JP4002438B2 - ステロイド類、それらの調製、それらの薬学的組成物およびこの化合物の使用 - Google Patents

ステロイド類、それらの調製、それらの薬学的組成物およびこの化合物の使用 Download PDF

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Description

【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ステロイド化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、それらの調製方法、それらを活性成分として含有する薬学的組成物、プロゲストゲン依存性に関連した疾患を処置する薬剤および受精能抑制、中絶または避妊用の薬剤および抗癌用の薬剤の調製でのそれらの使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）（１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン）は、Ｒｏｕｓｅｌｌ−Ｕｃｌａｆのフランス特許第２，４９７，８０７号（これは、１９８３年５月３１日に公開された）で開示されたステロイド化合物である。それは、臨床用途にかけられた最初のプロゲステロンレセプタアンタゴニストであり、新規種類の抗プロゲスチンである。それは、プロゲステロンレセプタおよび糖質コルチコイドレセプタに結合し、ウサギ子宮内膜において、プロゲステロンレセプタに対する親和性がプロゲステロンよりも５倍高く、強力な抗プロゲステロン効果を有する。それは、妊娠した絨毛組織および脱落膜組織の退化、内生プロスタグランジン（ＰＧ）の放出、黄体形成ホルモンの低下、黄体の溶解、および胚嚢（その発達は、黄体に依存している）の壊死を引き起こし、中絶に至る。従って、それは、初期妊娠を止める非外科的な薬剤として、使用できる。それはまた、特に、避妊薬および抗新生物薬としても、使用できる。（Ｔｈｅ Ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｒｕ４８６ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ，１９８５，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）。
【０００３】
オナプリストン（Ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）（１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−４，９−エストラジエン−３−オン）は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧのドイツ特許第３，３２１，８２６号（これは、１９８４年１２月２０日に公開された）で開示されたステロイド化合物である。それは、強力な抗プロゲスチン活性を有し、そして中絶（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｅｎｃｏｌｏｇｙ，１９８７，１５７：１０６５〜１０７４）、抗癌（Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，１９８９，１４：２７５〜２８８）などで使用できる。オナプリストンがヒトの肝臓に対して毒性があることが報告された（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，３５（２）：２１４〜２１８）。
【０００４】
リロプリストン（Ｌｉｌｏｐｒｉｓｔｏｎｅ）（１１β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−［３−ヒドロキシ−１（Ｚ）−プロペニル］−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン）は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧのドイツ特許第３，３４７，１２６号（これは、１９８５年７月１１日に公開された）で開示されたステロイド化合物である。それは、強力な抗プロゲスチン活性を有し、そして中絶、避妊（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｅｎｃｏｌｏｇｙ，１９８７，１５７：１０６５〜１０７４）などで使用できる。リロプリストンが初期妊娠を止める臨床的な効果は、ミフェプリストンと同程度であることが報告された（Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，１９９４，９（１）：５７〜６３）。
【０００５】
ＺＫ１１２９９３（１１β−（４−アセチルフェニル）−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン）は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧのドイツ特許第３，５０４，４２１号（これは、１９８６年８月７日に公開された）で開示されたステロイド化合物である。それは、強力な抗プロゲスチン活性を有し、そして特に、抗癌剤として使用できる（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９０，１０：６８３〜６８８）。
【０００６】
Ａｋｚｏ ＮＶ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄのヨーロッパ特許第３２１，０１０号（これは、１９８９年６月２１日に公開された）では、強力な抗プロゲスチン活性を有する「１１−アリールステロイド化合物」が開示されている。
【０００７】
（発明の目的）
本発明の目的は、特に、抗プロゲスチン効果を有する製薬的価値のある種類のステロイド化合物を提供することにある。
【０００８】
本発明の別の目的は、これらのステロイド化合物を調製する方法を提供することにある。
【０００９】
本発明のさらに別の目的は、プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置する薬学的組成物、および受精能抑制、中絶または避妊用の薬学的組成物および抗癌用の薬学的組成物を提供することにある。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置する薬剤、および受精能抑制、中絶または避妊用の薬剤および抗癌用の薬剤の調製における該ステロイド化合物および薬学的組成物の用途を提供することにある。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明のステロイド化合物は、以下の一般式（Ｉ）を有する：
【００１２】
【化１５】
Figure 0004002438
ここで、Ｒ1は、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはメチロールであり、Ｒ4は、水素またはヒドロキシメチレン（＝ＣＨＯＨ）である。
【００１３】
本発明の化合物は、それらの塩の形状で存在できる。また、その中に含有されている複数の非対称炭素原子のために、これらの化合物の多くの異性体が存在し得る。これらの塩および異性体は、全て、保護を求めている本発明の化合物の範囲内に入る。
【００１４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、Ｒ2が、水素またはメチルであり、そしてＲ3が、メチルまたはメチロールであるものである。
【００１５】
本発明のさらに好ましい化合物には、以下が挙げられる：
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン、
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン、
２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン、
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン、
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン、
