CN1646491A - 可用于制备喜树碱衍生物的化合物 - Google Patents

可用于制备喜树碱衍生物的化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1646491A
CN1646491A CNA038083353A CN03808335A CN1646491A CN 1646491 A CN1646491 A CN 1646491A CN A038083353 A CNA038083353 A CN A038083353A CN 03808335 A CN03808335 A CN 03808335A CN 1646491 A CN1646491 A CN 1646491A
Authority
CN
China
Prior art keywords
salt
acid
propionylphenyl
amino
formic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038083353A
Other languages
English (en)
Inventor
K·E·海内加尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia LLC
Original Assignee
Pharmacia LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia LLC filed Critical Pharmacia LLC
Publication of CN1646491A publication Critical patent/CN1646491A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了具有式(I)结构的新化合物及其盐，其中：R1为氢、烷基、芳烷基、羟甲基、羧甲基、酰氧基甲基或三烷基甲硅烷基，或为基团－CH2NR3R4，其中N为连接氮原子，且其中(a)R3和R4相互独立地选自氢以及烷基、链烯基、羟基烷基和烷氧基烷基；(b)R3为氢或烷基、链烯基、羟基烷基或烷氧基烷基，且R4为－COR5，其中R5为氢或烷基、链烯基、羟基烷基或烷氧基烷基；或(c)R3和R4与连接氮原子一起形成饱和的3－至7－元杂环基。这些化合物在制备包括抗癌药伊立替康在内的喜树碱衍生物的方法中是有用的中间体。

