JP2005523324A - カンプトテシン誘導体の調製に有用な化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本発明は、抗ガン剤として治療上有用であるカンプトテシン誘導体、特にカンプトテシンの誘導体であるイリノテカン及びその塩の製造に関する。より好ましくは、本発明は新規の中間体及びその中間体を通してカンプトテシン誘導体を調製する方法に関する。
[0002] 本明細書中に援用されるHenegar & Sihに対する米国特許第6,121,451号は、抗悪性腫瘍薬であるイリノテカンを調製する方法を開示し、該イリノテカンは、7-エチル-10ヒドロキシカンプトテシン・10-[1,4'-ビピペリジン]-1'-カルボキシレート又はCPT-11遊離塩基として知られる。開示された方法において、14CPT(I)としてそこで同定された化合物は、以下に模式的に示される様に、最初に1-(4-ヒドロキシ-2-アミノフェニル)-1-プロパノン(II)と反応して中間体化合物(III)を形成し、該中間体化合物は、次に4-ピペリジノピペリジンカルバミル塩化物(IV)と反応して、CPT-11遊離塩基(V)を生成する。
[0004] 新規の化合物が提供され、この化合物は、以下の式(VI):
(a)R3及びR4は、水素及びアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキル基から独立して選ばれ;
(b)R3は、水素又はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキル基であり、かつR4は-COR5であり、ここでR5が水素又はアルキル、アルケニル、ヒドロキシルキル、又はアルコキシアルキル基であるか、或いは
(c)R3及びR4は、連結窒素原子と一緒になって、3〜7員環の複素環式の基を形成すること
である。
に表されるカンプトテシン誘導体の調製方法における有用な中間体である。
[0010] 本発明の式(VI)の化合物におけるR1は、水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アシルオキシメチル、又はトリアルキルシリル、例えば、トリメチルシリル基、又は-CH2NR3R4基{基中、Nは連結窒素原子であり、かつ(a)R3及びR4が、水素及びアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキル基から独立して選ばれ;(b)R3が水素又はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキル基であり、かつR4が-COR5(基中、R5は水素又はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキル基である)であり;或いは(c)R3及びR4が連結窒素原子と一緒になって、飽和3〜7員環の複素環式の基を形成する}である。医薬として許容されるアニオンを伴う式(VI)の化合物の塩もまた提供される。
[0022] 以下の実施例は、本発明の側面を例示するが、制限として解釈されるべきではない。
[0023] 35mlピリジン中の、3.26g(19.6mmol)の2-アミノ-5-ヒドロキシプロピオフェノン及び6.97g(26.1mmol)の4-ピペリジノピペリジンカルバモイル塩化物・塩酸の溶液を、室温で13時間攪拌した。次にピリジンを蒸発させて、そして20mlの水と120mlの酢酸エチルを添加した。得られた有機層を分離しそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過によって取り除き、そして10gのシリカ-60をろ液に添加し、それらを攪拌しスラリーを形成した。20gのシリカ-60(230-400メッシュ)のカラム上へと添加し、そして95:5(v/v)塩化メチレン/メタノール混合液で溶出した。得られた生成物分画を混合し、そして蒸発して残渣を提供し、該残渣を次に20mlの塩化メチレンと50mlのヘプタンとの混合液中で再溶解した。得られた溶液を、蒸発して6.22gの4-アミノ-3-プロピオニルフェニル-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボキシレートを、緑黄色の固体、融点132.0〜133.5℃をとして産生した。
[0028] 10ml酢酸中の、実施例1において調製される4-アミノ-3-プロピオニルフェニル-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボキシレートの溶液(0.359g、1mmol)及び14CPT(上記式(I)の化合物)(0.39g、1.5mmol)を115℃で22時間熱した。得られた混合液を吸引下で蒸留して黒色半固体の残渣を産生した。該残渣を、95:5(v/v)塩化メチレン/メタノール混合液中で溶解し、そして20gのシリカ−60(230〜400メッシュ)上でクロマトグラムし、95:5(v/v)の塩化メチレン/メタノール(400ml)で溶出し、次に92.5:7.5(v/v)塩化メチレン/メタノール(600ml)で溶出した。得られた生成物区分を、混合し及び蒸発して残渣を提供し、該残渣を次に20mlの塩化メチレンで再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った(2×10ml)。得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発した。エタノールを添加し、そして得られた溶液を8mlの体積まで濃縮し、次に一晩結晶化させた。固体をろ過し、そして乾燥して、0.243gのイリノテカン(CPT-11、遊離塩基)を、淡黄色の固体として産生した。
Claims (14)
- 以下:
R1は、水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アシルオキシメチル、若しくはトリアルキルシリル基であり、又は-CH2NR3R4基
{基中、
Nは連結窒素原子であり、かつ
(a)R3及びR4は、水素及びアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキル基から独立して選ばれ;
(b)R3は、水素又はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキル基であり、かつR4が-COR5
(基中、R5は、水素又はアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキル基である)であり;或いは
(c)R3及びR4は、連結窒素原子と一緒になって、飽和3〜7員環の複素環式の基を形成する}である]
に表される式を有する化合物、又は医薬として許容されるその塩。 - R1がエチル基である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、4-アミノ-3-プロピオニルフェニル-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボキシレートの遊離塩基の形態である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸及びマレイン酸、並びに式CH3-(CH2)n-COOH及びHOOC-(CH2)n-COOH(式中、nは0〜4である)のモノ-及びジカルボン酸から選ばれる酸を伴う、4-アミノ-3-プロピオニルフェニル-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボキシレートの塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、4-アミノ-3-プロピオニルフェニル-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボキシレートの塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項6に記載の方法によって調製されるイリノテカン又はその塩。
- 請求項8に記載の方法によって調製される、7-エチル-10ヒドロキシカンプトテシン又はその塩。
- 4-アミノ-3-プロピオニルフェニル-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボキシレートの製造方法であって、該方法が、1-(4-ヒドロキシ-2-アミノフェニル)-1-プロパノンを、4-ピペリジノピペリジンカルバミル塩化物と反応させるステップを含む、前記方法。
- 治療有効全量における、イリノテカン及び/又は少なくとも1のその塩、並びに検出できる量における4-アミノ-3-プロピオニルフェニル-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボキシレート及び/又は少なくとも1のその塩を含む原薬。
- 前記4-アミノ-3-プロピオニルフェニル-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボキシレートが、重量で約5%以下の量において存在する、請求項11に記載の原薬。
- 前記4-アミノ-3-プロピオニルフェニル-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボキシレートが、重量で約2.5%以下の量において存在する、請求項11に記載の原薬。
- 前記4-アミノ-3-プロピオニルフェニル-1,4'-ビピペリジン-1'-カルボキシレートが、重量で約1%以下の量において存在する、請求項11に記載の原薬。
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