JP4002438B2 - ステロイド類、それらの調製、それらの薬学的組成物およびこの化合物の使用 - Google Patents

ステロイド類、それらの調製、それらの薬学的組成物およびこの化合物の使用 Download PDF

Info

Publication number
JP4002438B2
JP4002438B2 JP2001522249A JP2001522249A JP4002438B2 JP 4002438 B2 JP4002438 B2 JP 4002438B2 JP 2001522249 A JP2001522249 A JP 2001522249A JP 2001522249 A JP2001522249 A JP 2001522249A JP 4002438 B2 JP4002438 B2 JP 4002438B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
hydroxy
pharmaceutically acceptable
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2001522249A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003523946A5 (ja
JP2003523946A (ja
Inventor
リェンツゥ チェン,
リン ツォ,
ミン−ウェイ ワン,
ツェンイー イー,
ウェリャン ツェン,
Original Assignee
上海中西▲薬▼▲業▼▲股▼▲分▼有限公司
シェンヂィー ファーマシューティカル カンパニー, リミテッド
シニウエスト ホールディングス, インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海中西▲薬▼▲業▼▲股▼▲分▼有限公司, シェンヂィー ファーマシューティカル カンパニー, リミテッド, シニウエスト ホールディングス, インコーポレイテッド filed Critical 上海中西▲薬▼▲業▼▲股▼▲分▼有限公司
Publication of JP2003523946A publication Critical patent/JP2003523946A/ja
Publication of JP2003523946A5 publication Critical patent/JP2003523946A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4002438B2 publication Critical patent/JP4002438B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J41/00Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18Feminine contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34Gestagens
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J75/00Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【0001】
(発明の分野)
本発明は、ステロイド化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩、それらの調製方法、それらを活性成分として含有する薬学的組成物、プロゲストゲン依存性に関連した疾患を処置する薬剤および受精能抑制、中絶または避妊用の薬剤および抗癌用の薬剤の調製でのそれらの使用に関する。
【0002】
(発明の背景)
ミフェプリストン(mifepristone)(11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン)は、Rousell−Uclafのフランス特許第2,497,807号(これは、1983年5月31日に公開された)で開示されたステロイド化合物である。それは、臨床用途にかけられた最初のプロゲステロンレセプタアンタゴニストであり、新規種類の抗プロゲスチンである。それは、プロゲステロンレセプタおよび糖質コルチコイドレセプタに結合し、ウサギ子宮内膜において、プロゲステロンレセプタに対する親和性がプロゲステロンよりも5倍高く、強力な抗プロゲステロン効果を有する。それは、妊娠した絨毛組織および脱落膜組織の退化、内生プロスタグランジン(PG)の放出、黄体形成ホルモンの低下、黄体の溶解、および胚嚢(その発達は、黄体に依存している)の壊死を引き起こし、中絶に至る。従って、それは、初期妊娠を止める非外科的な薬剤として、使用できる。それはまた、特に、避妊薬および抗新生物薬としても、使用できる。(The Antiprogestin Steroid Ru486 and Human Fertility Control,1985,New York:Plenum Press)。
【0003】
オナプリストン(Onapristone)(11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−17α−ヒドロキシ−17β−(3−ヒドロキシプロピル)−4,9−エストラジエン−3−オン)は、Schering AGのドイツ特許第3,321,826号(これは、1984年12月20日に公開された)で開示されたステロイド化合物である。それは、強力な抗プロゲスチン活性を有し、そして中絶(American Journal of Obsterics and Gyencology,1987,157:1065〜1074)、抗癌(Breast Cancer Research and Treatment,1989,14:275〜288)などで使用できる。オナプリストンがヒトの肝臓に対して毒性があることが報告された(European Journal of Cancer,1999,35(2):214〜218)。
【0004】
リロプリストン(Lilopristone)(11β−[4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]−17α−[3−ヒドロキシ−1(Z)−プロペニル]−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン)は、Schering AGのドイツ特許第3,347,126号(これは、1985年7月11日に公開された)で開示されたステロイド化合物である。それは、強力な抗プロゲスチン活性を有し、そして中絶、避妊(American Journal of Obsterics and Gyencology,1987,157:1065〜1074)などで使用できる。リロプリストンが初期妊娠を止める臨床的な効果は、ミフェプリストンと同程度であることが報告された(Human Reproduction,1994,9(1):57〜63)。
【0005】
ZK112993(11β−(4−アセチルフェニル)−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン)は、Schering AGのドイツ特許第3,504,421号(これは、1986年8月7日に公開された)で開示されたステロイド化合物である。それは、強力な抗プロゲスチン活性を有し、そして特に、抗癌剤として使用できる(Anticancer Res.,1990,10:683〜688)。
【0006】
Akzo NV,The Netherlandのヨーロッパ特許第321,010号(これは、1989年6月21日に公開された)では、強力な抗プロゲスチン活性を有する「11−アリールステロイド化合物」が開示されている。
【0007】
(発明の目的)
本発明の目的は、特に、抗プロゲスチン効果を有する製薬的価値のある種類のステロイド化合物を提供することにある。
【0008】
本発明の別の目的は、これらのステロイド化合物を調製する方法を提供することにある。
【0009】
本発明のさらに別の目的は、プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置する薬学的組成物、および受精能抑制、中絶または避妊用の薬学的組成物および抗癌用の薬学的組成物を提供することにある。
【0010】
本発明のさらなる目的は、プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置する薬剤、および受精能抑制、中絶または避妊用の薬剤および抗癌用の薬剤の調製における該ステロイド化合物および薬学的組成物の用途を提供することにある。
【0011】
(発明の詳細な説明)
本発明のステロイド化合物は、以下の一般式(I)を有する:
【0012】
【化15】
Figure 0004002438
ここで、R1は、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、R2は、水素またはC1〜C6アルキルであり、R3は、水素、C1〜C6アルキルまたはメチロールであり、R4は、水素またはヒドロキシメチレン(=CHOH)である。