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン、
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン、
２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン、
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン、
１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン。
【００１６】
本発明の調製方法は、以下の単一工程手順または複数工程手順を包含する：
１．１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＶＩ）を調製する方法であって、この方法は、以下の工程を包含する：
（１）グリニヤール試薬（ＩＩＩ）の調製：
【００１７】
【化１６】
Figure 0004002438
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中にて、マグネシウムと反応されて、式（ＩＩＩ）のグリニヤール試薬を得る；
（２）Ｃ11付加反応：
【００１８】
【化１７】
Figure 0004002438
式（ＩＶ）の化合物および工程（１）で調製した式（ＩＩＩ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（Ｖ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【００１９】
【化１８】
Figure 0004002438
工程（２）で調製した式（Ｖ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（ＶＩ）の化合物が得られる。
【００２０】
２．１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＩ）を調製する方法であって、この方法は、以下の工程を包含する：
（１）式（ＩＸ）のグリニヤール試薬の調製：
【００２１】
【化１９】
Figure 0004002438
４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＶＩＩ）は、まず、トリメチルクロロシランで保護され、次いで、ＴＨＦ中にて、マグネシウムと反応されて、式（ＩＸ）のグリニヤール試薬を得る；
（２）Ｃ11付加反応：
【００２２】
【化２０】
Figure 0004002438
式（ＩＶ）の化合物および工程（１）で調製した式（ＩＸ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（Ｘ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【００２３】
【化２１】
Figure 0004002438
工程（２）で調製した式（Ｘ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（ＸＩ）の化合物が得られる。
【００２４】
３．２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＩＩ）を調製する方法であって、該方法は、以下のホルミル化反応を包含する：
【００２５】
【化２２】
Figure 0004002438
式（ＶＩ）の化合物は、ホルミル化反応を受けて、式（ＸＩＩ）の化合物を得る。
【００２６】
４．１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＶＩＩ）を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
（１）Ｃ11付加反応：
【００２７】
【化２３】
Figure 0004002438
式（ＸＩＩＩ）の化合物および請求項１３に記載の工程（１）で調製した式（ＩＩＩ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＩＶ）の化合物が得られる；
（２）Ｃ17付加反応：
【００２８】
【化２４】
Figure 0004002438
工程（１）で調製した式（ＸＩＶ）の化合物および式（ＸＶ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＶＩ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【００２９】
【化２５】
Figure 0004002438
工程（２）で調製した式（ＸＶＩ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（ＸＶＩＩ）の化合物が得られる。
【００３０】
５．１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＸ）を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
（１）Ｃ11付加反応：
【００３１】
【化２６】
Figure 0004002438
式（ＸＩＩＩ）の化合物および式（ＩＸ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる；
（２）Ｃ17付加反応：
【００３２】
【化２７】
Figure 0004002438
工程（１）で調製した式（ＸＶＩＩＩ）の化合物および式（ＸＶ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＩＸ）の化合物が得られる；および
（３）加水分解反応：
【００３３】
【化２８】
Figure 0004002438
工程（２）で調製した式（ＸＩＸ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（ＸＸ）の化合物が得られる。
【００３４】
本発明の化合物は、薬学的に受容可能なキャリア、薬学的に受容可能な補助剤または他の薬剤と組み合わされて、プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置するのに使用する薬学的組成物、受精能抑制、中絶または避妊用の薬学的組成物および新生物を抑制するのに使用する薬学的組成物など、例えば、乳癌、卵巣腫、子宮内膜癌、髄膜腫、子宮筋腫、子宮内膜症、月経前症候群、およびクッシング症候群を処置するのに使用する薬学的組成物、および中絶および避妊溶離薬学的組成物などを得ることができる。本発明の化合物、それらを含有する薬学的組成物、およびプロゲスチン依存性に関連した疾患を処置する薬剤の調製でのそれらの使用は、全て、保護を求めている本発明の化合物の範囲内に入る。
【００３５】
本発明の化合物は、適当な酸とのそれらの薬学的に受容可能な塩として、調製できる。これらの薬学的に受容可能な塩を生成するのに使用できる適当な酸には、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）；有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸など）；アルキルスルホン酸（例えば、メチルスルホン酸、エチルスルホン酸など）；アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）がある。
【００３６】
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、本発明の化合物、および本発明の化合物と相溶性の薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤または他の薬剤を、薬学的に有効な量で含有する。
【００３７】
本発明の化合物用またはそれらを含有する薬学的組成物中の薬学的に受容可能なキャリアおよび補助剤は、デンプンおよびその誘導体、セルロースおよびその誘導体、シクロデキストリンおよびその誘導体、高分子量重合体、有機酸およびそれらの塩およびエステル、無機化合物（例えば、無機カルシウム塩および酸化物）、高級アルコール、リン脂質、糖類および他の適当な物質であり得る。
【００３８】
