CN102180841A - 2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物及其合成方法。该化合物的结构式为：，其中X为O、S、NH和
Description
技术领域
本发明涉及一种二唑啉类化合物及其合成方法，特别是一种2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物及其合成方法。
背景技术
含1,3-二唑啉骨架的化合物广泛存在于自然界中，由于其结构的优越性和重要的生理活性，尤其在分子中引入含氟基团后,其生理活性会有很大的提高,也会很大的改善其化学,物理和生物性质,增加水解稳定性,所以已广泛应用于新药研制、农药创制及光、电、热、磁等特种功能材料的研究领域.
2-一溴二氟取代的1,3-二唑啉化合物是一类很好的含氟合成砌块,可以通过单电子转移反应,合成具有潜生理活性的gem-二氟亚甲基串联的活性物质〔1〕；也可以通过手性1,3-二唑啉4位开环反应, 合成具有很好药用价值的含氟酰胺和不对称合成的手性配体〔2〕; 通过偶联或自偶联反应,获得具有高活性含氟功能小分子〔3〕.
发明内容：
本发明的目的之一在于提供一种新的2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物。
本发明的目的之二在于提供一种该化合物的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的机理为：
通过对反应过程中氟信号的核磁共振检测和亚胺酰溴中间体的获得，推断该反应分两步进行.第一步在四溴化碳和三苯基磷作用下,形成亚胺酰溴中间体，这是反应的决速步骤.第二步在三乙胺的协助下, 快速分子内亲核关环得到2-一溴二氟甲基取代1,3-噁唑啉。
根据上述反应情况,本发明采用如下技术方案：
一种2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物, 其特征在于该化合物的结构式为：
a. 
， 其中X为O、S、NH ；
b. 。
一种制备上述的2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤如下：惰性气体下，将一溴二氟乙酸和邻氨基苯酚、邻氨基硫酚、邻苯二胺或苯丙胺醇按 1：1-2的摩尔比溶于有机溶剂中，并加入四溴化碳、三苯基磷和有机碱，并控制一溴二氟乙酸与四溴化碳、三苯基磷和有机碱的摩尔比为1:1-3:1-3:1-3：在0-140oC反应6-32小时；反应混合物经分离纯化得标题化合物2- 一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物；所述的邻氨基苯酚、邻氨基硫酚、邻苯二胺的结构式为：，其中X为O、S、NH；所述的苯丙胺醇的结构式为：
。
上述的有机碱为：三乙胺、吡啶、哌啶。
上述的有机溶剂为：乙腈，甲苯，四氯化碳，二氯甲烷。
2-一溴二氟取代的1,3-二唑啉化合物是一类很好的含氟合成砌块, 可以作为中间体参与以下反应：
1.可以通过单电子转移反应,合成具有潜生理活性的gem-二氟亚甲基串联的活性物质，参见下列文件：
a) Dolbier, W.R.; Burkholder, C.R. Medebielle, M. J. Flourine Chem. 1999, 95, 127-130。
b) Burkholder, C. R.; Dolbier, W. R.; Medebielle, M. J. Fluorine Chem.2001, 109 (1), 39-48；
2.也可以通过手性1,3-二唑啉4位开环反应, 合成具有很好药用价值的含氟酰胺和不对称合成的手性配体，参见下列文献：
a) Wehrmeister, H. L. J. Org. Chem. 1963, 28, 2587-2588。
b) Solca, F. F.; Chluba-de Tapia, J.; Iwata, K. J. Med. Chem. 1991, 34, 1082-1085。
3.通过偶联或自偶联反应,获得具有高活性含氟功能小分子，参见下列文献：Sato, K.; Omote, M.; Ando, A.; Kumadaki, I. J. Fluorine Chem.2004, 125, 509–515。
本发明的方法具有原料易得，一锅反应, 操作简单，后处理方便等特点。
具体实施方式：
2-一溴二氟甲基-4-苄基1,3-噁唑啉的制备，该化合物的物性参数：
分子式：C11H10BrF2NO
结构式：
中文命名：2-一溴二氟甲基-4-苄基1,3-噁唑啉
英文命名： 2-(difluoride-bromide-methyl)-4-benzyl-1,3-oxazoline
分子量：290.1
外观：黄色油状物
红外光谱 (采用Perkin-Elmer983G 红外光谱仪，液膜法)：
νmax(cm-1)：3026, 2981, 1649, 1363, 1259, 1057, 968, 748, 697；
核磁共振氢谱 (500 MHz，CDCl3)：δ7.34-7.20 (m, 5H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H)
核磁共振碳谱 (125 MHz，CDCl3)：δ159.0 (t, J = 30.0 Hz), 136.5, 129.4, 128.9, 127.1, 109.1 (t, J = 303.0 Hz), 74.1, 67.7, 40.6
核磁共振氟谱 (470 MHz, CDCl3): δ -55.27 (q, 2F)。
实施例一：氮气保护下，在100毫升装有回流冷凝管的三口圆底烧瓶中加入三苯基磷2.17g（8.3 mmol），三乙胺1.15mL，二氯甲烷15mL，一溴二氟乙酸0.49g（2.79 mmol），四溴化碳2.75g，（8.3 mmol）苯丙胺醇0.5g（3.3 mmol），室温反应6小时。停止反应后，反应物用布什漏斗抽滤，滤液用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂。然后固体合并，用石油醚淋洗三次，淋洗液再用旋转蒸发仪蒸去溶剂，所得粗产品柱层析纯化，得纯化合物2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉0.48克,得率为60%.
