WO2001018026A1

WO2001018026A1 - Steroides, procedes de preparation desdits composes, compositions pharmaceutiques les renfermant, et leurs utilisations

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Publication number: WO2001018026A1
Application number: PCT/CN2000/000255
Authority: WO
Inventors: Lianzhi Chen; Lin Zuo; Ming-Wei Wang; Zhengyu Ye; Wenliang Chen
Original assignee: Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Co. Ltd.; Xianju Pharmaceutical Co., Ltd; Shanghai Siniwest Pharmaceutical Chemical Technology Co., Ltd.
Priority date: 1999-09-02
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2001-03-15
Also published as: US6514956B1; GB2358398B; CA2382106A1; ATE343585T1; PT1219632E; EP1219632B1; GB0110793D0; AU774234B2; EP1219632A4; EP1219632A1; DE60031557D1; CA2382106C; IL147927A0; JP2003523946A; DE60031557T2; CN1287123A; GB2358398A; ES2273724T3; CN1117759C; GB2358398B8

Description

甾体化合物，其制备方法和其药物组合物及其应用发明领域

本发明涉及留体化合物及其可药用盐、其制备方法、以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备治疗与孕激素依赖性有关的疾病、控制生育、流产或避孕、抗胂瘤等药物方面的应用。背景技术

米非司同（11 β - [4- (Κ, Ν-二甲氨基）苯基] - Πα - ( 1 一丙炔基 '- 17 β -羟基—4, 9— 舞甾二烯—3—酮， Mifepristone) 是法国素-优克福公司在 1983年 5月 31日公开的法国专利 2, 497, 807冲 ^：开的一种留体化合物，为第一个临床应用的孕酮受体拮抗剂，属新^' '抗孕激素。它能与孕酮受体及糖皮质激素受体结合，对兔子子宫内膜孕酮受体的亲和力比黄体酮强 5倍，从而产 ^较强的抗孕酮作用，使妊娠的绒毛组织及蜕膜组织变性，内源性的前列腺素释放，黄体生成素（LH)下降，黃体溶解，使依赖黄体发育的胚嚢坏死产生流产。因此，它可作为非手术性抗早孕药物，也可用于避孕、抗肿瘤等。 ( <The Ant i rogestin Steroid Ru486 and Human Fertility Control〉， 1985年， New York: Plenum Press )

欧那司酮（11 β - [4- (N, N -二曱氨基）苯基] - Πα -羟基 - 17 |3 - ( 3 -羟基丙基） - 13 CC - 4, 9 -雌甾二烯 - 3 -酮， onapristone)是德国先灵公司在 1984年 12月 20日公开的德国专利 3， 321, 826 中公开的一种留体化合物. 该化合物具有较强的抗孕激素活性, 可用于流产 ( <American Journal of Obstetrics and Gynecol ogy>, 1987年,第 157卷， 1065 - 1074页）、抗肿瘤 ( .<Breast Cancer Research and Treatments 1989年，第 14卷， 275— 288页）等，据（ <European Journal of Cancer>, 1999年，第 35卷，笫 2期， 214- 218页）报道，欧那司酮对人体肝脏有毒性。

利洛司酮（11 β - [4- (Ν, Ν-二甲氨基）苯基] - 17 α - [3- 羟基- 1 (Ζ) -丙烯基] - 17 β —羟基—4， 9—雌甾二婦 - 3—酮，

确认本 lilopristone)是德国先灵公司在 1985年 7月 11日公开的德国专利 3, 347, 126 中公开的一种甾体化合物。该化合物具有较强的抗孕激素活性，可用于流产、避孕 ( < American Journal of Obstetrics and Gynecology >, 1987年，第 157卷， 1065- 1074页）等，据（ <Hiraan Reproduction , 1994年，第 9卷，第 1期， 57 - 63页）报道，利洛司酮临床抗早孕效果仅与米非司酮相当。

ZK112993 ( 11 β - (4—乙酰苯基） - 17α - (1-丙块基） - 17 β -羟基 -4, 9-雌甾二烯- 3-酮）是德国先灵公司在 1986年 8 月 7 日公开的德囯专利 3, 504, 421 中公开的一种甾体化合物. 该化合物具有较強的抗孕激素活性，可用于抗肿瘤（ Anticancer Res>, 1990 年，第 10卷， 683 - 688页）等。

荷兰阿克佐公司在 1989年 6月 21 日公开的欧洲专利 321， 010中公开了一类 "11-芳基体化合物"，该类化合物具有较强的抗孕激素活性。发明目的

本发明的目的在于提供一类具有药用价值的尤其是具有抗孕激素作用的甾体化合物。

本发明的另一目的是提供一种制备该类甾体化合物的方法。

本发明的再一个目的是提供一种治疗与孕激素依赖性有关的疾病、控制生育、流产或避孕、抗肿瘤等用途的药物组合物。

本发明的进一步目的是提供上述体化合物和药物组合物在制备治疗与孕激素依赖性有关的疾病、控制生育、流产或避孕、抗肿瘤等药物方面的用途。发明详细说明

本发明的甾体化合物具有下述通式（I):

其中， R¹是环己基或环庚基， R²是氢或（^一(₆烷基， R³是氢、 — (₆烷基或羟曱基， R⁴是氢或羟亚曱基（=CH0H)。

本发明的化合物可以以盐形式存在，并且由于其中有多个不对称碳原子，该化合物可以有多个异构体，这些盐和异构体都属于本发明要求保护的化合物范围。

本发明的式（I)化合物优选其中 R²是氢或甲基， R³是甲基或羟曱基的化合物。

本发明更优选的化合物包括：

11 β - [4- (Ν-曱基- Ν-环己基氨基）苯基] - 17cx - (1-丙炔基） -17P -羟基- 4， 9-雌甾二烯- 3-酮，

11 β - [4- (Ν-环己基氨基）苯基] -17cc - (1-丙炔基） -17 β -羟， 9 -雌二晞- 3 -酮，

2 -羟亚曱基— 11 (3 — [ 4— (Ν—曱基— Ν— ί不己基氨基）苯基] 一 17α - (1—丙; 基） — 17 β -羟基— 4, 9-雌甾二婦 - 3-酮，

11 β - [4— (Ν-曱基 -Ν—环己基氨基 >苯基] -17 α - ( 3-羟基一 1-丙炔基）' -17β -羟基 -4， 9—雌甾二烯 -3'「酮，

11 β - [4- (Ν-环己基氨基）苯基] -17 α - ( 3 -羟基 - 1 -丙炔基） - 17β —羟基—4, 9—雌甾二烯— 3 -酮，

11 β - [ 4- (Ν -甲基—Ν-环庚基氨基）茶基] -17α - ( 1一丙炔基） - 17 β -羟基- 4, 9—雌甾二烯- 3 -酮，

11 β - [ 4 - (Ν-环庚基氨基 )苯基 ] - 17α - ( 1 -丙炔基） - 17β -羟基- 4， 9 -雌 <甾二烯- 3 -酮，

2 -羟亚甲基- 11 β - [4- (Ν-甲基 -Ν—环庚基氨基）苯基] -17α - (1 -丙块基） -17β —羟基 -4, 9-雌甾二烯— 3-酮，

11 β - [ 4 - (Ν-曱基 -Ν-环庚基氨基）苯基] - 17α - ( 3- 羟基 -1-丙炔基） -17 β -羟基 -4, 9-雌甾二烯 -3 -酮，

