TW202019880A

TW202019880A - 作為神經激肽－１受體拮抗劑的化合物及其用途

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Publication number: TW202019880A
Application number: TW108126180A
Authority: TW
Inventors: 家寧向; 徐雪松; 馮已; 劉憲波; 維思伍
Original assignee: 凱瑞康寧生技股份有限公司
Priority date: 2018-07-26
Filing date: 2019-07-24
Publication date: 2020-06-01
Also published as: CN111770914A; EP3826990A1; JP2021527112A; WO2020019247A1; US11149006B2; JP7021394B2; TWI798470B; US11905247B2; EP3826990A4; US20220002246A1; JP2022070895A; WO2020020189A1; US20200239416A1; JP7390415B2; CN111770914B

Abstract

本發明關於作為NK-1受體拮抗劑之式(A)化合物、以及彼等的製備和用途、及進一步關於包含此等化合物之醫藥組成物和彼等用作功能失調的麩胺酸傳遞的調節劑之用途。本發明亦關於該等化合物或醫藥組成物在治療或預防一些與人類NK-1受體有關的障礙和疾病之用途。更具體地說，本發明之化合物及/或醫藥組成物被認為可能對尤其患有化療引起的噁心和嘔吐(CINV)及/或手術後的噁心和嘔吐(PONV)之患者提供治療益處。

Description

作為神經激肽－１受體拮抗劑的化合物及其用途

本發明關於醫藥技術領域，特別是某些化合物、彼等的製備和用途，以及包含該等化合物之醫藥組成物。例如，本發明關於一些化合物、彼等的製備和對應醫藥組成物，其可能用於製造用於預防、治療、改善患者的一些障礙或疾病(尤其包括癌症化療引起的嘔吐和瘙癢)的藥物。一般認為本發明之化合物及/或醫藥組成物藉由調節(例如，拮抗)物質P(SP)和神經激肽-1(NK-1)受體而發揮彼等的治療益處。更具體地說，本發明之化合物及/或醫藥組成物被認為可能對尤其患有化療引起的噁心和嘔吐(CINV)及/或手術後的噁心和嘔吐(PONV)之患者提供治療益處。

擾亂物質P和NK-1受體(普遍分布在神經和末梢組織中的NK1R及其改變的異型體)之間的穩態結合可導致級聯無數的疾病(例如抑鬱、神經退化、酒精成癮、疼痛、偏頭痛、炎症性腸病、搔癢、病毒感染、細菌感染、癌症和嘔吐(檢閱：https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4573218/pdf/BMRI2015-495704.pdf，讀取於2018年5月5日)。 NK1R拮抗劑(NK1RA)已經顯示出治療這些疾病的一些新興療法：嘔吐-US FDA核准銷售NK1RA之‘吡坦(pitant)’類的3成員阿瑞吡坦(aprepitant)(https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6918365#section=Top)、羅拉吡坦(rolapitant)(https：//pubchem.ncbi.nlm. nih.gov/compound//10311306#section=Top)及萘妥吡坦(netupitant)(https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/ 6451149#section=Top，全部讀取於2018年5月5日)以治療化療引起的噁心和嘔吐(CINV)。臨床研究中也已證明NK-1受體拮抗劑在控制手術後的噁心和嘔吐(PONV)方面的療效(例如，Gan TJ, et. al., Anesth Analg., 112, 804-812, 2011；Apfel CC, et. al., Curr Opin Anaesthesiol., 21, 427-432, 2008)。搔癢-色羅吡坦(serlopitant)(https：//pubchem.ncbi. nlm.nih.gov/compound/23653789#section=Top，讀取於2018年5月5日)在第二期試驗中顯示治療慢性/難治性搔癢之療效(https：//www.jaad.org/article/S0190-9622(18)30315 -3/pdf，讀取於2018年5月5日)。抑鬱-儘管相對於比較安慰劑對照登記者，第2期臨床試驗結果令人鼓舞，但在3期臨床試驗中NK1RA的療效因各種原因而並未得到統計學上的證明(sustained) (p＜0.05)(例如，N.M.J. Rupniak, et. al., J. Affect. Dis., 223, 121-125, 2017)。不幸地，對於重度抑鬱，顯著的患者群體(~10-55%取決於讀取的數據庫)為或變為對目前批准的SSRI/SNRI藥物具有‘治療抗性’(參見，例如http：//www. valueinhealthjournal.com/article/S1098-3015(14)03177-5/pdf之摘要PMH14，讀取於2018年5月5日)。癌症-儘管臨床前結果令人鼓舞，NK1RA的小型臨床試驗已經產生了一些療效(http：//journals.plos.org/plosone /article?id=10.1371/journal.pone.0004942，讀取於2018年5月5日)。例如，在臨床前試驗中NK1RA有治療膠質母細胞瘤的療效-膠質母細胞瘤為最常見的惡性腦瘤，其在人類中過度表現NK1R(例如，https：//www.ncbi. nlm.nih.gov/ pubmed/28341744，讀取於2018年5月5日)。不幸地，人類膠質母細胞瘤雖然罕見但預後不良(初診後平均5年生存率約為~5%：https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/ PMC4057143/pdf/nou087.pdf，讀取於2018年5月5日)。本申請案所揭示之化合物和醫藥調配物被認為是藉由特別是調節(例如，拮抗)物質P和NK-1受體起作用而發揮彼等的治療益處。結果，本發明之化合物及/或醫藥組成物被認為可能對尤其患有化療引起的噁心和嘔吐(CINV)及/或手術後的噁心和嘔吐(PONV)之患者提供治療益處。

發明概述以下僅為本發明之一些態樣的概述，但不限於此。本說明書的所有參考文獻均以彼等之全文引用的方式併入本文。當本說明書的揭示內容與引文不同時，以本說明書的揭示內容為準。本發明提供調節(例如，拮抗)物質P和NK-1受體之化合物和醫藥藥組成物、彼等的製備、和對應醫藥組成物。本發明之化合物及/或醫藥組成物可能用於製造供預防、治療、改善患者的一些與NK-1受體有關之障礙或疾病，尤其包括化療引起的噁心和嘔吐(CINV)及/或手術後的噁心和嘔吐(PONV)。本發明之一態樣為提供式(A)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽，其中R為H或C₁ -C₆ 烷基；W係選自由下列所組成之群組：SF₅ 、SCF₃ 、S(O)CF₃ 、和S(O)₂ CF₃ ；及G為經取代或未經取代之苯基或5-或6-員雜芳基。本發明之另一態樣為提供式(B)化合物：

或其醫藥上可接受的鹽，其中R為H或C₁ -C₆ 烷基；Y_q 係選自H、鹵素、C₁ -C₆ 烷氧基或C₁ -C₆ 烷基；及q為1至5的整數，其先決條件為當q為2、3、4或5時，Y₁ 和Y₂ 、或Y₃ 、或Y₄ 或Y₅ 可為相同或不同。在另一態樣中，本發明關於醫藥組成物，各包含治療有效量的至少一種式(A)或式(B)化合物、或式(A)或(B)化合物之醫藥上可接受的鹽。根據本發明之醫藥組成物可另外包含至少一種醫藥上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶劑、撐體或其組合。在另一態樣中，本發明關於一種治療尤其患有一些與NK-1受體有關的障礙或疾病(尤其包括癌症化療引起的嘔吐和瘙癢)的對象之方法，其包含將治療有效量的至少一種式(A)或(B)化合物或式(A)或(B)化合物之醫藥上可接受的鹽給藥至需要該治療的對象，或包含將有效量的一種醫藥組成物給藥至需要該治療的對象，該醫藥組成物包含治療有效量的至少一種式(A)或(B)化合物或式(A)或(B)化合物之醫藥上可接受的鹽。本發明之一態樣關於式(A)或(B)化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療、預防、抑制或消除患者一些與NK-1受體有關的障礙或疾病(其尤包括癌症化療引起的嘔吐和瘙癢)，該藥物另外包含治療有效量的一或多種隨意的輔助活性成分，該輔助活性成分包含5-HT₃ 拮抗劑(例如，昂丹司瓊(ondansetron)和格拉司瓊(granisetron))及/或糖皮質激素(例如，地塞米松(dexamethasone))或其組合。本發明之另一態樣有關式(A)或(B)化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於藉由調節(例如，拮抗)物質P和NK-1受體來治療、預防、抑制或消除患者障礙或疾病或病況，該障礙或疾病或病況尤其包括該患者之化療引起的噁心和嘔吐(CINV)及/或手術後的噁心和嘔吐(PONV)。在本發明之又另一態樣中，該式(A)或(B)化合物及其醫藥上可接受的鹽有效作為麩胺酸傳遞之調節劑。因此，本發明關於一種調節對象的麩胺酸傳遞之方法，其包含將對象暴露於治療有效量的至少一種式(A)或(B)化合物或式(A)或(B)化合物之醫藥上可接受的鹽。在又另一態樣中，本發明係關於製造式(A)或(B)化合物及其醫藥上可接受的鹽之方法。在本發明之化合物、醫藥組成物、和方法的一些實施態樣中，式(A)或(B)化合物為選自彼等以下詳細說明中所描述或例舉的種類之化合物，或為該類化合物之醫藥可接受的鹽。另一較佳實施態樣，本發明係關於製備醫藥組成物之方法，該醫藥組成物各自包含治療有效量的至少一種式(A)或(B)化合物或式(A)或(B)化合物之醫藥上可接受的鹽。根據本發明之醫藥組成物可另外包含至少一種醫藥上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶劑、撐體或其組合。若調配成固定劑量，則該組合產物使用本文所述的劑量範圍內(或如熟習該項技術者已知的)的本發明化合物以及在其劑量範圍內的其他醫藥活性劑或治療。例如：已發現CDC2抑制劑奧羅莫星(olomucine)與已知細胞毒性劑協同作用誘導細胞凋亡(J. Cell Sci. ,(1995)108, 2897)。當組合調配不適合時，本發明之化合物亦可與已知的抗癌或細胞毒性劑依序地給藥。在任何組合治療中，本發明不限於給藥的順序；式(A)或(B)化合物可在已知抗癌劑或細胞毒性劑給藥之前或之後給藥。例如，週期蛋白依賴型激酶抑制劑夫拉平度(flavopiridol)係受抗癌試劑給藥的順序影響(Cancer Research ,(1997)57, 3375)。該等技術係在熟習該項技術者以及主治醫師的技術範圍內。任何前述方法可藉由給藥流體(例如水)、環利尿劑(loop diuretics)、一或多種化療劑或抗腫瘤劑(諸如菊白葉酸(leucovorin)和氟尿嘧啶(fluorouracil)、及輔助化療劑(諸如非格司亭(filgrastim)和紅血球生成素)、或其任何組合來擴充。又另一實施態樣為一種藉由將本發明之醫藥調配物給藥至有需要的對象而將本發明化合物給藥至該對象(例如，人類)之方法。又另一實施態樣為一種藉由混合至少一種本發明醫藥可接受的化合物和隨意地一或多種醫藥上可接受的添加劑或賦形劑來製備本發明醫藥調配物之方法。為了從本發明所述化合物製備醫藥組成物，惰性醫藥上可接受的載體可為固體或液體。固體形式的製劑包含粉劑、錠劑、分散性粒劑、膠囊、珠劑、扁囊劑及栓劑。粉劑及錠劑可由從約5至約95百分比的活性成分組成。適當固體載體為該項技術中已知的，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。錠劑、粉劑、扁囊劑及膠囊可用作為適合於口服給藥的固體劑型。製備各種組成物之醫藥上可接受的載體及方法之實例可見於A. Gennaro(ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition,(1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa。液體形式的製劑包含溶液、懸浮液以及乳液。例如，有用於腸胃外注射的水或水-丙二醇溶液、或添加用於口服溶液、懸浮液以及乳液的甜味劑及不透明劑。液體形式製劑亦可包含用於鼻內給藥的溶液。適合於吸入的氣霧劑製劑可包含溶液及粉末形式的固體，其可與醫藥上可接受的載體(例如惰性壓縮氣體，例如：氮氣)組合。亦包含固體形式製劑，其意欲在使用前不久轉化為用於口服或腸胃外給藥的液體形式製劑。該等液體形式包含液體、懸浮液以及乳液。本發明化合物亦可為經皮遞送。經皮組成物可為霜劑、乳劑、氣霧劑及/或乳液之形式，且可包括在該項技術領域中習知用於該目的之基質或儲器類型的經皮貼片。本發明化合物亦可皮下(subcutaneously)遞送。較佳地化合物係以口服或靜脈內給藥。較佳地，醫藥製劑為單位劑型。在該形式中，製劑會被分成含有適量的活性成分之適當大小單位劑量，例如達到所需目的之有效量。製劑的單位劑量中之活性化合物的量可根據特定應用在從約1 mg至約1000 mg，較佳從約1 mg至約500 mg，更佳從約1 mg至約300 mg，又更佳從約1 mg至約200 mg進行改變或調整。所使用的實際劑量可取決於患者的需求和待治療病況的嚴重程度而改變。用於特定情況的適當劑量方案的測定在該項技術範圍內。為方便起見，可根據需求將每日總劑量分開且在一天內分批給藥。本發明化合物及/或其醫藥上可接受的鹽之給藥的量和頻率將根據臨床主治醫師考慮該等如患者之年齡、病況以及大小以及待治療症狀的嚴重程度之因素判斷來調整。用於口服給藥之典型推薦的每日劑量方案範圍可在從約1 mg/天至約300 mg/天，較佳為10 mg/天至200 mg/天，以單劑或二分劑量形式。本文所揭示的任何實施態樣可與其他實施態樣結合，只要彼等不相互矛盾，即使實施態樣在本發明不同態樣下描述。此外，在一個實施態樣中的任何技術特徵可應用於其他實施態樣中的相對應技術特徵，只要彼等不相互矛盾，即使實施態樣在本發明不同態樣下描述。前述僅概述本文所揭示的某些態樣，且本質上不意欲為限制的。本發明的這些態樣和其他態樣以及其他實施態樣、特徵以及優點從下列詳細說明且透過本發明的實施將顯而易見。詳述說明和特定實施態樣為求簡潔起見，本發明說明書中所引用之公開文獻的揭示(包括專利案及專利申請案)以其全文引用方式併入本文中。在本文中大部分化學名稱係使用IUPAC命名法產生。一些化學名稱係以該項技術已知的不同命名法或替代或商業名稱產生。在名稱及結構之間存在衝突的情況下，以結構為準。定義和一般術語現在將詳細參考本發明的一些實施態樣，彼等的實例係以所附結構和化學式說明。本發明意欲涵蓋可包括在如申請專利範圍所定義之本發明範圍內的所有替代、修改和等效物。熟習該項技術者將認可許多類似於或等同於彼等本文所述者的方法和材料，這些方法和材料可用於實踐本發明。本發明決不限於本文所述的方法和材料。如果所併入的文獻、專利和類似材料中的一或多者與本申請案不同或相矛盾(包括但不限於定義的術語、術語用法、所述技術等等)，則以本申請案為準。應進一步理解，為了清楚可見，在單獨實施態樣的情况下所述之本發明的一些特徵也可在單一實施態樣中以組合形式提供。反之，為了簡潔起見，在單一實施態樣的情况下所述之本發明的各種特徵也可單獨或以任意適合的子組合提供。除非另有定義，否則本文所使用的技術和科學術語具有與本發明所屬領域的技術人員通常所理解者相同的意義。本文中所提及的所有專利和出版品以其全文引用的方式併入。在本文中，除非另有指示，否則下列定義應適用。為了本發明之目的，化學元素係根據元素週期表，CAS版本，及化學和物理手冊，第75版，1994來定義。另外，有機化學之一般原理係描述於Michael B. Smith和Jerry March 之“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito：1999及“March’s Advanced Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York：2007中，其全部內容特此以引用方式併入。如上所述，且遍及本揭示，除非另有指示，否則下列術語應理解為具有下列意義。若缺少定義，則以熟悉該項技術者已知的定義為準。若本文提供的定義與任何引用的出版品中提供之定義不同，則以本文提供的定義為準。在本文中，術語“包括”、“含有”、和“包含”係以其開放非限制性的意義使用。在本文中，單數形式“一(a、an)”及“該(the)”包括複數個指示物，除非上下文另有明確的指示。為提供更簡潔的描述，本文給出的一些數量表述沒有用術語“約”限定。應瞭解，無論術語“約”明確使用與否，本文給出的每個數量意欲指實際所給值，且亦意指根據一般技藝人士合理推斷之該所給值的近似值，包括由於該所給值之實驗及/或測量條件的等效值及近似值。每當產率以百分比給出時，該產率係指給出產率之實體的質量相對於可在特定化學計量條件下獲得之相同實體的最大量。除非不同地指示，否則以百分比給出之濃度係指質量比。化學定義在本文中，“烷基”係指具有1至12個碳原子的飽和直鏈-或分支鏈-烴基。代表性的烷基包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、等等，以及較長的烷基，諸如庚基、辛基、等等。在本文中，“低級烷基”係指具有1至6個碳原子的烷基。 “烷胺基”在本文中表示本文所定義的胺基，其中胺基的一個氫原子經如本文所定義的烷基置換。胺烷基可以下列通式-NH-烷基定義。此通式包括下列通式的基團：-NH-C₁ -C₁₀ 烷基和-NH-C₁ -C₆ 烷基。胺烷基的實例包括但不限於胺甲基、胺乙基、胺丙基、胺丁基。術語“二烷胺基”在本文中表示本文所定義的胺基，其中胺基的二個氫原子經如本文所定義的烷基置換。二胺烷基可以下列通式-N(烷基)₂ 定義，其中該烷基可為相同或不同，且可選自如本文所定義的烷基，例如C₁ -C₁₀ 烷基或C₁ -C₆ 烷基。術語“烷氧基”在本文中包括-O-(烷基)，其中烷基係如上所定義。在本文中、“烷氧基烷基”意指-(伸烷基)-O-(烷基)，其中各“烷基”獨立地為上述定義的烷基。術語“胺基”在本文中係指-NH₂ 基。 “芳基”意指單-、雙-、或三環芳族基團，其中該基團的所有環均為芳族。對於雙-或三環系統，各個芳族環彼此稠合。示例性芳基包括但不限於苯基、萘以及蒽。 “芳氧基”在本文中係指-(O)-芳基，其中芳基係如上所定義。 “芳烷基”在本文中係指-(伸烷基)-(芳基)基團，其中伸烷基和芳基係如上所定義。芳烷基的非限制性實例包含低級烷基。適當芳烷基的非限制性實例包括苯甲基、2-苯乙基、以及萘甲基。 “芳烷氧基”在本文中係指-O-(伸烷基)-芳基基團，其中伸烷基和芳基係如上所定義。術語“氰基”在本文中意指具有藉由參鍵連接至氮原子的碳原子之取代基。術語“氰烷基”表示如本文所定義的烷基，其中烷基的氫原子經氰基(-CN)置換。氰烷基的烷基部份提供接至分子其餘部份的連接點。術語“氘”在本文中意指具有一個質子及一個中子的氫之穩定同位素。術語“鹵素”在本文中係指氟、氯、溴、或碘。術語“鹵基”表示氯基、氟基、溴基或碘基。術語“鹵烷基”表示基如上所定義的烷基，其中烷基的一或多個(例如，一、二、或三個)氫原子經鹵素原子(例如氟基、溴基、或氯基，特別是氟基)置換。鹵烷基的實例包含但不限於單氟-、二氟-、或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基、或溴乙基或氯乙基。類似地，術語“氟烷基”係指經一或多個(例如一、二或三個)氟原子取代之如上所定義的烷基。術語“鹵烷氧基”在本文中係指-O-(鹵烷基)基團，其中鹵烷基係如上所定義。示例性鹵烷氧基為溴乙氧基、氯乙氧基、三氟甲氧基以及2,2,2-三氟乙氧基。術語“鹵硫基”(halosulfanyl)在本文中係指具有一或多個鹵素取代基的硫基團。實例鹵硫基包括五鹵硫基諸如SF₅ 。術語“羥基”意指-OH基。術語“羥烷基”表示經至少一個羥基(例如一、二或三個羥基)取代之烷基。羥烷基的烷基部分提供接至分子其餘部份的連接點。羥烷基的實例包括但不限於羥甲基、羥乙基、1-羥丙基、2-羥異丙基、1,4-二羥丁基、等等。術語“側氧基”意指=O基且可連接至碳原子或硫原子。術語“N -氧化物”係指氮原子的氧化形式。術語“環烷氧基”係指-O-(環烷基)基團。如本文所使用，術語“雜芳基”係指具有3至15個選自碳、氧、氮、硒和硫的環原子之單環、或稠合多環的芳族雜環。適當雜芳基不包括必須帶電荷才為芳族的環系統，諸如哌喃鎓(pyrylium)。一些適當5-員雜芳基環(作為單環雜芳基或作為多環雜芳基的一部分)具有一個氧、硫或氮原子、或者一個氮加上一個氧或硫、或者2、3或4個氮原子。一些適當6-員雜芳基環(作為單環雜芳基或作為多環雜芳基的一部分)具有1、2或3個氮原子。雜芳基環的實例包括但不限於吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、㖕啉基(cinnolinyl)、吲唑基、吲

