-metylo-19-nor-pregn-4-enu (otrzymanego ze związku 5, R0 = CH3, Rs = H, R() = H, R4 = H (10 g, 26.7 mmol.), metanolanu sodu (8.25 g, 152.2 mmol) i mrówczanu etylu (12.71 g, 171.6 mmol) mieszano w temperaturze pokojowej przez cztery godziny, po czym, odfiltrowano osad, przemyto eterem dietylowym uzyskując 11 g surowej pochodnej soli sodowej 2-hydroksymetylenu, którą stosowano dalej bez oczyszczenia.
Do powyższego związku (11 g) w acetonie (180 ml) dodano węglan potasu (13.5 g, 98 mmol) i jodek metylu (46.4 g, 326.8 mmol) Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Po filtracji, organiczny roztwór wylano do roztworu 1N NaOH, extrahowano chlorkiem metylenu, suszono (Na^OJ i zatężano pod próżnią otrzymując surowy produkt (12.70 g), do którego dodano metanol (70 ml) i roztwór 6.66 g (166.5 mmol) wodorotlenku sodu w wodzie (6.6 ml). Całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę zakwaszono do pH = 1 za pomocą roztworu 1N HC1, po czym wylano do wody. Osad zebrano, przemyto wodą i suszono. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (toluen/octan etylu) dała 4.10 g pochodną 17a-hydroksylową tytułowego związku (wydajność: 40%).
Ή-NMR (CDCh, δ): 0.78 (s, 3H); 1.10 (d, 6H); 2.27 (s, 3H); 2.68 (t, 1H); 2.83 (s, 1H);
5.87 (s, 1H).
Związek ten konwertowano do acetylowej pochodnej stosując procedurę opisaną dla związku 6.a z 30% wydajnością, t.t.: 144°C.
Ή-NMR (CDC13, δ): 0.7 (s, 3H); 1.13 (d, 6H); 2.06 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.95 (t, 1H);
5.88 (bs, 1).
Przykład 9
17a-acetoksy-1a,6a-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (10.C)
A) 17a-ącetoksy-1a,6a-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregnan (12).
Do zawiesiny chlorku miedzi (1.59 g, 16.11 mmol.) w tetrahydrofuranie (400 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze N2 dodano powoli metylolit (1.6N) w tlenku dietylu (28.76 ml, 32.21 mmol.). Po upływie 1 godziny, do mieszaniny dodano roztwór związku 7 (5 g, 13.42 mmol.) w tetrahydrofuranie (40 ml) w temperaturze 0°C. Po 6 godzinach wkroplono ostrożnie chlorek amonowy wciągu 10 min. Całość mieszano przez 15 min, po czym ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną suszono MgSO,, i zatężano. Uzyskany surowy produkt poddano chromatografii rzutowej (toluen/octan etylu) otrzymując 3 g związku 12 (wydajność: 57%), t.t.: 183°C.
Ή-NMR (CDCh, δ): 0.66 (s, 3H); 0.81 (d, 3H); 0.86 (d, 3H) 2.01 (s, 3H); 2.10 (s, 3H); 2.90 (t, 1H).
B/ Stosując tę samą procedurę jak opisana dla otrzymywania związku 10 ze związku 9, otrzymano związek 10.c z 35% wydajnością, 1.1.: 209°C.
Ή-NMR (CDCh, δ): 0.81 (s, 3H); 0.90 (d, 3H); 1.15 (d, 3H); 2.06 (s, 3H); 2.12 (s, 3H);
2.95 (t, 1H); 5.95 (s, 1H).
Przykład 10
17a-acetoksy-1 p,6a-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en (10.d)
A) 17a-acetoksy-1 P,6a-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-5f3-pregnan (12.a)
Związek 12.a otrzymano z 60% wydajnością stosując procedurę opisaną dla związku 12, t.t; 142°C.
'H-NMR (CDCh, δ) 0.66 (s, 3H); 0.83 (d, 3H); 0.98 (d, 3H); 2.06 (s, 3H); 2.14 (s, 3H); 2.92 (t, 1H).