Description

可用于制备喜树碱衍生物的化合物
发明领域
本发明涉及在治疗上可用作抗癌药的喜树碱衍生物、特别是喜树碱衍生物伊立替康及其盐的制备。更具体而言，本发明涉及新的中间体和通过该中间体制备喜树碱衍生物的方法。
发明背景
在此引入作为参考的Henegar & Sih的美国专利No.6,121,451公开了一种制备抗肿瘤药伊立替康的方法，伊立替康又称为10-[1，4’-联哌啶]-1’-甲酸7-乙基-10-羟基喜树碱酯或CPT-11游离碱。在所公开的方法中，首先使其中称为14CPT的化合物(I)与1-(4-羟基-2-氨基苯基)-1-丙酮(II)反应以形成中间体化合物(III)，然后使其与4-哌啶子基哌啶-1-甲酰氯(IV)反应以生成CPT-11游离碱(V)，所述方法如下图所示。
Figure A0380833500061
在本领域中需要制备伊立替康和其它治疗上有用的喜树碱衍生物的可供选择的材料和方法。
发明概述
在此提供了具有式(VI)结构的新化合物，
Figure A0380833500062
其中R1为氢、烷基、芳烷基、羟甲基、羧甲基、酰氧基甲基或三烷基甲硅烷基，或为基团-CH2NR3R4，其中N为连接氮原子且其中R3和R4如下文所定义。还提供了式(VI)化合物与可药用阴离子的盐。
R3和R4的选择有：
(a)R3和R4相互独立地选自氢以及烷基、链烯基、羟基烷基和烷氧基烷基；
(b)R3为氢或烷基、链烯基、羟基烷基或烷氧基烷基，且R4为-COR5，其中R5为氢或烷基、链烯基、羟基烷基或烷氧基烷基；或
(c)R3和R4与连接氮原子一起形成饱和的3-至7-元杂环基。
本发明的化合物在制备式(VII)的喜树碱衍生物的方法中是有用的中间体，
其中R1如以上所定义，且R2为氢或烷基，优选氢。
在一项优选的实施方案中，R1为乙基且R2为氢。根据该实施方案，式(VI)的新化合物是1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯，其在制备伊立替康(V)及其盐、例如CPT-11盐酸盐的方法中是有用的中间体。因此，根据本发明的另一项实施方案，提供了包括以下步骤的方法：使1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯与以上的式(I)化合物反应以形成伊立替康。
在本发明的另一项实施方案中，提供了制备式(VI)化合物的方法。该方法可以用其中R1为乙基的式(VI)化合物、即1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯进行举例说明。在所述例子中，该方法包括以下步骤：使1-(4-羟基-2-氨基苯基)-1-丙酮(II)与4-哌啶子基哌啶-1-甲酰氯(IV)反应以形成1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯。用化合物(II)的适合变体，本领域技术人员能制备本发明式(VI)的其它化合物。
通常，通过使用1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯的方法所制备的伊立替康或CPT-11产物含有至少可检出量的该化合物。因此，在本发明的另一项实施方案中，提供了包含治疗有效量的伊立替康和/或其盐以及至少可检出量的1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯和/或其盐的药物组合物。通过以可检出量存在，1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯可用作以下方法的产物的分析标记物：(a)包括该化合物作为试剂的方法或(b)包括1-(4-羟基-2-氨基苯基)-1-丙酮和4-哌啶子基哌啶-1-甲酰氯作为试剂的方法，条件是使这些试剂反应以形成1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯。
发明详述
在本发明的式(VI)化合物中，R1为氢、烷基、芳烷基、羟甲基、羧甲基、酰氧基甲基或三烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，或为基团-CH2NR3R4，其中N为连接氮原子，且其中(a)R3和R4相互独立地选自氢以及烷基、链烯基、羟基烷基和烷氧基烷基；(b)R3为氢或烷基、链烯基、羟基烷基或烷氧基烷基，且R4为-COR5，其中R5为氢或烷基、链烯基、羟基烷基或烷氧基烷基；或(c)R3和R4与连接氮原子一起形成饱和的3-至7-元杂环基。还提供了式(VI)化合物与可药用阴离子的盐。
除非另外定义，否则此处的烷基、链烯基、芳烷基、酰基和烷氧基含有1-30、优选1-18、更优选1-6个碳原子。在特别优选的式(VI)化合物中，R1为C1-4烷基，最优选乙基。
以上的式(VI)化合物以游离碱形式和各种可药用盐形式存在，其为本发明的实施方案。
式(VI)化合物的可药用盐包括但不局限于以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸和马来酸，以及式CH3-(CH2)n-COOH和HOOC-(CH2)n-COOH的一元-和二元羧酸，其中n为0至4，例如丙二酸。特别优选盐酸盐。
在本发明的另一项实施方案中，提供了包括以下步骤的方法：使1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯(其中R1为乙基的式(VI)化合物)或其盐与14CPT((4S)-4-乙基-7，8-二氢-4-羟基-(1H)-吡喃并[3，4-f]中氮茚-3，6，10(4H)-三酮)、即以上的式(I)化合物反应，以形成伊立替康或其相应的盐。
该反应可举例性地如下进行：将1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯和14CPT一起在适宜的溶剂例如乙酸中进行加热。然后可将反应产物通过适宜的色谱方法纯化并分离，例如通过在适宜的溶剂介质中结晶而分离。本发明该实施方案的方法的说明性实例在以下的实施例2中提供。
因此，新化合物1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯或其盐在伊立替康或其盐的制备方法中是有用的中间体。
任选地，用本发明的方法制备的伊立替康或其盐可用本领域已知的方法进一步处理，以得到其它喜树碱衍生物。例如，可将如在此所述制备的伊立替康在酸性介质中、例如在盐酸存在下进行水解，以得到7-乙基-10-羟基喜树碱。
