CZ293955B6 - Postup přípravy substituovaných piperidinů - Google Patents

Postup přípravy substituovaných piperidinů Download PDF

Info

Publication number
CZ293955B6
CZ293955B6 CZ19973877A CZ387797A CZ293955B6 CZ 293955 B6 CZ293955 B6 CZ 293955B6 CZ 19973877 A CZ19973877 A CZ 19973877A CZ 387797 A CZ387797 A CZ 387797A CZ 293955 B6 CZ293955 B6 CZ 293955B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
group
carbon atoms
process according
Prior art date
Application number
CZ19973877A
Other languages
English (en)
Inventor
Rosenáterryáj
Original Assignee
Pfizeráinc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizeráinc filed Critical Pfizeráinc
Publication of CZ293955B6 publication Critical patent/CZ293955B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Postup přípravy substituovaných piperidinových derivátů obecného vzorce IŹ ve kterém R@sup@�@n@ a R@sup@n@ mají řadu významůŹ při kterém se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce IVŹ ve kterém má R@sup@n@ stejný význam jako výšeŹ se sloučeninou obecného vzorce R@sup@�@n@CH@sub@n@XŹ ve kterém R@sup@�@n@ má stejný význam jako výše a X je odštěpitelná skupina@ Sloučeniny připravené podle vynálezu představují antagonisty receptorů látky P a z tohoto důvodu je možno těchto látek vhodně použít pro léčení nemocí zprostředkovaných přebytkem látky Pŕ

Description

Vynález se týká nového postupu stereoselektivní přípravy substituovaných piperidinových derivátů.
Tyto substituované piperidiny a odvozené sloučeniny, které je možno připravit postupem podle uvedeného vynálezu, představují antagonisty receptorů látky P a z tohoto důvodu je možno těchto látek vhodně použít pro léčení nemocí zprostředkovaných přebytkem látky P.
Dosavadní stav techniky
Látka P je v přírodě se vyskytující undekapeptid, který náleží k tachykininové skupině peptidů, přičemž tyto látky jsou tak označovány proto, že mají rychlý stimulační účinek na hladké tkáňové svalstvo. Konkrétně je možno uvést, že látka P představuje farmakologicky účinný neuropeptid, který je produkován v těle savců (původně byla tato látka izolována ve střevech), přičemž je tato látka charakteristická svou sekvencí aminokyselin, což je ilustrováno v patentu Spojených států amerických č. 4 680 283 (autor D.F. Weber a kol.).
Pokud se týče dosavadního stavu techniky bylo dostatečně prokázáno, že tato látka P a ostatní tachykininové sloučeniny se zúčastňují v patofyziologických procesech celé řady různých nemocí. Například je možno uvést, že tato látka P je zapojena v přenosu bolesti neboli migrény [viz například B.E.B. Sandberg a kol., Joumal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, str. 1009 (1982)] a rovněž tak, se podílí na poruchách v centrálním nervovém systému, jako jsou například stavy úzkosti a schizofrenie, dále na nemocích dýchacího ústrojí a na zánětových onemocněních, jako je například astma a revmatická artritida (neboli kloubový revmatismus), dále na nemocích revmatického charakteru, jako je například fibrisitida, a na gastrointestinálních poruchách a onemocněních gastrointestinálního (GI) traktu, jako je například ulcerační kolitida a Crohnova nemoc, atd. (viz D. Rogeli, „Trends in Cluster Headache“, editor F. Sicuteri a kol., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam 1987, str. 85-95).
Některé z těchto substituovaných piperidinových sloučenin a jim příbuzných sloučenin, které je možno připravit postupem podle uvedeného vynálezu, jsou uváděny a nárokovány v publikacích podle dosavadního stavu techniky, viz například PCT patentová přihláška PCT/US 90/00116, podaná 4. ledna 1990.