本発明の化合物およびそれらを含有する薬学的組成物は、固形投薬形状（例えば、錠剤、カプセル、ドロップ状丸薬、顆粒および座剤）であり得、または液状製剤（例えば、注射剤、懸濁液、乳濁液および溶液）であり得、または経皮投与形状であり得、また、特定の効果（例えば、持続放出、制御放出、標的放出および律動放出）を有する投薬形状であり得る。
【００３９】
（発明の効果）
本発明者は、本発明の化合物が、プロゲスチン依存性に関連した疾患の処置、および受精能の抑制、中絶または避妊および新生物の抑制に良好な効果があることを発見した。ミフェプリストンと比較すると、本発明の化合物は、腫瘍細胞を殺し、ＭＮＵ誘発のラット乳癌を阻害し、そして初期妊娠を止め、また、ラットでの着床を阻害するのに良好な効果がある。
【００４０】
以下の調製実施例および作用実施例は、本発明をさらに説明することを目的としている。これらの調製実施例および作用実施例は、本発明を限定するのではなく、本発明を説明するためにだけ供されていることが分かる。
【００４１】
（調製実施例）
（調製実施例１：４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）の調製）
【００４２】
【化２９】
Figure 0004002438
（１）４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（ＸＸＩＩ）の調製
Ｎ−メチルアニリン（ＸＸＩ）１０．７ｇ、臭化テトラブチルアンモニウム［（Ｃ4Ｈ9）4Ｎ+Ｂｒ-］３２．１ｇおよび塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）１００ｍｌを３ッ口フラスコに入れ、そして氷冷生理食塩水で０℃まで冷却した。攪拌しながら、臭素（Ｂｒ2）１５．８ｇをゆっくりと滴下し、そして０℃で維持しつつ、４時間攪拌した。その温度を室温までゆっくりと上げ、そして二酸化炭素の発生が止まるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと滴下した。水層を分離し、そして塩化メチレンで３回抽出した。それらの有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを蒸発させると、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＸＸＩＩ）２６ｇが得られた。
（２）４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）の調製
４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（ＸＸＩＩ）２６ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＨＣＯＮＥｔ2）１００ｍｌを４口フラスコに入れ、そして窒素下にて、０℃まで冷却した。攪拌しながら、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）の２．５Ｍのｎ−ヘキサン溶液４０ｍｌを滴下し、そして０℃で維持しつつ、２時間攪拌した。ｎ−ヘキサンおよびｎ−ブタンを蒸発させ、そしてブロモ−シクロヘキサン１６．２ｇを添加し、還流下にて、８時間攪拌した。冷却後、臭化リチウムを濾過により取り除き、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを回収した。その残渣を９５％エタノールから２回再結晶して、４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）１６ｇを得た。
【００４３】
【化３０】
Figure 0004002438
（調製実施例２；４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアニリン（ＸＸＩＩＩ）の調製）
【００４４】
【化３１】
Figure 0004002438
調製実施例１の方法と同じ方法に従って、ブロモシクロヘキサンをブロモシクロヘプタンで置換して、表題化合物である４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアニリン（ＸＸＩＩＩ）を得た。
【００４５】
【化３２】
Figure 0004002438
（調製実施例３：４−ブロモ−Ｎ−シクロヘプチルアニリン（ＸＸＶ）の調製）
【００４６】
【化３３】
Figure 0004002438
Ｎ−シクロヘプチルアニリン（ＸＸＩＶ）（ＣＡ登録番号［６１１４２−８６−７］１８．９ｇ、その調製については、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１、１１：１０４３−１０４５を参照）、臭化テトラブチルアンモニウム［（Ｃ4Ｈ9）4Ｎ+Ｂｒ-］３２．１ｇおよび塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）１００ｍｌを３ッ口フラスコに入れ、そして氷冷生理食塩水で０℃まで冷却した。攪拌しながら、臭素（Ｂｒ2）１５．８ｇをゆっくりと滴下し、そして０℃で維持しつつ、４時間攪拌した。その温度を室温までゆっくりと上げ、そして二酸化炭素の発生が止まるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと滴下した。水層を分離し、そして塩化メチレンで３回抽出した。それらの有機層を合わせて、その溶媒を蒸発させた。その残渣を９５％エタノールから２回再結晶して、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘプチルアニリン（ＸＸＶ）２１．４ｇが得られた。
【００４７】
【化３４】
Figure 0004002438
（実施例）
本発明のステロイド化合物を調製する方法を、以下のように説明する。
【００４８】
（実施例１：１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＶＩ）の調製）
（１）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル−マグネシウムブロマイド（ＩＩＩ）の調製
【００４９】
【化３５】
Figure 0004002438
マグネシウム（Ｍｇ）１．４ｇおよび無水テトラヒドロフラン（少量のヨウ素を添加するかまたはは添加しない）１０ｍｌを、４ッ口フラスコに入れた。約５０℃で、無水テトラヒドロフラン２４ｍｌに溶解した４−ブロモ−Ｎ−メチル−シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）（ＣＡ登録番号［８８７９９−１１−５］、その調製については、調製実施態様１を参照）１０．８６ｇを滴下した。添加が完了した後、その温度を維持しつつ、攪拌を１時間継続して、無水テトラヒドロフラン中の４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイド（ＩＩＩ）を得た（これは、次の付加反応工程で使用する）。
【００５０】
（２）３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−９（１０）−エストレン（ｅｓｔｒｅｎｅ）（Ｖ）の調製
【００５１】
【化３６】
Figure 0004002438
３，３−エチレンジオキシ−５，１０−エポキシ−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−９（１１）−エストレン（ＩＶ）（ＣＡ登録番号［８４３７１−５７−３］５ｇ、その調製については、米国特許第４，３８６，０８５号を参照）、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２９．１ｍｌおよび塩化第一銅（Ｃｕ2Ｃｌ2）０．１ｇを、４ッ口フラスコに入れた。その温度を５℃より低く維持しつつ、テトラヒドロフラン中の４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイド（ＩＩＩ）を滴下した。添加が完了した後、この温度を維持しつつ、この反応を５時間継続させた。この反応が完了した後、この反応物を塩化アンモニウム水溶液に注いだ。水層を分離した。その有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、この水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラム（これは、展開剤として、シクロヘキサン：アセトン＝（５：１）を使用する）上で分離して、固体として、３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−９（１０）−エストレン（Ｖ）６ｇを得た。
