CN104045599B - 2-氨基-3-芳基喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明主要公开了由喹唑啉N,N‑1,3‑偶极化合物和芳香腈类为反应的起始原料，无过渡金属催化条件下最终意外的得到了喹啉类衍生物化合物的制备方法。得到的分子结构式如下图所示：其中R2为吸电子基团如卤素原子和硝基基团，R1为吸电子基团（‑Cl）或者供电子基团（‑OCH3、‑OCH2O‑）还可以为H原子。本发明以1,3‑偶极化合物和芳香腈类为原料无过渡金属催化条件下合成3位为取代苯环的2‑氨基喹啉衍生物提供了一种新的方法，该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、MS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。本发明在反应过程中未使用过渡金属催化，具有操作简单，副反应少，易于分离和提纯，适合工业大规模生产，而且由于喹啉类化合物表现出的生物活性，因此合成的喹啉类化合物具有良好的开发和应用前景。

Description

2-氨基-3-芳基喹啉衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及2-氨基-3-芳基喹啉衍生物的制备方法。
背景技术
研究发现，含氮杂环化合物具有一定的生物活性，而喹啉类衍生物是一类比较常见的具有良好生物活性和药理活性的含氮杂环化合物。在对于喹啉衍生物的生物活性研究过程中发现含喹啉环的化合物具有抗菌，抗过敏，抗疟疾、抗高血压和抗抑郁（GiorgioRoma ,Mario Di Braccio, Giancarlo Grossi, Francesca Mattioli, Marco Ghia.European Journal of Medicinal Chemistry. 2000, 35, 1021-1035 ）的作用，因此喹啉衍生物也广泛应用于医药，农药和染料领域。例如：徐箭等人报道合成了6-烷氧基-7-乙基-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯，并对其抗球虫活性进行了研究，研究表明该类喹啉化合物具有抗球虫效果，可以作为抗球虫药物使用（徐箭,严春蓉,翁亚彪,丘丽玲,王玉良,化学研究与应 用，2008,21（5），694-698）。N.C. Desai等人合成了含有喹啉骨架的化合物并对其抗菌活性进行了研究，发现合成了一些喹啉化合物具有较好的抗菌作用（N.C. Desai, AmitDodiya, Niraj Shihory, Journal of Saudi Chemical Society. 2013, 17, 259-267）。喹啉衍生物在医药，农药等领域广泛的应用前景，使得科研工作者们对合成喹啉类衍生物表现出了探索的兴趣，目前合成喹啉衍生物的报道有很多，归纳起来有以下几种反应方法(梁诚,四川化工，2004,7（4) 28-33）：其中传统的工业化生产路线为煤焦油提取法，Skraup合成方法，Doebner-Von Miller 合成法，Combes 合成法，T riedlander 合成法，Pf itzinger 合成法。我们注意到：从大多数文献报道看来，由偶极化合物参与合成喹啉衍生物的反应报道较少，因此我们发明了一种由喹唑啉N,N-1,3偶极化合物和芳香腈类反应合成2-氨基-3芳基喹啉衍生物的方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种由1,3-偶极化合物和芳香腈类在无金属催化条件下一步合成2-氨基-3-芳基喹啉衍生物的制备方法。
本发明使用R1为H原子、甲氧基或者二氧杂环丙基(-OCH2O-)等的基团喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物1a与苯环上含有取代基的芳香腈类1b在70℃条件无过渡金属催化下，以DMF为溶剂，在DABCO(1.0equiv)为碱的作用下，发生反应一步得到喹啉衍生物3ab：
本发明合成的喹啉衍生物结构如下图所示：
其中R1为在6位为-H，6,7位为OCH3，或者6,7位为OCH2O基团的供电子基团，也可以为吸电子基团的的氯原子（-Cl）。
R2为吸电子基团如卤素原子（-Cl,-Br）和硝基(-NO2)的吸电子基团，
具体步骤如下：
将喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物A（0.2mmol），芳香腈类化合物（0.4mmol）和DABCO(1.0equiv)置于25mL的已经干燥过的Schlenk管中，在通入氮气保护下于室温下加入溶剂DMF(2ml)，70℃下搅拌反应12小时，直至反应起始原料完全反应（TLC跟踪检测反应），反应结束后将反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂。把反应液浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯为洗脱液通过硅胶柱层析纯化分离。
本发明最佳反应条件为：
（1）其中1,3-偶极化合物1a和芳基腈类投料的摩尔比为1:2；
（2）反应体系所用的溶剂为非质子性极性溶剂DMF（2mL）；.