Podstata vynálezu
Uvedený vynález se týká postupu přípravy substituovaných piperidinů obecného vzorce I:
(I),
-1 CZ 293955 B6 ve kterém znamená:
R1 arylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, dále heteroarylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny zahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu a chinolylovou skupinu, a cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ve které jeden z uvedených uhlíkových atomů může být popřípadě nahražen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž každá z uvedených arylových skupin nebo heteroarylových skupin může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty a uvedená cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty a tyto substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom chloru, fluoru, bromu, jodu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případě substituovány jedním až třemi atomy fluoru, aminoskupinu, skupinu alkyl-S- obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu
O
II alkyl-Sobsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO?- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, skupinu alkyl-SO2NH- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu alkylSO2-NH-alkyl obsahující valkylových částech 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu dialkylaminoalkyl- obsahující valkylových částech 1 až 10 atomů uhlíku, kyanovou skupinu, hydroxyskupinu, cykloalkoxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu
O O
II II
HCNH- a alkyl-C-NH obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde dusíkové atomy v uvedených aminoskupinách a alkylaminových skupinách obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku mohou být případně chráněny vhodnou chránící skupinou, a
R2 představuje thienylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou případně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom chloru, bromu, fluoru, jodu, cykloalkoxyskupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru a alkoxyskupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru, jehož podstata spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV:
(IV), ve kterém má R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce r'ch2x ve kterém:
R1 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a
X znamená odštěpitelnou skupinu (jako je například atom chloru, bromu, jodu, mesylátová skupina nebo tosylátová skupina).
Ve výhodném provedení tohoto postupu podle vynálezu se jako výchozí látka obecného vzorce IV použije sloučenina připravená (a) redukcí sloučeniny obecného vzorce II:
(Π), ve kterém R2 má stejný význam jako bylo definováno shora, nebo (b) se získaná zpracováním sloučeniny obecného vzorce III:
(III)>
ve kterém R2 má stejný význam jako bylo definováno shora, vodíkem v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, (c) nebo se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce III:
(III), ve kterém má R2 shora definovaný význam, s lithiem nebo sodíkem v amoniaku, nebo s mravenčanovou solí v přítomnosti palladia nebo s cyklohexenem v přítomnosti palladia.
- J CZ 293955 B6
Ve stupni (b), při kterém se získá sloučenina obecného vzorce IV, je ve výhodném provedení uvedeným katalyzátorem obsahující kov palladia na uhlíku.
Rovněž je výhodné, jestliže se ve stupni (b), při kterém se získá sloučenina obecného vzorce IV, 5 jako rozpouštědla použije směs vody a nižšího alkoholu obsahujícího kyselinu chlorovodíkovou.
Podle vynálezu je výhodné, jestliže se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituenty R1 aR2 jsou stejné nebo rozdílné, přičemž každý z těchto substituentů R1 nebo R2 představuje fenylovou skupinu případně substituentů R1 nebo R2 přestavuje fenylovou skupinu případně 10 substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující chlor, fluor, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované jedním až třemi fluorovými atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi fluorovými atomy, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Rovněž je výhodné, jestliže se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Ve výhodném provedení tohoto postupu podle vynálezu se ve stupni (a) uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, provádí za použití sodíku ve vroucím alkoholu.
Rovněž je výhodné, jestliže se ve stupni (a) uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, provádí za použití kombinace lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý.
Rovněž je výhodné, jestliže ve stupni (a) uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, představuje elektrolytickou redukci.
Rovněž je podle vynálezu výhodné, jestliže se ve stupni (a) uvedená redukce, při které se získá 30 sloučenina obecného vzorce IV, provádí za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov. Tímto uvedeným katalyzátorem je výhodně platina na uhlíku.
Rovněž je podle vynálezu výhodné, jestliže se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 4,5-difluor-2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, 35 přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Rovněž je podle vynálezu výhodné, jestliže se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R* je 2-methoxy-5-trifluormethylfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová 40 skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rl a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Rovněž je podle vynálezu výhodné, jestliže se použije výchozích sloučenin, ve kteiých substituentem R1 je 2,4-dimethoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž 45 se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Rovněž je podle vynálezu výhodné, jestliže se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2,3-dimethoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž 50 se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Rovněž je podle vynálezu výhodné, jestliže se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 5-chlor-2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina,
-4CZ 293955 B6 přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Rovněž je podle vynálezu výhodné, jestliže se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R* je 3-chlor-2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
Ve výše uvedeném textu se termínem „halogen“ míní atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu mají chirální centra a z tohoto důvodu se vyskytují v různých enantiomemích formách. Do rozsahu výše uvedených sloučenin obecného vzorce I náleží všechny optické izomery odvozené od těchto výše uvedených sloučenin a směsi těchto látek.
