CN104797565A - 新的苯磺酰胺噻唑化合物 - Google Patents

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CN104797565A CN201380058629.5A CN201380058629A CN104797565A CN 104797565 A CN104797565 A CN 104797565A CN 201380058629 A CN201380058629 A CN 201380058629A CN 104797565 A CN104797565 A CN 104797565A
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R·巴洛蒂
R·本赫达
M·塞雷佐
M·迪卡
J-P·乔利
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite de Nice Sophia Antipolis UNSA
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Abstract

本发明涉及通式(1)的化合物，其中R1表示包含一个或两个稠合的环的C6-C10芳基，其中2-5个碳原子可被选自O、S和NR6的杂原子替代，并且最终被5-11个选自以下的取代基取代：R6、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、OCOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NR6COR7、(CH2)p-NR6R7、(CH2)p-OR6和(CH2)pSR6，以及，如果合适，它们的药学上可接受的盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物或其同位素变体。所述化合物可用于治疗癌症。

Description

新的苯磺酰胺噻唑化合物
技术领域
本发明涉及对于治疗癌症具有活性的新的苯磺酰胺噻唑化合物。
背景技术
衍生自黑色素细胞转化的皮肤黑色素瘤在年轻成年人中是最致命的癌症之一。在过去的几十年间，其发病率以惊人的速率提高。黑色素瘤具有高侵染和快速转移至其它器官的能力。由于化疗或免疫疗法的各种方案未显示出真正的生存帮助，转移性黑色素瘤的预后极差。实际上，在神经节转移性阶段，预测显著劣化，5年后的存活率为50％。在内脏转移阶段，预测为灾难性的，存活中值为6个月。因此，仅占皮肤癌的5％的黑色素瘤占与这种类型癌症相关的死亡的80％。其发病率每十年加倍(在2007年，在法国，10000个新的病例)，黑色素瘤构成公众健康的实际问题。最后，即使近来使用威罗菲尼(vemurafenib)和达拉菲尼(dabrafenib)(为B-Raf路径的两种抑制剂)得到了令人鼓舞的结果，应答仍为暂时的。实际上，威罗菲尼(vemurafenib)和达拉菲尼(dabrafenib)仅靶向在B-Raf(约50％的转移性黑色素瘤)上突变的黑色素瘤。遗憾的是，在短时间的消退后，在所有情况下，黑色素瘤对药物获得抗性并且转移再次发展，仅提高患者生命预期约2个月。鉴定这些抗性机理现在是众多研究的主题，但是没有研究设法清楚地鉴定涉及的机理。
近来，开发能激活患者的免疫应答的抗-CTLA4抗体伊匹单抗(ipilimumab)用于治疗黑色素瘤。然而，该方法提供患者目标应答仅10-15％。
因此，鉴定新的候选分子是开发特异性生物疗法的主要目的。
本发明的发明人最初对用于治疗2型糖尿病的噻唑烷二酮(TZD)的分子家族感兴趣。PPARγ对葡萄糖代谢的影响由核受体PPARγ的激活介导。
本发明人先前已显示一些TZD在黑色素瘤的体外以及体内模型中导致细胞的大量死亡，与PPARγ的激活无关。
综上所述，本发明人合成和鉴定了衍生自TZD的化合物家族，其导致黑色素瘤细胞的生存能力丧失。
因此，本发明的化合物在黑色素瘤的体外以及体内模型中显示出高的潜能。有趣地，虽然本发明的化合物呈现与达拉菲尼(dabrafenib)的结构类似性，但是它们的信号路径和它们的作用机理与达拉菲尼(dabrafenib)完全不同。
此外，本发明的化合物呈现出对若干其它癌症(即，前列腺、乳腺和结肠)也有效，指示这些分子在所有类型的癌症中可能具有活性。
发明内容
本发明涉及以下通式的苯磺酰胺噻唑化合物：
其中，Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、R1-R5和n具有以下指示的含义，及其制备方法、含有所述化合物的组合物以及这样的衍生物的用途。
具体实施方式
本发明涉及通式(1)的化合物：
其中，
Q1-Q5相同或不同，表示CR6，
R1表示包含一个或两个稠合的环的C6-C10芳基，其中2-5个碳原子可被选自O、S、N和NR6的杂原子替代，并且最终被5-11个选自以下的取代基取代：R6、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、OCOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NR6COR7、(CH2)p-NR6R7、(CH2)p-OR6和(CH2)pSR6，
R2为SO2R1或R6，
R3和R4相同或不同，选自COR8和R6，
R5表示R6、芳基、OR6、SR6、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7和NHCOR6，
R6和R7相同或不同，表示H或烷基，
R8选自H、烷基、环烷基、芳基、烷基芳基，其中芳基可被1-4个相同或不同的R5取代基取代，
或者R8表示(CH2)q-NR6R7，
p表示0-6的整数，
q表示0-6的整数，
其中噻唑基相对于磺酰胺基在间位或对位与6元基团连接，并且其中噻唑基相对于S原子在α或β位与6元基团连接，
排除以下化合物：
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-2-羟基-苯甲酰胺，
2-(乙酰氧基)-N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-苯甲酰胺，
3-氯-N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-苯甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-1-羟基-2-萘甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-3-羟基-2-萘甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[3-(2-氨基-4-噻唑基)苯基]-4-氯-苯磺酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-苯甲酰胺，
2-氯-N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-苯甲酰胺，
4-氯-N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-苯甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-4-甲氧基苯甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-3-甲基-苯甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-4-甲基-苯甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-4-硝基-苯甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-4-甲基-苯甲酰胺，
或者，如果合适，它们的药学上可接受的盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物或其同位素变体。
优选的一组包含通式(2)的化合物，
其中，Q1-Q5、R2、R3和R4如上定义，并且R9表示R6、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、OCOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NR6COR7、(CH2)p-NR6R7、(CH2)p-OR6和(CH2)pSR6，
其中，R6和p如上定义，并且n表示1、2、3或4。
另一优选的组包含通式(3)的化合物
其中，Q1-Q5、R2、R3和R4如上定义，并且R9表示R6、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、OCOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NR6COR7、(CH2)p-NR6R7、(CH2)p-OR6和(CH2)pSR6，
其中，R6和p如上定义，并且n表示1、2、3或4，并且萘基相对于季碳在1、2或3位与硫原子连接。
在以上通式(1)、(2)和(3)中，
●R2优选表示H或SO2R1，其中，R2为任选被1-4个，优选一个或两个选自以下的取代基取代的苯基或萘基：R6、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、OCOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NR6COR7、(CH2)p-NR6R7、(CH2)p-OR6和(CH2)pSR6；优选的取代基为R6、卤素、CF3、NR6R7，其中R6和R7表示H或甲基。
●优选R3表示H，R4表示H、烷基、CO-烷基、芳基，其中，芳基包含一个或多个选自以下的取代基：R6、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、OCOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NR6COR7、(CH2)p-NR6R7、(CH2)p-OR6和(CH2)pSR6，其中R6、R7和p如上定义。
●R6优选为H或烷基。
●R9优选为R6、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、OCOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NR6COR7、(CH2)p-NR6R7、(CH2)p-OR6和(CH2)pSR6。
