CN110790677B - 一种金刚烷甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种金刚烷甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110790677B
CN110790677B CN201911070965.7A CN201911070965A CN110790677B CN 110790677 B CN110790677 B CN 110790677B CN 201911070965 A CN201911070965 A CN 201911070965A CN 110790677 B CN110790677 B CN 110790677B
Authority
CN
China
Prior art keywords
adamantane
formula
substituted
substituent
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911070965.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110790677A (zh
Inventor
翁建全
温亚龙
孔瑶蕾
楼涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University of Technology ZJUT filed Critical Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority to CN201911070965.7A priority Critical patent/CN110790677B/zh
Publication of CN110790677A publication Critical patent/CN110790677A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110790677B publication Critical patent/CN110790677B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/36—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种金刚烷甲酰胺类化合物及其制备方法和应用，金刚烷甲酰胺类化合物即N‑(3‑卤代‑4‑取代苯基‑2‑氮杂环丁酮‑1‑基)金刚烷甲酰胺类化合物。它将1‑金刚烷甲酰腙、卤代乙酰氯溶于有机溶剂中，冰浴条件下反应，TLC监测至反应结束后，反应液经后处理制得目标产物金刚烷甲酰胺类化合物。本发明提供的化合物，其制备方法简单。本发明将所得的化合物用DNA松散实验进行Top1抑制活性的测试，DNA松散实验结果表明，50μM浓度下，本发明所得的金刚烷甲酰胺类化合物均对Top1均表现出一定程度的抑制活性，其中化合物Ib、Ii、In、Ip、Is、Iu的抑制活性为“++”，化合物Im的活性最好，其对Top1抑制活性显示为“+++”，可作为药物先导进行进一步优化。

Description

一种金刚烷甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及金刚烷甲酰胺类化合物及其制备方法和应用，具体为一种N-(3-卤代-4-取代苯基-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
金刚烷具有独特的化学性质和物理性质，目前已广泛应用于医药(ChemicalReviews, 2013, 113(5): 3516-3604)、农药(化学试剂, 2016, 38(03): 224-230)、光电材料(Tetrahedron, 2013, 69(48): 10357-10360)、表面活性剂（Materials TodayCommunications, 2015, 5(1): 23-31）、催化剂（石油化工, 1992, 1(1): 55-62）、润滑剂（摩擦学学报, 2013, 1(2): 33）等领域中，被誉为“新一代精细化学品原料”。其中在医药领域，据文献报道金刚烷衍生物具有抗肿瘤(Investigational New Drugs, 2009, 27(6):586-594)、抗病毒(Journal of Infectious Diseases, 1989, 159(3): 430-435)、抗抑郁(兰州大学学报, 1984, 37(3): 66-76)、抗炎（Monatshefte für Chemie - ChemicalMonthly, 2017, 148(12): 1-17）、抗菌（Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2018, 26(12): 4664-4676）、抗高血糖（Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(15): 5025-5037.）等生物活性，已引起药物研发者越来越多的关注。此外，金刚烷通常被认为具有特殊的亲脂性，其结构的引入往往能增强药物的亲脂性和稳定性，从而改善其药物代谢的动力学（ADME）。
含氮杂环化合物由于其类似生物体内生物碱结构，具有对靶标专一性高、环境相容性好的特点，已成为新药创制的主流研究领域。作为含氮杂环的重要一员，2-氮杂环丁酮类衍生物及其衍生物因具有广泛的生物活性，一直受到药物研发者的重视，在医药(European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 45: 5541–5560)和农药(ActaPoloniae Pharmaceutica, 2016(73): 93-106)领域均得到广泛的关注。其中，在抗癌(Heterocyclic Communications, 2001(7): 83-90; 中国科学:化学, 2018, 48(07):751-758)、抗炎(Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007(15): 3089-3096)、抗菌(mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2004(4): 69-92)、抑制胆固醇吸收(Journalof Medicinal Chemistry, 1994(37): 1733-1736)和抗HIV(Bioorganic & MedicinalChemistry Letter, 2005(15): 3086-3090)等方面的应用尤为突出，以此类化合物为生物活性组分的商业化产品层出不穷。
此外，酰肼骨架也是重要的潜在药物先导结构。据文献报道，酰肼化合物具有抗肿瘤(Bioorganic Medicinal Chemistry, 2007, 15(1), 288-294; 有机化学, 2010, 30(12): 1820-1830.)、抗病毒(Bioorganic Medicinal Chemistry, 2007, 15(1), 211-219)、抗癌(Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18(15), 3860-3866)、杀虫(应用化学, 1996, 13(4), 5-9)、杀菌(Molecules, 2006, 11(6), 134-138)等广泛的生物及生理活性。因此，对含有酰肼结构单元的化合物的合成方法及生物性能的研究，越来越受到药物研发者的重视。
鉴于金刚烷类衍生物、2-氮杂环丁酮类衍生物和酰基肼类化合物均具有良好的生物活性。为发现新型的药物先导结构，本发明采取活性亚结构拼接的方法将三者结构相结合，设计并合成一系列N-(3-卤代-4-取代苯基-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺类化合物，有望具有较好的生物活性。
本发明设计并合成的系列N-(3-卤代-4-取代苯基-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺类化合物，其结构以及生物活性研究均未见有文献报道。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种N-(3-卤代-4-取代苯基-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺类化合物及其合成方法和应用，该N-(3-卤代-4-取代苯基-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺类化合物的制备简单，且其表现出一定的拓扑异构酶I（Top1）抑制活性。
