CN111770914A

CN111770914A - 作为神经激肽-1受体拮抗剂的化合物及其用途

Info

Publication number: CN111770914A
Application number: CN201980015309.9A
Authority: CN
Inventors: 向家宁; 徐雪松; 冯已; 刘宪波; 伍维思
Original assignee: Kerry Corning Bioengineering Wuhan Co ltd
Current assignee: Kerry Corning Bioengineering Wuhan Co ltd
Priority date: 2018-07-26
Filing date: 2019-07-24
Publication date: 2020-10-13
Anticipated expiration: 2039-07-24
Also published as: JP7390415B2; JP7021394B2; US20200239416A1; TWI798470B; US11149006B2; WO2020019247A1; WO2020020189A1; TW202019880A; US20220002246A1; JP2021527112A; EP3826990A1; EP3826990A4; JP2022070895A; US11905247B2; CN111770914B

Abstract

本发明涉及作为NK‑1受体拮抗剂的式(A)化合物及其制备和用途，并且还涉及包含这些化合物的药物组合物及其作为谷氨酸盐传递功能障碍的调节剂的用途。本发明还涉及所述化合物或药物组合物在治疗或预防人中与NK‑1受体有关的某些障碍和疾病中的用途。更具体地，据信本发明的化合物和/或药物组合物潜在地为尤其患有化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)和/或术后恶心和呕吐(PONV)的患者提供治疗益处。

Description

作为神经激肽-1受体拮抗剂的化合物及其用途

技术领域

本发明涉及医学技术领域，特别是某些化合物、其制备和用途以及包含这样的化合物的药物组合物。如示例的，本发明涉及某些化合物、其制备以及相应药物组合物，所述药物组合物可潜在地用于制造用于预防、治疗、减轻患者中的某些障碍或疾病(尤其包括癌症化学治疗诱导的呕吐和瘙痒)的药物。相信本发明的化合物和/或药物组合物尤其通过用于调节(例如拮抗)物质P(Substance P，SP)和神经激肽-1(neurokinin-1，NK-1)受体来发挥其治疗益处。更特别地，相信本发明的化合物和/或药物组合物潜在地为尤其患有化学治疗诱导的恶心和呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomit，CINV)和/或术后恶心和呕吐(post-operative nausea and vomit，PONV)的患者提供治疗益处。

背景技术

干扰物质P和NK-1受体(广泛分布在神经和周围组织中的NK1R及其改变的亚型)之间的稳态结合可导致级联多种疾病，例如抑郁症、神经变性、酒精成瘾、疼痛、偏头痛、炎性肠病、瘙痒、病毒感染、细菌感染、癌症和呕吐(综述：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4573218/pdf/BMRI2015-495704.pdf，2018年5月5日访问)。

NK1R拮抗剂(NK1RA)在治疗其中这些疾病中的一些中已显示出一些新兴功效：呕吐-美国FDA批准了‘吡坦(pitant)’类NK1RA的三个成员阿瑞吡坦(aprepitant)(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6918365#section＝Top)、罗拉吡坦(rolapitant)(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/10311306#section＝Top)和奈妥吡坦(netupitant)(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6451149#section＝Top，全部于2018年5月5日访问)用于治疗化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)。NK-1受体拮抗剂在临床研究中也显示出了控制术后恶心和呕吐(PONV)的功效(例如，Gan TJ等人,AnesthAnalg.,112,804-812,2011；Apfel CC等人,Curr Opin Anaesthesiol.,21,427-432,2008)。

瘙痒-司洛匹坦(serlopitant)(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/23653789#section＝Top，2018年5月5日访问)在2期试验中显示了治疗慢性/难治性瘙痒的功效(https://www.jaad.org/article/S0190-9622(18)30315-3/pdf，2018年5月5日访问)。抑郁症-尽管获得令人鼓舞的2期临床试验结果，但由于多种原因，与比较性安慰剂对照的参与者相比，NK1RA在3期试验中的疗效并没有在统计学上持续(p<0.05)(例如，N.M.J.Rupniak等人,J.Affect.Dis.,223,121-125,2017)。不幸的是，对于重度抑郁症(major depression)，大量患者人群(约10-55％，取决于所访问的数据库)已对当前批准的SSRI/SNRI药物称产生“治疗抗性”(例如，参见http://www.valueinhealthjournal.com/article/S1098-3015(14)03177-5/pdf的摘要PMH14，2018年5月5日访问)。

癌症-尽管取得了令人鼓舞的临床前结果，从NK1RA的小型临床试验产生了一些功效(http://journals.plos.org/plosone/article？id＝10.1371/journal.pone.0004942，2018年5月5日访问)。例如，在临床前测试中，NK1RA具有治疗胶质母细胞瘤的功效，胶质母细胞瘤是人中过表达NK1R的最常见的恶性脑肿瘤(例如，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28341744，2018年5月5日访问)。不幸的是，人胶质母细胞瘤虽然很少见，但预后较差(初诊后平均5年生存率为约5％：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4057143/pdf/nou087.pdf，2018年5月5日访问)。

相信本申请中公开的化合物和药物制剂尤其通过用于调节(例如拮抗)物质P和NK-1受体来发挥其治疗益处。结果，相信本发明的化合物和/或药物组合物潜在地为尤其患有化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)和/或术后恶心和呕吐(PONV)的患者提供治疗益处。

发明内容

以下仅是本发明的一些方面的概述，但不限于此。本说明书中的所有参考文献通过引用整体并入本文。当本说明书的公开内容与引文不同时，以本说明书的公开内容为准。本发明提供了调节(例如拮抗)物质P和NK-1受体的化合物和药物组合物、其制备以及相应的药物组合物。本发明的化合物和/或药物组合物可潜在地用于制造用于预防、治疗、减轻患者中与NK-1受体有关的某些障碍或疾病(尤其包括化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)和/或术后恶心和呕吐(PONV))的药物。

本发明的一个方面是提供式(A)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R是H或C₁-C₆烷基；W选自由SF₅、SCF₃、S(O)CF₃和S(O)₂CF₃组成的组；并且G是取代的或未取代的苯基或者5或6元杂芳基。

本发明的另一方面是提供式(B)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R是H或C₁-C₆烷基；Y_q选自H、卤素、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基，并且q是1至5的整数，条件是当q为2、3、4或5时，Y₁与Y₂或Y₃或Y₄或Y₅可以相同或不同。

在另一方面，本发明涉及药物组合物，其各自包含有效量的至少一种式(A)或式(B)的化合物或者式(A)或(B)的化合物的药学上可接受的盐。根据本发明的药物组合物可以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶剂、支持物或其组合。

在另一方面，本发明涉及治疗尤其患有与患者中的NK-1受体有关的某些障碍或疾病(尤其包括癌症化学治疗诱导的呕吐和瘙痒)的受试者的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的至少一种式(A)或(B)的化合物或者式(A)或(B)的化合物的药学上可接受的盐，或包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种式(A)或(B)的化合物或者式(A)或(B)的化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个方面涉及式(A)或(B)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除患者中与NK-1受体有关的某些障碍或疾病(尤其包括癌症化学治疗诱导的呕吐和瘙痒)，所述药物还包含治疗有效量的一种或多种任选的辅助活性成分，所述辅助活性成分包含5-HT₃拮抗剂(例如，昂丹司琼(ondansetron)和格拉司琼(granisetron)和/或糖皮质激素(例如地塞米松(dexamethasone))或其组合。

本发明的另一方面涉及式(A)或(B)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于通过调节(例如拮抗)患者中的物质P和NK-1受体来治疗、预防、抑制或消除患者中的障碍或疾病或医学病症，所述障碍或疾病或医学病症尤其包括所述患者中的化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)和/或术后恶心和呕吐(PONV)。

在本发明的另一方面，式(A)或(B)的化合物及其药学上可接受的盐可用作谷氨酸盐传递的调节剂。因此，本发明涉及用于调节受试者中谷氨酸盐传递的方法，包括使受试者暴露于有效量的至少一种式(A)或(B)的化合物或者式(A)或(B)的化合物的药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明涉及制备式(A)或(B)的化合物及其药学上可接受的盐的方法。

在本发明的化合物、药物组合物和方法的某些实施方案中，式(A)或(B)的化合物是选自在以下发明详述中描述或示例的那些种类的化合物，或者是这样的化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一个优选实施方案涉及制备药物组合物的方法，所述药物组合物各自包含有效量的至少一种式(A)或(B)的化合物或者式(A)或(B)的化合物的药学上可接受的盐。根据本发明的药物组合物可以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶剂、支持物或其组合。

如果配制成固定剂量，则这样的组合产品采用在本文所述(或本领域技术人员已知的)剂量范围内的本发明化合物以及在其剂量范围内的其它药物活性剂或治疗剂。例如，已经发现CDC2抑制剂olomucine在诱导细胞凋亡中与已知的细胞毒性剂协同作用(J.CellSci.,(1995)108,2897)。当组合制剂不合适时，本发明的化合物也可以与已知的抗癌剂或细胞毒性剂顺序施用。在任何组合治疗中，本发明不限于施用顺序；式(A)或(B)的化合物可以在已知的抗癌剂或细胞毒性剂施用之前或之后施用。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂flavopiridol的细胞毒性活性受抗癌剂的施用顺序影响(Cancer Research,(1997)57,3375)。这样的技术在本领域技术人员以及主治医师的技术范围内。

可以通过施用以下来增强任一上述方法：流体(例如水)、髓袢利尿剂(loopdiuretics)、一种或多种化学治疗剂或抗肿瘤剂(例如亚叶酸(leucovorin)和氟尿嘧啶)以及辅助化学治疗剂(例如非格司亭(filgrastim)和促红细胞生成素)，或上述的任意组合。

另一个实施方案是通过向受试者施用本发明的药物制剂来向需要其的受试者(例如人)施用本发明的化合物的方法。

另一个实施方案是通过混合至少一种本发明的药学上可接受的化合物和任选的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂来制备本发明的药物制剂的方法。

为了由本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、珠剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包含约5％至约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合口服施用的固体剂型。用于各种组合物的药学上可接受的载体和制备方法的实例可以在以下中找到：A.Gennaro(ed.),Remington's Pharmaceutical Sciences,18^th Edition,(1990),MackPublishing Co.,Easton,Pa。

液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，存在用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液，或用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂的甜味剂和遮光剂的添加。液体形式的制剂还可以包括用于鼻内施用的溶液剂。

适用于吸入的气溶胶制剂可以包含溶液和粉末形式的固体，它们可以与药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体，例如氮气)组合。

还包括旨在于使用前不久转化为用于口服或肠胃外施用的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。

本发明的化合物也可以透皮递送。透皮组合物可以采取乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可以如本领域中常规用于此目的包含在基质或储库类型的透皮贴剂中。

本发明的化合物也可以皮下递送。

优选地，化合物口服或静脉内施用。

优选地，药物制剂为单位剂型。以这种形式，将制剂细分为包含多个适当量的活性成分(例如，达到期望目的的有效量)的多个适当大小的单位剂量。

根据具体应用，单位剂量制剂中活性化合物的量可以在约1mg至约1000mg，优选约1mg至约500mg，更优选约1mg至约300mg，更优选约1mg至约200mg变化或调整。

所使用的实际剂量可以根据患者的需求和所治疗病症的严重程度而变化。确定用于特定情况的合适剂量方案在本领域技术范围内。为了方便起见，可以根据需要将总日剂量分开并在一天中分批施用。本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的施用量和频率将根据主治医生考虑诸如患者的年龄、病症和尺寸以及所治疗症状的严重程度等因素的判断来调整。用于口服施用的典型推荐每日剂量方案可以为约1mg/天至约300mg/天，优选10mg/天至200mg/天，在一个或两个分开的分剂量中。

本文公开的任何实施方案可以与其它实施方案组合，只要其彼此不矛盾即可，即使这些实施方案在本发明的不同方面进行描述。此外，一个实施方案中的任何技术特征都可以应用于其它实施方案中的相应技术特征，只要其彼此不矛盾即可，即使这些实施方案在本发明的不同方面进行描述。

前述内容仅总结了本文公开的某些方面，并且本质上无意于限制。通过下面的详细描述并通过本发明的实践，本发明的这些方面和其它方面以及另外的实施方案、特征和优点将显而易见。

发明详述和具体实施方案

为了简洁起见，在本说明书中引用的出版物(包括专利和专利申请)的公开内容通过引用整体并入本文。

在本文中，大多数化学名称是使用IUPAC命名法生成的。一些化学名称是使用不同命名法生成的或者是本领域已知的替代名称或商业名称。如果名称与结构之间存在冲突，则以结构为准。

定义和一般术语

现在将详细参考本发明的某些实施方案，其实例在所附的结构和式中示出。本发明旨在覆盖可包含在如权利要求所限定的本发明的范围内的所有替代、修改和等同物。本领域技术人员将认识到与本文描述的那些相似或等同的许多方法和材料，其可以用于本发明的实践中。本发明决不限于本文描述的方法和材料。在引入的文献、专利和类似材料中的一个或多个与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等)不同或相矛盾的情况下，以本申请为准。

还应当理解，为清楚起见在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以分开地或以任何合适的子组合来提供。

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同含义。本文引用的所有专利和出版物均通过引用整体并入本文。

如本文所用，除非另外指出，否则以下定义将适用。为了本发明的目的，根据元素周期表CAS版本(Periodic Table of the Elements,CAS version)和1994年第75版化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.1994)对化学元素进行鉴定。此外，有机化学的一般原理在"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito:1999和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smithand Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中进行了描述，其全部内容通过引用并入本文。