实施例二：氩气保护下，在500毫升装有回流冷凝管的三口圆底烧瓶中加入三苯基磷10.85g（41.4 mmol），吡啶5.75mL，甲苯75mL溶液，一溴二氟乙酸2.45g（14.0 mmol），四溴化碳13.75g(41.4 mmol)，苯丙胺醇2.5g(16.6 mmol)， 120oC反应22小时。停止反应后，反应物用布什漏斗抽滤，滤液用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂。然后固体合并，用石油醚淋洗三次，淋洗液再用旋转蒸发仪蒸去溶剂，所得粗产品柱层析纯化，得纯化合物2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉5.56克,得率为73%。
实施例三：氮气保护下，在1升装有回流冷凝管的三口圆底烧瓶中加入三苯基磷68.75g(0.26 mol)，三乙胺28.75mL，乙氰 415 mL，一溴二氟乙酸12.19g（69.7 mmol），四溴化碳68.75g(207.3 mmol)，L-苯丙胺醇12.5g(82.78 mmol)，60oC反应6小时。停止反应后，反应物用布什漏斗抽滤，滤液用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂。然后固体合并，用石油醚淋洗三次，淋洗液再用旋转蒸发仪蒸去溶剂，所得粗产品柱层析纯化，得纯化合物2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉25.27克,得率为80%。
2-一溴二氟甲基-苯并噁唑的制备，该化合物的物性参数：
分子式：C8H4BrF2NO
结构式：
中文命名：2-一溴二氟甲基-苯并噁唑
英文命名：2-(Bromo-difluoro-methyl)-benzooxazole
分子量：248.0
外观：黄色油状物
红外光谱 (采用Perkin-Elmer983G 红外光谱仪，液膜法)：
νmax(cm-1)：3067, 1620, 1490, 1245, 1066, 760, 681
核磁共振氢谱 (500 MHz，CDCl3)：δ 7.81-7.83 (m, 1H,ArH), 7.58 - 7.61 (m, 1H, ArH) ,7.41 - 7.50(m, 2H, ArH).核磁共振碳谱 (125 MHz，CDCl3)：155.7 (t, J = 32.5 Hz), 150.6, 139.6, 127.8, 126.0, 121.9, 111.6, 108.9 (t, J = 300.6 Hz)
核磁共振氟谱 (470 MHz, CDCl3): δδ -51.4 (s, 2F)
具体制备步骤如下：
实施例四：氮气保护下，在100毫升装有回流冷凝管的三口圆底烧瓶中加入三苯基磷2.17g（8.3 mmol），三乙胺1.15mL，二氯甲烷15mL，一溴二氟乙酸0.49g（2.79 mmol），四溴化碳2.75g，（8.3 mmol）邻氨基苯酚0.36g（3.3 mmol），室温反应22小时。停止反应后，反应物用布什漏斗抽滤，滤液用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂。然后固体合并，用石油醚淋洗三次，淋洗液再用旋转蒸发仪蒸去溶剂，所得粗产品柱层析纯化，得纯化合物：2-一溴二氟甲基-苯并噁唑0.61克,得率为76%。
2-一溴二氟甲基-苯并噻唑的制备，该化合物的物性参数：
分子式：C8H4BrF2NS
结构式：
中文命名：2-一溴二氟甲基-苯并噻唑
英文命名：2-(Bromo-difluoro-methyl)-benzothiazole
分子量：264.1
外观：黄色油状物
红外光谱 (采用Perkin-Elmer983G 红外光谱仪，液膜法)：
νmax(cm-1)：v 3067, 1618, 1510, 1249, 1031, 761, 686
核磁共振氢谱 (500 MHz，CDCl3)：δ 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH) ,7.52 (m, 1H, ArH), 7.45 (m, 1H, ArH)
核磁共振碳谱 (125 MHz，CDCl3)：δ 162.0 (t, J= 30.0 Hz), 151.8, 135.1, 127.4, 127.3, 124.7, 122.9, 113.5 (t, J = 301.3 Hz)
核磁共振氟谱 (470 MHz, CDCl3): δ -43.16 ( s, 2F)
具体制备步骤如下：
实施例五：氩气保护下，在500毫升装有回流冷凝管的三口圆底烧瓶中加入三苯基磷10.85g（41.4 mmol），吡啶5.75mL，甲苯75mL溶液，一溴二氟乙酸2.45g（14.0 mmol），四溴化碳13.75g(41.4 mmol)，邻氨基硫酚2.08g(16.6 mmol)， 120oC反应32小时。停止反应后，反应物用布什漏斗抽滤，滤液用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂。然后固体合并，用石油醚淋洗三次，淋洗液再用旋转蒸发仪蒸去溶剂，所得粗产品柱层析纯化，得纯化合物2-一溴二氟甲基-苯并噻唑2.85克,得率为65%。
2-一溴二氟甲基-苯并咪唑的制备，该化合物的物性参数：
分子式：C8H5BrF2N2
结构式：
中文命名：2-一溴二氟甲基-苯并咪唑
英文命名：2-(Bromo-difluoro-methyl)-1H-benzoimidazole
