CN111040013A - 一种类固醇衍生物及其制备方法 - Google Patents

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CN111040013A
CN111040013A CN201911332069.3A CN201911332069A CN111040013A CN 111040013 A CN111040013 A CN 111040013A CN 201911332069 A CN201911332069 A CN 201911332069A CN 111040013 A CN111040013 A CN 111040013A
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dissolving
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Abstract

本发明涉及一种类固醇衍生物，以及该类固醇衍生物的制备方法。本发明通过在苯丁酸氮芥基础上将其分子结构进行改进，将苯丁酸氮芥核心结构的优越抗癌疗效与具有较好生理活性作用的类固醇母核的支链结构相结合，形成独特的新型靶向的抗白血病药物，结构新颖；其在制备治疗抗肿瘤药物时，合成工艺与制剂工艺得到了优化，减少了溶剂用量，保护环境；制成的药物减少了临床的不安全隐患。

Description

一种类固醇衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地说涉及一种类固醇衍生物及其制备方法。
背景技术
淋巴细胞性白血病分为慢性淋巴细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病。慢性淋巴细胞性白血病(CLL)是一种B淋巴细胞的克隆性恶性疾病。急性淋巴细胞性白血病(ALL)是一种进行性恶性疾病，其特征为大量的类似于淋巴母细胞的未成熟白细胞。进入21世纪以来，由于现代工业化的快速进程，环境污染等诸多因素导致白血病尤其是淋巴细胞性白血病发病率呈逐年上升的趋势，使我们意识到研发出一种能够用于防治淋巴细胞性白血病的药物显得非常迫切。
类固醇化合物是一类具有显著生理活性、并广泛存在于生物体组织内的一类重要物质，它们在动植物生命过程中发挥着重要作用。随着人类对类固醇化合物研究的不断深入和发展，类固醇化合物的各种新功能正在被人们所认识。研究发现，具有不同结构特征的类固醇化合物会显示出不同的生物活性。
氮芥类化合物具有确切的抗癌活性，是使用较早而又重要的一类抗肿瘤药，在肿瘤的治疗中占有重要的地位。氮芥类化合物作为重要的一类抗肿瘤药物，已有多种用于临床。氮芥类抗肿瘤药物是β-氯乙胺类化合物的总称，包括β-氯乙胺类和双β-氯乙胺类等。纵观其结构，氮芥类抗肿瘤化合物一般分为两部分：烷基化部分和载体部分。烷基化部分是抗肿瘤活性的功基，载体部分可以用于改善该类药物在体内的吸收、分布药物动力学性质，从而影响药物的毒性、选择性和抗肿瘤活性。因此选用不同载体的氮芥类药物设计具有重要的意义。
苯丁酸氮芥毒性相对较小，是最早作为氮芥类的抗体导向酶前药疗法药物之一，而且近几年有报道苯丁酸氮芥衍生物活性较好。其结构如下：
Figure BDA0002329911070000021
如何在苯丁酸氮芥基础上将其分子结构进行改进，将苯丁酸氮芥核心结构的优越抗癌疗效与具有较好生理活性作用的类固醇母核的支链结构相结合，作为很有潜力的抗肿瘤药物的前景十分值得关注。
发明内容
本发明的目的在于提供一种类固醇衍生物以及它们的制备方法与用途。
本发明的技术方案如下：
一种类固醇衍生物，具有通式(I)所述结构：
Figure BDA0002329911070000022
其中R1为：
Figure BDA0002329911070000023
R2为：
Figure BDA0002329911070000024
R3为：
Figure BDA0002329911070000025
或卤素原子；
X为：O、S或NH。
本发明还提供一种制备上述类固醇衍生物化合物(I)的方法，包括以下
步骤：
(1)将醋酸去氢表雄酮、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、三氟甲磺酸酐溶于有机溶剂中，搅拌反应，过滤，分液，将水相萃取，合并有机相，洗涤、干燥、浓缩经过柱得到化合物1；
Figure BDA0002329911070000031
(2)将化合物2、4-羧基苯硼酸溶于溶剂中，在N2保护下加入双三苯基磷二氯化钯，升温反应过夜，然后冷却，过滤，得到化合物2；
Figure BDA0002329911070000032
(3)将化合物2溶于有机溶剂中，向其中加入氢氧化锂水溶液，升温反应，然后冷却，调节pH，旋蒸出溶剂，过滤，得到化合物3；
Figure BDA0002329911070000033
(4)将化合物3、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、丙烯醇加入有机溶剂的反应体系中，升温反应过夜，加入有机溶剂和水进行分液，将水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩经过柱得到化合物4；
