JP2001505212A

JP2001505212A - ステロイドエステル、その製造方法及びその調剤学的使用

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Publication number: JP2001505212A
Application number: JP52522098A
Authority: JP
Inventors: クラーウルリッヒ; クレーヴェアルヴェート; シュヴェーデヴォルフガング; ネーフギュンター; オットーエックハルト; クヴァリスクリストフ; シュナイダーマーティン
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1996-12-06
Filing date: 1997-12-08
Publication date: 2001-04-17
Also published as: ATE212640T1; US6096732A; TW427998B; AR008706A1; DE59706268D1; DE19652408C2; EP0942920B1; DE19652408A1; WO1998024803A1; EP0942920A1; ZA9710972B; AU5983898A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】ステロイドエステル、その製造方法及びその調剤学的使用本発明はステロイドエステル、その製造方法ならびに薬理試験用の補助物質として及び医薬品としてのその使用に関する。本発明は、式Ｉ［式中、ｍは１又は２を表し、ｎは０又は１を表し、ＸはＦ又はＣＮを表し、炭素原子１５と１６との間の点線は場合により存在する二重結合を表す］のステロイドエステルに関するが、ただし、化合物（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−（１−オキソ−２−メチルプロポキシ）−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’ ，１’：１０，９，１１］エストル−４−エン−３− オンを除く。次に示す化合物は本発明により特に有利である：（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，ｌ’：１０，９，１１］エストル−４−エン−３−オン（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［４−（１−オキソ−３−メチルプロポキシ）−１−ブテニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，ｌ’：１０，９，１１］エストル−４−エン−３−オン（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［４-（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−ブテニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストル−４−エン −３−オン（Ｚ）−９，１１α−ジヒドロ−６’（４−フルオロフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−［４−（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−ブテニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，ｌ’：１０，９，１１］エストル−４−エン −３−オン（Ｚ）−６’−（４−シアノフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３-（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−（１−オキソ−２−メチルプロポキシ）−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン。多くのステロイド系化合物、特に１１−アリールを有するようなものはその置換パターンに基づき部分的に著しく溶解性が悪く、その結果、治療上重要な血中濃度を得るためにしばしば不釣り合いに高い１回の投与量又は多数回の投与量を適用しなければならないか又は費用のかかる調剤技術を適用しなければならない。ドイツ国特許出願公開（ＤＥ−Ａ）第４４３４４８８号明細書中には、この種の化合物の可溶性を、分子中の適当な箇所で遊離ヒドロキシル基をエステル化するか又はアミド基を設けることで著しく改善できることが記載されている。この一般式中のエステル原子団のアルカノイルオキシ基は、構造的に類似する場合に、つまり１７α−アルケ−１−エニル−側鎖を有する３−ケト−４−エン−１１ β，１９−［４−（４−置換フェニル）−ｏ−フェニレン］−ステロイドの場合に、少なくとも６個の炭素原子を有する。さらに、個々の化合物として（Ｚ）− ６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−（１−オキソ−２−メチルプロピル）−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１'：１０，９，１１］エストル−４−エン−３−オン（対照化合物３）が記載されている。