Postup přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém mají R1 a R2 již shora uvedený význam, je možno rovněž provést tak, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV, který je uveden výše a ve kterém má R2 již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
R’CHO, ve kterém má R1 již shora uvedený význam, v přítomnosti sušicího činidla nebo za použití zařízení, které je konstruováno tak, aby v něm bylo možno azeotropicky odstraňovat vytvořenou vodu, za vzniku iminové sloučeniny obecného vzorce V:
H (V), ve kterém mají R1 a R2 již shora uvedený význam, přičemž potom následuje reakce takto získané iminové sloučeniny s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, uvedeném výše, ve kterém mají R1 a R2 již shora uvedený význam.
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, kteiý je uveden výše, a ve kterém mají R1 a R2 již shora uvedený význam, je možno rovněž provést tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II:
(Π), ve kterém má R2 již shora uvedený význam,
-5CZ 293955 B6 i* za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, který je uveden výše a ve kterém R2 má již shora uvedený význam, přičemž potom následuje převedení takto získané sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce I za pomoci jedné z výše uvedených metod.
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který je uveden výše a ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, je možno rovněž provést tak, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III:
(III) io s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, který je uveden výše, ve kterém R2 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž potom následuje převedení takto získané sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce I za použití některé z metod zmiňovaných v tomto popisu.
Postup podle uvedeného vynálezu a produkty tohoto postupu je možno ilustrovat pomocí následujícího reakčního schématu. Pokud nebude výslovně uváděno jinak, mají v uvedeném reakčním schématu a v následujícím popisu vzorce I, II, ΠΙ a IV a substituenty R1, R2 a X stejný význam jako bylo uvedeno shora.
-6CZ 293955 B6
(Π)
(ΠΙ)
Přípravu sloučeniny obecného vzorce I je možno provést rovněž reakcí sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce r’cho, přičemž tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti redukčního činidla, jako je například kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, borohydrid sodný, vodík a katalyzátor na 10 bázi kovu, zinek a kyselina chlorovodíková nebo kyselina mravenčí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -60 °C do asi 50 °C. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se pro tuto reakci používá jako inertního reakčního rozpouštědla nižších alkoholů (jako jsou například methanol, ethanol a izopropanol), dále kyselina octová a tetrahydrofuran (THF). Ve výhodném provedení podle vynálezu je uvedeným rozpouštědlem kyselina octová, postup se provádí při teplotě asi 25 °C a redukčním činidlem je triacetoxyborohydrid sodný. Tato reakce probíhá přednostně tak, že vzniká produkt, ve kterém adice skupinu CH>R’ v postranním řetězci probíhá selektivním způsobem na 3-aminové skupině, přičemž izomer obecného vzorce I je jediný izolovaným produktem.
V alternativním provedení je možno přípravu sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I provést reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce r‘cho v přítomnosti sušicího činidla nebo za použití zařízení zkonstruovaného tak, aby v něm bylo možno azeotropicky odstraňovat vzniklou vodu, za vzniku iminové sloučeniny obecného vzorce V:
která se potom uvádí do reakce s redukčním činidlem, jak to již bylo uvedeno výše, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu s triacetoxyborohydridem sodným při přibližně teplotě místnosti. Příprava iminové sloučeniny se obecně provádí v reakčním inertním rozpouštědle, jako je například benzen, xylen nebo toluen, ve výhodném provedené podle vynálezu se používá toluen, přičemž se tento postup provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 25 °C do asi 110 °C, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu při přibližně teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Ve výhodném provedení se jako systémů sušicí činidlo/rozpouštědlo používá chlorid titaničitý/dichlormethan, izopropoxid titanu/dichlormethan a molekulární síta/THF. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá systému chlorid titaničitý/dichlormethan.
Přípravu sloučeniny obecného vzorce I je možno rovněž provést reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce
O JI
RxCX , která se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF) nebo dichlormethan při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -20 °C do asi 60 °C, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu v dichlormethanu při teplotě asi 0 °C. Redukce takto získaného amidu se potom provede zpracováním tohoto amidu s redukčním činidlem, jako je například borandimethylsulfidová komplexní sloučenina, lithiumaluminiumhydrid nebo diizobutylaluminiumhydrid, přičemž tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je například ethylether nebo THF. Reakční teplota se u tohoto zpracovávání pohybuje v rozmezí od asi 0 °C do asi teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tato redukce provádí za použití borandimethylsulfidové komplexní sloučeniny v THF a při teplotě asi 60 °C.