基(indolizinyl)、呔𠯤基(phthalazinyl)、嗒𠯤基(pyridazinyl)、三𠯤基、異吲哚基、喋啶基(pteridinyl)、嘌呤基、㗁二唑、三唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹唑啉基、喹㗁啉基、㖠啶基、以及呋喃并吡啶基。熟習該項技術者將理解上述所列或說明之雜芳基和環烷基的種類並非詳盡無遺，且也可選擇在這些所定義之術語範圍內的其他種類。如本文所述，本文所揭示之化合物可隨意地經一或多個取代基，或如本發明所例示的特定類別、子類別、及種類取代。如本文所使用，術語“經取代”表示特定基團或部分具有一個或多個適當取代基。在本文中，術語“未經取代”意指特定基團沒有取代基。如本文所使用，術語“隨意經取代”意指特定基團未經取代或經特定數量的取代基取代。其中術語“經取代”係用以描述結構系統，該取代係意指發生在系統上任何化學價允許的位置。在本文中，詞句“一或多個取代基”表示可發生在系統上任何化學價允許的位置之一至最大可能數目的取代基。在某一實施態樣中，一或多個取代基意指1、2、3、4、或5個取代基。在另一實施態樣中，一或多個取代基意指1、2、或3個取代基。本文以不飽和價表示的任何原子假設為具有足夠數目的氫原子以滿足原子的價。當任何變體(例如，烷基、伸烷基、雜芳基、R₁ 、R₂ 、或R_a )在本文所提供之任何化學式或說明中顯示超過一個位置時，每次出現時該變體的定義與其在每次其他出現時的定義無關。數字範圍，在本文中，意指包括連續的整數。例如，表示為“從0到4”或“0-4”之範圍包括0、1、2、3和4，而表示為“10-20%”之範圍包括10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%和20%。類似地，數字範圍亦意欲包括連續小數整數。例如，表示為“1-2%”之範圍將包括1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%以及2.0%。當顯示多官能部分時，連接至核心的點以線或連字號(hyphen)表示。例如，“芳氧基”-係指其中氧原子為連接至核心分子的點而芳基則連接至該氧原子之基團。其他定義在本文中，術語“對象”包含哺乳類動物或非哺乳類動物。哺乳類動物的實例包括但不限於哺乳動物綱的任何成員：人類；非人類靈長類動物諸如黑猩猩、及其他人猿和猴種；農場動物諸如牛、馬、羊、山羊、豬；家畜諸如兔子、狗和貓；及實驗室動物包括囓齒動物諸如大鼠、小鼠和天竺鼠、等等。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥類、魚類等等。在本發明之一個實施態樣中，哺乳動物為人類。 “患者”包括人類及動物二者。術語“抑制劑”係指阻斷或以其他方式干擾特定生物活性的分子，諸如化合物、藥物、酵素活化劑、或激素。術語“調節劑”係指增加或減少、或以其他方式影響所給蛋白質、受體及/或離子通道之活性的分子，諸如本發明化合物。術語“有效量”或“治療有效量”係指藥劑提供所需生物結果的足夠量。該結果可減少及/或緩解疾病或病況的病徵、症狀、或病因，或任何其他所需生物系統的改變。例如，關於治療用途的“有效量”為化合物的量、或包含該化合物之組成物的量，其為提供疾病狀態、症狀或病況之臨床上相關改變所需者。在任何個案中適當“有效”量可由一般技藝人士使用例行實驗檢測確定。因此，詞句“有效量”通常係指活性物質具有治療上所需效果的量。在本文中，術語“治療(treat或treatment)”包含“預防性”和“治癒性”治療二者。“預防性”治療意指表示疾病、疾病的症狀、或病況的發展之延緩、抑制可能出現的症狀、或減少疾病或症狀的發展或復發之風險。“治癒性”治療包括降低現有疾病、症狀或病況的嚴重性或抑制現有疾病、症狀或病況的惡化。因此，治療包括改善或預防現有疾病症狀的惡化、預防其他症狀的發生、改善或預防症狀的潛在代謝病因、抑制障礙或疾病，例如：阻止障礙或疾病的發展、緩解障礙或疾病、導致障礙或疾病的消退、緩解疾病或病症引起的病況、或停止疾病或病症的症狀。在本文中，術語化合物之“給藥”應理解意指將本發明之化合物、包含本發明化合物或化合物的前藥之醫藥組成物提供給有需要的個體。熟習非限制性技術者係理解可以有效量的本發明化合物治療目前患有神經和精神障礙的患者或藉由預防性治療患有該疾病的患者。術語“組成物”在本文中意欲包括一種包含特定含量的特定成分之產物，以及從特定含量的特定成分之組合直接地或間接地產生的任何產物。該術語與醫藥組成物有關，意欲包括一種包含活性成分和組成載體的惰性成分之產物，以及從任何二或更多種成分的組合、複合或聚集、或從諸如引起一或多種成分解離的反應或交互作用之其他類型直接地或間接地產生的任何產物。因此，本發明之醫藥組成物包括藉由混合本發明化合物和醫藥上可接受的載體製造的任何組成物。其他化學說明本文所給的任何化學式意欲表示具有以結構式描述之結構的化合物以及一些變體或形式。例如，本文所給的任何化學式之化合物可具有不對稱或掌性(chiral)中心，且因此以不同的立體異構形式存在。通式化合物的所有立體異構物(包括光學異構物、鏡像異構物、和非鏡像異構物、以及其混合物)被認為是落在該化學式的範圍內。此外，一些結構可以幾何異構物(即，順式和反式異構物)、互變異構物或阻轉異構物存在。所有該等異構物形式及其混合物在本文中都被認為是本發明的一部分。因此，本文所給的任何化學式意欲表示外消旋物、一或多種鏡像異構物形式、一或多種非鏡像異構物形式、一或多種互變異構物或阻轉異構物形式、及其混合物。 “立體異構物”係指具有相同化學組成但原子或基團在空間上的排列不同之化合物。立體異構物包括鏡像異構物、非鏡像異構物、構形異構物(旋轉異構物)、幾何異構物(順式/反式)、阻轉異構物等等。 “掌性”係指具有鏡像伴體的非重疊性之性質的分子，而術語“非掌性”係指可與其鏡像伴體重疊的分子。 “鏡像異構物”係指化合物之彼此為不重疊的鏡像之二種立體異構物。 “非鏡像異構物”係指具有二或更多個掌性中心且其分子彼此不為鏡像的立體異構物。非鏡像異構物具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質或生物活性。非鏡像異構物的混合物可在高解析分析程序諸如電泳和層析法諸如HPLC下分離。本文中所使用的立體化學定義及慣例通常按照S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company, New York；and Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。許多有機化合物以光學活性形式存在，即，彼等具有旋轉偏振光的平面之能力。在描述光學活性化合物中，字首D和L、或R和S係用於表示該分子相對於其掌性中心之絕對組態。字首d和l或(+)和(-)係用於指定平面偏振光被該化合物旋轉的符號，具有(-)或l表示該化合物為左旋性。具有字首(+)或d的化合物為右旋性。特定立體異構物可稱為鏡像異構物，並且該等立體異構物的混合物稱為鏡像異構物混合物。鏡像異構物的50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可在化學反應或方法中沒有立體選擇性或立體特異性的情況下發生。本文所揭示之化合物的任何不對稱原子(例如碳或類似物)可為外消旋或鏡像異構地富含的組態，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在一些實例中，各個不對稱原子具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量之(R)-或(S)-組態。取決於起始材料和程序的選擇，化合物可依據不對稱碳原子的數目以可能的立體異構物之一者或其混合物(諸如外消旋物和非鏡像異構物混合物)的形式存在。光學活性(R)-和(S)-異構物可使用掌性合成組元(synthon)或掌性試劑來製備，或使用習用的技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構型。若化合物含有經二取代之環烷基，則相對於相同環烷基架構的另一個取代基，環烷基取代基可具有順式或反式構型。任何所得立體異構物的混合物可根據組分的物理化學差異而分離成純的或實質上純的幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物，例如藉由層析法及/或分級結晶。任何所得終產物或中間物的外消旋物可藉由熟習該項技術者已知的方法(例如藉由其非鏡像異構物鹽之分離)解析成光學鏡像體(antipodes)。外消旋產物亦可藉由掌性層析法(例如，使用掌性吸附劑的高性能液相層析(HPLC))解析。較佳鏡像異構物亦可藉由不對稱合成來製備。參見，例如Jacques等人，Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Principles ofAsymmetric Synthesis( 2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aubé, Elsevier, Oxford, UK, 2012)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)；Chiral Separation Techniques： A Practical Approach(Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007)。非鏡像異構物混合物可藉由熟習該項技術者已知的方法(諸如，例如藉由層析法及/或分級結晶)而根據其物理化學差異分離成彼等各個的非鏡像異構物。鏡像異構物可如下分離：藉由與適當的光學活性化合物(例如掌性助劑諸如掌性醇或Mosher氏醯氯)之反應，或形成非鏡像異構物鹽的混合物)而將鏡像異構物混合物轉化成非鏡像異構物混合物，分離非鏡像異構物並將各個非鏡像異構物轉化(例如水解或脫鹽)成相對應純鏡像異構物。鏡像異構物亦可藉由使用掌性HPLC管柱來分離。本發明化合物可形成醫藥上可接受的鹽，其亦在本發明的範圍內。“醫藥上可接受的鹽”係指式I化合物的游離酸或鹼的鹽，其為無毒的、為生理上可耐受的、為與調配的醫藥組成物相容，且除此以外適合於調配及/或給藥至對象。除非另有指示，否則本文所提及的化合物應理解為包括所提及的該化合物之醫藥上可接受的鹽。化合物鹽包括與無機酸及/或有機酸形成的酸性鹽，以及與無機鹼及/或有機鹼形成的鹼性鹽。此外，在所給化合物同時含有鹼性部分(諸如但不限於吡啶或咪唑)，以及酸性部分(諸如但不限於羧酸)的情況下，熟習該項技術者將理解該化合物可以兩性離子(“內鹽”)存在；該等鹽包括在在本文中的術語“鹽”內。本發明化合物的鹽可例如藉由化合物與某量之適當酸或鹼(諸如等量)在介質諸如鹽沉澱於其中者或在水性介質中反應，接著凍乾來製備。示例性鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡醣醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸、甲磺酸鹽(“甲磺酸鹽”)、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、和巴莫酸鹽(pamoate)(即，1,1’-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。醫藥上可接受的鹽可包括內含另一分子諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。該相對離子可為使母化合物上的電荷穩定之任何有機或無機部分。此外，醫藥上可接受的鹽在其結構中可具有大於一個帶電原子。其中多個帶電原子為醫藥上可接受的鹽的部分之情況可具有多個相對離子。因此，醫藥上可接受的鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽等等。示例性的鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽及鎂鹽)、與有機鹼(例如有機胺，諸如二環己胺、三級丁基胺)形成的鹽、與胺基酸諸如精胺酸、離胺酸等等的鹽。鹼性含氮基團可用諸如低級烷基鹵化物(例如，甲基、乙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、和硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基溴化物和苯乙基溴化物)、及其他試劑來進行四級胺化(quarternized)。另外，通常認為適合於從醫藥化合物形成醫藥上有用的鹽之酸和鹼係討論於例如P. Stahl等人，Camille G.(eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S. Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York；及The Orange Book(Food & Drug Administration, MD，可向FDA購買)。該些揭示以引用方式併入本文中。此外，本文所述的任何化合物也意指該類化合物的任何未溶劑合的形式、或水合物、溶劑合物、或多晶型物及其混合物，即使該等形式未明確列出。“溶劑合物”意指本發明化合物與一或多種溶劑分子的物理結合。此物理結合涉及不同程度的離子和共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如當一或多種溶劑分子併入結晶固體的晶格中時。“溶劑合物”包含溶液相和可分離的溶劑合物。適當溶劑合物包括與醫藥上可接受的溶劑如諸水、乙醇、等等所形成的溶劑合物。在一些實施態樣中，溶劑為水則溶劑合物為水合物。一或多種本發明化合物可隨意地轉化為溶劑合物。製備溶劑合物的方法通常是已知的。因此，例如M. Caira等人， J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611(2004)描述抗真菌劑氟康唑(fluconazole)在乙酸乙酯中以及從水中製備溶劑合物。E. C. van Tonder 等人，AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12(2004)；及A. L. Bingham 等人，Chem. Commun., 603-604(2001)描述溶劑合物、半溶劑合物、水合物、等等的類似製備。典型的非限制性方法包括在高於環境溫度下將本發明化合物溶解於適量溶劑(有機溶劑或水或其混合物)中，並以足以形成晶體的速率冷卻溶液，該晶體接著藉由標準方法分離。分析技術(諸如例如紅外線光譜)顯示溶劑(或水)存在於晶體中而呈溶劑合物(或水合物)。本發明亦關於式(A)或(B)化合物之醫藥活性代謝物，及該等代謝物在本發明方法中的用途。“醫藥活性代謝物”意指式(A)或(B)化合物或其鹽之體內代謝的藥理活性產物。化合物的活性代謝物可使用該項技術領域已知或可獲得的習用技術來確定。參見，例如，Bertolini等人，J. Med. Chem . 1997,40 , 2011-2016；Shan等人，J. Pharm. Sci . 1997,86(7) , 765-767；Bagshawe,Drug Dev. Res . 1995,34 , 220-230；Bodor,Adv. Drug Res . 1984,13 , 255-331；Bundgaard, Design of Prodrugs(Elsevier Press, 1985)；及Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人編輯，Harwood Academic Publishers, 1991)。本文所給的任何化學式亦意欲表示化合物的未標記形式以及同位素標記形式。同位素標記的化合物除了一或多個原子被具有所選擇的原子量或質量數的原子替換之外，具有以本文所給化學式描述之結構。可併入本發明化合物之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，諸如分別為² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹⁵ N、¹⁸ O、¹⁷ O、³¹ P、³² P、³⁵ S、¹⁸ F、³⁶ Cl、和¹²⁵ I。該等同位素標記的化合物可用於代謝研究(例如用¹⁴ C)、反應動力學研究(用例如² H或³ H)、檢測或成像技術[諸如正子斷層攝影(PET)或單光子發射電腦斷層掃描儀(SPECT)]，包括藥物或基質組織分佈分析、或用於患者的放射性治療。特別是，¹⁸ F或¹¹ C標記的化合物可能特別適合於PET或SPECT研究。此外，以較重的同位素例如氘(如² H)取代可提供由更大的代謝穩定性而產生的一些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少。同位素標記的本發明化合物通常可藉由進行下述流程或實施例和製備中所揭示的程序藉由容易獲得之同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。關於本文所述的化合物之術語“鹽”、溶劑合物”、“多晶型物”、等等的使用意欲同樣適用於本發明化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、阻轉異構物、和外消旋物的鹽、溶劑合物和多晶型物形式。本發明化合物之說明本發明係關於特定分子及其醫藥上可接受的鹽或異構物。本發明進一步關於可用於調節神經激肽-1(NK-1)受體的分子及其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、或異構物。本揭示所提供之化合物在大鼠中呈現例如大於10%、大於15%、大於20%或大於25%之口服生體可用率(F%)。本揭示所提供之化合物為NK-1拮抗劑且對NK-1受體呈現小於1 nM的抑制效力(IC50)。本發明關於如本文所述之化合物及其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、酯、或異構物，以及包含一或多種如本文所述之化合物及其醫藥上可接受的鹽或異構物之醫藥組成物。本發明之一態樣為提供用於調節哺乳類動物的NK-1受體之具有式(A)化合物或其醫藥上可接受的鹽之化合物、組成物、套組、及解毒劑：

