JP7390415B2 - ニューロキニン-1受容体アンタゴニストとしての化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
またはその医薬的に許容され得る塩(式中、RはHまたはC1~C6アルキルであり、Wは、SF5、SCF3、S(O)CF3およびS(O)2CF3からなる群から選択され、Gは置換フェニルまたは非置換フェニルあるいは5員ヘテロアリールまたは6員ヘテロアリールである)を提供することである。
またはその医薬的に許容され得る塩(式中、RはHまたはC1~C6アルキルであり、Yqは、H、ハロゲン、C1~C6アルコキシまたはC1~C6アルキルから選択され、qは1~5の整数であり、ただし、qが、2、3、4または5であるときには、Y1およびY2またはY3またはY4もしくはY5は同じであることまたは異なることが可能である)を提供することである。
次に、本発明のある特定の実施形態が詳しく参照されることになり、それらの様々な例が添付の構造および式において例示される。本発明は、請求項によって定義されるような本発明の範囲に含まれ得るすべての代替、改変および同等物を包含することが意図される。当業者は、本発明の実施において使用され得るかもしれないが、本明細書中に記載される方法および材料と類似または同等である多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、本明細書中に記載される方法および材料に決して限定されない。組み込まれた文献、特許および類似資料の1つまたは複数が、定義された用語、用語用法または記載された技術など(これらに限定されない)を含めて本出願と異なる場合、または本出願と矛盾する場合には、本出願が優先する。
本明細書中で使用される場合、「アルキル」は、1個から12個までの炭素原子を有する飽和した直鎖炭化水素基または分枝鎖炭化水素基を示す。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびn-ヘキシルなど、ならびにより長いアルキル基(例えば、ヘプチルおよびオクチルなど)が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、「低級アルキル」は、1個から6個までの炭素原子を有するアルキルを意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「対象」は哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、哺乳動物綱のいずれかの動物、例えば、ヒト;非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー、ならびに他の類人猿およびサル種など;農場動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなど;家庭用動物、例えば、ウサギ、イヌおよびネコなど;ならびに齧歯類(例えば、ラット、マウスおよびモルモットなど)を含む実験動物などが含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には、鳥類および魚類などが含まれるが、これらに限定されない。本発明の1つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
本明細書中において与えられる式はどれも、構造式によって示される構造を有する化合物、同様にまた、ある特定の変化形または形態を表すことが意図される。例えば、本明細書中において与えられるいずれかの式の化合物は不斉中心またはキラル中心を有する場合があり、したがって、異なる立体異性形態で存在する場合がある。一般式の化合物のすべての立体異性体(その光学異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む)、ならびそれらの混合物は、当該式の範囲に含まれると見なされる。さらに、ある特定の構造が、幾何異性体(すなわち、シス異性体およびトランス異性体)として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在する場合がある。すべてのそのような異性形態、およびその混合物が、本発明の一部として本明細書中では考慮される。したがって、本明細書中において与えられる式はどれも、ラセミ体、1つまたは複数のエナンチオマー形態、1つまたは複数のジアステレオマー形態、1つまたは複数の互変異性形態またはアトロプ異性形態、およびそれらの混合物を表すことが意図される。
本発明は、特定の分子およびその医薬的に許容され得る塩または異性体に関する。本発明はさらに、ニューロキニン-1(NK-1)受容体を調節することにおいて有用である分子、およびその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、エステルまたは異性体に関する。
またはその医薬的に許容され得る塩(式中、RはHまたはC1~C6アルキルであり、Wは、SF5、SCF3、S(O)CF3およびS(O)2CF3からなる群から選択され、Gは置換フェニルまたは非置換フェニルあるいは5員ヘテロアリールまたは6員ヘテロアリールである)を有する、NK-1受容体を哺乳動物において調節するための化合物、組成物、キットおよび解毒剤を提供することである。
またはその医薬的に許容され得る塩(式中、RはHまたはC1~C6アルキルであり、Yqは、H、ハロゲン、C1~C6アルコキシまたはC1~C6アルキルから選択され、qは1~5の整数であり、ただし、qが、2、3、4または5であるときには、Y1およびY2またはY3またはY4もしくはY5は同じであることまたは異なることが可能である)を有する、NK-1受容体を哺乳動物において調節するための化合物、組成物、キットおよび解毒剤を提供することである。
およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
本発明は、治療有効量の本発明の少なくとも1つの化合物、例えば、例化合物およびその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。本発明の具体的な例によれば、医薬組成物はさらに、医薬的に許容され得る賦形剤、キャリア、補助剤、溶媒、およびそれらの組み合わせを含むことができる。