在本发明的另一项实施方案中，提供了制备1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯的方法，其包括以下步骤：使1-(4-羟基-2-氨基苯基)-1-丙酮(II)与4-哌啶子基哌啶-1-甲酰氯(IV)反应。
该反应可举例性地如下进行：将已知化合物(II)和(IV)一起在适宜的溶剂例如吡啶中进行混合。或者，可以使用包含二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等以及适宜的碱如三乙胺或二异丙基乙胺的溶剂系统作为反应介质。然后可使反应产物经过分离和纯化步骤，例如以下在实施例1中所述的那些，以得到1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯。
在本发明的另一项实施方案中，提供了包含以下物质的药物组合物或药物物质：(a)总量为治疗有效量的伊立替康和/或其一种或多种可药用盐，和(b)至少可检出量的1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯和/或其一种或多种盐。“治疗有效”量的伊立替康或其盐意指可作为至少一个单剂量用于治疗癌症的量。“可检出”量的1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯意指通过任何适宜的分析技术例如HPLC可确定地鉴别出但不必须定量该化合物的足够量。
根据该实施方案，药物物质优选包含以重量计不超过约5％、更优选不超过约2.5％、且最优选不超过约1％的1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯。在该实施方案的药物物质中存在的1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯可用作提供证据的分析标记物，例如证明其中存在所述化合物的伊立替康是通过以下方法制备的：(a)包括1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯作为试剂的方法(例如，以上所述的方法和以下在实施例2中所举例阐述的方法)或(b)包括化合物(II)和(IV)作为试剂的方法，条件是使这些化合物反应以形成1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯。
实施例
以下实施例阐述了本发明的一些方面，但不应曲解为对本发明的限制。
实施例1：1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯
将3.26g(19.6mmol)2-氨基-5-羟基苯基乙基甲酮和6.97g(26.1mmol)4-哌啶子基哌啶-1-甲酰氯盐酸盐在35ml吡啶中的溶液在室温下搅拌13小时。然后蒸发吡啶，并加入20ml水和120ml乙酸乙酯。将得到的有机相分离并用硫酸钠干燥。通过过滤除去硫酸钠并向滤液中加入10g硅胶-60，将其进行搅拌以形成浆液。将该浆液加载在20g硅胶-60(230-400目)柱上并用95∶5(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。将得到的产物级分合并并蒸发以提供残余物，然后将残余物重新溶解在20ml二氯甲烷和50ml庚烷的混合物中。蒸发得到的溶液，得到6.22g 1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯，为黄绿色固体，熔点132.0-133.5℃。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.8Hz)，6.64(d，1H，J＝8.8Hz)，6.2(s，2H)，4.35(s，2H)，2.95(q，2H，J＝7.2Hz)，2.5-2.9(m，9H)，1.4-1.7(m，8H)，1.20(t，3H，J＝7.6Hz)。
13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ204.39，155.88，149.69，142.2，130.28，124.84，119.71，119.16，85.91，64.38，51.99，45.72，34.11，29.78，29.16，27.62，26.18，10.33。
IR(KBr)3455，3345，2965，2953，2948，2932，2913，2850，2783，2749，1713，1662，1587，1555，1421，1285，1237，1219，1184，1155，1149，1128，793，753。
C20H29N3O3的分析计算值：C，66.83；H，8.13；N，11.69。实测值：C，66.46；H，8.04；N，11.58。
实施例2：伊立替康
将实施例1中制备的1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯(0.359g，1.0mmol)和14CPT(以上的式(I)化合物)(0.39g，1.5mmol)在10ml乙酸中的溶液加热至115℃达22小时。将得到的混合物在真空下蒸馏，以得到黑色半固体残余物。将该残余物溶解在95∶5(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物中，并在20g硅胶-60(230-400目)上、用95∶5(v/v)二氯甲烷/甲醇(400ml)、然后用92.5∶7.5(v/v)二氯甲烷/甲醇(600ml)洗脱进行色谱分离。将得到的产物级分合并并蒸发以提供残余物，然后将残余物重新溶解在20ml二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10ml)洗涤。将得到的有机相用硫酸钠干燥并蒸发。加入乙醇，并将得到的溶液浓缩至体积为8ml，然后使其结晶过夜。滤出固体并干燥，得到0.243g伊立替康(CPT-11游离碱)，为浅黄色固体。
将以上制备的伊立替康(0.216g)溶解在2ml水和0.43ml 1M HCl中并加热至60℃以形成黄色溶液。将该溶液在粉状活性炭(DarcoTM G-60)(0.5g)上进行热过滤。冷却滤液并引入5mg盐酸伊立替康晶种，使其结晶过夜。滤出固体、用水(2×1ml)洗涤，并在空气下抽吸干燥，得到0.123g盐酸伊立替康三水合物，为浅黄色晶体，熔点259.8℃。