如上文以及贯穿本公开内容所使用，除非另外指出，否则以下术语应理解为具有以下含义。如果缺少定义，则以本领域技术人员已知的常规定义为准。如果本文提供的定义与任何引用的出版物中提供的定义冲突或不同，则以本文提供的定义为准。

如本文所用，术语“包括”、“包含”和“含有”以其开放的非限制性的含义使用。

如本文所使用的，除非上下文明确另外指出，否则未用数量词限定的名词是指一个/种和/或多个/种所指对象。

为了提供更简洁的描述，本文给出的一些数量表达未用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文给出的每个数量均意指实际给定值，并且还意指可以基于本领域一般技术合理推断的该给定值的近似值，包括由于该给定值的实验和/或测量条件导致的等效值和近似值。每当以百分比给出产率时，该产率是指相对于在特定化学计量条件下可获得的同一实体的最大量给出的产率的实体质量。除非另有说明，以百分比给出的浓度是指质量比。

化学定义

如本文所用，“烷基”是指具有1至12个碳原子的饱和直链或支化的烃基。代表性的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，以及更长的烷基，例如庚基，辛基等。如本文所用，“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基。

如本文所用，术语“烷基氨基”表示如本文所定义的氨基，其中氨基的一个氢原子被如本文所定义的烷基取代。氨基烷基可以由以下通式–NH-烷基定义。该通式包括以下通式的基团：-NH-C₁-C₁₀烷基和-NH-C₁-C₆烷基。氨基烷基的实例包括但不限于氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基。

本文所用的术语“二烷基氨基”表示本文所定义的氨基，其中氨基的两个氢原子被如本文所定义的烷基取代。二氨基烷基可以由以下通式–N(烷基)₂定义，其中烷基可以相同或可以不同，并且可以选自如本文所定义的烷基，例如C₁-C₁₀烷基或C₁-C₆烷基。

如本文所用的术语“烷氧基”包括-O-(烷基)，其中烷基如上所定义。

如本文所用，“烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-O-(烷基)，其中每个“烷基”独立地是以上定义的烷基。

如本文所用，术语“氨基”是指–NH₂基团。

“芳基”是指单环、双环或三环芳族基团，其中该基团的所有环都是芳族的。对于双环或三环体系，各个芳族环彼此稠合。示例性芳基包括但不限于苯基、萘和蒽。

如本文所用，“芳氧基”是指–O-(芳基)基团，其中芳基如上所定义。

如本文所用，“芳基烷基(arylakyl)”是指–(亚烷基)-(芳基)基团，其中亚烷基和芳基如上所定义。芳基烷基的非限制性实例包括低级烷基。合适的芳基烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。

如本文所用，“芳基烷氧基”是指-O-(亚烷基)-芳基，其中亚烷基和芳基如上所定义。

如本文所用，术语“氰基”是指具有通过三键与氮原子连接的碳原子的取代基。

术语“氰基烷基”表示其中如上所定义的烷基的氢原子被氰基(-CN)取代的烷基。氰基烷基的烷基部分提供了与分子其余部分的连接点。

如本文所用，术语“氘”是指具有一个质子和一个中子的氢的稳定同位素。

如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“卤代”表示氯代、氟代、溴代或碘代。

术语“卤代烷基”表示其中如上所定义的烷基的一个或多个(例如一个、两个或三个)氢原子被卤素原子(例如氟、溴或氯，特别是氟)取代的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于单氟-、二氟-或三氟-甲基、乙基或丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，或溴乙基或氯乙基。类似地，术语“氟代烷基”是指取代有一个或多个(例如一个、两个或三个)氟原子的如上所定义的烷基。

如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指–O-(卤代烷基)基团，其中卤代烷基如上所定义。示例性的卤代烷氧基是溴乙氧基、氯乙氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。

如本文所用，术语“卤代硫烷基(halosulfanyl)”是指具有一个或多个卤素取代基的硫基。示例性卤代硫烷基包括五卤代硫烷基，例如SF₅。

术语“羟基”是指-OH基团。

术语“羟烷基”表示被至少一个羟基(例如一个、两个或三个羟基)取代的烷基。羟烷基的烷基部分提供与分子其余部分的连接点。羟烷基的实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、1-羟丙基、2-羟异丙基、1,4-二羟丁基等。

术语“氧代”是指＝O基团并且可以连接至碳原子或硫原子。术语“N-氧化物”是指氮原子的氧化形式。

术语“环烷氧基”是指–O-(环烷基)基团。

如本文所用，术语“杂芳基”是指具有3至15个选自碳、氧、氮、硒和硫的环原子的单环或稠合多环芳族杂环。合适的杂芳基不包含必须带电为芳族的环体系，例如吡喃鎓(pyrylium)。一些合适的5元杂芳基环(作为单环杂芳基或作为多环杂芳基的一部分)具有一个氧、硫或氮原子，或一个氮加一个氧或硫，或2、3或4个氮原子。一些合适的6元杂芳基环(作为单环杂芳基或作为多环杂芳基的一部分)具有1、2或3个氮原子。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基(cinolinolinyl)、吲唑基、中氮茚基(indolizinyl)、2,3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘基(naphthyridinyl)和呋喃吡啶基(furopyridinyl)。

本领域技术人员将认识到，上面列出或示出的杂芳基和环烷基的种类不是穷举的，并且还可以选择这些定义的术语范围内的其它种类。

如本文所述，本文公开的化合物可以任选地取代有一个或多个取代基，或者如本发明的特定类别、亚类和种类所示例的那些。

如本文所用，术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基。如本文所用，术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。如本文所用，术语“任选取代的”是指指定的基团未被取代或被指定数量的取代基取代。在使用术语“取代的”来描述结构体系的情况下，取代是指发生在体系上的任何化合价允许的位置。

如本文所用，表述“一个或多个取代基”表示在体系上任何化合价允许位置处可以发生的一个至最大可能数量的取代基。在某个实施方案中，一个或多个取代基是指1、2、3、4或5个取代基。在另一个实施方案中，一个或多个取代基是指1、2或3个取代基。

本文中用未满足的化合价表示的原子被假定具有足够数量的氢原子以满足原子的化合价。

当任何变量(例如烷基、亚烷基、杂芳基、R₁、R₂或R_a)出现在本文提供的任何式或描述中的多于一个位置时，该变量在每次出现时的定义不依赖于其在每次其它出现时的定义。

如本文所使用的，数值范围旨在包括连续的整数。例如，表示为“0至4”或“0-4”的范围包括0、1、2、3和4，而表示为“10-20％”的范围包括10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％和20％。类似地，数值范围也意图包括连续的分数整数。例如，表示为“1-2％”的范围将包括1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％和2.0％。

当显示多官能部分时，与核心的连接点由线或连字符表示。例如，芳氧基-是指这样的部分，其中氧原子是与核心分子的连接点，而芳基与氧原子连接。

其它定义

如本文所用，术语“受试者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类别的任何成员：人；非人灵长类动物，例如黑猩猩，以及其它猿和猴物种；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，例如兔、狗和猫；和实验动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼类等。在本发明的一个实施方案中，哺乳动物是人。

“患者”包括人和动物二者。

术语“抑制剂”是指阻断或干扰特定生物活性的分子，例如化合物、药物、酶激活剂或激素。

术语“调节剂”是指提高或降低或以其它方式影响给定蛋白质、受体和/或离子通道的活性的分子，例如本发明的化合物。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以提供期望生物学结果的试剂量。该结果可以是疾病和医学病症的体征、症状或病因的降低和/或减轻，或者生物系统的任何其它期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病状态、症状或医学病症的临床相关变化所需的化合物或包含该化合物的组合物的量。在任何各情况下，本领域普通技术人员可以使用常规实验确定适当的“有效”量。因此，表述“有效量”通常是指活性物质具有治疗上期望的效果的量。

如本文所用，术语“治疗”包括“预防性”和“治疗性”治疗。“预防性”治疗意指延迟疾病、疾病的症状或医学病症的发展，抑制可能出现的症状，或降低疾病或症状的发展或复发的风险。“治疗性”治疗包括降低现有疾病、症状或病状的严重程度或抑制其恶化。因此，治疗包括改善或预防现有疾病症状的恶化，防止其它症状的发生，改善或预防症状的潜在代谢原因，抑制障碍或疾病，例如阻止障碍或疾病的发展，缓解障碍或疾病，导致障碍或疾病的消退，缓解由疾病或障碍引起的病症，或停止疾病或障碍的症状。

如本文所用，术语“施用”化合物应理解为是向有此需要的个体提供本发明的化合物、包含本发明的化合物或化合物的前药的药物组合物。公认的是，非限制性领域的技术人员可以用有效量的本发明化合物来治疗目前患有神经和精神障碍的患者，或者预防性治疗患有障碍的患者。

如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。与药物组合物有关的该术语旨在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接由两种或更多种成分的组合、配合或聚集或其它类型的反应或相互作用(例如导致一种或多种成分解离)产生的任何产品。因此，本发明的药物组合物涵盖通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制成的任何组合物。

其它化学描述

本文给出的任何式旨在表示具有由结构式所描绘的结构以及某些变化或形式的化合物。例如，本文给出的任何式的化合物可具有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。通式化合物的所有立体异构体(包括旋光异构体、对映异构体和非对映异构体)及其混合物的都被认为属于该通式的范围内。此外，某些结构可能以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体存在。所有这些异构体形式及其混合物在本文中均视为本发明的一部分。因此，本文给出的任何式旨在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种互变异构或阻转异构体形式及其混合物。

“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间中的排列不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺式/反式)异构体、阻转异构体等。

“手性”是指具有镜像配偶体的不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指可重叠在其镜像配偶体上的分子。

“对映异构体”是指化合物的作为彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体。

“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序例如电泳和色谱法例如HPLC中分离。

本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。

许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用来表示该化合物使平面偏振光旋转的符号，(-)或l表示该化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。特定的立体异构体可以被称为对映异构体，并且这样的立体异构体的混合物被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，它们可能发生在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的时候。

本文公开的化合物的任何不对称原子(例如，碳等)可以是外消旋或对映体富集的，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，在(R)-或(S)-构型中，每个不对称原子具有至少50％的对映体过量，至少60％的对映体过量，至少70％的对映体过量，至少80％的对映体过量，至少90％的对映体过量，至少95％的对映体过量，或至少99％对映体过量。

取决于起始原料和方法的选择，化合物可以以可能的立体异构体之一的形式存在或以其混合物的形式存在，例如外消旋体和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数目。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物包含双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则环烷基取代基相对于同一环烷基框架的另一个取代基可具有顺式或反式构型。

可以基于组分的物理化学差异将任何所得的立体异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何异构体、对映异构体、非对映异构体，例如通过色谱法和/或分级结晶。可以通过本领域技术人员已知的方法(例如通过分离其非对映异构体盐)将最终产物或中间体的任何所得外消旋体拆分成旋光对映体。外消旋产物也可以通过手性色谱法(例如使用手性吸附剂的高效液相色谱法(HPLC))进行拆分。优选的对映异构体也可以通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(WileyInterscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.RobertE.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry ofCarbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,NotreDame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。

可以基于各非对映异构体的物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法(例如通过色谱法和/或分级结晶)将非对映异构体混合物分离为其各非对映异构体。可以如下来分离对映体：通过与合适的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或Mosher的酰氯，或形成非对映异构体盐的混合物)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并且将各非对映异构体转化(例如水解或脱盐)为相应的纯对映体。也可以通过使用手性HPLC柱分离对映异构体。

本发明的化合物可以形成药学上可接受的盐，其也在本发明的范围内。“药学上可接受的盐”是指式I化合物的游离酸或碱的盐，该盐是无毒的，在生理上可耐受的，与配制它的药物组合物相容，并且另外适于配制和/或对受试者的施用。除非另外指出，否则本文中提及的化合物应理解为包括提及所述化合物的药学上可接受的盐。

化合物盐包括与无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，在给定化合物包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)两者时，本领域技术人员将认识到该化合物可能以两性离子(“内盐”)形式存在；这样的盐包括在本文所用的术语“盐”之内。可以例如通过使化合物与一定量的合适的酸或碱(例如等量)在介质(例如盐沉淀的介质或者在水性介质中然后冻干)反应来制备本发明化合物的盐。

示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate，甲磺酸盐(“mesylate”))、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一种分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个带电原子。其中多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的实例可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。

示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates，也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。

示例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、与有机碱的盐(例如有机胺)，例如二环己基胺、叔丁基胺，以及与氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以被试剂季铵化，试剂为例如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如，二甲基、二乙基和二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基(aralkyl)卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等。

另外，通常认为适合于由药物化合物形成药学上有用的盐的酸和碱在例如以下中进行了讨论：P.Stahl等人,Camille G.(编)Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge等人,Journalof Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人,The Practice of MedicinalChemistry(1996),Academic Press,New York；以及橙皮书(美国食品药品管理局，可从FDA获得)。这些公开内容通过引用并入本文。

另外，本文中描述的任何化合物还意指该化合物的任何未溶剂化形式，或该化合物的水合物、溶剂合物或多晶型物及其混合物，即使未明确列出这些形式。“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，例如当在结晶固体的晶格中并入一个或多个溶剂分子时，溶剂合物将能够分离。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物二者。合适的溶剂合物包括与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)形成的那些。在一些实施方案中，溶剂是水，并且溶剂合物是水合物。