分子量：246.0
外观：黄色固体
核磁共振氢谱 (500 MHz，CDCl3)：δ 10.4 （s 1H，NH）7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.55(d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH) ,7.41 (m, 2H, ArH)
核磁共振氟谱 (470 MHz, CDCl3): δ -51.17 ( s, 2F)。
具体制备步骤如下：
实施例六：氮气保护下，在1升装有回流冷凝管的三口圆底烧瓶中加入三苯基磷68.75g(0.26 mol)，三乙胺28.75mL，乙氰 415 mL，一溴二氟乙酸12.19g（69.7 mmol），四溴化碳68.75g(207.3 mmol)，邻二氨基苯8.9g(82.78 mmol)，80oC反应12小时。停止反应后，反应物用布什漏斗抽滤，滤液用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂。然后固体合并，用石油醚淋洗三次，淋洗液再用旋转蒸发仪蒸去溶剂，所得粗产品柱层析纯化，得纯化合物2-一溴二氟甲基-苯并咪唑6.11克,得率为30％。
Claims (4)
1.一种2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物, 其特征在于该化合物的结构式为：
。
2.一种制备根据权利要求1所述的2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤如下：惰性气体下，将一溴二氟乙酸和邻氨基苯酚、邻氨基硫酚、邻苯二胺或苯丙胺醇按 1：1-2的摩尔比溶于有机溶剂中，并加入四溴化碳、三苯基磷和有机碱，并控制一溴二氟乙酸与四溴化碳、三苯基磷和有机碱的摩尔比为1:1-3:1-3:1-3：在0-140oC反应6-32小时；反应混合物经分离纯化得标题化合物2- 一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物；所述的邻氨基苯酚、邻氨基硫酚、邻苯二胺的结构式为：，其中X为O、S、NH；所述的苯丙胺醇的结构式为：
。
3.根据权利要求2所述的2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物的制备方法，其特征在于所述的有机碱为：三乙胺、吡啶、哌啶。
4.根据权利要求2所述的2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为：乙腈，甲苯，四氯化碳，二氯甲烷。
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| CN102827084A (zh) * | 2012-08-21 | 2012-12-19 | 江苏恒祥化工有限责任公司 | 一种2-(二氯甲基)苯并咪唑的制备方法 |
Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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| WO2010015211A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | The Hong Kong Polytechnic University | Synthesis of oxazoline compounds |
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| WO2010015211A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | The Hong Kong Polytechnic University | Synthesis of oxazoline compounds |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 《Journal of Fluorine Chemistry》 19991231 Wang Q. F. et al A novel synthesis of 2-per(poly)fluoroalkyl-1H-benzimidazoles or 2-per(poly) fluoroalkyl benzothiazoles 第141-143页 1 第95卷, * |
| 《Journal of Fluorine Chemistry》 19991231 William R. Dolbier Jr. et al Syntheses of 2-(bromodifluoromethyl)benzoxazole and 5-(bromodifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazoles 第127-130页 1 第95卷, * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102827084A (zh) * | 2012-08-21 | 2012-12-19 | 江苏恒祥化工有限责任公司 | 一种2-(二氯甲基)苯并咪唑的制备方法 |
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