【００５２】
【化３７】
Figure 0004002438
（３）１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＶＩ）の調製
【００５３】
【化３８】
Figure 0004002438
パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳ）２．５ｇおよび３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−９（１０）−エストレン（Ｖ）５ｇを、９０％エタノール（ｖ／ｖ）５０ｍｌに溶解した。攪拌しながら、５℃〜４０℃で３時間反応させた後、この反応溶液を希水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。沈殿した固体を吸引下にて濾過し、そして水で中性になるまで洗浄した。その濾過ケーキを酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その水層を分離した。その溶媒の一部を蒸発により除去すると、固形物が沈殿し、これを吸引下で濾過し、そして乾燥して、淡黄色の固体として、１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＶＩ）３ｇを得た。
【００５４】
【化３９】
Figure 0004002438
（実施例２：１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＩ）の調製）
（１）４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイド（ＩＸ）の調製
【００５５】
【化４０】
Figure 0004002438
４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＶＩＩ）（ＣＡ登録番号［１１３３８８−０４−８］、その調製については、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８６，１６（１３）：１６４１〜１６４５を参照）９ｇを４口フラスコに入れ、そしてｎ−ＢｕＬｉのｎ−ヘキサン溶液１５ｍｌ（１．５ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。この混合物を、室温で、３０分間攪拌した。次いで、トリメチルシリルクロライド（Ｍｅ3ＳｉＣｌ）８ｇを添加し、この混合物を１時間攪拌した。減圧下にて、溶媒および過剰のＭｅ3ＳｉＣｌを蒸発させて、４−ブロモ−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−トリメチルシリルアニリン）（ＶＩＩＩ）を得、これを、さらに使用するために、無水テトラヒドロフラン７．５ｍｌで溶液に調合した。
【００５６】
マグネシウム１．３ｇを４口フラスコに入れ、４０℃で、少量の上記溶液をゆっくりと滴下した。添加が完了した後、その温度を１時間保持して、さらに使用するために、４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイド（ＩＸ）のテトラヒドロフラン溶液を得た。
【００５７】
（２）３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−９（１０）−エストレン（Ｘ）の調製
【００５８】
【化４１】
Figure 0004002438
３，３−エチレンジオキシ−５，１０−エポキシ−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−９（１１）−エストレン（ＩＶ）５ｇを４ッ口フラスコに入れ、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌおよび触媒量の塩化第一銅（Ｃｕ2Ｃｌ2）を添加した。次いで、その温度を５℃より低く制御しつつ、４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ−Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイド（ＩＸ）のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下した。添加が完了した後、この混合物を室温で２時間反応させ、そして一晩放置した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そのテトラヒドロフラン層を分離して、それを、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。このテトラヒドロフラン溶液を飽和生理食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にてテトラヒドロフランを蒸発させると、残渣が得られ、これを、シリカゲルカラム（これは、展開剤として、シクロヘキサン：アセトン＝（５：１）を使用する）上で分離して、３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−９（１０）−エストレン（Ｘ）３ｇを得た。
【００５９】
【化４２】
Figure 0004002438
（３）１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＩ）の調製
【００６０】
【化４３】
Figure 0004002438
３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−９（１０）−エストレン（Ｘ）１．５ｇおよびパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳ）０．７５ｇを、９０％エタノール（ｖ／ｖ）１５ｍｌに溶解した。その温度を４０℃〜５０℃で維持しつつ、この混合物を２時間攪拌した。この反応が完結した後、この反応物を希水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロエタンで抽出し、水で中性になるまで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒を蒸発し、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（これは、展開剤として、シクロヘキサン：酢酸エチル（５：１）を使用する）にかけると、１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＩ）０．９ｇが得られた。
【００６１】
【化４４】
Figure 0004002438
（実施例３：２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＩＩ）の調製）
【００６２】
【化４５】
Figure 0004002438
１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＶＩ）４ｇを無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１８ｍｌに溶解し、そしてｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）のシクロヘキサン溶液１３ｍｌ（１．５ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。この混合物を３０分間反応させ、そして還流下にて、無水ギ酸エチル（ＨＣＯＯＥｔ）１．２ｇを添加して３時間暖めた。テトラヒドロフランを蒸発させて、水を添加した。酢酸エチルで抽出し、そしてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（これは、展開剤として、シクロヘキサン：酢酸エチル（５：１）を使用する）にかけて、２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＩＩ）２ｇを得た。