所述的一种金刚烷甲酰胺类化合物，即N-(3-卤代-4-取代苯基-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺类化合物，其特征在于其结构如式（I）所示：
Figure 313927DEST_PATH_IMAGE001
式（I）中，苯环上的H被取代基R单取代或不被取代；n为0或1，n=0时，表示苯环上的H不被取代；n=1时，表示苯环上的H被取代基R取代；所述取代基R为C1~C4的烷基、C1~C2的烷氧基、C1~C4的卤代烷基、卤素、硝基或吡啶基；所述取代基X为卤素。
所述的一种金刚烷甲酰胺类化合物，其特征在于取代基R为甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、Cl、Br、硝基或吡啶基；取代基X为Cl、Br。
所述的一种金刚烷甲酰胺类化合物，其特征在于所述R(n)为氢、2-甲氧基、4-甲基、4-叔丁基、2-溴、2-甲基、3-溴、3-甲氧基、4-三氟甲基、4-氯、3-硝基、2-氯、吡啶环；X为Cl、Br。
所述的金刚烷甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于将如式（II）所示的1-金刚烷甲酰腙、如式(III)所示的卤代乙酰氯溶于有机溶剂中，冰浴条件下反应，TLC监测至反应结束后，反应液经后处理制得如式(I)所示的N-(3-卤代-4-取代苯基-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺类化合物；
Figure 802677DEST_PATH_IMAGE002
，
式（Ⅱ）中，苯环上的H被取代基R单取代或不被取代；n为0或1，n=0时，表示苯环上的H不被取代；n=1时，表示苯环上的H被取代基R取代；所述取代基R为C1~C4的烷基、C1~C2的烷氧基、C1~C4的卤代烷基、卤素、硝基或吡啶基；式（III）中，所述取代基X为卤素。
所述的金刚烷甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于如式(Ⅱ)所示的1-金刚烷甲酰腙与如式(Ⅲ)所示的卤代乙酰氯的摩尔比为1 : 1～5，优选为1 : 1.0~3.0。
所述的金刚烷甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃，优选为N,N-二甲基甲酰胺；如式(Ⅱ)所示的1-金刚烷甲酰腙与有机溶剂的质量比为1 : 50～80，优选为1 : 60～70。
所述的金刚烷甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于冰浴条件下的反应时间为5~20 h，优选为8~14 h。
所述的金刚烷甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于后处理的步骤为：向反应液中加入一定量的冰水，析出固态产品，抽滤，水洗，所得粗品经重结晶制得如式（I）所示的N-(3-卤代-4-取代苯基-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺类化合物。
所述的金刚烷甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于如式(Ⅱ)所示的1-金刚烷甲酰腙与后处理过程中的冰水的质量比为1 : 300～700，优选为1 : 450～580；重结晶溶剂为乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或两种以上的混合液。
所述的金刚烷甲酰胺类化合物作为Top1抑制剂的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明提供了一类新型的N-(3-卤代-4-取代苯基-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺类化合物，该类化合物制备简单，所得的化合物表现出一定的Top1抑制活性。在本发明的实施例中用DNA松散实验对合成的化合物进行了Top1抑制活性的测试，DNA松散实验结果表明，50μM浓度下，本发明实施例所示的22个新颖的N-(3-卤代-4-取代苯基-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺类化合物均对Top1均表现出一定程度的抑制活性，其中化合物Ib、Ii、In、Ip、Is、Iu的抑制活性为“++”，化合物Im的活性最好，其对Top1抑制活性显示为“+++”，可作为药物先导进行进一步优化。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 衍生物Ia (X=Cl，R(n)=H)的合成：
将1-金刚烷甲酰腙(0.42 g, 1.5 mmol)、氯乙酰氯(1.5 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25.2 g, 27 mL)中，冰浴条件下反应8 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(200 g, 200 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经无水乙醇重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-氯-4-苯基-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为78.4%，m.p.: 159～161℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.41 (m, J =2.5, 4.0 Hz, 5H), 6.89(s, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.77 (q, J =12.5 Hz, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H23ClN2O2 [M+H]+ 358.1487, found 358.1509。
实施例2 衍生物Ib (X=Cl，R(n)= 2-甲基)的合成：
将苯环C2位的H被甲基取代的1-金刚烷甲酰腙(0.44 g, 1.5 mmol)、氯乙酰氯(4.5 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(26.46 g, 28 mL)中，冰浴条件下反应8 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(200 g, 200 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经无水乙醇重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-氯-4-(2-甲基苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为81.2%。m.p.: 133～135℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.29 (m, J =1.5, 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.93(d, J =2.5 Hz, 6H), 1.75 (q, J =12.5 Hz, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C21H25ClN2O2 [M+H]+ 372.1689, found 372.1709。
实施例3 衍生物Ic (X=Cl，R(n)= 4-甲基)的合成：