さらに、末端にヒドロキシ官能基を有する１７α−アルケ−１−エニル−側鎖を有する３−ケト−４−エン−１１β，１９−［４−（４−置換フェニル）−ｏ −フェニレン］−ステロイドが欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第０２８３４２８号明細書に記載されており；このヒドロキシ基は４個までの炭素原子を有するアシル基でエステル化されていてもよい。有利なエステルは記載されていない。従って、一般式Ｉの本発明による化合物は、ドイツ国特許出願公開（ＤＥ−Ａ）第４４３４４８８号明細書の範囲内にも該当せず、欧州特許出願公開（ＥＰ− Ａ）第０２８３４２８号明細書中にも記載されていない。一般式Ｉの化合物は意外にもその作用の強さに関してもならびにその選択性に関しても、つまり全体的な作用プロフィールによって、ドイツ国特許出願公開（ＤＥ−Ａ）第４４３４４８８号明細書の類似の先行技術より優れていることが見出された。意外にも、例えばドイツ国特許出願公開（ＤＥ−Ａ）第４４３４４８８号明細書ならびに本願明細書の例１〜６に記載されたようなステロイドエステルのベンジルベンゾエート／ヒマシ油からの混合物中の（温度依存する）可溶性と、経口投与後のその生物学的作用との間には経験的相関関係があることが示された。溶剤系中で高められた可溶性は、一般に経口投与による化合物の作用の向上につながる。本発明はさらに、式Ｉのステロイドエステルの製造方法にも関する。この方法において、遊離ヒドロキシル基を有し、かつｍ、Ｘ及び炭素原子１５と１６との間の点線は式Ｉにおいて記載した意味を表す式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの酸無水物又は式ＩＶの酸クロリド（式中ｎは０又は１を表す）でエステル化する。このエステル化は当業者に周知の方法、例えば例１に記載した方法により行われる。例１〜６に記載したエステルの可溶性試験（１）（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７ β−ヒドロキシ−１７α−［３−（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，1'：１０，９，１１］エストル−４ −エン−３−オン（２）（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７ β−ヒドロキシ−１７α−［４−（１−オキソ−２−メチルプロピル）−１−ブテニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストル−４ −エン−３−オン（３）（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７ β−ヒドロキシ−１７α−［４−（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−ブテニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，ｌ’：１０，９，１１］エストル−４ −エン−３−オン（４）（Ｚ）−９，１１α−ジヒドロ−６’−（４−フルオロフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−［４−（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１− ブテニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストル− ４−エン−３−オン（５）（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７ β−ヒドロキシ−１７α−［３−（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ− ４，１５−ジエン−３−オン（６）（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７ β−ヒドロキシ−１７α−［３−（１−オキソ−２−メチルプロピル）−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン次の表中に化合物１〜６の可溶性をエステル化していない対照化合物１の（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４’Ｈ−［３’，２’，１ ’：１０，９，１１］エストラ−４−エン−３−オン（ＤＥ−Ａ４２１６００３の例１）と比較して示した。可溶性について１：４のベンジルベンゾエート／ヒマシ油混合物１ｍｌ中に物質５０ｍｇが溶けた温度℃で表した。全ての場合に、エステル化していない化合物と比較して可溶性は著しく改善された。本発明のエステルの加水分解安定性についての試験強塩基性の条件下でのエステルの加水分解安定性は、この化合物が生理学的条件下で十分に安定であるかどうかの評価として用いられる。化合物１、３及び４それぞれ１０ｍｇを、ジオキサン１０ｍｌ中に２３℃で溶かし、１Ｎ苛性ソーダ水溶液１ｍｌを添加した。それぞれ１１の試料を取り出しｐＨ６に酸性化し、ＨＰＬＣでエステル：アルコールの割合を測定した。グラフで示した図中で、エステルの割合を鹸化時間の関数として示した。特にここで試験した化合物１、３及び４自体は強塩基性条件下で、対照化合物３に対して明らかに改善された著しく良好な安定性を示した。プロゲステロン拮抗作用の尺度としてのラットの流産試験試験の実施：試験動物として体重１９０〜２２０ｇの妊娠したラットを使用した。