【0013】
本発明の化合物は、それらの塩の形状で存在できる。また、その中に含有されている複数の非対称炭素原子のために、これらの化合物の多くの異性体が存在し得る。これらの塩および異性体は、全て、保護を求めている本発明の化合物の範囲内に入る。
【0014】
本発明の式(I)の化合物は、好ましくは、R2が、水素またはメチルであり、そしてR3が、メチルまたはメチロールであるものである。
【0015】
本発明のさらに好ましい化合物には、以下が挙げられる:
11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン、
11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン、
2−ヒドロキシメチレン−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン、
11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン、
11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン、
11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン、
11β−[4−(N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン、
2−ヒドロキシメチレン−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン、
11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン、
11β−[4−(N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン。
【0016】
本発明の調製方法は、以下の単一工程手順または複数工程手順を包含する:
1.11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(VI)を調製する方法であって、この方法は、以下の工程を包含する:
(1)グリニヤール試薬(III)の調製:
【0017】
【化16】
Figure 0004002438
4−ブロモ−N−メチル−N−シクロヘキシルアニリン(II)は、テトラヒドロフラン(THF)中にて、マグネシウムと反応されて、式(III)のグリニヤール試薬を得る;
(2)C11付加反応:
【0018】
【化17】
Figure 0004002438
式(IV)の化合物および工程(1)で調製した式(III)のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式(V)の化合物が得られる;および
(3)加水分解反応:
【0019】
【化18】
Figure 0004002438
工程(2)で調製した式(V)の化合物は、加水分解反応を受けて、式(VI)の化合物が得られる。
【0020】
2.11β−[4−(N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(XI)を調製する方法であって、この方法は、以下の工程を包含する:
(1)式(IX)のグリニヤール試薬の調製:
【0021】
【化19】
Figure 0004002438
4−ブロモ−N−シクロヘキシルアニリン(VII)は、まず、トリメチルクロロシランで保護され、次いで、THF中にて、マグネシウムと反応されて、式(IX)のグリニヤール試薬を得る;
(2)C11付加反応:
【0022】
【化20】
Figure 0004002438
式(IV)の化合物および工程(1)で調製した式(IX)のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式(X)の化合物が得られる;および
(3)加水分解反応:
【0023】
【化21】
Figure 0004002438
工程(2)で調製した式(X)の化合物は、加水分解反応を受けて、式(XI)の化合物が得られる。
【0024】
3.2−ヒドロキシメチレン−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(XII)を調製する方法であって、該方法は、以下のホルミル化反応を包含する:
【0025】
【化22】
Figure 0004002438
式(VI)の化合物は、ホルミル化反応を受けて、式(XII)の化合物を得る。
【0026】
4.11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(XVII)を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する:
(1)C11付加反応:
【0027】
【化23】
Figure 0004002438
式(XIII)の化合物および請求項13に記載の工程(1)で調製した式(III)のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式(XIV)の化合物が得られる;
(2)C17付加反応:
【0028】
【化24】
Figure 0004002438
工程(1)で調製した式(XIV)の化合物および式(XV)のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式(XVI)の化合物が得られる;および
(3)加水分解反応:
【0029】
【化25】
Figure 0004002438
工程(2)で調製した式(XVI)の化合物は、加水分解反応を受けて、式(XVII)の化合物が得られる。
【0030】
5.11β−[4−(N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(XX)を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する:
(1)C11付加反応:
【0031】
【化26】
Figure 0004002438
式(XIII)の化合物および式(IX)のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式(XVIII)の化合物が得られる;
(2)C17付加反応:
【0032】
【化27】
Figure 0004002438
工程(1)で調製した式(XVIII)の化合物および式(XV)のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式(XIX)の化合物が得られる;および
(3)加水分解反応:
【0033】
【化28】
Figure 0004002438
工程(2)で調製した式(XIX)の化合物は、加水分解反応を受けて、式(XX)の化合物が得られる。
【0034】
本発明の化合物は、薬学的に受容可能なキャリア、薬学的に受容可能な補助剤または他の薬剤と組み合わされて、プロゲスチン依存性に関連した疾患を処置するのに使用する薬学的組成物、受精能抑制、中絶または避妊用の薬学的組成物および新生物を抑制するのに使用する薬学的組成物など、例えば、乳癌、卵巣腫、子宮内膜癌、髄膜腫、子宮筋腫、子宮内膜症、月経前症候群、およびクッシング症候群を処置するのに使用する薬学的組成物、および中絶および避妊溶離薬学的組成物などを得ることができる。本発明の化合物、それらを含有する薬学的組成物、およびプロゲスチン依存性に関連した疾患を処置する薬剤の調製でのそれらの使用は、全て、保護を求めている本発明の化合物の範囲内に入る。
【0035】
本発明の化合物は、適当な酸とのそれらの薬学的に受容可能な塩として、調製できる。これらの薬学的に受容可能な塩を生成するのに使用できる適当な酸には、例えば、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など);有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸など);アルキルスルホン酸(例えば、メチルスルホン酸、エチルスルホン酸など);アリールスルホン酸(例えば、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など)がある。
【0036】
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、本発明の化合物、および本発明の化合物と相溶性の薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤または他の薬剤を、薬学的に有効な量で含有する。
【0037】
本発明の化合物用またはそれらを含有する薬学的組成物中の薬学的に受容可能なキャリアおよび補助剤は、デンプンおよびその誘導体、セルロースおよびその誘導体、シクロデキストリンおよびその誘導体、高分子量重合体、有機酸およびそれらの塩およびエステル、無機化合物(例えば、無機カルシウム塩および酸化物)、高級アルコール、リン脂質、糖類および他の適当な物質であり得る。
【0038】
