CN108794408B - 嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。所述的嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物的结构通式具体如下：
Figure DDA0001739856430000011
本发明化合物对人肺癌H460细胞、宫颈癌Hela细胞、人卵巢癌OVCAR3细胞均有一定的抑制活性。在合成过程中，简化了合成步骤，对未来工业生产提供可能。

Description

嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。
背景技术
现阶段，临床上治疗癌症的方式主要有四种：手术治疗、放射线治疗、化学药物治疗、免疫治疗。与其他三种方法相比，化学药物治疗一般是无痛的，并且对癌细胞的杀伤力是其他治疗癌症的手段所难以达到的。但多数的化疗药物并不具有专一性，在杀死癌细胞的同时，会对肿瘤周围的正常组织细胞造成损伤，这些组织通常在化疗后可以自行修复。所以，寻找靶向性强、高效、安全的抗肿瘤药物已经成为全球医药研发者研究的热点之一。
传统的抗癌药物筛选靶点多是检验物质对肿瘤细胞的直接毒性，由此得到的药物大多是毒性的，除了杀死肿瘤细胞外，对机体正常组织系统也有很大的毒副作用，影响治疗效果，难以达到根治肿瘤的目的。胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)是DNA合成的关键酶,也是5-FU为基础化疗的靶向酶。TS基因多态性可能导致酶活性或功能的改变,从而改变个体对肿瘤的易感性以及肿瘤患者对化疗药物的敏感性。
申请人已有大量的数据证明嘧啶类化合物具有良好的抗肿瘤效果，例如专利201611205794.0、专利201711009523.2。其中，嘧啶酰基肼类抗肿瘤化合物对人卵巢癌细胞OVCAR3具有更优秀的抑制能力。
申请人通过设计的嘧啶酰基肼类抗肿瘤化合物的结构特点，引进新基团——脲结构替代双酰基肼结构，以期得到一种更具抗肿瘤效果的全新化合物，并未见到相关结构的报道。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用；药理研究显示，本发明化合物对人肺癌H460细胞、宫颈癌Hela细胞、人卵巢癌OVCAR3细胞均有一定的抑制活性。并且与以往我们团队专利的嘧啶酰基肼类抗肿瘤化合物(专利201711009523.2)相比，对人卵巢癌OVCAR3细胞更具有优异的抗增殖能力。
为了实现上述目的，本发明提供的嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物的结构通式为具体如下。
Figure BDA0001739856410000021
其中，a苯环上相对脲基团的氨基取代为2位、3位或4位；b苯环R基团取代为2位、3位或4位单取代或双取代的甲基、氟原子、氯原子、或溴原子。
化合物的结构选自下述任意一种，但不仅限于以下化合物，只要化合物结构式满足通式，均为本发明的限定范围。
N'-(2-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A1；
N'-(3-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A2；
N'-(4-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A3；
N'-(2-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A4；
N'-(3-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A5；
N'-(4-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A6；
N'-(2-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A7；
N'-(3-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A8；
N'-(4-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A9；
N'-(2-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A10；
N'-(3-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A11；
N'-(4-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A12；
N'-(2-氯苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A13；
N'-(3-氯苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A14；
N'-(4-氯苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A15；
N'-(2-氟苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A16；
N'-(3-氟苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A17；
N'-(4-氟苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A18；
N'-(2-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A19；
N'-(3-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A20；
N'-(4-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A21；
N'-(2-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A22；