Claims (14)

1.下式的化合物或其可药用盐，
其中：R1为氢、烷基、芳烷基、羟甲基、羧甲基、酰氧基甲基或三烷基甲硅烷基，或为基团-CH2NR3R4，其中N为连接氮原子，且其中(a)R3和R4相互独立地选自氢以及烷基、链烯基、羟基烷基和烷氧基烷基；(b)R3为氢或烷基、链烯基、羟基烷基或烷氧基烷基，且R4为-COR5，其中R5为氢或烷基、链烯基、羟基烷基或烷氧基烷基；或(c)R3和R4与连接氮原子一起形成饱和的3-至7-元杂环基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为乙基。
3.权利要求1的化合物，其为游离碱形式的1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯。
4.权利要求1的化合物，其为1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯与选自以下的酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸和马来酸，以及式CH3-(CH2)n-COOH和HOOC-(CH2)n-COOH的一元-和二元羧酸，其中n为0至4。
5.权利要求1的化合物，其为1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯的盐酸盐。
6.制备伊立替康或其盐的方法，该方法包括以下步骤：使1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯或其盐与下式的化合物反应，
7.用权利要求6的方法制备的伊立替康或其盐。
8.制备7-乙基-10-羟基喜树碱或其盐的方法，该方法包括的第一个步骤是使1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯或其盐与下式的化合物反应，
以形成伊立替康或其盐；第二个步骤是在酸性介质中水解伊立替康或其盐以形成7-乙基-10-羟基喜树碱或其盐。
9.用权利要求8的方法制备的7-乙基-10-羟基喜树碱或其盐。
10.制备1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯的方法，该方法包括以下步骤：使1-(4-羟基-2-氨基苯基)-1-丙酮与4-哌啶子基哌啶-1-甲酰氯反应。
11.一种药物物质，其包含总量为治疗有效量的伊立替康和/或至少其一种盐以及可检出量的1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯和/或至少其一种盐。
12.权利要求11的药物物质，其中1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯存在的量为以重量计不大于约5％。
13.权利要求11的药物物质，其中1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯存在的量为以重量计不大于约2.5％。
14.权利要求11的药物物质，其中1，4’-联哌啶-1’-甲酸4-氨基-3-丙酰基苯酯存在的量为以重量计不大于约1％。
CNA038083353A 2002-04-17 2003-04-16 可用于制备喜树碱衍生物的化合物 Pending CN1646491A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37372702P 2002-04-17 2002-04-17
US60/373,727 2002-04-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1646491A true CN1646491A (zh) 2005-07-27

Family

ID=29251068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038083353A Pending CN1646491A (zh) 2002-04-17 2003-04-16 可用于制备喜树碱衍生物的化合物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6723729B2 (zh)
EP (1) EP1501799A1 (zh)
JP (1) JP3839813B2 (zh)
KR (1) KR20050009293A (zh)
CN (1) CN1646491A (zh)
AU (1) AU2003224973A1 (zh)
BR (1) BR0309284A (zh)
CA (1) CA2482712A1 (zh)
IL (1) IL164311A0 (zh)
MX (1) MXPA04009426A (zh)
PL (1) PL371681A1 (zh)
RS (1) RS91304A (zh)
RU (1) RU2287527C2 (zh)
WO (1) WO2003089413A1 (zh)
ZA (1) ZA200407821B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105636963A (zh) * 2013-12-03 2016-06-01 赛比亚斯药业股份公司 用于合成伊立替康的方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050197355A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-08 Henegar Kevin E. Compounds useful in preparing camptothecin derivatives
WO2006016203A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Shilpa Medicare Limited An improved process for the preparation of irinotecan hydrochloride trihydrate
PL1846412T3 (pl) * 2005-02-07 2010-03-31 Fermion Oy Sposób wytwarzania 7-etylo-10-hydroksykamptotecyny
PL1928883T3 (pl) * 2005-02-08 2014-03-31 Fermion Oy Sposób otrzymywania chlorowodorku irynotekanu
US7662964B2 (en) * 2005-02-08 2010-02-16 Fermion Oy Process for producing [1,4′] bipiperidinyl-1′-carbonyl chloride or hydrochloride thereof
TWI375678B (en) * 2005-06-09 2012-11-01 Yakult Honsha Kk A method of preparation of a tricyclic ketone
WO2008035377A2 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 Shilpa Medicare Ltd. Novel intermediates for the preparation of camptothecin analogues
US8546573B2 (en) * 2009-11-18 2013-10-01 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperdino] carbonyloxy-camptothecin hydrochloride trihydrate
WO2012032531A1 (en) * 2010-09-06 2012-03-15 Avra Laboratories Pvt. Ltd. Process for the manufacture of irinotecan hydrochloride by total synthesis

