TW411345B

TW411345B - 19-nor-pregnene derivatives having progestational properties and devoid of residual androgenic activity, and their pharmaceutical compositions

Info

Publication number: TW411345B
Application number: TW086100511A
Authority: TW
Inventors: Alain Piasco; Jean Lafay; Remi Delansorne; Jacques Paris; Jean-Claude Pascal
Original assignee: Theramex
Priority date: 1996-01-22
Filing date: 1997-01-18
Publication date: 2000-11-11
Also published as: IL125379A; CZ292047B6; CO4810230A1; KR19990081895A; PL185608B1; ZA97521B; JO1971B1; NO309572B1; BR9707064A; EE9800219A; GR3031954T3; PL327998A1; IS1902B; KR100396902B1; AR005500A1; EE03692B1; RU2166509C2; PE55998A1; CN1187366C; HU221796B1

Description

瘘專利申請案._一 α7、γ 土之說％書修正頁(8卞牟) 丨B7_丨. : 五、發明説明（v ) 本發明係有關經取代之1 9 -去甲·雌缔街生物，製備此等化合物之方法，及含此等化合物之醫藥级合物。. 根據本發明化合物具有專一且強力之助孕性質，且不各殘留雄激素活性。 1，2 -位置經取代之1 9 -去曱-雌烯衍生物已説明於文獻中。例如：FR-A-1 525 916係有關叙備如下式化合物之方法：

Ac 其中R爲氫或醯基殘基如：乙醯基或己醯基。此外，6 -位置經取代之1 9 -去甲-雌烯衍生物已説明於下列文獻： *FR-A- 1 524 013係有關得自如下式4-雌烯_3,2〇_二嗣之3 -烯醇醚雌烷衍生物 ’ (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} ，17 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH,Z I C—0

本紙中國國( CNS > A4· U10X297公釐） ^-----

本紙中國國( CNS > A4· U10X297公釐） ^----- [A7 IB7 絲緣賴號專利水請-案中文説明書修正頁(87年10月）五、發明説明（2 其中提及6 α -曱基-17α -羥基-4-雌烯-3,20 -二酮； *DE-A-2 148 261係説明製備如下式6 α -甲基-19-去甲 -雌缔之方法：

OCORj 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製其中爲氫或甲基且烷基：或 *BE 757 285，係有關含3,20-二氧-6 α -甲基-17 α -乙 S&氧基-19 -去甲- △* -雕烯。然而如上述説明之丨9 -去甲-雌烯衍生物通常具有雄激素副作用。另一方面，17α，2〇 -亞異丙基二氧_4,5，閉聯_3_雌炔· 5 -酮轉化成6,6 -二甲基-17 〇r_羥基孕酮之反應已揭示於美國 3,891，677。申請者現已發現，在丨_、2_、K2_及/或6_位置上具有至少2個取代基之19_去甲—雌烯衍生物展現強效助孕活性 ’同時不會殘留雄激素活性。本發明第-方面包括如下通式⑴代表之化合物,· -5 木紙張尺度1¾财ϋ时辟(i) 釐 [A7 IB7 絲緣賴號專利水請-案中文説明書修正頁(87年10月）五、發明説明（2 其中提及6 α -曱基-17α -羥基-4-雌烯-3,20 -二酮； *DE-A-2 148 261係説明製備如下式6 α -甲基-19-去甲 -雌缔之方法：

OCORj 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製其中爲氫或甲基且烷基：或 *BE 757 285，係有關含3,20-二氧-6 α -甲基-17 α -乙 S&氧基-19 -去甲- △* -雕烯。然而如上述説明之丨9 -去甲-雌烯衍生物通常具有雄激素副作用。另一方面，17α，2〇 -亞異丙基二氧_4,5，閉聯_3_雌炔· 5 -酮轉化成6,6 -二甲基-17 〇r_羥基孕酮之反應已揭示於美國 3,891，677。申請者現已發現，在丨_、2_、K2_及/或6_位置上具有至少2個取代基之19_去甲—雌烯衍生物展現強效助孕活性 ’同時不會殘留雄激素活性。本發明第-方面包括如下通式⑴代表之化合物,· -5 木紙張尺度1¾财ϋ时辟(i) 釐 411345 第86100511號專利申請案中文説明書修正貢(S7年1〇月） B7

:87. iH 五、發明説明（5 ；：反應圖經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐} ^ ^五、發明説明（

0

經濟部中央標率局員工消費合作社印製其中： _ nn糾6分別代表氫或(Ci_c6)境基，:基5 1 6)燒基或·C〇R7基團，其％爲(Cl·。 II爲0或1，且 X爲氧或經亞胺基，但其限制條件爲當n = 0時，R 1 與R4中至少二者不爲氫，且當11=1時，R)R4不同時爲氫。本又中所使用之"烷基"—詞係指直鏈或分支之飽和烴基如例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基與己基。本文中所使用之-C0R7基團，其中％爲（（：1_(：6)烷基包括例如：己酷基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、第三丁酷基、戊醯基與己醯基，以乙醯基較佳。較佳式（I)化合物爲彼等其中Rl、R2與R0爲氫，尺^與尺斗爲（Ci-C6)燒基’ R5爲-COR7基團’且η爲0，以彼等其中 X爲氧之化合物較佳。亦較佳爲式（I)化合物，其中R 、 6 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 A7

411345 第86100511號專利申請案中文説明書修正頁(S7年:L0+月）五、發明説明（9 化合物（9)(R〖=H或貌基，R_2 = H或貌基，n = 〇或1)轉化成其硬燒基埽醇酸，並於回流乙腊中，經乙酸纪脱氫，產生化合物（10)。或者’可採用上述化合物（7)所述之類似方法，經溴化後’脱除氫溴基，引進4,5 -雙鍵。化合物 (10)與羥胺鹽酸鹽於二氧陸圜與吡啶之混合物中縮合，產生化合物（；1 1)。根據本發明化合物具有專一且強力之助孕性質。因此’ 彼等適用於治療各種不同與雌激素/助孕酮不平衡有關之内分泌-婦科疾病，包括：月經異常（月經過少、月經過稀、二次停經、經前緊張、頭痛、水滯留、情绪改變）、乳房病變（周期性乳腺痛、良性乳房疾病、乳瘤）、子宮内膜疾病（增殖 '轉成惡性前之腫瘤）；或與需要抑制親性腺/性腺分泌有關之病症：婦女之子宮内膜炎、多囊.性卵巢症候群、男性之攝護腺疾病。另—方面，根據本發明化合物可用爲避孕劑，其可單獨使用或併用有效量之性類固醇如：雌二醇、乙炔基雌二醇或睪口自同，且在知經後婦女之激素置換療法中，同樣可單獨使用或併用雌激素。 ’ 根據本發明化合物之助孕活性主要可分兩種專一性實驗模式分析：在活體外對孕酮受體（PR)之親和性，及在兔子宮活體内之子宮内膜轉形作用。 —人〜P R很谷易自培養之τ 4 7 _ D細胞株中大量取得（Μ , Β . 旲克斯（Mockus)等人，End〇cdn〇1〇gy，1982，η〇，。對人類T47_D細胞pR之相對結合親和 --------參-----^1T------,Λ {請先閲讀背面之注意事項再填寫衣頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作. 社印製 -12-

411345 A7 B7 4 經濟部中央操準局員工消費合作社印製五、發明説明（狄2、R4與R6爲氫，且H(Cl_c6)燒基，r5馬、◦ 團JLn爲1。其他較佳式（丨）化合物爲其中^與尺^焉/^反7義爲（CrC6)烷基，反5爲_C0R7基團且η爲〇。後者中，，长3 等其中Ri爲氫且尺2爲（CrC：6)烷基及彼等其中汉丨爲^， C6)燒基且R_2爲氫者亦較佳，以彼等其中X爲氧者特別^ 根據本發明另一方面，係有關一種製備式（1)化合物之方法：其可依下列反應圖製備，其中R丨、r2、r3、：r4、尺5 、、η與X如上述之相同定義。本纸氐尺度適用中國國家標牟（CNS ) Μ規格（210x297公釐）蟲古1,0511¾:專利中請案中文説明書修正頁(S7泰1.0.丹)·' A7 五、發明説明（1〇

I binding affinities; RBA)性係依過去曾説明之方法測定（J .包特拉（Botella)等人，J. Steroid Biochem，Molec. Biol·，1994, 50, 41-47)，採用[3H]-ORG 2058作爲已標識之專一性配位體 (G .佛來許曼（Fleischmann)與 Μ .畢特（8€&1:〇),6丨〇£；11丨111.6丨〇卩11丫3· Acta, 1978, 540,500-517)，及使用諾美克醇（nomegestrol)乙酸鹽作爲非放射活性參考性助孕素。.競爭性培養係依1 /2n稀釋法，在4至256 nM之間選擇6種不同濃度之非標識之類固醇，相對2 nM [3H]-ORG 2058，於4°C下進行3小時。每次實驗均製成置換曲線，計算每條曲線上抑制5 0% [3 H]-◦ RG 2〇58之專一性結合作用時之濃度（IC50)。表1 :對人類T 4 7 - D細胞孕酮受體之相對結合親和性（RB A) 助孕素(progestin) IC,n(a) nM RBA 語美克醇乙酸鹽(Nomegestrol acetate ) 8.9±2.0 ⑻ 100% 實例1化合物 27.8±2.0 ⑷ 32% 實例4化合物 22.8 土 1.7 ⑷ 39% 實例5化合物 17.7±2.4 ⑷ 50% 平均値±s (η)實驗次數經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 自從三十年代中期，即有標準化之活體内專一性醫藥試驗，用於檢測及定量分析假妊娠活性：其係根據經投與雌激素之未成熟雌兔之子宮對極微量助孕素即有反應之性質，使典型之子宮内膜轉形成密集重疊且交錯之所謂"紗網 "(dentelle )内皮結構。原始之試驗過程包括投與6天雌激素 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 411345 第86100511號專利申請案中文説明書修正貢(S7年1〇月） B7

