PL169993B1 - Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL169993B1 PL169993B1 PL92301110A PL30111092A PL169993B1 PL 169993 B1 PL169993 B1 PL 169993B1 PL 92301110 A PL92301110 A PL 92301110A PL 30111092 A PL30111092 A PL 30111092A PL 169993 B1 PL169993 B1 PL 169993B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- alkyl
- found
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
- C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych piperydyn.
Podstawione piperydyny wytwarzane sposobem według wynalazku są antagonistami receptora substancji P i dlatego są użyteczne w leczeniu chorób wywołanych nadmiarem substancji P.
Substancja P jest występującym w przyrodzie undakapeptydem należącym do peptydów z rodziny tachykininy, która została tak nazwana ze względu na szybkie działanie stymulujące wywierane na tkankę mięśni gładkich. Bardziej szczegółowo, substancja P jest aktywnym farmakologicznie neuropeptydem, który jest produkowany przez ssaki (pierwotnie została wydzielona z jelita), i o charakterystycznej sekwencji aminokwasowej, przedstawionej przez D. F. Vebera i wsp.
w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4,680,286.
Szeroki udział tachykinin w patofizjologii wielu chorób został wystarczająco udokumentowany. Na przykład substancja P, jak wykazano, uczestniczy w przenoszeniu bólu lub migreny
169 993
Ί [patrz B. E. B. Sandberg i wsp., Journal of Medicinal Chemistry, tom 25, str. 1009 (1982)], jak również w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak niepokój i schizofrenia, w chorobach układu oddechowego i chorobach zapalnych, takich jak odpowiednio astma i gościec stawowy postępujący, w chorobach reumatycznych, takich jak zapalenie tkanki łącznej i w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych oraz chorobach przewodu pokarmowego, takich jak wrzodziejące zapalenie jelita i choroba Crohna itd. (patrz D. Regoli w „Trends in Cluster Headache“, wydany przez F. Sicuteri i wsp., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85-95).
Kilka spośród podstawionych piperydyn, które mogą być wytwarzane sposobem według wynalazku, jest zastrzeżonych w zgłoszeniach patentowych WO 91/09844 i Wo 98/00331, w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 5,232,929 i 5,364,943.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania podstawionych piperydyn o wzorze I
Wzór I w którym R1 jest arylem wybranym z indanylu, fenylu i naftylu; heteroarylem wybranym z tienylu, furylu, pirydylu i chinolilu; i cykloalkilem mającym 3 do 7 atomów węgla, w którym jeden ze wspomnianych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony azotem, tlenem lub siarką; w których każda ze wspomnianych grup arylowych i heteroarylowych może ewentualnie być podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, a wspomniany (Ca-Cz)cykloalkil może ewentualnie być podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, wspomniane podstawniki będą niezależnie wybrane z chloru, fluoru, bromu, jodu, grupy nitrowej, (C1-C10)alkilu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 grup fluorowych, (CvCw)alkoksylu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 grup fluorowych,
II aminowych, (C1-C1o)alkilo-S-, (C1-Cw)alkilo-S-, (C1-C1o)alkilo-SO2-, fenylowych, fenoksylowych, (C1-Cw)alkilo-SO2NH-, (C1-Cw)alkilo-SO2NH-(C1-C1o)alkilowych-, (C1-Cw)alkiloaminodi(C1-C10)alkilowych-, cyjanowych, hydroksylowych, cykloalkiloksylowych mających 3 do 7 atomów węgla, (C1-C6)alkiloamoniowych, (C1-C6)dialkiloaminowych, ? i
HCNH- i (C1-C10)alkilo-C-NH-, w których atomy azotu wspomnianych grup aminowej i (C1Cejalkiloaminowej mogą być ewentualnie chronione odpowiednią grupą ochronną; a R2 jest tienylem, benzhydrylem, naftylem lub fenylem ewentualnie podstawionym od 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z chloru, bromu, fluoru, jodu, cykloalkoksylu mającego 3 do 7 atomów węgla, (C1-C1o)alkilu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 grup fluorowych i (C1-C10)alkoksylowych ewentualnie podstawionych od 1 do 3 grup fluorowych, który polega na reakcji związku o wzorze IV
U\\NH2 ''R2
Wzór IV
169 993 w którym R2 ma znaczenie podane wyżej, ze związkiem o wzorze R1CHO, w którym R1 ma znaczenie podane wyżej, w obecności czynnika redukującego, albo na reakcji związku o wzorze IV, w którym R2 ma znaczenie podane wyżej, ze związkiem o wzorze R1CHO, w którym R1 ma znaczenie podane wyżej, w obecności czynnika suszącego lub z zastosowaniem specjalnego aparatu do usuwania azeotropowego wytworzonej wody, w celu wytworzenia iminy o wzorze
w którym R1 i R2 mają znaczenie podane wyżej, a następnie reakcji tej iminy z czynnikiem redukującym w celu wytworzenia związku o wzorze I.