B) Stosują tę samą procedurę jak opisana dla wytwarzania związku 10 ze związku 9, otrzymano związek 10.d z 40% wydajnością, t.t.: 187°C
185 608
Ή-NMR (CDC13, δ): 0.69 (s, 3H); 1.06 (d, 3H); 1.09 (d, 3H); 2.06 (s, 3H); 2.12 (s, 2.97 (m,1H); 5.77 (s, 1H).
Przykład 11: 17a,-acetoksy-l,2a-metyleno-6,6-dimetylo-3,20-diokso-19-norpregn-4-en (10.e)
Związek ten otrzymano z zastosowaniem procedury opisanej w przykładzie 4 dla związku 10 ; t.t.: 251.5°C.
Ή-NMR (CDC13, δ): 0.75 (s, 3H); 1.12 (d, 6H); 2.03 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 2.65 (m, 1H);
2.95 (m, 1H); 5.25 (s, 1H).
Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie reprezentatywnych farmaceutycznych preparatów zawieraj ących związki o wzorze (I):
Do podawania doustnego Przykład 12
Tabletki o opóźnionym uwalnianiu.
Preparat jednostkowy dla różnorodnych dawkowań:
Związek o wzorze (1) 0.50 do 10.00 mg
Aerosil® 200 0.37 do 0.50 mg
Precirol® ATO 5 1.85 do 2.25 mg
Methocel® E4 35 55.00 do 70.00 mg
Avicel PH® 101 10.00 do 20.00 mg
laktoza g/l tabletkę 185.00 do 200.00 mg
Przykład 13
Tabletki 0 szybkim uwalnianiu.
Preparat jednostkowy dla różnorodnych dawkowań:
Związek o wzorze (1) 0.50 do 10.00 mg
Aerosil® 200 0.37 do 0.50 mg
Precirol® ATO 5 1.85 do 2.50 mg
Avicel® PH 102 50.00 do 70.00 mg
Explotab® lub polyplasdone® XL 5.00 do 25.00 mg
Laktoza gl 1 tabletkę 185.00 do 200.00 mg
Przykład 14
Tabletki.
Preparat jednostkowy dla różnorodnych dawkowań:
Związek o wzorze(1). 0.50 do 10.00 mg
Aerosil® 200 0.30 do 0.50 mg
Compritol® 1.50 do 3.00 mg
Avicel® PH 101 55.00 do 70.00 mg
Laktoza g/ 1 tabletkę 185.00 do 200.00 mg
Kapsułki
Preparat jednostkowy dla różnorodnych dawkowań: związek o wzorze (I) 0.50 do kwas oleinowy g na 1 kapsułkę 250.00 do
10.00 mg 220.00 mg
Powłoka: żelatyna, konserwanty, glicerol
Do podawania dopochwowego
Przykład 15
Kapsułki ginekologiczne dopochwowe.
Preparat jednostkowy dla kapsułki:
związek o wzorze (1) 0.50 do 15.00 nm
Wazelina 150.00 do 200.00 mm
Seskwioleinian sorbitolu: 150.00 do 200.00 mg
Perhydroskwalen syntetyczny w ilości potrzebnej dla 1 kapsułki 1.85 g Powłoka: żelatyna, glicerol, konserwanty dla miękkiej kapsułki 2.55 g Przykład 16
Czopki dopochwowe.
Preparat jednostkowy dla czopka:
185 608
Związek o wzorze (I) 0.50 do 15.00 mg
Witepsol® H35 lub H37 w ilości potrzebnej do czopka 3.00g
Przykład 17
Czopek dopochwowy o powolnym uwalnianiu.