Figure BDA0002329911070000034
(5)将苯丁酸氮芥、2,4,6-三氯苯甲酰氯、化合物4溶于有机溶剂反应体系中，升温反应过夜，加入有机溶剂和水进行分液，将水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩经过柱得到化合物5；
Figure BDA0002329911070000041
(6)将反应物5、吗啉溶于有机溶剂中，在N2保护下加入四(三苯基膦)钯进行反应，反应完后调节pH，然后加入有机溶剂和水进行分液，将水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩经过柱得到化合物6；
Figure BDA0002329911070000042
优选的，步骤(1)中，醋酸去氢表雄酮、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶与三氟甲磺酸酐的摩尔比为0.8～0.9:1:1，反应温度为25～35℃，反应时间为0.5～1.5小时；
步骤(2)中，化合物1、4-羧基苯硼酸与双三苯基磷二氯化钯的摩尔比为(20-30)：30：(1-2)，反应温度为80～85℃；
步骤(3)中，反应温度为65～70℃，反应时间为1.5～3小时，调节pH值至2.5～3.5；
步骤(4)中，化合物3、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、丙烯醇的摩尔比为(1.5～1.7)：1：1，所述有机溶剂的反应体系包括有机溶剂、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶，其中N,N-二异丙基乙胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为20：(0.8-1)；升温至25～30℃反应过夜；
步骤(5)中，苯丁酸氮芥、2,4,6-三氯苯甲酰氯、化合物4的摩尔比为(1.2～1.5)：1，所述有机溶剂的反应体系包括有机溶剂、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，其中三乙胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(4.1～4.3)：1；升温至25～30℃反应过夜；
步骤(6)中，反应物5、吗啉与四(三苯基膦)钯的摩尔比为，于25～30℃进行反应4～6小时，调节pH值至3.5～4.5。
本发明还提供一种制备上述类固醇衍生物化合物(II)的方法，包括以下步骤：
(1)醋酸去氢表雄酮、乙二醇于反应体系中升温回流反应2h，冷却,缓慢滴加甲醇、吡啶和水，冷却，过滤，得到化合物7；
Figure BDA0002329911070000051
(2)将化合物7、铬酸酐、3,5-二甲基吡唑溶于有机溶剂中进行反应，反应经过柱得到化合物8；
Figure BDA0002329911070000052
(3)将化合物8、盐酸羟胺加入乙醇中，加入还原剂，然后反应过夜，将所得物质缓慢滴加到水中，过滤,干燥得到化合物9；
Figure BDA0002329911070000053
(4)将化合物9溶于有机溶剂中，加入二氯亚砜，然后反应过夜，往体系中滴加水，调节pH，过滤，加入有机溶剂分液，将水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥浓缩经过柱得到化合物10；
Figure BDA0002329911070000061
(5)将化合物10、水合肼、三乙胺加入有机溶剂中，然后升温回流反应，经浓缩过柱得到化合物11；
Figure BDA0002329911070000062
(6)将化合物11、三乙胺、碘溶于有机溶剂中，然后进行反应，过滤,经过柱得到化合物12；
Figure BDA0002329911070000063
(7)将化合物12、4-羧基苯硼酸溶于有机溶液中，加入碳酸钠溶液，在N2保护下加入双三苯基磷二氯化钯，升温反应，降温，过滤，经过柱得到化合物13；
Figure BDA0002329911070000064
(8)将化合物12、N,N-二异丙基乙胺加入溴丙烯中，升温回流反应，经过柱得到化合物14；
Figure BDA0002329911070000071
(9)将化合物14、苯丁酸氮芥、三乙胺、2,4,6-三氯苯甲酰氯、4-二甲氨基吡啶溶于有机溶剂中，升温反应，加入乙酸乙酯和水进行分液，将水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩经过柱得到化合物15；
Figure BDA0002329911070000072
(10)将化合物15、吗啉溶于有机溶剂中，在N2保护下加入四(三苯基膦)钯进行反应，调节pH，然后加入乙酸乙酯和水进行分液，将水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩经过柱得到化合物16；