（3）反应体系的温度为70℃；
（4）反应体系所用的有机碱为DABCO；
（5）反应所用有机碱DABCO的当量为1.0equiv；
（6）反应时间为12-48h；
本发明方法新颖，反应操作步骤简单，底物的适用范围广（R2=Cl、Br、NO2各种吸电子基团，R1为在6位为H，6,7位为OCH3，或者6,7位为OCH2O基团的供电子基团，也可以为吸电子基团的的氯原子（Cl）。）副反应少，产品纯度高，便于分离提纯，可适用于工业上大规模的生产，具有非常好的应用前景。
具体实施方式
为了更好地实施本发明，通过以下实施例对本发明做进一步说明。
实例1
结构式如下：
本实施例所用的：
非质子性极性溶剂为DMF；
有机碱试剂为DABCO；
反应温度为70℃；
1,3-偶极化合物为无取代基的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物。
芳香腈类为邻溴苯乙腈；
将无取代基的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物A（0.2mmol），邻溴苯乙腈（0.4mmol）和DABCO(1.0equiv)置于25mL的已经干燥过的Schlenk管中，在通入氮气保护下于室温下加入溶剂DMF(2mL)，70℃下搅拌反应12小时，直至反应起始原料完全反应（TLC跟踪检测反应），反应结束后将反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂。把反应液浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯（EA:PE=1:3）为洗脱液通过硅胶柱层析纯化分离得到的2-氨基-3-（2-溴苯基）喹啉1a，白色固体，收率72%。mp: 202-204oC。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.69 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (s,1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m.1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.31 –7.28 (m, 1H), 7.26 – 7.20 (m, 2H), 5.21 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 153.58, 144.3, 137.8, 135.9, 132.5,132.4, 130.6, 129.5, 127.1, 126.8, 123.4, 123.2, 122.9, 122.3, 122.1.
实例2
结构式如下：
本实施例所用的：
非质子性极性溶剂为DMF；
有机碱试剂为DABCO；
反应温度为70℃；
1,3-偶极化合物为无取代基的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物。
芳香腈类为间溴苯乙腈；
将无取代基的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物A（0.2mmol），间溴苯乙腈（0.4mmol）和DABCO(1.0equiv)置于25mL的已经干燥过的Schlenk管中，在通入氮气保护下于室温下加入溶剂DMF(2mL)，70℃下搅拌反应12小时，直至反应起始原料完全反应（TLC跟踪检测反应），反应结束后将反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂。把反应液浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯（EA:PE=1:3）为洗脱液通过硅胶柱层析纯化分离得到的2-氨基-3-（3-溴苯基）喹啉2a，白色固体，收率73%。mp:127-129oC。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.79 (s, 1H), 7.73-7.64 (m, 3H), 7.62– 7.57 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.32 – 7.28 (m,1H), 5.20 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 154.9, 147.3, 137.9, 137.9, 133.5,131.7, 130.2, 130.0, 128.1, 127.7, 126.4, 125.5, 124.4, 123.6, 122.9.
实例3
结构式如下：
本实施例所用的：
非质子性极性溶剂为DMF；
有机碱试剂为DABCO；
反应温度为70℃；
1,3-偶极化合物为无取代基的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物。
芳香腈类为2,6-二氯苯乙腈；
将无取代基的喹唑啉N,N-偶极化合物A（0.2mmol），2,6-二氯溴乙腈（0.4mmol）和DABCO(1.0equiv)置于25mL的已经干燥过的Schlenk管中，在通入氮气保护下于室温下加入溶剂DMF(2mL)，70℃下搅拌反应12小时，直至反应起始原料完全反应（TLC跟踪检测反应），反应结束后将反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂。把反应液浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯（EA:PE=1:3）为洗脱液通过硅胶柱层析纯化分离得到的2-氨基-3-（2,6-二氯苯基）喹啉3a，白色固体，收率50%。mp:167-169oC。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 – 7.60 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.38 – 7.28 (m, 2H), 5.03 (s, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ (ppm) 154.5, 147.8, 138.5, 136.0, 134.7,130.4, 130.2, 128.6, 127.8, 125.9, 123.6, 122.9, 120.2.
实例4
结构式如下：
本实施例所用的：
非质子性极性溶剂为DMF；
有机碱试剂为DABCO；
反应温度为70℃；
1,3-偶极化合物为无取代基的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物。
芳香腈类为邻氯苯乙腈；
将无取代基的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物A（0.2mmol），邻氯苯乙腈（0.4mmol）和DABCO(1.0equiv)置于25mL的已经干燥过的Schlenk管中，在通入氮气保护下于室温下加入溶剂DMF(2mL)，70℃下搅拌反应12小时，直至反应起始原料完全反应（TLC跟踪检测反应），反应结束后将反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂。把反应液浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯（EA:PE=1:3）为洗脱液通过硅胶柱层析纯化分离得到的2-氨基-3-（2-氯苯基）喹啉4a，白色固体，收率78%。mp:111-112oC。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.66 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.63 – 7.58 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 – 7.39(m, 3H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 155.2, 147.6, 138.0, 135.9, 133.9,131.7, 130.2, 129.8, 129.9, 127.6, 127.5, 125.7, 123.7, 122.8, 122.6.