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐} 411345 第跖1〇〇511號專利申释.棄~一中文說明書修正頁(S1年邛月五、發明説明（11 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (雌二醇苯甲酸鹽之總皮下劑量爲3〇微克/隻兔子），隨後以孕前劑處理5天，此過程早在i 93 〇年即由C.克勞伯格 (Clauberg)，Zenter· Gynakol. 1930，54，2757-2770 設計。用來分析”紗網"結構"顯微外觀強度之半定量分級法係由 M.K.麥克菲爾（McPhail)，J，Physiol.(倫敦），1934，83, 145-156建立’整個克勞伯格-麥克菲爾方法已常用於活體内篩選可能具有助孕活性之類固醇，且仍爲任何新穎孕酮如：諾克美（norgestimate)(A.菲律浦（Phillips)等人， Contraception, 1987，36，181-192)或狄索克（desogestrel)(J. 凡得菲斯（Van der Vies)與 J.狄菲斯（De visser)，Arzneim. Forsch./Drug Res·，1983, 33, 23 1-236)之基本激素形態之一邱份0 , 助孕效力與謗發紗網結構之最大刺激量之一半時（亦即記錄到平均麥克菲爾等級爲2)所需劑量呈相反相關性。此 E D 5 0係由劑量一效應曲線上推算出來，丑以總劑量/隻兔子/ 5天表示。所有化合物均呈含於羧基-甲基纖維素容液中之懸浮液，利用胃管經口投藥後試驗。所投與之最大劑量爲1毫克，大約相當於諾美克醇乙酸鹽之£〇5〇之5倍，後者係一種強效口服活性之衍生自I 9_去曱孕酮之助孕素 (J.巴里斯（Paris)等人，Arzneim. Forsch/Drug Res., 1983、 33, 710-715)。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公楚） (請先閎請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作钍印製 411345 A7 ~一 - *** ___________ B7 五、發明説明（6 ). 化:物（5)’其中R3與尺4爲（Ci-C^)烷基之製法如下： ^ w為（1 )係採用類似DE-A-2 148 261所述之方法製備》若其中R 5 - - COR?時’其係於乙醇與四氩咬喃之混合物中’經氣氧化鋼皂化。產物1(R5 = H)之分離係先於水中沉與析出後’於醇中（以甲醇或乙醇較佳）結晶。然後，溶於甲苯中’在其中添加1至10莫耳當量乙二醇，以5莫耳當量較佳正甲敗·二乙醋及觸媒量對甲苯績酸。反應混合物於約20至80°C溫度下，以4〇。(：較佳，攪拌約2至8小時。反應混合物冷卻’到至冰水中，以合適之有機溶劑萃取。蒸發溶劑後所得殘質經結晶或急驟層析法純化，產生化合物 (2)。於二氣甲烷中，以5 -氣過氧苯甲酸（MCPBA )處理化合物 (2 )，產生5，6 -環氧乙烷（3 )之混合物，經結晶或急驟層析法分離。添加過量R 4 _鎂-鹵化物至含化合物（3 )之四氫咬喃中，於約20°C至60°C之溫度下約8小時，以氣化銨溶液處 ♦ 理反應混合物，以甲苯萃取，蒸發溶劑，產生化合物⑷。脱除保護基團後，由第三羥基脱水，產生化合物（5 )，其可視需要依類固醇化學上已知之酯化法酯化，或根據威廉遜（Williamson)醚合成法之一般方法’經烷基鹵化物烷化，如B.G.茲班希克（Zupancic)與M_索晋希克（Sopcic) ’ Synthesis, 1979, 123 或 D.R.班尼狄克（Benedict)等人.， Synthesis，1979, 428-9 所述之方法。化合物（6)，其中R3爲（q-C6)炫基且尺4爲氫’可依下列方法製備： -9- . 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί〇Χ297公疫） (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

4絲3451號專利申語亲. »4τ -V ¥ 抑去/女 ~r ·?γ,γ>」 j a/L, -& i'i> -u- p{ 'vc i 五、發明説明（12 )

9,7. \〇. ^ J3__i 孕酮 & J Λα W ^ ψ- Xj, ^ Vi £〇5。（3)微克/隻兔子/5天 (η) ------ 【相對活性諾美克醇乙酸鹽 170±41 (5) 100% 實例I 152±28 (3) *_ 112% 實例4 66士11 ⑵ 258% 實例5 >750 ±6.0 ⑴ <17% 〇)平均値土s.e.m. ; (n)實驗次數殘留之雄激素效力爲評估任何新穎助孕素之重要特性，因爲其可高度預期對婦女之雄激素副作用。已有一種標準化之雄激素活性醫藥模式，用於在未成熟之閹割之雄氣體内篩選類固醇或相關化合物，其係投藥I 〇天後，以腹部攝護腺及精囊肥大爲試驗終點（R.I.道夫曼（D〇rfman)，，，激素

研究方法"（Methods in Hormone Research)，第 2 卷，儉敦學院出版社（London Academic Press), 1962 : 275-3 13 ; A G 希格（Hilgar)與D . J .胡莫（Η疆mel)，雄激素與肌凝蛋白内分泌生物分析數據（Androgenic and Myogenic Endocrine 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂

Bioassay Data)，美國衛生部，敎育與福利處，華盛镇特區 (U.S. Department of Health, Education and Welfare,

Washington D.C·)，1964)。甲羥助孕酮乙酸鹽爲6 a -甲基雖晞f;f生物’其除了其主要助孕活性外，並已知其具有微弱雄激素性質（M.道斯克（Tausk)與J.狄菲斯（De Visser), 國際醫藥與療法大全"（International Encyclopedia Pharmacology and Therapeutics)，第 4 8 節：助孕酮、助孕劑 -15- 本紙張尺度通用中國囯家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標华局員工消费合作社印裝 41;345 - 五、發明説明（7 ) 呈5 >5 - Η組態之化合物（6)之製法可由化合物（丨）或（5 )，於四氫呋喃、乙酸或醇（如：曱醇、乙醇或丙醇）中，以叙或鈀或鉑衍生物進行氫化作用，呈5 β Η組態之化合物（6 )之製法可由化合物（1)或（5 )與連二亞硫酸鈉，採用F.甘普斯（Camps)等人，Tetrahedron

Lett·，1986, 42 η- 16, 4603-4609或11.3.狄倫（〇1^11〇11)等人， Tetrahedron Lett.，1995, 36, η· 7, U07-8 所述之方法進行化學還原。式（I)化合物之製法如下：由化合物（6)根據已知技術溴化後，脱除氫溴基（Y J阿布-哈奇（Abul-Hajj), J. Org. Chrm‘，1986, 51, 3059-61 ; C. 狄拉希（Djerassi)與 C.R.索茲（Sch〇lz)，j Am. Chem. s〇C,， 1948, 417 ; R.喬利（j〇iy)等人，Bull. s〇c. Chim. Fr., 1957, 366，產生化合物（7)(1^=1^ = 1^)。化合物5(Rs = h)可轉化成其20,20 -乙烷二氧衍生物，然轉化成其2-經基亞甲基鈉鹽’並依1界.艾華特（Atwater) 等人述於J. 〇rg. Chem.，1961，23, 3077-83之方法，使用烷基填化物如：甲基破、乙基破或丙基碘燒化，產生化合物 (lOMR^H，R2 =烷基，n = 0)。可視需要’由化合物（l〇)(Ri = H，R2 =烷基，n = 0)之 4，5 -雙鍵之氫化作用進行化學還原，然後溴化/脱除氫溴基，產生化合物（7)(Rl=H，r2 =烷基）。於銷催化下（例如：Cul、CuCl或CuCN)，添加二烷基铜酸經或相應之烷基鎂鹵化物至化合物（7)(R^ = R2 = H)上一___ -10- 本纸银又度適用中S國家標準（CNS ) M規格（加幻97公澄） (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁)

五發明説明（13 )