本発明の化合物およびそれらを含有する薬学的組成物は、固形投薬形状(例えば、錠剤、カプセル、ドロップ状丸薬、顆粒および座剤)であり得、または液状製剤(例えば、注射剤、懸濁液、乳濁液および溶液)であり得、または経皮投与形状であり得、また、特定の効果(例えば、持続放出、制御放出、標的放出および律動放出)を有する投薬形状であり得る。
【0039】
(発明の効果)
本発明者は、本発明の化合物が、プロゲスチン依存性に関連した疾患の処置、および受精能の抑制、中絶または避妊および新生物の抑制に良好な効果があることを発見した。ミフェプリストンと比較すると、本発明の化合物は、腫瘍細胞を殺し、MNU誘発のラット乳癌を阻害し、そして初期妊娠を止め、また、ラットでの着床を阻害するのに良好な効果がある。
【0040】
以下の調製実施例および作用実施例は、本発明をさらに説明することを目的としている。これらの調製実施例および作用実施例は、本発明を限定するのではなく、本発明を説明するためにだけ供されていることが分かる。
【0041】
(調製実施例)
(調製実施例1:4−ブロモ−N−メチル−N−シクロヘキシルアニリン(II)の調製)
【0042】
【化29】
Figure 0004002438
(1)4−ブロモ−N−メチルアニリン(XXII)の調製
N−メチルアニリン(XXI)10.7g、臭化テトラブチルアンモニウム[(C494+Br-]32.1gおよび塩化メチレン(CH2Cl2)100mlを3ッ口フラスコに入れ、そして氷冷生理食塩水で0℃まで冷却した。攪拌しながら、臭素(Br2)15.8gをゆっくりと滴下し、そして0℃で維持しつつ、4時間攪拌した。その温度を室温までゆっくりと上げ、そして二酸化炭素の発生が止まるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと滴下した。水層を分離し、そして塩化メチレンで3回抽出した。それらの有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを蒸発させると、4−ブロモ−N−シクロヘキシルアニリン(XXII)26gが得られた。
(2)4−ブロモ−N−メチル−N−シクロヘキシルアニリン(II)の調製
4−ブロモ−N−メチルアニリン(XXII)26gおよびN,N−ジメチルホルムアミド(HCONEt2)100mlを4口フラスコに入れ、そして窒素下にて、0℃まで冷却した。攪拌しながら、n−ブチルリチウム(n−BuLi)の2.5Mのn−ヘキサン溶液40mlを滴下し、そして0℃で維持しつつ、2時間攪拌した。n−ヘキサンおよびn−ブタンを蒸発させ、そしてブロモ−シクロヘキサン16.2gを添加し、還流下にて、8時間攪拌した。冷却後、臭化リチウムを濾過により取り除き、そしてN,N−ジメチルホルムアミドを回収した。その残渣を95%エタノールから2回再結晶して、4−ブロモ−N−メチル−N−シクロヘキシルアニリン(II)16gを得た。
【0043】
【化30】
Figure 0004002438
(調製実施例2;4−ブロモ−N−メチル−N−シクロヘプチルアニリン(XXIII)の調製)
【0044】
【化31】
Figure 0004002438
調製実施例1の方法と同じ方法に従って、ブロモシクロヘキサンをブロモシクロヘプタンで置換して、表題化合物である4−ブロモ−N−メチル−N−シクロヘプチルアニリン(XXIII)を得た。
【0045】
【化32】
Figure 0004002438
(調製実施例3:4−ブロモ−N−シクロヘプチルアニリン(XXV)の調製)
【0046】
【化33】
Figure 0004002438
N−シクロヘプチルアニリン(XXIV)(CA登録番号[61142−86−7]18.9g、その調製については、Synthesis、1991、11:1043−1045を参照)、臭化テトラブチルアンモニウム[(C494+Br-]32.1gおよび塩化メチレン(CH2Cl2)100mlを3ッ口フラスコに入れ、そして氷冷生理食塩水で0℃まで冷却した。攪拌しながら、臭素(Br2)15.8gをゆっくりと滴下し、そして0℃で維持しつつ、4時間攪拌した。その温度を室温までゆっくりと上げ、そして二酸化炭素の発生が止まるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと滴下した。水層を分離し、そして塩化メチレンで3回抽出した。それらの有機層を合わせて、その溶媒を蒸発させた。その残渣を95%エタノールから2回再結晶して、4−ブロモ−N−シクロヘプチルアニリン(XXV)21.4gが得られた。
【0047】
【化34】
Figure 0004002438
(実施例)
本発明のステロイド化合物を調製する方法を、以下のように説明する。
【0048】
(実施例1:11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(VI)の調製)
(1)4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル−マグネシウムブロマイド(III)の調製
【0049】
【化35】
Figure 0004002438
マグネシウム(Mg)1.4gおよび無水テトラヒドロフラン(少量のヨウ素を添加するかまたはは添加しない)10mlを、4ッ口フラスコに入れた。約50℃で、無水テトラヒドロフラン24mlに溶解した4−ブロモ−N−メチル−シクロヘキシルアニリン(II)(CA登録番号[88799−11−5]、その調製については、調製実施態様1を参照)10.86gを滴下した。添加が完了した後、その温度を維持しつつ、攪拌を1時間継続して、無水テトラヒドロフラン中の4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニルマグネシウムブロマイド(III)を得た(これは、次の付加反応工程で使用する)。
【0050】
(2)3,3−エチレンジオキシ−5α,17β−ジヒドロキシ−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−9(10)−エストレン(estrene)(V)の調製
【0051】
【化36】
Figure 0004002438
3,3−エチレンジオキシ−5,10−エポキシ−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−9(11)−エストレン(IV)(CA登録番号[84371−57−3]5g、その調製については、米国特許第4,386,085号を参照)、無水テトラヒドロフラン(THF)29.1mlおよび塩化第一銅(Cu2Cl2)0.1gを、4ッ口フラスコに入れた。その温度を5℃より低く維持しつつ、テトラヒドロフラン中の4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニルマグネシウムブロマイド(III)を滴下した。添加が完了した後、この温度を維持しつつ、この反応を5時間継続させた。この反応が完了した後、この反応物を塩化アンモニウム水溶液に注いだ。水層を分離した。その有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、この水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラム(これは、展開剤として、シクロヘキサン:アセトン=(5:1)を使用する)上で分離して、固体として、3,3−エチレンジオキシ−5α,17β−ジヒドロキシ−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−9(10)−エストレン(V)6gを得た。
【0052】
【化37】
Figure 0004002438
(3)11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(VI)の調製
【0053】
【化38】
Figure 0004002438
パラトルエンスルホン酸(PTS)2.5gおよび3,3−エチレンジオキシ−5α,17β−ジヒドロキシ−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−9(10)−エストレン(V)5gを、90%エタノール(v/v)50mlに溶解した。攪拌しながら、5℃〜40℃で3時間反応させた後、この反応溶液を希水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。沈殿した固体を吸引下にて濾過し、そして水で中性になるまで洗浄した。その濾過ケーキを酢酸エチル50mlに溶解し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その水層を分離した。その溶媒の一部を蒸発により除去すると、固形物が沈殿し、これを吸引下で濾過し、そして乾燥して、淡黄色の固体として、11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(VI)3gを得た。
【0054】
【化39】
Figure 0004002438
(実施例2:11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(XI)の調製)