N'-(3-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A23；
N'-(4-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A24；
N'-(2-氟苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A25；
N'-(3-氟苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A26；
N'-(4-氟苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A27。
为了实现上述目的，本发明还提供所述嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物的制备方法。
具体的，上述嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物的制备通法包括如下步骤。
步骤1、在25-40℃条件下，1倍量(摩尔用量)尿嘧啶溶于2-4倍量的SOCl2，活化1.5-3小时后，再与3倍量氯磺酸，于50-65℃条件下反应4-5小时后，升高温度到70-90℃，反应5-8h；将反应液加入冰水中，抽滤，得到尿嘧啶-5-磺酰氯白色固体。
步骤2、在0℃条件下，将1倍量n-硝基苯甲酰肼(n为2、3或4)溶于二氯甲烷中，再加入2-5倍量亚硝酸钠水溶液后滴加2-5倍量稀盐酸溶液，反应1-2小时左右分液处理得到n-硝基苯酰基叠氮。
步骤3、在65-80℃条件下，将干燥的1倍量n-硝基苯酰基叠氮溶于3-5倍量的四氯化碳或1，2-二氯甲烷中，与1-2.5倍量R基团取代的苯胺(R为2,3或4位取代的甲基、氟原子、氯原子或溴原子)，反应生成R基团取代的N-(n-硝基苯基)-N'-苯基-脲(n为2、3或4)。
步骤4、在0-40℃条件下，将N-(n-硝基苯基)-N'-苯基-脲溶于3-5倍量的甲醇中，加入2-4倍量锌粉和1-2倍量稀盐酸，反应1-5小时后，得到R基团取代的N-(n-氨基苯基)-N'-苯基-脲。
步骤5、在0-40℃条件下，R基团取代的N-(n-氨基苯基)-N'-苯基-脲与1倍量尿嘧啶-5-磺酰氯溶于3倍量DMF溶剂中，并加入1-3倍量吡啶，反应1-5小时后，得到目标化合物。
一种药物组合物，该药物组合物包括所述的嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，及药学上可接受的载体。
本发明所述的嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用；所述的抗肿瘤药物为抑制人肺癌H460细胞、人宫颈癌Hela细胞或人卵巢癌OVCAR3的药物。
本发明的技术效果。
本发明的化合物在体外抗肿瘤活性试验中具有显著效果；本发明的设计过程中，对胸苷酸合成酶抑制剂(嘧啶类似物和叶酸抑制剂)的药效特点进行分析，通过拼合原理设计一系列具有二者共同生物作用的全新化合物，大大提高了生物利用度，降低耐药可能，更好的提高了抗肿瘤效果。在合成过程中，简化了合成步骤，对未来工业生产提供可能。
附图说明
图1为N'-(n-R取代苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲与N'-(n-R取代苯甲酰基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼在相同取代基条件下对人卵巢OVCAR3细胞的抗增殖能力的比较。
图2为N'-(n-R取代苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲与N'-(n-R取代苯甲酰基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼在相同取代基条件下对人卵巢OVCAR3细胞的抗增殖能力的比较。
图3为N'-(n-R取代苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲与N'-(n-R取代苯甲酰基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯甲酰肼。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。并且所有化合物均由此方法合成，仅取代基团不同。
实施例1
N'-(2-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A1的制备。
a.尿嘧啶-5-磺酰氯的制备：在25-40℃条件下，于100mL反应瓶中加入尿嘧啶(5g,44.63mmoL)，氯化亚砜(15ml,89.26mmoL)，活化1.5-3小时，加氯磺酸(25g,133.89mmoL)于50-65℃反应4-5h，70-90℃继续反应5-8h；将反应液加入冰水中，析出沉淀，抽滤，多次水洗，50℃干燥，得白色固体4.50g，收率：70％。
b.在0℃条件下，于100mL反应瓶中将3-硝基苯甲酰肼(5.00g,27.60mmol)溶于二氯甲烷中，再加入亚硝酸钠(3.81g,55.20mmol)水溶液后滴加稀盐酸(2.01g,55.20mmol)，反应1-2小时左右分液处理50℃干燥得3-硝基苯酰基叠氮黄色固体(5.00g,26.05mmol)，收率94.28％。
c.：在65-80℃条件下，于100mL反应瓶中将3-硝基苯酰基叠氮(5.00g,26.05mmol)溶于四氯化碳或1，2-二氯甲烷中，与2-甲基苯胺(2.79g,26.05mmol)，反应生成N-(3-硝基苯基)-N'-(2-甲苯基)-脲(6.00g,22.12mmol)。干燥得白色固体,收率：84.99％。
d.在0-40℃条件下，于100mL反应瓶中将N-(3-硝基苯基)-N'-(2-甲苯基)-脲(6.00g,22.12mmol)溶于甲醇中，加入锌粉(2.89g,44.24mmol)和稀盐酸(4.03,110.59mmol)，反应1-5小时后，得到N-(3-氨基苯基)-N'-(2-甲苯基)-脲(4.00g,16.58mmol),收率74.95％.