Figure BDA0002329911070000073
优选的，步骤(1)中，醋酸去氢表雄酮、乙二醇的摩尔比为1:(3～4),反应体系包括原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸，原甲酸三乙酯与对甲苯磺酸的摩尔比为100:1，回流反应1.5～3小时，冷却至65～75℃,缓慢滴加甲醇、吡啶和水，冷却至15～25℃，过滤，得到化合物7；
步骤(2)中，化合物7、铬酸酐与3,5-二甲基吡唑的摩尔比为(0.8～1)1:1，于-5～-10℃条件下反应3.5～4.5小时；
步骤(3)中，化合物8、盐酸羟胺与还原剂的摩尔比为(10～12):(15～17):(140～145)，所述还原剂为吡啶，于20～25℃条件下反应过夜；
步骤(4)中，化合物9与二氯亚砜的摩尔比为1:(8-9)，于20～25℃条件下反应过夜，往体系中滴加水，调节pH至4.5～5.5；
步骤(5)中，化合物10与水合肼、三乙胺的摩尔比为1:(3～4)，温回流反应3～5小时；
步骤(6)中，化合物11、三乙胺、碘的摩尔比为(1～1.1):(5～5.1):(3～3.1)，于20～25℃条件下反应3.5～4.5小时；
步骤(7)中，化合物12、4-羧基苯硼酸与碳酸钠的摩尔比为7:(8～9)：21，升温至80～85℃反应4～6小时；
步骤(8)中，化合物13与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为(2～3):6；
步骤(9)中，化合物14与苯丁酸氮芥、三乙胺、2,4,6-三氯苯甲酰氯、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1:2:1.2:0.5，升温至25～30℃反应6～8小时；
步骤(10)中，化合物15与吗啉、四(三苯基膦)钯的摩尔比为1:4:0.05，反应是在在25～30℃反应4～6小时，调节pH至3.5～4.5。
本发明通过在苯丁酸氮芥基础上将其分子结构进行改进，将苯丁酸氮芥核心结构的优越抗癌疗效与具有较好生理活性作用的类固醇母核的支链结构相结合，形成独特的新型靶向的抗白血病药物，结构新颖；其在制备治疗抗肿瘤药物时，合成工艺与制剂工艺得到了优化，减少了溶剂用量，保护环境；制成的药物减少了临床的不安全隐患。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进一步详细说明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。本发明未提及部分均为现有技术。
实施例1:
固醇衍生物化合物(I)的制备具体方法：
化合物1的制备:
Figure BDA0002329911070000091
反应瓶中加入醋酸去氢表雄酮(2.0g,6.05mmol)、二氯甲烷10ml，启动搅拌，加入2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(1.5g,7.26mmol)，然后将反应体系用冰盐浴降至-5～-10℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(2.04g,7.26mmol)溶解于二氯甲烷10ml体系，控温-5～-10℃，滴加完毕反应体系自然升温至30℃反应1小时终止反应。向反应体系中加入水20ml，控温0～10℃。过滤，分液，将水相用二氯甲烷20ml萃取1次，合并有机相，用水20ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥。浓缩经过柱得到浅黄色油状产物(化合物1)1.6g(57％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):
δ:5.58(1H,t)5.38(1H,t)4.58-4.61(1H,m)2.21-2.34(4H,m)2.02(3H,s)1.76-1.86(2H,m)1.49-1.66(11H,m)0.99-1.05(6H,d)
化合物2的制备:
Figure BDA0002329911070000092
反应瓶中加入化合物1(1.16g,2.5mmol)、1,4-二氧六环30ml、4-羧基苯硼酸(0.5g,3.0mmol),然后加入无水碳酸钠(0.8g,7.5mmol)溶于10ml水中，用N2置换3次，然后在N2保护下加入双三苯基磷二氯化钯(0.088g,0.125mmol),再用N2置换3次，然后升温至80～85℃反应过夜。将反应体系冷却至室温，过滤，滤饼溶于8ml乙酸乙酯搅拌30min，再次过滤，得到灰色固体(化合物2)0.57g(53％)。
化合物3的制备:
Figure BDA0002329911070000101
反应瓶中加入化合物2(0.57g,1.31mmol)、甲醇10ml,缓慢滴加氢氧化锂(0.11g,2.62mmol)溶于水3ml,然后将反应体系升至65～70℃反应2小时。冷却反应体系，然后用6NHCI调节pH＝3，旋蒸出部分溶剂，过滤，得到灰色固体(化合物3)0.4g(78％)。
化合物4的制备:
Figure BDA0002329911070000102