及避孕劑（Progesterone、 Progestational Drugs and Antifertility Agents) ’第II卷’牛津普格蒙出版社（〇xf〇rD，pergamQn Press)，1972 : 35-216) 此獲選爲試驗根據本發明某些化合物之殘留雄激素活性之7參考化合物。以未成熟之閹剖雄鼠模式’利用胃管（Ρ 〇 )試驗實例i至4 化合物之殘留雄激素活性’分別與甲幾助孕酿j乙酸鹽及赛晋特酮乙酸鹽（cyproterone acetate ) ( 1，2 α -環亞甲基雌晞衍生物’具強效助孕活性）比較；利用皮下注射（s C )，使用睪固酮作爲標準雄激素劑。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製每組8隻動物之平均値土s.e.m.; ns :與對照組無統計上之差異表4 :實例4化合物之殘留雄激素活性類固醇劑量 (毫克/隻動物/天) 腹邵攝護腺(毫克) 精囊(毫克）閹割對照組 11‘8±0.6 10.4±0.6 睪固醇,SC 0.05 80.9±3.4*料 79.0±5.3*** 塞普特酮乙酸鹽，PO 20 lS.SilJ5*5 11.3±0.6 ns 實例4, PO 20 12.1 ±0,4 ns 11.2 ±0.5 ns 類固醇劑量 (毫克/隻動物/天) 腹部攝護腺(毫克) 秦囊(毫克）閹割對照組 - 12·0±0·9 12.3 ±0.7 睪固醇，SC 0.05 90.4±4.4*** 90.3 土 6.7*** 曱經助孕酮乙酸鹽,ΡΟ 20 29.1±1.4*** 19.9±1.8** 實例1, Ρ〇 20 13·0±0·3 ns 10.4+0.5 ns p <0.01 JL * * * p <0,00 1 -16 本紙伕尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210X297公釐} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411345 A7 _^_B7^ 五、發明説明（8 ) ’產生化合物（2)(R〗 =烷基），其可採用類固醇化學上習知引進4,5-雙鍵之技術，轉化成化合物（10)(Ri=烷基， R 2 = Η，η = 0)’或利用脱氫化或溴化/脱除氫溴基之反應，轉化成化合物7(R! =烷基，RfH)。化合物（12)之位置 2 -亦可依類似方法燒化，產生化合物基，^ = 0) ，然後依上述轉化成化合物（7)(1^=1^ =虎基）。化合物（9)(1^ = 11或垸基，R2 = fj娱：基，n=i)之製法係由化合物（R i = Η或烷基’ R 2，Η或烷基）與二甲基氧化锍甲基化物反應，後項反應构則由三甲基氧化統琪化物（最好與鹼）與氫化鈉，於四氫呋喃、二甲基甲醯胺或二甲基亞颯中反應製得。化合物（9 )亦可由化合物（7 )與重氮甲烷，經起或銅衍生物催化反應後製得。或者，化合物（7)( R 1=： η或烷基’ R/H或烷基）可於氯化鈽之存在下，經氫硼化鈉還原成化合物（8 ) (R L = Η或烷基’ R 2 = η或烷基），然後根據各種已知方法進行西門子-史密斯反應（simrnons_smith reaction )( Η，E .西門子（S°immons )與 R . D .史密斯（Smith), J. Am，Chem. Soc·，1958, 80, 53 23; H.E.西門子與 R.D.史密斯， J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 4256 ； Org. Synthesis, 1961, 41，72 : J. Furukawa等人，Tetrahdron Lett., 1966，3353 ; J. Furukawa 等人，Tetrahdron, 1968，24，53 ; S.E.丹麥克 (Denmark)與愛德華（EdwardshJOrgChem Bw，％， 6974-81) 〇化合物（8 )之3 -羥基經各種不同氧化劑（如：c r 〇 3 /吡啶）氧化，產生化合物（9 )。 ____ _ *11 . ，張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公瘦)~一 II—^Q裝|~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂第86100511號專ί 五、發明説明（Μ 广 ο 尽 J ~~—卜”補si V.— I — 每组7或8隻動物之平均値± sem·; "*p<0.001 ; ns :與對照組無統計上之差異 P<0.05 且經濟部中央標導局員工消費合作社印裝實例丨與4化合物對附隨之雄性性器官之生長完全無活性 (衣3與4 )。赛晋特酮乙酸鹽之刺激效果非常微弱，且在較寬4統計顯著性上，僅限於腹部攝護腺（表4)，而甲羥助孕酮乙酸鹽則使這二個器官接近二倍大之重量（表3)。因此根據本發明化合物爲強效助孕g同，不會殘留任何雄激素活性。根據本發明另一方面係有關含有效量式化合物之醫藥組合物，其混合適量醫藥上可接受之賦形劑。該组合物尚可包含有效量雌激素。本發明另一方面包括—種治療或預防内分泌-婦科疾病. 之方法，及一種抑制親性腺/性腺分泌之方法。根據本發明之化合物可對上述各病症投與醫療有效劑量。本文所述活性化合物之投藥可利用類似病症所使用藥劑之任何可接受之藥途徑進行。根據本發明化合物之一般必要每曰劑量爲每天每公斤體重0,001至1毫克式（1)化合物之範園内β大多數病症在每天0.002至0.2毫克/公斤體重之劑量程度下之治療有反應》因此’投藥給5 〇公斤重的人時，劑量範園將在每天約 1毫克，以每天約0.1至1 〇毫克較佳。根據疾病之專一臨床狀態而定，可利用任何可接受之全身性傳迗系統投藥，例如：經口途徑或非經腸式途徑，如 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格UlO X W7公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - A7

蟲古1,0511¾:專利中請案中文説明書修正頁(S7泰1.0.丹)·' A7 五、發明説明（1〇

I binding affinities; RBA)性係依過去曾説明之方法測定（J .包特拉（Botella)等人，J. Steroid Biochem，Molec. Biol·，1994, 50, 41-47)，採用[3H]-ORG 2058作爲已標識之專一性配位體 (G .佛來許曼（Fleischmann)與 Μ .畢特（8€&1:〇),6丨〇£；11丨111.6丨〇卩11丫3· Acta, 1978, 540,500-517)，及使用諾美克醇（nomegestrol)乙酸鹽作爲非放射活性參考性助孕素。.競爭性培養係依1 /2n稀釋法，在4至256 nM之間選擇6種不同濃度之非標識之類固醇，相對2 nM [3H]-ORG 2058，於4°C下進行3小時。每次實驗均製成置換曲線，計算每條曲線上抑制5 0% [3 H]-◦ RG 2〇58之專一性結合作用時之濃度（IC50)。表1 :對人類T 4 7 - D細胞孕酮受體之相對結合親和性（RB A) 助孕素(progestin) IC,n(a) nM RBA 語美克醇乙酸鹽(Nomegestrol acetate ) 8.9±2.0 ⑻ 100% 實例1化合物 27.8±2.0 ⑷ 32% 實例4化合物 22.8 土 1.7 ⑷ 39% 實例5化合物 17.7±2.4 ⑷ 50% 平均値±s (η)實驗次數經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 自從三十年代中期，即有標準化之活體内專一性醫藥試驗，用於檢測及定量分析假妊娠活性：其係根據經投與雌激素之未成熟雌兔之子宮對極微量助孕素即有反應之性質，使典型之子宮内膜轉形成密集重疊且交錯之所謂"紗網 "(dentelle )内皮結構。原始之試驗過程包括投與6天雌激素 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 411345 第跖1〇〇511號專利申释.棄~一中文說明書修正頁(S1年邛月五、發明説明（11 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (雌二醇苯甲酸鹽之總皮下劑量爲3〇微克/隻兔子），隨後以孕前劑處理5天，此過程早在i 93 〇年即由C.克勞伯格 (Clauberg)，Zenter· Gynakol. 1930，54，2757-2770 設計。用來分析”紗網"結構"顯微外觀強度之半定量分級法係由 M.K.麥克菲爾（McPhail)，J，Physiol.(倫敦），1934，83, 145-156建立’整個克勞伯格-麥克菲爾方法已常用於活體内篩選可能具有助孕活性之類固醇，且仍爲任何新穎孕酮如：諾克美（norgestimate)(A.菲律浦（Phillips)等人， Contraception, 1987，36，181-192)或狄索克（desogestrel)(J. 凡得菲斯（Van der Vies)與 J.狄菲斯（De visser)，Arzneim. Forsch./Drug Res·，1983, 33, 23 1-236)之基本激素形態之一邱份0 , 助孕效力與謗發紗網結構之最大刺激量之一半時（亦即記錄到平均麥克菲爾等級爲2)所需劑量呈相反相關性。此 E D 5 0係由劑量一效應曲線上推算出來，丑以總劑量/隻兔子/ 5天表示。所有化合物均呈含於羧基-甲基纖維素容液中之懸浮液，利用胃管經口投藥後試驗。所投與之最大劑量爲1毫克，大約相當於諾美克醇乙酸鹽之£〇5〇之5倍，後者係一種強效口服活性之衍生自I 9_去曱孕酮之助孕素 (J.巴里斯（Paris)等人，Arzneim. Forsch/Drug Res., 1983、 33, 710-715)。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公楚） (請先閎請背面之注意事項再填寫本頁) 4絲3451號專利申語亲. »4τ -V ¥ 抑去/女 ~r ·?γ,γ>」 j a/L, -& i'i> -u- p{ 'vc i 五、發明説明（12 )

Washington D.C·)，1964)。甲羥助孕酮乙酸鹽爲6 a -甲基雖晞f;f生物’其除了其主要助孕活性外，並已知其具有微弱雄激素性質（M.道斯克（Tausk)與J.狄菲斯（De Visser), 國際醫藥與療法大全"（International Encyclopedia Pharmacology and Therapeutics)，第 4 8 節：助孕酮、助孕劑 -15- 本紙張尺度通用中國囯家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）五發明説明（13 )