本明細書中に開示される本発明の化合物または医薬組成物は、障害または疾患を対象において処置するための、防止するための、改善するための、または軽減するための医薬品、同様にまた、サブスタンスP(SP)およびニューロキニン-1(NK-1)受容体を調節する(例えば、サブスタンスP(SP)およびニューロキニン-1(NK-1)受容体と拮抗する)ための他の医薬品を製造する際に使用することができ、本発明の化合物は、優れた薬物動態学特性および薬力学特性、より少ない毒性副作用を有する。
1つの実施形態において、本明細書中に開示される治療法は、安全かつ有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物を必要性のある患者に投与することを含む。本明細書中に開示されるそれぞれの例が、安全かつ有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する医薬組成物を必要性のある患者に投与することを含む、上記の疾患を処置する方法を含む。
一般的合成手順
下記の例は、本発明がより完全に理解され得るように提供される。しかしながら、これらの実施形態は、本発明を実施する方法を単に提供するにすぎず、本発明はこれらの実施形態に限定されないことが理解されなければならない。
本発明の化合物は、その塩、エステル、水和物または溶媒和物を含めて、いずれかの知られている有機合成技術を使用して調製することができ、数多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
スキーム1:式(B)を有する化合物の一般的合成
スキーム1に従って、式(B)を有する化合物に向けた合成を、参考文献(Journal of Organic Chemistry、2014、79、18、8906-8911;Organic Letters、2011、13、6、1466-1469;Journal of Medicinal Chemistry、2017、60、4135-4146;Chimia、2004、58、138-142;Chemistry Letters、2016、45、54-56;米国特許第6436961号B1;国際公開WO2012045290A1)に開示される関連手順に従って行うことができ、しかし、合成はこれらの開示された手順に限定されない。ニトロ誘導体1をナトリウムアルコキシドにより処理して、アルコキシベンゼン誘導体2を形成させる。続く臭素化により、臭化物3を得て、これは、ベンジルアルデヒド5を得るために置換され、さらに還元される。したがって、化合物5のアミン6による還元的アミノ化により、置換ピペリジン化合物(B)が得られる。
代替として、スキーム2に従って、中間化合物3に向けた合成を、参考文献(Tetrahedron Letters、2011、52、4392-4394;Journal of Fluorine Chemistry、2007、128、1449-1453;Chimia、2004、58、138-142;Chemistry Letters、2016、45、54-56;米国特許第6436961号B1)に開示される関連手順に従って行うことができ、しかし、合成はこれらの開示された手順に限定されない。ニトロ誘導体1を酸化して、ヒドロキシ化合物7を形成させ、これをヨウ化アルキルと反応させて、アルコキシベンゼン8を得る。続くFe/HClによる還元により、アニリン9を得る。したがって、化合物9をt-BuONOおよびCuBr2により処理して、中間化合物3を得る。
本開示において包含される化合物は種々のスキームにより調製され得る。様々なスキームによる5つの例示的化合物の詳細な調製プロセスが下記において記載され、特徴づけ結果もまた列挙される。
下記の局面によってさらに定義される発明。
またはその医薬的に許容され得る塩、ただし、上記式において、
Rは、HおよびC1~C6アルキルからなる群から選択され、
Wは、SF5、SCF3、S(O)CF3およびS(O)2CF3からなる群から選択され、
Gは、置換フェニル、非置換フェニルおよびC5~C6ヘテロアリールからなる群から選択される。
を有する、局面1に記載の化合物
またはその医薬的に許容され得る塩、ただし、上記式において、Rは、HおよびC1~C6アルキルからなる群から選択され、Yqは、H、ハロゲン、C1~C6アルコキシおよびC1~C6アルキルからなる群から選択され、qは1~5の整数であり、ただし、qが、2、3、4または5であるときには、Y1およびY2またはY3またはY4もしくはY5は同じであることまたは異なることが可能である。
または前述のいずれかの医薬的に許容され得る塩
からなる群から選択される、局面1に記載の化合物。
下記に詳しく記載される本発明の実施形態は、本発明を説明するために例であるにすぎず、本発明を限定するものとして解釈されないことに留意しなければならない。具体的な技術または条件を伴わない例は、この技術分野の文書における技術または条件に従って、あるいは製品説明書に従って実施することができる。製造者を伴わない試薬または機器は従来の購入により入手可能である。当業者は、下記の例によって明らかにされるように、本発明によって包含される化合物を製造するために、出発物質が変更される場合があること、および、さらなる工程が用いられる場合があることを認識するであろう。
工程1:1-メトキシ-4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(11)
1-ニトロ-4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(10)(5.0g、20.1mmol)をDMF(50mL)に溶解した25℃での撹拌溶液に、MeONa(5.4g、100.5mmol)を少量ずつ加えた。反応液を25℃で0.5時間にわたって撹拌し、その後、反応を水(200mL)により停止させた。得られた混合物をEAにより抽出した(100mL、2回)。一緒にした有機相をブラインにより洗浄し(100mL、2回)、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE)によって精製して、表題化合物11(3.0g、64%)を無色オイルとして得た。
1-メトキシ-4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(11)(3.0g、12.8mmol)をHOAc(30mL)に溶解した撹拌溶液に、Br2(10.2g、64.1mmol)を25℃で加えた。反応液を60℃で16時間にわたって撹拌した。反応混合物をエバポレーションし、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE)によって精製して、表題化合物12(3.9g、98%)を淡黄色オイルとして得た。