11 β - [ 4 - ( Ν -环庚基氨基）苯.基 ] - 17α - ( 3 -羟基 - 1 - 丙炔基） —17(3 —羟基 -4, 9-雌甾二烯— 3 -酮。本发明化合物的制备方法一般包括如下一步或多步反应步骤：

11 β - [4— (Ν-甲基— Ν—环己基氣基）苯基] -17α - ( 1一丙炔基） - Π β -羟基 -4, 9-雌甾二烯 -3-酮 (VI)的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)格氏试剂（III) 的制备

(II) (III)

4-漠 -N-甲基 -N-环己基苯胺（II )和镁片在四氢呋喃中反应，得到式（III)格氏试剂，

(2 )

式（ IV)化合物和步骤（ 1 ) 中制备的式（ III )格氏试剂加成反应，得到式（V)牝合物，

( 3 )水解反应

步骤（2) 中制备的式（V)化合物水解反应，得到式（VI) 化合物。

2. 11 β - [4- (Ν-环己基氨基）苯基] -17α - (1-丙炔基） -17 (3 -羟基 -4, 9-雌甾二烯 -3-酮 (XI) 的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)格氏试剂（IX)的制备

4 -溴 -N-环己基苯胺（VII )先用三曱基氯硅烷保护，再在四氢呋喃中和镁片反应，得到式（IX)格氏试剂， (2) (：„加成反应

(IV) ( IX) (X)

式（IV )化合物和步骤（1 ) 中制备的式（IX)格氏试剂加成反应，得到式（X)化合物

( 3 )

步骤（2 ) 中制备的式（X)化合物水解反应，得到式（XI ) 化合物。

3. 2 -羟亚曱基一 11 β - [ 4 - (Ν-甲基 -Ν—环己基氨基）苯基] - 17α - (1 -丙炔基） - 17 β -羟基 -4， 9 -'雌甾二烯- 3 - (XII ) 的制备方

(VI) (XII )

式（VI )化合物甲銑化反应，得到式（XII )化合物。

4. 11 β - [ 4 - (Ν-甲基 -Ν-环己基氨基）苯基] - 17 c - ( 3 -羟基- 1 -丙炔基） - 17 (3 -羟基 - 4 , 9 -雌甾二烯 - 3 -酮（ XVII ) 的制备方法，该方法包括以下步骤：

( 1

式（ XI II )化合物和权利要求 13的步骤（ 1 )中制备的式（ 111 ) 格氏试剂加成反应，得到式（XIV)化合物， (2 ) C_i7加成反应

步骤（1) 中制备的式（XIV)化合物和式（XV)格氏试剂加成反应，得到式（ XVI )化合物，

(3)水解反应

(XVI) (XVII )

步骤（ 2 )中制备的式（ XVI )化合物水解反应，得到式（ XVI I ) 化合物。

5. 11 β - [4- (Ν-环己基氨基）苯基] - 17α - (3-羟基 - 1-丙块基） - 17β -羟基 -4, 9 -雌甾二烯- 3-酮（Π)的制备方法，该方法包括以下步骤：

式（XIII )化合物和式（Π)格氏试剂加成反应，得到式 (XVIII)化合物，

(2) ₇加成反应

(XVIII ) (XV) (XIX) 步骤（l ) 中制备的式（χππ )化合物和式（XV )格氏试剂加成反应，得到式（XIX )化合物，

( 3 )水解反应

( XIX ) ( XX )

步骤（2 ) 中制备的式（XIX )化合物水解反应，得到式（XX ) 化合物。本发明^合物可以与可药用载体或可药用辅料或者其它药物结合，制成药物组合物，用于治疗与孕激素依赖性有关的疾病、控制生育、抗肿瘤等，例如可以用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、脑膜瘤、子宫肌瘤、子宫内膜异位、经前综合征、库兴氏综合征以及流产、避孕等。本发明化合物及其药物组合物以及其在制备治疗与孕激素依赖性有关的疾病的药物中的应用都属于本发明的内容，都在本发明要求保护的范围之内。本发明化合物可以与适当的酸制备成其可药用盐，可用于制备成其可药用盐的适当的酸的例子是：

无机酸：例如盐酸、溴氢酸、硝酸、硫酸、磷酸等，

有机酸：例如甲酸、乙酸、丙酸、苯曱酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸等，

烷基磺酸：例如甲基磺酸、乙基磺酸等，

芳基磺酸：例如苯碓酸、对曱基苯碓酸（PTS )等。本发明化合物的药物组合物含有有效量的本发明化合物和可以与本发明化合物配伍的可药用载体或可药用辅料或者其它药物。

本发明化合物及其药物组合物的可药用载体和药用辅料可以是淀粉及其衍生物，纤维素及其衍生物，环糊精及其衍生物，高分子聚合物，有机酸及其盐类、酯类 > 无机钙盐、氧化物等无机化合物，高级醇类，磷脂类，糖类和其它适用物料。

本发明化合物及其药物组合物可以以片剂、胶嚢剂、滴丸剂、颗粒剂和栓剂等固体剂型的形式，也可以以注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂等液体制剂的形式，也可以以各种经皮给药制剂的形式，还包括相应的具有缓释、控释、靶向、脉冲等特殊作用的制剂形式。发明效果简要说明

发明人发现，本发明化合物在治疗与孕激素依赖性有关的疾病、控制生育、流产或避孕、抗肿瘤等方面具有良好的效果。与米非司酮相比，本发 ¾化合物对肿瘤细胞的杀伤作用，对 MNU诱发的大鼠乳腺癌的抑制作用，以及大鼠抗早孕和抗着床作用都有更好的效果。下面以制备例和实施例形式进一步说明本发明，应该理解的是，这些制备例和实施例仅仅是用于说明本发而不是用于限制本发明。制备例制备例 1: 4-溴 -N-曱基 -N-环己基苯胺（Π)的制备

(XXII) (II)

( 1 ) 4 -溴 - Ν -曱基苯胺 ( XXII )的制备

将 10.7克 Ν-曱基苯胺（ΧΧΙ)、 32.1克溴化四丁基铵[ (C₄H₉) 4 N ⁺ Br ]和 100毫升二氯曱烷（CH₂C1₂)置于三颈烧瓶中，用水盐水冷却到 0。C, 搅拌下慢慢滴入 15.8克溴（Br₂), 滴完后，在 O'C保温搅拌 4 小时，升温到室温，慢慢滴入饱和碳酸钠溶液，直到无二氧化碳放出为止。分去氷层，水层用二氯甲烷提取三次，合并有机层，用无水 L 酸钠脱水后，蒸去二氯甲烷，即得 4-溴 -N-甲基苯胺（XXII) 26克。