一种或多种本发明的化合物可以任选地转化为溶剂合物。制备溶剂合物的方法是众所周知的。因此，例如，M.Caira等人,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中以及从水中制备抗真菌氟康唑的溶剂合物。E.C.van Tonder等人,AAPSPharmSciTech.,5(1),article 12(2004)；和A.L.Bingham等人,Chem.Commun.,603-604(2001)描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制剂。典型的非限制性方法包括在高于环境温度的条件下将本发明的化合物溶解于适当量的溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并以足以形成晶体的速率冷却溶液，然后通过标准方法分离。分析技术(例如红外光谱)表明晶体中溶剂(或水)以溶剂合物(或水合物)存在。

本发明还涉及式(A)或(B)的化合物的药物活性代谢物，以及这样的代谢物在本发明方法中的用途。“药物活性代谢物”是指式(A)或(B)的化合物或其盐在体内代谢的药理活性产物。化合物的活性代谢物可以使用本领域已知或可获得的常规技术确定。参见，例如，Bertolini等人,J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan等人,J.Pharm.Sci.1997,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；Bodor,Adv.Drug Res.1984,13,255-331；Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985)；以及Larsen,Design andApplication of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人,编.,Harwood Academic Publishers,1991)。

本文给出的任何式也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式所描述的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替换。可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别地²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl和¹²⁵I。这样的同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用例如¹⁴C)、反应动力学研究(使用例如²H或³H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定或用于患者的放射治疗。特别地，¹⁸F或¹¹C标记的化合物可能特别适用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素例如氘(即²H)取代可以提供某些治疗优势，这是由于其更高的代谢稳定性，例如延长的体内半衰期或较低的剂量需求的结果。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过实施以下方案中或以下描述的实施例和制备中公开的方法制备，方法是用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。

关于本文描述的化合物，术语“盐”、“溶剂合物”、“多晶型物”等的使用旨在等同地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、阻转异构体和外消旋体的盐、溶剂合物和多晶型形式。

发明化合物的描述

本发明涉及特定的分子及其药学上可接受的盐或异构体。本发明进一步涉及可用于调节神经激肽-1(NK-1)受体的分子及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体。

本公开内容提供的化合物在大鼠中表现出口服生物利用度(F％)为例如大于10％，大于15％，大于20％或大于25％。

本公开内容提供的化合物是NK-1拮抗剂，并且对NK-1受体表现出小于1nM的抑制力(IC50)。

本发明涉及本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或异构体，以及包含一种或多种本文所述的化合物及其药学上可接受的盐或异构体的药物组合物。本发明的一个方面提供了用于在哺乳动物中调节NK-1受体的化合物、组合物、试剂盒和解毒剂，其具有式(A)的化合物：

本发明的另一方面提供了用于在哺乳动物中调节NK-1受体的化合物、组合物、试剂盒和解毒剂，其具有式(B)的化合物：

在一些实施方案中，对于具有通式(B)的化合物，R优选地选自由H和C₁-C₃烷基组成的组。在另一些实施方案中，其中对于具有通式(B)的化合物，R是H、甲基、乙基或异丙基。

在另一些实施方案中，对于具有通式(B)的化合物，Y_q优选地选自由H、氟、氯、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基组成的组，并且q优选为1。在另一些实施方案中，其中对于具有通式(B)的化合物，Y是H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。

本发明的一个实施方案提供了一种化合物，其中各个部分独立地选择，R是甲基，并且Y选自由H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基组成的组。

本发明的另一个实施方案提供了一种化合物，其中各个部分独立地选择，R是甲基，并且Y是H。

本发明的另一个实施方案提供了一种化合物，其中各个部分独立地选择，R是乙基，并且Y选自由H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基组成的组。

本发明的另一个实施方案提供了一种化合物，其中各个部分独立地选择，R是异丙基，并且Y选自由H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基组成的组。

本发明的另一个实施方案提供了一种化合物，其中任何碳-氢键可以被碳-氘键替换。

在本发明的某些实施方案中，提供了用于在哺乳动物中调节NK-1受体的化合物、组合物、试剂盒和解毒剂，其具有由以下组成的以下化合物组进一步阐明的化合物：

及其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供了一种化合物，其为(2S,3S)-N-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苄基)-2-苯基哌啶-3-胺或其药学上可接受的盐。

本发明的一个方面涉及本文公开的化合物。

本发明的一个方面涉及是或可以是NK-1受体的调节剂(拮抗剂)的化合物。

本发明的一个方面涉及NK-1受体的调节剂(拮抗剂)在制备用于治疗、预防、抑制或消除肿瘤的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及NK-1受体的调节剂(拮抗剂)在制备药物中的用途，所述药物用于通过调节(例如拮抗)患者中的NK-1受体来治疗、预防、抑制或消除所述患者中的障碍或疾病或医学病症，其中所述障碍或疾病或医学病症与患者中的NK-1受体有关，尤其包括化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)和/或术后恶心和呕吐(PONV)。

本发明还描述了用于合成本发明化合物的一种或多种方法。

本发明还描述了本发明化合物的一种或多种用途。

本发明还描述了本发明化合物与辅助剂的一种或多种用途，例如与5-HT₃拮抗剂(例如昂丹司琼和格拉司琼)和/或糖皮质激素(例如地塞米松)的用途。

本发明还描述了用于制备包含本发明化合物的药物组合物的一种或多种方法。

本发明还描述了本发明的多种药物组合物在制备药物中的用途，所述药物通过调节(拮抗)患者中的NK-1受体而用于治疗、预防、抑制或消除所述患者中与NK-1受体有关的障碍或疾病或医学病症，尤其包括化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)和/或术后恶心和呕吐(PONV)。

本发明化合物的药物组合物及其制备和施用

本发明提供了药物组合物，包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物(例如示例的化合物)及其药学上可接受的盐。根据本发明的具体实例，药物组合物可以进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶剂及其组合。

在一个实施方案中，药物组合物可包含治疗有效量的一种或多种任选的辅助活性成分。

在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，包含治疗有效量的至少一种用于治疗与NK-1受体活性有关的生理障碍或疾病的辅助活性化合物。

本发明进一步提供了治疗、预防或改善疾病或障碍的方法，包括施用安全有效量的含有本发明化合物和一种或多种治疗活性剂的药物组合。其中，药物组合包含一种或多种用于治疗神经和精神障碍以及中枢神经系统疾病的其它药物。

用于治疗神经和精神障碍以及中枢神经系统疾病的其它药物包括但不限于：抗精神病药、非典型抗精神病药、抗癫痫药、抗帕金森病药物、抗肌萎缩性侧索硬化药物、止痛药或其任何组合。

涉及本发明化合物的一种或多种特定用途(例如涉及化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)和/或术后恶心和呕吐(PONV)的组合治疗)的其它药物是辅助剂，例如5-HT3拮抗剂(例如昂丹司琼和格拉司琼)和/或糖皮质激素(例如地塞米松)。

本文公开的药物组合物的化合物的量是指可以被有效地检测以调节生物样品和患者中谷氨酸盐传递功能障碍的量。可以以在施用途径和治疗持续时间方面提供最佳药物功效(其不限于期望的治疗效果)的剂量向需要这种治疗的受试者施用活性成分。剂量因患者而异，这取决于疾病的性质和严重程度、患者的体重、患者随后的特殊饮食、同时用药以及本领域技术人员将认识到的其它因素。根据具体应用，单位剂量制剂中活性化合物的量可以在约1mg至约1000mg，优选约1mg至约500mg，更优选约1mg至约300mg，再更优选约1mg至约200mg变化或调整。

所使用的实际剂量可以根据患者的需求和所治疗病症的严重程度而变化。确定用于特定情况的合适剂量方案在本领域技术范围内。为了方便起见，可以根据需要将总日剂量分开并在一天中分批施用。本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的施用量和频率将根据主治医生考虑诸如患者的年龄、病症和尺寸以及所治疗症状的严重程度等因素的判断来调整。用于口服施用的典型推荐每日剂量方案可以为约1mg/天至约300mg/天，优选10mg/天至200mg/天，其可以在单个或多个分剂量中施用。在另一个实施方案中，每位患者每天约1mg至50mg。

还应理解，本发明的某些化合物可以以游离形式存在以用于治疗，或在适当情况下以其药学上可接受的衍生物或其前药存在。药学上可接受的衍生物包括药学上可接受的盐、酯、这样酯的盐或任何其它加合物或衍生物，其在向有此需要的患者施用后直接或间接提供本文另外所述的化合物或治疗有效的代谢物或其残基。

本发明的药物组合物可以以散装形式制备和包装，其中可以提取安全有效量的本文公开的式(A)化合物，然后例如作为粉剂或糖浆给予患者。通常，每天向患者施用0.0001至1mg/kg体重的剂量水平以获得对谷氨酸盐传递功能障碍的有效调节。或者，本发明的药物组合物可以以单位剂型制备和包装，其中每个物理上离散的单位包含安全有效量的本文公开的式(A)化合物。当以单位剂型制备时，本发明的药物组合物通常包含约0.5mg至1g，或1mg至500mg，或5mg至200mg，或更优选地25mg至100mg的本发明化合物。

当本发明的药物组合物除了本发明的化合物之外还包含一种或多种其它活性成分时，本发明的化合物与第二活性成分的重量比可以变化并且取决于每种成分的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与另一药剂组合时，本发明的化合物与另一药剂的重量比通常为约1000:1至约1:1000，例如约200:1至1:200。本发明化合物和其它活性成分的组合通常也将在上述范围内，但是在每种情况下，应使用组合中每种活性成分的有效剂量。

如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指参与赋予药物组合物形式或稠度的药学上可接受的材料、组合物或媒介物。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，使得在向患者施用时大幅降低本发明化合物的功效以及将导致药物学上不可接受的组合物的相互作用。另外，每种赋形剂当然必须具有足够高的纯度以使药学上可接受。

合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选的具体剂型而变化。另外，可以选择合适的药学上可接受的赋形剂，因为它们可以在组合物中发挥特定功能。例如，可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有促进产生均匀剂型的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有促进产生稳定剂型的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为一旦施用于患者，它们具有促进将本发明化合物从一个器官或机体的一部分携带或运输到另一器官或身体的另一部分的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有增强患者依从性的能力。

合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、制粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、风味掩盖剂剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，取决于制剂中存在多少赋形剂和制剂中存在什么其它成分，某些药学上可接受的赋形剂可以起到多于一种功能并且可以起到替代的功能。

技术人员具有本领域的知识和技能，以使他们能够选择适当量的合适的药学上可接受的赋形剂以用于本发明。另外，本领域技术人员可获得描述药学上可接受的赋形剂的资源，并且这些资源可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)和The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press).。

在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005版.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,和Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,编.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York中，其每一个的内容通过引用并入本文，它们公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体及其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容，例如产生任何不希望的生物学作用或以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用，否则预期其使用在本发明的范围内。

使用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明的药物组合物。Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中描述了本领域中常用的一些方法。

因此，本发明的另一方面涉及用于制备药物组合物的方法。药物组合物包含本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、媒介物或其组合，该方法包括混合各种成分。包含本文公开的化合物的药物组合物可以例如在正常的环境温度和压力下制备。

本发明的化合物通常将配制成适合通过期望施用途径对患者施用的剂型。例如，剂型包括适于以下的那些：(1)口服施用，例如片剂、胶囊剂、囊片(caplets)、丸剂、锭剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香囊(sachets)和扁囊剂(cachets)；(2)肠胃外施用，例如无菌溶液剂、混悬剂和用于重构的粉末；(3)透皮施用，例如透皮贴剂；(4)直肠施用，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；以及(6)局部施用，例如乳膏剂、软膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。

本文提供的药物组合物可以以压制片剂、模印片剂(tablet triturates)、可咀嚼的锭剂、快速溶解的片剂、多次压制片剂或肠溶衣片剂、糖衣或膜衣片剂提供。肠溶片剂是用抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片剂，从而保护活性成分不受胃的酸性环境的影响。肠溶衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。糖衣片剂是被糖衣包围的压制片剂，其可能有益于掩盖令人讨厌的味道或气味并保护片剂免于氧化。膜衣片剂是用水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压制片剂。膜衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。膜衣具有与糖衣相同的一般特性。多个压制片剂是通过多于一个压制循环制成的压制片剂，包括分层片剂、压制包衣或干包衣片剂。

片剂剂型可以由粉末、结晶或颗粒形式的活性成分单独或与本文所述的一种或多种载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合制备。矫味剂和甜味剂在可咀嚼的片剂和锭剂的形成中特别有用。

本文提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制成。硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，其由两部分组成，一个部分在另一个部分上滑动，从而完全封闭活性成分。软弹性胶囊(SEC)是柔软的球形外壳，例如明胶外壳，可通过添加甘油、山梨糖醇或类似的多元醇来增塑。明胶软壳可以包含防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂是如本文所述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及抗坏血酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以被封装在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酸酯中的溶液剂和混悬剂。含有这种溶液剂的胶囊可以如美国专利号4,328,245、4,409,239和4,410,545中所述制备。如本领域技术人员已知的，也可以将胶囊剂包衣以改变或维持活性成分的溶解。

本文提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是两相体系，其中一种液体以小球形式分散在另一种液体中，其可以是水包油或油包水。乳剂可包含药学上可接受的非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可包含药学上可接受的助悬剂和防腐剂。醇水溶液可以包含药学上可接受的缩醛，例如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙缩醛；以及具有一个或多个羟基的与水混溶的溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清、甜味的水醇溶液剂。糖浆剂是糖例如蔗糖的浓缩水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，聚乙二醇中的溶液可以用足够量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释，以方便地测量以用于施用。

其它有用的液体和半固体剂型包括但不限于含有本文提供的活性成分的那些，以及二烷基化的单或聚亚烷基二醇，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可进一步包含一种或多种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。

适当时，可以将用于口服施用的剂量单位制剂微囊化。该制剂还可以制备成延长或维持释放，例如通过将颗粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中。