e.在0-40℃条件下，于100mL反应瓶中加入N-(3-氨基苯基)-N'-(2-甲苯基)-脲(4.00g,16.58mmol)与尿嘧啶-5-磺酰氯(3.49,16.58mmol)，溶于DMF溶剂中，并加入吡啶(3.93g,49.72mmol)，反应1-5小时后，得到目标化合物(5.00g,12.04mmol),收率72.60％.。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.57(br.s.,1H),10.10(br.s.,1H),9.09(s,1H),8.04(s,1H),7.89(s,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.18-7.12(m,4H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),6.71(d,J＝7.7Hz,1H),2.24(s,3H)MS(ESI,m/z):414.40[M-H]-。
实施例2
N'-(3-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A2的制备
a.尿嘧啶-5-磺酰氯的制备：在25-40℃条件下，于100mL反应瓶中加入尿嘧啶(5g,44.63mmoL)，氯化亚砜(15ml,89.26mmoL)，活化1.5-3小时，加氯磺酸(25g,133.89mmoL)于50-65℃反应4-5h，70-90℃继续反应5-8h；将反应液加入冰水中，析出沉淀，抽滤，多次水洗，50℃干燥，得白色固体4.50g，收率：70％。
b.在0℃条件下，于100mL反应瓶中将3-硝基苯甲酰肼(5.00g,27.60mmol)溶于二氯甲烷中，再加入亚硝酸钠(3.81g,55.20mmol)水溶液后滴加稀盐酸(2.01g,55.20mmol)，反应1-2小时左右分液处理50℃干燥得3-硝基苯酰基叠氮黄色固体(5.00g,26.05mmol)，收率94.28％。
c.：在65-80℃条件下，于100mL反应瓶中将3-硝基苯酰基叠氮(5.00g,26.05mmol)溶于四氯化碳或1，2-二氯甲烷中，与3-甲基苯胺(2.79g,26.05mmol)，反应生成N-(3-硝基苯基)-N'-(3-甲苯基)-脲(6.00g,22.12mmol)。干燥得白色固体,收率：84.99％。
d.在0-40℃条件下，于100mL反应瓶中将N-(3-硝基苯基)-N'-(3-甲苯基)-脲(6.00g,22.12mmol)溶于甲醇中，加入锌粉(2.89g,44.24mmol)和稀盐酸(4.03,110.59mmol)，反应1-5小时后，得到N-(3-氨基苯基)-N'-(3-甲苯基)苯脲(4.00g,16.58mmol),收率74.95％.
e.在0-40℃条件下，于100mL反应瓶中加入N-(3-氨基苯基)-N'-(3-甲苯基)-脲(4.00g,16.58mmol)与尿嘧啶-5-磺酰氯(3.49,16.58mmol)，溶于DMF溶剂中，并加入吡啶(3.93g,49.72mmol)，反应1-5小时后，得到目标化合物(4.50g,11.34mmol),收率70.09％.。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.84(d,J＝5.3Hz,1H),11.62(s,1H),10.12(s,1H),9.04(s,1H),8.88(s,1H),8.05(br.s.,1H),7.34(s,1H),7.31-7.21(m,2H),7.21-7.06(m,3H),6.78(d,J＝7.3Hz,1H),6.70(d,J＝7.5Hz,1H),2.28(s,3H)MS(ESI,m/z):414.40[M-H]-。
实施例3
N'-(4-甲苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A3制备如实施例1
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.81(br.s.,1H),11.62(br.s.,1H),10.13(br.s.,1H),8.70(br.s.,1H),8.52(br.s.,1H),8.05(br.s.,1H),7.57-7.22(m,3H),7.20-6.91(m,4H),6.70(d,J＝7.3Hz,1H),2.24(s,3H)MS(ESI,m/z):414.40[M-H]-。
实施例4
N'-(2-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A4制备如实施例1