(2) 4-溴一 N -曱基一 N -环己基苯胺 (II)的制备将 26克 4-渙- N-曱基苯胺 (XXII) 和 100毫升无水 N, N-二曱基曱酰胺（HCONEt₂) 置于四颈瓶中，在氮气流下，冷却至 0°C, 搅拌下滴入 40毫升 2.5摩尔浓度正丁基俚 (n-BuLi )正己烷溶液，在 0 'C保温搅拌 2小时。蒸去正己烷和正丁烷，再加入 16.2克溴代环己烷，回流搅拌 8 小时，冷却后，滤去溴化锂，回收 N, N-二曱基甲酰胺，残留物用 95°/。乙醇重结晶二次，得 4-溴 -N-甲基环己基苯胺 (II) 16克。

IR: (KBr ) cm"¹: 2938, 2851 (CH₃, CH₂ ), 1449, 1358 (CH₃, CH₂ ), 1585, 1495.9 (苯骨架） , 1316.8 (C-N), 806.1 (苯环 1, 4取代）。

NMR: (CDC1₃) δ ριιΐ: 1.12-1.82 (10Η, m，环己烷）， 2.73 (3H, S, N - CH, ), 6.62-7.27 ( 4H， ArH )。制备例 2: 4-溴 -N-曱基 -N-环庚基苯胺（XXIII) 的制备

根据与制备例 1 相同的办法，用溴代环庚烷代替溴代环己烷制备得到标题化合物 4 -溴 -N-曱基 -N-环庚基苯胺 ( XXIII )。

IR: (Or) cm'¹: 2930, 2846 (CH₃, CH₂ )' 1455, 1360 (CH₃, CH₂ ), 1581, 1497 (苯骨架）， 1319 (C-N)， 810 (苯环 1, 4取代） „

^ MR: (CDCI3) 5 pm: 1.10-1.87 ( 12H, m, 环庚基）， 2.82 ( 3H, S， N - CH, ), 6.58-7.30 ( 4H, ArH )。制备例 3: 4 -溴 - N -环庚基苯胺 ( XXV ) 的制备

( XXIV ) (XXV)

将 18.9克 N -环庚基苯胺 ( XXIV ) ( CA 己号 [61142-86-7] ,制备方法见 Synthesis 1991年，第 11期， 1043 - 1045页）、 32.1克溴化四丁基铵 [ ( C₄H₉ ) ₄Ν ⁺ Βι· ]和 100 毫升二氯曱烷（CH₂C1₂)置于三颈瓶中，用冰盐水冷却到（TC，搅拌下慢慢滴入 15.8克溴（Br₂)„ 滴完后，在 0 'C保温搅拌 4 小时，升温到室温，慢慢滴入饱和碳酸钠溶液，直到无二氧化碳放出为止。分去水层，水层用二氯甲烷提取三次，合并有机层，蒸去溶剂，残留物用 95%乙醇重结晶二次，得 4-溴环庚基苯胺 (XXV) 21, 4克。

IR: (KBr) cm'¹: 3400 (NH) , 2931, 2842 (CH₃)， 1460 ( CH₂ ) , 1585, 1500 (苯骨架）， 1250 (C-N) , 809 (苯环 1, 4取代）。

Ή NMR: (CDC1₃— ) δ ppm: 1.08 - 1.90 ( 12H, m, 环庚基）， 6.60-7.29

(4H, ArH)。实施例下面描述本发明的甾体化合物的制备方法：实施例 1: 11 β - [4- (Ν-甲基 -Ν-环己基氨棊）苯基] -17α - (1-丙炔基） - 17β -羟基—4, 甾二婦 -3-酮 (VI)的制备

(1) 4- (N-甲基- N-环己基氨基）苯泰溴化镁（III) 的制备

(II) (ΙΠ)

在四颈瓶中，投入 1.4克镁片（ Mg )和 10毫升无水四氢呋喃 ( THF ), 不用加換或加少许碘，于 50'C左右，滴加溶于 24毫升无水四氢呋喃中的 10.86 克 4 -溴- N -甲基- N -环己基苯胺（ II ) ( CA 登记号 [88799-11- 5]，制备方法见制备例 1)，滴毕，继续保温搅拌 1小时，得 4- (N -甲基 -N-坏己基氨基）苯基溴化镁（ ΙΠ )四氢呋喃溶液 (待下步加成反应用）。

(2) 3, 3-乙撑二氧 -5α， 17|3 -二羟基- 11 β - [4- (Ν- 甲基- Ν-环己基氨基）苯基] -17α - (1 -丙炔基） -9

(10) -雌甾烯 (V)的制备

0

(IV) (III ) (V) 在四颈瓶中，投入 5克 3, 3-乙撑二氧 -5, 10-环氧- Πα - ( 1 -丙炔基） - 17 β -羟基 - 9 ( 11 ) -雌甾烯（IV) (CA登记号 [84371 - 57- 3] , 制备方法见美国专利 4, 386, 085 ), 29.1 毫升无水四氢呋喃（ THF )和 0.1克氯化亚铜（ Cu₂Cl₂ )后，滴加 4 - ( N -曱基- N -环己基氨基）笨基溴化镁 ( III )四氢呋喃溶液，控制温度 5°C以下，滴毕，继续保温反应 5小时，反应毕，反应液倾入饱和氯化 ^水溶液中，分去氷层，有机层用饱和氯化铵溶液洗涤，其水层用乙酸乙酯辑取数次，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱分离，展开剂为环己烷：丙酮 - (5 : 1), 得 3, 3 -乙^ 二氧 - 5 cx , 17 β -二羟基 - 11 β - [ 4- ( Ν -甲基 - Ν—环己基氨基）苯基] - 17 α - (1 -丙炔基） -9 (10) -雌甾烯固体（V) 6克.

IR: ( KBr ) cm^-1: 3515 ( C₅一 OH, C₁₇ - OH ) , 1612, 1515 (苯骨架 ) , 819 (芳氢） .

MR: (CDC1₃) 6 pm: 0.47 ( 3H, S, C_}3— CH₃), 1.88 ( 3H, S, C≡C-CH₃), 2.72 ( 3H, S, N-CH₃ ), 6.65-7.03 ( 4H, ArH )₀

( 3) 11 β - [ 4 - (N-曱基 -N-环己基氨基）苯基] - 17 α - ( 1 -丙炔基） - 17 一羟基一4, 9一雌甾二烯 - 3-酉同（VI ) 的制备

(Υ) (VI ) 2.5 克对甲苯磺酸（PTS)和 5 克 3, 3-乙撑二氧 - 5α, 17 β - 二羟基 - 11 β - [ 4 - (Ν-曱基- Ν-环己基氨基）苯基] - 17c - ( 1 -丙炔基） - 9 ( 10) -雌甾烯（V)溶于 50毫升 90%乙醇（ν/ν) 中，于 5 'C - 40 °C搅拌反应 3小时，反应液倾入稀氢氧化钠水溶液中，析出固体，抽滤，水洗至中性，滤饼溶于 50毫升乙酸乙酯，再用饱和氯化钠水溶液洗，分去水层，蒸去部分溶剂，析出固体，抽滤，千燥，得淡黄色固体 11 β — [4- (Ν -曱基 -Ν-环己基氨基）苯基] - 17 α - (1一丙块基） -17β—羟基—4， 9—雌甾二錄 -3 酮（VI) 3克。