御した室（暗１０時間：明１４時間）中で２０℃の温度で維持し、標準飼料（ペレット状のアルトロミン（Altromin））で飼育し、適宜、水道水を飲ませた。物質の調剤：試験物質を担持液（０．９％ｗ／ｖの塩化ナトリウム溶液１００ｍｌ中Ｍｙｒｊ８５ｍｇ）中に懸濁させ、一日量（表参照）を０．５ｍｌの容量で経口投与した。試験方法：このラットを発情前期でペアリングし、妊娠の開始を毎日の膣粘膜採取物中での精子の検出により確認した（これは妊娠１日目に相当(dl p.c.)）。この動物を無作為化し、動物４〜５匹ごとの個々の投与量グループもしくは対照グループに分けた。妊娠の５〜７日目に試験物質を毎日投与した。９日目に膣粘膜採取を行い、動物をＣＯ₂ガスで殺した。評価：処理の効果を子宮の検査により調査した。着床の退縮及び病理的、出血性又は異常な卵子着床箇所を流産と評価した。化合物１〜６のラットの流産試験の結果を次の表にまとめた。対照化合物２は（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７α−［３−（３，３−ジメチル−１ −オキソブトキシ）−１−プロペニル］−１７β−ヒドロキシ−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，ｌ’：１０，９，１１］エストル−４−エン−３−オン（ＤＥ− Ａ４４３４４８８の例７）であり、この化合物は本発明の化合物１とは、エステルのアルカノイル基中の付加的メチル基により異なり、対照化合物３は既に記載した。ラットでのＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素（ＮＭＵ）−モデルにおける腫瘍成長の影響生物学的基礎：ラットのＮＭＵ誘導乳癌の成長は、エストロゲン及びゲスターゲンにより著しく依存し、プロラクチンにより僅かに依存する。エストロゲンアンタゴニスト及びプロゲステロンアンタゴニストは腫瘍成長の抑制を引き起こす。材料動物：メスのラット（sprague-Dawley）、生後５５日（ ±３）；グループあたり少なくとも９匹。適用種：試験物質：ｐ．ｏ．付形剤容量ｐ．ｏ．＝０．１ｍｌ／１００ｇ／日（ＮａＣｌ０．９％／Ｍｙｒｊ−５３０．０８５％）ＮＭＵｉ．ｖ．＝５０ｍｇ／ｋｇ／日：１．５ｍｌ／２００ｇ（ＮａＣｌ０．９％／Ｍｙｒｊ−５３０．０８５％）試験方法：動物に１回ＮＭＵ５０ｍｇ／ｋｇを投与した。引き続きこの動物を毎週１回触診により腫瘍発生を調査した。ＮＭＵ処理の約６〜８週後に、動物あたり１〜数個の腫瘍が発生した。１５０ｍｍ²／腫瘍／動物の最小サイズで、試験物質を用いた治療（１週間に６回）を開始し、体重及び腫瘍サイズ（ノギスを用いて；１週間に１回）の調査を行った。化合物１についての結果は、異なる投与量についてそれぞれ治療しない対照、卵巣摘出グループならびに対照化合物３の（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−（１−オキソ −２−メチルプロピル）−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１ ’：１０，９，１１］エストル−４−エン−３−オンと比較して次の図にグラフで示した。２つの試験は、本発明による化合物１が対照化合物３と比較して優れた腫瘍抑制効果を示すことを明らかに証明した。このことは僅かな構造的差異に基づき意外であった。ヒト乳癌セルラインＺＲ−７５に関する腫瘍抑制作用生物学的基礎：乳癌セルラインＺＲ−７５はエストロゲン−及びプロゲステロンレセプタ−陽性ヒトセルラインであり、これは一連の胸腺無形成ヌードマウス中に移植可能である。このセルラインは成長抑制するタモキシフェンの臨床における乳癌の標準療法に応答する。この場合使用したサブラインは長期間の治療期間後にタモキシフェン耐性を示した。材料動物：メスのｎｕ／ｎｕマウス、生後４週試験物質の調製及び適用：試験物質をベンジルベンゾエート及びヒマシ油（１＋４）中に溶かし、１回の用量を０．１ｍｌｓ．ｃ．の容量で適用した。この治療をインプラントの約７日後に開始した（定着した腫瘍の治療）。治療期間は最大１０週であった。試験方法：複数のドナー動物の腫瘍断片を動物の両側の脇腹ｓ．ｃ．にインプラントした。インプラントした日及び６０日に全ての動物にタモキシフェンを放出するペレット（５ｍｇ）をインプラントした。マウスを腫瘍のインプラントの７週間後に無作為化し、治療を開始し、８週間にわたり実施した。腫瘍成長はノギスを用いて腫瘍表面積の測定により決定した。腫瘍表面積は、腫瘍の最長の直径とそれと垂直に交わる直径との関から計算した。試験の終わりに、動物を殺し、腫瘍を取り出し、秤量した。評価：腫瘍成長の進行の抑制を、例１からの化合物について、未処理の対照グループと比較して次の図でグラフで示した。この結果は、既に試験管内試験において観察された著しく良好な抗腫瘍作用が生体内状況においても適用できることを示した。従って、一般式Ｉの新規の化合物は調剤学的に有益な作用物質である。この化合物はゲスターゲンレセプターと著しく親和性であり、強いアンチゲスターゲン特性を有する。この重要な生物学的効果は医学的目的に利用することができる。優れたアンチゲスターゲン活性を有するこの種の作用物質は、流産を引き起こすのに適している。それというのもこの作用物質は妊娠の維持のために必要なプロゲステロンをレセプターから追い出すためである。従って、この作用物質は性交後受精コントロールのための使用の観点で有用でかつ重要である。一般式Ｉの本発明による化合物は、女性の避妊のための調剤の製造のためにも適している（ＷＯ−Ａ９３／２３０２０）。