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.95(d,J＝4.2Hz,1H),11.62(s,1H),10.17(s,1H),9.97(br.s.,1H),8.52(s,1H),8.16(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),8.06(d,J＝5.7Hz,1H),7.44(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),7.37(s,1H),7.33-7.25(m,1H),7.20-7.10(m,2H),7.03(dt,J＝1.6,7.7Hz,1H),6.72(td,J＝1.6,7.7Hz,1H)MS(ESI,m/z):434.80[M-H]-。
实施例5
N'-(3-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A5的制备如实施例1
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.93(br.s.,1H),11.62(s,1H),10.15(s,1H),9.83(br.s.,1H),9.57(br.s.,1H),8.06(br.s.,1H),7.67(s,1H),7.37(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.17-7.09(m,2H),7.00(dd,J＝1.9,7.4Hz,1H),6.71(d,J＝7.9Hz,1H)MS(ESI,m/z):434.80[M-H]-。
实施例6
N'-(4-氯苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A6的制备如实施例1
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.91(d,J＝2.9Hz,6H),11.62(s,1H),10.15(s,1H),9.57(s,1H),9.42(s,1H),8.06(d,J＝4.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.40-7.36(m,1H),7.35-7.28(m,2H),7.20-7.11(m,1H),7.11-7.04(m,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H)MS(ESI,m/z):434.80[M-H]-。
实施例7
N'-(2-氟苯基)-3-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A7的制备如实施例1
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.85(br.s.,1H),11.62(br.s.,1H),10.17(s,1H),9.31(br.s.,1H),8.59(br.s.,1H),8.18(t,J＝7.9Hz,1H),8.06(br.s.,1H),7.34(br.s.,1H),7.23(t,J＝9.4Hz,1H),7.17-7.10(m,3H),7.00(d,J＝5.1Hz,1H),6.73(d,J＝7.3Hz,1H)MS(ESI,m/z):418.20[M-H]-。
实施例8
N'-(2-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A10的制备
a.尿嘧啶-5-磺酰氯的制备：在25-40℃条件下，于100mL反应瓶中加入尿嘧啶(5g,44.63mmoL)，氯化亚砜(15ml,89.26mmoL)，活化1.5-3小时，加氯磺酸(25g,133.89mmoL)于50-65℃反应4-5h，70-90℃继续反应5-8h；将反应液加入冰水中，析出沉淀，抽滤，多次水洗，50℃干燥，得白色固体4.50g，收率：70％。
b.在0℃条件下，于100mL反应瓶中将2-硝基苯甲酰肼(5.00g,27.60mmol)溶于二氯甲烷中，再加入亚硝酸钠(3.81g,55.20mmol)水溶液后滴加稀盐酸(2.01g,55.20mmol)，反应1-2小时左右分液处理50℃干燥得2-硝基苯酰基叠氮黄色固体(5.00g,26.05mmol)，收率94.28％。
c.在65-80℃条件下，于100mL反应瓶中将2-硝基苯酰基叠氮(5.00g,26.05mmol)溶于四氯化碳或1，2-二氯甲烷中，与2-甲基苯胺(2.79g,26.05mmol)，反应生成N-(2-硝基苯基)-N'-(2-甲苯基)-脲(6.00g,22.12mmol)。干燥得白色固体,收率：84.99％。
d.在0-40℃条件下，于100mL反应瓶中将N-(2-硝基苯基)-N'-(2-甲苯基)-脲(6.00g,22.12mmol)溶于甲醇中，加入锌粉(2.89g,44.24mmol)和稀盐酸(4.03,110.59mmol)，反应1-5小时后，得到N-(2-氨基苯基)-N'-(2-甲苯基)-脲(4.00g,16.58mmol),收率74.95％.