Preparat jednostkowy dla czopka 3,00 g:
Związek o wzorze (I) 0.50 do 30.00 mg
Witepsol® H19 lub H35 1.00 do 1.30g
Suppocire® BM lub NAISO 1.00 do 1.50g
Precirol® 0.00 do 0.20g
Do zastosowania skórnego lub ginekologicznego
Przykład 18
Bioadhezyjny żel do zastosowania skórnego lub ginekologicznego
Składna 100 g:
związek o wzorze (I) 0.10 do 1.00g
Glikol polyetylenowy 0.00 do 6.00g
Transcutol® 0.00 do 6.00 g
Polimer karboksypoliwinylowy 0.50 do 1.00g
Konserwanty 0.30 mg
Trietanoloamina w ilości potrzebnej do zapewnienia pH 6.5 Woda oczyszczona w neścipotiOebnej do 100 g
Przykład 19
Żel do zastosowania skórnego.
Skład na 100 g :
Związek o wzorze (I) 0.10 do 2.00 g
Glikol polietylenowy lub Transcutol® 1.00 do 4.00g
Alkohol etylowy 20.00 do 40.00g
Polimer karboksypoliwinylowy 0.50 do 2.00g
Trietanoloamina w ilości potrzebnej do pH 6.5
Woda oczyszczona do 100 g
Przykład 20
Plastry
Zawartość zbiorniczka lub podłoża.
Przygotowanie 100 g :
Związek o wzorze(I) 0.25 do 20.00 mg
Enhancer* 0.20 do 0.50 g
Środek zawieszający (HPMC** or Aerosil® 0.10 do 1.00g
Alkohol etylowy lub olej silikonowy w ilości potrzebnej do 100 g * środek wspomagający: palmitynian izopropylu, glikol propylenowy, mentol, azon,
N,N-dimetyloacetamid, mono- lub di-podstawiona pochodna pirolidonu;
** HPMC : hydroksypropylornetyloceluloza Do podawania podskórnego
Przykład 21 Implanty.
Przygotowanie 100 g materiału do wyciskania :
Związek o wzorze (I) 1.00 do 5.00 g
Polimery (EVA, poliortowęglany, polimery oparte na silikonie) w ilości potrzebnej do 100 g
Temperatura mieszaniny nie powinna przekraczać 150°C aby nie osłabiać aktywnego składnika.
Implanty ze zbiorniczkiem.
Implant zatapia się w silikonowej rurce o długości 2.5 do 3.5 cm, grubości 0.4 do 0.8 mm i średnicy 1.40 do 2 mm.
185 608
Preparat w postaci zawiesiny przygotowuje się jak poniżej:
Dla 100 g zawiesiny :
związek o wzorze (I) 30.00 do 50.00 g środek zawieszający w ilości potrzebnej do 100 g mg zawiesiny na jeden implant.
Przykład 22 Preparat do wstrzykiwań.
Preparat jednostkowy do ampułki 5 ml:
Związek o wzorze (I) 10.00 do 50.000 mg
Glikol polietylenowy 4000 100.00 do 220.000 mg
Konserwanty 0.006 mg chlorek i cytrynian sodu 0.150 mg
Woda destylowana do iniekcji w i iości potrzebnej do 5.(.0 ml
Przykład 23
Zawiesina do wstrzykiwań Preparat jednostkowy na ampułkę 2 ml związek o wzorze (I) 5.00 do 10.00 mg
Roztwory zawiesinowe :
Polysorbate® 80 0.015g
Karboksymetyloceluloza sodowa 0.010 g
Chlorek sodowy 0.010 g
Oczyszczona woda do iniekcji w ρ()^κ&η^ do 2.(D0 ml
Przykład 24
Urządzenie wewnątrzmaciczne ze zbiorniczkiem
Urządzenie z silikonowym zbiorniczkiem o długości 2.5 do 3.5 cm i 0.4 do 0.8 mm grubości. Preparat wytwarza się w postaci zawiesiny jak niżej:
Na 100 g zawiesiny:
związek o wzorze (I) 0.60 do 1.00g zawieszony w środku zawieszającym (Aerosil® or HPMC) 0.50g
Syntetyczny pe^ydrogenalen w ilości potrzebnej na 100 g Przykład 25
Ginekologiczna pianka bioadhezyjna recepta dla farmaceuty na 50 g i rozpylacz (2 ml)
związek o wzorze (I) 0.10 do 0.25g
polimer karboksypoliwinylowy 0.50 do 1.00g
Izobutan 5.00 do 10.00g
Podłoże zaróbkowe F25/1 w ilości potrzebnej na 50.00 g
Wstrząsnąć zawiesinę przed użyciem.