将苯环C4位的H被甲基取代的1-金刚烷甲酰腙(0.44 g, 1.5 mmol)、氯乙酰氯(4.5 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30.8 g, 33 mL)中，冰浴条件下反应8 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(200 g, 200 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经乙酸乙酯重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-氯-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为80.7%。m.p.: 119～120 ℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.29 (m, J =8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.35 (t, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.94(d, J =15.5 Hz, 6H), 1.75 (q, J =13.5, 11.5 Hz, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C21H25ClN2O2 [M+H]+ 372.1689, found 372.1709。
实施例4 衍生物Id (X=Cl，R(n)= 4-叔丁基)的合成：
将苯环C4位的H被叔丁基取代的1-金刚烷甲酰腙(0.51 g, 1.5 mmol)、氯乙酰氯(4.5 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(34.97 g, 37 mL)中，冰浴条件下反应14 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(230 g, 230 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经乙酸乙酯重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-氯-4-(4-叔丁基苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为84.5%。m.p.: 125～127℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.40 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.37 (d, J =3.0 Hz, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.96 (s,6H), 1.74 (q, J =12.0 Hz, 6H), 1.30 (s, 9H)；
HRMS (ESI) calcd C24H31ClN2O2 [M+H]+ 414.2197, found 414.2200。
实施例5 衍生物Ie (X=Cl，R(n)= 2-甲氧基)的合成：
将苯环C2位的H被甲氧基取代的1-金刚烷甲酰腙 (0.47 g, 1.5 mmol)、氯乙酰氯(3.0 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(28.35 g, 30 mL)中，冰浴条件下反应10 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(250 g, 250 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经二氯甲烷重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-氯-4-(2-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为82.4%。m.p.: 140～141 ℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.31-7.25 (m, 1H), 7.21 (m, J =7.5,8.0 Hz, 3H), 7.04 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.93 (s,6H), 1.75 (q, J =12.5 Hz, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C21H25ClN2O3 [M+H]+ 388.1689, found 388.1709。
实施例6 衍生物If (X=Cl，R(n)= 3-甲氧基)的合成：
将苯环C3位的H被甲氧基取代的1-金刚烷甲酰腙(0.47 g, 1.5 mmol)、氯乙酰氯(3.0 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(28.35 g, 30 mL)中，冰浴条件下反应10 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(250 g, 250 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经二氯甲烷重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-氯-4-(3-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为78.7%。m.p.: 107～109 ℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.32 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J =2.0, 2.5 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.76 (q, J =12.5 Hz, 6H);
HRMS (ESI) calcd C21H25ClN2O3 [M+H]+ 388.1689, found 388.1709。
实施例7 衍生物Ig (X=Cl，R(n)=4-三氟甲基)的合成：
将苯环C4位的H被三氟甲基取代的1-金刚烷甲酰腙(0.53 g, 1.5 mmol)、氯乙酰氯(6.0 mmol)溶于丙酮(33.15 g, 42 mL)中，冰浴条件下反应12 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(280 g, 280 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经乙酸乙酯重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-氯-4-(4-三氟甲基苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为80.2%。m.p.: 137～138 ℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.68 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.85-1.69 (q, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C21H22ClF3N2O3 [M+H]+ 426.1386, found 426.1399。
实施例8 衍生物Ih (X=Cl，R(n)=2-氯)的合成：
将苯环C2位的H被氯取代的1-金刚烷甲酰腙(0.47 g, 1.5 mmol)、氯乙酰氯(3.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(28.35 g, 30 mL)中，冰浴条件下反应14 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(273 g, 273 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经二氯甲烷重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-氯-4-(2-氯苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为80.8%。m.p.: 146～148℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.42 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.35 (m, J=3.0 Hz, 1H), 7.32-7.29 (t, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.49-4.34 (q, 2H), 2.05 (s,3H), 1.92 (d, J =2.5 Hz, 6H), 1.74 (q, J =12.5 Hz, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C21H25ClN2O3 [M+H]+ 388.1689, found 388.1709。