反应瓶中加入化合物3(0.62g,1.579mmol)、四氢呋喃20ml、N,N-二异丙基乙胺(0.408g,3.158mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.363g,1.895mmol)，搅拌20min,然后加入4-二甲氨基吡啶(0.019g,0.158mmol)、丙烯醇(0.11g,1.895mmol),在25～30℃反应过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯20ml和水60ml，分液，水相用乙酸乙酯20ml萃取1次。合并有机相，用水20ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥。浓缩经过柱得到浅黄色固体(化合物4)0.59g(86％)。
化合物5的制备:
Figure BDA0002329911070000103
反应瓶中加入苯丁酸氮芥(0.415g,1.364mmol)、甲苯30ml，三乙胺(0.276g,2.728mmol)，然后滴加2,4,6-三氯苯甲酰氯(0.399g,1.636mmol)溶于甲苯10ml体系，控温-5～0℃。保温搅拌30min，然后缓慢加入化合物4(0.59g,1.364mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.083g,0.682mmol)，自然升温至25～30℃反应过夜。向反应体系中加入乙酸乙酯30ml和水30ml，分液，水相用乙酸乙酯20ml萃取I次。合并有机相，用水30ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥。浓缩经过柱得到白色固体(化合物5)0.15g。
1HNMR(400MHz,CDCl3):
δ:7.97-7.99(2H,d)7.42-7.44(2H,d)7.06-7.08(2H,d)6.61-6.63(2H,d)5.99-6.08(2H,m)5.38-5.42(2H,m)5.26-5.29(1H,d)4.81(2H,d)4.61-4.64(1H,t)3.62-3.70(8H,m)2.53-2.57(2H,t)2.27-2.34(4H,m)2.08-2.09(3H,m)1.88-1.90(4H,m)1.54-1.88(10H,m)1.07-1.08(6H,d)MS(ES,m/z):718.35[M+1]+
化合物6的制备：
Figure BDA0002329911070000111
反应瓶中加入化合物5(0.14g,0.195mmol)、四氢呋喃10ml、吗啉(0.068g,0.779mmol)，用N2置换3次，然后在N2保护下加入四(三苯基膦)钯(0.045g,0.039mmol)，再用N2置换3次，然后在25～30℃反应5小时。向反应体系中加入2NHCI调节pH＝4，然后加入乙酸乙酯20ml和水30ml，分液，水相用乙酸乙酯20ml萃取1次。合并有机相，用水30ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥。浓缩经过柱得到黄色固体(化合物6)0.12g(92％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):
δ:8.00-8.02(2H,d)7.45-7.47(2H,d)7.06-7.08(2H,d)6.61-6.63(2H,d)6.08(1H,s)5.41-5.42(1H,d)4.61-4.62(1H,t)3.62-3.70(8H,m)2.53-2.55(2H,t)2.28-2.31(6H,m)2.07-2.10(4H,m)1.43-190(11H,m)l.08(6H,d)。
实施例2:
固醇衍生物化合物(II)的制备具体方法：
化合物7的制备:
Figure BDA0002329911070000121
反应瓶中加入醋酸去氢表雄酮(7.0g,21.18mol)，乙二醇(4.6g,74.14mmol)，原甲酸三乙酯(12.56g,84.72mmo)，对甲苯磺酸(0.146g,0.847mmol)。然后升温回流反应2h。冷却反应体系至70℃,缓慢滴加25ml甲醇，1.5ml吡啶，然后再滴加50ml水，然后冷却体系至20℃，过滤，得到白色固体(化合物7)7.76g(97％)。
化合物8的制备:
Figure BDA0002329911070000122
反应瓶中加入铬酸酐(19.22g,192.25mmol)、二氯甲烷200ml,然后在-10℃加入3,5-二甲基吡唑(18.48g,192.25mmol),搅拌30min,然后滴加化合物7(6.0g,16.02mmol)于-5～-10℃溶于50ml二氯甲烷的溶液,然后在-5～-10℃反应4h。反应经过柱得到白色固体(化合物8)4.29g(69％)。
化合物9的制备:
Figure BDA0002329911070000123
反应瓶中加入化合物8(4.29g，11.04mmol),乙醇20ml，盐酸羟胺(1.15g,16.56mmol),然后滴加吡啶(11.35g,143.52mmol)溶于乙醇10ml,然后在20～25℃反应过夜。将反应体系缓慢滴加到150ml水中，过滤,干燥得到白色固体(化合物9)3.7g(83％)。