其中R為H或C₁ -C₆ 烷基；W係選自由下列所組成之群組：SF₅ 、SCF₃ 、S(O)CF₃ 、和S(O)₂ CF₃ ；G為經取代或未經取代之苯基或5-或6-員雜芳基。本發明之另一態樣為提供用於調節哺乳類動物的NK-1受體之具有式(B)化合物或其醫藥上可接受的鹽之化合物、組成物、套組、及解毒劑：

其中R為H或C₁ -C₆ 烷基；Y_q 係選自H、鹵素、C₁ -C₆ 烷氧基或C₁ -C₆ 烷基；及q為1至5的整數，其先決條件為當q為2、3、4或5時，Y₁ 和Y₂ 、或Y₃ 、或Y₄ 或Y₅ 可為相同或不同。在一些實施態樣中，就具有通式(B)之化合物而言，R較佳係選自由下列所組成之群組：H和C₁ -C₃ 烷基。在又一其他實施態樣，其中就具有通式(B)之化合物而言，R為H、甲基、乙基或異丙基。在又一些其他態樣中，就具有通式(B)之化合物而言，Y_q 較佳係選自由下列所組成之群組：H、氟、氯、C₁ -C₃ 烷基和C₁ -C₃ 烷氧基，及q較佳為1。在另外一些其他實施態樣中，其中就具有通式(B)之化合物而言，Y為H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。本發明之一實施態樣為提供一種化合物，其中各種部分係獨立地選擇，R為甲基，及Y係選自由下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基和異丙氧基。本發明之另一實施態樣為提供一種化合物，其中各種部分係獨立地選擇，R為甲基，及Y為H。本發明之另一實施態樣為提供一種化合物，其中各種部分係獨立地選擇，R為乙基，及Y係選自由下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基和異丙氧基。本發明之另一實施態樣為提供一種化合物，其中各種部分係獨立地選擇，R為異丙基，及Y係選自由下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基和異丙氧基。本發明之另一實施態樣為提供一種化合物，其中任何碳-氫鍵都可以碳-氘鍵置換。在本發明之一些實施態樣中提供用於調節哺乳類動物的NK-1受體之化合物、組成物、套組、及解毒劑，彼等具有進一步以由下列組成之化合物群組說明的化合物：