本文提供的用于口服施用的药物组合物也可以以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可如美国专利号6,350,458中所述制备。

本文提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒和粉末的形式提供，以重构为液体剂型。非泡腾颗粒或粉末中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。泡腾颗粒或粉末中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳源。

着色剂和矫味剂可以用于所有以上剂型。

本文公开的化合物也可以偶联至作为靶向药物载体的可溶性聚合物。这样的聚合物可以包括被棕榈酰基取代的聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺基苯酚、聚羟乙基天冬酰胺基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸。化合物还可以偶联至适合于实现药物的受控释放的一类可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲嵌段共聚物水凝胶。

本文提供的药物组合物可以配制成立即释放剂型或调释剂型，包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向和程序化释放形式。

本文提供的药物组合物可以与不损害期望治疗作用的其它活性成分或与补充期望作用的物质共同配制。

本文提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入进行肠胃外施用，以局部或全身施用。如本文所用，肠胃外施用包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下施用。

本文提供的药物组合物可以以适合于肠胃外施用的任何剂型配制，包括溶液剂、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统以及适合于注射前配制在液体中的溶液剂或混悬剂的固体形式。这样的剂型可以根据药学领域的技术人员已知的常规方法制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy，同上)。

旨在用于肠胃外施用的药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性媒介物、水混溶性媒介物、非水性媒介物、阻止微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解度增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、螯合剂(sequestering或chelating agent)、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。

合适的水性媒介物包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸林格注射液。非水性媒介物包括但不限于植物来源的不挥发油，蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、以及椰子油和棕榈籽油的中链甘油三酸酯。水混溶性媒介物包括但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液态聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。

合适的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苯索氯铵)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是本文所述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂是本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本文所述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。合适的螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(

CyDex,Lenexa,Kans)。

本文提供的药物组合物可以配制用于单剂量或多剂量施用。单剂量制剂包装在安瓿瓶、小瓶或注射器中。多剂量肠胃外制剂必须含有抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。如本领域已知和实践的，所有肠胃外制剂必须是无菌的。

在一个实施方案中，药物组合物以即用型无菌溶液剂提供。在另一个实施方案中，药物组合物以待在使用前用无菌媒介物重构的无菌干可溶性产品提供，包括冻干粉剂和皮下注射片剂。在另一个实施方案中，药物组合物以即用型无菌混悬剂提供。在又一个实施方案中，药物组合物以待在使用前用媒介物重构的无菌干不溶性产品提供。在另一个实施方案中，药物组合物以即用型无菌乳剂提供。

药物组合物可以配制成混悬剂、固体、半固体或触变液体，以作为植入的贮库施用。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物分散在固体内部基质中，该内部基质被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合物膜包围。

合适的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、碳酸硅酮共聚物、亲水性聚合物，例如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶，胶原蛋白、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。

合适的外部聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯，氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物，离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、和乙烯/乙烯基氧乙醇共聚物。

在另一方面，本发明的药物组合物被制备成适于通过吸入例如以干粉、气雾剂、混悬剂或溶液剂组合物向患者施用的剂型。在一个实施方案中，本发明涉及适于通过吸入以干粉向患者施用的剂型。在一个实施方案中，本发明涉及适于通过吸入以干粉向患者施用的剂型。通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含作为细粉末的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及作为细粉末的一种或多种药学上可接受的赋形剂。特别适合用于干粉的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员已知的，并且包括乳糖、淀粉、甘露醇以及单、二和多糖。可以通过例如微粉化和研磨来制备细粉末。通常，尺寸减小的(例如微粉化的)化合物可以由约1至约10微米的D₅₀值定义(例如，使用激光衍射测量)。

可以通过将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐悬浮或溶解在液化抛射剂中来形成气雾剂。合适的抛射剂包括卤代烃、烃和其它液化气。代表性的抛射剂包括：三氯氟甲烷(抛射剂11)、二氯氟甲烷(抛射剂12)、二氯四氟乙烷(抛射剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含式(A)化合物或其药学上可接受的盐的气雾剂通常将通过计量吸入器(MDI)施用于患者。这样的设备是本领域技术人员已知的。

气雾剂可包含通常与MDI一起使用的另外的药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、助溶剂和其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性，改善阀性能，改善溶解度或改善味道。

适用于透皮施用的药物组合物可以以旨在长时间与患者的表皮保持紧密接触的离散的贴剂存在。例如，活性成分可通过如在Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中一般描述的电离子透入疗法(iontophoresis)从贴剂递送。

适用于局部施用的药物组合物可以配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。软膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以用例如添加有合适的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂的水性或油性基质配制。因此，这样的基质可以例如包括水和/或油例如液体石蜡或植物油例如花生油或蓖麻油，或溶剂例如聚乙二醇。可以根据基质的性质使用的增稠剂和胶凝剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、羧基聚亚甲基和纤维素衍生物、和/或单硬脂酸甘油酯和/或非离子乳化剂。

洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还将包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。

可以借助任何合适的粉末基质例如滑石粉、乳糖或淀粉来形成用于外部施用的粉末。可以用还包含一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂的水性或非水性基质配制滴剂。

可通过每天一次或多次施用于患处来施用局部制剂；在皮肤区域上，可以有利地使用封闭敷料。可以通过粘合剂储库系统实现连续或延长的递送。

本发明的化合物和组合物的用途

本文公开的本发明的化合物或药物组合物可以用于制备用于治疗、预防、改善或减轻受试者的障碍或疾病的药物，以及用于调节(例如拮抗)物质P(SP)和神经激肽-1(NK-1)受体的其它药物，并且本发明的化合物具有优异的药代动力学和药效学性质，较小的毒副作用。

具体地，本发明组合物的化合物的量可以有效和可检测地调节(例如拮抗)物质P(SP)和神经激肽-1(NK-1)受体。本发明的化合物或药物组合物可用于预防、治疗或减轻与物质P(SP)和神经激肽-1(NK-1)受体有关的疾病，其中这样的疾病尤其包括化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)和/或术后恶心和呕吐(PONV)。

在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，包含治疗有效量的至少一种辅助活性化合物，用于治疗化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)和/或术后恶心和呕吐(PONV)，并且所述辅助活性成分包含5-羟色胺5-HT₃拮抗剂(包含昂丹司琼和格拉司琼)或糖皮质激素(包含地塞米松)。

在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物在制备药物中的用途，所述药物通过调节患者中的NK-1受体活性来治疗或减轻所述患者中的生理障碍或疾病的症状。

在又一个实施方案中，本发明提供了药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或减轻障碍或疾病的症状，所述障碍或疾病包括化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)和/或术后恶心和呕吐(PONV)。

在又一个实施方案中，本发明提供了药物组合物在制备药物中的用途，所述药物通过调节人患者中的NK-1受体活性来治疗或减轻所述患者中的生理障碍或疾病的症状。

在又一个实施方案中，本发明提供了药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于通过调节人患者中的NK-1受体活性来治疗或减轻所述患者中的生理障碍或疾病的症状，其中所述障碍或疾病是化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)和/或术后恶心和呕吐(PONV)。

在又一个实施方案中，本发明进一步提供了通过调节患者中的NK-1受体活性来治疗或减轻所述患者中的生理障碍或疾病的症状的方法，包括向患者施用治疗有效量的本发明的化合物或前述药物组合物。

在又一个实施方案中，本发明进一步提供了通过调节患者中的NK-1受体活性来治疗或减轻所述患者中的生理障碍或疾病的症状的方法，包括向患者施用治疗有效量的本发明的化合物或前述药物组合物，其中所述障碍或疾病是化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)和术后恶心和呕吐(PONV)。

在另一个实施方案中，前述障碍或疾病是化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)。

在又一个实施方案中，本发明进一步提供了在需要这种治疗的患者中治疗化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)的方法，包括向患者施用有效量的至少一种本发明化合物或前述药物组合物，以及有效量的至少一种5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂和/或至少一种糖皮质激素。

在又一个实施方案中，本发明进一步提供了在需要这种治疗的患者中治疗化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)的方法，包括向患者施用有效量的至少一种本发明化合物或前述药物组合物，以及5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂(其为昂丹司琼和格拉司琼)或糖皮质激素(其为地塞米松)或上述药物的药学上可接受的盐。

在本发明的另一方面，众所周知，化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)对癌症患者的生活质量具有显著的负面影响。无法充分管理CINV通常会影响患者对化学治疗方案的依从性，并且甚至影响患者是否接受化学治疗的决定。预防CINV的传统方案通常涉及皮质类固醇加5-HT₃受体拮抗剂的组合，其通常被施用以缓解急性呕吐反应。在过去的二十年中，随着NK-1受体拮抗剂(例如阿瑞吡坦及其前药福沙吡坦(fosaprepitant))的可获得性，止吐治疗有了很大的进步。NK-1受体拮抗剂的作用机制是通过阻断脑干呕吐中心中物质P与NK-1受体的结合，其不同于皮质类固醇和5-HT₃受体拮抗剂，因此它们的使用可以补充传统的止吐药并增强对CINV的控制，尤其是与延迟阶段CINV相关的那些。

在本发明的另一个方面，已知的止吐药指南根据潜在的致呕风险潜力将化学治疗分为四个级别：高致呕的化学治疗(HEC，>90％)，中度致呕的化学治疗(MEC，31-90％)，低致呕的化学治疗(10％至30％)，以及最低致呕的化学治疗(<10％)。目前，指南已广泛推荐将皮质类固醇、5-HT₃拮抗剂和NK-1受体拮抗剂的组合作为控制接受HEC或MEC的患者中的CINV风险的标准治疗。

治疗

在一个实施方案中，本文公开的治疗包括向有需要的患者施用安全有效量的本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物。本文公开的每个实例包括治疗上述疾病的方法，包括向有需要的患者施用安全有效量的本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物。

在一个实施方案中，本发明的化合物或其药物组合物可以通过任何合适的施用途径施用，包括全身施用和局部施用二者。全身施用包括口服施用、肠胃外施用、透皮施用和直肠施用。肠胃外施用是指除肠内或透皮之外的施用途径，并且通常是通过注射或输注。肠胃外施用包括静脉内、肌内和皮下注射或输注。局部施用包括施用于皮肤以及眼内、阴道内、吸入和鼻内施用。在一个实施方案中，本发明的化合物或其药物组合物可以口服施用。在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药物组合物可以通过吸入施用。在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药物组合物可以鼻内施用。

在一个实施方案中，本发明的化合物或其药物组合物可以一次施用或根据其中在给定的时间段内以不同的时间间隔施用多个剂量的给药方案施用。例如，剂量可以每天一次、两次、三次或四次施用。在一个实施方案中，剂量每天一次施用。在另一个实施方案中，剂量每天两次施用。可以施用剂量直至达到期望的治疗效果或无限期地维持期望的治疗效果。用于本发明化合物或其药物组合物的合适的给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如其吸收、分布以及代谢和消除的半衰期，这可以由技术人员确定。另外，对于本发明的化合物或其药物组合物，合适的给药方案(包括施用这样的方案的持续时间)取决于所治疗的疾病，所治疗疾病的严重程度，所治疗患者的年龄和身体状况，待治疗患者的病史，同时治疗的性质，期望的治疗效果以及技术人员的知识和专长内的类似因素。这些熟练的技术人员将进一步理解，合适的给药方案可能需要考虑个体患者对给药方案的耐受性或随着时间因个体患者需求的变化而做出调整。

本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时或在其之前或之后施用。本发明的化合物可以与其它药剂通过相同或不同的施用途径分开施用，或在相同的药物组合物中一起施用。

本发明的药物组合物或组合可以为单位剂量，对于约50-70kg的受试者，为约1-1000mg活性成分，优选约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种、体重、年龄和个体状况，所治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。

可以有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、非人灵长类动物(例如猴)或分离的器官、组织及其制备物将上述剂量特性与体外和体内测试相关联。本发明的化合物可以以溶液剂(例如优选水性溶液剂)的形式在体外应用，并且可以通过局部、吸入、肠内或肠胃外、有利地静脉内(例如以混悬剂或水性溶液剂)在体内应用。

在一个实施方案中，本文公开的化合物的治疗有效剂量为每天约0.1mg至约1000mg。药物组合物应提供约0.1mg至约1000mg化合物的剂量。在一个具体实施方案中，制备药物剂量单位形式，以使得每个剂量单位形式提供约1mg至约1000mg、约10mg至约500mg、约20mg至约200mg、约25mg至约100mg、或约30mg至约60mg的活性成分或必要成分的组合。在一个具体实施方案中，制备药物剂量单位形式以提供约1mg、5mg、10mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg的活性成分。

本发明的优选实施方案

一般合成程序

提供以下实施例以便可以更充分地理解本发明。然而，应当理解，这些实施方案仅提供了实施本发明的方法，并且本发明不限于这些实施方案。

通常，本文公开的化合物可以通过本文所述的方法制备，其中取代基如以上式(A)所定义，除非另有说明。提出以下非限制性方案和实施例以进一步举例说明本发明。

本领域技术人员将认识到，所描述的化学反应可以容易地适于制备本文公开的多种其它化合物，并且用于制备本文公开的化合物的替代方法被认为在本文公开的范围内。本领域技术人员将认识到，如以下实施例证明的，可以改变起始原料并采用额外的步骤来生产本发明所涵盖的化合物。在某些情况下，可能需要保护某些反应性官能团以实现上述转化中的一些。通常，对于有机合成领域的技术人员而言，对保护基的这种需要以及连接和除去这些基团的必要条件将是明显的。例如，可以通过对于本领域技术人员来说明显的修改来成功进行根据本发明未举例示出的化合物的合成，例如通过适当地保护干扰基团，通过利用除了描述的那些以外的本领域已知的其它合适试剂，和/或通过对反应条件进行常规修改。替代地，已知的反应条件或本发明公开的反应将被认为具有制备本文公开的其它化合物的适用性。