化合物10的制备：
Figure BDA0002329911070000131
反应瓶中加入化合物9(3.7g,9.17mmol),四氢呋哺20ml,然后在-5～0℃滴加二氯亚砜(8.73g,73.36mmol)溶于四氢呋喃20ml,然后在20～25℃反应过夜。将体系缓慢滴加到水200ml中，调节PH＝5,过滤，加入二氯甲烷100ml分液，水相用二氯甲烷100ml萃取2次，合并有机相，用水200ml洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩经过柱得到棕色固体(化合物10)2.0g(60％)。
化合物11的制备:
Figure BDA0002329911070000132
反应瓶中加入化合物10(1.0g,2.78mmol),乙醇30ml,水合肼(4.18g,83.46mmol),三乙胺(0.84g,8.34mmol),然后升温回流反应4h。经浓缩过柱得到浅黄色固体(化合物11)1.0g。
化合物12的制备:
Figure BDA0002329911070000133
反应瓶中加入化合物11(1.0g,3.017mmol),四氢呋喃30ml,三乙胺(1.53g,15.085mmol),然后在0～5℃缓慢滴加碘(2.3g,9.051mmol)溶于四氢呋喃10ml,然后在20～25℃反应4h。过滤,经过柱得到黄色固体(化合物12)0.53g(41％)。
化合物13的制备:
Figure BDA0002329911070000141
反应瓶中加入化合物12(0.3g，0.7mmol)、1,4-二氧六环30ml、4-羧基苯硼酸(0.14g,0.84mmol)，然后加入无水碳酸钠(0.223g,2.1mmol)溶于10ml水中，用N2置换3次，然后在N2保护下加入双三苯基磷二氯化钯(0.025g,0.035mmol)，再用N2置换3次，然后升温至80～85℃反应5h。将反应体系冷却至室温，过滤，经过柱得到黄色固体(化合物13)0.1g(34％)。
化合物14的制备:
Figure BDA0002329911070000142
反应瓶中加入化合物13(0.29g,0.688mmol)，溴丙烯36ml，N,N-二异丙基乙胺(0.124g,0.963mmol)，然后升温回流反应。经过柱得到黄色固体(化合物14)0.12g(38％)。
化合物15的制备:
Figure BDA0002329911070000143
反应瓶中加入苯丁酸氮芥(0.079g,0.26mmol)、甲苯10ml，三乙胺(0.053g,0.52mmol)，然后滴加2,4,6-三氯苯甲酰氯(0.076g,0.312mmol)溶于甲苯5ml体系，控温-5～0℃。保温搅拌30min,然后缓慢加入化合物14(0.12g,0.26mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.016g,0.13mmol)，自然升温至25～30℃反应7h。向反应体系中加入乙酸乙酯30ml和水30ml，分液，水相用乙酸乙酯20ml萃取1次。合并有机相，用水30ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥。浓缩经过柱得到无色透明油状物(化合物15)0.09g(47％)。
化合物16的制备:
Figure BDA0002329911070000151
反应瓶中加入化合物15(0.09g,0.12mmol)、四氢呋喃10ml、吗啉(0.042g,0.48mmol)，用N2置换3次，然后在N2保护下加入四(三苯基膦)钯(0.028g,0.024mmol)，再用N2置换3次，然后在25～30℃反应5小时。向反应体系中加入2N HCI调节pH＝4，然后加入乙酸乙酯20ml和水30ml，分液，水相用乙酸乙酯20ml萃取1次。合并有机相，用水30ml洗涤2次，无水硫酸钠干燥。浓缩经过柱得到黄色固体(化合物16)0.07g(87％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):
δ:8.02-8.04(2H,d)7.43-7.45(2H,d)7.06(2H,d)6.62-6.64(2H,d)6.13(1H,s)5.88(1H,s)4.72(1H,m)3.78(1H,s)3.62-3.70(8H,m)2.30-2.56(8H,m)1.90-2.10(2H,m)1.34-1.90(10H,m)1.34(3H,s)1.11(3H,s)MS(ES,m/z):707.50[M+1]+。
将5-FU以及如下物质送至湖南省实验动物中心(湖南省药物安全评价研究中心)对其白血病肿瘤细胞增殖抑制作用进行检测，检测数据见表1所示。
Figure BDA0002329911070000161
Figure BDA0002329911070000162
(即本发明将实施例1制得的化合物6)、
Figure BDA0002329911070000163
(即本发明实施例2制得的化合物16)。
表1
Figure BDA0002329911070000164