2-ブロモ-1-メトキシ-4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(12)(3.9g、12.5mmol)をNMP(40mL)に溶解した撹拌溶液に、CuCN(2.2g、24.9mmol)を25℃で一度に加えた。反応液をN2雰囲気のもと4時間にわたって170~180℃に加熱し、その後、25℃に冷却した。得られた混合物を水(100mL)により希釈し、EAにより抽出した(40mL、2回)。一緒にした有機相をブライン(40mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=20:1~5:1)によって精製して、表題化合物13(2.5g、78%)を黄色固体として得た。
2-メトキシ-5-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゾニトリル(13)(2.5g、9.7mmol)をトルエン(25mL)に溶解した溶液に、DIBAL-H(7.7mL、11.6mmol、1.5Mのトルエン溶液)をN2雰囲気のもと0℃で滴下して加えた。反応液を25℃で1時間にわたって撹拌し、その後、反応をHCl水溶液(20mL、1M)により停止させた。反応混合物をEAにより抽出し(20mL、2回)、一緒にした有機相をブライン(20mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=100:1~10:1)によって精製して、表題化合物14(2.4g、96%)を淡黄色固体として得た。
2-メトキシ-5-(ペンタフルオロスルファニル)ベンズアルデヒド(14)(0.9g、3.4mmol)および(2S,3S)-2-フェニルピペリジン-3-アミン(6)(0.9g、5.2mmol)をDMF(20mL)に溶解した撹拌溶液に、NaBH(OAc)3(3.6g、17.2mmol)を少量ずつ加えた。反応液を25℃で2時間にわたって撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液によりゆっくり反応停止させ、pH>8とした。得られた混合物をEAにより抽出した(40mL、2回)。一緒にした有機相をブラインにより洗浄し(40mL、2回)、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物I(0.8g、55%)を白色固体として得た。
工程1:2-ニトロ-4-(ペンタフルオロスルファニル)フェノール(16)
MeNH2(90mL、180mmol、2MのTHF溶液)におけるt-BuOK(4.2g、36.0mmol)のN2雰囲気のもとでの撹拌スラリーに、1-ニトロ-3-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(15)(3.0g、12.0mmol)およびクメンヒドロペルオキシド(2.4g、13.2mmol)を乾燥THF(30mL)に溶解した溶液を-78℃で滴下して加えた。反応液を-50℃で0.5時間にわたって撹拌し、その後、25℃に加温した。反応混合物をHCl水溶液(6M)により反応停止させ、pHを7未満にし、続いてEAにより抽出した(30mL、2回)。一緒にした有機相をブライン(30mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=100%PE~100:1)によって精製して、表題化合物16(3.0g、91%)を黄色オイルとして得た。
2-ニトロ-4-(ペンタフルオロスルファニル)フェノール(16)(0.5g、1.9mmol)およびヨードエタン(0.6g、3.8mmol)をCH3CN(5mL)に溶解した撹拌溶液に、K2CO3(0.6g、4.7mmol)を加えた。反応液を封管中で16時間にわたって加熱還流し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=100%PE~50:1)によって精製して、表題化合物17(342mg、62%)を黄色固体として得た。
1-エトキシ-2-ニトロ-4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(17)(340mg、1.2mmol)をEtOH(3mL)および濃HCl(3mL)に溶解した撹拌溶液に、Fe粉末(0.2g、3.5mmol)を少量ずつ25℃で加えた。反応液を3時間にわたって加熱還流し、その後、濃縮した。残渣を水(10mL)に溶解し、EAにより抽出した(15mL、2回)。一緒にした有機相をブライン(10mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物18(0.3g、98%)を灰白色固体として得た。
CH3CN(3mL)における2-エトキシ-5-(ペンタフルオロスルファニル)アニリン(18)(0.3g、1.1mmol)およびCuBr2(255mg、1.1mmol)の撹拌スラリーに、t-BuONO(0.3g、2.9mmol)を25℃で滴下して加えた。反応液を25℃で0.5時間にわたって撹拌し、その後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=100:1)によって精製して、表題化合物19(240mg、64%)を無色オイルとして得た。
2-ブロモ-1-エトキシ-4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(19)(180mg、0.55mmol)をNMP(2mL)に溶解した撹拌溶液に、CuCN(0.1g、1.1mmol)を一度に加えた。反応液をN2雰囲気のもと160℃に4時間にわたって加熱し、その後、25℃に冷却した。反応混合物を水(5mL)により希釈し、EAにより抽出した(3mL、2回)。一緒にした有機相をブライン(3mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=100:1~5:1)によって精製して、表題化合物20(120mg、80%)を無色オイルとして得た。
2-エトキシ-5-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゾニトリル(20)(120mg、0.44mmol)をトルエン(1mL)に溶解した撹拌溶液に、DIBAL-H(0.4mL、0.6mmol、1.5Mのトルエン溶液)を0℃で滴下して加えた。反応液を撹拌し、1時間にわたって25℃に加温した。反応混合物をHCl水溶液(1mL、6M)により反応停止させ、その後、EAにより抽出した(2mL、2回)。一緒にした有機相をブライン(2mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=100:1~5:1)によって精製して、表題化合物21(77mg、64%)を無色オイルとして得た。