IR: (KBr) cm-¹: 3447 (C₁₇-0H), 1655 (不饱和酮）， 1607, 1513 (苯骨架）， 865, 819 (芳氢）。

^ N R: (CDC1₃) δ ριη: 0.56 (3Η, S， C_I3-CH₃), 1.89 ( 3H, S， -C≡C— CH₃), 2.74 ( 3H, S, N-CH₃), 4.34 ( 1H, S, C_n -H), 5.75 ( 1H, S, C₄-H), "8-6.99 (4H, ArH )。实施例 2: 11 β - [4- (N-环己基氨基）苯基] -17α - (1 -丙炔基） - 17β -羟基- 4, 9-雌甾二烯- 3-酮（Π)的制备

(1) 4- (Ν-环己基 -Ν-三曱基硅烷基氨基）苯基溴化镁（IX) 的制备

9克 4-溴 -Ν-环己基苯胺 (VII) (CA登记号 [113388 -04 -8] , 制备方法见 Synthetic Communications 1986年，第 16卷，第 13期， 1641 - 1645 页）置四颈瓶中，加入 15 毫升（ 1.5摩尔 /升）正丁基锂 (n-BuLi )正己烷溶液，室温搅拌 30分钟，再加入 8克三甲基氯硅烷 (Me₃SiCl), 搅拌 1小时，减压蒸去溶剂和过量的三甲基氯硅垸，得 4 -溴 -N-环己基 -N-三甲基硅烷基苯胺 (VIII), 加 7.5 毫升无水四氢呋喃配制成溶液，备用。

另取 1.3克镁（Mg) 片置四颈瓶中，加入少量上述溶液，在 40'C 下，将上述溶液慢慢滴入，滴完后，保温 1 小时，得 4- (N-环己基 -N-三甲基硅烷基氨基）苯基溴化镁（ IX )四氢呋喃溶液，备用。

(2) 3, 3-乙撑二氧 -5cc, 17 β -二羟基- 11 β - [4- (Ν- 环己基氨基）苯基] -17α - (1-丙炔基） -9 (10) -雌甾烯（X)的制备

(IV) (IX) (X)

5 克 3, 3-乙撑二氧 -5, 10-环氧- 17 α - (1-丙炔基） - 17 (3 - 基 -9 (11) -雌甾烯（IV)置四颈瓶中，加入 10 毫升无水四氢呋喃（THF)和催化量氯化亚铜（Cu₂Cl₂)，慢慢滴入 4- (N-.环己基三曱基硅烷基氨基）苯基溴化镁（IX)四氢呋喃溶液，温度控制在 5" 以下，滴完后，室温反应 2小时，放置过夜, 加入饱和氯化铵水溶液，分出四氢呋喃层，用饱和氯化铵溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤四氢呋喃溶液，用无氷硫酸钠干燥，减压蒸去四氢呋喃，得残液，硅胶柱层分离，展开剂为环己烷：丙酮（5： 1), 得 3， 3-乙撑二氧 -5 α, 17β -二羟基 -11 β - [4- (Ν-环己基氨基）苯基] -17α - (1-丙炔基） -9 (10) -雌甾烯（X) 3克。

IR: (KBr ) cm— ^ ？。^，^- ΟΗ)，1610，1510 (苯骨架）， 840, 808 (芳氢）。

^ΧΗ 纖 ( CDC1₃ ) δ ppm: 0.52 (3H, S, C₁₃-CH₃) , 2.72 (3H, S, N-CH₃) , 3.92 (4H, m, -0 - CH₂CH₂ - 0— ), 4.24 (lH,m, Cj -H ) , 6.65-7.00 (4H, ArH)。

(3) 110 - [4- (N-环己基氨基）苯基] -17 α - ( 1 -丙炔基） -17β -羟基 -4, 9-雌二蜂 -3-酮 (XI)的制备

(X) (XI) 3, 3—乙撑二氧— 5α, 17 -二羟基-110 - [4- (Ν—环己基氨基）苯基] -Πα - (1-丙炔基） -9 (10) -雌甾烯（X) 1.5 克和对曱苯磺酸（PTS) 0.75 克溶解于 15 毫升 90%乙醇（ν/ν) 中，控制温度 40°C -50'C, 搅拌 2 小时，反应毕，反应液倾入稀氢氧化钠水溶液中，用二氯乙烷提取，水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，硅胶柱层分离，展开剂为环己烷：乙酸乙酯（ 5： 1 )，得 11 β - [ 4 - (N-环己基氨基）苯基] -17 α - (1-丙炔基） -Π β -羟基 -4, 9一准甾二婦一 3—酉同（XI) 0.9克。

IR: (KBr)cm—¹3400 (C₁₇-0H), 1658 (不饱和酮）， 1613, 1514 (苯骨架） , 865, 810 (芳氢）。

〗H MR (CDC1₃) δ ppm: 0.50 (3Η, S, C₁₃-CH₃) , 1.76 (3H, S, -C≡ C-CH₃) ,

4.32 (1H, S， Cj -H)，5.75 (1H, S， C₄-H) , 6.9-7.10 (4H， ArH) . 实施例 3: 2—羟亚曱基 -11 β — [4- (Ν-甲基— Ν-环己基氨基）苯基] - ex — (1—丙炔基） -Π β -羟基— 4, 9—雌甾二蜂 - 3-酮 (XI

(YD (ΧΠ)

4克 IIP - [4- (N -甲基—N—环己基氨基）苯基] -17α - (1 -丙炔基） - 17 β -羟基 -4， 9-雌甾二烯- 3-酮 (VI) 溶于 18 毫升无水四氢呋喃（ THF )中，加入 13毫升（ 1.5摩尔 /升）正丁基锂（ n-BuLi ) 正己烷溶液，反应 30 分钟，再加入 1.2 克无水曱酸乙酯.（HCOOEt), 升温回流 3 小时，蒸去四氢呋喃，加水，用乙.酸乙酯提取，硅股柱层分离，展开剂为环己烷：乙酸乙酯（5 : 1), 得 2 -羟亚曱基 - 11 β - [4— (Ν-曱基一 Ν—环己基氨基）苯基] -17α - (1一丙炔基） -17 β -羟基 -4, 9 -雌甾二烯 -3- g同 (XII) 2克。

IR ( KBr ) cm"¹ 3400 (C₁₇-0H, =C-0H)， 1640 (不饱和酮）， 1610， 1510 (苯骨架）， 865, 810 (芳氢）。

'Η 丽 ( CDC1₃ ) 6 ppm, 1.01 (3H, S, C₁₃-CH₃) , 1.87 (3H, S, C≡ C-CH₃) , 2.75 (3H, S, N-CH₃) , 6.65-6.95 (4E, ArH)。实施例 4: 11 β - [4- (N-甲基- N-环己基氨基）苯基] -17α - ( 3—羟基 - 1 -丙炔基） — 17 β —羟基 - 4, 9—雌甾二烯— 3 - g同 (XVII) 的制备

(1) 3, 3-乙撑二氧一 5 ct -羟基— 11 β - [ 4 - (Ν—甲基一 Ν - 环己基氨基）苯基] -9 ( 10) -雌甾烯- 17-酮（XIV) 的