-8CZ 293955 B6
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce r'ch2x podle vynálezu se obvykle provádí v reakčním inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo tetrahydrofuran, ve výhodném provedení se používá dichlormethan, přičemž tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 60 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě asi 25 °C.
Redukce pyridinu obecného vzorce II na odpovídající piperidin obecného vzorce IV se obvykle provádí za použití sodíku a alkoholu, systému lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý, elektrolytickou redukcí nebo za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov. Redukce za pomocí sodíku se obvykle provádí ve vroucím alkoholu, ve výhodném provedení tohoto postupu se používá butanolu, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 20 °C do přibližně teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, ve výhodném provedení tohoto postupu se používá teploty asi 120 °C. Redukce za použití systému lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý se obvykle provádí v etheru, tetrahydrofuranu (THF) nebo dimethoxyethanu, přičemž ve výhodném provedení se tato redukce provádí v etheru, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 25 °C do asi 100 °C, ve výhodném provedení při přibližně teplotě místnosti. Elektrolytická redukce se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí při teplotě místnosti, ovšem je třeba poznamenat, že je rovněž možno vhodně použít při tomto postupu teplot pohybujících se v rozmezí od asi 10 °C do asi 60 °C.
Hydrogenace v přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu patří mezi výhodné redukční metody. Mezi vhodné hydrogenační katalyzátory je možno v tomto případě zařadit palladiu, platinu, nikl, oxid platiny a rhodium. Ve výhodném provedení se jako katalyzátoru pro tuto hydrogenaci používá platiny na uhlíku. Redukční teplota se pohybuje v rozmezí od asi 10 °C do asi 50 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teplot okolo asi 25 °C. Tato hydrogenace se obvykle provádí při tlaku pohybujícím se přibližně od 0,15 MPa do asi 0,4 MPa, přičemž ve výhodném provedení se používá tlaku přibližně 0,3 MPa, tato reakce se provádí ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo nižší alkohol, ve výhodném provedení se používá methanolu, a dále je při této reakci přítomno přibližně stechiometrické množství chlorovodíku. V případě, že se redukce provádí hydrogenaci v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, potom se izoluje výlučně látka s cis-konfigurací, přičemž pyridinový kruh se redukuje selektivně na 2-fenylové části.
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce IV z odpovídajících sloučenin obecného vzorce ΙΠ se provádí, jak již bylo výše uvedeno, zpracováním sloučeniny obecného vzorce III vodíkem v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, jako je například platina nebo palladium. Obecně je možno poznamenat, že se tato reakce provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo nižší alkohol, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 50 °C. V alternativním provedení se sloučenina obecného vzorce III zpracovává roztokem obsahujícím rozpuštěný kov, jako je například lithium nebo sodík, v amoniaku, přičemž tato reakce probíhá při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -30 do asi -78 °C, nebo se toto zpracovávání provádí mravenčanovou solí v přítomnosti palladia nebo za použití cyklohexenu v přítomnosti palladia. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tyto sloučeniny obecného vzorce III zpracují vodíkem v přítomnosti palladia na uhlíku ve směsi methanol/ethanol ve vodě nebo ve směsi methanol/ethanol, obsahující kyselinu chlorovodíkovou při teplotě přibližně 25 °C. V případě, že se sloučeniny obecného vzorce III zpracovávají vodíkem v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, potom jedinou sloučeninou, která při tomto postupu vzniká, je požadovaná sloučenina obecného vzorce IV. Nebyla pozorována žádná tvorba produktů pocházejících z případného alternativního štěpení benzylové části piperidinového kruhu (to znamená například vazby mezi dusíkem v poloze 1 a uhlíkem v poloze 2).
-9CZ 293955 B6
Výchozí sloučeniny obecného vzorce
O i 1 1
R1CX RXCHO a R1CH2X která se používají při provádění výše uvedených reakcí, představují buď běžně se vyskytující dostupné látky na trhu nebo je možno tyto sloučeniny získat pomocí běžných transformačních 5 metod, odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známých, při kterých je možno použít běžně přístupných výchozích látek.
Při provádění všech výše uvedených reakcí, jestliže se jeden piperidinový derivát převede na jiný piperidinový derivát (to znamená například sloučenina obecného vzorce ΙΠ na sloučeninu 10 obecného vzorce I), se stereochemické uspořádání na uhlíkových atomech v polohách 2 a 3 tohoto piperidinového kruhu zachovává. Zvýše uvedeného vyplývá, že při použití vhodných výchozích látek, které mají stejné stereochemické uspořádání, je možno získat pomocí těchto reakcí racemickou směs nebo čistý enantiomer.