Figure BDA0002329911070000171
从表1中1655、1656的IC50(半抑制率)以及Emax(药物的最大效应)来看，1655、1656对白血病肿瘤细胞增殖抑制作用明显优于现有药物。
将5-FU以及如下物质送至湖南省实验动物中心(湖南省药物安全评价研究中心)对其白血病肿瘤细胞增殖抑制作用进行检测，以验证不同烷化剂类化合物对白血病肿瘤细胞增殖抑制作用的影响，检测数据见表2和表3所示，其中A为
Figure BDA0002329911070000172
Figure BDA0002329911070000181
表2
Figure BDA0002329911070000182
Figure BDA0002329911070000191
表3
Figure BDA0002329911070000192
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能一次限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种类固醇衍生物，其特征在于具有通式(I)所述结构：
Figure FDA0002329911060000011
其中R1为：
Figure FDA0002329911060000012
R2为：
Figure FDA0002329911060000013
R3为：
Figure FDA0002329911060000014
或卤素原子；
X为：O、S或NH。
2.根据权利要求1所述的类固醇衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将醋酸去氢表雄酮、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、三氟甲磺酸酐溶于有机溶剂中，搅拌反应，过滤，分液，将水相萃取，合并有机相，洗涤、干燥、浓缩经过柱得到化合物1；
Figure FDA0002329911060000015
(2)将化合物1和4-羧基苯硼酸溶于溶剂中，在N2保护下加入双三苯基磷二氯化钯，升温反应过夜，然后冷却，过滤，得到化合物2；
Figure FDA0002329911060000021
(3)将化合物2溶于有机溶剂中，向其中加入氢氧化锂水溶液，升温反应，然后冷却，调节pH，旋蒸出溶剂，过滤，得到化合物3；
Figure FDA0002329911060000022
(4)将化合物3、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、丙烯醇加入有机溶剂的反应体系中，升温反应过夜，加入有机溶剂和水进行分液，将水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩经过柱得到化合物4；
Figure FDA0002329911060000023
(5)将苯丁酸氮芥、2,4,6-三氯苯甲酰氯、化合物4溶于有机溶剂反应体系中，升温反应过夜，加入有机溶剂和水进行分液，将水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩经过柱得到化合物5；
Figure FDA0002329911060000024
(6)将反应物5、吗啉溶于有机溶剂中，在N2保护下加入四(三苯基膦)钯进行反应，反应完后调节pH，然后加入有机溶剂和水进行分液，将水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩经过柱得到化合物6；
Figure FDA0002329911060000031
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，醋酸去氢表雄酮、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶与三氟甲磺酸酐的摩尔比为0.8～0.9:1:1，反应温度为25～35℃，反应时间为0.5～1.5小时；
步骤(2)中，化合物1、4-羧基苯硼酸与双三苯基磷二氯化钯的摩尔比为(20-30)：30：(1-2)，反应温度为80～85℃；
步骤(3)中，反应温度为65～70℃，反应时间为1.5～3小时，调节pH值至2.5～3.5；
步骤(4)中，化合物3、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、丙烯醇的摩尔比为(1.5-1.7)：1：1，所述有机溶剂的反应体系包括有机溶剂、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶，其中N,N-二异丙基乙胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为20：(0.8-1)；升温至25～30℃反应过夜；
步骤(5)中，苯丁酸氮芥、2,4,6-三氯苯甲酰氯、化合物4的摩尔比为(1.2～1.5)：1，所述有机溶剂的反应体系包括有机溶剂、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，其中三乙胺与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(4.1～4.3)：1；升温至25～30℃反应过夜；