【００６３】
【化４６】
Figure 0004002438
（実施例４：１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＶＩＩ）の調製）
（１）３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−９（１０）−エストレン−１７−オン（ＸＩＶ）の調製
【００６４】
【化４７】
Figure 0004002438
３，３−エチレンジオキシ−５，１０−エポキシ−９（１１）−エストレン−１７−オン（ＸＩＩＩ）（ＣＡ登録番号［３９９３１−８７−８］、その調製については、Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，１９９１，２２（３）：１３３〜１３６を参照）３．３ｇを無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、そして触媒量の塩化第一銅（Ｃｕ2Ｃｌ2）を添加した。その温度を０℃より低く維持しつつ、テトラヒドロフラン中の４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイド（ＩＩＩ）０．０４モルを滴下した。添加が完了した後、この混合物を４時間反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−９（１０）−エストレン−１７−オン（ＸＩＶ）１．６ｇを得た。
【００６５】
【化４８】
Figure 0004002438
（２）３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−［３−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロピニル］−９（１０）−エストレン（ＸＶＩ）の調製
【００６６】
【化４９】
Figure 0004002438
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１４ｍｌに溶解した３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−９（１０）−エストレン−１７−オン（ＸＩＶ）２．０ｇを、２５℃で、３−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロピニルマグネシウムブロマイド（ＸＶ）（ＣＡ登録番号は、［５１４８０−２４−１］であり、その調製については、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，１９８１，６０：８１〜８７を参照）の０．６ｍｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液３６ｍｌを滴下した。添加が完了した後、この混合物を２時間反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−［３−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロピニル］−９（１０）−エストレン（ＸＶＩ）１．８ｇを得た。
【００６７】
【化５０】
Figure 0004002438
（３）１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＶＩＩ）の調製
【００６８】
【化５１】
Figure 0004002438
３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−［３−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロピニル］−９（１０）−エストレン（ＸＶＩ）１ｇを、９０％エタノール（ｖ／ｖ）１０ｍｌに溶解し、そして３０％ＨＣｌ（２ｍｌ）を添加した。その温度を５０℃で制御しつつ、この混合物を１時間反応させた。アルカリ性になるまで、希アンモニアを添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジン−３−オン（ＸＶＩＩ）０．５ｇを得た。
【００６９】
【化５２】
Figure 0004002438
（実施例５：１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＸ）の調製）
（１）３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−９（１０）−エストレン−１７−オン（ＸＶＩＩＩ）の調製
【００７０】
【化５３】
Figure 0004002438
３，３−エチレンジオキシ−５，１０−エポキシ−９（１１）−エストレン−１７−オン（ＸＩＩＩ）５ｇを、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を−５℃まで冷却し、その溶液に、触媒量の塩化第一銅（Ｃｕ2Ｃｌ2）を添加した。次いで、４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイド（ＩＸ）のテトラヒドロフラン溶液１６ｍｌをゆっくりと滴下した。この添加が完了した後、この混合物を５℃で１時間反応させ、そして室温で２時間反応させて、放置した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、そのテトラヒドロフラン層を分離し、それを、飽和生理食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にてテトラヒドロフランをエバポレートさせると、残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−９（１０）−エストレン−１７−オン（ＸＶＩＩＩ）３ｇを得た。
【００７１】
【化５４】
Figure 0004002438
（２）３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−［３−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロピニル］−９（１０）−エストレン（ＸＩＸ）の調製
【００７２】
【化５５】
Figure 0004002438
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１４ｍｌ）に溶解した３，３−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−９（１０）−エストレン−１７−オン（ＸＶＩＩＩ）２ｇを、テトラヒドロフラン中の０．６ｍｌ／ｌの３−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロピニルマグネシウムブロマイド（ＸＶ）３６ｍｌに滴下した。この添加が完了した後、この混合物を２時間反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして酢酸エチルの残留液体をエバポレートした後にシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、、３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−［３−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロピニル］−９（１０）−エストレン（ＸＩＸ）を得た。その収率は、７２％である。
【００７３】
【化５６】
Figure 0004002438
（３）１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＸ）の調製
【００７４】
【化５７】
Figure 0004002438