Rozštěpení racemické směsi sloučeniny obecného vzorce I za účelem přípravy (+)-enantiomeru této sloučeniny je možno provést obvyklým způsobem za použití methanolu, ethanolu nebo izopropanolu, přičemž ve výhodném provedení se používá izopropanolu, jako organického reakčního inertního rozpouštědla. Ve výhodném provedení se toto štěpení provádí kontaktováním racemické směsi sloučeniny obecného vzorce I a (R)-(-)-mandlové kyseliny v izopropanolu, 20 přičemž potom se provádí promíchávání této směsi za vzniku sraženiny opticky obohacené soli kyseliny mandlové. Tato opticky obohacená sraženina se potom dvakrát rekrystaluje z izopropanolu, přičemž potom se takto získaná rekiystalizovaná sraženina převede na volnou bazickou sloučeninu opticky čisté sloučeniny obecného vzorce I rozdělením této látky mezi dichlormethan a vodný roztok bazické sloučeniny, jako je například hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný 25 nebo hydrogenuhličitan draselný, přičemž ve výhodném provedení se používá hydroxid sodný, nebo promícháváním alkoholického roztoku této soli s bazickou iontovýměnnou pryskyřicí. Tato volná bazická sloučenina, která se rozpustí v methylenchloridu, se potom převede na odpovídající sůl chlorovodíkové kyseliny. Oddělení odpovídajícího mandelátu je možno provést při teplotách pohybujících se v rozmezí od 0 °C do přibližně 40 °C. Ve výhodném provedení podle vynálezu 30 se používá teploty 25 °C.
Při výše uvedených popisovaných reakcích, které byly rovněž ilustrovány na výše uvedeném schématu, nepředstavuje tlak kritickou veličinu, pokud není výslovně uváděno jinak. Všeobecně je možno uvést, že je možno při provádění těchto reakcí použít tlaků pohybujících se v rozmezí 35 od 0,05 MPa do přibližně 0,5 MPa, přičemž je výhodné použít tlaku okolí, to znamená přibližně 0,1 MPa, což se obvykle využívá.
Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené do těchto sloučenin projevují antagonistický účinek na receptory látky P a z tohoto důvodu představují cenné látky 40 pro sloučení nebo prevenci četných nej různějších druhů klinických stavů, jejichž léčba nebo prevence je způsobena nebo usnadněna poklesem neurotransmise zprostředkované látkou P. Mezi tyto klinické stavy náleží zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětové střevní choroby), stavy úzkosti, deprese nebo dysthymické poruchy (poruchy funkce brzlíku), kolitida, psychóza, bolesti, alergická onemocnění, jako je například ekzém a rinitida, 45 chronická obstrukční bronchopulmonární onemocnění, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti), jako je například přecitlivělost na škumpu jedovatou, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaldova nemoc, fibrozující a kolagenní choroby, jako je například sklerodermie a eozinofilní fasciolóza, reflexní sympatická dystrofie, jako je například syndrom rameno/ruka, poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, stresy 50 vyplývající ze somatických poruch, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy,
-10CZ 293955 B6 jako je například Alzheimerova nemoc, demence v důsledku AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení funkce imunitního systému (aktivace nebo suprese), jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je sloučenina podle vynálezu jsou terapeuticky vhodné pro použití jako antagonisty receptorů látky P pro kontrolu a/nebo léčbu libovolného z výše uvedených klinických stavů u savců, včetně lidí.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin je možno podávat buď orálním, parenterálním nebo místním způsobem. Všeobecně je možno uvést, že nejvýhodnější je tyto sloučeniny podávat v dávkových množstvích pohybujících se v rozmezí od asi 5,0 miligramů až do asi 1500 miligramů za den, přičemž ovšem je možno samozřejmě použít i množství vyššího nebo nižšího, což závisí na hmotnosti a stavu léčeného subjektu a na zvoleném konkrétním způsobu podávání. Ovšem obecně je možno uvést, že nej výhodnější je použití dávkového množství pohybujícího se v rozmezí od asi 0,07 mg do asi 21 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den.