(1)4−(N−シクロヘキシル−N−トリメチルシリルアミノ)フェニルマグネシウムブロマイド(IX)の調製
【0055】
【化40】
Figure 0004002438
4−ブロモ−N−シクロヘキシルアニリン(VII)(CA登録番号[113388−04−8]、その調製については、Synthetic Communications,1986,16(13):1641〜1645を参照)9gを4口フラスコに入れ、そしてn−BuLiのn−ヘキサン溶液15ml(1.5mol/L)を添加した。この混合物を、室温で、30分間攪拌した。次いで、トリメチルシリルクロライド(Me3SiCl)8gを添加し、この混合物を1時間攪拌した。減圧下にて、溶媒および過剰のMe3SiClを蒸発させて、4−ブロモ−(N−シクロヘキシル−N−トリメチルシリルアニリン)(VIII)を得、これを、さらに使用するために、無水テトラヒドロフラン7.5mlで溶液に調合した。
【0056】
マグネシウム1.3gを4口フラスコに入れ、40℃で、少量の上記溶液をゆっくりと滴下した。添加が完了した後、その温度を1時間保持して、さらに使用するために、4−(N−シクロヘキシル−N−トリメチルシリルアミノ)フェニルマグネシウムブロマイド(IX)のテトラヒドロフラン溶液を得た。
【0057】
(2)3,3−エチレンジオキシ−5α,17β−ジヒドロキシ−11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−9(10)−エストレン(X)の調製
【0058】
【化41】
Figure 0004002438
3,3−エチレンジオキシ−5,10−エポキシ−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−9(11)−エストレン(IV)5gを4ッ口フラスコに入れ、無水テトラヒドロフラン10mlおよび触媒量の塩化第一銅(Cu2Cl2)を添加した。次いで、その温度を5℃より低く制御しつつ、4−(N−シクロヘキシルアミノ−N−トリメチルシリルアミノ)フェニルマグネシウムブロマイド(IX)のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下した。添加が完了した後、この混合物を室温で2時間反応させ、そして一晩放置した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そのテトラヒドロフラン層を分離して、それを、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。このテトラヒドロフラン溶液を飽和生理食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にてテトラヒドロフランを蒸発させると、残渣が得られ、これを、シリカゲルカラム(これは、展開剤として、シクロヘキサン:アセトン=(5:1)を使用する)上で分離して、3,3−エチレンジオキシ−5α,17β−ジヒドロキシ−11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−9(10)−エストレン(X)3gを得た。
【0059】
【化42】
Figure 0004002438
(3)11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(XI)の調製
【0060】
【化43】
Figure 0004002438
3,3−エチレンジオキシ−5α,17β−ジヒドロキシ−11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−9(10)−エストレン(X)1.5gおよびパラトルエンスルホン酸(PTS)0.75gを、90%エタノール(v/v)15mlに溶解した。その温度を40℃〜50℃で維持しつつ、この混合物を2時間攪拌した。この反応が完結した後、この反応物を希水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロエタンで抽出し、水で中性になるまで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒を蒸発し、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー(これは、展開剤として、シクロヘキサン:酢酸エチル(5:1)を使用する)にかけると、11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(XI)0.9gが得られた。
【0061】
【化44】
Figure 0004002438
(実施例3:2−ヒドロキシメチレン−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(XII)の調製)
【0062】
【化45】
Figure 0004002438
11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(VI)4gを無水テトラヒドロフラン(THF)18mlに溶解し、そしてn−ブチルリチウム(n−BuLi)のシクロヘキサン溶液13ml(1.5mol/L)を添加した。この混合物を30分間反応させ、そして還流下にて、無水ギ酸エチル(HCOOEt)1.2gを添加して3時間暖めた。テトラヒドロフランを蒸発させて、水を添加した。酢酸エチルで抽出し、そしてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー(これは、展開剤として、シクロヘキサン:酢酸エチル(5:1)を使用する)にかけて、2−ヒドロキシメチレン−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(XII)2gを得た。
【0063】
【化46】
Figure 0004002438
(実施例4:11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(XVII)の調製)
(1)3,3−エチレンジオキシ−5α−ヒドロキシ−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−9(10)−エストレン−17−オン(XIV)の調製
【0064】
【化47】
Figure 0004002438
3,3−エチレンジオキシ−5,10−エポキシ−9(11)−エストレン−17−オン(XIII)(CA登録番号[39931−87−8]、その調製については、Transaction of China Pharmaceutical University,1991,22(3):133〜136を参照)3.3gを無水テトラヒドロフラン10mlに溶解し、そして触媒量の塩化第一銅(Cu2Cl2)を添加した。その温度を0℃より低く維持しつつ、テトラヒドロフラン中の4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニルマグネシウムブロマイド(III)0.04モルを滴下した。添加が完了した後、この混合物を4時間反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、3,3−エチレンジオキシ−5α−ヒドロキシ−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−9(10)−エストレン−17−オン(XIV)1.6gを得た。
【0065】
【化48】
Figure 0004002438
(2)3,3−エチレンジオキシ−5α,17β−ジヒドロキシ−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−[3−(2’−テトラヒドロピラニルオキシ)−1−プロピニル]−9(10)−エストレン(XVI)の調製
【0066】
【化49】
Figure 0004002438
無水テトラヒドロフラン(THF)14mlに溶解した3,3−エチレンジオキシ−5α−ヒドロキシ−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−9(10)−エストレン−17−オン(XIV)2.0gを、25℃で、3−(2’−テトラヒドロピラニルオキシ)−1−プロピニルマグネシウムブロマイド(XV)(CA登録番号は、[51480−24−1]であり、その調製については、Organic Syntheses,1981,60:81〜87を参照)の0.6ml/lテトラヒドロフラン溶液36mlを滴下した。添加が完了した後、この混合物を2時間反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、3,3−エチレンジオキシ−5α,17β−ジヒドロキシ−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−[3−(2’−テトラヒドロピラニルオキシ)−1−プロピニル]−9(10)−エストレン(XVI)1.8gを得た。
【0067】
【化50】
Figure 0004002438
(3)11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(XVII)の調製