3.3克 3， 3-乙撑二氧- 5, tO-环氧- 9 (11) -雌甾婦 -17 -酮 (XIII) (CA登记号 [39931 - 87 -8], 制备方法见中国药科大学学报， 1991年，第 22卷，第 3期， 133 - 136页）溶于 10毫升无水四氢呋喃 (THF) 中，加催化量的氯化亚铜 (Cu₂Cl₂), 滴加入 0.04摩尔 4- (N -曱基 -N-环己基氨基）苯基溴化镁（ΙΠ) 的四氢呋喃溶液，控制温度 O'C以下，加完后反应 4小时，加入饱和氯化铵溶液中，乙'酸乙酯提取，无酸钠干燥，硅胶柱层析，得 3， 3-乙撑二氧- 5c -羟基 -11 (3 - [4- (N-曱基环己基氨基）苯基] -9 ( 10) -雌甾烯 17-酮（XIV) 1.6克。

IJUKBdcm—¹: 3420(C₅-OH), 1730 (C₁₇酮）， 1610, 1510 (苯骨架）, 808

(芳氢）。

^JH NMR(CDC1₃) δ ρηι: 0.52 (3Η, S, C₁₃-CH₃) , 2.72 (3H, S, N-CH₃) , 3.92 (4H, m, -0-CH₂CH₂-0-)， 6.56-7.00 (4H， Ar-H)。

(2) 3, 3-乙撑二氧 -5a， 17|3—二羟蓦 -11 β - [4- (Ν- 曱基 -Ν-环己基氨基）苯基] 17oc- [3- (2'-四氢吡喃基

-氧代） -1-丙炔基 ] -9 (10) -雌烯（XVI)的制备

于 25'C将 2.0克 3, 3-乙撑二氧— 5 a -羟基 - 11 β - [ 4— (Ν- 曱基 -Ν—环己基氨基）苯基] -9 (10) -雌甾浠— 17—酮（XIV) 的 14毫升无水四氢呋喃（THF)溶液滴入 36毫升内含 0, 6毫升 /升 3 - (2， - 四氢吡喃基 -氧代） - 1 -丙炔基溴化镁 ( XV ) ( CA登记号 [51480 - 24 - 1] , 制备方法见 Organic Syntheses, 1981年，第 60卷， 81 - 87页）的四氢呋喃溶液中，加毕，反应 2 小时，倒入饱和氯化铵溶液，乙酸

5 乙酯提取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得 3, 3-乙撑二氧 -5α， 17 β —二羟基— 11 β - [ 4- (Ν-甲基- Ν-环己基氨基）苯基] -17 -[3- (2，-四氢吡喃基-氧代） -1-丙炔基] -9(10) -雌甾烯（XVI) 1,8克。

IROBricnf¹: 3420(C₅，C„-OH)， 1610， 1510 (苯骨架）, 840, 808 (芳氢）。

^JH NMR ( CDC1₃ ) ， δ ppm: 0.52 (3H, S, C₁₃-CH₃) , 2.72 (3H, S, N-CH₃) , 3.92 (4H， m， -0-CH₂CH₂-0-) , 6.65-7.00 (4H， Ar-H) ,

(3) 11β - [4- (N-甲基一 N -环己基氨基）苯基] -17α - (3 -羟基 -1-丙炔基） -17β -羟基 -4, 9—雌甾二烯- 3-

1 克 3, 3-乙撑二氧 -5c ， 17 β —二羟基— 1Γ0 - [4- (Ν -甲基- Ν-环己基氨基）苯基] -17α-[3- (2'-四氢吡喃基-氧代） -1 -丙快基] -9 (10) -雌甾烯（XVI)溶于 10毫升 90°/。乙醇（ν/ν) 中，加入 30%盐酸 2毫升，控制温度 50。C反应 1小时，加入稀氣氷到碱性，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得 11(3 - [4- (N- 曱基- N-环己基氨基）苯基] -17α - (3-羟基- 1-丙炔基） -17 β -羟基 -4， 9 -雌甾二烯 -3- S同 (XVII) 0.5克。

IR ( Br) cnf¹： 3400 (C₁₇-0H, C≡ C- CH厂 OH) , 1650 (不饱和酮）， 1610, 1513 (苯骨架）， 865, 810 (芳氢）。

Ή NMR ( CDC1₃ ) δ ppm: 0.54 (3H, S, C_n-CH₃) , 2.72 (3H, m, N-CH₃) ,

5.77 (1H， S, C₄-H) , 6.74-7.10 (4H, ArH)。实施例 5: 11 β - [4- (N-环己基氨基）苯基] -Πα - ( 3 -羟基一 1一丙炔基） — 17β —羟基 -4, 9- 准甾二晞 -3-酮（XX) ό "^备 (1) 3, 3-乙撑二氧 -5c -羟基 -11 β - [4- (Ν-环己基氨基）苯基] - 9 ( 10) —雌甾、烯— 17-酮（XVIII) 的制备

(XIII) (IX) (XVIII)

5 克 3, 3 -乙撑二氧， 5， 10-环氧- 9 (11) -雌甾烯 - 17 -酮 (XIII)溶于 15 毫升无水四氢呋喃（THF) 中，冷却至 - 5。C, 加催化量的氯化亚铜（Cu₂Cl₂), 慢慢滴加入 16 毫升 4- (N-环己基 -ϋί -三甲基硅烷基氨基）苯基溴化镁（IX) 四氢呋喃溶液，滴完后， 5。C反应 1小时，室温反应 2小时，放置，加入饱和氯化铵溶液，分出四氢呋喃层，用饱和食盐永洗，四氢呋喃用无水硫酸钠干燥，减压蒸去四氢呋喃，得残液，硅胶柱析分离，得 3, 3-乙撑二氧- 5 α -羟基- 11 (3 - [4- (Ν—环己基氨基）苯基] -9 (10) — 准甾烯— 17-酮 (XVIII) 3克。

IR (KBr) cm"¹: 3420 (C₅-OH)， 1740 (C₁₇酮）， 1610, 1510 (苯骨架 ), 840,

808 (芳氢）。

^JH NMR (CDC1₃) 6 ppm: 0.52 (3H， S, C_n-CH₃)， 3.92 (4H, m， -0-CH₂CH₂- 0-), 4.24 (ΙΗ,ηι, C_n-H) , 6.65-7.00 (4H, Ar-H)。

(2) 3， 3-乙撑二氧 - 5 o， 17 β -二羟基 - 11 β - [4- (Ν- 环己基氨基）苯基] - 17cc-[3- (2，-四氢吡喃基-氧代）

- 1 -丙炔基] -9 (10) -雌甾烯（XIX) 的制备

(XVIII) (XV) (XIX)

将 2克 3， 3-乙撑二氧- 5α -羟基 -11|3 - [4- (Ν-环己基氨基）苯基] -9 (10) -雌甾烯 -17-酮（XVIII) 的 14 亳升无水四氢呋喃（ THF )溶液滴入 36毫升内含 0.6毫升 /升 3 - ( 2，-四氢吡喃基 - 氧代） -1-丙炔基溴化镁（XV) 的四氢呋喃溶液中，加毕，反应 2 小时，倒入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯残液，硅胶柱层析，得 3, 3-乙撑二氧- 5 α, Π β -二羟基- IIP - [4- (N-环己基氨基）苯基] -ι_7α— [3- (2，-四氢吡喃基- 氧代） -1-丙炔基 ] -9 (10) -雌甾烯（XIX)，收率 72%。