在以下描述的实施例中，除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度为单位。试剂购自商业供应商，例如Aldrich Chemical Company、Arcos Chemical Company和AlfaChemical Company，并且除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用。

化合物的制备

本发明的化合物(包括其盐、酯、水合物或溶剂合物)可以使用任何已知的有机合成技术来制备，并且可以根据许多可能的合成途径中的任何一种来合成。

用于制备本发明化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，合适的溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂可以在进行反应的温度下与起始原料(反应物)、中间体或产物基本上不反应，例如温度可以在从溶剂的冻结温度到溶剂的沸腾温度的范围内。给定反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于具体反应步骤，技术人员可以选择用于具体反应步骤的合适溶剂。

可以根据本领域已知的任何合适的方法监测反应。例如，可以通过光谱方法例如核磁共振光谱法(例如¹H或¹³C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱法或通过色谱方法例如高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-质谱(LCMS)或薄层色谱(TLC)来监测反应产物形成。化合物可以由本领域技术人员通过多种方法纯化，包括高效液相色谱(HPLC)(“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific MethodOptimization”Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.CombsJ.Combi.Chem.2004,6(6),874-883，其通过引用整体并入本文)和正相硅胶色谱。

可以使用以下描述的方法，以及合成有机化学领域中已知的合成方法，或者如本领域技术人员所理解的其变化形式来合成本发明的化合物。优选的方法包括但不限于以下描述的那些方法。具体地，式(A-B)的本发明化合物可以通过遵循以下所列示例性一般合成方案中概述的步骤来合成，并且合成方案中包括的反应物或反应物的化学基团的缩写在实施例中定义。

具有式(B)的化合物的一般合成方案(1-2)如下所示：

方案1：具有式(B)的化合物的一般合成

按照方案1，具有式(B)的化合物的合成可以根据参考文献(Journal of OrganicChemistry,2014,79,18,8906-8911；Organic Letters,2011,13,6,1466-1469；Journal ofMedicinal Chemistry,2017,60,4135-4146；Chimia,2004,58,138-142；ChemistryLetters,2016,45,54-56；US6436961B1；WO2012045290A1)中公开的有相关程序进行，但是不限于这些公开的程序。用醇钠处理硝基衍生物1，以形成烷氧基苯衍生物2。随后的溴化处理得到溴化物3，对其进行取代并进一步还原以产生苄基醛5。因此，化合物5与胺6的还原胺化得到取代的哌啶化合物(B)。

方案2：中间体化合物3的替代合成

替代地，按照方案2，中间体化合物3的合成可以根据参考文献(TetrahedronLetters,2011,52,4392-4394；Journal of Fluorine Chemistry,2007,128,1449-1453；Chimia,2004,58,138-142；Chemistry Letters,2016,45,54-56；US6436961B1)中公开的有相关程序进行，但是不限于这些公开的程序。将硝基衍生物1氧化形成羟基化合物7，其与烷基碘反应产生烷氧基苯8。随后通过Fe/HCl还原产生苯胺9。因此，用t-BuONO和CuBr₂处理化合物9得到中间体化合物3。

附图简述

从以下参考所附方案和附图的描述中，本公开内容的实施方案的这些和其它方面以及优点将变得明显并且将更容易理解，其中：

图1显示了化合物I的NK-1受体结合亲和力。

图2显示了化合物I的NK-1/2/3受体拮抗剂活性。

图3显示了化合物I和CP-122721在大鼠中的药代动力学参数。

图4显示了在72小时的观察时间内，化合物I和阿瑞匹林对顺铂诱导的发作、干呕和呕吐总数的影响。

图5显示了化合物I和阿瑞匹坦在急性期和延迟期对顺铂诱导的干呕和/或呕吐的影响。

示例性化合物的制备和表征

本公开内容涵盖的化合物可以通过不同的方案制备。下面描述了通过多种方案制备5种示例性化合物的详细过程，并列出了表征结果。

除非另有说明，否则所有试剂均购自商业供应商，并且无需进一步纯化。必要时采用标准方法进行溶剂干燥。薄层色谱(TLC)所用的板是预先涂在铝板上的E.Merck硅胶60F254(厚度为0.24nm)，其然后在UV光(365nm和254nm)下或通过乙醇中的5％十二钼磷酸染色并且随后加热来可视化。柱色谱法使用购自商业供应商的硅胶(200-400目)进行。在室温下在Agilent 400-MR NMR光谱仪(对于1H，400.00MHz)上记录¹H NMR光谱。溶剂信号用作¹H NMR的参考(CDCl₃,7.26ppm；CD₃OD,3.31ppm；DMSO-d6,2.50ppm；D₂O,4.79ppm)。以下缩写用于解释多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四峰，br.s.＝宽单峰，dd＝双重双峰，td＝三重双峰，dt＝双重三峰，dq＝双重四峰，m＝多重峰。实验中使用的其它缩写的详细信息如下：δ＝自四甲基硅烷向下场的百万分之化学位移份数，Ar＝芳基，Ac＝酰基，Boc＝叔丁氧基羰基，Bn＝苄基，DCM＝二氯甲烷，DCE＝二氯乙烷，DMF＝N,N'-二甲基甲酰胺，NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮，DIBAL-H＝二异丁基氢化铝，DIPEA＝二异丙基乙胺，DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶，DMSO＝二甲基亚砜，EA＝乙酸乙酯，Et＝乙基，Me＝甲基，Hz＝赫兹，HPLC＝高效液相色谱，J＝偶合常数(在NMR中)，min＝分钟，h＝小时，NMR＝核磁共振，prep＝制备型，PE＝石油醚，t-Bu＝叔丁基，iPr＝异丙基，TBAF＝四丁基氟化铵，tert＝叔，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，TLC＝薄层色谱。

发明的方面

本发明由以下方面进一步限定。

方面1.具有式(A)结构的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中，

R选自由H和C₁-C₆烷基组成的组；

W选自由SF₅、SCF₃、S(O)CF₃和S(O)₂CF₃组成的组；并且

G选自由取代的苯基、未取代的苯基和C₅-C₆杂芳基组成的组。

方面2.根据方面1所述的化合物，其中R是氢。

方面3.根据方面1所述的化合物，其中R是C_1-3烷基。

方面4.根据方面1至3中任一方面所述的化合物，其中W是SF₅。

方面5.根据方面1至4中任一方面所述的化合物，其中G是取代的苯基。

方面6.根据方面1至4中任一方面所述的化合物，其中G是苯基。

方面7.根据方面1至4中任一方面所述的化合物，其中G是C₅-C₆杂芳基。

方面8.根据方面1至5中任一方面所述的化合物，其中任何碳-氢键可以被碳-氘键替换。

方面9.根据方面1所述的化合物，其中，R选自由甲基、乙基和异丙基组成的组；W是SF₅；并且G是苯基。

方面10.根据方面1所述的化合物，其中，R选自由甲基、乙基和异丙基组成的组；W是SF₅，其中W取代在苯环的5-位；并且G是苯基。

方面11.根据方面1所述的化合物，其中，R是甲基；W是SF₅；并且G是苯基。

方面12.根据方面1所述的化合物，其中，R是甲基；W是SF₅，其中W取代在苯环的5-位；并且G是苯基。

方面13.根据方面1所述的化合物，其中所述化合物具有式(B)的结构：

或其药学上可接受的盐，其中，R选自由H和C₁-C₆烷基组成的组；Y_q选自由H、卤素、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基组成的组；并且q是1至5的整数，条件是当q是2、3、4或5时，Y₁与Y₂或Y₃或Y₄或Y₅可以相同或不同。

方面14.根据方面13所述的化合物，其中R选自由H和C₁-C₃烷基组成的组。

方面15.根据方面13所述的化合物，其中，Y_q选自由H、氟、氯、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基组成的组；并且q是1。

方面16.根据方面13所述的化合物，其中R选自由H、甲基、乙基和异丙基组成的组。

方面17.根据方面13所述的化合物，其中，Y_q选自由H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基组成的组；并且q是1。

方面18.根据方面13所述的化合物，其中，R是甲基；Y_q选自由H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基和异丙基组成的组；并且q是1。

方面19.根据方面13所述的化合物，其中，R是乙基；并且Y_q选自由H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基组成的组。

方面20.根据方面13所述的化合物，其中，R是异丙基；并且Y_q选自由H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基组成的组。

方面21.根据方面1所述的化合物，其中所述化合物选自由化合物(I)、化合物(II)，化合物(III)、化合物(IV)和化合物(V)组成的组：

或前述任一种的药学上可接受的盐。

方面22.根据方面1所述的化合物，其中所述化合物是(2S,3S)-N-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苄基)-2-苯基哌啶-3-胺或其药学上可接受的盐。

方面23.一种药物组合物，包含治疗有效量的至少一种根据方面1至22中任一个方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。

方面24.根据方面23所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶剂、支持物或前述任何的组合。

方面25.根据方面24所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种任选的辅助活性成分。

方面26.根据方面25所述的药物组合物，其中所述辅助活性成分包含有效用于治疗与NK-1受体活性有关的生理障碍或疾病的化合物。

方面27.根据方面26所述的药物组合物，其中所述辅助活性成分包含有效用于治疗化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)和/或术后恶心和呕吐(PONV)的化合物。

方面28.根据方面26所述的药物组合物，其中所述辅助活性成分包含5-羟色胺5-HT₃拮抗剂、糖皮质激素或其组合。

方面29.根据方面26所述的药物组合物，其中所述辅助活性成分包含昂丹司琼、格拉司琼、地塞米松或前述任何的组合。

方面30.根据方面23至29中任一个方面所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服制剂。

方面31.根据方面23至30中任一个方面所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服剂型。

方面32.根据方面23至29中任一个方面所述的药物组合物，其中所述药物组合物是静脉内制剂。

方面33.根据方面1至22中任一个方面所述的化合物或根据方面23至32中任一个方面所述的药物组合物在制备用于治疗或减轻患者中的生理障碍或疾病的症状的药物中的用途。

方面34.根据方面33的用途，其中所述生理障碍或疾病的病因与NK-1受体活性有关。

方面35.根据方面33所述的化合物或药物组合物的用途，其中所述生理障碍或疾病包括化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)或术后恶心和呕吐(PONV)。

方面36.根据方面1至22中任一个方面所述的化合物或根据方面23至32中任一个方面所述的药物组合物，用于在通过调节人患者中的NK-1受体活性来治疗或减轻所述患者中生理障碍或疾病的症状中使用。

方面37.根据方面36使用的所述化合物或药物组合物，其中所述生理障碍或疾病是化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)或术后恶心和呕吐(PONV)。

方面38.用于通过调节患者中的NK-1受体活性来治疗或减轻所述患者中生理障碍或疾病的症状的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的根据方面1至22中任一个方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据方面23至32中任一个方面所述的药物组合物。

方面39.根据方面38所述的方法，其中施用包括口服施用。

方面40.根据方面38所述的方法，其中施用包括静脉内施用。

方面41.根据方面38至40中任一个方面所述的方法，其中所述生理障碍或疾病是化学治疗诱导的恶心或呕吐(CINV)和术后恶心和呕吐(PONV)。

方面42.用于通过调节患者中的NK-1受体活性来治疗或减轻所述患者中生理障碍或疾病的症状的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的根据方面22所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据方面23至32中任一个方面所述的药物组合物，其中所述化合物是根据方面22所述的化合物或其药学上可接受的盐。

方面43.根据方面42所述的方法，其中施用包括口服施用。

方面44.根据方面42所述的方法，其中施用包括静脉内施用。

方面45.根据方面42至44中任一个方面所述的方法，其中所述障碍或疾病是化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)。

方面46.在需要这种治疗的患者中治疗化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)的方法，包括向所述患者施用有效量的至少一种根据方面1至22中任一个方面所述的化合物或根据方面23至25中任一个方面所述的药物组合物，它们与有效量的至少一种5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂和/或至少一种糖皮质激素组合。

方面47.根据方面44的方法，其中施用包括口服施用。

方面48.根据方面46的方法，其中施用包括静脉内施用。

方面49.根据方面46至48中任一个方面所述的方法，其中所述化合物是根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者所述药物组合物是根据权利要求23至25中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物是根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐；并且其中所述5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂是昂丹司琼和/或格拉司琼，并且所述糖皮质激素是地塞米松，或其前述的药学上可接受的盐。

实施例

应当注意，以下详细描述的本发明实施方案仅是示例性的以解释本发明，而不应解释为限制本发明。没有具体技术或条件的实施例可以根据本领域文献中的技术或条件或根据产品说明书来实施。没有制造商的试剂或仪器可通过常规购买获得。本领域技术人员将认识到，如以下实施例所证明的，可以改变起始原料并采用额外的步骤来生产本发明所涵盖的化合物。

实施例1：(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苄基)-2-苯基哌啶-3-胺(I)

步骤1：1-甲氧基-4-(五氟硫烷基)苯(11)

在25℃下，向搅拌的1-硝基-4-(五氟硫烷基)苯(10)(5.0g，20.1mmol)在DMF(50mL)中的溶液中分批添加MeONa(5.4g，100.5mmol)。将反应在25℃下搅拌0.5h，然后用水(200mL)淬灭。所得混合物用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×100mL)洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，PE)纯化，得到标题化合物11(3.0g，64％)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.68(d，J＝9.2Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，3.85(s，3H).