及其醫藥上可接受的鹽。在本發明之另一實施態樣中為提供一種化合物，其為(2S ,3S )-N -(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯甲基)-2-苯基哌啶-3-胺及其醫藥上可接受的鹽。本發明之一態樣有關本文所揭示之化合物。本發明之一態樣有關其為或可為NK-1受體的調節劑(拮抗劑)之化合物。本發明之一態樣有關NK-1受體的調節劑(拮抗劑)供製備用於治療、預防、抑制或消除腫瘤的藥物之用途。本發明之一態樣有關NK-1受體的調節劑(拮抗劑)之用途，其係供製備用於藉由調節(例如，拮抗)患者的NK-1受體來治療、預防、抑制或消除該患者障礙或疾病或病況之藥物，其中該障礙或疾病或病況係關於患者之NK-1受體，尤其包括化療引起的噁心和嘔吐(CINV)及/或手術後的噁心和嘔吐(PONV)之藥物。本發明亦描述一或多種合成本發明化合物之方法。本發明亦描述本發明化合物之一或多種用途。本發明亦描述本發明化合物與輔助劑組合之一或多種用途，諸如與5-HT₃ 拮抗劑(例如，昂丹司瓊(ondansetron)和格拉司瓊(granisetron))及/或糖皮質激素(例如，地塞米松(dexamethasone))組合。本發明亦描述一或多種製備包含本發明化合物的各種醫藥組成物之方法。本發明亦描述本發明的各種醫藥組成物之一或多種用途，其係供製備用於藉由調節(例如，拮抗)患者的NK-1受體來治療、預防、抑制或消除關於該患者之NK-1受體的障礙或疾病或病況，尤其包括化療引起的噁心和嘔吐(CINV)及/或手術後的噁心和嘔吐(PONV)之藥物。本發明化合物的醫藥組成物及製備和給藥本發明提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種本發明化合物(例如，實施例化合物)及其醫藥上可接受的鹽。根據本發明的特定實例，醫藥組成物可進一步包含醫藥上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶劑及其組合。在一個實施態樣中，醫藥組成物可包含治療有效量的一或多種隨意的輔助活性成分。在另一實施態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種用於治療與NK-1受體活性有關的生理障礙或疾病之輔助活性化合物。本發明進一步提供一種治療、預防或改善疾病或障礙之方法，包含給藥安全有效量之含有本發明化合物及一或多種治療活性劑的組合。其中，藥物的組合包含一或多個用於治療神經及精神障礙以及中樞神經系統疾病的其他藥物。用於治療神經及精神障礙以及中樞神經系統疾病的其他藥物包括但不限於：抗精神病藥、非典型抗精神病藥、抗癲癇藥、抗帕金森氏症藥、抗肌萎縮性側索硬化症藥、抗疼痛藥或其任何組合。還有，涉及本發明化合物之一或多種特定用途(諸如用於化療引起的噁心和嘔吐(CINV)及/或手術後的噁心和嘔吐(PONV)之組合治療)的其他藥物為輔助劑，諸如5-HT3拮抗劑(例如，昂丹司瓊(ondansetron)和格拉司瓊(granisetron))及/或糖皮質激素(例如，地塞米松(dexamethasone))。本文揭示之醫藥組成物的化合物之量係指可有效檢測到調節生物學樣品及患者之功能失調麩胺酸傳遞的量。活性成分可將提供最佳藥物療效(其不限於所要治療效果、給藥途徑和治療期間)的劑量給藥至需要該治療的對象。取決於疾病的性質以及嚴重性、患者的體重、患者接著所遵循的特殊飲食、同時用藥及熟習該項技術者將理解的其他因素，劑量將隨患者而異。根據具體應用，在製劑的單位劑量中之活性化合物的量可在從約1 mg至約1000 mg，較佳從約1 mg至約500 mg，更佳從約1 mg至約300 mg，仍更佳從約1 mg至約200 mg改變或調整。所使用的實際劑量可取決於患者的需求和治療病況的嚴重性而改變。用於特定情況的適當劑量方案的測定在該項技術範圍內。為方便起見，可根據需求將每日總劑量分開且在一天內分批給藥。本發明化合物及/或其醫藥上可接受的鹽之給藥的量和頻率將根據臨床主治醫師考慮該等諸如患者之年齡、病況和大小以及所治療症狀的嚴重性之因素判斷來調整。用於口服給藥之典型推薦的每日劑量方案範圍可在從約1 mg/天至約300 mg/天，較佳為10 mg/天至200 mg/天，其可以單劑量或多劑量給藥。在又另一實施態樣中，每個患者每天約1 mg至50 mg。也應理解本發明的一些化合物可以游離形式存在而用於治療，或適當的話，呈其醫藥上可接受的衍生物或前藥的形式。醫藥上可接受的衍生物包括醫藥上可接受的鹽、酯、該等酯的鹽、或在給藥至有需要的患者時，其直接或間接地提供如本文另外描述的化合物或其治療上有效的代謝物或殘餘物之任何其他加合物或衍生物。本發明之醫藥組成物可以散裝形式製備及包裝，由此散裝形式可提取安全有效量的本文所揭示之式(A)化合物，並接著給藥至患者，諸如以粉末或糖漿。通常，將介於0.0001至10 mg/kg體重的劑量水平每日給藥至患者以獲得功能失調麩胺酸傳遞的有效調節。或者，本發明之醫藥組成物可以單位劑型製備及包裝，其中各個物理上分離單位含有安全有效量的本文揭示之式(A)化合物。當製備成單位劑型時，本發明之醫藥組成物通常含有從約0.5 mg至1g，或1 mg至500 mg，或5 mg至200 mg，或更佳地，25 mg至100 mg的本發明化合物。當本發明醫藥組成物除了本發明化合物之外亦含有一或多種其他活性成分時，本發明化合物對第二種活性成分的重量比可改變並且取決於各成分的有效劑量。因此，例如，當本發明化合物與另一個藥劑組合時，本發明化合物與其他藥劑的重量比通常範圍從約1000：1至約1：1000，諸如約200：1至1：200。本發明化合物與其他活性成分的組合通常也在上述範圍內，但在各情況下，應使用組合中各活性成分的有效劑量。 “醫藥上可接受的賦形劑”在本文中意指涉及賦予醫藥組成物形式或一致性的醫藥上可接受的材料、組成物或載劑(vehicle)。當混合時，各賦形劑必須與醫藥組成物的其他成分相容，使得當給藥至患者時相互作用會實質上減少本發明化合物的療效並會導致醫藥上不可接受的組成物。另外，各賦形劑當然必須具有足夠高的純度以使其能為醫藥上可接受的。適當醫藥上可接受的賦形劑將依據所選特定劑量形式而變化。另外，可選擇適當醫藥上可接受的賦形劑用於組成物中的特定功能。例如，可選擇一些具有促進製造均勻劑型之能力的醫藥上可接受的賦形劑。可選擇一些具有促進製造穩定劑型之能力的醫藥上可接受的賦形劑。可選擇一些當給藥至患者時具有促進本發明的化合物從一個器官或身體的部位攜帶或傳遞至另一個器官或身體部位之能力的醫藥上可接受的賦形劑。可選擇一些具有提高患者依從性之能力的醫藥上可接受的賦形劑。適當醫藥上可接受的賦形劑包括下列賦形劑之類型：稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、製粒劑、塗佈劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、味道掩蓋劑、著色劑、防結塊劑、濕潤劑、螯合劑、塑化劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、界面活性劑以及緩衝劑。熟悉該項技術者將理解一些醫藥上可接受的賦形劑可達成一種以上的功能且可依據調配物中存在多少賦形劑以及調配物中存在什麼其他成分而達成替代功能。技術人員擁有該項技術的知識和技能以使他們能夠選擇適當醫藥上可接受的賦形劑以適當量用於本發明。此外，技術人員可獲得之描述醫藥上可接受的賦形劑且可用於選擇適當醫藥上可接受的賦形劑之辦法。實例包含Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、及The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。在Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York中，其各內容以引用方式併入本文中，揭示可用於調配醫藥上可接受的組成物之各種載體及其製備的已知技術。除非任何習知載體介質與本發明化合物不相容，諸如因產生的任何不良生物效應或以有害的方式與醫藥上可接受的組成物的任何其他組分相互作用，否則其使用預期在本發明的範圍內。使用熟習該項技術者已知的技術及方法來製備本發明之醫藥組成物。該項技術常用的一些方法係描述於Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中。因此，本發明之另一態樣係關於一種製備醫藥組成物之方法。該醫藥組成物含有本文所揭示之化合物及醫藥上可接受的賦形劑、載體、佐劑、載劑或其組合，該方法包含混合各種成分。含有本文所揭示之化合物的醫藥組成物可在例如常溫和常壓下製備。本發明化合物通常將調配成適用於藉由所需的給藥途徑給藥至患者的劑型。例如，劑型包括適用於(1)口服給藥，諸如錠劑、膠囊、膠囊型錠劑、丸劑、含片、粉劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、小藥囊及扁囊劑；(2)胃腸外給藥，諸如無菌溶液、懸浮液、及用於復原之粉劑；(3)經皮給藥，諸如經皮貼片；(4)直腸給藥，諸如栓劑；(5)吸入，諸如氣霧劑、溶液及乾粉；以及(6)局部給藥，諸如霜劑、軟膏、洗劑、溶液、糊劑、噴霧劑、泡沫劑及凝膠之劑型。本文所提供之醫藥組成物可以下列提供：壓縮錠、研製錠、可咀嚼口含錠、速溶錠、多重壓縮錠、或腸溶膜衣錠、糖衣錠或膜衣錠。腸溶膜衣錠為壓縮錠，其以可抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解之物質塗覆，因此保護活性成分抵抗胃中之酸性環境。腸溶膜衣包括但不限於脂肪酸、脂肪、苯基水楊酸酯、蠟、蟲膠、胺化蟲膠、及乙酸纖維素鄰苯二甲酸。糖衣錠劑為由糖衣包圍之壓縮錠劑，該糖衣可有益於掩蓋不良味道或氣味且防止錠劑氧化。膜衣錠為以水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋的壓縮錠。膜衣包括但不限於羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及乙酸纖維素鄰苯二甲酸。膜衣賦予與糖衣相同的一般特性。多重壓縮錠劑為藉由一個以上壓縮循環製成之壓縮錠，其包括分層錠、及壓製膜衣錠或乾壓膜衣錠。錠劑劑型可自呈粉狀、結晶或粒狀形式之活性成分，單獨或與一或多種本文所述載體或賦形劑(包括黏合劑、崩解劑、控釋聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑)組合來製備。矯味劑及甜味劑尤其可用於形成咀嚼錠及口含錠。本文所提供之醫藥組成物可以軟膠囊或硬膠囊來提供，其可自明膠、甲基纖維素、澱粉或藻酸鈣來製造。硬明膠膠囊(亦稱為乾填充膠囊(DFC))由兩部分組成，一部分套在另一部分上，因此完全包覆活性成分。軟彈性膠囊(SEC)為軟球形外殼，諸如明膠外殼，其係藉由添加甘油、山梨醇或類似多元醇來塑化。軟明膠外殼可含有防腐劑以防止微生物生長。適當防腐劑為彼等如本文所述者，包括對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、及山梨酸。可將本文所提供之液體、半固體及固體劑型封裝於膠囊中。適當液體及半固體劑型包括在碳酸丙二酯、植物油或三酸甘油酯中之溶液及懸浮液。含有該等溶液之膠囊可如美國專利第4,328,245號；第4,409,239號和第4,410,545號中所述製備。該等膠囊亦可如熟習該項技術者已知的來塗覆以改良或維持活性成分之溶解。本文所提供之醫藥組成可以液體及半固體劑型(包括乳液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿)提供。乳液為二相系統，其中一種液體以小球體型式分散遍佈於另一種液體中，其可為水包油或油包水。乳液可包括醫藥上可接受的非水性液體或溶劑、乳化劑、和防腐劑。懸浮液可包括醫藥上可接受的懸浮劑及防腐劑。水性醇溶液可包括醫藥上可接受的縮醛，諸如低碳烷醛之二(低碳烷基)縮醛，例如二乙醇縮乙醛；及具有一或多個羥基之水互溶性溶劑，諸如丙二醇及乙醇。酏劑為透明、甜味化及水醇性溶液。糖漿為糖(例如蔗糖)之濃水溶液，且亦可含有防腐劑。就液體劑型而言，例如，在聚乙二醇中之溶液可以足夠量之醫藥上可接受的液體載體(例如水)稀釋以便於量測給藥。其他可用液體及半固體劑型包括但不限於含有本文所提供之活性成分及下列二烷基化的單-或聚-伸烷基二醇的劑型：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之大約平均分子量。此等調配物可另外包含一或多種抗氧化劑，諸如丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基甲氧苯(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫二丙酸及其酯、和二硫胺甲酸鹽。在適當的情況下，用於口服給藥的劑量單位調配物可微膠囊化。調配物亦可製備以延長或維持釋放，例如藉由將顆粒材料塗覆或嵌入聚合物、蠟、或類似物中。本文所提供之用於口服給藥的醫藥組成物亦可以脂質體、微胞、微球體或奈米系統型式提供。微胞劑型可如美國專利第6,350,458號中所述製備。本文所提供之醫藥組成物可以非發泡性或發泡性錠劑及粉劑提供，以供復原為液體劑型。用於非發泡性顆粒或粉劑之醫藥上可接受的載體及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及潤濕劑。用於發泡性顆粒或粉劑之醫藥上可接受的載體及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳來源。著色劑及矯味劑可用於所有上述劑型中。本文所揭示之化合物也可偶合至作為標靶藥物載體之可溶性聚合物。該等聚合物可包括經棕櫚醯基取代之聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺基酚、聚羥乙基天冬醯胺酚或聚環氧乙烷聚離胺酸。該等化合物此外可偶合至適合於達成藥物控釋的可生物降解聚合物類，例如聚乳酸、聚-ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基哌喃、聚氰基丙烯酸酯、及水凝膠的交聯或兩性嵌段共聚物。本文所提供之醫藥組成物可調配成立即或改良釋放劑型，包括延遲-、持續-、脈衝-、受控-、標靶-及程式化釋放形式。本文所提供之醫藥組成物可與不損害所需治療作用的其他活性成分或與補充所需作用的物質共同調配。本文所提供之醫藥組成物可藉由用於局部或全身性給藥之注射、輸注或植入來腸胃外給藥。胃腸外給藥，在本文中，包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內、及皮下給藥。本文所提供之醫藥組成物可調配成適合於胃腸外給藥之任何劑型，包括溶液、懸浮液、乳液、微胞、脂質體、微球體、奈米系統、及適用於在注射前於液體中之溶液或懸浮液的固體形式。該等劑型可根據熟習醫藥科學之技術者已知之習用方法來製備(參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，同上)。意欲用於胃腸外給藥之醫藥組成物可包括一或多種醫藥上可接受的載體及賦形劑，包括但不限於水性載劑、水互溶性載劑、非水性載劑、抵抗微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮及分散劑、潤濕或乳化劑、錯合劑、鉗合或螯合劑、冷凍保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH調節劑、及惰性氣體。適當水性載劑包括但不限於水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸林格氏注射液。非水性載劑包括但不限於植物源不揮發油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花子油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油之中鏈三酸甘油酯、棕櫚籽油。水互溶性載劑包括但不限於乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、及二甲亞碸。適當抗微生物劑或防腐劑包括但不限於酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥苯甲酸甲酯及對羥苯甲酸丙酯、硫柳汞(thimerosal)、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride，例如氯化苄甲乙氧銨(benzethonium chloride))、對羥苯甲酸甲酯及對羥苯甲酸丙酯、及山梨酸。適當等滲劑包括但不限於氯化鈉、甘油及右旋糖。適當緩衝液包括但不限於磷酸鹽及檸檬酸鹽。適當抗氧化劑為彼等本文中所述者，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適當局部麻醉劑包括但不限於普羅卡因鹽酸鹽(procaine hydrochloride)。適當懸浮及分散劑為彼等本文所述者，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮。適當乳化劑包括彼等本文所述者，包括聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯80及三乙醇胺油酸酯。適當鉗合或螯合劑包括但不限於EDTA。適當pH調節劑包括但不限於氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適當錯合劑包括但不限於環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺酸基丁基醚-β-環糊精、及磺酸基丁基醚7-β-環糊精(CAPTISOL^® 、CyDex、Lenexa、Kans.)。本文所提供之醫藥組成物可調配成用於單劑量或多劑量給藥。單劑量調配物包裝於安瓿瓶、小瓶或注射器中。多劑量腸胃外調配物必須含有細菌或真菌抑制濃度的抗微生物試劑。如該項技術中已知及實施的，所有腸胃外調配物必須無菌。在一個實施態樣中，用於腸胃外給藥之醫藥組成物係以備用無菌溶液來提供。在另一實施態樣中，醫藥組成物係以在使用前以無菌載劑復原之無菌乾燥可溶性產物提供，包括凍乾粉及皮下錠。在又另一實施態樣中，醫藥組成物係以備用無菌懸浮液提供。在又另一實施態樣中，醫藥組成物係以在使用前用載劑復原之無菌乾燥不溶性產物提供。在仍另一實施態樣中，醫藥組成物係以備用無菌乳液提供。醫藥組成物可調配成用於以植入貯庫給藥之懸浮液、固體、半固體或觸變性液體。在一個實施態樣中，本文所提供之醫藥組成物係分散於固體內基質中，該內基質被不溶於體液但允許醫藥組成物中之活性成分擴散通過之外聚合物膜所包圍。適當的內基質包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、矽氧碳酸酯共聚物、親水聚合物(諸如丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯之水凝膠)、膠原、交聯聚乙烯醇、及交聯且部分水解之聚乙酸乙烯酯。適當的外聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁二烯橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯之共聚物、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯離聚物、聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠、環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。在其他態樣中，本發明之醫藥組成物係製備成適合經由吸入給藥至患者的劑型，例如乾粉、氣霧劑、懸浮液、或溶液組成物。在一個實施態樣中，本發明關於一種適合於藉由吸入而以乾粉給藥至患者的劑型。在一個實施態樣中，本發明關於一種適合於藉由吸入而以乾粉給藥至患者的劑型。藉由吸入遞送至肺部的乾粉組成物通常包含呈細碎粉末的本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受的鹽與一或多種呈細碎粉末之醫藥上可接受的賦形劑一起。特別適合使用於乾粉之醫藥上可接受的賦形劑為熟習該項技術者已知的且包括乳糖、澱粉、甘露糖醇和單醣、雙醣以及多醣。細碎粉末可藉由例如微粉化和研磨來製備。通常，尺寸減小(例如微粉化)的化合物可藉由約1至約10微米的D₅₀ 值(例如使用雷射繞射測量)來定義。氣霧劑可藉由將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受的鹽懸浮或溶解在液化推進劑中來形成。適當的推進劑包括鹵碳、烴及其他液化氣體。代表性推進劑包括：三氯氟甲烷(推進劑11)、二氯氟甲烷(推進劑12)、二氯四氟乙烷(推進劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷、和戊烷。包含式(A)化合物或其醫藥上可接受的鹽之氣霧劑通常可經由計量吸入器(MDI)給藥至患者。該等裝置為熟習該項技術者已知的。該氣霧劑可含有通常與MDI一起使用之額外醫藥上可接受的賦形劑諸如界面活性劑、潤滑劑、共溶劑及其他賦形劑，以改良調配物之物理穩定性、改良閥性能、改良溶解性或改良味道。適於經皮給藥之醫藥組成物可以意欲保持與患者表皮長期密切接觸之獨立貼片存在。例如，活性成分可如Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)中一般所述藉由離子電滲法自貼片遞送。適於局部給藥之醫藥組成物可調配成軟膏、霜劑、懸浮液、洗劑、粉劑、溶液、糊劑、凝膠、噴霧、氣霧劑或油狀物。軟膏、霜劑及凝膠例如可用水性或油性基質且添加適當增稠劑及/或膠凝劑及/或溶劑來調配。該等基質因此例如可包括水及/或油(諸如液狀石蠟或植物油(諸如花生油或蓖麻油))或溶劑(例如聚乙二醇)。根據基質之性質可使用的增稠劑及膠凝劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂臘、羧聚乙烯(carboxypolymethylene)和纖維素衍生物、及/或甘油單硬脂酸酯及/或非離子乳化劑。洗劑可用水性或油性基質調配且通常亦含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。供外部施用之粉劑可藉助任何適當粉末基質(例如滑石、乳糖或澱粉)來形成。滴劑可用水性或非水性基質調配且亦包含一或多種分散劑、助溶劑、懸浮劑或防腐劑。局部製劑可經由每日施用一次或多次至感染區域來給藥；可有利地使用封閉敷料覆蓋皮膚區。可經由黏合劑儲存系統達成連續或長期遞送。本發明之化合物及組成物的用途本文所揭示之化合物或醫藥組成物可用於製造供治療、預防、改善或緩和對象的障礙或疾病之藥物、以及其他用於調節(例如，拮抗)物質P(SP)和神經激肽-1(NK-1)受體之藥物，且本發明之化合物具有優越的藥物動力學及藥效學性質、毒副作用較少。具體而言，本發明組成物之化合物的量可有效且可檢測地調節(例如，拮抗)物質P(SP)和神經激肽-1(NK-1)受體。本發明之化合物或醫藥組成物可用於預防、治療、或緩解與物質P(SP)和神經激肽-1(NK-1)受體有關之疾病，其中該等疾病尤其包括化療引起的噁心和嘔吐(CINV)及/或手術後的噁心和嘔吐(PONV)。在一個實施態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種用於治療化療引起的噁心和嘔吐(CINV)及/或手術後的噁心和嘔吐(PONV)之輔助活性化合物，且該輔助活性成分包含羥色胺5-HT₃ 拮抗劑，其包含昂丹司瓊(ondansetron)和格拉司瓊(granisetron)、或糖皮質激素包含地塞米松(dexamethasone)。在另一實施態樣中，本發明提供該醫藥組成物之用途，其係藉由調節患者之NK-1受體活性以用於製造供治療或減輕該患者的生理障礙或疾病之症狀的藥物。在又另一實施態樣中，本發明提供一種醫藥組成物之用途，其係用於製造供治療或減輕障礙或疾病之症狀的藥物，該障礙或疾病包含化療引起的噁心和嘔吐(CINV)或手術後的噁心和嘔吐(PONV)。在仍另一實施態樣中，本發明提供一種醫藥組成物之用途，其係製造供用於藉由調節人類患者的NK-1受體活性來治療或減輕該患者生理障礙或疾病之症狀的藥物。在仍另一實施態樣中，本發明提供本發明提供一種醫藥組成物之用途，其係製造供用於藉由調節人類患者的NK-1受體活性來治療或減輕該患者生理障礙或疾病之症狀的藥物，其中該障礙或疾病為化療引起的噁心和嘔吐(CINV)及/或手術後的噁心和嘔吐(PONV)。在仍另一實施態樣中，本發明進一步提供一種藉由調節患者的NK-1受體活性來治療或減輕該患者生理障礙或疾病的症狀之方法，其包含將治療有效量的本發明化合物或前述之醫藥組成物給藥至該患者。在仍另一實施態樣中，本發明進一步提供一種藉由調節患者的NK-1受體活性來治療或減輕該患者生理障礙或疾病的症狀之方法，其包含將治療有效量的本發明化合物或前述之醫藥組成物給藥至該患者，其中該障礙或疾病為化療引起的噁心和嘔吐(CINV)和手術後的噁心和嘔吐(PONV)。在仍另一實施態樣中，本發明進一步提供一種藉由調節患者的NK-1受體活性來治療或減輕該患者生理障礙或疾病的症狀之方法，其包含將治療有效量的本發明化合物或前述之醫藥組成物給藥至該患者。在又另一實施態樣中，前述障礙或疾病為化療引起的噁心和嘔吐(CINV)。在又另一實施態樣中，本發明進一步提供一種治療需要該治療的患者之化療引起的噁心和嘔吐(CINV)之方法，其包含將治療有效量的至少一種本發明化合物或前述之醫藥組成物與有效量的至少一種羥色胺5-HT₃ 受體拮抗劑及/或至少一種糖皮質激素的組合給藥至該患者。在仍另一實施態樣中，本發明進一步提供一種治療需要該治療的患者之化療引起的噁心和嘔吐(CINV)之方法，其包含將治療有效量的至少一種本發明化合物或前述之醫藥組成物，與羥色胺5-HT₃ 受體拮抗劑(其為昂丹司瓊(ondansetron)及/或格拉司瓊(granisetron)、或糖皮質激素，其為地塞米松(dexamethasone))或其醫藥上可接受的鹽一起給藥。在本發明之另一態樣中，眾所周知，化療引起的噁心和嘔吐(CINV)對癌症患者的生活品質具有顯著的負面影響。未能充分管理CINV通常會影響患者對化療方案的依從性且甚至影響患者是否進行化療治療的決定。預防CINV的傳統方案通常涉及皮質類固醇加5-HT₃ 受體拮抗劑的組合，其通常用於緩解急性嘔吐反應。在過去的二十年中，隨著NK-1受體拮抗劑(例如，阿瑞吡坦(aprepitant)及其前藥福沙吡坦(fosaprepitant))的可用性，止吐治療已有很大的進展。NK-1受體拮抗劑具有藉由阻斷物質P與腦幹嘔吐中心之NK-1受體的結合之作用機制，其不同於皮類固醇和5-HT₃ 受體拮抗劑，因此彼等的使用可補足傳統止吐藥並可提高對CINV，尤其是與延遲期CINV有關者之控制。在本發明之仍另一態樣中，已知的止吐指南根據致吐風險潛力將化療分為四個等級：高致吐性化療(HEC，＞90%)、中度致吐性化療(MEC，31-90%)、低致吐性化療(10-30%)、和最低致吐性化療(＜10%)。目前，皮質類固醇、5-HT₃ 拮抗劑和NK-1受體拮抗劑的組合已經被指南推薦作為控制接受HEC或MEC之患者的CINV風險的標準治療。治療在一個實施態樣中，本文揭示之治療包含將安全有效劑量之本發明化合物或含有本發明化合物的醫藥組成物給藥至有需要的患者。本文揭示的各實例包含治療上述疾病之方法，包含將安全有效量之本發明化合物或含有本發明化合物的醫藥組成物給藥至有需要的患者。在一個實施態樣中，本發明化合物或其醫藥組成物可藉由適當給藥途徑來給藥，包括全身性給藥或局部給藥。全身性給藥包括口服給藥、胃腸外給藥、經皮給藥及直腸給藥。胃腸外給藥係指除經腸或經皮外之給藥途徑且通常藉由注射或輸注。胃腸外給藥包括靜脈內、肌內、和皮下注射或輸注。局部給藥包括施用於皮膚以及眼內、陰道內、吸入及鼻內給藥。在一個實施態樣中，本發明化合物或其醫藥組成物可口服給藥。在另一實施態樣中，本發明化合物或其醫藥組成物可藉由吸入給藥。在另一實施態樣中，本發明化合物或其醫藥組成物可鼻內給藥。在一個實施態樣中，本發明化合物或其醫藥組成物可給藥一次或根據給藥方案(dosing regimen)給藥，其中多劑量係在一段時間內以不同時間間隔給藥。例如，劑量可每天給藥至一、二、三、或四次。在一個實施態樣中，劑量為每天給藥一次。在另一實施態樣中，劑量為每天給藥兩次。劑量可給藥直到達到所需治療效果或無限期地維持所需治療效果。本發明化合物或其醫藥組成物的適當給藥方案取決於化合物的藥物動力學性質，諸如其吸收、分佈、及代謝和消除的半衰期，彼等可由技術人員測定。此外，適合於本發明化合物或其醫藥組成物之給藥方案(包括在投予該方案期間)取決於待治療的病症、待治療的病症之嚴重性、待治療的患者之年齡及身體狀況、待治療患者的病史、並行治療的性質、所需治療的效果、在技術人員的知識及專業中的類似因素。該等技術人員將進一步理解特定個體患者對給藥方案的耐受性或隨著時間的推移，當個體患者需要改變時，適當給藥方案可能需要調整。本發明化合物可與一或多種其他治療劑一起、或之前、或之後給藥。本發明化合物可藉由相同或不同給藥途徑分開給藥，或者與其他藥劑一起在相同的醫藥組成物中一起給藥。本發明之醫藥組成物或組合就約50-70 kg個體而言可為約1-1000 mg的活性成分，較佳為約1-500 mg或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg或約1-50 mg的活性成分。化合物、醫藥組成物、或其組合的治療有效劑量係取決於對象的種類、體重、年齡和個體狀況、待治療的障礙或疾病或其嚴重性。普通技術的醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防，治療或抑制障礙或疾病進展所需的各活性成分之有效量。以上引用的劑量性質與使用有利的哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、非人靈長類，諸如猴或其分離的器官、組織及其製劑)之活體外和活體內試驗相關。本發明化合物可以溶液形式(例如較佳水溶液)體外施用，及經由局部、吸入、腸內或腸胃外、有利地靜脈內(例如懸浮液或水溶液)活體內施用。在一個實施態樣中，本文揭示之化合物的治療有效劑量為每日從約0.1 mg至約1,000 mg。醫藥組成物應提供約0.1 mg至約1,000 mg的化合物之劑量。在一特定實施態樣中，製備醫藥劑量單位形式以提供從約1 mg至約1,000 mg、約10 mg至約500 mg、約20 mg至約200 mg、約25 mg至約100 mg、或約30 mg至約60 mg的活性成分或每劑量單位形式的必需成分的組合。在一特定實施態樣中，製備醫藥劑量單位形式以提供約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、50 mg、100 mg、250 mg、500 mg、1000 mg的活性成分。本發明之較佳實施態樣一般合成程序提供下列實施例以使可更充分地理解本發明。然而，應該理解該等實施態樣僅提供實踐本發明之方法，且本發明不限於該等實施態樣。通常，本文揭示之化合物可藉由本文所述的方法製備，其中取代基係如上述式(A)所定義，除非另有說明。提供下列非限制性流程和實施例以進一步舉例說明本發明。熟習該項技術之專業人員將理解所述的化學反應可容易地改變而適合於製備本文所揭示之許多其他化合物，及用於製備本文所揭示之化合物的替代選方法被視為在本文所揭示的範圍內。彼等具有該項技術者將理解如下列實施例所證明的，可改變用以製造本發明所涵蓋的化合物之起始材料和額外步驟。在一些情況下，保護一些反應性功能可能是達成一些上述改變必需的。通常，對於熟習有機合成的技術者將顯而易見保護基團的該需求以及附接和去除該等基團所需的條件。例如，根據本發明之非示例性化合物的合成可藉由熟習該項技術者顯而易見的修改(例如藉由適當地保護干擾基團，藉由利用除了所描述者之外的該技術中已知的其他適當試劑，及/或藉由進行反應條件之習知修改)而成功地進行。或者，已知的反應條件或本發明中所揭示的反應將被認為具有製備本文揭示之其他化合物的適用性。在下述實施例中，除非另有指示，否則所有的溫度定以攝氏度陳述。從商品供應商諸如Aldrich Chemical Company、Arcos Chemical Company和Alfa Chemical Company購買試劑，且除非另有指示，否則使用時都未經過進一步純化。化合物的製備本發明化合物(包括其鹽、酯、水合物、或其溶劑合物)可使用任何已知的有機合成技術來製備，並且可根據許多可能的合成途徑中之任一者來合成。製備本發明化合物之反應可在由熟習有機合成的技術者容易地選擇之適當溶劑中進行。適當溶劑可實質上不與起始材料(反應物)、中間物或產物在進行反應之溫度(例如可在溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度的範圍內之溫度)下反應。既定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，適合於特定反應步驟之溶劑可由技術嫻熟的技工選擇。可根據該項技術中已知的任何適當方法監測反應。例如，產物形成可藉由光譜方法進行監測，諸如核磁共振光譜法(例如¹ H或¹³ C)、紅外光譜法、分光光度測定法(例如UV-可見光)、質譜、或藉由層析方法諸如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜(LCMS)或薄層層析(TLC)。化合物可由熟習該項技術者以多種方法，包括高效液相層析(HPLC)(“Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization”Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883，其以全文引用的方式併入本文中)及正相矽膠層析進行純化。本發明化合物可使用下述方法，與合成有機化學領域中已知的合成方法或熟習該項技術者所理解的其變體來合成。較佳的方法包括但不限於下述彼等方法。具體而言，本發明之式(A-B)化合物可藉由按照下列示例性一般合成流程中概述的步驟合成，且合成流程中包括的反應物或反應物的化學基團之縮寫係定義在實施例中。具有式(B)之化合物的一般合成流程(1-2)如下所示：流程1：具有式(B)之化合物的一般合成