●噻唑基优选相对于磺酰胺基在间位。
●噻唑基还优选相对于硫原子在β-位与6元芳族环连接。
在以上通式(1)-(3)中，烷基表示含有1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链基团。如果它们携带取代基或作为其它基团的取代基出现，例如在O-烷基、S-烷基等中时，也适用。合适的烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
环烷基包含3-7个碳原子，并且包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
芳基表示包含6-10个碳原子的芳族碳环。
最后，卤素表示选自氟、氯、溴和碘的卤素原子，特别是氟或氯。
在下文中，在苯基上的游离键(例如在以下结构中)意味着苯基可在间位或对位取代。
本发明的优选的化合物为以下：
N-(4-(3-(5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
5-(二甲基氨基)-N-(3-(2-(甲基氨基)噻唑-4-基)苯基)萘-1-磺酰胺
N-(4-(3-(5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺
N-(3-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)-5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺
N-(4-(3-(5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
N-(4-(3-(5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)新戊酰胺
2-氟-N-(3-(2-(甲基氨基)噻唑-4-基)苯基)苯磺酰胺
N-(4-(4-(萘-2-磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(4-(5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(4-(2-氟苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(4-(2,4-二氟苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(3-(4-甲基苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(3-(2-硝基苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(3-(3-硝基苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(3-(苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(3-(甲基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(4-(4-甲基苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(3-(5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)-6-氨基-己酰胺。
式(1)的化合物可使用常规的程序制备，例如通过以下说明性方法(流程1-2)，其中除非另外说明，否则各种取代基如前对于式(1)的化合物所定义。
流程1
根据流程1用于制备本发明化合物的程序包括以下步骤：
-步骤1，用于制备式2a和2b的化合物：2a和2b可通过用合适的溴化剂Br2或N-溴琥珀酰亚胺(NBS)在溶剂(例如乙醚(Et2O)、THF或MeTHF)中，优选在路易斯酸(例如AlCl3)存在下，使式1a或1b的化合物溴化而制备(D.Guianvarch，R.Benhida，J-L.Fourrey，R.Maurisse，J-S.Sun.J.Chem.Soc.Chem.Comm.2001，1814-1815)。
-步骤2，用于制备式4a和4b的化合物：该步骤包括化合物2a或2b与式3a的硫脲在合适的溶剂中缩合，所述溶剂包括但不限于EtOH、iPrOH、乙酸乙酯、CH2Cl2、DMF。取决于原料的反应性，反应可在约25℃-100℃，优选60-80℃的温度，具有或不具有酸或碱催化剂下进行。
-步骤3，用于制备式5a和5b的化合物：还原可使用H2来源在金属催化剂存在下进行，所述催化剂包括但不限于钯衍生物/碳、铂衍生物/碳或阮内镍/碳或其它来源的H2例如NaBH4/Pd/C、金属在酸性条件下(铁、氯化锡、氯化钛、锌在HCl或AcOH中)。反应可在大气压下或升高的压力下，在惰性溶剂中实现，所述溶剂包括但不限于EtOH、MeOH、THF、二氧杂环己烷、AcOH、乙酸乙酯。
-步骤4，用于制备式Ia和Ib的化合物：反应通常通过使式5a或5b的化合物与式6a的氯化砜在适当的溶剂中，在胺存在下反应而进行，所述溶剂例如CH2Cl2、AcOEt、DMF、DMSO、乙醚、THF、MeTHF、二氧杂环己烷、乙腈，所述胺例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶和取代的吡啶(例如DMAP)。反应还可在吡啶作为溶剂中进行。
-步骤5，用于制备式IIa和IIb的化合物：反应通常通过使式Ia或Ib的化合物与烷基化剂R2X(X＝卤素，优选I、Br和Cl)在碱(包括但不限于K2CO3、Cs2CO3、NaH、LDA、Et3N、吡啶或取代的吡啶)存在下，在适当的溶剂(例如CH2Cl2、AcOEt、DMF、DMSO、THF、MeTHF、二氧杂环己烷、乙腈)中反应而进行。
流程2
根据流程2用于制备本发明化合物(化合物Ic和Iic、Id和IId)的程序包括以下步骤：
-步骤1，用于制备式2c和2d的化合物：使用本领域常规的技术可实现碳-碳形成。在典型的反应中，在适当的溶剂(例如DMF、DMSO、THF、MeTHF、二氧杂环己烷、乙腈)中，在钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、二苄叉基丙酮钯)存在下，在20-140℃，优选，25-70℃温度下，式1c和1d的化合物(X＝离去基团，在钯反应中，优选Br或I)可与硼衍生物(Suzuki-Miyaura偶联，Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions ofOrganoboron Compounds(有机硼化合物的钯-催化的交叉-偶联反应)，N.Miyaura，A.Suzuki Chem.Rev.，1995，95(7)，第2457-2483页)、锡衍生物(Stille偶联，J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524，D.Guianvarc’h，J-L Fourrey，J-S.Sun，R.Maurisse，R.Benhida.Bioorg.Med.Chem.2003，11，2751-2759)反应或通过直接C-H活化(J.Yamaguchi，A.D.Yamaguchi，K.Itami Angew.Chem.Int.Ed.2012，51，8960-9009)。取决于原料的性质，该反应有时需要其它添加剂，例如碱(碳酸盐、胺)和/或配体(膦)和/或铜来源例如CuI或本领域其它常规的添加剂。
-在流程1中的步骤2、3和4分别与以上在流程1中例如步骤3、4和5描述的哪些类似(还原、磺酰化和烷基化)。
式(1)化合物的药学上可接受的盐包括它的酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸(camsylate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、甲磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苄基苯甲酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐和昔萘酸(xinafoate)盐。
合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙基胺、二醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨基丁三醇和锌盐。还可形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。
对于合适的盐的评述，参见Stahl和Wermuth的"Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(药物盐手册：性质、选择和应用)"(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
式(1)化合物的药学上可接受的盐可通过以下三种方法中的一种或多种来制备：
(i)通过使式(1)的化合物与期望的酸或碱反应；
(ii)通过从式(1)化合物的合适的前体除去酸-或碱-不稳定的保护基团，或者使用期望的酸或碱，通过使合适的环状前体(例如，内酯或内酰胺)开环；或
(iii)通过与适当的酸或碱反应或借助合适的离子交换柱，通过使式(1)化合物的一种盐转化为另一种盐。
所有三种反应通常在溶液中进行。所得到的盐可沉淀出并且通过过滤收集或者可通过蒸发溶剂来回收。所得到的盐的离子化程度可从完全离子化到几乎废离子化而变。
本发明的化合物可以非溶剂化和溶剂化形式二者存在。本文使用术语“溶剂合物”来描述包含本发明的化合物和化学计量量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。当所述溶剂为水时，采用术语'水合物'。
在本发明的范围内包括复合物，例如笼形包合物、药物-宿主包含物复合物，其中，与前面提到的溶剂合物相反，药物和宿主以化学计量或非化学计量量存在。还包括含有两种或更多种有机和/或无机组分的药物的复合物，这些组分可为化学计量或非化学计量量。所得到的复合物可离子化、部分离子化或非离子化。关于这样的复合物的综述，参见J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，Haleblian(1975年8月)。
下文中所有提及式(1)的化合物包括提及其盐、溶剂合物和复合物以及它们的盐的溶剂合物和复合物。