2-エトキシ-5-(ペンタフルオロスルファニル)ベンズアルデヒド(21)(40mg、0.1mmol)をDCE(0.5mL)に溶解した撹拌溶液に、(2S,3S)-2-フェニルピペリジン-3-アミン(6)(31mg、0.18mmol)を加えた。反応混合物を25℃で0.5時間にわたって撹拌した。その後、NaBH3CN(11mg、175μmol)、MeOH(0.5mL)およびAcOH(0.1mL)を一度に加えた。得られた混合物を25℃で1時間にわたって撹拌し、その後、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物II(23mg、31%)を白色固体として得た。
工程1:1-イソプロポキシ-2-ニトロ-4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(22)
2-ニトロ-4-(ペンタフルオロスルファニル)フェノール(16)(0.5g、1.9mmol)および2-ヨードプロパン(0.6g、3.8mmol)をCH3CN(5mL)に溶解した封管中の撹拌溶液に、K2CO3(0.6g、4.7mmol)を加えた。反応液を封管中で16時間にわたって加熱還流し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=100:0~50:1)によって精製して、表題化合物22(0.2g、35%)を黄色固体として得た。
1-イソプロポキシ-2-ニトロ-4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(22)(0.2g、0.65mmol)をEtOH(2mL)および濃HCl(0.5mL)に溶解した撹拌溶液に、Fe粉末(109mg、2.0mmol)を少量ずつ25℃で加えた。得られた混合物を3時間にわたって加熱還流し、その後、濃縮した。残渣を水(5mL)に溶解し、EAにより抽出した(5mL、2回)。一緒にした有機相をブライン(5mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物23(0.2g、粗製物)を灰白色固体として得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程のために使用した。
CH3CN(2mL)における2-イソプロポキシ-5-(ペンタフルオロスルファニル)アニリン(23)(0.2g、0.7mmol)およびCuBr2(161mg、0.7mmol)の撹拌スラリーに、t-BuONO(186mg、1.8mmol)を25℃で滴下して加えた。反応液を25℃で1時間にわたって撹拌し、その後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=100:1)によって精製して、表題化合物24(150mg、61%)を無色オイルとして得た。
2-ブロモ-1-イソプロポキシ-4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(24)(70mg、0.2mmol)をNMP(1mL)に溶解した撹拌溶液に、CuCN(37mg、0.4mmol)を一度に加えた。反応液をN2雰囲気のもと160℃に4時間にわたって加熱し、その後、25℃に冷却した。得られた混合物を水(5mL)により希釈し、EAにより抽出した(2mL、2回)。一緒にした有機相をブライン(2mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=100:1~5:1)によって精製して、表題化合物25(25mg、42%)を無色オイルとして得た。
2-イソプロポキシ-5-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゾニトリル(25)(25mg、87μmol)をトルエン(0.5mL)に溶解した撹拌溶液に、DIBAL-H(70μL、0.1mmol、1.5Mのトルエン溶液)を0℃で滴下して加えた。反応液を撹拌し、1時間にわたって25℃にまで加温した。反応をHCl水溶液(2mL、6M)により停止させ、その後、反応液をEAにより抽出した(2mL、2回)。一緒にした有機相をブライン(2mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=100:1~5:1)によって精製して、表題化合物26(18mg、71%)を白色固体として得た。
2-イソプロポキシ-5-(ペンタフルオロスルファニル)ベンズアルデヒド(26)(18mg、62μmol)をDCE(0.5mL)に溶解した撹拌溶液に、(2S,3S)-2-フェニルピペリジン-3-アミン(6)(14mg、80μmol)を加えた。反応混合物を25℃で0.5時間にわたって撹拌した。その後、NaBH3CN(5mg、80μmol)、MeOH(0.5mL)およびAcOH(0.1mL)を加えた。得られた溶液を25℃で1時間にわたって撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液(2mL)により反応停止させた。得られた混合物をEAにより抽出した(2mL、2回)。一緒にした有機相をブライン(2mL)により洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をCH3CN(2mL)における濃HCl(0.1mL)により処理した。濃縮後、得られた固体をCH3CN(2mL)とともに粉砕し、ろ過して、表題化合物III(15mg、46%)を灰白色固体として得た。
工程1:ペンタフルオロ(4-(メトキシ-d3)-3-ニトロフェニル)スルファン(27)
2-ニトロ-4-(ペンタフルオロスルファニル)フェノール(16)(2.0g、7.5mmol)およびヨードメタン-d3(2.2g、15.1mmol)をCH3CN(20mL)に溶解した撹拌溶液に、K2CO3(2.6g、18.9mmol)を加えた。反応液を封管中で16時間にわたって加熱還流した。その後、反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=100:1~50:1)によって精製して、表題化合物27(1.8g、71%)を黄色固体として得た。