及避孕劑（Progesterone、 Progestational Drugs and Antifertility Agents) ’第II卷’牛津普格蒙出版社（〇xf〇rD，pergamQn Press)，1972 : 35-216) 此獲選爲試驗根據本發明某些化合物之殘留雄激素活性之7參考化合物。以未成熟之閹剖雄鼠模式’利用胃管（Ρ 〇 )試驗實例i至4 化合物之殘留雄激素活性’分別與甲幾助孕酿j乙酸鹽及赛晋特酮乙酸鹽（cyproterone acetate ) ( 1，2 α -環亞甲基雌晞衍生物’具強效助孕活性）比較；利用皮下注射（s C )，使用睪固酮作爲標準雄激素劑。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製每組8隻動物之平均値土s.e.m.; ns :與對照組無統計上之差異表4 :實例4化合物之殘留雄激素活性類固醇劑量 (毫克/隻動物/天) 腹邵攝護腺(毫克) 精囊(毫克）閹割對照組 11‘8±0.6 10.4±0.6 睪固醇,SC 0.05 80.9±3.4*料 79.0±5.3*** 塞普特酮乙酸鹽，PO 20 lS.SilJ5*5 11.3±0.6 ns 實例4, PO 20 12.1 ±0,4 ns 11.2 ±0.5 ns 類固醇劑量 (毫克/隻動物/天) 腹部攝護腺(毫克) 秦囊(毫克）閹割對照組 - 12·0±0·9 12.3 ±0.7 睪固醇，SC 0.05 90.4±4.4*** 90.3 土 6.7*** 曱經助孕酮乙酸鹽,ΡΟ 20 29.1±1.4*** 19.9±1.8** 實例1, Ρ〇 20 13·0±0·3 ns 10.4+0.5 ns p <0.01 JL * * * p <0,00 1 -16 本紙伕尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210X297公釐} 第86100511號專ί 五、發明説明（Μ 广 ο 尽 J ~~—卜”補si V.— I — 每组7或8隻動物之平均値± sem·; "*p<0.001 ; ns :與對照組無統計上之差異 P<0.05 且經濟部中央標導局員工消費合作社印裝實例丨與4化合物對附隨之雄性性器官之生長完全無活性 (衣3與4 )。赛晋特酮乙酸鹽之刺激效果非常微弱，且在較寬4統計顯著性上，僅限於腹部攝護腺（表4)，而甲羥助孕酮乙酸鹽則使這二個器官接近二倍大之重量（表3)。因此根據本發明化合物爲強效助孕g同，不會殘留任何雄激素活性。根據本發明另一方面係有關含有效量式化合物之醫藥組合物，其混合適量醫藥上可接受之賦形劑。該组合物尚可包含有效量雌激素。本發明另一方面包括—種治療或預防内分泌-婦科疾病. 之方法，及一種抑制親性腺/性腺分泌之方法。根據本發明之化合物可對上述各病症投與醫療有效劑量。本文所述活性化合物之投藥可利用類似病症所使用藥劑之任何可接受之藥途徑進行。根據本發明化合物之一般必要每曰劑量爲每天每公斤體重0,001至1毫克式（1)化合物之範園内β大多數病症在每天0.002至0.2毫克/公斤體重之劑量程度下之治療有反應》因此’投藥給5 〇公斤重的人時，劑量範園將在每天約 1毫克，以每天約0.1至1 〇毫克較佳。根據疾病之專一臨床狀態而定，可利用任何可接受之全身性傳迗系統投藥，例如：經口途徑或非經腸式途徑，如 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格UlO X W7公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 經濟部中央標準局員工消費合作社，印製 A7 --______ 五、發明説明（15 ) :經靜脈内、肌内'皮下或經皮式途徑，或經陰道内、眼或鼻途徑，其可呈固體、半固體或液體劑螌，如，例如：錠劑'塞劑、丸粒'膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳霜、凝膠、植入物、貼布、子宮托、氣溶膠、洗眼藥、乳液，等等，以適合容易投與固定劑量之單位劑型較佳。醫藥組合物將包括習知之載體或載劑，及式（〗）化合物，此外，並可包括其他醫藥劑、製藥劑、載體、輔劑、等等。若需要時，待投與之醫藥纟寻合物亦可包含少量無毒性輔助物员如’篇化劑或乳化劑' p Η緩衝劑，等等，如，例如 :乙酸鈉，山梨糖醇酐單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯，等等。本發明化合物通常呈包含醫藥載劑與式（〗）化合物组合之醫藥组合物投藥。調配物中藥物含量可在相關技藝專家完全可利用之範圍内變化，例如：佔總調配物約0 〇丨重量0/〇至約99.99重量％，及約0.01重量％至99.99重量％賦形劑。對上述病症之較佳投藥模式爲採用合宜之每日劑量範圍經口投藥，該劑量可根據訴苦之程度調整。進行該經口投藥時，一種醫藥上可接受之無毒性組合物係由選定式（〗）化合物包含在任何目前常用之賦形劑中形成，該賦形劑如，例如：醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精納、滑石、纖維素、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂、等等a 此等组合物呈溶液、懸浮液、錠劑、丸劑、膠囊、散劑、緩釋調配物，等等。此等組合物可包含0.01重量。/。至99 99 重量％根據本發明活性化合物。 -18- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂_ 411345 16 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（較佳者，组合物將呈糖衣丸劑或錠劑形式，因此除了活性成份外’將包含稀釋劑如：乳糖、蔗糖、鱗酸二約、等等；崩解劑如：殿粉或其衍生物；潤滑劑如：硬脂酸媒，等等；及結合劑如：澱粉、聚乙烯咄咯烷_、金合歡膠、明膠、纖維素與其衍生物，等等。下列實例將説明本發明，此等實例中，採用下列縮窝： s :單峰 d :雙峰 t :三峰 q :四蜂· m :多峰 d d :雙重雙峰 b s :寬單峰實例1 : 17α -乙醯氧基_6,6 -二曱基-3,20 -二氧-19 -去甲_ 雌_ 4 -烯（5 ) A)17 e-Ik 基-6<ar-曱基-3,20-二氧-19-去甲雌_4-缔（1) 於室溫下，於4 5分鐘内，添加1 Ν氫氧化鈉（3 00毫升， 3〇0毫莫耳）至含17 α ·乙酷氧基- 6<ar -甲基-3,20-二氧_l9_ 去甲·雌_4-烯（100克，286毫莫耳）之無水乙醇與四氫吱喃 (200毫升）溶液中。溶液搜;拌（8小時），倒至冰水（4〇〇〇 ® 升）中3過濾沉澱’於5 0°C下眞空乾燥（收量7 0克，78.9 ，熔點 172°C。 'H-NMR (CDC13 > d) 0.79 (s, 3H); 1.25 (d, 3H); 2.29 (s，3H); 2.68 (m，1H); 5_87 (s，1H)。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公楚) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本X >

A7 B7 411345 五、發明説明（17 B) 雙-[3,3-20,20·乙烷二氧]-17泛-經基-6·甲基-19-去甲-雌-5 -烯（2) 添加對甲苯磺酸單水合物（5.25克，27.6毫莫耳）至含化合物（1)(70克，211毫莫耳）之無水乙二醇（1〇〇〇毫升）、乙腈（ 700毫升）與正曱酸三乙酯（105毫升，633毫莫耳）之懸浮液中。混合物攪拌（2小時），以三乙胺（8毫升，57.4毫莫耳）中和。濃縮至1000毫升後，懸浮液倒入水中（4000毫升中）。過濾沉澱物，於6 0°〇眞_空乾燥（收量：81克，92.1%) ，熔點：214°C。 iH-NMR (CDC13，cf) : 0.85(s，3H); 1.40 (s，3H); 1.65 (s，3H); 2,80 (m，1H); 4‘00 (m，8H)。 C) 5a，6e -環氧-雙[3,3-20,20-乙烷二氧]-17«-羥基-6 /?-甲基-19-去甲-雌烷（3) 添加1\1^?3八（43.29克，200.17毫莫耳，純度80%)之二氯甲烷（250毫升）溶液至化合物（2)(70克，167毫莫耳）之二氯甲烷（800毫升）溶液中。反應混合物攪拌1小時。過濾沉澱’有機相以NaHS03及碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相脱水 (Na2S04)，濃縮，殘質經矽膠，使用曱苯/乙酸己酯爲溶離溶劑進行急驟層析，產生20.3克標題化合物（收率 27.63 %)，溶點 220 *C。 iH-NMR (CDC13，ί) : 〇.8〇 (s，3H); 1.25 (s，3H); 1.35 (s, 3H); 4.00 (m, 8H) 0 D) 雙[3,3-20,20 -乙烷二氧】，17α -二羥基-6,6-二甲基-19-去甲-雌烷（4) -20- 木纸浪尺度適用中國园家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠） 1—ί-Ί {請先閔讀背面之注項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 A7 B7 __411345 五、發明説明（Ί8 ) 添加含1,4 Μ甲基鎂化溴之四氫呋喃/甲苯混合物（250毫升，345毫莫耳）至含化合物（3)(30克，69毫莫耳）之四氫呋喃（1200毫升）溶液中。溶液回流攪拌一夜。混合物倒入冰與飽和氯化銨（1000毫升）之混合物中。反應混合物以甲苯萃取’以水洗滌及脱水（Na2 S 0 4 )。蒸發溶劑，產生之殘質使用酽苯/乙酸乙酯爲溶離溶劑層析（收量15.4克， 49.55%)，熔點 212°C。 1 H-NMR (CDC13，β )'· 0.85 (s，3H); 0‘95 (s，3H); 1.35 (s，3H); 4.00 (m，8Η)。 Ε)Ι7α -乙醯氧基-6,6-二甲基-3,20-二氧-l9-去甲-雌- 4-晞添加對曱笨磺酸單水合物（1.33克，7毫莫耳）至含上述化合物（30.8克’ 68.S3毫莫耳）之丙剩（3 00毫升）與水（30毫升）中。反應混合物於室溫下攪拌5小時。以NaHC03中和後，混合物倒入冰水（100毫升）中，以二氣曱烷萃取2次β有機層以水洗滌，脱水（Na2S04)及濃縮，產生24.3克5 α，17 以-二經基- 6,6-二曱基-3,20-二氧-19 -去曱-雌燒（收率 98.2%)，熔點224°C。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 iH-NMR (CDC13，（?）： 0.75 (s，3H); 0.91 (s，3H), 1.08 (s, 3H); 2.29 (s，3H)。添加幾滴H2S〇4(98%)至含此化合物（15克，41 20毫莫耳）之乙酸（120毫升）溶液中。混合物於60°C下加熱5小時 β然後’倒入飽和NaHC〇3溶液中，以二氣甲垸萃取。有機相脱水（Na2S04)，及蒸發，產生12‘3克1 7沈-幾基. -21 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 411345 A7 B7 .¾濟部中央榡準局員工消費合作社印製五、發明説明（19 6,6-二甲基-3,20-二氧-19-去甲-雌-4-烯（收率96.3〇/〇)，熔點172 °C » LH-NMR (CDC13 ^) ： 0.79 (s, 3H); 1.15 (s, 6H); 2.09 (s, 3H); 5.97 (s, 1H)。添加對甲苯磺酸（2.5克，13.2毫莫耳）至含此化合物（12.3 克，35.7毫莫耳）之乙酸（丨2〇毫升）與乙酸酐（70毫升）溶液中。混合物於室溫下攪拌1 2小時。反應完成後，加水分解過量酸酐。混合物以二氣甲烷萃取，以IN NaOH水溶液洗滌。有機相脱水（Na2S 04)及濃縮。殘質使用甲苯/乙酸乙酯爲溶離溶劑急驟層析，於二異丙醚中再結晶（收量7克， 30.81%)，熔點 200 °C。 lH-NMR (CDC13 » ά) ： 0.71 (s, 3H); 1.18 (s, 6H); 2.05 (s，3H); 2.11 (s, 3H); 5.99 (s，1H)。 2與3 : -乙醯氧基-6乃-乙基- 6α-曱基-3,20 -二氧-19-去曱-雌-4-烯（5，a)與17沈-乙醯氧基-丙基-6 « -甲基-3,20-二氧-19-去曱-雌-4-烯（5, b) 採用化合物5所述之方法，由化合物3開始，但改用乙基或丙基鎂化溴替代曱基鎂化溴，得到下列化合物： 17戌-乙酷氧基- 6/5 -乙基- 6π -曱基-3,20-二氧-l9-去甲雌-4-烯，熔點l60。C(實例12)。 lH-NMR (CDC13，” ： 0.7 (s，3H); 0_72 (t，3H); 1.08