按照流程1，可根據參考文獻(Journal of Organic Chemistry, 2014, 79, 18, 8906-8911；Organic Letters, 2011, 13, 6, 1466-1469；Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60, 4135-4146；Chimia, 2004, 58, 138-142；Chemistry Letters, 2016, 45, 54-56；US6436961B1；WO2012045290A1)中揭示的相關程序進行關於具有式(B)之化合物的合成，但不限於這些揭示的程序。將硝基衍生物1用烷醇鈉處理以形成烷氧基苯衍生物2。隨後的溴化產生溴化物3，將其取代並進一步還原以產生苯甲醛5。因此，化合物5與胺6的還原胺化提供經取代之哌啶化合物(B)。流程2：中間化合物3之替代合成

或者，按照流程2，可根據參考文獻(Tetrahedron Letters, 2011, 52, 4392-4394；Journal of Fluorine Chemistry, 2007, 128, 1449-1453；Chimia, 2004, 58, 138-142；Chemistry Letters, 2016, 45, 54-56；US6436961B1)中揭示的相關程序進行關於中間化合物3的合成，但不限於這些揭示的程序。將硝基衍生物1氧化以形成羥基化合物7，其與碘烷反應以產生烷氧基苯8。隨後藉由Fe/HCl之還原產生苯胺9。因此，用t -BuONO和CuBr₂ 處理化合物9以提供中間化合物3。

示例性化合物之製備和示性本揭示所包含的化合物可經由不同的流程製備。藉由各種流程的5種示例性化合物的詳細製備方法係描述於下，並列出示性結果。除非另有說明，否則所有試劑均購自商業供應商而無需進一步純化。必要時使用以標準方法乾燥的溶劑。用於薄層層析法(TLC)的板為預塗在鋁板上的E. Merck矽膠60F254(0.24 nm厚度)，並接著在UV光(365 nm和254 nm)下或透過用在乙醇中的5%的十二鉬磷酸(dodecamolybdophosphoric acid)染色及隨後加熱可視化。使用來自商業供應商的矽膠(200-400篩目)進行管柱層析。在室溫下以Agilent 400-MR NMR光譜儀(1H為400.00MHz)記錄¹ H NMR光譜。溶劑信號用作為¹ H NMR之參考(CDCl₃ ，7.26 ppm；CD₃ OD，3.31 ppm；DMSO-d6 ，2.50 ppm；D₂ O，4.79 ppm)。下列縮寫係用於解釋多重性：s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，br. s.=寬單峰，dd=雙二重峰，td=三雙重峰，dt=雙三重峰，dq=雙四重峰，m=多重峰。在實驗細節中所使用之其他縮寫如下：δ=距四甲基矽烷的低磁場(downfield)方向的化學位移(ppm)，Ar=芳基，Ac=醯基，Boc=三級丁基氧羰基，Bn=苯甲基，DCM=二氯甲烷，DCE=二氯乙烷，DMF=N,N’-二甲基甲醯胺，NMP=N -甲基-2-吡咯啶酮，DIBAL-H=二異丁基氫化鋁，DIPEA=二異丙基乙胺，DMAP=4-(二甲胺基)吡啶，DMSO=二甲亞碸，EA=乙酸乙酯，Et=乙基，Me=甲基，Hz=赫茲，HPLC=高效液相層析，J=偶合常數(NMR)，min=分鐘，h=小時，NMR=核磁共振，prep=製備，PE=石油醚，t-Bu=三級丁基，iPr=異丙基，TBAF=四丁基氟化銨，tert=三級，TFA=三氟乙酸，THF=四氫呋喃，TLC=薄層層析法。發明態樣本發明進一步由下列態樣定義。態樣1.一種具有式(A)結構之化合物：

或其醫藥上可接受的鹽，其中， R係選自由下列所組成之群組：H和C₁ -C₆ 烷基； W係選自由下列所組成之群組：SF₅ 、SCF₃ 、S(O)CF₃ 、和S(O)₂ CF₃ ；及 G係選自由下列所組成之群組：經取代之苯基、未經取代之苯基、和C₅ -C₆ 雜芳基。態樣2.根據態樣1之化合物，其中R為氫。態樣3.根據態樣1之化合物，其中R為C_1-3 烷基。態樣4.根據態樣1至3中任一者之化合物，其中W為SF₅ 。態樣5.根據態樣1至4中任一者之化合物，其中G為經取代之苯基。態樣6.根據態樣1至4中任一者之化合物，其中G為苯基。態樣7.根據態樣1至4中任一者之化合物，其中G為C₅ -C₆ 雜芳基。態樣8.根據態樣1至5中任一者之化合物，其中任何碳-氫鍵都可以碳-氘鍵置換。態樣9.根據態樣1之化合物，其中，R係選自由下列所組成之群組：甲基、乙基、和異丙基；W為SF₅ ；及G為苯基。態樣10.根據態樣1之化合物，其中，R係選自由下列所組成之群組：甲基、乙基、和異丙基；W為SF₅ ，其中W係取代在苯環的5-位置；及G為苯基。態樣11.根據態樣1之化合物，其中，R為甲基；W為SF₅ ；及G為苯基。態樣12.根據態樣1之化合物，其中，R為甲基；W為SF₅ ，其中W係取代在苯環的5-位置；及G為苯基。態樣13.根據態樣1之化合物，其中該化合物具有式(B)結構：

或其醫藥上可接受的鹽，其中，R係選自由下列所組成之群組：H和C₁ -C₆ 烷基；Y_q 係選自由下列所組成之群組：H、鹵素、C₁ -C₆ 烷氧基和C₁ -C₆ 烷基；及q為1至5的整數，其先決條件為當q為2、3、4或5時，Y₁ 和Y₂ 、或Y₃ 、或Y₄ 或Y₅ 可為相同或不同。態樣14.根據態樣13之化合物，其中R係選自由下列所組成之群組：H和C₁ -C₃ 烷基。態樣15.根據態樣13之化合物，其中，Y_q 係選自由下列所組成之群組：H、氟、氯、C₁ -C₃ 烷基和C₁ -C₃ 烷氧基；及q為1。態樣16.根據態樣13之化合物，其中R係選自由下列所組成之群組：H、甲基、乙基、和異丙基。態樣17.根據態樣13之化合物，其中，Y_q 係選自由下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、和異丙氧基；及q為1。態樣18.根據態樣13之化合物，其中，R為甲基；Y_q 係選自由下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、和異丙氧基；及q為1。態樣19.根據態樣13之化合物，其中，R為乙基；和Y_q 係選自由下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基和異丙氧基。態樣20.根據態樣13之化合物，其中，R為異丙基；及Y_q 係選自由下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基和異丙氧基。態樣21.根據態樣1之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、和化合物(V)：

或任何上述化合物之醫藥上可接受的鹽。態樣22.根據態樣1之化合物，其中該化合物為(2S ,3S )-N -(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯甲基)-2-苯基哌啶-3-胺或其醫藥上可接受的鹽。態樣23.一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種根據態樣1至22中任一者之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。態樣24.根據態樣23之醫藥組成物，其中該醫藥組成物另外包含醫藥上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶劑、撐體、或其任何組合。態樣25.根據態樣24之醫藥組成物，其中該醫藥組成物另外包含治療有效量的一或多種隨意的輔助活性成分。態樣26.根據態樣25之醫藥組成物，其中該輔助活性成分包含可有效治療與NK-1受體活性有關的生理障礙或疾病之化合物。態樣27.根據態樣26之醫藥組成物，其中該輔助活性成分包含可有效治療化療引起的噁心和嘔吐(CINV)及/或手術後的噁心和嘔吐(PONV)之化合物態樣28.根據態樣26之醫藥組成物，其中該輔助活性成分包含羥色胺5-HT₃ 拮抗劑、糖皮質激素、或其組合。態樣29.根據態樣26之醫藥組成物，其中該輔助活性成分包含昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、地塞米松(dexamethasone)、或其任何組合。態樣30.根據態樣23至29中任一者之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為口服調配物。態樣31.根據態樣23至30中任一者之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為口服劑型。態樣32.根據態樣23至29中任一者之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為靜脈內調配物。態樣33.一種根據態樣1至22中任一者之化合物或根據態樣23至32中任一者之醫藥組成物之用途，其係用於製造供治療或減輕患者生理障礙或疾病之症狀的藥物。態樣34.根據態樣33之用途，其中該生理障礙或疾病之病因與NK-1受體活性有關。態樣35.根據態樣33之化合物或醫藥組成物之用途，其中該生理障礙或疾病包含化療引起的噁心和嘔吐(CINV)或手術後的噁心和嘔吐(PONV)。態樣36.一種根據態樣1至22中任一者之化合物或根據態樣23至32中任一者之醫藥組成物之用途，其係用於藉由調節人類患者的NK-1受體活性來治療或減輕該患者生理障礙或疾病之症狀。態樣37.根據態樣36之化合物或醫藥組成物之用途，其中該生理障礙或疾病為化療引起的噁心和嘔吐(CINV)或手術後的噁心和嘔吐(PONV)。態樣38.一種藉由調節患者的NK-1受體活性來治療或減輕該患者生理障礙或疾病的症狀之方法，其包含將治療有效量的根據態樣1至22中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽，或根據態樣23至32中任一者之醫藥組成物給藥至患者。態樣39.根據態樣38之方法，其中給藥包含口服給藥。態樣40.根據態樣38之方法，其中給藥包含靜脈內給藥。態樣41.根據態樣38至40中任一者之方法，其中該生理障礙或疾病為化療引起的噁心和嘔吐(CINV)和手術後的噁心和嘔吐(PONV)。態樣42.一種藉由調節患者的NK-1受體活性來治療或減輕該患者生理障礙或疾病的症狀之方法，其包含將治療有效量的根據態樣22之化合物或其醫藥上可接受的鹽，或根據態樣23至32中任一者之醫藥組成物給藥至患者，其中該化合物為根據態樣22之化合物或其醫藥上可接受的鹽。態樣43.根據態樣42之方法，其中給藥包含口服給藥。態樣44.根據態樣42之方法，其中給藥包含靜脈內給藥。態樣45.根據態樣42至44中任一者之方法，其中該障礙或疾病為化療引起的噁心和嘔吐(CINV)。態樣46.一種治療需要治療之患者的化療引起的噁心和嘔吐(CINV)之方法，其包含將治療有效量的至少一種根據態樣1至22中任一者之化合物或根據態樣23至25中任一者之醫藥組成物與有效量的至少一種羥色胺5-HT₃ 受體拮抗劑及/或至少一種糖皮質激素組合使用。態樣47.根據態樣44之方法，其中給藥包含口服給藥。態樣48.根據態樣46之方法，其中給藥包含靜脈內給藥。態樣49.根據根據態樣46至48中任一者之方法，其中該化合物為根據態樣22之化合物或其醫藥上可接受的鹽，或根據態樣23至25中任一者之醫藥組成物，其中該化合物為根據態樣22之化合物或其醫藥上可接受的鹽，及其中該羥色胺5-HT₃ 受體拮抗劑為昂丹司瓊(ondansetron)及/或格拉司瓊(granisetron)，及糖皮質激素為地塞米松(dexamethasone)、或其醫藥上可接受的鹽。實施例應指出的是，以下詳述之本發明實施態樣僅為用於解釋本發明的示例，而不應被解釋為限制本發明。沒有特定技術或條件的實施例可以根據該項技術之文件中的技術或條件或根據產品說明書實施。沒有製造商的試劑或儀器可透過習知購買獲得。具有該項技術者將理解可改變起始材料且製造本發明所包含之化合物所採用的額外步驟，如下列實施例所證明的。