实施例9 衍生物Ii (X=Cl，R(n)=4-氯)的合成：
将苯环C4位的H被氯取代的1-金刚烷甲酰腙(0.47 g, 1.5 mmol)、氯乙酰氯(3.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(28.35 g, 30 mL)中，冰浴条件下反应14 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(250 g, 250 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经无水乙醇重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-氯-4-(4-氯苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为85.7%。m.p.: 168～170 ℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.41-7.33 (m, 4H), 6.85 (s, 1H),4.38 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.76 (q, J =12.0 Hz, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H22Cl2N2O2 [M+H]+ 392.1131, found 392.1136。
实施例10 衍生物Ij (X=Cl，R(n)= 2-溴)的合成：
将苯环C2位的H被溴取代的1-金刚烷甲酰腙(0.54 g, 1.5 mmol)、氯乙酰氯(7.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(37.80 g, 40 mL)中，冰浴条件下反应14 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(300 g, 300 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经二氯甲烷重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-氯-4-(2-溴苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为79.8%。m.p.: 162～164℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.61 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J =7.0 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.47-4.37 (q, 2H), 2.05(s, 3H), 1.91 (d, J =2.5 Hz, 6H), 1.74 (q, J =12.5 Hz, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C24H31ClN2O2 [M+H]+ 436.0676, found 436.0721。
实施例11 衍生物Ik (X=Cl，R(n)= 3-溴)的合成：
将苯环C3位的H被溴取代的1-金刚烷甲酰腙(0.54 g, 1.5 mmol)、氯乙酰氯(3.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(37.80 g, 40 mL)中，冰浴条件下反应14 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(300 g, 300 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经二氯甲烷重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-氯-4-(3-溴苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为85.7%。m.p.: 168～170 ℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.56-7.49 (m, 2H), 7.37 (d, J =8.0Hz, 1H), 7.27 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.08 (s, 3H),1.95 (s, 6H), 1.76 (q, J =12.5 Hz, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H22BrClN2O2 [M+H]+ 436.0676, found 436.0716。
实施例12 衍生物Il (X=Cl，R(n)=3-硝基)的合成：
将苯环C4位的H被三氟甲基取代的1-金刚烷甲酰腙(0.49 g, 1.5 mmol)、氯乙酰氯(6.0 mmol)溶于四氢呋喃(36.75 g, 41 mL)中，冰浴条件下反应12 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(280 g, 280 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经无水乙醇重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-氯-4-(3-硝基苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为76.7%。m.p.: 102～104℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J =8.1 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.10 (s,3H), 1.99 (s, 6H), 1.78 (q, J =12.3 Hz, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H22ClN3O4 [M+H]+ 403.1386, found 403.1293。
实施例13 衍生物Im (X=Cl，R(n)=吡啶环)的合成：
将苯环被吡啶环取代的1-金刚烷甲酰腙(0.42 g, 1.5 mmol)、氯乙酰氯(4.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(28.35 g, 30 mL)中，冰浴条件下反应12 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(200 g, 200 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经乙酸乙酯重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-氯-4-(吡啶)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为77.5%。m.p.: 128～130℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.65 (d, J =4.5 Hz, 1H), 7.75 (m, J=1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.32 (q, J =5.0, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (s,1H), 4.43 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.94 (d, J =2.0 Hz, 6H), 1.73 (q, J =12.5Hz, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H22Cl2N2O2 [M+H]+ 392.1131 found 392.1212。