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW438775B (en) * 1995-04-07 2001-06-07 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (CPT-11) and related compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105636963A (zh) * 2013-12-03 2016-06-01 赛比亚斯药业股份公司 用于合成伊立替康的方法
CN105636963B (zh) * 2013-12-03 2018-07-03 赛比亚斯药业股份公司 用于合成伊立替康的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1501799A1 (en) 2005-02-02
CA2482712A1 (en) 2003-10-30
AU2003224973A1 (en) 2003-11-03
US20040048832A1 (en) 2004-03-11
BR0309284A (pt) 2005-02-22
RU2287527C2 (ru) 2006-11-20
JP3839813B2 (ja) 2006-11-01
RS91304A (en) 2007-02-05
KR20050009293A (ko) 2005-01-24
RU2004130493A (ru) 2005-04-20
IL164311A0 (en) 2005-12-18
MXPA04009426A (es) 2005-01-25
PL371681A1 (en) 2005-06-27
ZA200407821B (en) 2005-06-29
WO2003089413A1 (en) 2003-10-30
JP2005523324A (ja) 2005-08-04
US6723729B2 (en) 2004-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1646491A (zh) 可用于制备喜树碱衍生物的化合物
JP2007533727A (ja) バルサルタンおよびその前駆体の製造方法
SG191841A1 (en) Methods of making hiv attachment inhibitor prodrug compound and intermediates
CN1444583A (zh) 制备芳基乙酰基氨基噻唑的方法
JPS63310882A (ja) ポリ酸素化されたラブダン誘導体及びその製造法
CN1013446B (zh) 在二氢麦角酸的1-位氮原子上的烷基化作用
CN1113877C (zh) 用于合成新的il－1抑制剂的呋喃磺酰胺化合物的有效合成方法
CN115701426A (zh) 一种化合物及其制备方法和用途
CN1066734C (zh) 新的中间体及其制备n,n'-桥连的双吲哚基马来酰亚胺的用途
EP1891009A1 (en) A novel process for the preparation of lercanidipine
JP2001348392A (ja) 不斉合成触媒用組成物を用いた不斉シアノシリル化物の製造法
EP0839128B1 (en) Process for the preparation of ethyl 3s-[[4-[[4-(aminoiminomethyl)phenyl]amino]-1,4-dioxobutyl]amino]-4-pentynoate
CN110804069B (zh) 一种硫代膦(磷)酸酯取代的联烯化合物制备方法
CA2282850A1 (en) Preparation of phosphonium compounds as intermediates for glycine antagonists
CN1955185A (zh) 光学活性的取代氧膦基乙酸盐及其用途
CN1105102C (zh) 氨基丁烯酸酯化合物及其制备方法
CN1334810A (zh) 制备具有抗组胺活性的三环化合物的方法
CN1678605A (zh) 4－(哌啶基)(2－吡啶基)亚甲基－(e)－o－甲基肟及其盐的合成
JP3543383B2 (ja) β−ケトホスホナ−ト誘導体の製造方法
CN1526703A (zh) 一种Nim－三苯甲基组氨酸的制备方法
CN115701425A (zh) 一种胺类化合物及其制备方法和用途
JPH0374226B2 (zh)
CN102180841A (zh) 2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物及其合成方法
CN1122805A (zh) 9-(2-羟乙氧基甲基)鸟嘌呤的制备方法
JPH02289591A (ja) 光学活性な配位子を含有する錯体、その製法及びその使用法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1075662

Country of ref document: HK

AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1075662

Country of ref document: HK