Claims (17)

1. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I (I), ve kterém znamená:
R1 arylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, dále heteroarylovou skupinu, která je vybrána ze skupiny zahrnující thienylovou skupinu, finylovou skupinu, pyridylovou skupinu a chinolylovou skupinu, a cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ve které jeden z uvedených uhlíkových atomů může být popřípadě nahražen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž každá z uvedených arylových skupin nebo heteroarylových skupin může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty a uvedená cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty a tyto substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom chloru, fluoru, bromu, jodu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případě substituovány jedním až třemi atomy fluoru, aminoskupinu, skupinu alkyl-S-obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu
O
II alkyl-Sobsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu alkyI-SO2-obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, skupinu alkyl-SCbNH- obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu alkyl— SCb-NH-alkyl obsahující valkylových částech 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu dialkylaminoalkyl- obsahující valkylových částech 1 až 10 atomů uhlíku, kyanovou skupinu, hydroxy- 11 - skupinu, cykloalkoxyskupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu
O O
II II
HCNH- a alkyl-C-NH obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde dusíkové atomy v uvedených aminoskupinách a alkylaminových skupinách obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku mohou být případně chráněny vhodnou chránící skupinou, a
R2 představuje thienylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou případně substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom chloru, bromu, fluoru, jodu, cykloalkoxyskupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru a alkoxyskupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi atomy fluoru, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV:
(IV), ve kterém má R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce r'ch2x, ve kterém
R1 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a
X znamená odštěpitelnou skupinu.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako výchozí látka obecného vzorce IV použije sloučenina připravená:
(a) redukcí sloučeniny obecného vzorce II:
(II), ve kterém R2 má stejný význam jako bylo definováno shora, nebo
- 12CZ 293955 B6 (b) zpracováním sloučeniny obecného vzorce III:
(ΠΙ), ve kterém R2 má stejný význam jako bylo definováno shora, vodíkem v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího kov, nebo (c) reakcí sloučeniny obecného vzorce III: ve kterém má R2 shora definovaný význam, s lithiem nebo sodíkem v amoniaku, nebo s mravenčanovou solí v přítomnosti palladia nebo s cyklohexenem v přítomnosti palladia.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni (b), při kterém se získá sloučenina obecného vzorce IV, je uvedeným katalyzátorem obsahujícím kov palladium na uhlíku.
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni (b), při kterém se získá sloučenina obecného vzorce IV, je uvedeným rozpouštědlem směs vody a nižšího alkoholu obsahujícího kyselinu chlorovodíkovou.
5. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituenty R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné, přičemž každý z těchto substituentů R1 nebo R2 představuje fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující chlor, fluor, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované jedním až třemi fluorovými atomy a alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou případně substituovány jedním až třemi fluorovými atomy, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
6. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznač u j ící se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
-13CZ 293955 B6
7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni (a) se uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, provádí za použití sodíku ve vroucím alkoholu.
8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni (a) se uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, provádí za použití kombinace lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý.
9. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni (a) uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, představuje elektrolytickou redukci.
10. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve stupni (a) se uvedená redukce, při které se získá sloučenina obecného vzorce IV, provádí za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru obsahující kov.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedeným katalyzátorem je platina na uhlíku.
12. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 4,5-difluor-2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
13. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2-methoxy-5-trifluormethylfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
14. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2,4-dimethoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
15. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 2,3-dimethoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
16. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 5-chlor-2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
17. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije výchozích sloučenin, ve kterých substituentem R1 je 3-chlor-2-methoxyfenylová skupina a substituentem R2 je fenylová skupina, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 mají stejný význam jako je definováno shora.