本发明的化合物包括如前定义的式(1)的化合物，包括所有多晶型和它们的结晶习惯、下文定义的前药及其异构体(包括光学、几何和互变异构异构体)和同位素标记的式(1)的化合物。
如指示的，式(1)化合物的所谓的'前药'也在本发明的范围内。因此，本身可能具有很少或不具有药理学活性的式(1)化合物的某些衍生物当给予身体之中或之上时，转化为具有期望的活性的式(1)的化合物，例如，通过水解裂解。这样的衍生物称为'前药'。关于前药的使用的其它信息可在'Pro-drugs asNovel Delivery Systems(作为新的递送系统的前药)，第14卷，ACS SymposiumSeries(T.Higuchi和W.Stella)和'Bioreversible Carriers in Drug Design(在药物设计中生物可逆的载体)'，Pergamon Press，1987(ed.E.B Roche，AmericanPharmaceutical Association)中找到。
本发明的前药可例如通过用本领域专业人员已知的作为'前-部分'的某些部分来代替存在于式(1)的化合物中的适当的官能团来生产，例如，描述于"Design of Prodrugs(前药的设计)"，H.Bundgaard(Elsevier，1985)。
本发明的前药的一些实例包括：
(i)当式(1)的化合物含有羧酸官能度(-COOH)时，它的酯，例如，其中式(1)化合物的羧酸官能度的氢被(C1-C8)烷基代替的化合物；
(ii)当式(1)的化合物含有醇官能度(-OH)时，它的醚，例如，其中式(1)化合物的醇官能度的氢被(C1-C6)烷酰氧基甲基代替的化合物；和
(iii)当式(1)的化合物含有伯或仲氨基官能度时，它的酰胺，例如，其中，情况可为式(1)化合物的氨基官能度的一个或两个氢被(C1-C10)烷酰基代替的化合物。
根据前述实例代替基团的其它实例和其它前药类型的实例可在前面提到的参考文献中找到。
此外，某些式(1)的化合物本身可用作其它式(1)化合物的前药。
在本发明的范围内还包括式(1)化合物的代谢物，也就是，当给予药物后体内形成的化合物。本发明的代谢物的一些实例包括：
(i)当式(1)的化合物含有甲基时，它的羟甲基衍生物；
(ii)当式(1)的化合物含有烷氧基时，它的羟基衍生物；
(iii)当式(1)的化合物含有叔氨基时，它的仲氨基衍生物；
(iv)当式(1)的化合物含有仲氨基时，它的伯衍生物；
(v)当式(1)的化合物含有苯基部分时，它的苯酚衍生物；和
(vi)当式(1)的化合物含有酰胺基时，它的羧酸衍生物。
含有一个或多个不对称碳原子的式(1)的化合物可作为两种或更多种立体异构体存在。在本发明的范围内包括式(1)化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括呈现多于一种类型的异构现象的化合物，以及它们的一种或多种的混合物。还包括酸加成或碱盐，其中反荷离子为旋光性的，例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸，或外消旋物，例如，dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。用于制备/分离单个对映异构体的常规的技术包括由合适的光学纯的前体的手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。
或者，外消旋物(或外消旋前体)可与合适的旋光化合物反应，例如，醇，或者在当式(1)的化合物含有酸性或碱性部分的情况下，酸或碱，例如酒石酸或1-苯基乙基胺。所得到的非对映异构混合物可通过层析法和/或分级结晶来分离，并且通过技术人员公知的手段，将一种或两种非对映异构体转化为相应的纯的对映异构体。
使用层析法，可得到对映异构-富集形式的本发明的手性化合物(及其手性前体)，通常为HPLC(手性柱)，在不对称树脂上，流动相由烃组成，通常为庚烷或己烷，含有0-50％体积的异丙醇，通常2％-20％，和0-5％体积的烷基胺，通常为0.1％二乙基胺。对于反相HPLC，CH3CN和H2O、MeOH或iPrOH和H2O用作溶剂。浓缩洗出液得到富集的混合物。
立体异构集成物可通过本领域技术人员已知的常规的技术来分离，参见例如，"Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学)"，E.L.Eliel(Wiley，纽约，1994)。"Chiral Separation Techniques(手性分离技术)"，G.Subramanian。John Wiley&Sons，2008"。Preparative EnantioselectiveChromatography(制备对映选择层析法)"，G.B.Cox.Wiley，2005。
本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O。式(1)的化合物、它们的药学上可接受的盐和/或衍生的形式为有价值的药学上活性化合物，其适用于治疗和预防各种癌症，特别是黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。
本发明的化合物可作为晶体或无定形产物给予。它们可例如作为固体塞、粉末或膜，通过各种方法(例如沉淀、结晶、冻干、喷雾干燥或蒸发干燥)而得到。微波或射频干燥可用于该目的。它们可单独给予或与一种或多种本发明的其它化合物组合或与一种或多种其它药物组合(或作为它们的任何组合)给予。通常，它们作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂缔合的制剂给予。本文使用术语"赋形剂"来描述本发明的化合物以外的任何成分。赋形剂的选择很大程度上取决于各种因素，例如给予的具体模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质。适用于递送本发明的化合物的药物组合物和它们的制备方法对于本领域技术人员来说容易显而易见。这样的组合物和它们的制备方法可在例如在“Remington's Pharmaceutical Sciences(Remington药物科学)”，第19版(Mack Publishing Company，1995)中找到。
本发明的化合物可通过任何合适的路线给予。
因此，本发明的化合物可作为药物组合物配制，用于口服、颊、鼻内、肠胃外(例如，静脉内、肌内或皮下)、局部或直肠给予或适用于通过吸入或吹入给予的形式。对于口服给予，药物组合物可采用例如片剂或胶囊的形式，其使用药学上可接受的赋形剂通过常规的手段来制备，所述赋形剂例如粘合剂(例如，预先凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉葡糖酸钠)；或润湿剂(例如，月桂醇硫酸酯钠)。片剂可通过本领域公知的方法涂布。用于口服给予的液体制备物可采用例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们可作为干产品呈现，在临用前使用水或其它合适的媒介物配制。
这样的液体制备物可使用药学上可接受的添加剂通过常规的手段制备，所述添加剂例如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非含水媒介物(例如，杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸或山梨酸的甲酯或丙酯)。
对于口腔给予，组合物可采用以常规的方式配制的片剂或锭剂形式。本发明的化合物还可根据本领域普通技术人员公知的方法配制，用于持久递送。
这样的制剂的实例可在美国专利3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397中找到，它们通过引用而全文结合到本文中。
本发明的化合物可配制用于通过注射肠胃外给予，包括使用常规的导管插入术技术或灌注。用于注射的制剂可在具有加入的防腐剂的单位剂型中呈现，例如，在安瓿中或在多剂量容器中。组合物可采用例如在油性或含水媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳液剂的形式，并且可含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可为粉末形式，用于在使用前使用合适的媒介物(例如，无菌无热原的水)再次配制。肠胃外制剂通常为含水溶液剂，其可含有赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH为3-9)，但是，对于一些应用，它们可更适宜作为无菌非含水溶液或作为干制剂配制，并与合适的媒介物(例如无菌无热原的水)结合使用。
由于可期望给予多种活性化合物的组合，例如，就治疗特定的疾病或状况的目的，在本发明的范围内，两种或更多种药物组合物(其中至少一种含有本发明的化合物)可方便地以适用于共同给予组合物的试剂盒制剂组合。因此，本发明的试剂盒包含两种或更多种单独的药物组合物，其中至少一种含有本发明的式(1)的化合物，以及用于单独保存所述组合物的手段，例如容器、分开的瓶子或分开的箔包。这样的试剂盒的实例为用于包装片剂、胶囊等的熟悉的泡罩包装。
本发明的试剂盒特别适用于给予不同的剂型，例如肠胃外，用于以不同的剂量间隔给予单独的组合物，或者针对彼此用于滴定单独的组合物。为了有助于顺从，试剂盒通常包含给予的说明书并且可提供有所谓的记忆辅助。
对于给予人患者，本发明化合物的总的日剂量通常为0.001mg-5000mg，当然取决于给予模式。例如，静脉内日剂量可仅需要0.001mg-40mg。总的日剂量可在单一剂量或分开的剂量中给予，并且可在医师的判断下，在本文给出的典型的范围之外。
这些剂量基于体重为约65kg-70kg的普通人体受试者。医师容易能够确定重量在该范围之外的受试者的剂量，例如婴儿和老年人。
为了避免混淆，本文中提及"治疗"包括提及治病、减轻和预防性治疗。
根据本发明的另一种实施方式，式(1)的化合物或其药学上可接受的盐、衍生的形式或组合物还可作为与一种或多种另外的待共同给予患者的治疗剂的组合使用，以得到一些特别期望的治疗最终结果，例如治疗癌症，即黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。
第二和更多的另外的治疗剂也可为式(1)-(3)的化合物或其药学上可接受的盐、衍生的形式或组合物或本领域已知用于治疗以上列举的状况的一种或多种化合物。更典型地，第二和更多的治疗剂选自不同种类的治疗剂。