實施例1：(2S ,3S )-N -(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯甲基)-2-苯基哌啶-3-胺(I)

步驟1：1-甲氧基-4-(五氟硫基)苯(11) 將MeONa(5.4 g，100.5 mmol)分批加至在25℃下的1-硝基-4-(五氟硫基)苯(10)(5.0 g，20.1 mmol)在DMF(50 mL)中之攪拌溶液。將反應物在25℃下攪0.5 h並接著用水(200 mL)淬滅。將所得混合物用EA(2×100 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(2×100 mL)洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾和濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，PE)純化以提供呈無色油之標題化合物11(3.0 g，64%)。¹ H NMR(400MHz, CDCl₃ )δ=7.68(d,J =9.2 Hz, 2 H), 6.91(d,J =8.8 Hz, 2 H), 3.85(s, 3 H)。步驟2：2-溴-1-甲氧基-4-(五氟硫基)苯(12) 在25℃下將Br₂ (10.2 g，64.1 mmol)加至1-甲氧基-4-(五氟硫基)苯(11)(3.0 g，12.8 mmol)在HOAc(30 mL)中之攪拌溶液。將反應物在60℃下攪拌16 h。將反應混合物蒸發，藉由管柱層析法(矽膠，PE)將殘餘物純化以提供呈淡黃色油之標題化合物12(3.9 g，98%)。¹ H NMR(400MHz, CDCl₃ )δ=7.95(d,J =2.4 Hz, 1 H), 7.69(dd,J =2.4, 9.2 Hz, 1 H), 6.91(d,J =9.2 Hz, 1 H), 3.95(s, 3 H)。步驟3：2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯甲腈(13) 在25℃下將CuCN(2.2 g，24.9 mmol)一次全部加至2-溴-1-甲氧基-4-(五氟硫基)苯(12)(3.9 g，12.5 mmol)在NMP(40 mL)中之攪拌溶液。將反應在N₂ 氛圍下加熱至170-180℃經4 h並接著冷卻至25℃。將所得混合物用水(100 mL)稀釋並用EA(2×40 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(40 mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾和濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，PE/EA=20：1-5：1)將殘餘物純化以提供呈黃色固體之標題化合物13(2.5 g，78%)。¹ H NMR(400MHz, CD₃ OD)δ=8.18(d,J =2.8 Hz, 1 H), 8.10(dd,J =2.6, 9.4 Hz, 1 H), 7.34(d,J =9.2 Hz, 1 H), 4.05(s, 3 H)。步驟4：2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯甲醛(14) 在N₂ 氛圍下於0℃將DIBAL-H(7.7 mL，11.6 mmol，在甲苯中之1.5 M)逐滴加至2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯甲腈(13)(2.5 g，9.7 mmol)在甲苯(25 mL)中之溶液。將反應物在25℃下攪拌1 h並接著用HCl水溶液(20 mL，1 M)淬滅。用EA(2×20 mL)萃取反應混合物，將合併的有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾和濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，PE/EA=100：1-10：1)將殘餘物純化以提供呈淡黃色固體之標題化合物14(2.4 g，96%)。¹ H NMR(400MHz, CDCl₃ )δ=10.45(s, 1 H), 8.22(d,J =2.8 Hz, 1 H), 7.93(dd,J =3.2, 9.2 Hz, 1 H), 7.06(d,J =9.2 Hz, 1 H), 4.02(s, 3 H)。步驟5：(2S ,3S )-N -(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯甲基)-2-苯基哌啶-3-胺(I) 將NaBH(OAc)₃ (3.6 g，17.2 mmol)分批加至2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯甲醛(14)(0.9 g，3.4 mmol)和(2S ,3S )-2-苯基哌啶-3-胺(6)(0.9 g，5.2 mmol)在DMF(20 mL)中之攪拌溶液。將反應物在25℃下攪拌2 h並接著用飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅慢慢地直到pH＞8。將所得混合物用EA(2×40 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(2×40 mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾和濃縮。藉由prep-HPLC將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物I(0.8 g，55%)。¹ H NMR(400MHz、CD₃ OD)δ=7.87(dd,J =2.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.77(d,J =2.4 Hz, 1 H), 7.72(d,J =7.2 Hz, 2 H), 7.64-7.46(m, 3 H), 7.11(d,J =9.2 Hz, 1 H), 5.03(d,J =3.2 Hz, 1 H), 4.19(d,J =12.8 Hz, 1 H), 4.08(s, 1 H), 3.86(s, 3 H), 3.81(d,J =13.2 Hz, 1 H), 3.67(d,J =12.4 Hz, 1 H), 3.38-3.34(m, 1 H), 2.58-2.39(m, 2 H), 2.38-2.23(m, 1 H), 2.07-1.95(m, 1 H)； MS(ESI)：[M+H⁺ ]=422.9。實施例2：(2S ,3S )-N -(2-乙氧基-5-(五氟硫基)苯甲基)-2-苯基哌啶-3-胺(II)

步驟1：2-硝基-4-(五氟硫基)酚(16) 在-78℃下將1-硝基-3-(五氟硫基)苯(15)(3.0 g，12.0 mmol)和氫過氧化異丙苯(2.4 g，13.2 mmol)在乾燥THF(30 mL)中之溶液逐滴加至t -BuOK(4.2 g，36.0 mmol)在MeNH₂ (90 mL，180 mmol，在THF中之2 M)中在N₂ 氛圍下之攪拌漿液。將反應物在-50℃下攪拌0.5 h並接著加熱到25℃。將反應混合物用HCl水溶液(6 M)淬滅直到pH ＜ 7，接著用EA(2×30 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(30 mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾和濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，PE/EA=100% PE-100：1)將殘餘物純化以提供呈黃色油之標題化合物16(3.0 g，91%)。¹ H NMR(400MHz, CDCl₃ )δ=10.79(br. s., 1 H), 8.57(d,J =2.8 Hz, 1 H), 7.96(dd,J =2.6, 9.2 Hz, 1 H), 7.31-7.26(m, 1 H)。步驟2：1-乙氧基-2-硝基-4-(五氟硫基)苯(17) 將K₂ CO₃ (0.6 g，4.7 mmol)加至2-硝基-4-(五氟硫基)酚(16)(0.5 g，1.9 mmol)和碘乙烷(0.6 g，3.8 mmol)在CH₃ CN(5 mL)中之攪拌溶液。將反應在密封管中在回流下加熱16 h，過濾和濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，PE/EA=100% PE-50：1)將殘餘物純化以提供呈黃色固體之標題化合物17(342 mg，62%)。¹ H NMR(400MHz, CDCl₃ )δ=8.26(d,J =2.8 Hz, 1 H), 7.90(dd,J =2.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.12(d,J =9.2 Hz, 1 H), 4.26(q,J =7.2 Hz, 2 H), 1.51(t,J =7.0 Hz, 3 H)。步驟3：2-乙氧基-5-(五氟硫基)苯胺(18) 在25℃下將Fe 粉(0.2 g，3.5 mmol)分批加至1-乙氧基-2-硝基-4-(五氟硫基)苯(17)(340 mg，1.2 mmol)在EtOH(3 mL)和濃HCl(3 mL)中之攪拌溶液。將反應在回流下加熱3 h及接著濃縮。將殘餘物溶於水(10 mL)中並用EA(2×15 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾和濃縮以提供呈灰白色固體之標題化合物18(0.3 g，98%)。 MS(ESI)：[M+H+CH₃ CN]⁺ =304.8。步驟4：2-溴-1-乙氧基-4-(五氟硫基)苯(19) 在25℃下將t-BuONO(0.3 g，2.9 mmol)逐滴加至2-乙氧基-5-(五氟硫基)苯胺(18)(0.3 g，1.1 mmol)和CuBr₂ (255 mg，1.1 mmol)在CH₃ CN(3 mL)中之攪拌漿液。將反應物在25℃下攪拌0.5 h及接著濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，PE/EA=100：1)將殘餘物純化以提供呈無色油之標題化合物19(240 mg，64%)。¹ H NMR(400MHz, CDCl₃ )δ=7.94(d,J =2.4 Hz, 1 H), 7.66(dd,J =2.4, 9.2 Hz, 1 H), 6.88(d,J =9.2 Hz, 1 H), 4.16(q,J =7.2 Hz, 2 H), 1.50(t,J =7.2 Hz, 3 H)。步驟5：2-乙氧基-5-(五氟硫基)苯甲腈(20) 將CuCN(0.1 g，1.1 mmol)一次全部加至2-溴-1-乙氧基-4-(五氟硫基)苯(19)(180 mg，0.55 mmol)在NMP(2 mL)中之攪拌溶液。將反應在N₂ 氛圍下加熱至160℃經4 h並接著冷卻至25℃。將反應混合物用水(5 mL)稀釋，並用EA(2×3 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(3 mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾和濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，PE/EA=100：1-5：1)將殘餘物純化以提供呈無色油之標題化合物20(120 mg，80%)。¹ H NMR(400MHz, CDCl₃ )δ=7.96(d,J =2.8 Hz, 1 H), 7.90(dd,J =2.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.00(d,J =9.2 Hz, 1 H), 4.23(q,J =6.8 Hz, 2 H), 1.52(t,J =7.2 Hz, 3 H)。步驟6：2-乙氧基-5-(五氟硫基)苯甲醛(21) 在0℃下將DIBAL-H(0.4 mL，0.6 mmol，在甲苯中之1.5 M)逐滴加至2-乙氧基-5-(五氟硫基)苯甲腈(20)(120 mg，0.44 mmol)在甲苯(1 mL)中之攪拌溶液。將反應攪拌並加熱到25℃經1 h。將反應混合物用HCl水溶液(1 mL，6 M)淬滅並接著用EA(2×2 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(2 mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾和濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，PE/EA=100：1-5：1)將殘餘物純化以提供呈無色油之標題化合物21(77 mg，64%)。¹ H NMR(400MHz, CDCl₃ )δ=10.47(s, 1 H), 8.22(d,J =2.8 Hz, 1 H), 7.89(dd,J =2.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.03(d,J =9.2 Hz, 1 H), 4.23(d,J =6.8 Hz, 2 H), 1.52(t,J =7.0 Hz, 3 H)。步驟7：(2S ,3S )-N -(2-乙氧基-5-(五氟硫基)苯甲基)-2-苯基哌啶-3-胺(II) 將(2S ,3S )-2-苯基哌啶-3-胺(6)(31 mg，0.18 mmol)加至2-乙氧基-5-(五氟硫基)苯甲醛(21)(40 mg，0.1 mmol)在DCE(0.5 mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在25℃下攪拌0.5 h。之後，一次全部添加NaBH₃ CN(11 mg，175 μmol)、MeOH(0.5 mL)和 AcOH(0.1 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌1 h及接著濃縮。藉由prep-HPLC將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物II(23 mg，31%)。¹ H NMR(400MHz, CD₃ OD)δ=7.72(d,J =8.4 Hz, 1 H), 7.63(s, 1 H), 7.57-7.24(m, 5 H), 6.99(d,J =8.8 Hz, 1 H), 4.79-4.53(m, 2 H), 4.09-3.80(m, 3 H), 3.67-3.49(m, 2 H), 3.22(t,J =12.0 Hz, 1 H), 2.39-2.19(m, 2 H), 2.11-1.97(m, 1 H), 1.87(d,J =12.0 Hz, 1 H), 1.33-1.09(m, 3 H)； MS(ESI)：[M+H]⁺ =436.9。實施例3：(2S ,3S )-N -(2-異丙氧基-5-(五氟硫基)苯甲基)-2-苯基哌啶-3-胺(III)

步驟1：1-異丙氧基-2-硝基-4-(五氟硫基)苯(22) 將K₂ CO₃ (0.6 g，4.7 mmol)加至在密封管中的2-硝基-4-(五氟硫基)酚(16)(0.5 g，1.9 mmol)和2-碘丙烷(0.6 g，3.8 mmol)在CH₃ CN(5 mL)中之攪拌溶液。將反應在密封管中在回流下加熱16 h，過濾和濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，PE/EA=100：0-50：1)將殘餘物純化以提供呈黃色固體之標題化合物22(0.2 g，35%)。¹ H NMR(400MHz, CDCl₃ )δ=8.21(d,J =2.8 Hz, 1 H), 7.87(dd,J =2.4, 9.2 Hz, 1 H), 7.12(d,J =9.2 Hz, 1 H), 4.84-4.71(m, 1 H), 1.44(d,J =6.0 Hz, 6 H)。步驟2：2-異丙氧基-5-(五氟硫基)苯胺(23) 在25℃下將Fe 粉(109 mg，2.0 mmol)分批加至1-異丙氧基-2-硝基-4-(五氟硫基)苯(22)(0.2 g，0.65 mmol)在EtOH(2 mL)和濃 HCl(0.5 mL)中之攪拌溶液。將所得混合物加熱至回流經3 h及接著濃縮。將殘餘物溶於水(5 mL)中並用EA(2×5 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(5 mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾和濃縮以提供呈灰白色固體之標題化合物23(0.2 g，粗製)。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。 MS(ESI)：[M+H+CH₃ CN]⁺ =318.8。步驟3：2-溴-1-異丙氧基-4-(五氟硫基)苯(24) 在25℃下將t -BuONO(186 mg，1.8 mmol)逐滴加至2-異丙氧基-5-(五氟硫基)苯胺(23)(0.2 g，0.7 mmol)和CuBr₂ (161 mg，0.7 mmol)在CH₃ CN(2 mL)中之攪拌漿液。將反應物在25℃下攪拌1 h及接著濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，PE/EA=100：1)將殘餘物純化以提供呈無色油之標題化合物24(150 mg，61%)。步驟4：2-異丙氧基-5-(五氟硫基)苯甲腈(25) 將CuCN(37 mg，0.4 mmol)一次全部加至2-溴-1-異丙氧基-4-(五氟硫基)苯(24)(70 mg，0.2 mmol)在NMP(1 mL)中之攪拌溶液。將反應在N₂ 氛圍下加熱至160℃經4 h並接著冷卻至25℃。將所得混合物用水(5 mL)稀釋並用EA(2×2 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(2 mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾和濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，PE/EA=100：1-5：1)將殘餘物純化以提供呈無色油之標題化合物25(25 mg，42%)。¹ H NMR(400MHz, CDCl₃ )δ=7.95(d,J =2.4 Hz, 1 H), 7.88(dd,J =2.4, 9.2 Hz, 1 H), 6.99(d,J =9.2 Hz, 1 H), 4.76-4.70(m, 1 H), 1.44(d,J =6.4 Hz, 6 H)。步驟5：2-異丙氧基-5-(五氟硫基)苯甲醛(26) 在0℃下將DIBAL-H(70 μL，0.1 mmol，在甲苯中之1.5 M)逐滴加至2-異丙氧基-5-(五氟硫基)苯甲腈(25)(25 mg，87 μmol)在甲苯(0.5 mL)中之攪拌溶液。將反應攪拌並加熱到25℃經1h。將反應用HCl水溶液(2 mL，6 M)淬滅並接著用EA(2×2 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(2 mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾和濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，PE/EA=100：1-5：1)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物26(18 mg，71%)。步驟6：(2S ,3S )-N -(2-異丙氧基-5-(五氟硫基)苯甲基)-2-苯基哌啶-3-胺(III) 將(2S ,3S )-2-苯基哌啶-3-胺(6)(14 mg，80 μmol)加至2-異丙氧基-5-(五氟硫基)苯甲醛(26)(18 mg，62 μmol)在DCE(0.5 mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在25℃下攪拌0.5 h。之後，添加NaBH₃ CN(5 mg，80 μmol)、MeOH(0.5 mL)和AcOH(0.1 mL)。將所得溶液在25℃下攪拌1 h並接著用飽和NaHCO₃ 水溶液(2 mL)淬滅。將所得混合物用EA(2×2 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(2 mL)洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾和濃縮。將殘餘物用在CH₃ CN(2 mL)中之濃HCl(0.1 mL)處理。濃縮後，將所得固體與CH₃ CN(2 mL)一起研磨及過濾以提供呈灰白色固體之標題化合物III(15 mg，46%)。¹ H NMR(400MHz, CD₃ OD)δ=7.86-7.74(m, 2 H), 7.62(d,J =4.0 Hz, 2 H), 7.51(dd,J =1.6, 5.0 Hz, 3 H), 7.08(d,J =9.2 Hz, 1 H), 4.95-4.91(m, 1 H), 4.71-4.67(m, 1 H), 4.09(d,J =13.6 Hz, 1 H), 3.92(s, 1 H), 3.78(d,J =13.2 Hz, 1 H), 3.65(d,J =12.4 Hz, 1 H), 3.29-3.24(m, 1 H), 2.51-2.35(m, 2 H), 2.32-2.19(m, 1 H), 2.03-1.93(m, 1 H), 1.31(dd,J =6.0, 18.0 Hz, 6 H)； MS(ESI)：[M+H]⁺ =450.9。實施例4：(2S ,3S )-N -(2-(甲氧基-d₃ )-5-(五氟硫基)苯甲基)-2-苯基哌啶-3-胺(IV)