Dawka zawieszona od 2.00 do 10.00 mg
Do podawania donosowego
Przykład 26
Zawiesina do nosa
Przygotowanie 100 g zawiesiny :
związek o wzorze (I) 5.00 do 50.00 mg
Aerosil® PH 101 10.00 do 20.00 mg
Karboksymetyloceluloza sodowa 5.00 do 50.00 mg
Alkohol fenyloetylowy 2.00 do 10.00 mg
Polysorbate® 80 10.00 do 20.00 mg
Oczyszczona woda w ilości potrzebnej do 100 g
Wstrząsnąć zawiesinę przed użyciem. Dawka zawieszona od 0,5 do 2,5 mg Do podawania do oczu
185 608
1.00 g 5.00g 0.99 g 4.00 g
0.50 do
Przykład 27 Roztwór do oczu (płyn do oczu).
Przygotowanie 100 g roztworu.
Pojemnik 5 ml ze szklanym wkraplaczem. związek o wzorze (I)
Glicerol
Poliwidone lub chlorek sodu Sorbitol
Konserwanty (chlorek benzalkoniowy lub Cetrimide® 0.01 g EDTA 0.01 g
Destylowana woda w ilości do 100 g
Roztwór stanowi sterylny roztwór; może zawierać stabilizatory i środki antybakteryjne. Zalecana dawka wynosi jedna kropla cztery razy dziennie.
Przykład 28
Żel oftalmiczny.
Przygotowanie 100 g żelu. Pojemnik: załamująca się rurka:
związek o wzorze (I) 0.50 do 2.20g
Cetrimide® 0.01 g
Sorbitol 4.00g
EDTA 0.01g
Polimer karboksypoliwinylowy(Carbopol® 971). 0.14 do 0.20g
Wodorotlenek sodu 10% w ilości potrzebnej do pH 6.5
Oczyszczona woda w ilości potrzebnej do 100 g.
Sterylnym żelem wodnym napełnia się załamujące się rurki.
Zalecana dawka - jedna kropla raz lub dwa razy dziennie.
Typowymi przykładami związków o wzorze (I) według wynalazku są:
17a-acetoksy-6,6-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en,
17a-acetoksy-6p-etylo-6a-metylo-3,20-diok.so-19-nor-pregn-4-en, na-acetoksy^P-propylo^a-metylo-3,20-diokso-09-nor-pregn-4-en,
17a-acetoksy-1 a ,2a -metyleno-6a-metylo-3,20-di okso-19-nor-pregn-4-en, a-acetoksy-1 a ,2a -metyleno-6a -metylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en 20,
Ya-acetoksy-1 β,2β-mgtylgno-3E-hydroksy1m1no-6a -mgtylo-20-okso-19-norpregn-4-gn, 17a-acetoksy-1 P^P-metylenodZ-hydroksyimmo^a -metylo-20-okso-19-norpregn-4-gn, 17 a-acetoksy-2a ,6a-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en,
17a-acetoksy-1 a ,6a-dimgtylo-3,20-diokso-0 9-nor-pregn-4-en,
17a-acetoksy-1 p,6a-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en,
17a-acetoksy-1,2a-metyleno-6,6-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregn-4-en.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne 19-nor-pregnenu o wzorze I (a *2
    O ch2-r6 *3 R (I) w którym R„ R2, R3, R„ i Rg niezależnie oznaczają wodór lub (C,-C6)alkil;
    R5 oznacza wodór, (Ci-C6)alkil lub grupę -COR7, gdzie R7oznacza (C,-C6)alkil; n oznacza 0 lub 1; i
    X oznacza tlen lub grupę hydroksyiminową; pod warunkiem, że gdy n=0, to co najmniej dwa z podstawników R„ R2, R3 i R4 nie oznaczają wodoru, a gdy n=1, to podstawniki R3 i R4 nie sąjednocześnie wodorem.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R„ R2, i Rg oznaczają wodór, R3 i R4 oznaczają (Cj-Cg^lkil, R5 oznacza grupę -COR7 n oznacza O, a X i R7 mają znaczenie podane wyżej.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R„ R2, R4 i Rg oznaczają wodór, R3 oznacza (C,-C6)alkil, R5 oznacza grupę -COR7, n oznacza 1, a R7i X mąjąznaczenie podane wyżej.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R„ i Rg oznaczają wodór, R3 oznacza (C1-C6)al.kil, R5 oznacza grupę -COR7, n oznacza O, a X, R„ R2i R7 mąjąznaczenie podane wyżej.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, gdzie R1 oznacza wodór, a R2 oznacza (Ct-Cg^lkil.