【0068】
【化51】
Figure 0004002438
3,3−エチレンジオキシ−5α,17β−ジヒドロキシ−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−[3−(2’−テトラヒドロピラニルオキシ)−1−プロピニル]−9(10)−エストレン(XVI)1gを、90%エタノール(v/v)10mlに溶解し、そして30%HCl(2ml)を添加した。その温度を50℃で制御しつつ、この混合物を1時間反応させた。アルカリ性になるまで、希アンモニアを添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジン−3−オン(XVII)0.5gを得た。
【0069】
【化52】
Figure 0004002438
(実施例5:11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(XX)の調製)
(1)3,3−エチレンジオキシ−5α−ヒドロキシ−11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−9(10)−エストレン−17−オン(XVIII)の調製
【0070】
【化53】
Figure 0004002438
3,3−エチレンジオキシ−5,10−エポキシ−9(11)−エストレン−17−オン(XIII)5gを、無水THF(15ml)に溶解した。得られた溶液を−5℃まで冷却し、その溶液に、触媒量の塩化第一銅(Cu2Cl2)を添加した。次いで、4−(N−シクロヘキシル−N−トリメチルシリルアミノ)フェニルマグネシウムブロマイド(IX)のテトラヒドロフラン溶液16mlをゆっくりと滴下した。この添加が完了した後、この混合物を5℃で1時間反応させ、そして室温で2時間反応させて、放置した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、そのテトラヒドロフラン層を分離し、それを、飽和生理食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にてテトラヒドロフランをエバポレートさせると、残渣が得られ、これを、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、3,3−エチレンジオキシ−5α−ヒドロキシ−11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−9(10)−エストレン−17−オン(XVIII)3gを得た。
【0071】
【化54】
Figure 0004002438
(2)3,3−エチレンジオキシ−5α,17β−ジヒドロキシ−11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−[3−(2’−テトラヒドロピラニルオキシ)−1−プロピニル]−9(10)−エストレン(XIX)の調製
【0072】
【化55】
Figure 0004002438
無水テトラヒドロフラン(THF)(14ml)に溶解した3,3−エチレンジオキシ−5α−ヒドロキシ−11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−9(10)−エストレン−17−オン(XVIII)2gを、テトラヒドロフラン中の0.6ml/lの3−(2’−テトラヒドロピラニルオキシ)−1−プロピニルマグネシウムブロマイド(XV)36mlに滴下した。この添加が完了した後、この混合物を2時間反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして酢酸エチルの残留液体をエバポレートした後にシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、、3,3−エチレンジオキシ−5α,17β−ジヒドロキシ−11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−[3−(2’−テトラヒドロピラニルオキシ)−1−プロピニル]−9(10)−エストレン(XIX)を得た。その収率は、72%である。
【0073】
【化56】
Figure 0004002438
(3)11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(XX)の調製
【0074】
【化57】
Figure 0004002438
3,3−エチレンジオキシ−5α,17β−ジヒドロキシ−11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−[3−(2’−テトラヒドロピラニルオキシ)−1−プロピニル]−9(10)−エストレン(XIX)3g、90%エタノール(v/v)30mlおよびPTS(1.5g)を、反応バルブに順次添加した。この混合物を、40℃で、2時間反応させた。薄層を使用して、その終点を決定した。この反応が完結した後、その反応液を希釈したNaOH水溶液300mlに注ぎ、トルエンで抽出し、そして水で中性になるまで洗浄し、その溶媒をエバポレートした後、酢酸メチルで再結晶化した。次いで、11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(XX)1.8gを調製する。
【0075】
【化58】
Figure 0004002438
(実施例6:11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンの調製)
実施例1で記述した方法と同じ方法に従って、4−ブロモ−N−メチル−シクロヘキシルアニリン(II)を4−ブロモ−N−メチル−N−シクロヘプチルアニリン(XXIII)で置き換えた(調製2の調製方法を参照)。最初は、4−(N−メチル−N−シクロヘプチルアミノ)フェニルマグネシウムブロマイドを調製する。次いで、表題化合物である11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンを得る。
【0076】
【化59】
Figure 0004002438
(実施例7:11β−[4−(N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンの調製)
実施例2で記述した方法と同じ方法に従って、4−ブロモ−N−シクロヘキシルアニリン(VII)を4−ブロモ−N−シクロヘプチルアニリン(XXV)で置き換えた(調製3の調製方法を参照)。最初は、4−(N−シクロヘプチル−N−トリメチルシリルアミノ)フェニルマグネシウムブロマイドを調製する。次いで、表題化合物である11β−[4−(N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンを得る。
【0077】
【化60】
Figure 0004002438
(実施例8:2−メチロール−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンの調製)
実施例3で記述した方法と同じ方法に従って、11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オン(VI)を11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンで置き換えた。次いで、表題化合物である2−メチロール−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンを得る。
【0078】
【化61】
Figure 0004002438
(実施例9:11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンの調製)
実施例4で記述した方法と同じ方法に従って、4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニルマグネシウムブロマイド(III)を4−(N−メチル−N−シクロヘプチルアミノ)フェニルマグネシウムブロマイドで置き換えた。次いで、表題化合物である11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンを得る。
【0079】
【化62】
Figure 0004002438
(実施例10:11β−[4−(N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンの調製)
実施例5で記述した方法と同じ方法に従って、4−(N−シクロヘキシル−N−トリメチルシリルアミノ)フェニルマグネシウムブロマイド(IX)を4−(N−シクロヘプチル−N−トリメチルシリルアミノ)フェニルマグネシウムブロマイドで置き換えた。次いで、表題化合物である11β−[4−(N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンを得る。
【0080】
【化63】
Figure 0004002438