步驟1：五氟(4-(甲氧基-d₃ )-3-硝苯基)硫烷(sulfane)(27) 將K₂ CO₃ (2.6 g，18.9 mmol)加至2-硝基-4-(五氟硫基)酚(16)(2.0 g，7.5 mmol)和碘甲烷-d₃ (2.2 g，15.1 mmol)在CH₃ CN(20 mL)中之攪拌溶液。將反應在密封管中在回流下加熱16 h。之後，將反應混合物過濾和濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，PE/EA=100：1-50：1)將殘餘物純化以提供呈黃色固體之標題化合物27(1.8 g，71%)。¹ H NMR(400MHz, CDCl₃ )δ=8.29(d,J =2.4 Hz, 1 H), 7.94(dd,J =2.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.15(d,J =9.2 Hz, 1 H)。步驟2：2-(甲氧基-d₃ )-5-(五氟硫基)苯胺(28) 在25℃下將Fe 粉(0.8 g，14.9 mmol)分批加至五氟(4-(甲氧基-d₃ )-3-硝苯基)硫烷(sulfane)(27)(1.4 g，5.0 mmol)在EtOH(15 mL)和濃HCl(5 mL)中之攪拌溶液。將所得漿液加熱至回流經3 h及接著濃縮。將殘餘物溶於水(20 mL)中並用EA(2×20 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾和濃縮以提供呈灰白色固體之標題化合物28(1.3 g，粗製)。粗製產物無需進一步純化即可用於下一步驟。 MS(ESI)：[M+H+CH₃ CN]⁺ =293.8。步驟3：(3-溴-4-(甲氧基-d₃ )苯基)五氟硫烷(sulfane)(29) 在25℃下將t -BuONO(1.3 g，12.9 mmol)逐滴加至2-(甲氧基-d₃ )-5-(五氟硫基)苯胺(28)(1.3 g，5.2 mmol)和CuBr₂ (1.2 g，5.2 mmol)在CH₃ CN(20 mL)中之攪拌漿液。將反應物在25℃下攪拌1 h及接著濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，PE/EA=100：1)將殘餘物純化以提供呈無色油之標題化合物29(1.5 g，92 %)。步驟4：2-(甲氧基-d₃ )-5-(五氟硫基)苯甲腈(30) 將CuCN(0.9 g，9.5 mmol)一次全部加至(3-溴-4-(甲氧基-d₃ )苯基)五氟硫烷(sulfane)(29)(1.5 g，4.8 mmol)在NMP(20 mL)中之攪拌溶液。將反應在N₂ 氛圍下加熱至160℃ 經4 h並接著冷卻至25℃。將所得混合物用水(40 mL)稀釋並用EA(2×20 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾和濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，PE/EA=100：1-5：1)將殘餘物純化以提供呈灰白色固體之標題化合物30(1.0 g，80%)。¹ H NMR(400MHz, CDCl₃ )δ=8.05-7.86(m, 2 H), 7.02(d,J =9.2 Hz, 1 H)。步驟5：2-(甲氧基-d₃ )-5-(五氟硫基)苯甲醛(31) 在0℃下將DIBAL-H(6.9 mL，6.9 mmol，在己烷中之1 M)逐滴加至2-(甲氧基-d₃ )-5-(五氟硫基)苯甲腈(30)(0.9 g，3.4 mmol)在DCM(10 mL)中之攪拌溶液。將反應物在0-25℃下攪拌2 h並接著倒入HCl水溶液(20 mL，1 M)中。將所得混合物用EA(2×10 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾和濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，PE/EA=20：1-5：1)將殘餘物純化以提供呈灰白色固體之標題化合物31(0.7 g，54%)。¹ H NMR(400MHz, CDCl₃ )δ=10.45(s, 1 H), 8.23(d,J =3.2 Hz, 1 H), 8.01-7.88(m, 1 H), 7.10-6.99(m, 1 H)。步驟6：(2S ,3S )-N -(2-(甲氧基-d₃ )-5-(五氟硫基)苯甲基)-2-苯基哌啶-3-胺(IV) 將(2S ,3S )-2-苯基哌啶-3-胺(6)(0.4 g，2.3 mmol)一次全部加至2-(甲氧基-d₃ )-5-(五氟硫基)苯甲醛(31)(0.49 g，1.8 mmol)在DCE(7 mL)中之攪拌溶液。將反應物在25℃下攪拌1 h並接著添加 NaBH₃ CN(242 mg，3.9 mmol)、MeOH(7 mL)和AcOH(1 mL)。將反應物在25℃下攪拌2 h並接著用飽和NaHCO₃ 水溶液(20 mL)淬滅。將所得混合物用EA(2×15 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(15 mL)洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾和濃縮。將殘餘物溶於CH₃ CN(10 mL)中並用濃HCl(5 mL)處理。將溶液蒸發至乾。將所得固體與CH₃ CN(5 mL)一起研磨及過濾以提供呈灰白色固體之標題化合物IV(0.6 g，76%)。¹ H NMR(400MHz, CD₃ OD)δ=7.86(dd,J =2.4, 9.2 Hz, 1 H), 7.81-7.65(m, 3 H), 7.63-7.44(m, 3 H), 7.10(d,J =9.2 Hz, 1 H), 5.03(d,J =2.8 Hz, 1 H), 4.19(d,J =12.8 Hz, 1 H), 4.08(s, 1 H), 3.81(d,J =13.2 Hz, 1 H), 3.67(d,J =12.0 Hz, 1 H), 3.39-3.33(m, 1 H), 2.56-2.39(m, 2 H), 2.37-2.23(m, 1 H), 2.08-1.95(m, 1 H)； MS(ESI)：[M+H]⁺ =426.0。實施例5：(2S ,3S )-N -(2-甲氧基-4-(五氟硫基)苯甲基)-2-苯基哌啶-3-胺(V)

步驟1：2-硝基-5-(五氟硫基)酚(32) 在-78℃下將1-硝基-4-(五氟硫基)苯(10)(1.0 g，4.0 mmol)和氫過氧化異丙苯(0.8 g，4.4 mmol)在乾燥THF(10 mL)中之溶液逐滴加至t- BuOK(1.4 g，12.0 mmol)在MeNH₂ (30 mL，60 mmol，在THF中之2 M)中之攪拌漿液。將反應物在-50℃下攪拌0.5 h，並逐漸加熱到25℃。將反應混合物冷卻並在-10℃下用HCl水溶液(60 mL，1 M)淬滅，用EA(2×60 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(50 mL)洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾和濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，PE/EA=100：1-3：1)將殘餘物純化以提供呈黃色油之標題化合物32(1.0 g，91%)。¹ H NMR(400MHz, CDCl₃ )δ=10.56(s, 1 H), 8.23(d,J =9.6 Hz, 1 H), 7.62(d,J =2.4 Hz, 1 H), 7.39(s,J =2.4, 9.6 Hz, 1 H)。步驟2：2-甲氧基-1-硝基-4-(五氟硫基)苯(33) 將K₂ CO₃ (0.8 g，6.0 mmol)一次全部加至2-硝基-5-(五氟硫基)酚(32)(0.8 g，3.0 mmol)和Me₂ SO₄ (0.5 g，3.9 mmol)在丙酮(20 mL)中之攪拌溶液。將反應在回流下加熱1 h並接著用水(40 mL)淬滅。將所得混合物用EA(2×30 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(30 mL)洗滌，用無水Mg₂ SO₄ 乾燥，過濾和濃縮以提供呈黃色油之標題化合物33(0.8 g，95%)。¹ H NMR(400MHz, CDCl₃ )δ=7.89(d,J =9.2 Hz, 1 H), 7.49-7.42(m, 2 H), 4.03(s, 3 H)。步驟3：2-甲氧基-4-(五氟硫基)苯胺(34) 將Pd/C(0.1 g，10%)加至2-甲氧基-1-硝基-4-(五氟硫基)苯(33)(1.0 g，3.6 mmol)在MeOH(20 mL)中之攪拌溶液。用H₂ 球形瓶將反應進料並在25℃下攪拌24 h。之後，將反應混合物過濾，濃縮濾液以提供呈灰白色固體之標題化合物34(0.8 g，90%)。¹ H NMR(400MHz, CDCl₃ )δ=7.21(dd,J =2.2, 8.8 Hz, 1 H), 7.12(d,J =2.2 Hz, 1 H), 6.65(d,J =8.8 Hz, 1 H), 3.89(s, 3 H)。步驟4：1-溴-2-甲氧基-4-(五氟硫基)苯(35) 在0℃下將2-甲氧基-4-(五氟硫基)苯胺(34)(1.0 g，4.0 mmol)一次全部加至t- BuONO(1.0 g，10.0 mmol)和CuBr₂ (0.9 g，4.0 mmol)在CH₃ CN(10 mL)中之攪拌漿液。將反應物在25℃下攪拌0.5 h並接著加熱至回流經1 h。將所得混合物冷卻至25℃，用飽和NH₄ Cl水溶液(10 mL)淬滅並用EA(2×10 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾和濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，PE/EA=100：1-10：1)將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物35(1.0 g，80%)。¹ H NMR(400MHz, CD₃ OD)δ=7.75(d,J =8.8 Hz, 1 H), 7.41(d,J =2.4 Hz, 1 H), 7.34(dd,J =2.2, 8.8 Hz, 1 H), 3.95(s, 3 H)。步驟5：2-甲氧基-4-(五氟硫基)苯甲醛(36) 在-78℃下將t -BuLi(1.7 mL，2.2 mmol，在戊烷中之1.3 M)逐滴加至1-溴-2-甲氧基-4-(五氟硫基)苯(35)(0.4 g，1.3 mmol)在Et₂ O(4 mL)中之攪拌溶液。將所得混合物在 -78℃下攪拌0.5 h且接著在-78℃下逐滴添加哌啶-1-甲醛(217 mg，2.0 mmol)。將反應物在-78℃下攪拌1 h並接著用飽和NH₄ Cl水溶液(5 mL)淬滅。用MTBE(2×10 mL)萃取反應混合物。將合併的有機相用無水MgSO₄ 乾燥，過濾和濃縮以提供呈黃色固體之標題化合物36(0.3 g，89%)。¹ H NMR(400MHz, CDCl₃ )δ=10.48(s, 1 H), 7.91(d,J =8.8 Hz, 1 H), 7.43(d,J =8.8 Hz, 1 H), 7.36(s, 1 H), 4.01(s, 3 H)。步驟6：(2S ,3S )-N -(2-甲氧基-4-(五氟硫基)苯甲基)-2-苯基哌啶-3-胺(V) 在25℃下將NaBH(OAc)₃ (0.7 g，5.7 mmol)分批加至2-甲氧基-4-(五氟硫基)苯甲醛(36)(0.3 g，1.1 mmol)和(2S ,3S )-2-苯基哌啶-3-胺(6)(0.2 g，1.1 mmol)在DMF(3 mL)中之攪拌溶液。將反應在25℃下攪拌4 h並接著用水(3 mL)淬滅。用EA(2×10 mL)萃取反應混合物。將合併的有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用無水MgSO₄ 乾燥，過濾和濃縮。藉由prep-HPLC將殘餘物純化以提供呈白色固體之標題化合物V(120 mg，25%)。¹ H NMR(400MHz, D₂ O)δ=7.59-7.38(m, 4 H), 7.34(d,J =8.4 Hz, 1 H), 7.29-7.13(m, 3 H), 4.88(d,J =3.6 Hz, 1 H), 4.33(d,J =13.6 Hz, 1 H), 4.04(d,J =13.6 Hz, 1 H), 3.95(d,J =4.0 Hz, 1 H), 3.70-3.63(m, 1 H), 3.60(s, 3 H), 3.33-3.22(m, 1 H), 2.50-2.40(m, 1 H), 2.28-2.18(m, 1 H), 2.14-2.00(m, 2 H)； MS(ESI)：[M+H]⁺ =423.3。實施例6：藥理研究在實施例中，以具有式I-V之化合物詳細描述藥理學性質。 A. 使用結合分析的化合物I-V對人類NK-1受體之抑制效果使用CisBio’s Tag-Lite^® 配體結合分析進行人類速激肽(Tachykinin)NK-1受體結合分析。均勻結合分析採用時間解析螢光能量轉移(TR-FRET)技術。化合物I和V對人類NK-1受體之潛在抑制效果係以Tag-Lite^® 速激肽(Tachykinin)NK-1受體結合分析評估。結果顯示於下表1中，而化合物I的擬合劑量-反應曲線顯示於圖1A和1B中。 1. Tag-Lite^® 速激肽(Tachykinin)NK-1受體結合分析：材料：Tag-Lite^® 速激肽(Tachykinin)NK-1標記的細胞、速激肽(Tachykinin)NK-1受體紅促效劑螢光配體(10 μM×50 μL)、Tag-Lite緩衝液(TLB)(5×濃度)(CisBio, Redford, MA, U.S.A)。[Sar9, Met(O2)11]-物質P-多肽(Tocris, Bristol, UK)。飽和結合(K_d 測定)之實驗程序：飽和結合分析測量在平衡條件下增加配體濃度的總和非特異性結合。為了進行該分析，將螢光配體滴定至含有固定量的Tag-Lite^® 速激肽(Tachykinin)NK-1標記的細胞之溶液中。藉由稀釋速激肽(Tachykinin)NK-1受體紅促效劑儲備液(10000 nM)10 μL至240 μL 1×Tag-Lite緩衝液(TLB)以獲得飽和結合曲線的最高濃度F1=400 nM來製備螢光配體。從F1溶液(400 nM)開始，製備1/2連續稀釋，產生200至3.1 nM 溶液。從此滴定獲得的均相時間解析螢光(HTRF)比率為總結合。也將螢光配體滴定至含有固定量的經標記細胞及100倍莫耳過量的未標記之配體(40 uM)，在DMSO中的[Sar9，Met(O2)11]-物質P-多肽。從此滴定獲得之HTRF比率為非特異性結合。對於各分析點，在二個重複孔中進行測定，並將所有試劑在室溫下培養2小時，使用Evision讀取“信號_665nm ”和“信號_620nm ”。藉由按照下式計算比率進行數據分析，用GraphPad Prism 5.0分析總結合和非特異性結合，及計算K_d 值。

2. 競爭性結合(K_i 測定)：競爭性結合分析測量解離常數K_i 。為了進行該分析，將化合物滴定至含有固定濃度的螢光配體和固定量的細胞之溶液中。競爭性結合(K_i 測定)之實驗程序：根據製造商的步驟準則進行CisBio的Tag-Lite^® 速激肽(Tachykinin)NK-1結合分析。簡而言之，以8個濃度點製備各測試化合物。用1×TLB稀釋化合物至初始濃度40 nM(C1)。以C1溶液(40 nM)開始，藉由將10 μL C1加至40 μL的1×TLB製備於1×TLB中之1/5連續稀釋，輕輕混合及重複1/5連續稀釋以製備C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8溶液。為了化合物的競爭劑量-反應，最佳螢光配體濃度為允許50% K_d 之受體結合的濃度。將5 μL的螢光配體儲備溶液(10000 nM)加至1245 μL的1×TLB，輕輕地混合以獲得40 nM工作溶液。所有分析點重複二次進行競爭性結合分析。將10 μL經標記的細胞合併入各孔中；將5 μL化合物稀釋(C1-C8)併入各適當孔中；重複各化合物測試，並將5 μL 螢光配體併入各孔中。在室溫下培養2 h，使用Evision讀取“信號_665nm ”和“信號_620nm ”。藉由按照下式計算比率進行數據分析，用GraphPad Prism 5.0分析各化合物之競爭性結合數據，並計算各化合物之IC₅₀ 值。