IR KBr cnf¹: 3420(C₅,C₁₇— 0Η)， 1610, 1510 (苯骨架）， 840, 808 (芳氢）。

】H NMR ( CDC1₃ ) δ ppm: 0.52 (3H, S， C_]3-CH₃)， 3.92 (4H, m, -0-CH₂CH₂- 0-) , 6.65-7.00 (4H, ArH)。

(3) 11(3 - [4- (N-环己基氨基）苯基] -17 α - ( 3 -羟基 -1-丙炔基） -17β一羟基一4， 9一甾二諦 -3-酮（XX) 的制备

(XIX) (XX)

3克 3, 3-乙撑二氧 -5α， 17 β -二羟基 -11 β - [ 4- (Ν-环己基氨基）苯基] -17α-[3- (2，-四氢吡喃基-氧代） - 1-丙炔基] -9 (10) -雌甾烯（XIX), 30毫升 90%乙醇（ν/ν)和 1.5克对曱苯磺酸（PTS)依次加入反应瓶中， 4(TC反应 2小时，薄层测终点，反应毕，反应液倾入 300 亳升稀氢氧化钠水溶液中.，甲苯提取，水洗涤至中性，蒸去溶剂，乙酸甲酯重结晶，得 U P - [4- (N-环己基苯基] - 17α - ( 3-羟基 - 1 -丙块基） - 17β -羟基 -4, 9 -雌甾二烯- 3 _酮（XX) 1.8克。

I KBr)^¹: 3383 (C₁₇-OH, - CH₂0H) , 1647 (不饱和酮）, 1613, 1513 (苯骨架）， 865, 810 (芳氢）。

JH NMR ( CDC1₃ ) δ ppm: 0.55 (3Η, S, C₁₃—CH₃) ,4.34 (2H, S, 一 CH₂0一），

5.76 (1H, S, C₄-H) , 6.65-6.95 (4H, ArH) . 实施例 6: 11 β - [4- (N-曱基 -N-环庚基氨基）苯基〗 - 17ct - (1 -丙炔基） - 17 β -羟基 -4, 9-雌甾二烯 -3-酮的制备

根据与实施例 1相同的办法，用 4-溴- Ν-曱基 -Ν-环庚基苯胺

(XXIII) (制备方法见制备例 2)代替 4-溴 -Ν-甲基- Ν-环己基苯胺（II), 先制备得到 4- (Ν-甲基环庚基氨基）苯基溴化镁，再制备得到标题化合物 11β - [4- (N -曱基环庚基氨基 )苯基 ] -17α - (1-丙炔基） -17β -羟基— 4， 9-雌甾二晞 -3-酮。

IR: (KBr) CDT¹: 3450 (C₁₇-0H), 1660 (C₃酮）， 1610, 1513 (苯骨架）， 860, 810 (芳氢）。

^ MR: (CDC1₃ ) δ ρπι: 0.57 (3Η, S, C₁₃ - CH₃ ) , 1.88 ( 3H,S,C≡C-

CH₃ ) 2.70 ( 3H， S, N - CH₃ ) , 5.72 ( 1H， S, C₄ - H ), 6.66 - 6.99 ( 4H, ArH )。实施例 7: lie - [4- (N-环庚基氨基）苯基] -17α - (1-丙炔基） -17(3 -羟基 -4， 9-雌甾二烯- 3-酮的制备

根据与实施例 2相同的办法，用 4-溴 -Ν-环庚基苯胺（XXV) (制备方法见制备例 3)代替 4-溴环己基苯胺 (VII), 先制备得到 4

- (Ν-环庚基 -Ν-三甲基硅烷基氨基）苯基溴化镁，再制备得到标题化合物 11β - [4- (Ν-环庚基氨基）苯基] -17α - (1-丙炔基）一 17β— 基一4, 9一雌二埽一 3—酮。

JR: ( Br) cm^-13400 (C₁₇-0H)， 166(K不饱和酮）， 1612， 1508 (苯骨架），

860, 803 (芳氢）。

^!H NMR (CDC1₃) δ ppm: 0.55 (3H, S, C₁₃-CH₃) , 1.87 (3H, S， -C≡ C-CH₃) ,

4.4 (1H, S, C_n-H)， 5.8 (1H, S, C-H)， 6.8-7.20 (4H, ArH)。实施例 8: 2—羟亚甲基 -lip — [4- (N -甲基 -N -环庚基氨基）苯基] —17α— (1—丙炔基） -17 β —羟基 -4, 9—雌甾二締 - 3-酮的制备

根据与实施例 3相同的办法，用 11 β - [4- (Ν-甲基 -Ν-环庚基氨基）苯基] -17α - (1 -丙炔基） - 17β -羟基 -4, 9-雌甾二烯- 3-酮代替 11 β - [4- (Ν-曱基- Ν-环己基氨基）苯基] -17 α - (1-丙炔基） — 17β —羟基 -4, 9 -雌甾二婦 -3-酮（VI ), 制备得到标题化合物 2-羟亚曱基- 11 β - [4- (Ν-甲基 -Ν-环庚基氨基）苯基] - 17 CC - (1 -丙炔基） -17 (3 -羟基- 4, 9-雌甾二烯 -3 -酮„

IR (KBr) cm— ¹ 3400 (C₁₇- OH, =C- OH) , 1650 (不饱和酮）， 1605, 1506

(苯骨架）， 870, 815 (芳氢 λ

^:H NMR ( CDCI3 ) 5 ppm, 1.00 (3Η, S， C_n-CH₃) , 1.8 (3H, S， C≡ C-CH₃)， 2.83 (3H, S, N-CH₃)， 6.70-7.0 (4H, ArH) 实施例 9: 11 β - [ 4- (N-甲基 -N-环庚基氨基）苯基] -17α - (3 -羟基 - 1 -丙炔基） -17β -羟基- 4, 9 -雌甾二烯- 3-酮的制备

根据与实施例 4相同的办法，用 4- (Ν-曱基 -Ν-环庚基氨基）笨基溴化镁代替 4 - ( Ν -甲基 - Ν -环己基氨基 )苯基溴化镁（ III ), 制备得到标题化合物 11 |3 - [4- (Ν -甲基- Ν -环庚基 )苯基 ] -17α - ( 3-羟基 -1 -丙炔基） -U P -羟基 -4, 9-雌甾二締 - 3 -酮。

IR(KBr) cm"¹ : 3400 (C₁₇-OH, C≡ C- CH₂-0H)， 1650 (不饱和酮）, 1608,1500 (苯骨架 ')， 860, 815 (芳氢）。

】H 醒 ( CDC1₃ ) δ ppm: 0.52 (3H, S, C₁₃-CH₃) , 2.70 C3H, S, N-CH₃) , 5·.75 (1H, S, C₄-H) , 6.6-7.0 C4H, ArH)。实施例 10: 11 β- [4- (N-环庚基氨基）苯基】 -17α - ( 3 -羟基 -1 -丙块基） - 17β -羟基 -4, 9-雌甾二烯- 3-酮的制备