本発明者は、式(VI)の化合物が、プロゲスチン依存性に関連した疾患の処置、受精能の制御、流産または避妊および抗癌に良好な効果を有することを見い出した。ミフェプリストンと比較して、式(VI)の化合物は、腫瘍細胞の殺傷、MNUで誘発されたラットの乳癌の阻害およびラットの抗早期妊娠抗着床に対して良好な効果を有した。
【0081】
具体的な製薬実験は、以下のとおりである。
【0082】
(実施例11:腫瘍細胞を殺傷することにおける式(VI)の化合物の効果)
手順:10%子ウシ血清を含有するRPMI 1640培地中にて、1×104/mlの細胞懸濁液として、ヒト乳癌細胞(MCF−7、T47D、市販されている)を調製し、そして100μl/ウェルで、96ウェルプレートを接種するのに使用した。このプレートを、インキュベータにおいて、5%CO2中で、37℃で、24時間インキュベートした。2個の実験群(各々に、式(VI)の化合物またはミフェプリストン(市販)を与えた)(3連のウェル/群であり、各々に、種々の濃度の薬物を含有する100μlのRPMI 1640培地を与えた)および対照群(各ウェルに、当容量の溶媒を含有するRPMI培地を与えた)を、インキュベータにおいて、5%CO2中で、37℃で、4〜6日間インキュベートした。その培養上清を捨て、各ウェルに、0.04%の100μlのMTT(これは、RPMI 1640で調製した)を各ウェルに添加した。インキュベーションを37℃にて4時間行った。上清を捨て、そして150μlジメチルスルホキシドを各ウェルに添加して、Fomazan粒子を溶解した。僅かに振盪した後、540nmの波長で、Model 550 Enzyme Labelling Equipmentを使用して、OD値を測定した。この薬物の種々の濃度に対して、細胞の阻害割合を図式化して、投薬量応答曲線を作成し、この曲線から50%阻害濃度IC50が誘導した。
【0083】
実験結果:表1から分かり得るように、式(VI)の化合物は、ヒト乳癌(MCF−7、T47D)に対して、著しい阻害効果を有し、これは、ミフェプリストンの阻害効果よりも高い。
【0084】
【表1】
Figure 0004002438
(実施例12:MNU誘発性ラット乳癌に対する式(VI)の化合物の阻害効果)
手順:Sprague−Dawleyラット(5〜7週齢で、体重90〜120gである)を、ラット乳癌を誘発する量の発癌性化学物質(MNU、市販)で処置し、そして癌を誘発しただけの群、ミフェプリストンで処置した群、および式(VI)の化合物で処置した2つの処置群に分けた。各群には、癌を誘発しただけの群を除いて、1日1回、対応する用量を胃内投与した。30日後、これらの動物を断頭によって屠殺した。これらの動物の各群の体重および腫瘍重量のような指標を比較した。これらの群の平均値を算出し、腫瘍増殖阻害割合を誘導した。腫瘍阻害割合%=(癌を誘発しただけの群の平均値−処置群の平均値)/(癌を誘発しただけの群の平均値)×100%。
【0085】
実験結果:表2から分かり得るように、式(VI)の化合物は、MNUで誘発したラット乳癌に対して著しい阻害効果を有し、ミフェプリストン群の用量よりも低い用量で、癌に対して良好な阻害効果を有する。
【0086】
【表2】
Figure 0004002438
(実施例13:式(VI)の化合物の早期妊娠を止める際の効果)
手順:両方の性別のSprague−Dawleyラットをケージに入れ、そして交尾させた。翌日、精子が膣に運ばれたことが確認された動物を、妊娠日数d1と考えた。妊娠したラットを、各10匹からなる11群にランダムに分けた。対照群には、0.5%のCMC−Na溶液を投与した。6つの群には、それぞれ、2.0mg/kg、1.6mg/kg、1.28mg/kg、1.02mg/kg、0.82mg/kgおよび0.66mg/kgの用量で、式(VI)の化合物を投与した。4つの群には、それぞれ、3.5mg/kg、2.45mg/kg、1.72mg/kgおよび1.2mg/kgの用量で、ミフェプリストンを投与した。これらの群には、妊娠日数d7から始めて、1日1回(2ml/kgの用量)、連続3日間にわたって、胃内投与した。解剖検査で膣出血(ecolporrhagia)が検出されず胚着床の徴候がないと分かった動物は、妊娠していないと考えられ、数えなかった。これらの動物を屠殺し、妊娠日数d14に開腹術を施して、生存胎児、死亡胎児、着床部位および子宮内の黄体の数を数えた。妊娠した動物の数を数え、対照群の数と比較した。2種の試験薬物のED50およびその信頼区間を、Bliss法で計算した。
【0087】
実験結果:式(VI)の化合物は、2mg/kg/日で、妊娠日数d7-9のラットに対して、完全で早期に妊娠を止める効果があり、ED50は、1.1439±0.1590(0.9959〜1.3139)mg/kgであった。ミフェプリストンは、また、3.5mg/kgで、完全で早期に妊娠を止める効果があったが、ED50は、2.123±0.4468(1.7227〜2.6164)mg/kgであった。式(VI)の化合物が早期妊娠を止める効果は、ミフェプリストンのその効果よりも高いことが明らかである。
【0088】
(実施例14:ラットでの抗着床効果に関する式(VI)の化合物の試験)
手順:両方の性別のSprague−Dawleyラットをケージに入れ、そして交尾させた。翌日、精子が膣に運ばれたことが確認された動物を、妊娠日数d1と考えた。妊娠したラットを、各10匹からなる10群にランダムに分けた。対照群には、0.5%のCMC−Na溶液を投与した。5つの群には、式(VI)の化合物を投与し、そして4つの群には、ミフェプリストンを投与した。これらの群には、妊娠日数d1から始めて、1日1回、連続4日間にわたって、胃内投与した。これらの群の動物に、妊娠日数d14で開腹術を施して、それらの子宮を検査した。妊娠した動物の数を数えた。2種の薬物のED50を、Bliss法で計算した。
【0089】
実験結果:妊娠日数d1-4のラットにおける式(VI)の化合物の抗着床ED50は、2.3409±0.6191mg/kgであるのに対して、ミフェプリストンの抗着床ED50は、6.6855±1.5523mg/kgであった。式(VI)の化合物がミフェプリストンの抗着床効果よりも高い抗着床効果を有することは、明らかである。
【0090】
(実施例15:錠剤の組成および調製)
1000個の錠剤あたりの組成は、以下の通りである:
式(VI)の化合物 25g
ポリビニルピロリドン 2g
ラクトース 12g
デンプン 10g
微結晶セルロース 6g
ポリエチレングリコール6000 8g
コロイドシリカ 0.2g
ステアリン酸マグネシウム 0.8g
全量 64g
式(VI)の化合物を適当な粉末度になるまで粉砕し、そしてポリビニルピロリドン、ラクトース、デンプン、微結晶セルロースおよびポリエチレングリコール6000と共に、均一にふるい分けした。適当な量の50%エタノールを添加した。通常の技術に従って、球粒形成を行った。コロイドシリカおよびステアリン酸マグネシウムを添加した後、乾燥した粒子をプレスして、錠剤を作製した。
【0091】
(実施例16:持続放出錠剤の組成および調製)
1000個の錠剤あたりの組成は、以下の通りである:
式(VI)の化合物 25g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15g
ラクトース 50g
カルボポール(Carbopol) 5g
ラウリル硫酸ナトリウム 0.5g
ポリエチレングリコール6000 5g
ステアリン酸マグネシウム 1g
全量 101.5g
式(VI)の化合物を適当な粉末度になるまで粉砕し、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、カルボポール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコール6000と共に、均一にふるい分けした。適当な量の95%エタノールを添加した。通常の技術に従って、球粒形成を行った。ステアリン酸マグネシウムを添加した後、乾燥した粒子をプレスして、錠剤を作製した。
【0092】
(実施例17:ドロップ状丸薬の組成および調製)
1000個のドロップ状丸薬あたりの組成:
式(VI)の化合物 10g
ポリエチレングリコール8000 60g
ステアリン酸 3g
全量 73g
ポリエチレングリコール8000を、ステアリン酸と均一に混合した。この混合物を、完全に融解するまで、攪拌しながら加熱した(80〜90℃)。適当な粉末度になるまで粉砕した式(VI)の化合物を添加した。均一な溶液になるまで攪拌した後、その温度を70〜80℃で保持した。通常の技術に従って、ドロップ状丸薬を作製した。
【0093】
(実施例18:懸濁液の組成および調製)
懸濁液100mlあたりの組成:
式(XVII)の化合物 0.25g
Tween80 1g
カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.5g
コロイドシリカ 0.5g
グリセリン 2g
蒸留水 100mlまで
全量 100ml
式(XVII)の化合物を適当な粉末度になるまで粉砕し、そしてカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液、Tween80、コロイドシリカおよびグリセリンを添加した。コロイドミルで処理した後、通常の技術により、懸濁液を作製した。