实施例14 衍生物In (X=Br，R(n)=H)的合成：
将1-金刚烷甲酰腙(0.42 g, 1.5 mmol)、溴乙酰氯(1.5 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(26.46 g, 28 mL)中，冰浴条件下反应8 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(200 g, 200 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经无水乙醇重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-溴-4-苯基-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为78.3%。m.p.: 128～129℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.46-7.37 (m, 5H), 6.88 (d, J =8.0Hz, 1H), 4.39 (d, J =1.5 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.77 (q, J =12.5 Hz, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H23BrN2O2 [M+H]+ 402.0932, found 402.0965。
实施例15 衍生物Io (X=Br，R(n)=2-甲基)的合成：
将苯环C2位的H被甲基取代的1-金刚烷甲酰腙(0.44 g, 1.5 mmol)、溴乙酰氯(4.5 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(26.46 g, 28 mL)中，冰浴条件下反应8 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(200 g, 200 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经乙酸乙酯重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-溴-4-(2-甲基苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为80.3%。m.p.: 153～155℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.31-7.26 (m, 1H), 7.21 (m, J =8.0,8.5 Hz, 3H), 7.04 (d, J =4.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.19 (d, J =1.5 Hz, 1H),2.51 (d, J =2.0 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.93 (s, 6H), 1.75 (q, J =12.5 Hz,6H)；
HRMS (ESI) calcd C21H25BrN2O2 [M+H]+ 416.1135, found 416.1202。
实施例16 衍生物Ip (X=Br，R(n)=4-甲基)的合成：
将苯环C4位的H被甲基取代的1-金刚烷甲酰腙(0.44 g, 1.5 mmol)、溴乙酰氯(4.5 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(26.46 g, 28 mL)中，冰浴条件下反应8 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(200 g, 200 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经无水乙醇重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-溴-4-(4-甲基苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为78.2%。m.p.: 143～145 ℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.30 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.38 (d, J =1.5 Hz, 1H), 4.17-4.15 (d, 1H), 2.36(s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.76 (q, J =12.5 Hz, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C19H22ClN3O2 [M+H]+ 359.1485, found 359.1487。
实施例17 衍生物Iq (X=Br，R(n)=4-三氟甲基)的合成：
将苯环C4位的H被三氟甲基取代的1-金刚烷甲酰腙(0.53 g, 1.5 mmol)、溴乙酰氯(6.0 mmol)溶于丙酮(33.15 g, 42 mL)中，冰浴条件下反应12 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(280 g, 280 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经二氯甲烷重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-溴-4-(4-三氟甲基苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为77.8%。m.p.: 140～142℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.68 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 2.09 (s,3H), 1.97 (s, 6H), 1.77 (q, J =12.5 Hz, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C21H22BrF3N2O2 [M+H]+ 470.0832, found 470.0874。
实施例18 衍生物Ir (X=Br，R(n)=2-氯)的合成：
将苯环C2位的H被氯取代的1-金刚烷甲酰腙(0.47 g, 1.5 mmol)、溴乙酰氯(3.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(28.35 g, 30 mL)中，冰浴条件下反应14 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(250 g, 250 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经无水乙醇重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-溴-4-(2-氯苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为80.9%。m.p.: 122～124 ℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.42 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.35 (m, J=3.5, 4.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J =3.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J =3.0 Hz, 1H), 4.50-4.33 (q, 1H), 4.27-4.13 (q, 1H), 2.06 (d, J =4.0 Hz, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.74(q, J =12.5 Hz, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H22BrClN2O2 [M+H]+ 436.0676, found 436.0666。
实施例19 衍生物Is (X=Br，R(n)=4-氯)的合成：