Cs5 3H); 2.05 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 5.95 (s, 1H); 及17 a -乙酿氧基- 6/? ·丙基-6a -甲基-3,20 -二氧-19 -去甲-雖-4 -婦（實例3 )。 -22 I! — ：----Θ裝！ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本纸張尺度通用中國11家標準（CNS ) 格U10X297公釐） 41ia45 苫_ 五、發明説明（2Q ) 實例4 : 17從-乙醯氧基亞甲基-6π_甲基-J>，2〇 -二氧-19 -去甲-雌-4-烯（10) ADUa -乙醯氧基-6α_甲基_3,20-二氧―19·去甲雌烷 (6) 添加連二亞硫酸鈉（7.9克，38.5毫莫耳）至含1 7 α -乙醯氧基-6c -甲基-3,20 -二氧-19_去甲-雌-4_晞（10克’ 26.84毫莫耳）之二氧陸圜（1〇0毫升）與含NaHC03( 14·65克，：174.46毫莫耳）之水（1〇〇毫，）溶液中，反應混合物於50 °C下授拌1小時，此期間再添加三份各7.9克連二亞硫酸朝。反應混合物冷卻至室溫，加冷水’直到溶液轉呈澄清爲止。之後，以乙酸萃取溶液，脱水（N a2 S 〇 4) ’具空滚縮及急驟層析（甲苯/乙酸乙酯）’產生2克化合物（6)(收率 2 0%)，熔點 202SC。 1 H-NMR (CDC1 3，β ) : 0.65 (s，3H); 0.86 (d，3H); 2.03 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 2.31 (m, 3H); 2.62 (m, 1H); 2.90 (m, 1H)。 -乙醯氧基- 6α -甲基-3,20 -二氧-19-去甲-雌-1- 烯（7) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ϋ· *n tl^—1 f^n «ftt nn ,-0.裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 取含化合物（6)(20克，53.40毫莫耳）與Pd(OAc)2(14.38 克，64.05毫莫耳）之乙腈（300毫升）混合物回流8小時。冷卻後，濾除鈀，蒸發溶劑。殘質經矽膠使用甲苯/乙酸乙酯（8 / 2 )爲溶離溶劑急驟層析，產生7克化合物（7.)(收率 3 5%)，熔點 186 - 188°C。 iH-NMR (CDC13，汐）：〇·69 (s, 3H); 0,93 (d，3H); 2.07 -23- 本紙張尺度適用中國园家榇準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 411345 A7 B7 五、發明説明（21 ) (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.76 (d, 1H); 2.94 (in, 1H); 6.02 (dd, 1H); 7.11 (dd, 1H) 0 CD17沒-乙醯氧基亞甲基汉曱基_3’20·二氧 -1 9-去甲-雌烷（9) 添加氫化鈉之油（60%)溶液（1.53克，38.2毫莫耳）至含三甲基氧化锍碘化物（7.68克，34.91毫莫耳）之二甲亞观 (50毫升）攪拌懸浮液中。混合物於25°C下授拌1小時後，添加化合物（7 )( 2.97克，7.9纟毫莫耳）° 3小時後’反應混合物倒入水中。過濾收集所產生之固體，經矽膠使用甲苯 /乙酸乙酯爲溶離溶劑急驟層析，產生1克化合物（9)。（收率3 3%)，熔點204°C。 *H-NMR (CDC13 ^) : 0-68 (s, 3H); 0.84 (d, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.52 (dd, 1H); 2.92 (m, 1H) ^ DJlTa -乙酷氧基-1 α，2a -亞甲基-6a -甲基_3,2〇 -二乳-1 9 -去甲-雖-4 -稀經濟部中央標準局員工消費合作社印製分批添加p比喊鑌三溴化物（3.83克，Π.3 8毫莫耳）至含化合物（9)(4克，10.35毫莫耳）之四氫呋喃（80毫升）溶液中。3 0分鐘後’過;慮混合物，蒸發，殘質以二氣甲院萃取，以水洗條及聪水（N a 2 S 0 4)。蒸發容劑’產生5克福色油，添加二甲基曱醯胺（80毫升）、Li2C03(1.53克，2〇7〇毫莫耳）與LiBr(0.90克，10_35毫莫耳）。混合物於14〇。€下加熱 1小時。冷卻後，過濾排除鹽，減壓濃縮溶劑β殘質以_ 氣甲炫萃取’以水洗條，以N^SO4脱水。經矽膠使苯/乙酸乙黯爲溶離溶劑急驟屢析，產生2克榡題化合物（ -24 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 411345 a7 Γ-----B7_ 五、發明説明（22 ) 收率50%)，熔點210°C。 [Η NMR (CDC13 » : 0.71 (s, 3H); 1.09 (d, 3H); 2.04 (s, 3H); 2.12 (s5 3H); 2.42 (m, 1H); 2.84 (m, 1H); 5.65 (s, 1H) o A 2)或者’化合物（10)亦可由17e -乙醯氧基- 6a -甲基 -3,2〇 -二氧-lg -去甲-5冷-雌烷製得，後者係由ΐ7α·乙醯氧基-6« -甲基-3,20 -二氧-19-去甲-雌-4-烯於乙酸中使用Pd(〇H)2爲觸媒氫化製得。 B 2 )隨後，添加17.1克（5 3毫莫耳）吡啶鏆三溴化物至含所得化合物（2 0克’ 5 3毫莫耳）之τ H F (200毫升）.冷卻溶液中 13 2小時後，過滤混合物，倒入冰水中，以二氯甲燒萃取。蒸發溶劑，產生23.8克（收率98·3 %)粗1 7 α -乙醯氧基_ 2 « -溴- 6α -甲基-3，20 -二氧-19 -去甲- 5/3-雌烷，依上述步驟Di之條件脱除氫漠基後，產生15.9克（收率% )ΐ7α -乙酿氧基-6α -曱基-3,20 -二氧-19 -去甲- 5/?.雌-1-烯 (7 - a )，熔點：184 °C。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 JH-NMR (CDC13 ^ S) 0.69 (s, 3H); 0.9 (d, 3H); 2.02 (s，3H); 2.1 (s，3H); 2.9 (m，1H); 6.02 (d，1H) 〇 C2)17a -乙酿氧基-3/5 -經基-曱基-3,2〇_二氧去曱-5/?-H-雌-l-烯（8，a) 分批添加2.5克（54毫莫耳）氫棚化鈉至於〇°c冷卻之含1〇克（2 7耄莫耳）步驟B 2所得化合物及1 2克氣化錦七水合物之甲醇（200毫升）溶液中。然後，混合物於室溫下擾掉i小時，倒入冰水中，過濾收集沉澱，乾燥，自二異两謎中再 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '~~^-- 411345 A7 B7 五、發明説明（23 ) 結晶，產生3,6克8. a(收率35.6%)，熔點211 °C。 iH-NMR (CDC13 j <^) : 0.65 (s, 3H); 0.92 (d, 3H)； 2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 2.9 (m, 1H); 4.32 (m, 1H); 5.64 (d, lH)； 5.96 (dd，1H” 〇2)17〇?-乙醯氧基-1^2汉-亞甲基-6戊-甲基-3,20-二氧-1 9 -去甲-5/5 -雌烷（9 . a) 滴加4 0毫升1 N二乙基鋅之己烷溶液至-2 5 °C下含3克（8 〇毫莫耳）化合物8 .'a之二氣甲芦（200毫升）溶液中後，添加 6.45毫升二碘甲烷。於室溫下一夜後，白色沉澱物倒入氣化銨溶液中，以二氯甲烷萃取。蒸發溶劑，產.生之殘質經矽膠使用甲苯/乙酸乙酯爲溶離溶劑急驟層析，產生1.43 克3α -羥基- Ια,2α -亞甲基衍生物。 !H-NMR (CDC13，〇 : 0.4 (m，2H); 0.68 (s, 3H); 0.85 (d, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 2.9 (m, 1H); 4.13 (m, 1H)。取3α -羥基- Ια, 2α -亞甲基衍生物於丙酮中使用強氏試劑（j ones1 reagent)氧化，產生1克9，a(收率70%)，依步驟 D .所述之相同方法，轉化成（1 0 )。經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例5 : 17α -乙醯氧基-1々，2/5 -亞甲基- 6ατ -甲基-3,20 -二氧-19-去曱-雌-4-烯（10.a) Α)17π -乙醯氧基-甲基·3,20-二氧-19-去曱-5万-雌烷（6.a) 取含化合物（1)(20克，53.69毫莫耳）之含乙酸（5毫升）之曱醇（200毫升）溶液與20% Pd(0H)2 (200毫克）於活性炭上，於1大氣壓H2下氫化。過濾觸媒，排除溶劑後，自乙酸 -26- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2[〇X 297公釐） A7 B7 411345 五、發明説明（24 ) 乙酯中結晶，產生12.06克化合物6 · a (收率6 0 %)，熔點 204°C)。請先閱讀背 ΐδ 之注意事項再 f 本頁 JH-NMR (CDC13 * ： 0.63 (s, 3H); 0.80 (d, 3H); 2.01 (s, 3H); 2.10 (s, 3H); 2.91 (m, 1H) B) 17a -乙酿氧基- 6π -曱基- 3,20 -二氧-19 -去曱- 5/S -雌 1 -烯（7 · a) 依實例4，步驟B 2所述之方法，製備化合物7 , a，收率 3 0%，熔點 184°C。 ^-NiMR (CDCl. 0.68 (s, 3H); 0.92 (d, 3H); 2.03 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 2.92 (m, 1H); 6.03 (d, 1H); 7.16 (dd, 1H)。訂 C) 17a -乙醯氧基-1/5,2/?-亞甲基-6泛-甲基-3,20-二氧 -19 -去 -雌烷（9.b) 依實例4，步驟C 1與D丨之方法，製備化合物9 . b，收率 3 0%，熔點 174 - 176°C。 !H-NMR (CDCI3 ? = 0.61 (s, 3H); 0.79 (d, 3H); 2.01 (s, 3H); 2.11 (s，3H); 2.88 (m, 1H)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D) 17a -乙醯氧基-1/5, 2/? -亞甲基- 6α-.甲基-3,20 -二氧 -19-去曱-雌-4-烯依實例4，步驟D 1之方法，製備本化合物，收率1 9 %，熔點247°C。 IR (KBr, cm' 1) ： 1730 vC = 0; 1720 vC = 0; 1644 vC = 0; 1458 vC=C。 !H-NMR (CDCK * S) 0.59 (s, 3H); 0.94 (d, 3H); 1.95 -27- 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） A? B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411345 五、發明説明（25 (，H)，2,00 (s，jH)，2‘j7 (d，1H); 2.82 (m, 1H); 5 52 (s 1H)。乙酿氧基-M，2厂亞甲.基_3E_幾亞胺基甲基-20-氧-19-去甲-雌_4_烯(11)與17心乙醯氧基-1卢，2/5_亞甲基-32；-羥亞胺基_6£^_甲基_2〇_氧_19_去甲-雌-4-晞（1 1. a) 依序添加羥胺鹽酸鹽（0·45克，6 46毫莫耳）與吡啶（3i毫至含化合物l〇.a(1‘24克，3.25毫莫耳）之二氧陸圜（50 寬升）落液中。混合物加熱气回流L5小時。然後，將反應混合物倒入冰水中，以1NHC1溶液酸化。以二氣甲烷萃取，踩發落劑，產生丨_29克粗產物，使用甲苯/乙酸乙酯爲溶離溶劑急驟層析後。首先溶離出之產物爲E異構物，自乙醇中結晶（〇3克，收率 28.8%) ’ 熔點：172eC(實例 6) !H-NMR (CDC13 - ά) ： 0.5 (q, 1H); 0.65 (s, 3H)； 1.02-1.04 (d，3H); 2.05 (s’ 3H); 2.12 (s，3H); 2‘95 (m，2H); 5.62 (s，1H)。第二份溶離出之產物爲Z異構物，自無水乙醇與二異丙醚之混合物中結晶（0.080克，收率7 7 %)，熔點168。匸（實例7)。 iH-NMR (CDC13 ’ ) : 0.681 (s，3H); 1.08-1.1 (d, 3H); 2.05 (s，3H); 2.12 (s，3H); 2.95 (m, 1H); 6.32 (s，1H)。實创8 : 1 7 α '乙醯氧基-2 α，6 ίΐτ -二甲基_ 3,2 〇-二氧_ 1 9 -去曱-雌-4 -烯（1 0 . b ) 取含20,20 -乙烷二氧-17 α -羥基-曱基-19-去甲-雌 -4-烯（由化合物5製備’ R3 = CHi, RfH，RfH， -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公慶） (請先聞讀背面之注意事項再本頁)