この作用物質はさらにホルモン異常に対して、月経の発生及び出産誘導のための使用することができる。さらに、婦人学的領域での広範囲な適用分野は月経困難を伴う障害ならびに子宮内膜症である。さらに、本発明による化合物はホルモン依存性の癌の治療に最も適している。一般式Ｉの本発明によるアンチゲスターゲン作用の化合物は、アンチエストロゲン作用の化合物と一緒にホルモン依存性腫瘍の治療用の（ＥＰ−Ａ０３１０５４２）、出産誘導のための、妊娠中絶のためならびに婦人学的障害の治療（ＥＰ−Ａ０３１０５４１）のため及び女性の避妊（ＷＯ９６／1９９９７）のための医薬品の製造のためにも使用することができる。従って、本発明は調剤学的に認容性の、つまり使用した用量において毒性でない一般式Ｉの化合物をベースとし、場合によりアンチエストロゲンと組み合わせて、常用の助剤及び担持剤を一緒に含有する医薬品にも関する。最後に、本発明は一般式Ｉの化合物の、場合によりアンチエストロゲンと組み合わせた医薬品の製造のための使用にも関する。本発明による化合物は、製剤学において自体公知の方法で、経腸、経皮、腸管外又は局所適用のための医薬品に加工することができる。この化合物は錠剤、被覆錠剤、ゲルカプセル剤、顆粒剤、坐剤、埋め込み剤、注射用殺菌水溶液又は油性溶液、懸濁液又はエマルション、軟膏、クリーム、ゲル又は膣内系（例えばワギナルリング）又は子宮内系（ペッサリー、スパイラル）の形に加工することができる。これらの作用物質はこの場合製剤学的に常用の助剤、例えばアラビアゴム、タルク、デンプン、マンニット、メチルセルロース、ラクトース、界面活性剤、例えばTween又はMyrj、ステアリン酸マグネシウム、水性又は非水性担持剤、パラフィン誘導体、湿潤剤、分散剤、乳化剤、保存剤及び矯味用芳香剤（例えば香油）と混合することができる。投与単位は、作用物質約０．１〜１００ｍｇである。本発明による化合物の用量は、ヒトの場合１日あたり約０．１〜１０００ｍｇである。次の実施例は本発明をさらに詳説する：例１（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，ｌ’：１０，９，１１］エストル−４−エン−３−オン（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３ ’，２’，１’：１０，９，１１］エストル−４−エン−３−オン５．０ｇ（９．６２ｍｍｏｌ）（この製造はＤＥ−Ａ４２１６００４に詳細に記載されている）を２３℃で乾燥アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（ｐ．ａ．）５０ｍｌとピリジン（ｐ．ａ．）３０ｍｌからなる混合物中に溶かした。引き続き、イソ吉草酸無水物１．９９ｍｌ（９．９４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン２００ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、２３℃で１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ込み、１５分間後撹拌し、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び溶剤除去した後に得られた残留物にトルエンを添加し、真空中で濃縮し、ｎ−ヘキサン及び酢酸エチルからの混合物を用いる活性段階ＩＩＩの酸化アルミニウムのクロマトグラフィーで精製した。目的化合物５．４３ｇ（８．９９ｍｍｏｌ、９３．４％）が結晶質の固体として単離され、これを２３℃で酢酸エチルに溶かし、ジイソプロピルエーテルの添加によりゆっくりと沈殿させた。濾過及び乾燥の後に、融点１７４〜１７６℃の純粋な目的化合物５．１１ｇ（８．４６ｍｍｏｌ）８８．０％）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．５０（３Ｈ）、０．９８（６Ｈ）、１．１６（１Ｈ）、１．２４−１．４７（４Ｈ）、１．６５−２．３４（１２Ｈ）、２．３５−２．５２（２Ｈ）、２．５８（１Ｈ）、２．６５（１Ｈ）、３．０８（１Ｈ）、３．３１（１Ｈ）、３．３６（１Ｈ）、４．８９（１Ｈ）、５．１４（１Ｈ）、５．５３（１Ｈ）、５．７２（１Ｈ）、５．８９（１Ｈ）、７．３２（１Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．５５（１Ｈ）、７．７１（４Ｈ）ｐｐｍ。例２（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［４−（１−オキソ−２−メチルプロポキシ）−１−ブテニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストル−４−エン−３−オン（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［４−ヒドロキシ−１−ブテニル］−４’Ｈ−ナフト［３’ ，２’，１’：１０，９，１１］エストル−４−エン−３−オン１．５０ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）（これはＤＥ−Ａ４２１６００４に記載された方法と同様に製造）を例１と同様にイソ酪酸無水物を使用して反応させ、後処理及び精製の後に、目的化合物１．３３ｇ（２．２０ｍｍｏｌ、７９％）が無色の結晶質の固体として単離された。