３，３−エチレンジオキシ−５α，１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−［３−（２’−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−プロピニル］−９（１０）−エストレン（ＸＩＸ）３ｇ、９０％エタノール（ｖ／ｖ）３０ｍｌおよびＰＴＳ（１．５ｇ）を、反応バルブに順次添加した。この混合物を、４０℃で、２時間反応させた。薄層を使用して、その終点を決定した。この反応が完結した後、その反応液を希釈したＮａＯＨ水溶液３００ｍｌに注ぎ、トルエンで抽出し、そして水で中性になるまで洗浄し、その溶媒をエバポレートした後、酢酸メチルで再結晶化した。次いで、１１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＸＸ）１．８ｇを調製する。
【００７５】
【化５８】
Figure 0004002438
（実施例６：１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンの調製）
実施例１で記述した方法と同じ方法に従って、４−ブロモ−Ｎ−メチル−シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）を４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアニリン（ＸＸＩＩＩ）で置き換えた（調製２の調製方法を参照）。最初は、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイドを調製する。次いで、表題化合物である１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンを得る。
【００７６】
【化５９】
Figure 0004002438
（実施例７：１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンの調製）
実施例２で記述した方法と同じ方法に従って、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＶＩＩ）を４−ブロモ−Ｎ−シクロヘプチルアニリン（ＸＸＶ）で置き換えた（調製３の調製方法を参照）。最初は、４−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイドを調製する。次いで、表題化合物である１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンを得る。
【００７７】
【化６０】
Figure 0004002438
（実施例８：２−メチロール−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンの調製）
実施例３で記述した方法と同じ方法に従って、１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オン（ＶＩ）を１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンで置き換えた。次いで、表題化合物である２−メチロール−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンを得る。
【００７８】
【化６１】
Figure 0004002438
（実施例９：１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンの調製）
実施例４で記述した方法と同じ方法に従って、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイド（ＩＩＩ）を４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイドで置き換えた。次いで、表題化合物である１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンを得る。
【００７９】
【化６２】
Figure 0004002438
（実施例１０：１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンの調製）
実施例５で記述した方法と同じ方法に従って、４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイド（ＩＸ）を４−（Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−トリメチルシリルアミノ）フェニルマグネシウムブロマイドで置き換えた。次いで、表題化合物である１１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンを得る。
【００８０】
【化６３】
Figure 0004002438
本発明者は、式（ＶＩ）の化合物が、プロゲスチン依存性に関連した疾患の処置、受精能の制御、流産または避妊および抗癌に良好な効果を有することを見い出した。ミフェプリストンと比較して、式（ＶＩ）の化合物は、腫瘍細胞の殺傷、ＭＮＵで誘発されたラットの乳癌の阻害およびラットの抗早期妊娠抗着床に対して良好な効果を有した。
【００８１】
具体的な製薬実験は、以下のとおりである。
【００８２】
（実施例１１：腫瘍細胞を殺傷することにおける式（ＶＩ）の化合物の効果）
手順：１０％子ウシ血清を含有するＲＰＭＩ １６４０培地中にて、１×１０4／ｍｌの細胞懸濁液として、ヒト乳癌細胞（ＭＣＦ−７、Ｔ４７Ｄ、市販されている）を調製し、そして１００μｌ／ウェルで、９６ウェルプレートを接種するのに使用した。このプレートを、インキュベータにおいて、５％ＣＯ2中で、３７℃で、２４時間インキュベートした。２個の実験群（各々に、式（ＶＩ）の化合物またはミフェプリストン（市販）を与えた）（３連のウェル／群であり、各々に、種々の濃度の薬物を含有する１００μｌのＲＰＭＩ １６４０培地を与えた）および対照群（各ウェルに、当容量の溶媒を含有するＲＰＭＩ培地を与えた）を、インキュベータにおいて、５％ＣＯ2中で、３７℃で、４〜６日間インキュベートした。その培養上清を捨て、各ウェルに、０．０４％の１００μｌのＭＴＴ（これは、ＲＰＭＩ １６４０で調製した）を各ウェルに添加した。インキュベーションを３７℃にて４時間行った。上清を捨て、そして１５０μｌジメチルスルホキシドを各ウェルに添加して、Ｆｏｍａｚａｎ粒子を溶解した。僅かに振盪した後、５４０ｎｍの波長で、Ｍｏｄｅｌ ５５０ Ｅｎｚｙｍｅ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔを使用して、ＯＤ値を測定した。この薬物の種々の濃度に対して、細胞の阻害割合を図式化して、投薬量応答曲線を作成し、この曲線から５０％阻害濃度ＩＣ50が誘導した。
【００８３】
実験結果：表１から分かり得るように、式（ＶＩ）の化合物は、ヒト乳癌（ＭＣＦ−７、Ｔ４７Ｄ）に対して、著しい阻害効果を有し、これは、ミフェプリストンの阻害効果よりも高い。
【００８４】
【表１】
Figure 0004002438
（実施例１２：ＭＮＵ誘発性ラット乳癌に対する式（ＶＩ）の化合物の阻害効果）
手順：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５〜７週齢で、体重９０〜１２０ｇである）を、ラット乳癌を誘発する量の発癌性化学物質（ＭＮＵ、市販）で処置し、そして癌を誘発しただけの群、ミフェプリストンで処置した群、および式（ＶＩ）の化合物で処置した２つの処置群に分けた。各群には、癌を誘発しただけの群を除いて、１日１回、対応する用量を胃内投与した。３０日後、これらの動物を断頭によって屠殺した。これらの動物の各群の体重および腫瘍重量のような指標を比較した。これらの群の平均値を算出し、腫瘍増殖阻害割合を誘導した。腫瘍阻害割合％＝（癌を誘発しただけの群の平均値−処置群の平均値）／（癌を誘発しただけの群の平均値）×１００％。
【００８５】
実験結果：表２から分かり得るように、式（ＶＩ）の化合物は、ＭＮＵで誘発したラット乳癌に対して著しい阻害効果を有し、ミフェプリストン群の用量よりも低い用量で、癌に対して良好な阻害効果を有する。
【００８６】
【表２】
Figure 0004002438
（実施例１３：式（ＶＩ）の化合物の早期妊娠を止める際の効果）