ペンタフルオロ(4-(メトキシ-d3)-3-ニトロフェニル)スルファン(27)(1.4g、5.0mmol)をEtOH(15mL)および濃HCl(5mL)に溶解した撹拌溶液に、Fe粉末(0.8g、14.9mmol)を少量ずつ25℃で加えた。得られたスラリーを3時間にわたって加熱還流し、その後、濃縮した。残渣を水(20mL)に溶解し、EAにより抽出した(20mL、2回)。一緒にした有機相をブライン(20mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物28(1.3g、粗製物)を灰白色固体として得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程のために使用した。
CH3CN(20mL)における2-(メトキシ-d3)-5-(ペンタフルオロスルファニル)アニリン(28)(1.3g、5.2mmol)およびCuBr2(1.2g、5.2mmol)の撹拌スラリーに、t-BuONO(1.3g、12.9mmol)を25℃で滴下して加えた。反応液を25℃で1時間にわたって撹拌し、その後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=100:1)によって精製して、表題化合物29(1.5g、92%)を無色オイルとして得た。
(3-ブロモ-4-(メトキシ-d3)フェニル)ペンタフルオロスルファン(29)(1.5g、4.8mmol)をNMP(20mL)に溶解した撹拌溶液に、CuCN(0.9g、9.5mmol)を一度に加えた。反応液をN2雰囲気のもと160℃に4時間にわたって加熱し、その後、25℃に冷却した。得られた混合物を水(40mL)により希釈し、EAにより抽出した(20mL、2回)。一緒にした有機相をブライン(20mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=100:1~5:1)によって精製して、表題化合物30(1.0g、80%)を灰白色固体として得た。
2-(メトキシ-d3)-5-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゾニトリル(30)(0.9g、3.4mmol)をDCM(10mL)に溶解した撹拌溶液に、DIBAL-H(6.9mL、6.9mmol、1Mのヘキサン溶液)を0℃で滴下して加えた。反応液を0~25℃で2時間にわたって撹拌し、その後、HCl水溶液(20mL、1M)に注いだ。得られた混合物をEAにより抽出した(10mL、2回)。一緒にした有機相をブライン(10mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=20:1~5:1)によって精製して、表題化合物31(0.7g、54%)を灰白色固体として得た。
2-(メトキシ-d3)-5-(ペンタフルオロスルファニル)ベンズアルデヒド(31)(0.49g、1.8mmol)をDCE(7mL)に溶解した撹拌溶液に、(2S,3S)-2-フェニルピペリジン-3-アミン(6)(0.4g、2.3mmol)を一度に加えた。反応液を25℃で1時間にわたって撹拌し、その後、NaBH3CN(242mg、3.9mmol)、MeOH(7mL)およびAcOH(1mL)を加えた。反応液を25℃で2時間にわたって撹拌し、その後、反応を飽和NaHCO3水溶液(20mL)により停止させた。得られた混合物をEAにより抽出した(15mL、2回)。一緒にした有機相をブライン(15mL)により洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をCH3CN(10mL)に溶解し、濃HCl(5mL)により処理した。溶液をエバポレーションして乾固した。得られた固体をCH3CN(5mL)とともに粉砕し、ろ過して、表題化合物IV(0.6g、76%)を灰白色固体として得た。
工程1:2-ニトロ-5-(ペンタフルオロスルファニル)フェノール(32)
MeNH2(30mL、60mmol、2MのTHF溶液)におけるt-BuOK(1.4g、12.0mmol)の撹拌スラリーに、1-ニトロ-4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(10)(1.0g、4.0mmol)およびクメンヒドロペルオキシド(0.8g、4.4mmol)を乾燥THF(10mL)に溶解した溶液を-78℃で滴下して加えた。反応液を-50℃で0.5時間にわたって撹拌し、徐々に25℃に加温した。反応混合物を冷却し、-10℃でHCl水溶液(60mL、1M)により反応停止させ、EAにより抽出した(60mL、2回)。一緒にした有機相をブライン(50mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=100:1~3:1)によって精製して、表題化合物32(1.0g、91%)を黄色オイルとして得た。
2-ニトロ-5-(ペンタフルオロスルファニル)フェノール(32)(0.8g、3.0mmol)およびMe2SO4(0.5g、3.9mmol)をアセトン(20mL)に溶解した撹拌溶液に、K2CO3(0.8g、6.0mmol)を一度に加えた。反応液を1時間にわたって加熱還流し、その後、反応を水(40mL)により停止させた。得られた混合物をEAにより抽出した(30mL、2回)。一緒にした有機相をブライン(30mL)により洗浄し、無水Mg2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物33(0.8g、95%)を黄色オイルとして得た。
2-メトキシ-1-ニトロ-4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(33)(1.0g、3.6mmol)をMeOH(20mL)に溶解した撹拌溶液に、Pd/C(0.1g、10%)を加えた。反応物にH2バルーンを入れ、反応液を25℃で24時間にわたって撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物34(0.8g、90%)を灰白色固体として得た。
CH3CN(10mL)におけるt-BuONO(1.0g、10.0mmol)およびCuBr2(0.9g、4.0mmol)の撹拌スラリーに、2-メトキシ-4-(ペンタフルオロスルファニル)アニリン(34)(1.0g、4.0mmol)を0℃で一度に加えた。反応液を25℃で0.5時間にわたって撹拌し、その後、加熱し、1時間にわたって還流した。得られた混合物を25℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)により反応停止させ、EAにより抽出した(10mL、2回)。一緒にした有機相をブライン(10mL)により洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE/EA=100:1~10:1)で精製して、表題化合物35(1.0g、80%)を白色固体として得た。