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．５１（３Ｈ）、１．０６−１．４５（４Ｈ）、１．１９（６Ｈ）、１．６３−２．１３（９Ｈ）、２．２８（１Ｈ）、２．４２（２Ｈ）、２．５３−２．７３（４Ｈ）、２．８２（１Ｈ）、２．９３（１Ｈ）、３．３２（１Ｈ）、３．３６（１Ｈ）、４．１７（２Ｈ）、５．５０（１Ｈ）、５．６６（１Ｈ）、５．８９（１Ｈ）、７．３２（１Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．５６（１Ｈ）、７．７１（４Ｈ）ｐｐｍ。例３（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７ａ−［４−（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−ブテニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストル−４−エン −３−オン（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［４−ヒドロキシ−１−ブテニル］−４’Ｈ−ナフト［３’ ，２’，１’：１０，９，１１］エストル−４−エン−３−オン１．５ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）（これはＤＥ−Ａ４２１６００４に記載された方法と同様に製造）を例１と同様に反応させ、後処理及び精製の後に、目的化合物１．３０ｇ（２．１０mmｏｌ、７５％）が無色の結晶質の固体として単離された。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．５０（３Ｈ）、０．９８（６Ｈ）、１．０７−１．４６（４Ｈ）、１．５６−２．３５（１３Ｈ）、２．３５−２．５３（２Ｈ）、２．５３−２．７３（３Ｈ）、２．８１（１Ｈ）、２．９０（１Ｈ）、３．３１（１Ｈ）、３．３５（１Ｈ）、４．１７（２Ｈ）、５．５０（１Ｈ）、５．６７（１Ｈ）、５．９０（１Ｈ）、７．３２（１Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．５７（１Ｈ）、７．７１（４Ｈ）ｐｐｍ。例４（Ｚ）−９，１１α−ジヒドロ−６’−（４−フルオロフェニル）−１７β− ヒドロキシ−１７α−［４−（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−ブテニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，ｌ’：１０，９，１１］エストル−４−エン−３−オン（Ｚ）−９，１１α−ジヒドロ−６’（４−フルオロフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−［４-ヒドロキシ−１−ブテニル］−４’Ｈ−ナフト［３’ ，２’，１’：１０，９，１１］エストル−４−エン−３−オン４６５mｇ（０．８７ｍｍｏｌ）（これはＤＥ−Ａ４２１６００４に記載された方法と同様に製造）を例１と同様に反応させ、後処理及び精製の後に、目的化合物５１２ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ、９６％）が無色の結晶質の固体として単離された。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．５１（３Ｈ）、０．９８（６Ｈ）、１．１５（１Ｈ）、１．２３−１．４５（３Ｈ）、１．６３−２．３３（１３Ｈ）、２．３３−２．５４（２Ｈ）、２．５４−２．７３（３Ｈ）、２．８０（１Ｈ）、２．９１（１Ｈ）、３．３１（１Ｈ）、３．３５（１Ｈ）、４．１７（２Ｈ）、５．５０（１Ｈ）、５．６７（１Ｈ）、５．８８（１Ｈ）、７．１２（２Ｈ）、７．２６（１Ｈ）、７．３７（１Ｈ）、７．５０（１Ｈ）、７．７５（２Ｈ）ｐｐｍ。例５（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３ ’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン５０ｍｇ（９７μｍｏｌ）（これはＤＥ−Ａ４２１６００４に記載された方法と同様に製造）を例１と同様に反応させ、後処理及び精製の後に、目的化合物４７ｍｇ（７８μｍｏｌ、８０％）が無色の結晶質の固体として単離された。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．５２（３Ｈ）、０．９９（６Ｈ）、１．２４（１Ｈ）、１．４２（１Ｈ）、１．７３（１Ｈ）、１．９０（１Ｈ）、１．９８−２．３５（８Ｈ）、２．３５−２．５３（２Ｈ）、２．５３−２．７５（２Ｈ）、２．８２（１Ｈ）、３．１０（１Ｈ）、３．３２（１Ｈ）、３．４０（１Ｈ）、５．０２（２Ｈ）、５．６１（２Ｈ）、５．６９（１Ｈ）、５．８９（２Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．５２（１Ｈ）、７．７０（４Ｈ）ｐｐｍ。例６（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−（１−オキソ−３−メチルプロポキシ）−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３ ’，２’，１’：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン５０ｍｇ（９７μｍｏｌ）（これはＤＥ−Ａ４２１６００４に記載された方法と同様に製造）を例１と同様にイソ酪酸無水物と反応させ、後処理及び精製の後に、目的化合物３１ｍｇ（５３μｍｏｌ、５５％）が無色の結晶質の固体として単離された。