手順：両方の性別のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをケージに入れ、そして交尾させた。翌日、精子が膣に運ばれたことが確認された動物を、妊娠日数ｄ1と考えた。妊娠したラットを、各１０匹からなる１１群にランダムに分けた。対照群には、０．５％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を投与した。６つの群には、それぞれ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．２８ｍｇ／ｋｇ、１．０２ｍｇ／ｋｇ、０．８２ｍｇ／ｋｇおよび０．６６ｍｇ／ｋｇの用量で、式（ＶＩ）の化合物を投与した。４つの群には、それぞれ、３．５ｍｇ／ｋｇ、２．４５ｍｇ／ｋｇ、１．７２ｍｇ／ｋｇおよび１．２ｍｇ／ｋｇの用量で、ミフェプリストンを投与した。これらの群には、妊娠日数ｄ7から始めて、１日１回（２ｍｌ／ｋｇの用量）、連続３日間にわたって、胃内投与した。解剖検査で膣出血（ｅｃｏｌｐｏｒｒｈａｇｉａ）が検出されず胚着床の徴候がないと分かった動物は、妊娠していないと考えられ、数えなかった。これらの動物を屠殺し、妊娠日数ｄ14に開腹術を施して、生存胎児、死亡胎児、着床部位および子宮内の黄体の数を数えた。妊娠した動物の数を数え、対照群の数と比較した。２種の試験薬物のＥＤ50およびその信頼区間を、Ｂｌｉｓｓ法で計算した。
【００８７】
実験結果：式（ＶＩ）の化合物は、２ｍｇ／ｋｇ／日で、妊娠日数ｄ7-9のラットに対して、完全で早期に妊娠を止める効果があり、ＥＤ50は、１．１４３９±０．１５９０（０．９９５９〜１．３１３９）ｍｇ／ｋｇであった。ミフェプリストンは、また、３．５ｍｇ／ｋｇで、完全で早期に妊娠を止める効果があったが、ＥＤ50は、２．１２３±０．４４６８（１．７２２７〜２．６１６４）ｍｇ／ｋｇであった。式（ＶＩ）の化合物が早期妊娠を止める効果は、ミフェプリストンのその効果よりも高いことが明らかである。
【００８８】
（実施例１４：ラットでの抗着床効果に関する式（ＶＩ）の化合物の試験）
手順：両方の性別のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをケージに入れ、そして交尾させた。翌日、精子が膣に運ばれたことが確認された動物を、妊娠日数ｄ1と考えた。妊娠したラットを、各１０匹からなる１０群にランダムに分けた。対照群には、０．５％のＣＭＣ−Ｎａ溶液を投与した。５つの群には、式（ＶＩ）の化合物を投与し、そして４つの群には、ミフェプリストンを投与した。これらの群には、妊娠日数ｄ1から始めて、１日１回、連続４日間にわたって、胃内投与した。これらの群の動物に、妊娠日数ｄ14で開腹術を施して、それらの子宮を検査した。妊娠した動物の数を数えた。２種の薬物のＥＤ50を、Ｂｌｉｓｓ法で計算した。
【００８９】
実験結果：妊娠日数ｄ1-4のラットにおける式（ＶＩ）の化合物の抗着床ＥＤ50は、２．３４０９±０．６１９１ｍｇ／ｋｇであるのに対して、ミフェプリストンの抗着床ＥＤ50は、６．６８５５±１．５５２３ｍｇ／ｋｇであった。式（ＶＩ）の化合物がミフェプリストンの抗着床効果よりも高い抗着床効果を有することは、明らかである。
【００９０】
（実施例１５：錠剤の組成および調製）
１０００個の錠剤あたりの組成は、以下の通りである：
式（ＶＩ）の化合物 ２５ｇ
ポリビニルピロリドン ２ｇ
ラクトース １２ｇ
デンプン １０ｇ
微結晶セルロース ６ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ８ｇ
コロイドシリカ ０．２ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．８ｇ
全量 ６４ｇ
式（ＶＩ）の化合物を適当な粉末度になるまで粉砕し、そしてポリビニルピロリドン、ラクトース、デンプン、微結晶セルロースおよびポリエチレングリコール６０００と共に、均一にふるい分けした。適当な量の５０％エタノールを添加した。通常の技術に従って、球粒形成を行った。コロイドシリカおよびステアリン酸マグネシウムを添加した後、乾燥した粒子をプレスして、錠剤を作製した。
【００９１】
（実施例１６：持続放出錠剤の組成および調製）
１０００個の錠剤あたりの組成は、以下の通りである：
式（ＶＩ）の化合物 ２５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５ｇ
ラクトース ５０ｇ
カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ） ５ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ０．５ｇ
ポリエチレングリコール６０００ ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｇ
全量 １０１．５ｇ
式（ＶＩ）の化合物を適当な粉末度になるまで粉砕し、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、カルボポール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコール６０００と共に、均一にふるい分けした。適当な量の９５％エタノールを添加した。通常の技術に従って、球粒形成を行った。ステアリン酸マグネシウムを添加した後、乾燥した粒子をプレスして、錠剤を作製した。
【００９２】
（実施例１７：ドロップ状丸薬の組成および調製）
１０００個のドロップ状丸薬あたりの組成：
式（ＶＩ）の化合物 １０ｇ
ポリエチレングリコール８０００ ６０ｇ
ステアリン酸 ３ｇ
全量 ７３ｇ
ポリエチレングリコール８０００を、ステアリン酸と均一に混合した。この混合物を、完全に融解するまで、攪拌しながら加熱した（８０〜９０℃）。適当な粉末度になるまで粉砕した式（ＶＩ）の化合物を添加した。均一な溶液になるまで攪拌した後、その温度を７０〜８０℃で保持した。通常の技術に従って、ドロップ状丸薬を作製した。
【００９３】
（実施例１８：懸濁液の組成および調製）
懸濁液１００ｍｌあたりの組成：
式（ＸＶＩＩ）の化合物 ０．２５ｇ
Ｔｗｅｅｎ８０ １ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．５ｇ
コロイドシリカ ０．５ｇ
グリセリン ２ｇ
蒸留水 １００ｍｌまで
全量 １００ｍｌ
式（ＸＶＩＩ）の化合物を適当な粉末度になるまで粉砕し、そしてカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液、Ｔｗｅｅｎ８０、コロイドシリカおよびグリセリンを添加した。コロイドミルで処理した後、通常の技術により、懸濁液を作製した。

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩であって：
    Figure 0004002438
     ここで、
    Ｒ１は、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、
    Ｒ２は、水素またはメチルであり、
    Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルあるいはメチロールであり、
    Ｒ４は、水素またはヒドロキシメチレンであるが、
    但し、Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｒ３がメチルであり、そしてＲ４が水素のとき、Ｒ２は、エチルではない、
    化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  2. Ｒ３が、メチルまたはメチロールである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  3. １１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  4. １１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  5. ２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  6. １１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  7. １１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  8. １１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  9. １１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  10. ２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  11. １１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  12. １１β−［４−（Ｎ−シクロヘプチルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  13. １１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