根据与实施例 5相同的办法，用 4- (Ν-环庚基 -Ν-三曱基硅燒基氨基）苯基溴化镁代替 4 - ( Ν -环己基 - Ν -三甲基硅烷基氨基 )苯基溴化镁（ IX ), 制备得到标题化合物 11 β - [4- (Ν-环庚基氨基 ) 苯基] - 17 α - ( 3-羟基— 1 -丙块基） - 17 -羟基—4, 9 -雄甾二烯- 3-酮。

IRCKBricra-¹: 3418 (C₅, C₁₇-0H) , 1660 ( C₃酮）， 1615, 1501 (苯骨架）， 841, 805 (芳氢）。

^ MR ( CDC1₃ ) δ ρρι: 0.51 (3Η, S, C₁₃-CH₃)， 4.32 (2H, S， -CH₂0-)， 5.70

(1H, S， C₄ - H ), 6.6-7.1 (4H, ArH) . 发明人发现，式（VI)化合物在治疗与孕激素依赖性有关的疾病、控制生育、流产或避孕、抗肿瘤等方面具有良好的效杲。与米非司酮相比，式（VI)化合物对肿瘤细胞的杀伤作用，对 M U诱发的大鼠乳腺癌的抑制作用，以及大鼠抗早孕和抗着床作用都有更好的效果。

具体的药理试验如下：实施例 11: 式（VI)化合物对肿瘤细胞杀伤作用

实验方法：将人乳腺癌细胞（MCF- 7, T47D, 可商购）用含 10%小牛血清的 RPMI 1640培养基配制成 lx 10V毫升细胞悬液，于 96 孔培养板内每孔接种 100微升，置 37 'C、 5%二氧化碳温箱内培养 24 小时。设式（VI)化合物、米非司酮（可商购）两个给药组（每组 3 个平行孔，分别加入含有不同浓度相应药物的 RPMI 1640培养基，每孔 100微升）和对照组（每孔加入含有等体积溶剂的 RPMI 1640培养基），置 37°C、 5%二氧化破温箱内培养 4- 6天。弃去培养液，每孔加入由 RPMI 1640配制的 0. (Γ4 %MTT溶液 100微升， 37'C保温 4小时。弃去上清液，每孔加入二甲基亚砜 150微升，溶解 Fo zan颗粒，轻度震荡后用 550型酶标仪在波长 540 nm处测定 0D值。以药物的不同浓度及对细胞的抑制率作图，可得到剂量反应曲线，从中求出药物的半数抑制浓度 IC₅。。

实验结果：从表一可见，式（VI)化合物对人乳腺癌（MCF-7、 T47D 有明显抑制作用，其作用强于米非司酮。

表一：式（VI)化合物对肿瘤细胞的杀伤作用

实施例 12: 式（VI)化合物对 MNU诱发大鼠乳腺癌的抑制作用

实验方法：取 5-7周龄的 SD大鼠（体重 90 - 120克），用一定量的致癌化学物质（丽 U, 可商购）诱发大鼠乳腺癌，并随机分成单纯诱癌组、米非司酮组和式（VI)化合物的两个剂量组。除单纯诱癌组外，其它各组按相应的剂量分别每日一次灌胃给药。 30天后，将各组大鼠断颈处死，比较各组大鼠体重，瘤重等各项指标。计算各组平均值，最后统计肿瘤生长抑制率. 肿瘤抑制率％ = (单纯诱癌组平均值-给药组平均值） ÷单纯诱癌組平均值 X 100%

实验结果：从表二可见，式（VI)化合物对 NU诱发的大鼠乳腺肿瘤有明显抑制作用，且在剂量小于米非司酮对照组的情况下，对肿瘤有更强的抑制作用。

表二：式（ VI )化合物和米非司酮对 MNU诱发大鼠乳腺癌抑制率比较

实施例 13: 式（VI)化合物对大鼠的抗早孕作用试验

实验方法：将 SD大鼠合笼交配，次日发现阴道有精子者定为妊娠。

将妊娠大鼠随机分为 11组，每组 10只，其中对照组给予 0.5 %CMC-Na溶液，式（ VI )化合物 6组，剂量分别为 2.0, 1.6， 1.28, 1.02， 0.82和 0.66毫克 /千克，米非司酮 4组，剂量分别为 3.5, 2.45, 1.72和 1.2毫克 /千克。各組均于妊娠开始灌胃给药，每天 1次（容量为 2 亳升 /千克），连续 3天。凡未检测到阴道出血，剖检时又未见胚胎着床痕迹的大鼠，按未受孕处理，不列入计数。大鼠于妊娠 d₁₄处死，剖腹检查，记录子宫内活胎数、死胎数、着床点和黄体数，计算妊娠动物数，并与对照组比较，以 Bliss's法计算两药的 ED₅。和可信限。

实验结果：式（VI)化合物 2毫克 /千克 /天，对妊娠 d₇_₉的大鼠有完全抗早孕作用， ED₅₀为 1.1439 + 0.1590 ( 0.9959-1.3139 ) 毫克 /千克，米非司酮 3.5毫克 /千克也有完全抗早孕作用。但 ED₅₀ 为 2.123 ± 0.4468 ( 1.7227-2.6164 )毫克 /千克。可见，式（VI) 化合物抗早孕作用强于米非司酮。实施例 14: 式（VI)化合物对大鼠的抗着床作用试验

将妊娠大鼠随机分为 10组，每组 10只，其中对照组给予 0.5 % CMC - Na溶液，式（ VI )化合物 5组，米非司酮 4组。各组均于妊娠（^开始灌胃给药，每天 1次，连续 4天。各组于妊娠 d₁₄解剖，检查子宫，计算各组娠动物数，以 Bliss's法计算两药的 ED₅。。

实验结果：式（ VI )化合物对妊娠 di_₄大鼠抗着床的半数有效剂量 ED₅。为 2.3409 ±0.6191 毫克 /千克，米非司酮抗着床的半数有效剂量 ^₅₀为 6.6855 ± 1.5523毫克 /千克。可见，式（VI)化合物抗着床作用强于米非司酮。实施例 15: 片剂的组成及制备

每 1000片片剂组成如下：

式（VI)化合物

聚乙烯吡咯烷酮 2 乳糖 12 淀粉 10 微晶纤维素 6 聚乙二醇 6000 8 胶态二氧化硅 0.：硬脂酸镁 0. ί 共计 64克式（VI)化合物粉碎成一定的细度，与聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、欽晶纤维素、聚乙二醇 6000—起混筛均匀，加入适量 50%的乙醇液，按常规工艺制粒，千颗粒加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁后压制成片。

克克克克克克克克克克克克克实施例 16: 缓释片剂的组成及制备

每 1000片片剂组成如下：

式（ VI )化合物

羟丙曱纤维素

乳糖

卡伯波

十二烷基硫酸钠

聚乙二醇 6000

硬脂酸镁

共计 1Q1.5克式（VI)化合物粉碎成一定的细度，与羟丙甲纤维素、乳糖、卡伯波、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇 6000—起混筛均匀，加入适量 95% 乙醇，按常规工艺制粒，千颗粒加入硬脂酸 4美后压制成片。实施例 17: 滴丸剂的组成及制备