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝０．５３（３Ｈ）、１．２０（６Ｈ）、１．２６（１Ｈ）、１．４３（１Ｈ）、１．７３（１Ｈ）、１．９１（１Ｈ）、２．００−２．２１（４Ｈ）、２．２８（１Ｈ）、２．４４（２Ｈ）、２．５３−２．７５（３Ｈ）、２．８１（１Ｈ）、３．０８（１Ｈ）、３．３２（１Ｈ）、３．４１（１Ｈ）、５．０１（２Ｈ）、５．６２（２Ｈ）、５．７０（１Ｈ）、５．９０（２Ｈ）、７．３１（１Ｈ）、７．４２（１Ｈ）、７．５２（１Ｈ）、７．７０（４Ｈ）ｐｐｍ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ギュンターネーフドイツ連邦共和国ベルリンマルクグラフ―アルブレヒト―シュトラーセ４ (72)発明者エックハルトオットードイツ連邦共和国ベルリンモルトケシュトラーセ 48 (72)発明者クリストフクヴァリスドイツ連邦共和国ベルリンロッバーシュタイク７アー (72)発明者マーティンシュナイダードイツ連邦共和国ベルリンシュルーフゼーシュトラーセ６アー

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、ｍは１又は２を表し、ｎは０又は１を表し、ＸはＦ又はＣＮを表し、炭素原子１５と１６との間の点線は場合により存在する二重結合を表す］で示されるステロイドエステル、ただし、化合物（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−（１−オキソ −２−メチルプロポキシ）−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストル−４−エン−３−オンを除く。２．（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β −ヒドロキシ−１７α−［３−（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストル−４ −エン−３−オン（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１ａ−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［４−（１−オキソ−３−メチルプロポキシ）−１−ブテニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’１０，９，１１］エストル−４−エン −３−オン（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１ａ−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［４−（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−ブテニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’：１０，９，１１］エストル−４−エン −３−オン（Ｚ）−９，１１α−ジヒドロ−６’−（４−フルオロフェニル）−１７β− ヒドロキシ−１７α−［４−（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−ブテニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’１０，９，１１］エストル−４−エン −３−オン（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−（１−オキソ−３−メチルブトキシ）−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’１０，９，１１］エストラ−４，１５ −ジエン−３−オン（Ｚ）−６’−（４−シアンフェニル）−９，１１α−ジヒドロ−１７β−ヒドロキシ−１７α−［３−（１−オキソ−２−メチルプロポキシ）−１−プロペニル］−４’Ｈ−ナフト［３’，２’，１’ ：１０，９，１１］エストラ−４，１５−ジエン−３−オン。３．ｍが１の値である、請求項１記載の化合物。４．ｍが２の値である、請求項１記載の化合物。５．ｎが１の値である、請求項１記載の化合物。６．ｎが０の値である、請求項１記載の化合物。７．Ｘがニトリル基を表す、請求項１記載の化合物。８．Ｘがフッ素原子を表す、請求項１記載の化合物。９．炭素原子１５と１６との間に単結合が存在する、請求項１記載の化合物。１０．炭素原子１５と１６との間に二重結合が存在する、請求項１記載の化合物。１１．請求項１記載の一般式Ｉのステロイドエステルの製造方法において、遊離ヒドロキシル基を有し、かつｍ、Ｘ及び炭素原子１５と１６との間の点線は式Ｉに記載したものを表す式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの酸無水物又は式ＩＶの酸塩化物（式中、ｎは０又は１の値を有する）でエステル化することを特徴とするステロイドエステルの製造方法。１２．請求項１記載の一般式Ｉの少なくとも１種の化合物ならびに調剤学的に認容性の担持剤を含有する医薬品。１３．請求項１記載の一般式Ｉの化合物の医薬品の製造のための使用。