提及式(1)的化合物和一种或多种其它治疗剂，本文使用的术语"共同给予"、"共同给予"和"与…组合"旨在意味着并且确实指并且包括以下：当在基本上同时向所述患者释放所述组分的单一剂型中共同配制这些组分时，将式(1)-(3)的化合物和治疗剂的这样的组合同时给予需要治疗的患者；当基本上同时由所述患者取出的单独的剂型中彼此分离配制这些组分时，在基本上同时向所述患者释放所述组分之后，向需要治疗的患者基本上同时给予式(1)的化合物和治疗剂的这样的组合；当在连续的时间由所述患者取出(在每一次给予之间具有显著的时间间隔)的单独的剂型中彼此分离配制这些组分时，在基本上不同的时间向所述患者释放所述组分之后，序贯给予需要治疗的患者式(1)的化合物和治疗剂的这样的组合；和当在以受控的方式释放所述组分的单一剂型中共同配制这些组分时，在并存、连续和/或在相同和/或不同的时间给予所述患者后，序贯给予需要治疗的患者式(1)的化合物和治疗剂的这样的组合，其中每一部分可通过相同或不同的路线给予。可与式(1)的化合物或其药学上可接受的盐、衍生的形式或组合物组合使用的其它治疗剂的合适的实例，包括，但绝不局限于：
—用于治疗癌症的抗癌剂，例如达卡巴嗪，
—亚硝基脲烷基化剂，例如福莫司汀，
—BRAF抑制剂，例如威罗菲尼(vemurafenib)或达拉菲尼(dabrafenib)，
—MEK抑制剂，例如曲美替尼(trametinib)，
—抗CTLA4抗体，即伊匹单抗(ipilimumab)。
应当理解的是，所有本文中提及治疗包括治病、减轻和预防性治疗。以下描述涉及式(1)-(3)的化合物可进行的治疗应用。本发明的再其它方面还涉及式(1)-(3)的化合物或其药学上可接受的盐、衍生的形式或组合物在用于制备具有抗癌活性的药物中的用途。具体地，本发明涉及式(1)-(3)的化合物或其药学上可接受的盐、衍生的形式或组合物在用于制造用于治疗黑色素瘤的药物中的用途。结果是，本发明提供一种特别有益的方法来使用有效量的式(1)-(3)的化合物或其药学上可接受的盐、衍生的形式或组合物治疗哺乳动物，包括人。更精确地，本发明提供一种特别有益的方法来治疗哺乳动物(包括人)的癌症疾病，特别是以上列举的疾病和/或状况，包括给予所述哺乳动物有效量的式(1)的化合物、其药学上可接受的盐和/或衍生的形式。以下实施例说明式(1)化合物的制备和它们的药理学性质。
附图说明：
图1：HA15抑制黑色素瘤细胞和其它类型的癌细胞的细胞生存能力。
通过测量来自患者的在两种不同种类的前列腺细胞(分别标注为LNCAP和PC3)、乳腺细胞(标注为MCF7)、结肠细胞(标注为HT29)、转移性黑色素瘤细胞系A375和黑色素瘤细胞(标注为GIC)的样品中存活的细胞的数量来评价细胞生存能力。使用台盼蓝排除方法，通过细胞计数实施测量细胞生存能力。结果表述为相对于在DMSO存在下活的细胞的数量(其相应于与100％值相关的负对照)，存活细胞的百分数。
图2：HA15不抑制正常细胞的细胞生存能力。
由人包皮制备人正常黑色素细胞的初级细胞培养物。为了确定化合物HA15对黑色素细胞和成纤维细胞的细胞生存能力的影响，将10μM环格列酮或10μM HA15加入到细胞样品中。采用与图1相同的方式实施测量细胞生存能力。结果表述为相对于在DMSO存在下活的细胞的数量，活的细胞的百分数，和图1一样。
图3：[HA15]和[SR50]在小鼠中抑制肿瘤发展。
为了评定(HA15)和(SR50)体内潜在的抗肿瘤效果，在6周龄雌性无胸腺裸鼠中皮下注射A375黑色素瘤细胞(2.5×106)，并且经24天时间段，通过注射媒介物(油酸聚乙二醇甘油酯(labrafil))或不同的化合物例如PLX4032、(HA15)和(SR50)(0.7mg/小鼠/天)，后来处理5天。
抑制效果用在第8、11、15、18、22和24天的肿瘤体积(mm3)表述。
图4：化合物[HA15]、[HA19]、[HA20]、[HA21]、[HA22]、[HA24]、[HA25]、[HA26]、[HA21]、[HA27]、[HA27di]、[HA29]、[HA30]、[HA31]、[HA32]、[HA33]、[HA34]、[HA35]、[HA36]、[HA37]和[HA38]对A375黑色素瘤细胞的细胞生存能力的影响。
采用与图1相同的方式实施测量细胞生存能力。结果表述为相对于在DMSO存在下活的细胞的数量(其为负对照)，存活细胞的百分数，和图1一样。
图5：[HA15]、[HA32]和[SR50]抑制耐达拉菲尼(dabrafenib)的细胞的生存能力
采用与图1相同的方式实施测量细胞生存能力。结果表述为相对于在DMSO存在下活的细胞的数量(其为负对照)，存活细胞的百分数。
图6：显示本发明的的化合物和达拉菲尼(dabrafenib)对MAP威罗菲尼(vemurafenib)的激活对A375黑色素瘤细胞的影响的蛋白质印迹。
实施例
化学合成和表征
在200或500Burker Advance Spectrometers(对于1H，200或500MHz，对于13C，50MHz)上记录1H和13C NMR光谱。化学位移表述为距离四甲基硅烷的百万分之份。分裂图案如下指定：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)和br(宽)。偶联常数(J值)以赫兹(Hz)列举。在预先涂布硅胶60F254板的Merck(VWR)上进行分析薄层层析法(TLC)，用茚三酮测试和/或在紫外光(254nm)下目测化合物。在硅胶(Merck，40-63μm)上进行柱层析。在BurkerDaltonics(Esquire 3000plus)设备上采用正模式实施电喷电离光谱法(ESI-MS)。使用具有不同尺寸的柱的Waters仪器记录HPLC分析。
实施例1：制备5-(二甲基氨基)-N-(3-(2-(甲基氨基)噻唑-4-基)苯基)萘-1-磺酰胺(Ia1)
1.制备2-溴-1-(3’-硝基苯基)乙酮(1a1，R5＝H)
将5％氯化铝(160mg)加入到市售可得的3-硝基苯乙酮(4g，24.2mmol)在乙醚(25mL)中的悬浮液中，将反应混合物放置在0℃。随后，逐滴加入溴(1当量，1.4mL，24.2mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，直至完全消耗原料。加入水(30mL)后，混合物用乙醚(3×30mL)萃取。得到黄色固体状的产物(2)，无需进一步纯化用于接下来的反应：产量5.7g(97％)；SM(ESI)m/z＝266[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ4.42(s，2H，CH2)，7.67(t，1H，J＝8Hz，H5’)，8.26(ddd，1H，J＝8Hz，J＝1.6Hz，J＝1.1Hz，H6’)，8.40(ddd，1H，J＝8Hz，J＝2Hz，J＝1.1Hz，H4’)，8.74(t，1H，J＝1.2Hz，H2’)；13C NMR(CDCl3，50MHz)：δ29.9(CH2)，123.8(CAr)，128.1(CAr)，130.2(CAr)，134.4(CAr)，135.1(CAr)，148.5(CAr)，189.3(C羰基)。
2.制备5-(二甲基氨基)-N-(3-(2-(甲基氨基)噻唑-4-基)苯基)萘-1-磺酰胺(Ia1/HA19)
将N-甲基硫脲(1当量)加入到1-溴-3-硝基苯乙酮(10mmol)在乙醇(60mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃在下搅拌30分钟，随后冷却至室温。过滤沉淀物，用乙醇/乙醚混合物洗涤，导致得到黄色固体状的化合物4a4(97％收率)：Rf＝0.70(CH2Cl2/MeOH：9/1)；SM(ESI)m/z＝258[M+Na]+；1HNMR(DMSO-d6，200MHz)δ：2.90(d，3H，CH3)，7.40(s，1H，H5)，7.71(m，2H，H5’，NH)，8.12(ddd，1H，J＝8.2，2.3，0.9Hz，H6’)，8.28(m，1H，H4’)，8.62(m，1H，H2’)。13C NMR(DMSO-d6，50MHz)δ：30.9(CH3)，103.6(CAr)，119.9(CAr)，121.7(CAr)，129.9(CAr)，131.6(CAr)，136.3(CAr)，147.7(CAr)，148.1(CAr)，169.6(CAr)。
3.制备2-N-甲基-4-(3-氨基苯基)噻唑(5a4)。
将化合物4a4(8.0mmol)在乙酸和乙醇的混合物(1:1，v/v，50mL)中的溶液在氢气气氛下在钯/活性炭(10％)存在下搅拌3小时。通过Celite硅藻土垫过滤，在除去催化剂后，将滤液减压浓缩，产物在乙醚中结晶，以得到白色固体状的纯的化合物5a4(96％收率)：Rf＝0.58(CH2Cl2/MeOH：9/1)；SM(ESI)m/z＝228[M+Na]+；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ：2.85(d，3H，CH3)，5.07(s，2H，NH2)，6.46(dt，1H，J＝6.6，2.4Hz，H5’)，6.82(s，1H，H5)，7.01(m，3H，3HAr)，7.48(m，1H，NH)；13C NMR(DMSO，50MHz)δ：30.98(CH3)，99.87(CAr)，111.46(CAr)，113.1(CAr)，113.5(CAr)，128.8(CAr)，135.5(CAr)，148.5(CAr)，151.0(CAr)，169.0(CAr)。
4.制备5-(二甲基氨基)-N-(3-(2-(甲基氨基)噻唑-4-基)苯基)萘-1-磺酰胺(Ia1)
用于胺磺化的通用程序
在室温下和在氮气下，向化合物(4-(4-氨基苯基)-N-甲基噻唑-2-胺，5a4(100mg，0.49mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中连续加入丹磺酰氯(1.2当量，137mg)、三乙胺(1.6当量，0.11mL)和DMF(1.5mL)，让反应运行24小时。搅拌15小时后，加入水(20mL)，混合物用EtOAc/水(3×30mL)萃取，合并的有机相经硫酸镁干燥，蒸发溶剂。粗产物在硅胶柱上纯化(9:1-8:2环己烷-EtOAc)，得到黄色固体状的纯的化合物：产量(Ia1)170mg(79％)。Rf＝0.44(环己烷/EtOAc：1/1)；SM(ESI)m/z＝461[M+Na]+；1H NMR(DMSO d6，200MHz)：δ1.37(s，3H，CH3)，2.76(s，6H，N(CH3)2)，6.86(s，1H，H5)，6.91(dd，1H，J＝8Hz，J＝1Hz，H4’)，7.11(t，1H，J＝8Hz，H5’)，7.22(d，1H，J＝7.32Hz，Har)，7.34(d，1H，J＝8Hz，H6’)，7.52(t，J＝1.7Hz，H2’)，7.56(m，3H，2Har+NH(Me))，8.23(d，1H，J＝6.3Hz，Har)，8.39(t，2H，J＝8.5Hz，H3”，H7”)，10.69(s，1H，NH(SO2))；13C NMR(DMSO d6，50MHz)：δ30.9(CH3)，44.9(2C二甲基氨基)，101.2(CAr)，115.2(CAr)，116.2(CAr)，117.5(CAr)，118.6(CAr)，120.5(CAr)，123.4(CAr)，128.1(CAr)，128.9(CAr)，129.0(CAr)，129.1(CAr)，129.8(CAr)，130.0(CAr)，134.8(CAr)，135.6(CAr)，137.8(CAr)，149.4(CAr)，151.4(CAr)，169.2(C噻唑(2))。