411345 A7 --------B7 _ 五、發明説明（26 ) R4 = H)(l〇克，26.7毫莫耳）、甲醇鈉（S.25克，152.2毫莫耳）及甲酸乙酯（12.71克，171,6毫莫耳）之溶液於室溫下攪拌4小時s然後，過遽沉藏物，以乙酿洗蔽，產生1 1克粗 2 -羥亞甲基鈉鹽衍生物，未再純化即使用。添加碳酸鉀（13.5克，98毫莫耳）與甲基碘（46.4克， 326.8毫莫耳）至含此化合物（丨1克）之丙酮（180毫升）中，混合物於室溫下攪拌1 2小時。過濾後，有機溶液倒入1N NaOH溶液中，以二氯甲垸萃取，脱水（Na2s〇4)及眞空濃縮，產生粗產物（12.70克），在其中添加甲醇（7 0毫升）與含 6.66克（166·5毫莫耳）氫氧化鈉之水（6,6毫升）溶液，溶液回流5小時。冷卻後，混合物以IN HC1溶液酸化至p Η = 1，倒入水中。收集沉澱，以水洗滌及乾燥。經矽膠急驟層析（甲笨/乙酸乙酯），產生4.10克標題化合物之17λ -羥基衍生物（收率4 0 %)。 iH-NMR (CDC13，〇 : 0.78 (s，3H); 1.10 (d, 6H); 2‘27 (s, 3H); 2.68 (t, 1H); 2.83 (s, 1H)； 5.87 (s, 1H) ^ 依化合物6 . a所述之方法，轉化成其乙醯基衍生物，收率 3 0%，熔點 144°C。經濟部中央榡準局員工消费合作社印製 ]H-NMR (CDC13 5 ^) : 0.7 (s, 3H); i.i3 (d, 6H); 2.06 (s，3H); 2.12 (s, 3H); 2.95 (t, 1H); 5.88 (bs, 1H)。 .實例9 : 17α -乙醯氧基- Ια，6α -二甲基-3,20 -二氧 -19 -去甲-雌-4-晞（l〇.c) 八）17£?_乙醯氧基-10，6〇-二曱基-3,2〇-二氧-19-去甲 -雌烷（12) -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 41JL345 A7 -------- - B7 五、發明説明（27 ) 緩缓添加甲基鐘（UN)之二乙基氧化物（28 76毫升， 32.21毫莫耳）至〇eC與N2下之含氯化铜（1.59克，16.U毫莫耳）之四氫咬喃（400毫升）懸浮液中D 1小時後，添加含化合物（7)(5克，13.42毫莫耳）之四氫呋喃（4〇毫升）溶液至〇 °C之混合物中。6小時後，以丨〇分鐘小心滴加氯化銨之飽和溶液》攪拌此混合物15分鐘，然後以二氣曱烷萃取。有機層脱水（MgS〇4)及濃縮。所得粗產物經急驟層析（甲笨/ 乙酸乙醋）’產生3克（12)(收_率5 7 %) ’熔點183 °C。 i H-NMR (CDC13 , ) : 0.66 (s, 3H); 0.81 (d，3H); 0.86 (d, 3H); 2.01 (s, 3H); 2.10 (s, 3H); 2.90 (t, 1H)= B)依上述由化合物（9)製備化合物（1〇)之相同方法，製得化合物（1 0 . c )，收率3 5 %，熔點209 °C。 ^-NMR (CDC13 'δ)·· 0.81 (s, 3H); 0.90 (d, 3H); 1.15 (d, 3H); 2.06 (s5 3H); 2.12 (s, 3H); 2.95 (t, 1H); 5.95 (s, 1H) t Μ I 〇 · 17a-乙醯氧基-1/?，6a-二甲基-3,20-二氧 -1 9 -去甲-雌-4 -烯（1 0 . d) Α)17α -乙醯氧基-1卢，6α -二甲基-3,20 -二氧_i9 -去甲經濟部中央標準局員工消費合作社印製依化合物（I2)之方法，製備化合物（l2.a)，收率6〇%，熔點142°C。 ^-NMR (CDCI3 J ¢51) : 0.66 (s, 3H); 0.83 (d, 3H); 0.98 (d, 3H); 2.06 (s, 3H); 2.14 (s, 3H); 2.92 (t, 1H) » B)依上述由化合物（9)製備化合物（10)之相同方法，製得化合物（1 0 . d)，收率4 0 %，熔點187 aC。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4il格（210X297公釐) 411345 A7 B7 五、發明説明（ 28 W-NMR (CDC13，)·· 0.69 (s，3H); 1.06 (d，3H); 1.09 (d, 3H); 2.06 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.97 (m, 1H); 5.77 (s, 1H) 實例1 1 · 17α -乙醯氧基-1，2α -亞甲基-6,6 -二甲基 -3，20 -二氧-19 -去甲-雌-4 -烯（10,e) 依實例4中化合物（1〇)之方法，製備本化合物，熔點 251‘5°C。h-NMR (CDC13，d) : 0.75 (s，3H); 1.12 (d, 6H); 2.03 (s, 3H); 2.11 (S, 3H)； 2.65 (m, 1H); 2.95 (m} 1H)； 5.25 (s, 1H) 下列實例説明製備含式⑴化合物之代表性醫藥調配物之方法：用於經口投藥：實例1 2 緩釋錠劑各種不同劑量之單位調配物：經濟部中央標準局員工消費合作社印製式(I)化合物 Aerosil® 200 Precirol® ΑΤΟ 5 Methocel® E4 AvicelPH® 101 適量乳糖，至1粒旋劑售· 0.52 至 10.00毫克 0.37 至 0.50毫克 1.85 至 2.25毫克 55.00 至 70.00毫克 10.00 至 20.00毫克 185.00 至 200.00毫克 31 m張尺度適用中國國家m( 2‘297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 411345 A7 B7 五、發明説明（29 ) 實例1 3 快速釋出錠劑各種不同劑量之單位調配物：式(I)化合物 0.52 至 10.00毫克 Aerosil® 200 0.37 至 0.50毫克 Precirol® ΑΤΟ 5 1.85 至 2.50毫克 Avicel® PH 102 50.00 至 70.00毫克 Explotab® 或 polyplasdone® XL 5.00 至 25.00毫克適量乳糖，至1粒錠劑重 185.00 至 200.00毫克實例1 4 鍵劑各種不同劑量之單位調配物：式(I)化合物 0.50 至 10.00毫克 Aerosil® 200 0.30 至 0.50毫克 Compritol® 1.50 至 3.00毫克 Avicel® PH 101 55.00 至 70.00毫克適量乳糖，至1粒It劑重 185.00 至 200.00毫克膠囊各種不同劑量之單位調配物： -32- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 411345 A7 B7 五、發明説明（ 30 經濟部t央標準局員工消f合作社印製式(I)化合物 0.05 適當油酸，至1粒膠囊重 250.00 至至 10.00毫克 260.00毫克包衣：明膠、防腐劑、甘油用於經陰道投藥實例1 5 婦科用陰道膠囊膠囊之單位調配物： _ 式(I)化合物 0.50 至 15.00毫克凡士林 150.00 至 200.00毫克山梨糖醇1 1/2油酸酯 150.00 至 200.00毫克適量合成性全氫角鯊烯，至1粒膠囊重 1.85 克包衣：明勝、甘油、防腐劑，至一粒軟膠囊重2.55克。實例1 6 陰道塞劑：塞劑之單位調配物：式⑴化合物 0.50 至 15.00毫克適量WitepsolH35或H37，至1粒塞劑重 3.00 克實例1 7 緩釋陰道塞劑請先聞讀背面之注