1-ブロモ-2-メトキシ-4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(35)(0.4g、1.3mmol)をEt2O(4mL)に溶解した撹拌溶液に、t-BuLi(1.7mL、2.2mmol、1.3Mのペンタン溶液)を-78℃で滴下して加えた。得られた混合物を-78℃で0.5時間にわたって撹拌し、続いてピペリジン-1-カルバルデヒド(217mg、2.0mmol)を-78℃で滴下して加えた。反応液を-78℃で1時間にわたって撹拌し、その後、反応を飽和NH4Cl水溶液(5mL)により停止させた。反応混合物をMTBEにより抽出した(10mL、2回)。一緒にした有機相を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物36(0.3g、89%)を黄色オイルとして得た。
2-メトキシ-4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンズアルデヒド(36)(0.3g、1.1mmol)および(2S,3S)-2-フェニルピペリジン-3-アミン(6)(0.2g、1.1mmol)をDMF(3mL)に溶解した撹拌溶液に、NaBH(OAc)3(0.7g、5.7mmol)を少量ずつ25℃で加えた。反応液を25℃で4時間にわたって撹拌し、その後、反応を水(3mL)により停止させた。反応混合物をEAにより抽出した(10mL、2回)。一緒にした有機相をブライン(10mL)により洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物V(120mg、25%)を白色固体として得た。
例において、薬理学特性が、式I~式Vを有する化合物に関して詳しく記載される。
ヒトタキキニンNK-1受容体結合アッセイを、CisBio社のTag-Lite(登録商標)リガンド結合アッセイを使用して行った。この均一結合アッセイは時間分解蛍光エネルギー移動(TR-FRET)技術を用いる。ヒトNK-1受容体に対する化合物Iおよび化合物Vの潜在的阻害作用をTag-Lite(登録商標)タキキニンNK-1受容体結合アッセイによって評価した。結果が下記の表1に示され、一方、化合物Iについての適合する用量応答曲線が図1Aおよび図1Bに示される。
材料:Tag-Lite(登録商標)タキキニンNK-1標識細胞、タキキニンNK-1受容体赤色アゴニスト蛍光リガンド(10μM×50μL)、Tag-Lite緩衝液(TLB)(5倍濃度)(CisBio、Redford、MA、米国)。[Sar9,Met(O2)11]-サブスタンスP-ポリペプチド(Tocris、Bristol、英国)。
飽和結合のための実験手順(Kd決定):飽和結合アッセイは、平衡条件のもとでの増大する濃度のリガンドの総結合および非特異的結合を測定する。アッセイを行うために、蛍光リガンドを、一定量のTag-Lite(登録商標)タキキニンNK-1標識細胞を含有する溶液に濃度設定する。10μLのタキキニンNK-1受容体赤色アゴニストのストック溶液(10000nM)を240μLの1×Tag-Lite緩衝液(TLB)に対して希釈して、飽和結合曲線のための最大濃度(F1=400nM)を得ることによって、蛍光リガンドを調製する。このF1溶液(400nM)から始めて、1/2の連続希釈液を調製し、200~3.1nMの溶液を得た。この濃度設定から得られる均一時間分解蛍光(HTRF)比が総結合である。蛍光リガンドはまた、一定量の標識細胞と、DMSOにおける100倍モル過剰の非標識リガンド(40uM)([Sar9,Met(O2)11]-サブスタンスP-ポリペプチド)とを含有する溶液に濃度設定した。この濃度設定から得られるHTRF比が非特異的結合である。アッセイをそれぞれのアッセイ点について二連のウエルで行った。すべての試薬を室温で2時間インキュベーションし、シグナル665nmとシグナル620nmとを、Evisionを使用して読み取る。データ分析を、比率を下記の式に従って計算することによって行い、総結合および非特異的結合を、GraphPad Prism 5.0を用いて分析し、Kd値を計算した。
競合的結合のための実験手順(Ki決定):CisBio社のTag-Lite(登録商標)タキキニンNK-1結合アッセイを製造者のプロトコルに従って行う。簡単に記載すると、それぞれの試験化合物を8点の濃度で調製する。化合物を1×TLBにより希釈して40nMの初期濃度(C1)にする。このC1溶液(40nM)から始めて、1×TLBにおける1/5の連続希釈液を、10μLのC1を40μLの1×TLBに加えることによって調製し、穏やかに混合し、1/5の連続希釈を繰り返して、C2溶液、C3溶液、C4溶液、C5溶液、C6溶液、C7溶液、C8溶液を調製する。化合物の競合用量応答については、最適な蛍光リガンド濃度は、受容体結合の50%Kdを可能にする濃度である。5μLの蛍光リガンドのストック溶液(10000nM)を1245μLの1×TLBに加え、穏やかに混合して、40nMの作業用溶液を得る。競合的結合アッセイをすべてのアッセイ点について二連で行った。10μLの標識細胞をそれぞれのウエルに混ぜ入れ、5μLの化合物希釈液(C1~C8)をそれぞれの適切なウエルに混ぜ入れ、試験されるそれぞれの化合物について繰り返し、5μLの蛍光リガンドをそれぞれのウエルに混ぜ入れる。インキュベーションを室温で2時間行い、シグナル665nmとシグナル620nmとを、Evisionを使用して読み取る。データ分析を、比率を下記の式に従って計算することによって行い、それぞれの化合物についての競合的結合データを、GraphPad Prism 5.0を用いて分析し、IC50値をそれぞれの化合物について計算した。
ヒトNK-1/2/3受容体に対する化合物IおよびIVの潜在的アンタゴニスト活性をカルシウムフラックスFLIPRアッセイによって評価した。結果が下記の表2に示され、一方、化合物Iおよび化合物IVについてのNK-1の適合する用量応答曲線が図2Aおよび図2Bにそれぞれ示される。