步骤2：2-溴-1-甲氧基-4-(五氟硫烷基)苯(12)

在25℃下，向搅拌的1-甲氧基-4-(五氟硫烷基)苯(11)(3.0g，12.8mmol)在HOAc(30mL)中的溶液中添加Br₂(10.2g，64.1mmol)。将反应在60℃下搅拌16h。蒸发反应混合物，残余物通过柱色谱法(硅胶，PE)纯化，得到标题化合物12(3.9g，98％)，为浅黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，6.91(d，J＝9.2Hz，1H)，3.95(s，3H).

步骤3：2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苄腈(13)

在25℃下，向搅拌的2-溴-1-甲氧基-4-(五氟硫烷基)苯(12)(3.9g，12.5mmol)在NMP(40mL)中的溶液中一次性添加CuCN(2.2g，24.9mmol)。将反应在N₂气氛下加热至170-180℃持续4h，然后冷却至25℃。将所得混合物用水(100mL)稀释，并用EA(2×40mL)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝20∶1-5∶1)纯化，得到标题化合物13(2.5g，78％)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝8.18(d，J＝2.8Hz，1H)，8.10(dd，J＝2.6，9.4Hz，1H)，7.34(d，J＝9.2Hz，1H)，4.05(s，3H).

步骤4：2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯甲醛(14)

在0℃下N₂气氛下，向2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苄腈(13)(2.5g，9.7mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(7.7mL，11.6mmol，甲苯中1.5M)。将反应在25℃下搅拌1h，然后用HCl水溶液(20mL，1M)淬灭。将反应混合物用EA(2×20mL)萃取，将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝100∶1-10∶1)纯化，得到标题化合物14(2.4g，96％)，为浅黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝10.45(s，1H)，8.22(d，J＝2.8Hz，1H)，7.93(dd，J＝3.2，9.2Hz，1H)，7.06(d，J＝9.2Hz，1H)，4.02(s，3H).

步骤5：(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苄基)-2-苯基哌啶-3-胺(I)

向搅拌的2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯甲醛(14)(0.9g，3.4mmol)和(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-胺(6)(0.9g，5.2mmol)的在DMF(20mL)中的溶液中分批添加NaBH(OAc)₃(3.6g，17.2mmol)。将反应在25℃下搅拌2h，然后用饱和NaHCO₃水溶液缓慢淬灭直至pH＞8。将所得混合物用EA(2×40mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×40mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物I(0.8g，55％)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝7.87(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72(d，J＝7.2Hz，2H)，7.64-7.46(m，3H)，7.11(d，J＝9.2Hz，1H)，5.03(d，J＝3.2Hz，1H)，4.19(d，J＝12.8Hz，1H)，4.08(s，1H)，3.86(s，3H)，3.81(d，J＝13.2Hz，1H)，3.67(d，J＝12.4Hz，1H)，3.38-3.34(m，1H)，2.58-2.39(m，2H)，2.38-2.23(m，1H)，2.07-1.95(m，1H)；

MS(ESI)：[M+H⁺]＝422.9.

实施例2：(2S，3S)-N-(2-乙氧基-5-(五氟硫烷基)苄基)-2-苯基哌啶-3-胺(II)

步骤1：2-硝基-4-(五氟硫烷基)苯酚(16)

在-78℃下N₂气氛下，向搅拌的t-BuOK(4.2g，36.0mmol)在MeNH₂(90mL，180mmol，THF中2M)中的浆液中逐滴添加1-硝基-3-(五氟硫烷基)苯(15)(3.0g，12.0mmol)和氢过氧化枯烯(2.4g，13.2mmol)在无水THF(30mL)中的溶液。将反应在-50℃下搅拌0.5h，然后温热至25℃。将反应混合物用HCl水溶液(6M)淬灭直至pH＜7，然后用EA(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝100％PE-100：1)纯化，得到标题化合物16(3.0g，91％)，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝10.79(br.s.，1H)，8.57(d，J＝2.8Hz，1H)，7.96(dd，J＝2.6，9.2Hz，1H)，7.31-7.26(m，1H).

步骤2：1-乙氧基-2-硝基-4-(五氟硫烷基)苯(17)

向搅拌的2-硝基-4-(五氟硫烷基)苯酚(16)(0.5g，1.9mmol)和碘乙烷(0.6g，3.8mmol)在CH₃CN(5mL)中的溶液中添加K₂CO₃(0.6g，4.7mmol)。将反应在密封管中回流加热16小时，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝100％PE-50∶1)纯化，得到标题化合物17(342mg，62％)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.26(d，J＝2.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，1.51(t，J＝7.0Hz，3H).

步骤3：2-乙氧基-5-(五氟硫烷基)苯胺(18)

在25℃下，向搅拌的1-乙氧基-2-硝基-4-(五氟硫烷基)苯(17)(340mg，1.2mmol)在EtOH(3mL)和浓HCl(3mL)中的溶液中分批添加Fe粉末(0.2g，3.5mmol)。将反应物回流加热3小时，然后浓缩。将残余物溶解在水(10mL)中，并用EA(2×15mL)萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物18(0.3g，98％)，为灰白色固体。

MS(ESI)：[M+H+CH₃CN]⁺＝304.8.

步骤4：2-溴-1-乙氧基-4-(五氟硫烷基)苯(19)

在25℃下，向搅拌的2-乙氧基-5-(五氟硫烷基)苯胺(18)(0.3g，1.1mmol)和CuBr₂(255mg，1.1mmol)在CH₃CN(3mL)中的浆液中逐滴添加t-BuONO(0.3g，2.9mmol)。将反应在25℃下搅拌0.5h，然后浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝100∶1)纯化，得到标题化合物19(240mg，64％)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，6.88(d，J＝9.2Hz，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，1.50(t，J＝7.2Hz，3H).

步骤5：2-乙氧基-5-(五氟硫烷基)苄腈(20)

向搅拌的2-溴-1-乙氧基-4-(五氟硫烷基)苯(19)(180mg，0.55mmol)在NMP(2mL)中的溶液中一次性添加CuCN(0.1g，1.1mmol)。在N₂气氛下将反应加热至160℃保持4小时，然后冷却至25℃。将反应混合物用水(5mL)稀释，并用EA(2×3mL)萃取。将合并的有机相用盐水(3mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝100∶1-5∶1)纯化，得到标题化合物20(120mg，80％)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.96(d，J＝2.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.00(d，J＝9.2Hz，1H)，4.23(q，J＝6.8Hz，2H)，1.52(t，J＝7.2Hz，3H).

步骤6：2-乙氧基-5-(五氟硫烷基)苯甲醛(21)

在0℃下，向搅拌的2-乙氧基-5-(五氟硫烷基)苄腈(20)(120mg，0.44mmol)在甲苯(1mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(0.4mL，0.6mmol，甲苯中1.5M)。将反应搅拌并在1小时内温热至25℃。将反应混合物用HCl水溶液(1mL，6M)淬灭，然后用EA(2×2mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝100∶1-5∶1)纯化，得到标题化合物21(77mg，64％)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝10.47(s，1H)，8.22(d，J＝2.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.03(d，J＝9.2Hz，1H)，4.23(d，J＝6.8Hz，2H)，1.52(t，J＝7.0Hz，3H).

步骤7：(2S，3S)-N-(2-乙氧基-5-(五氟硫烷基)苄基)-2-苯基哌啶-3-胺(II)

向搅拌的2-乙氧基-5-(五氟硫烷基)苯甲醛(21)(40mg，0.1mmol)在DCE(0.5mL)中的溶液中添加(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-胺(6)(31mg，0.18mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h。之后，一次性添加NaBH₃CN(11mg，175μmol)、MeOH(0.5mL)和AcOH(0.1mL)。将所得混合物在25℃下搅拌1h，然后浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物II(23mg，31％)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.57-7.24(m，5H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，4.79-4.53(m，2H)，4.09-3.80(m，3H)，3.67-3.49(m，2H)，3.22(t，J＝12.0Hz，1H)，2.39-2.19(m，2H)，2.11-1.97(m，1H)，1.87(d，J＝12.0Hz，1H)，1.33-1.09(m，3H)；

MS(ESI)：[M+H]⁺＝436.9.

实施例3：(2S，3S)-N-(2-异丙氧基-5-(五氟硫烷基)苄基)-2-苯基哌啶-3-胺(III)

步骤1：1-异丙氧基-2-硝基-4-(五氟硫烷基)苯(22)

在密封管中向搅拌的2-硝基-4-(五氟硫烷基)苯酚(16)(0.5g，1.9mmol)和2-碘丙烷(0.6g，3.8mmol)在CH₃CN(5mL)中的溶液中添加K₂CO₃(0.6g，4.7mmol)。将反应在密封管中回流加热16h，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝100∶0-50∶1)纯化，得到标题化合物22(0.2g，35％)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.21(d，J＝2.8Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，4.84-4.71(m，1H)，1.44(d，J＝6.0Hz，6H).

步骤2：2-异丙氧基-5-(五氟硫烷基)苯胺(23)

在25℃下，向搅拌的1-异丙氧基-2-硝基-4-(五氟硫烷基)苯(22)(0.2g，0.65mmol)在EtOH(2mL)和浓HCl(0.5mL)中的溶液中分批添加Fe粉末(109mg，2.0mmol)。将所得混合物加热回流3小时，然后浓缩。将残余物溶解在水(5mL)中，并用EA(2×5mL)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物23(0.2g，粗品)，为灰白色固体。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。

MS(ESI)：[M+H+CH₃CN]⁺＝318.8.

步骤3：2-溴-1-异丙氧基-4-(五氟硫烷基)苯(24)

在25℃下，向搅拌的2-异丙氧基-5-(五氟硫烷基)苯胺(23)(0.2g，0.7mmol)和CuBr₂(161mg，0.7mmol)在CH₃CN(2mL)中的浆液中逐滴添加t-BuONO(186mg，1.8mmol)。将反应在25℃下搅拌1h，然后浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝100∶1)纯化，得到标题化合物24(150mg，61％)，为无色油状物。

步骤4：2-异丙氧基-5-(五氟硫烷基)苄腈(25)

向搅拌的2-溴-1-异丙氧基-4-(五氟硫烷基)苯(24)(70mg，0.2mmol)在NMP(1mL)中的溶液中一次性添加CuCN(37mg，0.4mmol)。在N₂气氛下将反应加热至160℃保持4小时，然后冷却至25℃。将所得混合物用水(5mL)稀释，并用EA(2×2mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝100∶1-5∶1)纯化，得到标题化合物25(25mg，42％)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，6.99(d，J＝9.2Hz，1H)，4.76-4.70(m，1H)，1.44(d，J＝6.4Hz，6H).

步骤5：2-异丙氧基-5-(五氟硫烷基)苯甲醛(26)

在0℃下，向搅拌的2-异丙氧基-5-(五氟硫烷基)苄腈(25)(25mg，87μmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(70μL，0.1mmol，甲苯中1.5M)。搅拌反应，并在1小时内温热至25℃。用HCl水溶液(2mL，6M)淬灭反应，然后用EA(2×2mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝100∶1-5∶1)纯化，得到标题化合物26(18mg，71％)，为白色固体。

步骤6：(2S，3S)-N-(2-异丙氧基-5-(五氟硫烷基)苄基)-2-苯基哌啶-3-胺(III)

向搅拌的2-异丙氧基-5-(五氟硫烷基)苯甲醛(26)(18mg，62μmol)在DCE(0.5mL)中的溶液中添加(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-胺(6)(14mg，80μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h。之后，添加NaBH₃CN(5mg，80μmol)、MeOH(0.5mL)和AcOH(0.1mL)。将所得溶液在25℃下搅拌1h，然后用饱和NaHCO₃水溶液(2mL)淬灭。所得混合物用EA(2×2mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2mL)洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残余物用CH₃CN(2mL)中的浓HCl(0.1mL)处理。浓缩后，将所得固体用CH₃CN(2mL)研磨，并过滤，得到标题化合物III(15mg，46％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝7.86-7.74(m，2H)，7.62(d，J＝4.0Hz，2H)，7.51(dd，J＝1.6，5.0Hz，3H)，7.08(d，J＝9.2Hz，1H)，4.95-4.91(m，1H)，4.71-4.67(m，1H)，4.09(d，J＝13.6Hz，1H)，3.92(s，1H)，3.78(d，J＝13.2Hz，1H)，3.65(d，J＝12.4Hz，1H)，3.29-3.24(m，1H)，2.51-2.35(m，2H)，2.32-2.19(m，1H)，2.03-1.93(m，1H)，1.31(dd，J＝6.0，18.0Hz，6H)；

MS(ESI)：[M+H]⁺＝450.9.

实施例4：(2S，3S)-N-(2-(甲氧基-d₃)-5-(五氟硫烷基)苄基)-2-苯基哌啶-3-胺(IV)

步骤1：五氟(4-(甲氧基-d₃)-3-硝基苯基)硫烷(27)

向搅拌的2-硝基-4-(五氟硫烷基)苯酚(16)(2.0g，7.5mmol)和碘甲烷-d₃(2.2g，15.1mmol)在H₃CN(20mL)中的溶液中添加K₂CO₃(2.6g，18.9mmol)。将反应在密封管中回流加热16小时。之后，将反应混合物过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝100∶1-50∶1)纯化，得到标题化合物27(1.8g，71％)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.15(d，J＝9.2Hz，1H).

步骤2：2-(甲氧基-d₃)-5-(五氟硫烷基)苯胺(28)

在25℃下，向搅拌的五氟(4-(甲氧基-d₃)-3-硝基苯基)硫烷(27)(1.4g，5.0mmol)在EtOH(15mL)和浓HCl(5mL)中的溶液中分批添加Fe粉(0.8g，14.9mmol)。将所得浆液加热回流3小时，然后浓缩。将残余物溶解在水(20mL)中，并用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物28(1.3g，粗品)，为灰白色固体。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。

MS(ESI)：[M+H+CH₃CN]⁺＝293.8.