CZ19973877A 1991-03-26 1992-01-14 Postup přípravy substituovaných piperidinů CZ293955B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67524491A 1991-03-26 1991-03-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ293955B6 true CZ293955B6 (cs) 2004-08-18

Family

ID=24709639

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973876A CZ293954B6 (cs) 1991-03-26 1992-01-14 Postup přípravy substituovaných piperidinů
CS19923672A CZ289960B6 (cs) 1991-03-26 1992-01-14 Způsob přípravy substituovaných piperidinů
CZ19973877A CZ293955B6 (cs) 1991-03-26 1992-01-14 Postup přípravy substituovaných piperidinů

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973876A CZ293954B6 (cs) 1991-03-26 1992-01-14 Postup přípravy substituovaných piperidinů
CS19923672A CZ289960B6 (cs) 1991-03-26 1992-01-14 Způsob přípravy substituovaných piperidinů

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5686615A (cs)
EP (1) EP0581777A1 (cs)
JP (1) JPH0794440B2 (cs)
KR (1) KR0145432B1 (cs)
CN (1) CN1038932C (cs)
AU (1) AU647592B2 (cs)
BR (1) BR9205807A (cs)
CA (1) CA2106200C (cs)
CZ (3) CZ293954B6 (cs)
EG (1) EG19976A (cs)
FI (1) FI106199B (cs)
HU (1) HUT67276A (cs)
IE (1) IE920939A1 (cs)
IL (2) IL101328A (cs)
MX (1) MX9201315A (cs)
MY (1) MY110886A (cs)
NO (1) NO180484C (cs)
NZ (1) NZ242116A (cs)
PL (1) PL169993B1 (cs)
PT (1) PT100282A (cs)
RU (1) RU2105001C1 (cs)
SK (2) SK284565B6 (cs)
TW (1) TW213900B (cs)
WO (1) WO1992017449A1 (cs)
YU (1) YU48260B (cs)
ZA (1) ZA922164B (cs)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
PL172054B1 (pl) * 1991-06-20 1997-07-31 Pfizer Sposób wytwarzania nowych pochodnych fluoroalkoksybenzyloaminowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot PL PL PL PL PL PL
EP0533280B2 (en) 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
ATE209186T1 (de) * 1992-05-18 2001-12-15 Pfizer Überbrückte azabicyclische derivate als substanz p antagonisten
AU4396193A (en) * 1992-08-04 1994-03-03 Pfizer Inc. 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
ES2164072T3 (es) * 1992-08-19 2002-02-16 Pfizer Heterociclos no aromaticos que contienen nitrogeno sustituidos con bencilamino.
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
ATE194340T1 (de) * 1992-12-10 2000-07-15 Pfizer Aminomethylen substituierte heterocyclische verbindungen und ihre verwendung alssubstanz p antagonisten
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
GB9305718D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5294744A (en) * 1993-04-20 1994-03-15 Pfizer Inc. Formylation process for aromatic aldehydes
FI955708L (fi) * 1993-05-28 1995-11-27 Pfizer Menetelmä 2-fenyyli-3-aminopiperidiinin valmistamiseksi ja erottamiseksi
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
EP0826684B1 (en) * 1995-03-27 2001-11-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Piperidine derivatives
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
PT780375E (pt) * 1995-12-21 2002-12-31 Pfizer 3-¬(benzilo substituido em 5)amino|-2-phenilpiperidinas como antagonistas da substancia p
US6329396B1 (en) 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
AU744261B2 (en) * 1997-04-24 2002-02-21 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating eating disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU737019B2 (en) * 1997-08-04 2001-08-09 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
CA2298777A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
ATE257477T1 (de) * 1999-10-18 2004-01-15 Pfizer Prod Inc Verfahren zur herstellung von zyklischen piperidinylaminomethyl-trifluoromethyl- etherderivaten
ATE387429T1 (de) 1999-11-03 2008-03-15 Amr Technology Inc Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
CN100430401C (zh) 2000-07-11 2008-11-05 Amr科技公司 新的4-苯基取代的四氢异喹啉类化合物及其治疗用途
MXPA03002694A (es) * 2000-09-26 2003-06-24 Tanabe Seiyaku Co Compuestos de 5-fenilbencilamina, procedimiento para su produccion e intermediarios para su sintesis.
WO2002028853A1 (fr) * 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant
US6911544B2 (en) 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
MXPA05005403A (es) * 2002-11-21 2005-08-03 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-amino-piperadina y metodos de fabricacion.
JP2008500382A (ja) * 2004-05-21 2008-01-10 ファイザー・プロダクツ・インク （＋）−（２ｓ，３ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンの代謝産物
JP5007226B2 (ja) 2004-07-15 2012-08-22 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリンならびにノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその利用方法
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
KR101269568B1 (ko) * 2005-07-04 2013-06-04 자난 사이텍 컴퍼니 리미티드 루테늄 착물 리간드, 루테늄 착물, 고정 루테늄 착물 촉매및 그의 제조방법과 용도
WO2007011820A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2007015588A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivative as tachykinin receptor antagonist
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
AU2008208920A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or R(-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an NK1
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
KR20100126467A (ko) 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
DK2429296T3 (en) 2009-05-12 2018-03-12 Albany Molecular Res Inc 7 - ([1,2,4,] TRIAZOLO [1,5, -A] PYRIDIN-6-YL) -4- (3,4-DICHLORPHENYL) -1,2,3,4- TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE thereof
WO2010132487A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
EP2429295B1 (en) 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
PE20121172A1 (es) 2009-10-14 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
DK2606134T3 (da) 2010-08-17 2019-07-22 Sirna Therapeutics Inc RNA-Interferens-formidlet inhibering af hepatitis-B-virus (HBV)-genekspression ved hjælp af kort interfererende nukleinsyre (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2699568A1 (en) 2011-04-21 2014-02-26 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
MX373639B (es) 2012-12-20 2020-05-04 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana.