    （１）グリニヤール試薬（ＩＩＩ）の調製：
    Figure 0004002438
     ここで、４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＩＩ）は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中にて、マグネシウムと反応されて、式（ＩＩＩ）のグリニヤール試薬を得る；
    （２）Ｃ１１付加反応：
    Figure 0004002438
     ここで、式（ＩＶ）の化合物および工程（１）で調製した式（ＩＩＩ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（Ｖ）の化合物が得られる；および
    （３）加水分解反応：
    Figure 0004002438
     ここで、工程（２）で調製した式（Ｖ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（ＶＩ）の化合物が得られる、
    方法。
  14. １１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
    （１）式（ＩＸ）のグリニヤール試薬の調製：
    Figure 0004002438
     ここで、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルアニリン（ＶＩＩ）は、まず、トリメチルクロロシランで保護され、次いで、ＴＨＦ中にて、マグネシウムと反応されて、式（ＩＸ）のグリニヤール試薬を得る；
    （２）Ｃ１１付加反応：
    Figure 0004002438
     ここで、式（ＩＶ）の化合物および工程（１）で調製した式（ＩＸ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（Ｘ）の化合物が得られる；および
    （３）加水分解反応：
    Figure 0004002438
     ここで、工程（２）で調製した式（Ｘ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（ＸＩ）の化合物が得られる、
    方法。
  15. ２−ヒドロキシメチレン−１１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方法は、以下のホルミル化反応を包含する：
    Figure 0004002438
     ここで、請求項１３に記載の工程（３）で調製した式（ＶＩ）の化合物は、ホルミル化反応を受けて、式（ＸＩＩ）の化合物を得る、
    方法。
  16. １１β−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
    （１）Ｃ１１付加反応：
    Figure 0004002438
     ここで、式（ＸＩＩＩ）の化合物および請求項１３に記載の工程（１）で調製した式（ＩＩＩ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＩＶ）の化合物が得られる；
    （２）Ｃ１７付加反応：
    Figure 0004002438
     ここで、工程（１）で調製した式（ＸＩＶ）の化合物および式（ＸＶ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＶＩ）の化合物が得られる；および
    （３）加水分解反応：
    Figure 0004002438
     ここで、工程（２）で調製した式（ＸＶＩ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（ＸＶＩＩ）の化合物が得られる、
    方法。
  17. １１β−［４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）フェニル］−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
    （１）Ｃ１１付加反応：
    Figure 0004002438
     ここで、式（ＸＩＩＩ）の化合物および請求項１４に記載の工程（１）で調製した式（ＩＸ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる；
    （２）Ｃ１７付加反応：
    Figure 0004002438
     ここで、工程（１）で調製した式（ＸＶＩＩＩ）の化合物および式（ＸＶ）のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式（ＸＩＸ）の化合物が得られる；および
    （３）加水分解反応：
    Figure 0004002438
     ここで、工程（２）で調製した式（ＸＩＸ）の化合物は、加水分解反応を受けて、式（ＸＸ）の化合物が得られる、
    方法。
  18. 乳癌、卵巣腫、子宮内膜癌、髄膜腫、子宮筋腫、子宮内膜症、月経前症候群、およびクッシング症候群からなる群より選択される疾患を処置する薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤を含有する、組成物。
  19. 受精能を制御する薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤を含有する、組成物。
  20. 中絶または避妊用の薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤を含有する、組成物。
  21. 新生物を制御する薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤を含有する、組成物。
  22. 乳癌、卵巣腫、子宮内膜癌、髄膜腫、子宮筋腫、子宮内膜症、月経前症候群、およびクッシング症候群からなる群より選択される疾患を処置する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
  23. 受精能を制御する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
  24. 中絶または避妊用の薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
  25. 抗癌剤の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
  26. 乳癌、卵巣腫、子宮内膜癌、髄膜腫、子宮筋腫、子宮内膜症、月経前症候群、およびクッシング症候群からなる群より選択される疾患を処置するための、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を含有する、組成物。
  27. 受精能を制御するための、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を含有する、組成物。
  28. プロゲスチン依存性に関連した中絶を誘導するための、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を含有する、組成物。
  29. プロゲスチン依存性に関連した癌を処置するための、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を含有する、組成物。
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