实施例2：制备N-(4-(3-5-萘-2-磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(Ia2/HA26)
1.制备2-溴-1-(3’-硝基苯基)乙酮(1a1，R5＝H)：
根据与实施例1相同的程序来制备化合物。
2.制备N-(4-(3’-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(4a1，R5＝H，R3，R4＝H，Ac)
向1-溴-3-硝基苯乙酮(1a1，R5＝H)(2.6g，10.6mmol)在乙醇(70mL)中的溶液中加入N-乙酰基硫脲(1当量，1.25g，10.6mmol)。随后将反应混合物在80℃下搅拌30分钟，随后冷却至室温。过滤沉淀物，用1:1乙醇-乙醚溶液洗涤，得到黄色固体状的化合物(4a1)，无需进一步纯化用于接下来的反应：产量2.4g(84％)。Rf＝0.55(环己烷/EtOAc：1/1)；SM(ESI)m/z＝266[M+Na]+；1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ2.15(s，3H，CH3)，7.70(t，1H，J＝8Hz，H5’)，7.90(s，1H，H5)，8.15(ddd，1H，J＝1Hz；J＝2.2Hz；J＝8Hz，H6’)，8.31(ddd，1H，J＝8Hz，J＝1.2Hz，J＝2.2Hz，H4’)，8.72(s，1H，H2’)，12.35(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6，50MHz)：δ22.4(CH3)，110.37(CAr)，119.97(CAr)，122.20(CAr)，130.31(CAr)，131.65(CAr)，135.75(CAr)，146.19(CAr)，148.27(CAr)，158.37(CAr)，168.75(C羰基)。
3.制备N-(4-(3’-氨基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(5a1，R5＝H，R3，R4＝H，Ac)
用于还原NO2的通用程序：
在0℃下，向含有(4a1，R5＝H，R3，R4＝H，Ac)(2.2g，8.35mmol)和钯/活性炭(10％)的混合物中加入NaBH4(5当量，1.58g，41.75mmol)在1:1的二氯甲烷-甲醇混合物(35mL)中，将反应混合物搅拌5小时。通过Celite硅藻土垫过滤后，将滤液减压浓缩，粗材料通过硅胶柱纯化(99:1-95:5CH2Cl2-MeOH)，以得到白色固体状的纯的化合物(5a1)：产量974mg(50％)；Rf＝0.25(环己烷/EtOAc：1/1)；SM(ESI)m/z＝256[M+Na]+；1H NMR(DMSOd6，200MHz)：δ2.13(s，3H，CH3)，5.12(s，2H，NH2)，6.50(dt，1H，J＝6.44Hz，J＝2.4Hz，H4’)，7.03(m，2H，H6’和H5’)，7.34(s，1H，H5)，7.93(s，1H，H2’)，12.22(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6，50MHz)：δ22.4(CH3)，106.8(CAr)，111.2(CAr)，113.5(CAr)，129.1(CAr)，134.8(CAr)，148.8(CAr)，149.5(CAr)，157.5(CAr)，162.2(CAr)，168.5(C羰基)。
4.制备N-(4-(3-5-萘-2-磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(Ia2/HA26)
根据程序3，加入化合物(5a1)(80mg，0.34mmol)在二氯甲烷(10mL)中、2-萘磺酰氯(1.2当量，93.3mg)、三乙胺(1.6当量，0.075mL)和DMF(2mL)，处理和纯化后，得到白色固体状的(Ia2)。产量84.7mg(60％)；Rf＝0.38(环己烷/EtOAc：1/1)；SM(ESI)m/z＝446[M+Na]+；1H NMR(DMSO d6，200MHz)：δ2.14(s，3H，CH3)，7.01(dd，1H，J＝8Hz，J＝1.2Hz，H4’)，7.21(t，1H，J＝8Hz，H5’)，7.45(s，1H，H5)，7.48(d，1H，J＝8Hz，H6’)，7.63(m，2H，2Har)，7.70(t，1H，J＝1.7Hz，H2’)，7.76(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝1.8Hz，Har)，7.96(m，1H，Har)，8.06(m，2H，2Har)，8.43(s，1H，Har)，10.48(s，1H，NH(SO2))，12.24(s，1H，NH(Ac))；13C NMR(DMSO d6，50MHz)：δ22.4(CH3)，108.3(CAr)，117.5(CAr)，119.5(CAr)，121.5(CAr)，121.9(CAr)，127.6(CAr)，127.7(CAr)，127.9(CAr)，128.9(CAr)，129.1(CAr)，129.4(CAr)，131.4(CAr)，134.1(CAr)，135.1(CAr)，136.3(CAr)，138.0(2CAr)，147.9(CAr)，157.9(CAr)，168.7(C羰基)。
实施例3：制备N-(4-(3’-(2”’-氟苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(Ia3/HA25)
根据程序3，加入化合物(5a1)(80mg，0.34mmol)在二氯甲烷(10mL)中、2-氟苯-1-磺酰基(1.2当量，79.4mg)、三乙胺(1.6当量，0.075mL)和DMF(2mL)，处理和纯化后，得到白色固体状的(4b3)。产量105.7mg(80％)；Rf＝0.38(环己烷/EtOAc：1/1)；SM(ESI)m/z＝414[M+Na]+；1H NMR(DMSO d6，200MHz)：δ2.14(s，3H，CH3)，7.03(dd，1H，J＝1.2Hz，J＝8Hz，H4’)，7.25(t，1H，J＝8Hz，H5’)，7.32(td，1H，J＝7.7Hz，J＝1Hz，H5”)，7.39(td，1H，J＝7.7Hz，J＝1Hz，H3”)，7.45(s，1H，H5)，7.52(d，1H，J＝8Hz，H6’)，7.61(m，1H，HAr)，7.68(t，1H，J＝1.8Hz，H2’)，7.82(td，1H，J＝7.6Hz，J＝2Hz，H4”)，10.69(s，1H，NH(SO2))，12.25(s，1H，NH(Ac))；13C NMR(DMSOd6，50MHz)：δ22.4(CH3)，108.4(CAr)，117.0(CAr)，117.2(CAr)，117.4(CAr)，119.2(CAr)，121.6(CAr)，124.8(CAr)，126.7(CAr)，126.9(CAr)，129.5(CAr)，130.4(CAr)，135.2(CAr)，137.5(CAr)，147.9(CAr)，157.9(CAr)，168.7(C羰基)。
实施例4：制备N-(4-(3-(3-(三氟甲基苯基磺酰胺基)-苯基)噻唑-2-基)乙酰胺：(Ia4)
根据程序3，加入化合物(5a1)(100mg，mmol)在二氯甲烷(10mL)中、3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(1.2当量，0.083mL)、三乙胺(1.6当量，0.096mL)和DMF(2mL)，处理和纯化后，得到白色固体状的(Ia4)。产量46.7mg(24％)；Rf＝0.3(环己烷/EtOAc：1/1)；SM(ESI)m/z＝464[M+Na]+；1H NMR(DMSO d6，200MHz)：δ2.14(s，3H，CH3)，6.97(dd，1H，J＝8Hz，J＝1.3Hz，H4’)，7.27(t，1H，J＝8Hz，H5’)，7.49(s，1H，H5)，7.57(d，1H，8Hz，H6’)，7.70(t，1H，J＝1.6Hz，H2’)，7.78(m，1H，Har)，7.99(m，3H，3Har)，10.5(s，1H，NH(SO2))，12.25(s，1H，NHAc)；13C NMR(DMSO d6，50MHz)：δ22.4(CH3)，108.5(CAr)，118.2(CAr)，120.1(CAr)，120.5(CAr)，122.1(CAr)，123.1(CAr)，129.4(CAr)，129.6(CAr)，130.1(CAr)，130.5(CAr)，131.0(CAr)，135.3(CAr)，137.4(C苯基(3’))，140.4(CAr)，147.8(CAr)，158.0(CAr)，168.7(C羰基)。
实施例5：制备N-(4-(4’-(2”,4”-二氟苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(Ib1)：
1.制备2-N-乙酰基氨基-4-(4-硝基苯基)噻唑(4b1)。
向1-溴-4-硝基苯乙酮(2.5g，10mmol)在乙醇(60mL)中的溶液中加入N-乙酰基硫脲(1当量，1.24g)。将反应混合物在80℃在下搅拌30分钟，随后冷却至室温。过滤沉淀物，用乙醇/乙醚混合物洗涤，导致2.2g黄色固体状的化合物4b1(98％收率)：Rf＝0.7(CH2Cl2/MeOH：9/1)；1H NMR(DMSO d6，200MHz)δ2.17(s，3H)，7.70(s，1H)，8.13(d，2H，J＝9.0)，8.30(d，2H，J＝9.0)；13C NMR(DMSO d6，50MHz)δ22.9，112.7，124.6，126.8，140.7，146.8，146.9，158.9，169.2；质谱(ESI)m/z 264.04376(M+H)+(C11H10N3O3S要求m/z 264.04429)。
2.制备2-N-乙酰基氨基-4-(4-氨基苯基)噻唑(5b1)。