实例5
结构式如下：
本实施例所用的：
非质子性极性溶剂为DMF；
有机碱试剂为DABCO；
反应温度为70℃；
1,3-偶极化合物为无取代基的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物。
芳香腈类为对硝基苯乙腈；
将无取代基的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物A（0.2mmol），对硝基苯乙腈（0.4mmol）和DABCO(1.0equiv)置于25mL的已经干燥过的Schlenk管中，在通入氮气保护下于室温下加入溶剂DMF(2mL)，70℃下搅拌反应12小时，直至反应起始原料完全反应（TLC跟踪检测反应），反应结束后将反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂。把反应液浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯（EA:PE=1:3）为洗脱液通过硅胶柱层析纯化分离得到的2-氨基-3-（4-硝基苯基）喹啉5a，黄色固体，收率89%。mp:255-257oC。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (s,1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 – 7.68 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H),7.36-7.32(m, 1H), 5.06 (s, 2H).
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ (ppm) 167.7, 153.9, 147.8, 146.4, 143.9,138.5, 132.4, 130.9, 129.9, 128.8, 127.8, 125.1, 124.5, 123.7, 122.8.
实例6
结构式如下：
本实施例所用的：
非质子性极性溶剂为DMF；
有机碱试剂为DABCO；
反应温度为70℃；
1,3-偶极化合物为无取代基的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物。
芳香腈类为2,4-二氯苯乙腈；
将无取代基的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物A（0.2mmol），2,4-二氯苯乙腈（0.4mmol）和DABCO(1.0equiv)置于25mL的已经干燥过的Schlenk管中，在通入氮气保护下于室温下加入溶剂DMF(2mL)，70℃下搅拌反应12小时，直至反应起始原料完全反应（TLC跟踪检测反应），反应结束后将反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂。把反应液浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯（EA:PE=1:3）为洗脱液通过硅胶柱层析纯化分离得到的2-氨基-3-（2,4-二氯苯基）喹啉6a，白色固体，收率54%。mp:174-175oC。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.27 (s,1H), 7.25 – 7.18 (m, 2H), 4.79 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 153.7, 146.5, 137.3, 137.2, 134.2,133.8, 133.4, 131.5, 129.1, 129.0, 126.8, 124.7, 122.5, 121.9, 120.3.
实例7
结构式如下：
本实施例所用的：
非质子性极性溶剂为DMF；
有机碱试剂为DABCO；
反应温度为70℃；
1,3-偶极化合物为6位含氯原子取代的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物。
芳香腈类为间溴苯乙腈；
将无取代基的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物A（0.2mmol），间溴苯乙腈（0.4mmol）和DABCO(1.0equiv)置于25mL的已经干燥过的Schlenk管中，在通入氮气保护下于室温下加入溶剂DMF(2mL)，70℃下搅拌反应12小时，直至反应起始原料完全反应（TLC跟踪检测反应），反应结束后将反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂。把反应液浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯（EA:PE=1:3）为洗脱液通过硅胶柱层析纯化分离得到的2-氨基-6-氯-3-（3-溴苯基）喹啉7a，白色固体，收率67%。mp:187-188oC。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.67 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 –7.57 (m, 3H), 7.50 (d, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 5.05 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 154.9, 145.6, 139.1, 136.6, 131.9,131.6, 130.8, 128.8, 128.2, 127.5, 127.1, 126.3, 124.6, 124.4, 123.3.
实例8
结构式如下：
本实施例所用的：
非质子性极性溶剂为DMF；
有机碱试剂为DABCO；
反应温度为70℃；
1,3-偶极化合物为6位含氯原子取代的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物。
芳香腈类为2,4-二氯苯乙腈；
将无取代基的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物A（0.2mmol），2,4-二氯苯乙腈（0.4mmol）和DABCO(1.0equiv)置于25mL的已经干燥过的Schlenk管中，在通入氮气保护下于室温下加入溶剂DMF(2mL)，70℃下搅拌反应12小时，直至反应起始原料完全反应（TLC跟踪检测反应），反应结束后将反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂。把反应液浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯（EA:PE=1:3）为洗脱液通过硅胶柱层析纯化分离得到的2-氨基-6-氯-3-（2,4-二氯苯基）喹啉8a，白色固体，收率63%。mp:171-172oC。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.67 (s, 1H), 7.63 – 7.57 (m, 3H),7.52 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 – 7.28 (m,1H), 4.92 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 154.9, 146.1, 137.2, 135.5, 134.8,134.0, 132.4, 130.7, 130.2, 128.1, 127.9, 127.3, 126.3, 124.1, 122.2.