步骤3：(3-溴-4-(甲氧基-d₃)苯基)五氟硫烷(29)

在25℃下，向搅拌的2-(甲氧基-d₃)-5-(五氟硫烷基)苯胺(28)(1.3g，5.2mmol)和CuBr₂(1.2g，5.2mmol)在CH₃CN(20mL)中的浆液中逐滴添加t-BuONO(1.3g，12.9mmol)。将反应在25℃下搅拌1h，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝100：1)纯化，得到标题化合物29(1.5g，92％)，为无色油状物。

步骤4：2-(甲氧基-d₃)-5-(五氟硫烷基)苄腈(30)

向搅拌的(3-溴-4-(甲氧基-d₃)苯基)五氟硫烷(29)(1.5g，4.8mmol)在NMP(20mL)中的溶液中一次性添加CuCN(0.9g，9.5mmol)。在N₂气氛下将反应加热至160℃保持4小时，然后冷却至25℃。将所得混合物用水(40mL)稀释，并用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝100∶1-5∶1)纯化，得到标题化合物30(1.0g，80％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.05-7.86(m，2H)，7.02(d，J＝9.2Hz，1H).

步骤5：2-(甲氧基-d₃)-5-(五氟硫烷基)苯甲醛(31)

在0℃下，向搅拌的2-(甲氧基-d₃)-5-(五氟硫烷基)苄腈(30)(0.9g，3.4mmol)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(6.9mL，6.9mmol，己烷中1M)。将反应在0-25℃下搅拌2h，然后倒入HCl水溶液(20mL，1M)中。将所得混合物用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝20∶1-5∶1)纯化，得到标题化合物31(0.7g，54％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝10.45(s，1H)，8.23(d，J＝3.2Hz，1H)，8.01-7.88(m，1H)，7.10-6.99(m，1H).

步骤6：(2S，3S)-N-(2-(甲氧基-d₃)-5-(五氟硫烷基)苄基)-2-苯基哌啶-3-胺(IV)

向搅拌的2-(甲氧基-d₃)-5-(五氟硫烷基)苯甲醛(31)(0.49g，1.8mmol)在DCE(7mL)中的溶液中一次性添加(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-胺(6)(0.4g，2.3mmol)。将反应在25℃下搅拌1h，然后添加NaBH₃CN(242mg，3.9mmol)、MeOH(7mL)和AcOH(1mL)。将反应在25℃下搅拌2h，然后用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)淬灭。所得混合物用EA(2×15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在CH₃CN(10mL)中，并用浓HCl(5mL)处理。将溶液蒸发至干。将所得固体与CH₃CN(5mL)一起研磨，并过滤，得到标题化合物IV(0.6g，76％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝7.86(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.81-7.65(m，3H)，7.63-7.44(m，3H)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H)，5.03(d，J＝2.8Hz，1H)，4.19(d，J＝12.8Hz，1H)，4.08(s，1H)，3.81(d，J＝13.2Hz，1H)，3.67(d，J＝12.0Hz，1H)，3.39-3.33(m，1H)，2.56-2.39(m，2H)，2.37-2.23(m，1H)，2.08-1.95(m，1H)；

MS(ESI)：[M+H]⁺＝426.0.

实施例5：(2S，3S)-N-(2-甲氧基-4-(五氟硫烷基)苄基)-2-苯基哌啶-3-胺(V)

步骤1：2-硝基-5-(五氟硫烷基)苯酚(32)

在-78℃下，向搅拌的t-BuOK(1.4g，12.0mmol)在MeNH₂(30mL，60mmol，THF中2M)中的浆液中逐滴添加1-硝基-4-(五氟硫烷基)苯(10)(1.0g，4.0mmol)和氢过氧化枯烯(0.8g，4.4mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。将反应在-50℃下搅拌0.5h，并逐渐温热至25℃。使反应混合物冷却，并在-10℃下用HCl水溶液(60mL，1M)淬灭，并且用EA(2×60mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，PE/EA＝100∶1-3∶1)，得到标题化合物32(1.0g，91％)，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝10.56(s，1H)，8.23(d，J＝9.6Hz，1H)，7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(s，J＝2.4，9.6Hz，1H).

步骤2：2-甲氧基-1-硝基-4-(五氟硫烷基)苯(33)

向搅拌的2-硝基-5-(五氟硫烷基)苯酚(32)(0.8g，3.0mmol)和Me₂SO₄(0.5g，3.9mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中一次性添加K₂CO₃(0.8g，6.0mmol)。将反应回流加热1小时，然后用水(40mL)淬灭。所得混合物用EA(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Mg₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物33(0.8g，95％)，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.89(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49-7.42(m，2H)，4.03(s，3H).

步骤3：2-甲氧基-4-(五氟硫烷基)苯胺(34)

向搅拌的2-甲氧基-1-硝基-4-(五氟硫烷基)苯(33)(1.0g，3.6mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(0.1g，10％)。用H₂气球向反应物充气，并在25℃下搅拌24h。之后，将反应混合物过滤，将滤液浓缩，得到标题化合物34(0.8g，90％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.21(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，6.65(d，J＝8.8Hz，1H)，3.89(s，3H).

步骤4：1-溴-2-甲氧基-4-(五氟硫烷基)苯(35)

在0℃下，向搅拌的t-BuONO(1.0g，10.0mmol)和CuBr₂(0.9g，4.0mmol)在CH₃CN(10mL)中的浆液中一次性添加2-甲氧基-4-(五氟硫烷基)苯胺(34)(1.0g，4.0mmol)。将反应在25℃下搅拌0.5h，然后加热回流1h。将所得混合物冷却至25℃，用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)淬灭，并用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，PE/EA＝100∶1-10∶1)纯化，得到标题化合物35(1.0g，80％)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ＝7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，3.95(s，3H).

步骤5：2-甲氧基-4-(五氟硫烷基)苯甲醛(36)

在-78℃下，向搅拌的1-溴-2-甲氧基-4-(五氟硫烷基)苯(35)(0.4g，1.3mmol)在Et₂O(4mL)中的溶液中逐滴添加t-BuLi(1.7mL，2.2mmol，戊烷中1.3M)。将所得混合物在-78℃下搅拌0.5h，然后在-78℃下逐滴添加哌啶-1-甲醛(217mg，2.0mmol)。将反应在-78℃下搅拌1h，然后用饱和NH₄Cl水溶液(5mL)淬灭。将反应混合物用MTBE(2×10mL)萃取。合并的有机相用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物36(0.3g，89％)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝10.48(s，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，4.01(s，3H).

步骤6：(2S，3S)-N-(2-甲氧基-4-(五氟硫烷基)苄基)-2-苯基哌啶-3-胺(V)

在25℃下，向搅拌的2-甲氧基-4-(五氟硫烷基)苯甲醛(36)(0.3g，1.1mmol)和(2S，3S)-2-苯基哌啶-3-胺(6)(0.2g，1.1mmol)在DMF(3mL)中的溶液中分批添加NaBH(OAc)₃(0.7g，5.7mmol)。将反应在25℃下搅拌4h，然后用水(3mL)淬灭。将反应混合物用EA(2×10mL)萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物V(120mg，25％)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，D₂O)δ＝7.59-7.38(m，4H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29-7.13(m，3H)，4.88(d，J＝3.6Hz，1H)，4.33(d，J＝13.6Hz，1H)，4.04(d，J＝13.6Hz，1H)，3.95(d，J＝4.0Hz，1H)，3.70-3.63(m，1H)，3.60(s，3H)，3.33-3.22(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.28-2.18(m，1H)，2.14-2.00(m，2H)；

MS(ESI)：[M+H]⁺＝423.3.

实施例6：药理学研究

在本实施例中，利用具有式I-V的化合物详细描述了药理学性质。

A.使用结合测定的化合物I-V对人NK-1受体的抑制作用

使用CisBio的

配体结合测定进行人速激肽NK-1受体结合测定。均相结合测定采用了时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)技术。通过

速激肽NK-1受体结合测定评估了化合物I和V对人NK-1受体的潜在抑制作用。结果示于下表1中，而化合物I的拟合剂量响应曲线示于图1A和1B中。

1.

速激肽NK-1受体结合测定：

材料：

速激肽NK-1标记的细胞、速激肽NK-1受体红色激动剂荧光配体(10μM×50μL)、Tag-Lite缓冲液(TLB)(5×浓度)(CisBio，Redford，MA，U.S.A)。[Sar9，Met(O2)11]-物质P-多肽(Tocris，Bristol，UK)。

饱和结合的实验程序(K_d测定)：饱和结合测定在平衡条件下测量递增浓度的配体的总和非特异性结合。为了进行测定，将荧光配体滴定到含有固定量的

速激肽NK-1标记细胞的溶液中。通过将速激肽NK-1受体红色激动剂储备溶液(10000nM)10μL稀释到240μL 1×Tag-Lite缓冲液(TLB)中来制备荧光配体，以获得用于饱和结合曲线的最高浓度F1＝400nM。从F1溶液(400nM)开始，制备1/2系列稀释液，得到200-3.1nM溶液。从该滴定中获得的均相时间分辨荧光(HTRF)比率是总结合。还将荧光配体滴定到含有固定量标记细胞和100倍摩尔过量的未标记配体(40uM)，DMSO中的[Sar9，Met(O2)11]-物质P-多肽的溶液中。从该滴定中获得的HTRF比率是非特异性结合。对于每个测定点，在一式两份孔中进行测定，并将所有试剂在室温下孵育2小时，使用Evision读取信号665nm和信号620nm。通过根据下式计算比率来进行数据分析，用GraphPad Prism 5.0分析总结合和非特异性结合，并计算K_d值。

2.竞争性结合(K_i测定)：竞争性结合测定测量解离常数K_i。为了进行测定，将化合物滴定到含有固定浓度的荧光配体和固定量的细胞的溶液中。

竞争性结合的实验程序(K_i测定)：根据制造商的方案进CisBio的

速激肽NK-1结合测定。简单地说，制备8个浓度点的每种测试化合物。用1×TLB将化合物稀释至初始浓度为40nM(C1)。从C1溶液(40nM)开始，通过向40μL 1×TLB中添加10μL C1来在1×TLB中制备1/5系列稀释液，轻轻混合并重复1/5系列稀释以制备C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8溶液。对于化合物的竞争剂量响应，最佳荧光配体浓度是允许50％K_d受体结合的浓度。将5μL荧光配体储备溶液(10000nM)添加到1245μL 1×TLB中，轻轻混合以获得40nM工作溶液。对于所有测定点，一式两份进行竞争性结合测定。将10μL标记的细胞合并到每个孔中；在每个适当的孔中添加5μL化合物稀释液(C1-C8)；对每种测试化合物进行重复，并向每个孔中添加5μL荧光配体。在室温下孵育2小时，使用Evision读取信号_665nm和信号_620nm。通过根据下式计算比率来进行数据分析，使用GraphPad Prism 5.0分析每种化合物的竞争结合数据，并计算每种化合物的IC₅₀值。

3.实验结果：

表1：竞争性结合测定的数据总结

B.通过钙通量FLIPR测定的化合物I-V对人NK-1、NK-2、NK-3细胞系的拮抗活性

通过钙通量FLIPR测定评估化合物I和IV对人NK-1/2/3受体的潜在拮抗剂活性。结果显示在下表2中，而化合物I和IV的NK-1拟合剂量响应曲线分别显示在图2A和2B中。

1.NK-1、NK-2和NK-3钙通量FLIPR测定：

材料：细胞系：NK-1/HEK293、NK-2/HEK293、NK-3/HEK293。培养基：DMEM，Invitrogen(Cat#11960)；FBS，Corning(Cat#35-076-CV)；G418，Invitrogen(Cat#10131-027)和Blasticidin，Invitrogen(Cat#A11139)。试剂：Fluo-4 Direct(Invitrogen，Cat#F10471)。

NK-1、NK-2和NK-3钙通量FLIPR测定的实验程序：按以下步骤进行测定：1)细胞制备：在37℃水浴中轻轻摇动下解冻每种细胞(NK-1、NK-2和NK-3)，将细胞悬液转移至50mL锥形管中，并添加铺板培养基至45mL刻度。使用ViCell进行细胞计数以确定浓缩。将细胞重悬于生长培养基中，使浓度为每mL 10×10⁵。向384孔板的每孔添加20uL细胞悬液(20,00个细胞/孔)。将细胞置于37℃5％CO₂培养箱中过夜。2)钙通量FLIPR测定：a)通过向77mg丙磺舒中添加1mL FLIPR测定缓冲液以制备250mM溶液来制备丙磺舒试剂。b)制备测定试剂(2×8uM Fluo-4 Direct^TM上样缓冲液)：解冻一小瓶Fluo-4 DirectTM晶体，向小瓶中添加10mLFLIPR测定缓冲液；向每10mL的Fluo-Direct小瓶中添加0.2mL丙磺舒。c)化合物制备：通过Echo将化合物在100％DMSO中以1:3系列稀释10个点。然后将900nL化合物分配到384化合物板中。从培养箱中取出细胞板，并向384孔细胞培养板中轻轻分配20uL 2×Fluo-4DirectTM。在37℃5％CO₂中孵育50分钟，并在室温下孵育10分钟。从培养箱中取出细胞板，并将其放入FLIPR(Molecular Devices)。将化合物板和吸头盒放入FLIPR。对于剂量响应曲线(DRC)板：a)在FLIPRTETRA上运行方案。b)将10μL测定缓冲液从384孔板转移至细胞板。c)读取荧光信号。d)将10μL化合物从DRC板转移至细胞板。e)读取荧光信号。f)计算从读取90到允许的最大值的“最大值-最小值”。使用FLIPR计算每个细胞系的EC₈₀值。g)制备6×EC₈₀浓度的激动剂参考化合物。对于拮抗剂测试中的化合物板：a)在FLIPRTETRA上运行方案。b)将10μL参考和化合物从化合物板转移到细胞板中。c)读取荧光信号。d)将10μL的6×EC₈₀浓度的激动剂参考化合物转移至细胞板。e)读取荧光信号。f)对于拮抗剂测试，计算从读取90到允许的最大值的“最大值-最小值”。h)使用GraphPad Prism 5.0分析数据。