步骤(6)中，反应物5、吗啉与四(三苯基膦)钯的摩尔比为，于25～30℃进行反应4～6小时，调节pH值至3.5～4.5。
4.根据权利要求1所述的类固醇衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)醋酸去氢表雄酮、乙二醇于反应体系中升温回流反应2h，冷却,缓慢滴加甲醇、吡啶和水，冷却，过滤，得到化合物7；
Figure FDA0002329911060000041
(2)将化合物7、铬酸酐、3,5-二甲基吡唑溶于有机溶剂中进行反应，反应经过柱得到化合物8；
Figure FDA0002329911060000042
(3)将化合物8、盐酸羟胺加入乙醇中，加入还原剂，然后反应过夜，将所得物质缓慢滴加到水中，过滤,干燥得到化合物9；
Figure FDA0002329911060000043
(4)将化合物9溶于有机溶剂中，加入二氯亚砜，然后反应过夜，往体系中滴加水，调节pH，过滤，加入有机溶剂分液，将水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥浓缩经过柱得到化合物10；
Figure FDA0002329911060000044
(5)将化合物10、水合肼、三乙胺加入有机溶剂中，然后升温回流反应，经浓缩过柱得到化合物11；
Figure FDA0002329911060000045
(6)将化合物11、三乙胺、碘溶于有机溶剂中，然后进行反应，过滤,经过柱得到化合物12；
Figure FDA0002329911060000051
(7)将化合物12、4-羧基苯硼酸溶于有机溶液中，加入碳酸钠溶液，在N2保护下加入双三苯基磷二氯化钯，升温反应，降温，过滤，经过柱得到化合物13；
Figure FDA0002329911060000052
(8)将化合物13、N,N-二异丙基乙胺加入溴丙烯中，升温回流反应，经过柱得到化合物14；
Figure FDA0002329911060000053
(9)将化合物14、苯丁酸氮芥、三乙胺、2,4,6-三氯苯甲酰氯、4-二甲氨基吡啶溶于有机溶剂中，升温反应，加入乙酸乙酯和水进行分液，将水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩经过柱得到化合物15；
Figure FDA0002329911060000061
(10)将化合物15、吗啉溶于有机溶剂中，在N2保护下加入四(三苯基膦)钯进行反应，调节pH，然后加入乙酸乙酯和水进行分液，将水相萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩经过柱得到化合物16；
Figure FDA0002329911060000062
5.根据权利要求4所述的类固醇衍生物的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，醋酸去氢表雄酮、乙二醇的摩尔比为1:(3～4),反应体系包括原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸，原甲酸三乙酯与对甲苯磺酸的摩尔比为100:1，回流反应1.5～3小时，冷却至65～75℃,缓慢滴加甲醇、吡啶和水，冷却至15～25℃，过滤，得到化合物7；
步骤(2)中，化合物7、铬酸酐与3,5-二甲基吡唑的摩尔比为(0.8～1)1:1，于-5～-10℃条件下反应3.5～4.5小时；
步骤(3)中，化合物8、盐酸羟胺与还原剂的摩尔比为(10～12):(15～17):(140～145)，所述还原剂为吡啶，于20～25℃条件下反应过夜；
步骤(4)中，化合物9与二氯亚砜的摩尔比为1:(8～9)，于20～25℃条件下反应过夜，往体系中滴加水，调节pH至4.5～5.5；
步骤(5)中，化合物10与水合肼、三乙胺的摩尔比为1:(3～4)，温回流反应3～5小时；
步骤(6)中，化合物11、三乙胺、碘的摩尔比为(1～1.1):(5～5.1):(3～3.1)，于20～25℃条件下反应3.5～4.5小时；
步骤(7)中，化合物12、4-羧基苯硼酸与碳酸钠的摩尔比为7:(8～9)：21，升温至80～85℃反应4～6小时；
步骤(8)中，化合物13与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为(2～3):6；
步骤(9)中，化合物14与苯丁酸氮芥、三乙胺、2,4,6-三氯苯甲酰氯、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1:2:1.2:0.5，升温至25～30℃反应6～8小时；
步骤(10)中，化合物15与吗啉、四(三苯基膦)钯的摩尔比为1:4:0.05，反应是在在25～30℃反应4～6小时，调节pH至3.5～4.5。
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