I I裝頁訂 Λ -33- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 411345 五、發明説明（31 ) 重3.00克之塞劑之單位調配物經濟部中央標準局員工消費合作社印製式(I)化合物 0.50 至 30.00毫克 Witepsol® H19或H35 1.00 至 1.30 克 Suppocire® BM或NA150 1.00 至 1.50 克 Precirol® 0.00 至 0.20 克皮膚或婦科闬途實例1 8 皮膚或婦科用途之生物膠粘性凝膠 100克之配方：式(I)化合物 0.10 至 1.00 克聚乙二醇 0.00 至 6.00 克 Transcutol® 0.00 至 6.00克. 羧基聚乙烯聚合物 0.50 至 1-00 克防腐劑適量三乙醇胺，至pH 6.5 適量純水，至100克 0.30毫克實例1 9 皮膚用凝膠 1 〇〇克之配方 -34- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 411345 B7 五、發明説明（32 ) 式(I)化合物 0.10 至 2.00 克聚乙二醇或Transcutol® 1.00 至 4.00 克乙醇 20.00 至 40.00 克幾基聚乙婦聚合物 0.50 至 2.00 克適量三乙醇胺，至pH 6.5 適量純水，至100克實例2 0 貼布儲器或基材之内容物 100克製備：式⑴化合物 0.25 至 20.00毫克加強劑* 0.20 至 0.50 克懸浮劑(HPMC**或Aerosil® ) 適量乙醇或矽酮，至100克 0.10 至 1.00 克 *加強劑：棉櫚酸異丙S旨、聚乙二醇、菫醇、臭氧、Ν,Ν -二曱基乙醯胺、單或二取代之吡咯烷酮衍生物；* * HPMC :羥丙基甲基纖維素。用於經皮膚投藥實例2 1 植入物供100克擠壓物質之調配物 _-35- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210 X 297公釐） 411345 A7 B7 33 五、發明説明（式(I)化合物 1.00 至 5,00克適量聚合物(EVA，聚正碳酸酯，以矽酮爲主之聚合物)至100克_ 混合物之溫度不應超過150 °C，以避免破壞活性成份= 具有错器之植入物植入物爲長2.5至3.5公分，厚0.4至0.8毫米且直徑1.40至 2毫米之密封矽管。製劑依下列方法調配成懸浮液： 100克之懸浮液： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式(I)化合物適量懸浮劑，至100克 30.00 至 50.00 克 5 0毫克懸浮液用於一個植入物實例2 2 注射之積貯劑 5毫升藥瓶之單位調配物經濟部中央標準局員工消費合作社印裝式(I)化合物聚乙二醇4000 防腐劑氣化鈉與檸檬酸鈉適量注射用蒸餾水，至5.00毫升 10.00 至 100.00 至 50.000毫克 200.000 毫克 0.006毫克 0.150毫克實例2 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -36- 411345 A7 B7 五、發明説明（34 ) ;主射用赵浮液 2毫升安瓶之單位調配物式(I)化合物 5.00 至 10.00毫克懸浮溶液：聚山梨酸醋(Polysorbate® )80 0.015 克羧甲基纖維素鈉 0.010 克氣化鋼 0.010 克適量注射用純水，至2.00毫升實例2 4 具儲器之子宮内裝置此裝置具有長2.5至3.5公分及厚0.4至0.8毫米之矽儲器。依下列方法調配製劑成懸浮液： 100克懸浮液經濟部中央標準局員工消費合作社印製式(I)化合物 0.60 至 1.00毫克懸浮於：懸浮劑(Aerosil® 或HPMC) 0.50克適量合成性全氫角鯊烯，至100克實例2 5 生物勝钻性婦科用泡床劑丨配送器（50克）及喷霧開關（2毫升）之配方 _-37-_ 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 411345 B7 五、發明説明（35 ) 式(I)化合物 0.10 至 0.25 克羧基聚乙烯聚合物 0.50 至 1_00 克異丁烷 5.00 至 10.00 克適量賦形劑基質F25/1，至50.00克用前搖動懸浮液。配送劑量爲2.00至10.00毫克用於鼻部投藥實例2 6 鼻用懸浮液 100克懸浮液之調配物式(I)化合物 5.00 至 50.00毫克 Aerosil® PH 101 10.00 至 20.00毫克羧曱基纖維素鈉 5.00 至 50.00毫克苯乙醇 2.00 10.00毫克聚山梨酸黯(Polysorbate® )80 10.00 至 20.00毫克適量纯水，至100克用前搖動懸浮液配送劑量爲0.5至2.5毫克用於眼部投藥實例2 7 眼藥水（洗眼藥） -38- 本紙莰尺度適用中國國家標準（〇^)六4規格（210/297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 411345 五、發明説明（36 ) 100克溶液之調配物。附玻璃滴管之5毫升容器：式(I)化合物 0.50 至 1.00 克甘油 5.00 克聚乙烯吡咯烷酮或氣化鈉 0.50 至 0.90 克山梨糖醇 4.00 克防腐劑(烷基二曱芊基氯化銨或 Cetrimide®) 0.01 克 EDTA - 0.01 克適量蒸餾水，至100克溶液爲無菌水溶液；其可包含安定劑及抗微生物劑。建議劑量爲每日一滴四次。實例2 8 眼用凝膠 100克凝膠之調配物。容器：收縮管：式(I)化合物 0.50 至 2.00 克 Cetrimide® 0.10 克山梨糖醇 4.00 克 EDTA 0.01 克羧基聚乙烯聚合物(Carbopol® 971) 適量氫氧化鈉10%，至pH 6.5 適量純水，至100克 0.14 至 0.20 克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

411345 A7 B7 五、發明説明（37 ) 無菌水性凝膠填入收縮管内。建議劑量爲每曰1滴1或2次。本發明所提供式（I)化合物之典型實例包括： • 17α -乙醯氧基-6,6 -二甲基-3,2 0-二氧-19 -去甲-雌-4 -晞 • 1 7 α -乙酿乳基-6 /5 -乙基-6 α -曱基-3,20 -二氧!-19 -去甲-雖-4 -缔 .1 7 α -乙酿乳基-6 /3 -丙基-6 β -甲基-3，2 0 -二乳-1 9 -去曱-雕-4 -婦 .17π -乙酿氧基-1α，2οτ -亞两基- 6π -甲基- 3,20 -二氧-1 9 -去甲-雌-4 -埽 • 17α -乙醯氧基-1;9 ,2/5 -亞丙基- 6α -甲基-3,20 -二氧-1 9 -去甲-雌-4 -烯 • 17α -乙醯氧基-1点，2/? -亞丙基- 3Ε -羥亞胺基- 6α -曱基-20-乳-19-去甲-雖-4 -缔 • 17α -乙醯氧基-1/5,2/? -亞丙基- 3Ζ -羥亞胺基- 6α -甲基-2 0 -氧-1 9 -去甲-雕-4 -缔 1 7 α 乙龜乳基-2 α，6 α 二曱基-3,2 0 -二氧1 - 1 9 -去甲-雌-4 -烯 .17α -乙醯氧基-Ια,6α-二甲基-3,20-二氧-19-去甲-雖-4 -晞 • 17π -乙醯氧基-10，6α-二曱基-3,20-二氧-19-去曱-雄-4 -晞 -17α -乙醯氧基-1，2 α 亞甲基-6,6-二曱基-3,20-二氧-1 9 -去甲-雌-4 -烯 -40- 本纸残尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s裝經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Claims