3. 實驗結果：

B. 藉由鈣通量FLIPR分析的化合物I-V對人類NK-1、NK-2、NK-3 細胞株之拮抗劑活性藉由鈣通量FLIPR分析評估化合物I和IV對人類NK-1/2/3受體之潛在拮抗劑活性。結果顯示於下表2中，而化合物I和IV之NK-1擬合劑量-反應曲線分別顯示於圖2A和2B中。 1. NK-1、NK-2和NK-3 鈣通量FLIPR分析：材料：細胞株：NK-1/HEK293、NK-2/HEK293、NK-3/HEK293。培養基：DMEM，Invitrogen(Cat#11960)、FBS，Corning(Cat# 35-076-CV)、G418，Invitrogen(Cat# 10131-027)、及殺稻瘟菌素，Invitrogen(Cat#A11139)。試劑：Fluo-4 Direct，(Invitrogen, Cat# F10471)。 NK-1、NK-2和NK-3鈣通量FLIPR分析之實驗程序：按照下列步驟進行分析：1)細胞製備：將各細胞(NK-1、NK-2和NK-3)在37℃水浴中解凍並輕輕搖動，將細胞懸浮液轉移至50 mL錐形管中及添加培養盤培養基(plating media)至45 mL標記。關於濃度，使用ViCell對細胞進行計數。將細胞再懸浮於生長培養基中至每mL 10×10⁵ 的濃度。每孔20 uL細胞懸浮液添加至384孔盤(20, 000細胞/孔)。將細胞置於37℃ 5% CO₂ 培養箱中過夜。2)鈣通量FLIPR分析：a)製備丙磺舒試劑：藉由將1 mL FLIPR分析緩衝液加至77 mg丙磺舒以製造250 mM溶液。b)製備分析試劑(2×8 μM Fluo-4 Direct^TM Loading Bufter)：解凍一瓶Fluo-4 Direct^TM 晶體，將10 mL 的FLIPR分析緩衝液加至小瓶中；將0.2 mL的丙磺舒加至Fluo-Direct之各個10 mL小瓶中。c)化合物製備：藉由Echo將化合物連續稀釋於100% DMSO中以1：3連續稀釋得10個稀釋液。然後將900 nL的化合物分配至384-化合物盤中。從培養箱中移出細胞盤，輕輕地將20 μL的2×Fluo-4 Direct^TM 分配至384孔細胞培養盤。在37℃ 5% CO₂ 下培養50 min及在室溫下培養10 min。從培養箱中移出細胞盤並將其放進FLIPR(Molecular Devices)中。將化合物盤和微量吸管頭尖盒放進FLIPR中。關於劑量反應曲線(DRC)盤：a)以FLIPRTETRA上進行步驟流程。b)將10 µL的分析緩衝液從384孔盤轉移至細胞盤。c)讀取螢光信號。d)將10 µL的化合物從DRC盤轉移至細胞盤。e)讀取螢光信號。f)計算從讀數90開始至允許的最大值計算“Max-Min”。使用FLIPR計算各細胞株的EC₈₀ 值。g)製備6×EC₈₀ 濃度的促效劑參考化合物。關於拮抗劑試驗中之化合物盤：a)以FLIPRTETRA進行步驟流程。b)將10 µL的參考物和化合物從化合物盤轉移至細胞盤。c)讀取螢光信號。d)將10 µL的6×EC₈₀ 濃度的促效劑參考化合物轉移至細胞盤。e)讀取螢光信號。f)關於拮抗劑試驗，從讀數90開始至允許的最大值計算“Max-Min”。h)使用GraphPad Prism 5.0分析數據。 2. 實驗結果：

C. 藥物動力學研究為了大鼠藥物動力學研究，將雄性Sprague-Dawley大鼠個別圈養並在使用前禁食過夜。對於化合物I和參考化合物CP-122721，分別藉由以4 mg/kg靜脈內(i.v.)給藥和20 mg/kg之口服(p.o.)將單劑量給藥至二組(n=5/組)的各大鼠。參考化合物CP-122721為(2S ,3S )-N -[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2-苯基哌啶-3-胺且具有下列結構：

用於i.v.給藥的載劑為10% HP-β-CD。用於p.o. 給藥的載劑為在鹽水中之0.5% CMC-Na/0.1% Tween 80。在i.v.(劑量前，10 min、0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h)和p.o.(劑量前、15 min、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 h)組中在給藥至個別大鼠後的指定時間點收集血液樣品。立即將血液樣品在冰上凝固，接著藉由離心分離血漿樣品並冷凍保存(-80℃)直至進一步分析。化合物I和CP-122721的濃度藉由LC/MS/MS分析個別地測定。使用Phoenix^TM WinNonlin^® 軟體計算各種藥物動力學參數。為了量化化合物I和CP-122721在循環系統中的生物轉化效率，計算化合物I和CP-122721之在p.o.給藥後的生體可用率。結果顯示於表3、圖3A和圖3B中。

D.化合物I測試順鉑在雪貂中引起的嘔吐 1. 目的藉由預防雪貂之順鉑引起的急性和延遲性嘔吐來研究化合物I的止吐潛力。阿瑞吡坦(aprepitant)用作為本研究中的陽性對照組。 2. 方法 1)動物使用重量介於1.2和2.3 kg之間的40隻閹割雄性雪貂，彼等得自無錫珊瑚礁生物技術有限公司(中國江蘇無錫)，以每群2至3隻在24±1℃及50±5%濕度下飼養。在06：00至18：00 h之間提供人工照明。除非另有說明，否則隨意給予水和乾粒狀貓食。所有實驗均經香港特別行政區政府及香港中文大學動物實驗倫理委員會批准。 2)使用的藥物化合物I和阿瑞吡坦(aprepitant)由中國XW Laboratories, Inc提供並溶解在蒸餾水中。順鉑(批號＃MKBR1947V)來自美國聖路易斯的Sigma-Aldrich，並溶解於0.9%w/v鹽水中且用0.1N HCl調節至pH 4。除非另有說明，否則劑量表示為游離鹼。 3)雪貂之順鉑引起的急性和延遲嘔吐實驗在實驗當天，將化合物I(0.1、0.3、1 mg/kg，p.o.)、阿瑞吡坦(aprepitant)(1 mg/kg，p.o.)、或蒸餾水(載劑對照組，1 mL/kg，p.o.)給藥雪貂組，2小時後給藥順鉑(5 mg/kg, i.p.)，並接著以24 h間隔(在順鉑後的24 和48 h)繼續治療。嘔吐的特徵為節律性腹部收縮，其與從胃腸道強烈口腔排出固體或液體材料(即，嘔吐)有關，或與材料通過無關(即，反胃動作)。當動物改變其在觀察籠中的位置時，或當發作間隔超過5秒時，反胃及/或嘔吐的連續發作被認為是獨立的。 4)數據分析使用GraphPad Prism 8(GraphPad Software, La Jolla, CA, United States)進行統計學比較。使用單因子變異數分析分析動物嘔吐行為(例如反胃和嘔吐)，然後進行Tukey的多重比較試驗。結果表示為平均值±SEM。在所有情況下，當p值小於0.05時，治療組之間的差異被認為是顯著的。 3. 結果 1)72小時觀察時間，相較於阿瑞吡坦(aprepitant)，口服給藥化合物I對順鉑引起的發作、反胃和嘔吐的總數之效果。在整個72 h的觀察期期間，化合物I劑量依賴性地減少發作、反胃和嘔吐的總數；於1 mg/kg之最大減少分別為59.0%(P＜0.05)、51.3%(P＜0.01)和57.3%(P＜0.001)(圖4)。相對地，在整個72 h觀察期期間，1 mg/kg的阿瑞吡坦(aprepitant)將發作、反胃和嘔吐的總數分別減少64.0%(P＜0.0001)、67.9%(P＜0.0001)和64.6%(P＜0.0001)；其優於(46%優)以最低劑量之化合物I(0.1 mg/kg)觀察之反胃的21.9%減少(P＜0.05)。然而，阿瑞吡坦並不優於較高劑量之化合物I(0.3和1 mg/kg；圖4)。 2)在急性和延遲期期間，相較於阿瑞吡坦(aprepitant)，口服給藥化合物I對順鉑引起的反胃及/或嘔吐之效果。化合物I在第1(急性)、2和3天劑量依賴性地減少反胃+嘔吐反應(參見圖5)。於1 mg/kg之最大減少分別為64.5%(P＜0.01)、22.7%(不顯著的，P＞0.05)、和67.5% (P＜0.001)。相對地，於1 mg/kg之阿瑞吡坦(aprepitant)在第1(急性)、2和3天分別減少76.5%(P＜0.01)、46.7%(不顯著的，P＞0.05)和73.3%(P＜0.001)。在整個延遲(24-72 h)期觀察到化合物I不提供反胃+嘔吐的拮抗作用；1 mg/kg的最大不顯著的減少為41.3%(P＞0.05)。然而，阿瑞吡坦(aprepitant)在延遲(24-72 h)期顯著減少59.4%(P＜0.01)。阿瑞吡坦在延遲期的減少作用並不優於化合物I(P＞0.05)。化合物I劑量依賴性地拮抗整體合併的急性和延遲反應(0-72 h)；於在1 mg/kg觀察到最大52.2%減少(P＜0.01)。相對地，於1 mg/kg之阿瑞吡坦在整個72 h期間反胃+嘔吐的總數減少67.4%(P＜0.0001)；其為43.5% 優於以最低劑量之化合物I(0.1 mg/kg)觀察之反胃的23.9%減少(P＜0.01)。然而，阿瑞吡坦並不優於較高劑量之化合物I(0.3和 1 mg/kg，P＞0.05)。 4. 結論化合物I和阿瑞吡坦(aprepitant)皆具有止吐效果。阿瑞吡坦1 mg/kg似乎優於最低劑量之化合物I(0.1 mg/kg)，但其並不優於較高劑量之0.3 或1 mg/kg的化合物I。總體而言，作為有效的NK-1受體拮抗劑，化合物I 1(mg/kg)具有與阿瑞吡坦可相比的止吐作用。最後，應指出還有實施本發明之其他方法。因此，本發明之實施態樣將描述為實施例，但是本發明不限於所描述的內容，可在本發明的範圍內或在申請專利範圍中所加的等同物進行進一步的修改。本文引用的所有出版品或專利均以引用的方式併入本發明中。遍及本說明書提及“一實施態樣”、“一些實施態樣”、“一個實施態樣”、“另一實施例”、“一實例”、“一特定實施例”或“一些實施例”意指關於實施態樣或實施例描述的特定特徵、結構、材料、或特性包括在本揭示的至少一個實施態樣或實施例中。因此，出現在整個說明書中的各處之短語諸如“在一些實施態樣中”、“在一個實施態樣”、“在一實施態樣”、“在另一實施例中”、“在一實施例中”、“在一特定實施例中”或“在一些實施例中”的不一定指本揭示的實施態樣或實施例。此外，特定特徵、結構、材料、或特性可在一或多個實施態樣或實施例中以任何適當方式組合。雖然已經顯示和描述說明性實施態樣，但熟習該項技術者將理解上述實施態樣不可解釋為限制本揭示，且在這些實施態樣可進行變化、替代和修改而不脫離本揭示的精神、原則和範圍。

本揭示的實施態樣的這些和其他的態樣及優點從下列說明且參考所附流程和圖式將變得顯而易見並且更容易理解，其中：圖1顯示化合物I之NK-1受體結合親和力。圖2顯示化合物I之NK-1/2/3受體拮抗劑活性。圖3顯示化合物I和CP-122721在大鼠中之藥物動力學參數。圖4顯示72小時觀察時間內化合物I和阿瑞吡坦(aprepitant)對順鉑引起的發作、反胃和嘔吐之總數的效果。圖5顯示在急性和延遲期期間化合物I和阿瑞吡坦(aprepitant)對順鉑引起的反胃及/或嘔吐之效果。

Claims

一種具有式(A)結構之化合物，
或其醫藥上可接受的鹽，其中， R係選自由下列所組成之群組：H和C₁ -C₆ 烷基； W係選自由下列所組成之群組：SF₅ 、SCF₃ 、S(O)CF₃ 、和S(O)₂ CF₃ ；及 G係選自由下列所組成之群組：經取代之苯基、未經取代之苯基、和C₅ -C₆ 雜芳基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R為氫。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R為C_1-3 烷基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中W為SF₅ 。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中G為經取代之苯基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中G為苯基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中G為C₅ -C₆ 雜芳基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中任何碳-氫鍵都可以碳-氘鍵置換。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中， R係選自由下列所組成之群組：甲基、乙基、和異丙基； W為SF₅ ；及 G為苯基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中， R係選自由下列所組成之群組：甲基、乙基、和異丙基； W為SF₅ ，其中W係取代在苯環的5-位置；及 G為苯基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中， R為甲基； W為SF₅ ；及 G為苯基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中， R為甲基； W為SF₅ ，其中W係取代在苯環的5-位置；及 G為苯基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式(B)結構：
或其醫藥上可接受的鹽，其中， R係選自由下列所組成之群組：H和C₁ -C₆ 烷基； Y_q 係選自由下列所組成之群組：H、鹵素、C₁ -C₆ 烷氧基和C₁ -C₆ 烷基；及 q為1至5的整數，其先決條件為當q為2、3、4或5時，Y₁ 和Y₂ 、或Y₃ 、或Y₄ 或Y₅ 可為相同或不同。
根據申請專利範圍第13項之化合物，其中R係選自由下列所組成之群組：H和C₁ -C₃ 烷基。
根據申請專利範圍第13項之化合物，其中， Y_q 係選自由下列所組成之群組：H、氟、氯、C₁ -C₃ 烷基和C₁ -C₃ 烷氧基；及 q為1。
根據申請專利範圍第13項之化合物，其中R係選自由下列所組成之群組：H、甲基、乙基、和異丙基。
根據申請專利範圍第13項之化合物，其中， Y_q 係選自由下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、和異丙氧基；及 q為1。
根據申請專利範圍第13項之化合物，其中， R為甲基； Y_q 係選自由下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、和異丙氧基；及 q為1。
根據申請專利範圍第13項之化合物，其中， R為乙基；及 Y_q 係選自由下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基和異丙氧基。
根據申請專利範圍第13項之化合物，其中， R為異丙基；及 Yq係選自由下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基和異丙氧基。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：化合物(I)、化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、和化合物(V)：
或任何上述化合物之醫藥上可接受的鹽。
根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(2S ,3S )-N -(2-甲氧基-5-(五氟硫基)苯甲基)-2-苯基哌啶-3-胺或其醫藥上可接受的鹽。
一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種根據申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受的鹽。
根據申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物另外包含醫藥上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶劑、撐體、或其任何組合。
根據申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物另外包含治療有效量的一或多種隨意的輔助活性成分。
根據申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中該輔助活性成分包含可有效治療與NK-1受體活性有關的生理障礙或疾病之化合物。
根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中該輔助活性成分包含可有效治療化療引起的噁心和嘔吐(CINV)及/或手術後的噁心和嘔吐(PONV)之化合物。
根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中該輔助活性成分包含羥色胺5-HT₃ 拮抗劑、糖皮質激素、或其組合。
根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中該輔助活性成分包含昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、地塞米松(dexamethasone)、或其任何組合。
根據申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為口服調配物。
根據申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為口服劑型。
根據申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為靜脈內調配物。
一種根據申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或根據申請專利範圍第23至32項中任一項之醫藥組成物之用途，其係用於製造供治療或減輕患者生理障礙或疾病之症狀的藥物。
根據申請專利範圍第33項之用途，其中該生理障礙或疾病之病因與NK-1受體活性有關。
根據申請專利範圍第33項之化合物或醫藥組成物之用途，其中該生理障礙或疾病包含化療引起的噁心和嘔吐(CINV)或手術後的噁心和嘔吐(PONV)。
根據申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或根據申請專利範圍第23至32項中任一項之醫藥組成物，其係用於藉由調節人類患者的NK-1受體活性來治療或減輕該患者生理障礙或疾病之症狀。
根據申請專利範圍第36項之化合物或醫藥組成物，其中該生理障礙或疾病為化療引起的噁心和嘔吐(CINV)或手術後的噁心和嘔吐(PONV)。