  6. 6. Związek według zastrz. 4, gdzie R, oznacza (C,-C6)alkil, a R2 oznacza wodór.
  7. 7. Związek według zastrz. 5 albo ó, w którym X oznacza tlen.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, którym jest 17α-acetoksy-6,6-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, którym jest 17α-acetoksy-1α-2α-metyljno-6α-mjtylo-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, którym jest 17a-acetoksy-la ,2α-metyleno-ć^-dimetylo-3,20-diokso-19-nor-pregna-4-en.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera:
    i) skuteczną ilość związku o wzorze I określonego w zastrz. 1, oraz ii) odpowiednie substancje pomocnicze.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera od 0,01% wagowych do 99,99% wagowych związku o wzorze I.
  13. 13. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub zapobiegania chorób ginekologicznych związanych z brakiem równowagi estrogen/progesteron.
  14. 14. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do hamowania wydzielania gonadotropowego/gonadalnego.
  15. 15. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w zastrz. 1, samego lub w połączeniu ze steroidem płciowym, do wytwarzania środka antykoncepcyjnego.
    185 608
  16. 16. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w zastrz. 1, samego lub w połączeniu z estrogenem, do wytwarzania leku przeznaczonego do terapii substytucyjnej hormonu postmenopauzalnego.
PL97327998A 1996-01-22 1997-01-17 Pochodne 19-nor-pregnenu, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie PL185608B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96400146A EP0785212A1 (en) 1996-01-22 1996-01-22 New 19-nor-pregnene derivatives
PCT/EP1997/000357 WO1997027210A1 (en) 1996-01-22 1997-01-17 New 19-nor-pregnene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327998A1 PL327998A1 (en) 1999-01-04
PL185608B1 true PL185608B1 (pl) 2003-06-30

Family

ID=8225217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97327998A PL185608B1 (pl) 1996-01-22 1997-01-17 Pochodne 19-nor-pregnenu, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6180803B1 (pl)
EP (2) EP0785212A1 (pl)
JP (2) JP4368945B2 (pl)
KR (1) KR100396902B1 (pl)
CN (1) CN1187366C (pl)
AP (1) AP1176A (pl)
AR (1) AR005500A1 (pl)
AT (1) ATE184015T1 (pl)
BR (1) BR9707064A (pl)
CA (1) CA2243504C (pl)
CO (1) CO4810230A1 (pl)
CZ (1) CZ292047B6 (pl)
DE (1) DE69700470T2 (pl)
DZ (1) DZ2169A1 (pl)
EE (1) EE03692B1 (pl)
ES (1) ES2140961T3 (pl)
GR (1) GR3031954T3 (pl)
HK (1) HK1018216A1 (pl)
HU (1) HU221796B1 (pl)
ID (1) ID15840A (pl)
IL (1) IL125379A (pl)
IS (1) IS1902B (pl)
JO (1) JO1971B1 (pl)
MY (1) MY116845A (pl)
NO (1) NO309572B1 (pl)
NZ (1) NZ330954A (pl)
OA (1) OA10813A (pl)
PE (1) PE55998A1 (pl)
PL (1) PL185608B1 (pl)
RU (1) RU2166509C2 (pl)
SI (1) SI0886645T1 (pl)
TN (1) TNSN97015A1 (pl)
TR (1) TR199801399T2 (pl)
TW (1) TW411345B (pl)
WO (1) WO1997027210A1 (pl)
ZA (1) ZA97521B (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2776191B1 (fr) * 1998-03-23 2002-05-31 Theramex Composition hormonale topique a effet systemique
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives
KR100856523B1 (ko) 2000-08-03 2008-09-04 안타레스 파르마 아이피엘 에이쥐 충분한 치료효과를 보장하는 활성 화합물의 경피 및/또는경점막 투여용 신규 조성물
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
US7198801B2 (en) * 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US20070225379A1 (en) * 2001-08-03 2007-09-27 Carrara Dario Norberto R Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs
US20040198706A1 (en) * 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
FR2814074B1 (fr) * 2000-09-15 2003-03-07 Theramex Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique
WO2005020880A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Miscon Trading S.A. Methods for the treatment of endometriosis
JP5619337B2 (ja) 2003-10-10 2014-11-05 フェリング ビー.ブイ. 皮膚残渣を最小限に抑えるための経皮的医薬製剤
US7425340B2 (en) * 2004-05-07 2008-09-16 Antares Pharma Ipl Ag Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents
WO2006125642A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Antares Pharma Ipl Ag Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
CA2646667C (en) 2006-04-21 2014-03-11 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
WO2008067991A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Antares Pharma Ipl Ag Skin-friendly drug complexes for transdermal administration
HUE055562T2 (hu) 2011-11-23 2021-11-29 Therapeuticsmd Inc Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
US9173915B1 (en) * 2014-10-10 2015-11-03 Peter F. Kador Antioxidant eye drops
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
CN109481450B (zh) * 2015-09-02 2021-07-23 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种用于预防和治疗白内障的眼用制剂及其制备方法
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
CN110452279B (zh) * 2019-05-13 2022-04-08 株洲千金药业股份有限公司 三萜类化合物和其药学上可接受的盐及制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593524A1 (de) * 1951-01-28 1970-08-13 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 1,2alpha-Methylen-19-nor-steroiden
DE1087127B (de) * 1958-12-13 1960-08-18 Schering Ag Verfahren zur Herstellung neuer progestativ wirksamer Ester von 2-Methyl-Steroiden
FR1405214A (fr) * 1962-06-21 1965-07-09 Rhone Poulenc Sa Nouveaux stéroïdes de la série du prégnane et leur procédé de préparation
FR1525916A (fr) * 1965-11-09 1968-05-24 Schering Ag Stéroïdes portant un groupe méthylène en position 1.2 et leur préparation
US3835160A (en) * 1967-06-06 1974-09-10 Schering Corp 3{40 -keto-2{40 ,3{40 -seco-1{40 -(2{40 )-yne steroidal derivatives, methods for their manufacture, and compounds produced thereby
US3891677A (en) * 1967-06-06 1975-06-24 Schering Corp 17{60 ,20,20,21-Bismethylenedioxy-4,5-seco-3-pregnyne-5-ones
BE757286A (fr) * 1969-10-10 1971-04-09 Ciba Geigy Nouvelle 6alpha-methyl-19-nor progesterone et procede pour sa preparation
CH538462A (de) * 1970-10-07 1973-06-30 Ciba Geigy Ag Ein neues Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-19-nor-pregnenen
DE3402330A1 (de) * 1984-01-20 1985-07-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1(alpha),2(alpha)-methylen-6-methylen- und 6(alpha)-methyl-pregnene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