材料:細胞株:NK-1/HEK293、NK-2/HEK293、NK-3/HEK293。培地:DMEM、Invitrogen(カタログ番号11960)、FBS、Corning(カタログ番号35-076-CV)、G418、Invitrogen(カタログ番号10131-027)、およびブラストサイジン、Invitrogen(カタログ番号A11139)。試薬:Fluo-4 Direct、(Invitrogen、カタログ番号F10471)。
NK-1、NK-2およびNK-3のカルシウムフラックスFLIPRアッセイのための実験手順:アッセイを下記の工程で行う:1)細胞調製:それぞれの細胞(NK-1、NK-2およびNK-3)を、穏やかな振とうを行いながら37℃の水浴で解凍し、細胞懸濁物を50mLのコニカルチューブに移し、播種用培地を45mLの印にまで加える。細胞を、ViCellを使用して計数し、濃度を求める。細胞を1mLあたり10×105の濃度で成長培地において再懸濁する。ウエルあたり20uLの細胞懸濁物を384ウエルプレートに加える(20,000細胞/ウエル)。細胞を37℃の5%CO2インキュベーターにおいて一晩置く。2)カルシウムフラックスFLIPRアッセイ:a)プロベネシド試薬を、1mLのFLIPRアッセイ緩衝液を77mgのプロベネシドに加えて、250mMの溶液を作製することによって調製する。b)アッセイ試薬(2×8uM Fluo-4 Direct(商標)添加用緩衝液)を調製する:1つのバイアルのFluo-4 Direct(商標)結晶を解凍し、10mLのFLIPRアッセイ緩衝液をバイアルに加え、0.2mLのプロベネシドをFluo-Directのそれぞれの10mLバイアルに加える。c)化合物の調製:化合物をEchoによって10個の点について100%のDMSOにおいて1:3で連続希釈する。その後、900nLの化合物を384化合物プレートに分注する。細胞プレートをインキュベーターから取り出し、20uLの2×Fluo-4 Direct(商標)を384ウエル細胞培養プレートに静かに分注する。インキュベーションを37℃ 5%CO2で50分間行い、室温で10分間行う。細胞プレートをインキュベーターから取り出し、FLIPR(Molecular Devices)に入れる。化合物プレートおよびチップボックスをFLIPRに入れる。用量応答曲線(DRC)プレートについて:a)FLIPRTETRAでのプロトコルを実行する。b)10μLのアッセイ緩衝液を384ウエルプレートから細胞プレートに移す。c)蛍光シグナルを読み取る。d)10μLの化合物をDRCプレートから細胞プレートに移す。e)蛍光シグナルを読み取る。f)読み取り90から始めて許容最大までの「最大-最小」を計算する。EC80値を、FLIPRを使用してそれぞれの細胞株について計算する。g)アゴニスト参照化合物の6×EC80濃度を調製する。アンタゴニスト試験における化合物プレートについて:a)FLIPRTETRAでのプロトコルを実行する。b)10μLの参照物および化合物を化合物プレートから細胞プレートに移す。c)蛍光シグナルを読み取る。d)10μLの6×EC80濃度のアゴニスト参照化合物を細胞プレートに移す。e)蛍光シグナルを読み取る。f)アンタゴニスト試験について、読み取り90から始めて許容最大までの「最大-最小」を計算する。h)データを、GraphPad Prism5.0を使用して分析する。
ラット薬物動態学研究のために、オスのSprague-Dawleyラットを個別に飼育し、使用前に一晩絶食させた。化合物Iおよび参照化合物CP-122721について、単回用量を2つの群(n=5/群)におけるそれぞれのラットに4mg/kgでの静脈内(iv)投与および20mg/kgの経口(po)投与によりそれぞれ投与した。
1.目的
化合物Iの制吐作用能を、フェレットにおけるシスプラチン誘発の急性嘔吐および遅延嘔吐を防止することによって調べること。アプレピタントを本研究では陽性対照として使用した。
1)動物
体重が1.2kg~2.3kgの間である40匹の去勢されたオスのフェレットを使用し(これらをWuxi Sangosho Biotechnology Co.Ltd.(Wuxi、Jiangsu、中国)から得た)、50±5%の湿度とともに24±1℃で2匹~3匹の群で飼育した。人工照明を06:00~18:00hの間で施した。水および乾燥したネコ用ペレット化固形飼料を、別途明記される場合を除き、自由に取らせた。すべての実験を、香港特別行政区政府および香港中文大学動物実験倫理委員会の許可を受けて行った。
化合物Iおよびアプレピタントは、XW Laboratories,Inc(中国)によって供給され、蒸留水に溶解した。シスプラチン(ロット番号MKBR1947V)をSigma-Aldrich(St.Louis、米国)から得て、0.1N HClによりpH4に調節される0.9%(w/v)生理食塩水に溶解した。用量は、別途明記される場合を除き、遊離塩基として表した。
実験当日、フェレット群に、化合物I(0.1、0.3、1mg/kg、p.o.)、アプレピタント(1mg/kg、p.o.)または蒸留水(ビヒクル対照、1mL/kg、p.o.)を投与した。シスプラチン(5mg/kg、i.p.)の2時間前に、そしてその後、処置を24時間間隔で(シスプラチン後の24時間および48時間で)続けた。嘔吐を、胃腸管からの固形物または液状物の強制的な経口排出を伴う律動的な腹部収縮(すなわち、吐くこと)、または物質の通過を伴わない律動的な腹部収縮(すなわち、むかつき動作)のどちらによってでも特徴づけた。むかつきおよび/または嘔吐の連続したエピソードは、動物が観察ケージにおけるその位置を変えたとき、またはエピソード間の間隔が5秒を超えたときには別個であると見なした。
GraphPad Prism 8(GraphPad Software、La Jolla、CA、合衆国)を使用して、統計学的比較を行った。むかつきおよび吐くことのような動物の嘔吐行動を、一元配置の分散分析、それに続いてのテューキーの多重比較検定を使用して分析した。結果が平均±SEMとして表される。すべての場合において、処置群の間での違いは、p値が0.05未満であるときには有意であると見なした。
1)72時間の観察時間におけるシスプラチンによって誘発されるエピソード、吐き気および嘔吐の総数に対する、アプレピタントとの比較での経口投与された化合物Iの作用。