每 1000粒滴丸组成如下：

式（VI)化合物 10克聚乙二醇 8000 60克硬脂酸 3 , 共计 73克聚乙二醇 8000 与硬脂酸混匀后，边搅拌边加热（80-90'C ), 至全部融化，加入粉碎成一定细度的式（VI)化合物，搅拌成均勾溶液后 70- 80。C保溫，按常规工艺制成滴丸。实施例 18: 混悬剂的组成及制备

每 100毫升混悬剂的组成：

式（XVII)化合物 0.25克吐温 -80 1克羧曱基纤维素钠 0.5克胶态二氧化硅 0.5克甘油 2克蒸馏水力口至 100毫升共计 100毫升式（XVII)化合物粉碎成一定细度，加入羧甲基纤维素钠液、吐温 -80、胶态二氧化硅和甘油，经胶体磨处理后，按常规工艺制成混悬剂。

Claims

权利要求

1. 通式（ I )化合物及其可药用盐

(I)

其 R¹是环己基或环庚基， R²是氢或 C!-C ^基， R³是氢、 - (₆烷基或羟曱基， R⁴是氢或羟亚曱基。

2. 根据权利要求 1 的化合物及其可药用盐，其中， R²是氢或曱基， R³ 是曱基或羟曱基。

3. 根据权利要求 1 的化合物及其可,药用盐，其是 11β - [4- (Ν- 曱基环己基氨基）苯基] -17 α - (1-丙炔基） -17 β -羟基- 4， 9 -雌甾二烯- 3 -酮。

4. 根据权利要求 1 的化合物及其可药用盐，其是 11 β - [4- (Ν- 环己基氨基）苯基] - 17 α - (1 -丙块基） -17β -羟基 -4, 9 -雌甾二烯 -3-酮。

5. 根据权利要求 1 的化合物及其可药用盐，其 2-羟亚甲基- 11 β

- [ 4- (Ν-曱基 -Ν-环己基氨基）苯基] -17α - (1-丙炔基）一 17β— 基一 4, 9一雄甾二婦一 3— §同。

6. 根据权利要求 1 的化合物及其可药用盐，其是 11 β - [4- (Ν- 甲基- Ν-环己基氨基）苯基] -17α - (3-羟基- 1-丙炔基）

- 17β -羟基- 4, 9 -雌二烯- 3-§同。

7. 根据权利要求 1 的化合物及其可药用盐，其是 11 β - [4- (Ν- 环己基氨基）苯基] -17α - ( 3-羟基 -1-丙炔基） -17 (3 -羟基- 4, 9 -雌甾二烯- 3 -酮。

8. 根据权利要求 1 的化合物及其可药用盐，其是 11 β - [4- (Ν- 甲基 -Ν-环庚基氨基）苯基] -17c - (1-丙炔基） - 17 -羟基- 4, 9 -雌甾二烯- 3 -酮。

9. 根据权利要求 1 的化合物及其可药用盐，其是 IIP - [4- (N- 环庚基氨基）苯基] - 17 α - (1-丙炔基） - 17β -羟基 -4, 9 一 i准甾二婦一 3— §同。

10. 根据权利要求 1的化合物及其可药用盐，其是 2 -羟亚曱基 - 11 (3 — [ 4- (N -甲基 -N-环庚基氨基）苯基] - 17 cx - ( 1 -丙炔基） -17(3 -羟基- 4, 9 -雌甾二烯- 3 -酮。

11. 根据权利要求 1 的化合物及其可药用盐，其是 IIP - [4- (N -曱基 -N-环庚基氨基）苯基] -17cc - ( 3-羟基 -1-丙炔基） -17β -羟基 -4, 9-雌二烯- 3 -酮。

12. 根据权利要求 1 的化合物及其可药用盐，其是 11 β - [4- ( -环庚基氨基）苯基] - 17α - (3-羟基- 1- 炔基） - 17(3 - 羟基- 4, 9-雌甾二烯- 3 -酮。

13. 权利要求 3化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)格氏试剂 (III)的制备

(II) (III)

4 -溴- N-曱基- N-环己基苯胺 ( II)和镁片在四氢呋喃中反应，得到式（III)格氏试剂，

(2

式（IV)化合物和步骤（U中制备的式（III)格氏试剂加成反应，得到式（V)化合物，

( 3 )水解反应

14. 权利要求 4化合物的制备方法，该方法包括以下步厥：

(1)格氏试剂（IX) 的制备

(VII) (VIII) (IX)

4 -溴 -N-环己基苯胺（VII) 先用三曱基氯硅烷保护，再在四氢呋喃中和镁片反应，得到式（IX)格氏试剂，

(

式（IV) 化合物和步骤（1) 中制备的式（IX)格氏试剂加成反应，得到式（X)化合物，

( 3 ) 水解反应

(X) (XI)

步骤（2) 中制备的式（X)化合物水解反应，得到式（XI) 化合物。

15. 权利要求 5化合物的制备方法，该方法包括甲酰化反应：

权利要求 13的步骤（ 3 ) 中制备的式（ VI )化合物甲酰化反应得到式（XII)化合物。

16. 权利要求 6化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

( 1

式（ XI 11 )化合物和权利要求 13的步骤（ 1 )中制备的式（ I II ) 格氏试剂加成反应，得到式（XIV)化合物，

( 2 ) C₁₇加成反应

(XIV) (XV) ( XVI )

步骤（1) 中制备的式（XIV)化合物和式（,1V)格氏试剂加成反应，得到式（XVI)化合物，

( 3 ) 氷解反应

(XVI) (XVII)

步骤（ 2 )中制备的式 ( XVI )化合物水解反应,得到式 ( XVII ) 化合物。

17. 权利要求 7化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(XIII) (IX) (XVIII)

式（ XIII )化合物和权利要求 14的步骤（ 1 )中制备的式（ IX ) 格氏试剂加成反应，得到式（XVIII)化合物,

(2) C₁₇加成反应

(XVIII) (XV) (XIX)

步骤（1) 中制备的式（XVIII)化合物和式（XV)格氏试剂加成反应，得到式 (XIX)化合物，

( 3 )水解反应

(XIX) (XX)

步骤（2)中制备的式（XIX)化合物水解反应，得到式（XX) 化合物。

18. 一种用于治疗与孕激素依赖性有关的疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求 1-12项中任意一项的化合物和药学上可接受的载体或辅料。

19. 一种用于控制生育的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求 1 - 12项中任意一项的化合物和药学上可接受的载体或辅料。

20. 一种用于流产或避孕的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求 1 -12 项中任意一项的化合物和药学上可接受的载体或辅料。

21. 一种用于抗肿瘤的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求 1 - 12项中任意一项的化合物和药学上可接受的载体或辅料。

22. 权利要求 1-12 项中任意一项的化合物及其可药用盐在制备治疗与孕激素依赖性有关的疾病的药物的应用 .

23. 权利要求 1-12 项中任意一项的化合物及其可药用盐在制备控制生育的药物的应用。

24. 权利要求 1-12 项中任意一项的化合物及其可药用盐在制备流产或避孕的药物的应用。

25. 权利要求 1-12 项中任意一项的化合物及其可药用盐在制备抗肿瘤的药物的应用。

26. 权利要求 1-12 项中任意一项的化合物及其可药用盐用于治疗与孕激素依赖性有关的疾病的用途。