2.实验结果：

表2：通过钙通量FLIPR测定的化合物拮抗剂对NK-1/2/3受体活性的数据总结

C.药代动力学研究

为了进行大鼠药代动力学研究，将雄性Sprague-Dawley大鼠单独饲养并在使用前禁食过夜。对于化合物I和参考化合物CP-122721，分别通过4mg/kg的静脉内(i.v.)施用和20mg/kg的口服(p.o.)施用向两个组(n＝5/组)中的每只大鼠施用单剂量。

参考化合物CP-122721是(2S,3S)-N-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2-苯基哌啶-3-胺，并且具有以下结构：

i.v.施用所使用的媒介物是10％HP-β-CD。p.o.施用所使用的媒介物是盐水中的0.5％CMC-Na/0.1％吐温80。在向i.v.(给药前、10min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h)和p.o.(给药前、15min、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h)组中的各个大鼠施用之后的指定时间点收集血液样品。立即将血液样品在冰上凝结，然后通过离心分离血浆样品并冷冻保存(-80℃)，直到进一步分析。通过LC/MS/MS测定分别确定化合物I和CP-122721的浓度。使用Phoenix^TM

软件计算各药代动力学参数。为了定量化合物I和CP-122721在循环系统中的生物转化效率，计算p.o.施用后化合物I和CP-122721的生物利用度。结果显示在表3、图3A和图3B中。

表3：化合物I和CP-122721的大鼠药代动力学参数

D.雪貂中顺铂诱导的呕吐中的化合物I测试

1.目标

通过预防雪貂中顺铂诱导的急性和延迟呕吐来研究化合物I的止吐潜力。阿瑞匹坦在本研究中用作阳性对照。

2.方法

1)动物

使用了40只体重为1.2至2.3kg的阉割的雄性雪貂，其获自无锡珊瑚礁生物科技有限公司(中国江苏无锡)(Wuxi Sangosho Biotechnology Co.Ltd.(Wuxi,Jiangsu,China))，并以每组2-3只在24±1℃和50±5％的湿度下饲养。在06:00至18:00h之间提供了人工照明。除非另有说明，否则以任意取用的方式给予水和干燥的颗粒状猫粮。所有实验均在香港特别行政区政府(Government of the Hong Kong SAR)和香港中文大学动物实验伦理委员会(the Animal Experimentation Ethics Committee,The Chinese Universityof Hong Kong)的许可下进行。

2)用药

化合物I和阿瑞匹坦由中国凯瑞康宁有限公司(XW Laboratories,Inc,China)提供，并溶解在蒸馏水中。顺铂(Lot#MKBR1947V)购自Sigma-Aldrich,St.Louis,USA，并溶解在0.9％w/v盐水(用0.1N HCl调节至pH 4)中。除非另有说明，剂量表示为游离碱。

3)雪貂中顺铂诱导的急性和延迟呕吐实验

在实验当天，在顺铂(5mg/kg,i.p.)之前2小时向各雪貂组施用化合物I(0.1，0.3，1mg/kg,p.o.)、阿瑞匹坦(1mg/kg,p.o.)或蒸馏水(媒介物对照，1mL/kg，p.o.)，然后以24小时的间隔继续进行治疗(顺铂之后24和48小时)。呕吐的特征是节律性腹部收缩，其与从胃肠道强力经口排出固体或液体物质(即呕吐)有关，或不与物质的通过有关(即干呕运动)。当动物改变其在观察笼中的位置或发作间隔超过5秒时，干呕和/或呕吐的连续发作被认为是分开的。

4)数据分析

使用GraphPad Prism 8(GraphPad Software,La Jolla,CA,United States)进行统计比较。使用单因素方差分析然后Tukey的多重比较检验来分析动物的呕吐行为，例如干呕和呕吐。结果表示为平均值±SEM。在所有情况下，当p值小于0.05时，治疗组之间的差异被认为是显著的。

3.结果

1)在72小时的观察时间内，与阿瑞匹坦相比，口服施用的化合物I对顺铂诱导的发作、干呕和呕吐的总数的影响。

在整个72小时的观察期内，化合物I剂量依赖性地减少了发作、干呕和呕吐的总数；1mg/kg时的最大减少分别为59.0(P<0.05)、51.3(P<0.01)和57.3％(P<0.001)(图4)。相比之下，在整个72小时的观察期内，1mg/kg的阿瑞匹坦分别使发作、干呕和呕吐的总数减少64.0％(P<0.0001)、67.9％(P<0.0001)和64.6％(P<0.0001)，优于(优秀46％)利用最低剂量(0.1mg/kg)的化合物I所观察到的干呕的21.9％减少(P<0.05)。然而，阿瑞匹坦并不优于较高剂量的化合物I(0.3和1mg/kg；图4)。

2)在急性期和延迟期中，与阿瑞匹坦相比，口服施用的化合物I对顺铂诱导的干呕和/或呕吐的影响。

化合物I在第1天(急性)、第2天和第3天剂量依赖性地降低了干呕+呕吐反应(见图5)。1mg/kg时的最大降低分别为64.5％(P<0.01)、22.7％(无显著性，P>0.05)和67.5％(P<0.001)。相比之下，1mg/kg的阿瑞匹坦在第1天(急性)、第2天和第3天分别使干呕+呕吐反应降低了76.5％(P<0.01)、46.7％(无显著性，P>0.05)和73.3％(P<0.001)。

化合物I并没有提供在整个延迟期(24-72小时)中看到的干呕+呕吐的拮抗；在1mg/kg时最大非显著减少为41.3％(P>0.05)。然而，阿瑞吡坦使整个延迟期(24-72h)显著降低了59.4％(P<0.01)。阿瑞匹坦在降低延迟期方面不优于化合物I(P>0.05)。化合物I剂量依赖性地拮抗了总体组合的急性和延迟反应(0-72h)；1mg/kg时看到最大52.2％的降低(P<0.01)。相比之下，在整个72小时的观察期内，1mg/kg的阿瑞匹坦使干呕+呕吐的总数降低了67.4(P<0.0001)；其比利用0.1mg/kg的最低剂量的化合物I看到的干呕的23.9％降低优秀43.5％(P<0.01)。然而，阿瑞匹坦并不优于较高剂量的化合物I(0.3和1mg/kg，P>0.05)。

4.结论

化合物I和阿瑞吡坦都具有止吐作用。1mg/kg的阿瑞匹坦似乎优于最低剂量的化合物I(0.1mg/kg)，但并不优于较高剂量的化合物I(0.3或1mg/kg)。总体而言，作为有效的NK-1受体拮抗剂，1mg/kg的化合物I具有与阿瑞匹坦相当的止吐作用。

最后，应该注意，还有其它方法来实施本发明。因此，本发明的实施方案被作为实例进行描述，但是本发明不限于所描述的内容，可以在本发明的范围内进行进一步的修改或在权利要求中添加等同物。

本文引用的所有出版物或专利均通过引用并入本发明。

在整个说明书中提及的“实施方案”、“一些实施方案”、“一个实施方案”、“另一个实例”、“实例”、“具体实例”或“一些实例”意指，结合实施方案或实例描述的特定特征、结构、材料或特性包括在本公开内容的至少一个实施方案或实例中。因此，在整个本说明书中的各个地方，诸如“在一些实施方案中”、“在一个实施方案中”、“在实施方案中”、“在另一实例中，“在实例中”，“在具体实例中”或“在一些实例中”等短语的出现不一定表示本公开内容的相同实施方案或实例。此外，在一个或多个实施方案或实例中，特定特征、结构、材料或特性可以以任何合适的方式组合。

尽管已经示出并描述了说明性实施方案，但是本领域技术人员将理解，以上实施方案不能被解释为限制本公开内容，并且在不脱离本公开内容的精神、原理和范围的情况下可以在实施方案中进行改变、替代和修改。

Claims

1.具有式(A)结构的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中，

R选自由H和C₁-C₆烷基组成的组；

W选自由SF₅、SCF₃、S(O)CF₃和S(O)₂CF₃组成的组；并且

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R是氢。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R是C_1-3烷基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中W是SF₅。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中G是取代的苯基。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中G是苯基。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中G是C₅-C₆杂芳基。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中任何碳-氢键能够被碳-氘键替换。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中，

R选自由甲基、乙基和异丙基组成的组；

W是SF₅；并且

G是苯基。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中，

R选自由甲基、乙基和异丙基组成的组；

W是SF₅，其中W取代在苯环的5-位；并且

G是苯基。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中，

R是甲基；

W是SF₅；并且

G是苯基。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中，

R是甲基；

W是SF₅，其中W取代在苯环的5-位；并且

G是苯基。

13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(B)的结构：

或其药学上可接受的盐，其中，

R选自由H和C₁-C₆烷基组成的组；

Y_q选自由H、卤素、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基组成的组；并且

q是1至5的整数，条件是当q是2、3、4或5时，Y₁与Y₂或Y₃或Y₄或Y₅可以相同或不同。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中R选自由H和C₁-C₃烷基组成的组。

15.根据权利要求13所述的化合物，其中，

Y_q选自由H、氟、氯、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基组成的组；并且

q是1。

16.根据权利要求13所述的化合物，其中R选自由H、甲基、乙基和异丙基组成的组。

17.根据权利要求13所述的化合物，其中，

Y_q选自由H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基组成的组；并且

q是1。

18.根据权利要求13所述的化合物，其中，

R是甲基；

Y_q选自由H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基和异丙基组成的组；并且

q是1。

19.根据权利要求13所述的化合物，其中，

R是乙基；并且

Y_q选自由H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基组成的组。

20.根据权利要求13所述的化合物，其中，

R是异丙基；并且

21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由化合物(I)、化合物(II)，化合物(III)、化合物(IV)和化合物(V)组成的组：

或前述任一种的药学上可接受的盐。

22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是(2S,3S)-N-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苄基)-2-苯基哌啶-3-胺或其药学上可接受的盐。

23.一种药物组合物，包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶剂、支持物或前述任何的组合。

25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种任选的辅助活性成分。

26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述辅助活性成分包含有效用于治疗与NK-1受体活性有关的生理障碍或疾病的化合物。

27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述辅助活性成分包含有效用于治疗化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)和/或术后恶心和呕吐(PONV)的化合物。

28.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述辅助活性成分包含5-羟色胺5-HT₃拮抗剂、糖皮质激素或其组合。

29.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述辅助活性成分包含昂丹司琼、格拉司琼、地塞米松或前述任何的组合。

30.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服制剂。

31.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服剂型。

32.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述药物组合物是静脉内制剂。

33.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或根据权利要求23至32中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗或减轻患者中的生理障碍或疾病的症状的药物中的用途。

34.根据权利要求33的用途，其中所述生理障碍或疾病的病因与NK-1受体活性有关。

35.根据权利要求33所述的化合物或药物组合物的用途，其中所述生理障碍或疾病包括化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)或术后恶心和呕吐(PONV)。

36.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或根据权利要求23至32中任一项所述的药物组合物，用于在通过调节人患者中的NK-1受体活性来治疗或减轻所述人患者中生理障碍或疾病的症状中使用。

37.根据权利要求36使用的所述化合物或药物组合物，其中所述生理障碍或疾病是化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)或术后恶心和呕吐(PONV)。

38.用于通过调节患者中的NK-1受体活性来治疗或减轻所述患者中生理障碍或疾病的症状的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求23至32中任一项所述的药物组合物。

39.根据权利要求38所述的方法，其中施用包括口服施用。

40.根据权利要求38所述的方法，其中施用包括静脉内施用。

41.根据权利要求38所述的方法，其中所述生理障碍或疾病是化学治疗诱导的恶心或呕吐(CINV)和术后恶心和呕吐(PONV)。

42.用于通过调节患者中的NK-1受体活性来治疗或减轻所述患者中生理障碍或疾病的症状的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求23至32中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物是根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐。

43.根据权利要求42所述的方法，其中施用包括口服施用。

44.根据权利要求42所述的方法，其中施用包括静脉内施用。

45.根据权利要求42所述的方法，其中所述障碍或疾病是化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)。

46.在需要这种治疗的患者中治疗化学治疗诱导的恶心和呕吐(CINV)的方法，包括向所述患者施用有效量的至少一种根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或根据权利要求23至25中任一项所述的药物组合物，它们与有效量的至少一种5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂和/或至少一种糖皮质激素组合。

47.根据权利要求46的方法，其中施用包括口服施用。

48.根据权利要求46的方法，其中施用包括静脉内施用。

49.根据权利要求43所述的方法，其中所述化合物是根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者所述药物组合物是根据权利要求23至25中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物是根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐；并且其中所述5-羟色胺5-HT₃受体拮抗剂是昂丹司琼和/或格拉司琼，并且所述糖皮质激素是地塞米松，或前述的药学上可接受的盐。