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
CN103204768A (zh) * 2013-03-12 2013-07-17 西北大学 一种对羟基苯甲醛的合成方法
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020019247A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Xw Laboratories, Inc. Compounds as neurokinin-1 receptor antagonists and uses thereof
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033288A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2355659A (en) * 1939-12-15 1944-08-15 Hoffmann La Roche Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
US4267318A (en) * 1979-09-12 1981-05-12 G. D. Searle & Co. 1-(Diarylmethyl)-4-piperidinamine and derivatives thereof
US4680283A (en) * 1984-09-26 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Analogs of substance P and eledoisin
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
ES2093099T3 (es) * 1990-05-31 1996-12-16 Pfizer Preparacion de piperidinas sustituidas.

Also Published As

Publication number Publication date
FI934186A0 (fi) 1993-09-24
AU647592B2 (en) 1994-03-24
EG19976A (en) 1997-01-30
NO933413D0 (no) 1993-09-24
CA2106200C (en) 1996-11-19
KR0145432B1 (ko) 1998-07-15
SK284185B6 (sk) 2004-10-05
YU48260B (sh) 1997-09-30
NO933413L (no) 1993-09-24
EP0581777A1 (en) 1994-02-09
RU2105001C1 (ru) 1998-02-20
CZ289960B6 (cs) 2002-05-15
US5686615A (en) 1997-11-11
CN1038932C (zh) 1998-07-01
IL101328A (en) 2000-10-31
PL169993B1 (pl) 1996-09-30
BR9205807A (pt) 1994-06-28
CN1065264A (zh) 1992-10-14
CZ293954B6 (cs) 2004-08-18
SK367292A3 (en) 2000-12-11
CA2106200A1 (en) 1992-09-27
JPH06502182A (ja) 1994-03-10
ZA922164B (en) 1993-09-27
IL137021A0 (en) 2001-06-14
HU9302709D0 (en) 1993-12-28
IL101328A0 (en) 1992-11-15
NZ242116A (en) 1995-10-26
TW213900B (cs) 1993-10-01
AU1244892A (en) 1992-11-02
FI934186L (fi) 1993-09-24
JPH0794440B2 (ja) 1995-10-11
YU29892A (sh) 1994-12-28
MX9201315A (es) 1992-10-01
FI106199B (fi) 2000-12-15
NO180484B (no) 1997-01-20
PT100282A (pt) 1993-06-30
NO180484C (no) 1997-04-30
SK284565B6 (sk) 2005-06-02
WO1992017449A1 (en) 1992-10-15
CZ367292A3 (en) 1993-09-15
MY110886A (en) 1999-06-30
HUT67276A (en) 1995-03-28
IE920939A1 (en) 1992-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293955B6 (cs) Postup přípravy substituovaných piperidinů
CA2111461C (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
FI114096B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aminopiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita
US5554627A (en) Tachykinin antagonists
US6812236B2 (en) Compounds useful in therapy
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
DE69030134T2 (de) 2-Piperidino-1-alkanol-Derivate als antiischemische Wirkstoffe
JPH06506473A (ja) 窒素含有複素環化合物のフルオロアルコキシベンジルアミノ誘導体
EP0363963A1 (en) Piperidinyl benzimidazoles as antihistamines
EP0374801A2 (en) Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids
JPS5916875A (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法
CA2088490A1 (en) 3-substituted piperidine derivatives
US5332817A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
CA2129771C (en) Phenylalkanolamine derivatives
CZ130094A3 (en) Process for preparing substituted piperidines and novel intermediates of such process
EP1560825A1 (fr) Nouveaux derives de 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FI97541C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-difenyylialkyylialkoksisubstituoitujen 3-piperidiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090114