AP1176A (en) 2003-06-30
PL327998A1 (en) 1999-01-04
TR199801399T2 (xx) 1998-10-21
EP0886645A1 (en) 1998-12-30
IS4800A (is) 1998-07-21
GR3031954T3 (en) 2000-03-31
TW411345B (en) 2000-11-11
KR100396902B1 (ko) 2004-05-03
JP4368945B2 (ja) 2009-11-18
IL125379A0 (en) 1999-03-12
ES2140961T3 (es) 2000-03-01
RU2166509C2 (ru) 2001-05-10
PE55998A1 (es) 1998-10-01
CA2243504C (en) 2004-03-30
JP2000503980A (ja) 2000-04-04
CZ230798A3 (cs) 1998-11-11
ZA97521B (en) 1997-08-04
AP9801299A0 (en) 1998-09-30
CZ292047B6 (cs) 2003-07-16
AU1595597A (en) 1997-08-20
AU708135B2 (en) 1999-07-29
HUP9900684A2 (hu) 1999-07-28
JP2009167188A (ja) 2009-07-30
CN1209811A (zh) 1999-03-03
EE9800219A (xx) 1998-12-15
NO983356L (no) 1998-07-21
AR005500A1 (es) 1999-06-23
WO1997027210A1 (en) 1997-07-31
CA2243504A1 (en) 1997-07-31
CO4810230A1 (es) 1999-06-30
IL125379A (en) 2003-05-29
NO983356D0 (no) 1998-07-21
DE69700470D1 (de) 1999-10-07
JO1971B1 (en) 1997-12-15
HUP9900684A3 (en) 1999-11-29
OA10813A (en) 2003-01-28
NZ330954A (en) 1998-10-28
KR19990081895A (ko) 1999-11-15
HU221796B1 (hu) 2003-01-28
CN1187366C (zh) 2005-02-02
SI0886645T1 (en) 1999-12-31
TNSN97015A1 (fr) 2005-03-15
HK1018216A1 (en) 1999-12-17
MY116845A (en) 2004-04-30
ID15840A (id) 1997-08-14
US6180803B1 (en) 2001-01-30
EP0886645B1 (en) 1999-09-01
ATE184015T1 (de) 1999-09-15
DE69700470T2 (de) 2000-03-30
EE03692B1 (et) 2002-04-15
DZ2169A1 (fr) 2002-12-25
NO309572B1 (no) 2001-02-19
BR9707064A (pt) 1999-12-28
IS1902B (is) 2003-11-20
EP0785212A1 (en) 1997-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185608B1 (pl) Pochodne 19-nor-pregnenu, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
WO1997027209A1 (en) New substituted 19-nor-pregnane derivatives
JP3828423B2 (ja) 8β−置換された11β−ペンチル−及び11β−ヘキシル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体類
US6855836B2 (en) 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds
JP2008545678A (ja) 17β−HSD1及びSTSインヒビター
JPH07149790A (ja) 新規な11−ベンズアルドキシム−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラジエン誘導体、その製法およびその物質を含有する医薬製剤
US6172052B1 (en) 17β-acyl-17α-propynyl-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
CA2384184C (en) 17.beta.-acyl-17.alpha.-propynyl-11.beta.-(cyclic amino) aryl steroids and their derivatives having antagonist hormonal properties
US20080249075A1 (en) C11 Modified Retrosteroids as Progesterone Receptor Modulator Compounds
US7199115B2 (en) 17α-fluorosteroids, pharmaceutical compositions containing 17α-fluorosteroids and a method of making them
JP4615998B2 (ja) 選択的活性エストロゲンとしての9−α置換のエストラトリエン
AU708135C (en) New 19-nor-pregnene derivatives
US5124321A (en) 17-halomethylene estratrienes
AU2002210470B2 (en) 4-halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
JP2007532688A (ja) 17α−フルオロ−17β−ヒドロキシイミノメチルステロイド、それらを製造する方法および前記化合物を含んでなる医薬組成物
JP2001505212A (ja) ステロイドエステル、その製造方法及びその調剤学的使用
US20070082876A1 (en) Novel C18 modified retrosteroids as progesterone receptor modulator compounds
WO2007039544A1 (en) Novel c18 modified retrosteroids as progesterone receptor modulator compounds

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120117