将化合物4b1(2.20g，8.37mmol)在乙酸和乙醇的混合物(1:1，v/v，50mL)中的溶液在氢气气氛下在钯/活性炭(10％)存在下搅拌3小时。通过Celite硅藻土垫过滤，在除去催化剂后，将滤液减压浓缩，产物在乙醚中结晶，以得到1.85g白色固体状的纯的化合物5b1(95％收率)：Rf＝0.54(CH2Cl2/MeOH：9/1)；1H NMR(DMSO d6，200MHz)δ2.15(s，3H)，5.26-5.28(br s，2H)，6.60(d，2H，J＝8.6)，7.17(s，1H)，7.56(d，2H，J＝8.4)；13C NMR(DMSO d6，50MHz)δ22.9，103.5，114.1，122.8，127.0，148.9，150.1，157.8，168.7；质谱(ESI)m/z 234.06985(M+H)+(C11H12N3OS要求m/z 234.07011)。
3.制备Ib1
根据程序3，加入化合物(5b1)(50mg，0.21mmol)在二氯甲烷(10mL)中、4-二氟苯-1-磺酰氯(1.2当量，0.034mL)、三乙胺(1.6当量，0.047mL)和DMF(2mL)，处理和纯化后，得到黄色固体状的(Ib1)：产量25mg(29％)；Rf＝0.33(环己烷/EtOAc：1/1)；SM(ESI)m/z＝432[M+Na]+；1H NMR(DMSO d6，200MHz)：δ2.12(s，3H，CH3)，7.01(dd，1H，J＝8.6Hz，H3’，H5’)，7.23(tdd，1H，J＝1Hz，J＝2.5Hz，J＝9Hz，H3”)，7.45(s，1H，H5)，7.52(m，1H，H5”)，7.73(d，2H，J＝8.6Hz，H2’,H6’)，7.89(m，1H，Har)，10.73(s，1H，NH(SO2))，12.22(s，1H，NH(Ac))；13CNMR(DMSO d6，50MHz)：δ22.4(CH3)，107.2(CAr)，119.9(CAr(3’,5’))，126.5(CAr(2’,6’))，130.5(CAr)，136.3(CAr)，147.9(CAr)，157.9(CAr)，168.5(C羰基)。
实施例6：制备N-(4-(4-(4(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(Ib2)
根据程序3，加入化合物(5b1)(50mg，0.21mmol)在二氯甲烷(10mL)中、4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(1.2当量，61.6mg)、三乙胺(1.6当量，0.047mL)和DMF(2mL)，处理和纯化后，得到白色固体状的(Ib2)：产量37.2mg(40％)；Rf＝0.55(环己烷/EtOAc：1/1)；SM(ESI)m/z＝464[M+Na]+，905[2M+Na]+；1H RMN(DMSO d6，200MHz)：δ2.12(s，3H，CH3)，7.12(d，2H，J＝8.7Hz，H3’，H5’)，7.45(s，1H，H5)，7.73(d，2H，J＝8.6Hz，H2’，H6’)，7.94(s，4H，H2”，H3”，H5”，H6”)，10.62(br，1H，NH(SO2))，12.21(s，1H，NH(Ac))；13C NMR(DMSO d6，50MHz)：δ22.4(CH3)，107.4(CAr)，120.6(CAr)，126.0，126.5，126.6，127.7，130.8，132.2，132.8，147.8，157.9，166.3，168.6(C羰基)。
实施例7：制备后续中间体
7.1.制备4-(3’-硝基苯基)-2-氨基噻唑(4a2，R5＝H，R3＝R4＝H)
向1-溴-3-硝基苯乙酮(1a1，R5＝H)(2.5g，10.25mmol)在乙醇(70mL)中的溶液中加入硫脲(1当量，0.78g，10.25mmol)。随后将反应混合物在80℃下搅拌1小时，随后冷却至室温。过滤沉淀物，用1:1乙醇-乙醚溶液洗涤，得到黄色固体状的化合物(4a2)，无需进一步纯化用于接下来的反应：产量2g(88％)。Rf＝0.6(环己烷-EtOAc：1/1)；SM(ESI)m/z＝222[M+H]+；1H NMR(DMSO d6，200MHz)：δ7.47(s，1H，H5)，7.73(t，1H，J＝8Hz，H5’)，8.19(d，1H，J＝8Hz，H6’)，8.20(d，1H，J＝8Hz，H4’)；8.56(t，1H，J＝1.9Hz，H2’)，9.6(br，2H，NH2)；13C NMR(DMSO-d6，50MHz)：δ105.1(CAr)，120.1(CAr)，122.8(CAr)，130.3(CAr)，131.8(CAr)，133.6(CAr)，134.8(CAr)，148.1(CAr)，169.5(CAr)。
7.2.制备N-(4-(3’-硝基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(4a3，R5＝H，R3＝R4＝H)
在0℃下，在(4a2)(508mg，2.29mmol)在无水吡啶(35mL)中的溶液中逐滴加入苯甲酰氯(1.2当量，0.31mL)。随后加入苯甲酰氯(1.2当量，0.31mL)。随后让反应混合物冷却至室温达15小时。加入水，混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，最后蒸发溶剂(乙酸乙酯和吡啶)。粗产物在硅胶柱上纯化(9:1-8:2环己烷-EtOAc)，以得到白色固体状的纯的化合物(4a3)：产量568mg(76％)。Rf＝0.26(环己烷/EtOAc：1/1)；SM(ESI)：m/z＝348[M+Na]+，m/z＝673[2M+Na]+；1H NMR:(DMSO d6，50MHz)：δ7.54(m，3H，H4”，H5”，H6”)，7.72(t，1H，J＝8Hz，H5’)，7.99(s，1H，H5)，8.14(m，3H，H6’，H2”，H7”)，8.36(dt，1H，J＝8Hz，J＝1.5Hz，H4’)，8.79(t，1H，J＝1.9Hz，H2’)，12.85(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6，50MHz)：δ111.0(CAr)，120.1(CAr)，122.2(CAr)，128.1(C苯甲酰基(3”,7”))，128.5(C苯甲酰基(4”,6”))，130.3(CAr)，131.7(2CAr)，132.7(CAr)，135.8(CAr)，146.6(CAr)，148.3(CAr)，158.9(CAr)，165.3(C羰基)。
7.3.制备N-(4-(3’-氨基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(5a2，R5＝H，R3，R4＝H，Ac)
将程序1施用于(4a3)(770mg，2.37mmol)在1:1的二氯甲烷-甲醇(30mL)中，用NaBH4(5当量，450.3mg，11.8mmol)和钯/活性炭(10％)处理[反应时间：7小时]。在硅胶柱上纯化(7/3环己烷-EtOAc)，以得到白色固体状的纯的化合物(5a2)：产量521mg(75％)；Rf＝0.4(环己烷/EtOAc：1/1)；SM(ESI)m/z＝318[M+Na]+；1H NMR(DMSO d6，200MHz)：δ5.22(br，2H，NH2)，7.06(m，2H，H6，H4’)，7.13(t，1H，J＝1.4Hz，H2’)，7.45(s，1H，H5)，7.59(tt，1H，H5”)，7.55(d，2H，J＝7.32Hz，H4”，H6”)，7.53(m，1H，H5’)，8.11(dd，2H，J＝8Hz，J＝1.5Hz，H2’，H6’)，12.76(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO d6，50MHz)：δ107.6(CAr)，111.3(CAr)，113.5(CAr)，113.7(CAr)，128.1(C苯甲酰基(3”,7”))，128.5(C苯甲酰基(4”,6”))，129.1(CAr)，132.0(CAr)，132.5(CAr)，134.9(CAr)，148.8(CAr)，149.9(CAr)，158.2(CAr)，165.2(C羰基)。
使用与上述那些类似的程序制备以下化合物。
实施例8：本发明化合物的抗癌活性
材料及方法
用于评价潜能和效力的实验方案
细胞培养物
由新生儿的包皮制备的正常人黑色素细胞(NHM)在5％CO2、37℃下，在补充2％FCS、牛脑垂体提取物(10μg/ml)、PMA(8nM)、bFGF(1ng/ml)、胰岛素(5μg/ml)、氢化可的松(0.5μg/ml)、毛喉素(10μM)、庆大霉素(20μg/ml)、青霉素/链霉素/两性霉素B(100U/ml)(Invitrogen)的MCDB 153(Sigma)中培养。
由新生儿的包皮制备的正常人成纤维细胞在5％CO2、37℃下，在补充10％FCS和青霉素/链霉素(100U/ml/50mg/ml)的DMEM培养基中培养。
不同的黑色素瘤细胞系购自American Tissue Culture Collection(Molsheim，法国)。细胞在RPMI 1640(A375、WM9和患者黑色素瘤细胞)或在补充10％FCS和青霉素/链霉素(100U/ml/50mg/ml)的DMEM培养基(Mel501)中在37℃和5％CO2下培养。
在用胶原酶A(0.33U/ml)、分散酶(0.85U/ml)和脱氧核糖核酸酶I(144U/ml)在37℃下消化1-2小时后，由活检制备患者黑色素瘤细胞。通过70-mm细胞过滤器过滤，除去大的碎片。
台盼蓝测定
在6-孔板中播种细胞(60000细胞/孔)，用化合物耗尽和孵育指示的时间。随后在200μl HyQTase(Thermo)存在下分开细胞，并且将2ml RPMI 1640Glutamax(Gibco)加入到细胞溶液中。在使用Malassez室计数之前，用10μl0.4％台盼蓝对10μl该溶液染色1分钟。
蛋白质印迹测定
在含有TRIS-HCl pH 7.5 50mM、NaCl 15mM、Triton X-100 1％和蛋白酶和磷酸酶抑制剂的Fisher缓冲液中提取蛋白质。简要地，通过SDS-PAGE分离细胞溶解产物(30μg)，转移到PVDF膜上(Millipore，Molsheim，法国)，随后暴露于适当的抗体。使用得自Amersham(Arlington，Heights，IL，USA)的ECL系统目测蛋白质。显示的蛋白质印迹代表至少3个独立的实验。
体内实验