Claims (29)

  1. 式(I)の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩であって:
    Figure 0004002438
    ここで、
    は、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、
    は、水素またはメチルであり、
    は、水素またはC〜Cアルキルあるいはメチロールであり、
    は、水素またはヒドロキシメチレンであるが、
    但し、Rがシクロヘキシルであり、Rがメチルであり、そしてRが水素のとき、Rは、エチルではない、
    化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  2. が、メチルまたはメチロールである、請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  3. 11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンである、請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  4. 11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンである、請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  5. 2−ヒドロキシメチレン−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンである、請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  6. 11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンである、請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  7. 11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンである、請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  8. 11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンである、請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  9. 11β−[4−(N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンである、請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  10. 2−ヒドロキシメチレン−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンである、請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  11. 11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンである、請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  12. 11β−[4−(N−シクロヘプチルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンである、請求項1に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  13. 11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する:
    (1)グリニヤール試薬(III)の調製:
    Figure 0004002438
    ここで、4−ブロモ−N−メチル−N−シクロヘキシルアニリン(II)は、テトラヒドロフラン(THF)中にて、マグネシウムと反応されて、式(III)のグリニヤール試薬を得る;
    (2)C11付加反応:
    Figure 0004002438
    ここで、式(IV)の化合物および工程(1)で調製した式(III)のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式(V)の化合物が得られる;および
    (3)加水分解反応:
    Figure 0004002438
    ここで、工程(2)で調製した式(V)の化合物は、加水分解反応を受けて、式(VI)の化合物が得られる、
    方法。
  14. 11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する:
    (1)式(IX)のグリニヤール試薬の調製:
    Figure 0004002438
    ここで、4−ブロモ−N−シクロヘキシルアニリン(VII)は、まず、トリメチルクロロシランで保護され、次いで、THF中にて、マグネシウムと反応されて、式(IX)のグリニヤール試薬を得る;
    (2)C11付加反応:
    Figure 0004002438
    ここで、式(IV)の化合物および工程(1)で調製した式(IX)のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式(X)の化合物が得られる;および
    (3)加水分解反応:
    Figure 0004002438
    ここで、工程(2)で調製した式(X)の化合物は、加水分解反応を受けて、式(XI)の化合物が得られる、
    方法。
  15. 2−ヒドロキシメチレン−11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方法は、以下のホルミル化反応を包含する:
    Figure 0004002438
    ここで、請求項13に記載の工程(3)で調製した式(VI)の化合物は、ホルミル化反応を受けて、式(XII)の化合物を得る、
    方法。
  16. 11β−[4−(N−メチル−N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する:
    (1)C11付加反応:
    Figure 0004002438
    ここで、式(XIII)の化合物および請求項13に記載の工程(1)で調製した式(III)のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式(XIV)の化合物が得られる;
    (2)C17付加反応:
    Figure 0004002438
    ここで、工程(1)で調製した式(XIV)の化合物および式(XV)のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式(XVI)の化合物が得られる;および
    (3)加水分解反応:
    Figure 0004002438
    ここで、工程(2)で調製した式(XVI)の化合物は、加水分解反応を受けて、式(XVII)の化合物が得られる、
    方法。
  17. 11β−[4−(N−シクロヘキシルアミノ)フェニル]−17α−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−3−オンおよびその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する:
    (1)C11付加反応:
    Figure 0004002438
    ここで、式(XIII)の化合物および請求項14に記載の工程(1)で調製した式(IX)のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式(XVIII)の化合物が得られる;
    (2)C17付加反応:
    Figure 0004002438
    ここで、工程(1)で調製した式(XVIII)の化合物および式(XV)のグリニヤール試薬は、付加反応にかけられて、式(XIX)の化合物が得られる;および
    (3)加水分解反応:
    Figure 0004002438
    ここで、工程(2)で調製した式(XIX)の化合物は、加水分解反応を受けて、式(XX)の化合物が得られる、
    方法。
  18. 乳癌、卵巣腫、子宮内膜癌、髄膜腫、子宮筋腫、子宮内膜症、月経前症候群、およびクッシング症候群からなる群より選択される疾患を処置する薬学的組成物であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤を含有する、組成物。
  19. 受精能を制御する薬学的組成物であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤を含有する、組成物。
  20. 中絶または避妊用の薬学的組成物であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤を含有する、組成物。
  21. 新生物を制御する薬学的組成物であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは補助剤を含有する、組成物。
  22. 乳癌、卵巣腫、子宮内膜癌、髄膜腫、子宮筋腫、子宮内膜症、月経前症候群、およびクッシング症候群からなる群より選択される疾患を処置する薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
  23. 受精能を制御する薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
  24. 中絶または避妊用の薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
  25. 抗癌剤の製造における、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
  26. 乳癌、卵巣腫、子宮内膜癌、髄膜腫、子宮筋腫、子宮内膜症、月経前症候群、およびクッシング症候群からなる群より選択される疾患を処置するための、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を含有する、組成物。
  27. 受精能を制御するための、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を含有する、組成物。
  28. プロゲスチン依存性に関連した中絶を誘導するための、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を含有する、組成物。
  29. プロゲスチン依存性に関連した癌を処置するための、請求項1に記載の化合物の治療的有効量を含有する、組成物。
JP2001522249A 1999-09-02 2000-08-31 ステロイド類、それらの調製、それらの薬学的組成物およびこの化合物の使用 Expired - Lifetime JP4002438B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN99116829.1 1999-09-02
CN99116829A CN1117759C (zh) 1999-09-02 1999-09-02 甾体化合物,其制备方法和其药物组合物及其应用
PCT/CN2000/000255 WO2001018026A1 (fr) 1999-09-02 2000-08-31 Steroides, procedes de preparation desdits composes, compositions pharmaceutiques les renfermant, et leurs utilisations