e.在0-40℃条件下，于100mL反应瓶中加入N-(2-氨基苯基)-N'-(2-甲苯基)-脲(4.00g,16.58mmol)与尿嘧啶-5-磺酰氯(3.49,16.58mmol)，溶于DMF溶剂中，并加入吡啶(3.93g,49.72mmol)，反应1-5小时后，得到目标化合物(5.50g,12.94mmol),收率78.81％.。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.87(br.s.,1H),11.77(s,1H),9.37(s,1H),9.05(s,1H),8.53(s,1H),7.81(s,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.22-7.13(m,3H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.02-6.95(m,2H),2.29(s,3H)MS(ESI,m/z):414.40[M-H]-。
实施例9
N'-(3-甲苯基)-2-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A11的制备如实施例8
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.54(br.s.,1H),9.18(br.s.,1H),8.75(br.s.,1H),8.02(br.s.,1H),7.88(br.s.,1H),7.32(d,J＝19.1Hz,2H),7.17(br.s.,2H),7.02-6.87(m,2H),6.79(br.s.,1H),2.29(br.s.,3H)MS(ESI,m/z):414.40[M-H]-。
实施例10
N'-(2-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A19的制备
a.尿嘧啶-5-磺酰氯的制备：在25-40℃条件下，于100mL反应瓶中加入尿嘧啶(5g,44.63mmoL)，氯化亚砜(15ml,89.26mmoL)，活化1.5-3小时，加氯磺酸(25g,133.89mmoL)于50-65℃反应4-5h，70-90℃继续反应5-8h；将反应液加入冰水中，析出沉淀，抽滤，多次水洗，50℃干燥，得白色固体4.50g，收率：70％。
b.在0℃条件下，于100mL反应瓶中将4-硝基苯甲酰肼(5.00g,27.60mmol)溶于二氯甲烷中，再加入亚硝酸钠(3.81g,55.20mmol)水溶液后滴加稀盐酸(2.01g,55.20mmol)，反应1-2小时左右分液处理50℃干燥得4-硝基苯酰基叠氮类黄色固体(5.40g,26.85mmol)，收率96.18％。
c.：在65-80℃条件下，于100mL反应瓶中将4-硝基苯酰基叠氮(5.00g,26.05mmol)溶于四氯化碳或1，2-二氯甲烷中，与2-甲基苯胺(2.79g,26.05mmol)，反应生成N-(4-硝基苯基)-N'-(2-甲苯基)-脲(6.50g,24.35mmol)。干燥得白色固体,收率：90.00％。
d.在0-40℃条件下，于100mL反应瓶中将N-(4-硝基苯基)-N'-(2-甲苯基)-脲(6.00g,22.12mmol)溶于甲醇中，加入锌粉(2.89g,44.24mmol)和稀盐酸(4.03,110.59mmol)，反应1-5小时后，得到N-(4-氨基苯基)-N'-(2-甲苯基)-脲(5.20g,17.28mmol),收率80.15％.
e.在0-40℃条件下，于100mL反应瓶中加入N-(4-氨基苯基)-N'-(2-甲苯基)-脲(4.00g,16.58mmol)与尿嘧啶-5-磺酰氯(3.49,16.58mmol)，溶于DMF溶剂中，并加入吡啶(3.93g,49.72mmol)，反应1-5小时后，得到目标化合物(6.00g,13.34mmol),收率80.10％.。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.74(br.s.,1H),11.61(s,1H),9.78(s,1H),9.40(br.s.,1H),8.16(br.s.,1H),7.94(d,J＝6.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),7.20-7.07(m,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.96-6.86(m,1H),2.24(s,3H)MS(ESI,m/z):414.40[M-H]-。
实施例11
N'-(3-甲苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A20的制备如实施例10
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.70(br.s.,1H),11.62(s,1H),9.82(s,1H),8.68(s,1H),8.64(s,1H),7.96(br.s.,1H),7.35-7.32(m,2H),7.27(s,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),7.05-7.00(m,2H),6.77(d,J＝7.3Hz,1H),2.26(s,3H)MS(ESI,m/z):414.40[M-H]-。
实施例12
N'-(2-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A22的制备如实施例10
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.87(d,J＝5.1Hz,1H),11.63(s,1H),9.96(br.s.,1H),9.84(s,1H),8.53(s,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(d,J＝6.1Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.07-7.02(m,2H)MS(ESI,m/z):434.80[M-H]-。