使用Athymic BALB/C nu/nu小鼠(Harlan)。动物为6周龄，并且重20-25g。以12小时/12小时周期，在动物的C3M中收容小鼠。动物随意接受水和食物。首先让小鼠适应1周，随后在右侧和左侧皮下注射A375细胞(2,500,000细胞，在200μl PBS中)。在注射癌细胞后8天(当肿瘤可见时)开始治疗。各种化合物在油酸聚乙二醇甘油酯(labrafil)(90％)(Gattefossé)、吐温(Tween)80(1％)和N,N-二甲基乙酰胺(9％)的混合物中稀释。五组(每组六只小鼠)限定每天腹膜内使用0.7mg/天的PLX4032、SR44(HA15)、SR47(HA32)、SR50(JG25)或油酸聚乙二醇甘油酯(labrafil)在对照中的混合物处理。一周三次使用卡尺测量肿瘤尺寸。
结果
1.HA15抑制黑色素瘤细胞和其它类型的癌细胞的细胞生存能力。
对于不同类型的细胞，研究化合物对细胞生存能力的影响。如图1所示，通过测量两种不同种类的前列腺细胞(分别标注为LNCAP和PC3)、乳腺细胞(标注为MCF7)、结肠细胞(标注为HT29)、转移性黑色素瘤细胞系A375和来自患者的黑色素瘤细胞(标注为GIC)的样品中存活的细胞的数量来评价细胞生存能力。来自前列腺、乳腺、结肠和黑色素瘤A375的癌细胞来自细胞系培养物。由来自患有黑色素瘤的人患者的淋巴结转移制备黑色素瘤细胞GIC的细胞培养物。为了确定化合物HA15对研究的细胞的细胞生存能力的影响，将10μM环格列酮或10μM HA15加入到细胞样品中。使用台盼蓝排除方法，通过细胞计数实施测量细胞生存能力。
结果以相对于在DMSO存在下活的细胞的数量(其相应于与100％值相关的负对照)，存活细胞的百分数表示。环格列酮为核受体PPARγ的合成的配体，来自噻唑烷二酮家族。该化合物用于治疗2型糖尿病并且具有抗肿瘤效果。在初步研究中，已显示在体外和体内研究中，环格列酮通过凋亡导致来自黑色素瘤的细胞大量死亡。因此，已选择环格列酮作为在图1中说明的实验的阳性对照。结果显示，与在DMSO存在下放置的细胞相反，在环格列酮或化合物HA15存在下，细胞LNCAP、PC3、MCF7、HT29、A375和GIC的生存能力大大降低。与使用环格列酮的正对照一样，化合物HA15抑制癌细胞LNCAP、PC3、MCF7、HT29、A375和GIC的细胞生存能力。
2.HA15不抑制正常细胞的细胞生存能力。
研究化合物HA15对黑色素细胞和成纤维细胞的细胞生存能力的影响，如图2说明的。由人包皮制备人正常黑色素细胞的初级细胞培养物。为了确定化合物HA15对黑色素细胞和成纤维细胞的细胞生存能力的影响，将10μM环格列酮或10μM HA15加入到细胞样品中。采用与图1相同的方式实施测量细胞生存能力。还研究在环格列酮存在下的细胞生存能力。结果显示正常黑色素细胞和成纤维细胞的细胞生存能力不受化合物环格列酮和HA15二者的影响，证明化合物HA15对于正常细胞无毒。
3.[HA15]和[SR50]在小鼠中抑制肿瘤发展。
为了评定[HA15]和[SR50]体内潜在的抗肿瘤效果，在6周龄雌性无胸腺裸鼠中皮下注射A375黑色素瘤细胞(2.5×106)，并且经24天时间段，然后通过注射媒介物(油酸聚乙二醇甘油酯(labrafil))或不同的化合物例如PLX4032、[HA15]和[SR50](0.7mg/小鼠/天)，处理5天。PLX4032(也称为RO5185426或vemurafenib)自从2011年8月为批准的用于治疗黑色素瘤的药物，并且此处用作阳性对照。未经治疗的对照小鼠快速进展出可见的肿瘤，并且在研究过程中观察到惊人的肿瘤生长。与此相反，使用[HA15]、[SR50]和PLX4032治疗的小鼠显著减弱了细胞进展出可见的肿瘤的能力。实际上，在注射油酸聚乙二醇甘油酯(labrafil)后24天，肿瘤尺寸大于500mm3，与之相对，在注射[HA15]、[SR50]和PLX4032后24天，肿瘤尺寸小于100mm3。这些数据清楚地证明[HA15]或[SR50]作为PLX4032具有体内抗黑色素瘤活性。
4.化合物[HA15]、[HA19]、[HA20]、[HA21]、[HA22]、[HA24]、[HA25]、[HA26]、[HA21]、[HA27]、[HA27di]、[HA29]、[HA30]、[HA31]、[HA32]、[HA33]、[HA34]、[HA35]、[HA36]、[HA37]和[HA38]对细胞生存能力的影响。
为了确定化合物对细胞生存能力的影响，采用与图1相同的方式实施测量细胞生存能力。如图1所示，结果以相对于在DMSO存在下活的细胞的数量(其为阴性对照)，存活细胞的百分数来表示。
NS(未刺激)和DMSO用作阴性对照。结果显示所有测试的化合物抑制了细胞生存能力。
5.[HA15]、[HA32]和[SR50]抑制耐达拉菲尼(dabrafenib)的细胞的生存能力
由经治疗并且对达拉菲尼(dabrafenib)呈现抗性的患者制备耐达拉菲尼(dabrafenib)的黑色素瘤细胞。在这些抗性细胞上测试达拉菲尼(dabrafenib)、[HA15]、[SR47]和[SR50]，以确定它们对抗性黑色素瘤细胞的细胞生存能力的活性，如图5说明的。与达拉菲尼(dabrafenib)相反，[HA15]、[HA32]和[SR50]抑制抗性黑色素瘤细胞的细胞生存能力，指示[HA15]、[HA32]和[SR50]的作用机理与达拉菲尼(dabrafenib)不同，因此本发明的化合物为用于与达拉菲尼(dabrafenib)或与用于治疗黑色素瘤的其它化疗药物组合治疗的良好的候选物。
6.对于MAP维罗非尼(Vemurafenib)激活，化合物[HA15]、[SR44]、[HA19]、[HA20]、[HA21]、[HA22]、[HA24]、[HA25]、[HA26]、[HA27]、[HA27di]、[HA29]、[HA29di]、[HA30]、[HA31]、[HA32]、[HA33]、[HA34]、[HA35]、[HA36]、[HA37]和[HA38]具有与达拉菲尼(dabrafenib)不同的作用机理。
为了证明本发明化合物的作用机理与达拉菲尼(dabrafenib)磷酸化不同，即，分析MAP维罗非尼(Vemurafenib)的激活。实际上，在B-Raf V600E突变黑色素瘤上，达拉菲尼(dabrafenib)作为PLX4032抑制B-Raf的激活。抑制B-Raf导致抑制MAP维罗非尼(Vemurafenib)级联，并且可通过抑制MAP维罗非尼(Vemurafenib)磷酸化来目测。如图6中呈现的，与负对照(DMSO)相比，达拉菲尼(dabrafenib)导致完全抑制MAP维罗非尼(Vemurafenib)磷酸化。如所预期的，达拉菲尼(dabrafenib)不调节MAP维罗非尼(Vemurafenib)表达。与此相反，本发明的化合物不调节MAP维罗非尼(Vemurafenib)磷酸化，指示作用机理不同于达拉菲尼(dabrafenib)。
参考文献:
在整个本申请中，各种参考文献描述本发明所属领域的现有技术。这些参考文献的公开通过引用而结合到本公开中。

Claims (16)

1.一种化合物，该化合物为通式(1)的化合物，
其中，
Q1-Q5相同或不同，表示CR6，
R1表示包含一个或两个稠合的环的C6-C10芳基，其中2-5个碳原子可被选自O、S、N和NR6的杂原子替代，并且最终被5-11个选自以下的取代基取代：R6、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、OCOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NR6COR7、(CH2)p-NR6R7、(CH2)p-OR6和(CH2)pSR6，
R2为SO2R1或R6，
R3和R4相同或不同，选自COR8和R6，
R5表示R6、芳基、OR6、SR6、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7和NHCOR6，
R6和R7相同或不同，表示H或烷基，
R8选自H、烷基、环烷基、芳基、烷基芳基，其中芳基可被1-4个相同或不同的R5取代基取代，
或者R8表示-(CH2)q-NR6R7，
p表示0-6的整数，
q表示0-6的整数，
其中噻唑基相对于磺酰胺基在间位或对位与6元基团连接，并且其中噻唑基相对于S原子在α或β位与6元基团连接，
排除以下化合物：
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-2-羟基-苯甲酰胺，
2-(乙酰氧基)-N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-苯甲酰胺，
3-氯-N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-苯甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-1-羟基-2-萘甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-3-羟基-2-萘甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[3-(2-氨基-4-噻唑基)苯基]-4-氯-苯磺酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-苯甲酰胺，
2-氯-N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-苯甲酰胺，
4-氯-N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-苯甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-4-甲氧基苯甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-3-甲基-苯甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-4-甲基-苯甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-4-硝基-苯甲酰胺，
N-[4-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-噻唑基]-4-甲基-苯甲酰胺，
或者，如果合适，它们的药学上可接受的盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物或其同位素变体。
2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物为通式(2)的化合物