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006263647A Division JP2007210994A (ja) 1999-09-02 2006-09-27 ステロイド類、それらの調製、それらの薬学的組成物およびこの化合物の使用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2003523946A JP2003523946A (ja) 2003-08-12
JP2003523946A5 JP2003523946A5 (ja) 2005-06-09
JP4002438B2 true JP4002438B2 (ja) 2007-10-31

Family

ID=5279500

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001522249A Expired - Lifetime JP4002438B2 (ja) 1999-09-02 2000-08-31 ステロイド類、それらの調製、それらの薬学的組成物およびこの化合物の使用
JP2006263647A Pending JP2007210994A (ja) 1999-09-02 2006-09-27 ステロイド類、それらの調製、それらの薬学的組成物およびこの化合物の使用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006263647A Pending JP2007210994A (ja) 1999-09-02 2006-09-27 ステロイド類、それらの調製、それらの薬学的組成物およびこの化合物の使用

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6514956B1 (ja)
EP (1) EP1219632B1 (ja)
JP (2) JP4002438B2 (ja)
CN (1) CN1117759C (ja)
AT (1) ATE343585T1 (ja)
AU (1) AU774234B2 (ja)
CA (1) CA2382106C (ja)
CY (1) CY1105798T1 (ja)
DE (1) DE60031557T2 (ja)
DK (1) DK1219632T3 (ja)
ES (1) ES2273724T3 (ja)
GB (1) GB2358398B8 (ja)
IL (2) IL147927A0 (ja)
PT (1) PT1219632E (ja)
WO (1) WO2001018026A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6064445A (en) * 1996-11-28 2000-05-16 Samsung Electronics Co., Ltd. Automatic picture size control method for semiwide-screen television receiver
CN100588393C (zh) * 2004-12-15 2010-02-10 上海三合生物技术有限公司 赛米司酮类用于治疗抑郁症的用途
CN1899289A (zh) 2005-07-22 2007-01-24 上海三合生物技术有限公司 赛米司酮类化合物用于治疗艾滋病的用途
CN102106805B (zh) * 2009-12-29 2013-06-12 上海中西制药有限公司 赛米司酮固体制剂及其制备方法
CN103083324B (zh) * 2011-11-01 2016-03-02 贾力 干预循环肿瘤细胞粘附和浸润到外周组织的药物和新方法
CN111040013A (zh) * 2019-12-21 2020-04-21 长沙霍滋生物科技有限公司 一种类固醇衍生物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
DE3625315A1 (de) * 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5272140A (en) * 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
EP0289073B1 (en) * 1987-04-24 1991-11-27 Akzo N.V. Novel 11-aryloestrane and 11-arylpregnane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US6514956B1 (en) 2003-02-04
GB2358398B (en) 2004-12-15
CA2382106A1 (en) 2001-03-15
ATE343585T1 (de) 2006-11-15
PT1219632E (pt) 2006-12-29
EP1219632B1 (en) 2006-10-25
GB0110793D0 (en) 2001-06-27
WO2001018026A1 (fr) 2001-03-15
AU774234B2 (en) 2004-06-17
EP1219632A4 (en) 2003-01-02
EP1219632A1 (en) 2002-07-03
DE60031557D1 (de) 2006-12-07
CA2382106C (en) 2007-10-30
IL147927A0 (en) 2002-08-14
JP2003523946A (ja) 2003-08-12
DE60031557T2 (de) 2007-08-30
CN1287123A (zh) 2001-03-14
GB2358398A (en) 2001-07-25
ES2273724T3 (es) 2007-05-16
CN1117759C (zh) 2003-08-13
GB2358398B8 (en) 2005-11-11
DK1219632T3 (da) 2006-12-04
AU6816700A (en) 2001-04-10
IL147927A (en) 2006-08-01
JP2007210994A (ja) 2007-08-23
CY1105798T1 (el) 2011-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2322862C (en) 20-keto-11.beta.-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
JP2753562B2 (ja) 新規な11−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤
JP4368945B2 (ja) 新規19―ノループレグネン誘導体類
AU2016200575B2 (en) Compositions And Methods For Non-Toxic Delivery Of Antiprogestins
JPH07149790A (ja) 新規な11−ベンズアルドキシム−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラジエン誘導体、その製法およびその物質を含有する医薬製剤
JP2007210994A (ja) ステロイド類、それらの調製、それらの薬学的組成物およびこの化合物の使用
US7550451B2 (en) Progesterone receptor modulators with increased antigonadotropic activity for female birth control and hormone replacement therapy
JP4545929B2 (ja) アゴニストまたはアンタゴニストホルモン特性を有する17β−アミノおよびヒドロキシルアミノ−11β−アリルステロイドとその誘導体
JP2005539016A (ja) 女性用受胎調節及びホルモン置換療法のための高められた抗ゴナドトロピン活性を有するプロゲステロン受容体モジュレーター
US6740645B1 (en) 17β-acyl-17α-propynyl-11β-(cyclic amino) aryl steroids and their derivatives having antagonist hormonal properties
JP2001507010A (ja) 11位が置換されたステロイド、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20051209

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20051206

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20060308

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20060315

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060608

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20060630

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060927

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20070529

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20070703

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070801

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070817

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100824

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4002438

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100824

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110824

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120824

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130824

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term