实施例13
N'-(3-氯苯基)-4-(尿嘧啶-5-磺酰胺基)苯脲A23的制备如实施例10
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.76(br.s.,1H),11.62(s,1H),9.84(s,1H),9.48(br.s.,1H),9.22(br.s.,1H),7.96(s,1H),7.69(s,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.31-7.24(m,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),7.00(br.s.,2H)MS(ESI,m/z):434.80[M-H]-。
实施例14体外抗肿瘤活性实验。
本发明部分化合物的药效学试验及结果；对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制实验，试验方法采用常规的MTT法。
肿瘤细胞的培养：细胞株选用H460(人肺癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)，人卵巢癌(OVCAR3细胞)以RPMI1640+10％FBS+双抗(青霉素100单位/ml，链霉素100μg/ml)的培养液培养。
样品配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入培养基(-)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的培养基(-)稀释。最终浓度分别为：10μM、5μM、2.5mM、1.25μM、0.625μM。以依托泊苷(Etoposide)作为对照。
细胞增殖抑制的测试方法：96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱内。24小时后，分别加入样品液和对照品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用24小时。每孔加入5mg/ml的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑翁溴)化物)溶液20μl，作用4小时后加入溶解液DMSO，150μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值，计算本数抑制浓度IC50。
实验结果，见表1。从实验结果可以看出，本专利设计并合成的化合物与阳性药依托泊苷对比，抑制活性均高于依托泊苷，说明本专利设计并合成的化合物对这三种癌细胞均有良好的体外增殖抑制活性。
表1样品对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制活性IC50值。
Figure BDA0001739856410000131
Figure BDA0001739856410000141
实施例15
对本发明的化合物和以往我们团队嘧啶酰基肼类抗肿瘤化合物(专利201711009523.2)在相同取代基条件下对人卵巢癌OVCAR3细胞进行了肿瘤细胞增殖抑制实验，试验方法采用常规的MTT法如实例14。
结果如图1，图2，图3为本专利设计合成的嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物与以往我们团队嘧啶酰基肼类抗肿瘤化合物(专利201711009523.2)在相同取代基条件下对人卵巢癌OVCAR3细胞的抗增殖能力的比较。
以上实验数据显示，本发明中的化合物具有较好体外抗肿瘤活性，并且与以往的嘧啶酰基肼类抗肿瘤化合物相比更具抗增殖能力，更具有深入研究和开发新的抗肿瘤药物的价值，也为新药研发提供了更开阔的思路。

Claims (1)

1.一种嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，所述的嘧啶苯脲类抗肿瘤化合物的结构通式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
，其中a苯环上相对脲基团的氨基取代为2位、3位或4位；b苯环R基团取代为2位、3位或4位单取代的甲基、氟原子、氯原子、或溴原子，该制备方法包括以下步骤：
步骤1、在25-40℃条件下，1倍摩尔用量尿嘧啶溶于2-4倍量的SOCl2 ，活化1.5-3小时后，再与3倍量氯磺酸，于50-65℃条件下反应4-5小时后，升高温度到70-90℃，反应5-8h；将反应液加入冰水中，抽滤，得到尿嘧啶-5-磺酰氯白色固体；
步骤2、在0℃条件下，将1倍量n-硝基苯甲酰肼溶于二氯甲烷中，n为2、3或4，再加入2-5倍量亚硝酸钠水溶液后滴加2-5倍量稀盐酸溶液，反应1-2小时左右分液处理得到n-硝基苯酰基叠氮；
步骤3、在65-80℃条件下，将干燥的1倍量n-硝基苯酰基叠氮溶于3-5倍量的四氯化碳或1，2-二氯甲烷中，与1-2.5倍量R基团取代的苯胺，R为2,3或4位取代的甲基、氟原子、氯原子或溴原子，反应生成R基团取代的N-(n-硝基苯基)-N'-苯基-脲，n为2、3或4；
步骤4、在0-40℃条件下，将N-(n-硝基苯基)-N'-苯基-脲溶于3-5倍量的甲醇中，加入2-4倍量锌粉和1-2倍量稀盐酸，反应1-5小时后，得到R基团取代的N-(n-氨基苯基)-N'-苯基-脲；
步骤5、在0-40℃条件下，R基团取代的N-(n-氨基苯基)-N'-苯基-脲与1倍量尿嘧啶-5-磺酰氯溶于3倍量DMF溶剂中，并加入1-3倍量吡啶，反应1-5小时后，得到目标化合物。
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