其中，Q1-Q5、R2、R3和R4如权利要求1所定义，并且R9表示R6、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、OCOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NR6COR7、(CH2)p-NR6R7、(CH2)p-OR6和(CH2)pSR6，
其中，R6如权利要求1所定义，n表示1、2、3或4，并且p表示0-6的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物，该化合物为通式(3)的化合物
其中，Q1-Q5、R2、R3和R4如权利要求1所定义，并且R9表示R6、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、OCOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NR6COR7、(CH2)p-NR6R7、(CH2)p-OR6或(CH2)pSR6，
其中，R6如权利要求1所定义，n表示1、2、3或4，p表示0、1、2、3、4、5或6，并且萘基相对于季碳在1、2或3位与硫原子连接。
4.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R2表示H或SO2R1，其中R1为任选被1-4个，优选一个或两个选自以下的取代基取代的苯基或萘基：R6、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、OCOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NR6COR7、(CH2)p-NR6R7、(CH2)p-OR6和(CH2)pSR6，
其中R6和p如权利要求1所定义。
5.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R3表示H，R4表示H、烷基、CO-烷基、芳基，其中芳基包含一个或多个选自以下的取代基：
R6、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、OCOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NR6COR7、(CH2)p-NR6R7、(CH2)p-OR6和(CH2)pSR6，
其中R6、R7和p如权利要求1所定义。
6.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R6为H或烷基。
根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R9为R6、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、OCOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NR6COR7、(CH2)p-NR6R7、(CH2)p-OR6和(CH2)pSR6，
其中R6和R7相同或不同，为H或烷基，并且p为0、1、2、3、4、5或6。
7.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，噻唑基相对于磺酰胺基在间位。
8.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，噻唑基相对于硫原子在β-位与6元芳族环连接。
9.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，q表示5。
根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中，R8表示-(CH2)5-NH2。
10.根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自：
N-(4-(3-(5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
5-(二甲基氨基)-N-(3-(2-(甲基氨基)噻唑-4-基)苯基)萘-1-磺酰胺
N-(4-(3-(5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺
N-(3-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)-5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺
N-(4-(3-(5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
N-(4-(3-(5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)新戊酰胺
2-氟-N-(3-(2-(甲基氨基)噻唑-4-基)苯基)苯磺酰胺
N-(4-(4-(萘-2-磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(4-(5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(4-(2-氟苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(4-(2,4-二氟苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(3-(4-甲基苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(3-(2-硝基苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(3-(3-硝基苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(3-(苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(3-(甲基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(4-(4-甲基苯基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
N-(4-(3-(5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)-5-氨基-戊酰胺。
11.一种化合物，该化合物为通式(1)的化合物，
其中，
Q1-Q5相同或不同，表示CR6，R1表示包含一个或两个稠合的环的C6-C10芳基，其中2-5个碳原子可被选自O、S和NR6的杂原子替代，并且最终被5-11个选自以下的取代基取代：R6、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、OCOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NR6COR7、(CH2)p-NR6R7、(CH2)p-OR6和(CH2)pSR6，
R2为SO2R1或R6，
R3和R4相同或不同，选自COR8和R6，
R5表示R6、芳基、OR6、S6、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7和NHCOR6，
R6和R7相同或不同，表示H或烷基，
R8选自H、烷基、环烷基、芳基、烷基芳基，其中芳基可被1-4个相同或不同的R5取代基取代，
或者R8表示-(CH2)q-NR6R7，其中p表示0-6的整数，q表示0-6的整数，
其中噻唑基相对于磺酰胺基在间位或对位与6元基团连接，并且其中噻唑基相对于S原子在α或β位与6元基团连接，
或者，如果合适，它们的药学上可接受的盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物或其同位素变体，
用于治疗癌症。
12.一种用于制备式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a.在适当的溶剂中，用溴化剂使式1’a的化合物溴化；
其中Q1、Q2、Q3、Q5和R5如权利要求1所定义；
b.在Hantzsch反应条件下，使在步骤a中得到的化合物2’a与式3a的化合物反应；
其中Q1、Q2、Q3、Q5和R5如权利要求1所定义，
其中R3和R4如权利要求1所定义；
c.使在步骤b中得到的式4’a的化合物与氢源在还原条件下在惰性溶剂中反应；
其中Q1、Q2、Q3、Q5、R3、R4和R5如权利要求1所定义；
d.在适当的溶剂中，使在步骤c中得到的式5’a的化合物与式6a的化合物反应；
其中Q1、Q2、Q3、Q5、R3、R4和R5如权利要求1所定义；
其中R1如权利要求1所定义；
e.使在步骤d中得到的式I’a的化合物与式R2X的化合物在碱存在下反应；
其中Q1、Q2、Q3、Q5、R1、R3、R4和R5如权利要求1所定义；
其中R2如权利要求1所定义，并且X为卤素原子；
以得到式I的化合物；
f.分离得到的式I的化合物。
13.一种用于制备式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a.使式1’c的化合物与式1e的化合物在惰性溶剂中反应；
其中Q1、Q2、Q3、Q5如权利要求1所定义，并且X表示离去基团；
其中R3、R4和R5如权利要求1所定义，并且E选自SnBu3、B(OH)2和H；
b.使在步骤a中得到的化合物2’c与氢源在还原条件下在惰性溶剂中反应；
其中Q1、Q2、Q3、Q5、R3、R4和R5如权利要求1所定义；
c.使在步骤b中得到的式3’c的化合物与式6a的化合物在质子惰性溶剂中反应；
其中Q1、Q2、Q3、Q5、R3、R4和R5如权利要求1所定义
其中R1如权利要求1所定义；
d.使在步骤c中得到的式Ic’的化合物与式R2X的化合物在碱存在下反应
其中Q1、Q2、Q3、Q5、R1、R3、R4和R5如权利要求1所定义
其中R2如权利要求1所定义，并且X为卤素原子；
e.分离这样得到的式I的化合物。
14.一种药物组合物，所述组合物含有权利要求1-13中任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
15.一种用于治疗动物或人的癌症状况的药物组合物，包括给予遭受癌症状况的动物或人治疗有效量的权利要求16的组合物的步骤。
16.根据权利要求16或17的药物组合物，其中所述癌症为黑色素瘤。
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