411345

第 8610()_ 87年10月中文補充說明書修正太(狀年 ψη - Μ 4i π特定而強效助孕活性"意指一種選擇性方式，考量減少非直接與純助孕素預期療效，即助孕性、抗親性腺及抗雌激素活性有關之任何其它類固醇激素活性。關於此點，另人訝異地所得化合物雖然較赛普特酮乙酸塩，甚至與la, 2d-亞曱基邵份(實例4及η)有相似或更高助孕藥效，但抗雄激素活性減少了（見表A及B：)。化合物表B:未成熟閹過且補充畢固酮雄鼠之抗雄激素活性賽普特酮乙酸塩實例4 實例1 實例11 IDsop.o·(毫克/窗./夭）腹部的攝譆線精囊 0-24 ± 〇.〇2 2.7 ±0.3 6.4 無抑制作用於3毫克/氣./夭 0.16 ±0—02 2.0 土 0.1 5.7 -26% 於3毫克/藏/天 η 11 2 1 1 表A :試驗中個^£娠活性化合物 ED50 ρ.ο. (gg/兔/5 天）實驗數實例1 152 ±28 3 實例4 56± 10 7 實例11 84± 13 3 赛普特酮乙酸塩 26.5 + 8 4 平均值土 s.e.m. ’ η .於3劑中不同實驗數目，每劑用7至1〇隻動物有關本發明化合物非顯而易知特性，對1α，2α_亞甲基_17α_乙醯氧基_19. 去曱助孕晴旨示於FR-A1奶910)及本發明下列化合物做比較：實例1 : 17α-乙酿氧基-6, 6-二甲基]9_去甲助孕酮實例4 : 乙醯氧基.1α>2α_亞曱基如，曱基尊去甲助孕綱 p:\PTSU5ANWYPE\B\GAhM.DOC 3 411345

第 8610()_ 87年10月中文補充說明書修正太(狀年 ψη - Μ 4i π特定而強效助孕活性"意指一種選擇性方式，考量減少非直接與純助孕素預期療效，即助孕性、抗親性腺及抗雌激素活性有關之任何其它類固醇激素活性。關於此點，另人訝異地所得化合物雖然較赛普特酮乙酸塩，甚至與la, 2d-亞曱基邵份(實例4及η)有相似或更高助孕藥效，但抗雄激素活性減少了（見表A及B：)。化合物表B:未成熟閹過且補充畢固酮雄鼠之抗雄激素活性賽普特酮乙酸塩實例4 實例1 實例11 IDsop.o·(毫克/窗./夭）腹部的攝譆線精囊 0-24 ± 〇.〇2 2.7 ±0.3 6.4 無抑制作用於3毫克/氣./夭 0.16 ±0—02 2.0 土 0.1 5.7 -26% 於3毫克/藏/天 η 11 2 1 1 表A :試驗中個^£娠活性化合物 ED50 ρ.ο. (gg/兔/5 天）實驗數實例1 152 ±28 3 實例4 56± 10 7 實例11 84± 13 3 赛普特酮乙酸塩 26.5 + 8 4 平均值土 s.e.m. ’ η .於3劑中不同實驗數目，每劑用7至1〇隻動物有關本發明化合物非顯而易知特性，對1α，2α_亞甲基_17α_乙醯氧基_19. 去曱助孕晴旨示於FR-A1奶910)及本發明下列化合物做比較：實例1 : 17α-乙酿氧基-6, 6-二甲基]9_去甲助孕酮實例4 : 乙醯氧基.1α>2α_亞曱基如，曱基尊去甲助孕綱 p:\PTSU5ANWYPE\B\GAhM.DOC 3

ED5〇 (μ$/兔/5 天）實例1 152±28 實例4 56±10 實例11 84+13 化合物A 750 19-去甲-MPA 84<EDs〇< 152 實例1 ο

/CH3 OCCH3 II 〇實例4 〇

/CH3 OCCH3 II 〇 P：\FTS\GAN\ATTPE\B\GAM-l,D〇C 2 貫例11 ‘ 17α-乙酸氧基-Ια, 2α-亞甲基-6, 6-二甲基-19-去甲助孕g同發現1α，2α-亞曱基-17α-乙醯氧基-19-去甲助孕酮(其ED50相當於750微克/兔/5天)有較弱偽妊娠活性。因此，依技藝狀況顯示口服此化合物之藥效分別比本發明實例1、11及4化合物之藥效弱5, 9及13倍。相似，19-去曱-MPA(或6α-曱基-17α-乙醯氧基-19-去曱助孕酮)其被DE-Α_2 148 261之化學式所涵蓋，供測試比較用19-去曱-ΜΡΑ之活性介於實例1及11之活性間(上表然而，19-去曱-ΜΡΑ如下所示展現殘存雄激素活性。表C : 19-去甲-ΜΡΑ之殘留雄激素活性化合物劑量(毫克/動物/天) 腹部的攝護腺 (毫克）精囊 (毫克）閹割對照组 13.6 ± 0.5 11.2 ± 0‘7 睪固酮 0.05 95.1 ± 7.2㈣ 85.6 土 4.20*** 19-去曱-Mpa p.o. 20 15_3 ± 1.1* 12.7 + 0.9 ns 每纽8個動物之平均值士 s e m ; *ρ < 〇 05 3^ *** ρ < 〇〇〇1及ns :與對照組比較無意義對實例4及1 〇t，2ct-亞曱基-6ot-甲基-17oc-乙酿氧基助孕@同作進·一步比較。後者僅以口服750微克/鼠/5天之劑量進行篩選。4個動物平均McPhail度量為2.5，通常僅用150微克實例4化合物及界於50及1〇〇微克間赛普特酮乙酸鹽達成一階。於排卵抑制試驗中，1α>2α_亞曱基_6α_甲基_17α_乙醯氧基助孕酮之藥效比赛普特酮乙酸鹽多3倍，然而本發明實例4比相同參考物多4.8倍(見下表D)。故，可論斷實例4比其助孕系列之對等物更有藥效。 P:\PTS\GAN^TYPE«\GAN-1.D0C 3 -2· 一經濟部中央標準局負工消費合作社印製 FT______ 第86100511號專”申請案中文申請專利範本^年7$ 申請專利範圍1 411S45 B8 C8 D8 ψτη ffi 絛正 1. 17α -乙醯氧基-6,6-二甲基-3,20-二氧-19-去甲-雌-4-烯。 2. 1 7α -乙醯氧基-1α32α-亞甲基-6ot-甲基-3,20-二氧-19-去曱-離-4-締。 3. 1 7α -乙醯氧基-1，2α-亞甲基-6,6-二甲基-3,20-二氧-19-去甲- 雖—4-婦。 4. 一種具有助孕性質之醫藥組合物，其包含（i)有效量之根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，及（i i)合適之賦形劑。 5. —種用於治療或預防與雌激素/助孕酮不平衡有關之婦科疾病之醫藥組合物，其包含（i)有效量之根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，及（i ί)合適之賦形劑。 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4» ( 210 X W7公釐） 411345 表D 鼠排卵之抑制作用化合物 Ι〇5〇 p.o.(毫克/藏/4 天）實例4 賽普特酮乙酸鹽 0.23 ± 0.03 (2) 1.1 因此，本發明化合物所得結果係不可預期的且無法由先前技藝中推得。 P:\PTS\GAN\ATYPE\B\GAN-1.DOC 3 -3 - 0 ^11345 賽普特酮乙酸鹽

19-去甲基甲孕酮乙酸鹽(mpa) 實例4 諾克醇乙酸鹽

P:\PTS\GAMATYmB\GAN-l_DOC 3 -4 -

ED5〇 (μ$/兔/5 天）實例1 152±28 實例4 56±10 實例11 84+13 化合物A 750 19-去甲-MPA 84<EDs〇< 152 實例1 ο

/CH3 OCCH3 II 〇實例4 〇

/CH3 OCCH3 II 〇 P：\FTS\GAN\ATTPE\B\GAM-l,D〇C 2 411345 —ΗΊ 實 c Η

\\ /CH3 c， …0CCH3 〇化合物A

P:\PTS\GAN\ATYPE\B\aAN-l.DOC 2 411345 表2-1 實例1 劑量 (毫克/動物/天） 20 腹部的攝護腺 (毫克） 13.0+0.3ns 精囊 (毫克） 10.4±0.5ns 閹割對照組 12.0±0.9 12.3±0.7 表2-2 實例4 劑量 (毫克/動物/天） 20 腹部的攝護腺 (毫克） 12.1+0.4ns 精囊 (毫克） 11.2±0.5ns 閹割對照組 * 11.8+0.6 10.4 土 0.6 表 2-2-1 實例11 劑量 (毫克/動物/天） 20 腹部的攝護腺 (毫克） 14.2±1.6ns 精囊 (毫克） 10.0±0.6ns 閹割對照組 - 17.9±1.4 9.7±0.3 表2-3 19-去曱-MPA 劑量 (毫克/動物/天） 20 腹部的攝護腺 (毫克） 15.3±1.1* 精囊 (毫克） 12.7±0.9ns 閹割對照组 - 13.6±0.5 11.2+0.7 ns =與對照組比較無意義 < 0.05 P:\PTS\GAN\ATYPE\B\GAN-1.DOC 2 一經濟部中央標準局負工消費合作社印製 FT______ 第86100511號專”申請案中文申請專利範本^年7$ 申請專利範圍1 411S45 B8 C8 D8 ψτη ffi 絛正 1. 17α -乙醯氧基-6,6-二甲基-3,20-二氧-19-去甲-雌-4-烯。 2. 1 7α -乙醯氧基-1α32α-亞甲基-6ot-甲基-3,20-二氧-19-去曱-離-4-締。 3. 1 7α -乙醯氧基-1，2α-亞甲基-6,6-二甲基-3,20-二氧-19-去甲- 雖—4-婦。 4. 一種具有助孕性質之醫藥組合物，其包含（i)有效量之根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，及（i i)合適之賦形劑。 5. —種用於治療或預防與雌激素/助孕酮不平衡有關之婦科疾病之醫藥組合物，其包含（i)有效量之根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，及（i ί)合適之賦形劑。 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)

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