化合物Iは、72時間の全観察期間の期間中におけるエピソード、吐き気および嘔吐の総数を用量依存的に減少させ、1mg/kgでの最大減少がそれぞれ、59.0(P<0.05)、51.3(P<0.01)および57.3%(P<0.001)であった(図4)。比較すると、1mg/kgでのアプレピタントは、72時間の全観察期間の期間中におけるエピソード、吐き気および嘔吐の総数を、64.0(P<0.0001)、67.9(P<0.0001)、64.6(P<0.0001)%それぞれ減少させ、これは、化合物Iの最低用量(0.1mg/kg)により認められる吐き気の21.9%減少よりも優れていた(46%優れていた)(P<0.05)。しかしながら、アプレピタントは化合物Iの高用量(0.3および1mg/kg)よりも優れていなかった(図4)。
化合物Iは、1日目(急性)、2日目および3日目でのむかつき+嘔吐の応答を用量依存的に軽減させた(図5を参照のこと)。1mg/kgでの最大軽減がそれぞれ、64.5(P<0.01)、22.7(非有意、P>0.05)および67.5(P<0.001)%であった。比較すると、1mg/kgでのアプレピタントは、1日目(急性)、2日目および3日目でのむかつき+嘔吐の応答を、76.5(P<0.01)、46.7(非有意、P>0.05)および73.3(P<0.001)%それぞれ軽減させた。
化合物Iおよびアプレピタントの両方が制吐作用を有した。1mg/kgでのアプレピタントは、化合物Iの最低用量(0.1 mg/kg)よりも優れているようであり、しかし、0.3または1mg/kgでの化合物Iの高用量よりも優れていなかった。全体として、強力なNK-1受容体アンタゴニストとして、1mg/kgでの化合物Iは、アプレピタントと同等の制吐作用を有した。
Claims (22)
- 化学療法誘発性悪心嘔吐、術後悪心嘔吐、うつ病、掻痒、またはNK-1受容体活性を調節することによって治療可能な疾患を治療するための医薬品の製造における、下記式(B)、(V)もしくは(IV)の構造:
を有する化合物
またはその医薬的に許容され得る塩の使用であって、
Rは、C1~C6アルキルから選択される、上記使用。 - Rが、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物が、(2S,3S)-N-(2-メトキシ-5-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)-2-フェニルピペリジン-3-アミン(I)またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物が、(2S,3S)-N-(2-エトキシ-5-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)-2-フェニルピペリジン-3-アミン(II)またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物が、(2S,3S)-N-(2-イソプロポキシ-5-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)-2-フェニルピペリジン-3-アミン(III)またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物が、(2S,3S)-N-(2-(メトキシ-d3)-5-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)-2-フェニルピペリジン-3-アミン(IV)またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項1に記載の使用。
- 前記医薬品が経口製剤である、請求項1に記載の使用。
- 前記医薬品が静注製剤である、請求項1に記載の使用。
- 前記医薬品が、セロトニン5-HT3アンタゴニスト、グルココルチコイドまたはそれらの組み合わせを含む、請求項1に記載の使用。
- 化学療法誘発性悪心嘔吐(CINV)を治療するための医薬品の製造における、請求項1に記載の使用。
- 術後悪心嘔吐(PONV)を治療するための医薬品の製造における、請求項1に記載の使用。
- 化学療法誘発性悪心嘔吐、術後悪心嘔吐、うつ病、掻痒、またはNK-1受容体活性を調節することによって治療可能な疾患を治療するための医薬組成物であって、下記式(B)、(V)もしくは(IV)の構造:
を有する化合物
またはその医薬的に許容され得る塩を含み、
Rは、C1~C6アルキルから選択される、上記医薬組成物。 - Rが、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、(2S,3S)-N-(2-メトキシ-5-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)-2-フェニルピペリジン-3-アミン(I)またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、(2S,3S)-N-(2-エトキシ-5-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)-2-フェニルピペリジン-3-アミン(II)またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、(2S,3S)-N-(2-イソプロポキシ-5-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)-2-フェニルピペリジン-3-アミン(III)またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、(2S,3S)-N-(2-(メトキシ-d3)-5-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)-2-フェニルピペリジン-3-アミン(IV)またはその医薬的に許容され得る塩である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が経口製剤である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が静注製剤である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、セロトニン5-HT3アンタゴニスト、グルココルチコイドまたはそれらの組み合わせを含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 化学療法誘発性悪心嘔吐(CINV)を治療するための、請求項12に記載の医薬組成物。
- 術後悪心嘔吐(PONV)を治療するための、請求項12に記載の医薬組成物。
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