实例9
结构式如下：
本实施例所用的：
非质子性极性溶剂为DMF；
有机碱试剂为DABCO；
反应温度为70℃；
1,3-偶极化合物为6位含氯原子取代的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物。
芳香腈类为2,6-二氯苯乙腈；
将无取代基的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物A（0.2mmol），2,4-二氯苯乙腈（0.4mmol）和DABCO(1.0equiv)置于25mL的已经干燥过的Schlenk管中，在通入氮气保护下于室温下加入溶剂DMF(2mL)，70℃下搅拌反应12小时，直至反应起始原料完全反应（TLC跟踪检测反应），反应结束后将反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂。把反应液浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯（EA:PE=1:3）为洗脱液通过硅胶柱层析纯化分离得到的2-氨基-6-氯-3-（2,6-二氯苯基）喹啉9a，白色固体，收率67%。mp:157-158oC。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.68 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz,2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.38 – 7.32 (m, 1H),4.78 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 154.5, 145.9, 137.8, 137.6, 135.9,134.1, 130.5, 128.6, 128.20, 127.3, 126.6, 124.1, 121.0.
实例10
结构式如下：
本实施例所用的：
非质子性极性溶剂为DMF；
有机碱试剂为DABCO；
反应温度为70℃；
1,3-偶极化合物为6，7位含-OCH3取代的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物。
芳香腈类为间溴苯乙腈；
将无取代基的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物A（0.2mmol），间溴苯乙腈（0.4mmol）和DABCO(1.0equiv)置于25mL的已经干燥过的Schlenk管中，在通入氮气保护下于室温下加入溶剂DMF(2mL)，70℃下搅拌反应12小时，直至反应起始原料完全反应（TLC跟踪检测反应），反应结束后将反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂。把反应液浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯（EA:PE=1:3）为洗脱液通过硅胶柱层析纯化分离得到的2-氨基-6,7-二甲氧基-3-（3-溴苯基）喹啉10a，白色固体，收率57%。mp:198-200oC。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.66 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz,2H), 7.37 – 7.32 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.03 (s,3H), 3.96 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 153.6, 152.9, 147.2, 143.2, 139.8,136.5, 131. 9, 131.1, 130.6, 128.5, 127.5, 123.2, 120.9, 118.3, 106.0, 56.1,56.0.
实例11
结构式如下：
本实施例所用的：
非质子性极性溶剂为DMF；
有机碱试剂为DABCO；
反应温度为70℃；
1,3-偶极化合物为6，7位含-OCH2O-取代的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物。
芳香腈类为间溴苯乙腈；
将无取代基的喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物A（0.2mmol），间溴苯乙腈（0.4mmol）和DABCO(1.0equiv)置于25mL的已经干燥过的Schlenk管中，在通入氮气保护下于室温下加入溶剂DMF(2mL)，70℃下搅拌反应12小时，直至反应起始原料完全反应（TLC跟踪检测反应），反应结束后将反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪除去溶剂。把反应液浓缩后，以石油醚/乙酸乙酯（EA:PE=1:3）为洗脱液通过硅胶柱层析纯化分离得到的2-氨基-7-（3-溴苯基）-[1,3]- 二氧亚甲基[4,5-g]喹啉11a，白色固体，收率38%。mp:194-195oC。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.66 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.06 (s, 1H),6.93 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.78 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 164.5, 152.7, 146.6, 143.2, 138.3,133.5, 131. 5, 131.2, 130.7, 126.0, 123.8, 120.5, 117.9, 105.9, 105.3, 91.6.
产物11a的单晶衍射数据：
Table 1. Crystal data and structure refinement for l1a.

Claims (1)

1.2-氨基-3-芳基喹啉衍生物的制备方法，其特征步骤如下：
得到的化合物由以下通式表示：
其中R1选自氢（-H）、卤素(-X)、甲氧基(-OCH3)或者二氧杂环丙基(-OCH2O-),
R2为卤素（-X），硝基（-NO2）的吸电子基团；
使用喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物1a与苯环上含有取代基的芳香腈类2b在70℃条件下，在非质子性极性溶剂中，无过渡金属催化下，加入碱的作用下，发生反应得到喹啉衍生物3ab；
反应具体条件为：
（1）其中1,3-偶极化合物1a和芳基腈类投料的摩尔比为1:2；
（2）反应体系所用的溶剂为2mL非质子性极性溶剂DMF；
（3）反应体系的温度为70℃；
（4）反应体系所用的有机碱为DABCO；
（5）反应所用有机碱DABCO的当量为1.0equiv相对于喹唑啉N,N-1,3-偶极化合物1a；
（6）反应时间为12-48h。
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