将苯环C4位的H被氯取代的1-金刚烷甲酰腙(0.47 g, 1.5 mmol)、溴乙酰氯(3.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(28.35 g, 30 mL)中，冰浴条件下反应14 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(250 g, 250 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经二氯甲烷重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-溴-4-(4-氯苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为83.2%。m.p.: 104～106℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.40-7.32 (m, 4H), 6.85 (d, 1H),4.38 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.76 (q, J =12.5 Hz, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H22BrClN2O2 [M+H]+ 436.0678, found 436.0711。
实施例20 衍生物It (X=Br，R(n)=2-溴)的合成：
将苯环C2位的H被溴取代的1-金刚烷甲酰腙(0.54 g, 1.5 mmol)、溴乙酰氯(3.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(37.80 g, 40 mL)中，冰浴条件下反应14 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(300 g, 300 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经无水乙醇和乙酸乙酯的混合溶液（体积比为1:1）重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-溴-4-(2-溴苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为82.3%。m.p.: 134～136℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.60 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.29-7.22 (q, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.42 (q, J =14.0 Hz, 1H),4.16-4.11 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.73 (q, J =12.5 Hz, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H22Br2N2O2 [M+H]+ 480.0043, found 480.0100。
实施例21 衍生物Iu (X=Br，R(n)=3-溴)的合成：
将苯环C3位的H被溴取代的1-金刚烷甲酰腙(0.54 g, 1.5 mmol)、溴乙酰氯(3.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(37.80 g, 40 mL)中，冰浴条件下反应14 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(300 g, 300 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经无水乙醇和二氯甲烷的混合溶液（体积比为2:1）重结晶，干燥得黄色固体，即为N-(3-溴-4-(3-溴苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为78.1%。m.p.: 151～154℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.53 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J =7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J =7.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H),4.16 (d, J =2.5 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.76 (q, J =12.5 Hz,6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H22Br2N2O2 [M+H]+ 480.0022, found 480.0101。
实施例22 衍生物Iv (X=Br，R(n)=3-硝基)的合成：
将苯环C3位的H被硝基取代的1-金刚烷甲酰腙(0.49 g, 1.5 mmol)、溴乙酰氯(6.0 mmol)溶于四氢呋喃(36.75 g, 41 mL)中，冰浴条件下反应12 h，TLC监测至反应结束后，向所述反应液中加入冰水(280 g, 280 mL)，析出固态产品，抽滤，水洗，粗品经乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液（体积比为2:1）重结晶，干燥得得黄色固体，即为N-(3-溴-4-(3-硝基苯基)-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺，计算其收率为80.1%。m.p.: 147～149 ℃；
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (m, J =7.5 Hz, 2H), 7.85-7.78(m, 1H), 7.62 (q, J =8.0, 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J =7.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H),4.16 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.78 (q, J =12.5 Hz, 6H)；
HRMS (ESI) calcd C20H25BrN3O4 [M+H]+ 447.0842, found 447.0874。
实施例23 Top抑制活性测试
DNA拓扑异构酶（topoisomerase）是抗肿瘤药物的重要靶点。本实验以拓扑异构酶I（Top1）作靶标酶, 将实施例1～22中合成的N-(3-卤代-4-取代苯基-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺类化合物标记为待测化合物，采用DNA松散实验测试了待测化合物对Top1的抑制活性，待测化合物的测试浓度为50 μM。50 μM待测化合物的配制过程为：待测化合物用DMSO溶剂溶解形成浓度为50 μM的溶液。
具体实验过程如下：反应系统体积20 μL：0.2 μg/μL负超螺旋型质粒p322 DNA 1μL, 0.5 μg/μL的Top1 1μL，50 μM 待测化合物1 μL，缓冲溶液：（20 mM Tris, pH 7.5,0.1 mM EDTA, 10 mM MgCl2, 100 mM KCl, 50 μg/mL acetylated BSA）补足体积。配置好样品后，在37 ℃下孵育半个小时。孵育完毕后加入4 μL6×Loading buffer 混合，加入0.8%琼脂糖凝胶的样品孔中，4.6 V/cm电泳1.5小时。电泳结束后，将琼脂糖凝胶放入1×gel red 的水溶液中染色0.5小时，照相。
以喜树碱（CPT）为阳性对照药剂，按照上述同样的方法测试50 μM阳性对照药剂CPT对Top1的抑制活性。根据50 μM待测化合物和50 μM阳性对照药剂的测试结果，用Fluor-S multimager凝胶成像系统半定量待测化合物的抑制率。所得数据相对于阳性对照CPT抑制活性, 半定量表达如下: ++++, 表示80%以上的活性; +++表示40%到79%之间; ++表示10%到39%之间; +, 表示小于10%的活性. 每个实验至少重复两次.
测试结果如表1所示。
表1 50μM浓度下化合物Ia~Iv的Top1的抑制活性
Figure 539689DEST_PATH_IMAGE003
Figure 879053DEST_PATH_IMAGE004
实验结果表明，50μM浓度下，本发明实施例所示的22个新颖的N-(3-卤代-4-取代苯基-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺类化合物均对Top1均表现出一定程度的抑制活性，其中化合物Ib、Ii、In、Ip、Is、Iu的抑制活性为“++”，化合物Im的活性最好，其对Top1抑制活性显示为“+++”，可作为药物先导进行进一步优化。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也仅仅于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。

Claims (11)

1.一种金刚烷甲酰胺类化合物，即N-(3-卤代-4-取代苯基-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺类化合物，其特征在于其结构如式（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式（I）中，苯环上的H被取代基R单取代或不被取代；n为0或1，n=0时，表示苯环上的H不被取代；n=1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；所述取代基R为C1~C4的烷基、C1~C2的烷氧基、C1~C4的卤代烷基、卤素、硝基或吡啶基；所述取代基X为卤素。
2.根据权利要求1所述的一种金刚烷甲酰胺类化合物，其特征在于取代基R为甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、Cl、Br、硝基或吡啶基；取代基X为Cl、Br。
3.根据权利要求1所述的一种金刚烷甲酰胺类化合物，其特征在于所述R(n)为氢、2-甲氧基、4-甲基、4-叔丁基、2-溴、2-甲基、3-溴、3-甲氧基、4-三氟甲基、4-氯、3-硝基、2-氯、吡啶环；X为Cl、Br。
4.一种根据权利要求1所述的金刚烷甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于将如式（II）所示的1-金刚烷甲酰腙、如式(III)所示的卤代乙酰氯溶于有机溶剂中，冰浴条件下反应，TLC监测至反应结束后，反应液经后处理制得如式(I)所示的N-(3-卤代-4-取代苯基-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺类化合物；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，
式（Ⅱ）中，苯环上的H被取代基R单取代或不被取代；n为0或1，n=0时，表示苯环上的H不被取代；n=1时，表示苯环上的H被取代基R取代；所述取代基R为C1~C4的烷基、C1~C2的烷氧基、C1~C4的卤代烷基、卤素、硝基或吡啶基；式（III）中，所述取代基X为卤素。
5.根据权利要求4所述的金刚烷甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于如式(Ⅱ)所示的1-金刚烷甲酰腙与如式(Ⅲ)所示的卤代乙酰氯的摩尔比为1 : 1～5。
6.根据权利要求4所述的金刚烷甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃；如式(Ⅱ)所示的1-金刚烷甲酰腙与有机溶剂的质量比为1 : 50～80。
7.根据权利要求4所述的金刚烷甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于冰浴条件下的反应时间为5~20 h。
8.根据权利要求4所述的金刚烷甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
9.根据权利要求4所述的金刚烷甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于后处理的步骤为：向反应液中加入一定量的冰水，析出固态产品，抽滤，水洗，所得粗品经重结晶制得如式（I）所示的N-(3-卤代-4-取代苯基-2-氮杂环丁酮-1-基)金刚烷甲酰胺类化合物。
10.根据权利要求9所述的金刚烷甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于如式(Ⅱ)所示的1-金刚烷甲酰腙与后处理过程中的冰水的质量比为1 : 300～700；重结晶溶剂为乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或两种以上的混合液。
11.根据权利要求1所述的金刚烷甲酰胺类化合物作为Top1抑制剂在制备TOP1 抗肿瘤药物中的应用。
CN201911070965.7A 2019-11-05 2019-11-05 一种金刚烷甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 Active CN110790677B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911070965.7A CN110790677B (zh) 2019-11-05 2019-11-05 一种金刚烷甲酰胺类化合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911070965.7A CN110790677B (zh) 2019-11-05 2019-11-05 一种金刚烷甲酰胺类化合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110790677A CN110790677A (zh) 2020-02-14
CN110790677B true CN110790677B (zh) 2022-04-29

Family

ID=69442793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911070965.7A Active CN110790677B (zh) 2019-11-05 2019-11-05 一种金刚烷甲酰胺类化合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110790677B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101018784A (zh) * 2004-09-15 2007-08-15 诺瓦提斯公司 作为激酶抑制剂的二环酰胺
CN102858765A (zh) * 2010-04-30 2013-01-02 阿斯特克斯治疗有限公司 吡唑基喹唑啉激酶抑制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101018784A (zh) * 2004-09-15 2007-08-15 诺瓦提斯公司 作为激酶抑制剂的二环酰胺
CN102858765A (zh) * 2010-04-30 2013-01-02 阿斯特克斯治疗有限公司 吡唑基喹唑啉激酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN110790677A (zh) 2020-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Abdel-Mohsen et al. Novel benzimidazole–pyrimidine conjugates as potent antitumor agents
Eswaran et al. New quinoline derivatives: Synthesis and investigation of antibacterial and antituberculosis properties
CA2908542C (en) Novel compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same
Shi et al. Synthesis and crystal structure of 6-fluoro-3-hydroxypyrazine-2-carboxamide
CN107674083B (zh) 一种含哒嗪酮结构的l-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法及其应用
CN105377819B (zh) 制备苯并咪唑衍生物的方法
CN106432247B (zh) 含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物、制备方法及其应用
WO2017016410A1 (zh) 抗肿瘤药物ap26113的制备方法
CN113121521A (zh) 6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用
CN114539267B (zh) 一种吴茱萸碱衍生物及其应用
Fan et al. Synthesis and antiproliferative activity of D-ring substituted steroidal benzamidothiazoles
CN110790677B (zh) 一种金刚烷甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN105646546B (zh) 酸敏感型的喜树碱‑20位酯衍生物及其抗肿瘤应用
Rathod et al. Synthesis, molecular docking and biological evaluation of new quinoline analogues as potent anti-breast cancer and antibacterial agents
CN110054577B (zh) 一类含脲和硫脲结构的化合物、合成方法及其应用
CN110172058B (zh) 7-氮杂螺[5.6]十二烷-10-酮类化合物及其制备方法与用途
Moustafa et al. Design, synthesis, biological and molecular docking studies of some o-hydroxycyanopyridine derivatives
CN111057004A (zh) 一种n-邻取代苯基苯甲酰胺-4-甲氨基吖啶类化合物及其制备方法和用途
Ganduri et al. Structural and biological evaluation of halogen derivatives of 1, 9-pyrazoloanthrones towards the design of a specific potent inhibitor of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
CN108794408B (zh) 嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
CN104045599B (zh) 2-氨基-3-芳基喹啉衍生物的制备方法
CN110642864A (zh) 含吡唑结构的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物及其制备方法与应用
CN110746431B (zh) 对甲巯基苯基取代含吡唑结构的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物及其制备方法与应用
CN110423216B (zh) 一种2-(1-金刚烷甲酰胺基)乙基甲酸酯类化合物及其制备方法和应用
CN107805221A (zh) 一种制备1h‑吲唑衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
OL01 Intention to license declared