Używane tu określenie „chlorowco dotyczy chloru, bromu, fluoru lub jodu.
Związki o wzorze I mają centra chiralności i dlatego istnieją w różnych formach enancjomerycznych. Wzór I obejmuje wszystkie izomery optyczne takich związków i ich mieszaniny.
Stosowany w sposobie według wynalazku związek o wzorze IV, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, otrzymuje się przez redukcję związku o wzorze II
Wzór II w którym R2 ma znaczenie podane wyżej, albo przez reakcję związku o wzorze III
Wzór III z wodorem w obecności katalizatora zawierającego metal.
Sposób według wynalazku jest zilustrowany w następujących schematach reakcji. Z wyjątkiem przypadków, w których wskazano inaczej, w schemacie reakcji i poniższej dyskusji, wzory I, II, III i IV i podstawniki R1, R2 mają wyżej podane znaczenie.
169 993
Λ'
ΝΗο i-
IV
Η
Reakcję związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze R1 CHO w celu otrzymania związku o wzorze I prowadzi się zwykle w obecności czynnika redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, trójacetoksyborowodorek sodu, borowodorek sodu, wodór i katalizator metalowy, cynk i kwas chlorowodorowy lub kwas mrówkowy w temperaturze od 'około -60°C do około 50°C. Odpowiednimi, obojętnymi wobec reakcji rozpuszczalnikami są dla tej reakcji niższe alkohole (np. metanol, etanol i izopropanol), kwas octowy i tetrahydrofuran (THF). Korzystnie rozpuszczalnikiem jest kwas octowy, temperatura około 25°C, a czynnikiem redukującym jest trójacetoksyborowodorek sodu. Ta reakcja postępuje dając materiał, w którym następuje dodanie łańcucha bocznego CH2R1 w grupie 3-aminowej, a izomer o wzorze I jest jedynym wyodrębnionym produktem.
Alternatywnie, reakcja związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze R1CHO może być prowadzona w obecności czynnika suszącego lub z zastosowaniem aparatu pozwalającego na usuwanie azeotropowe wytwarzanej wody, w celu wytworzenia iminy o wzorze
169 993
która jest następnie poddawana reakcji z czynnikiem redukującym, jak opisano wyżej, korzystnie z trójacetoksyborowodorkiem sodu, w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Wytwarzanie iminy jest zwykle prowadzone w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak benzen, ksylen lub toluen, korzystnie toluen, w temperaturze od około 25°C do około 110°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Odpowiednie układy czynniki suszące/rozpuszczalnik obejmują czterochlorek tytanu/dwuchlorometan, izopropanolan tytanu/dwuchlorometan i sita molekularne/THF. Korzystny jest czterochlorek tytanu/dwuchlorometan.
Redukcja pirydyny o wzorze II w celu otrzymania odpowiedniej piperydyny o wzorze IV jest zwykle dokonywana z użyciem albo sodu w alkoholu, wodorku litowo glinowego/trójchlorku glinu, redukcji elektrolitycznej lub wodorem w obecności katalizatora zawierającego metal. Redukcja sodem jest zwykle prowadzona we wrzącym alkoholu, korzystnie butanolu, w temperaturze od około 20°C do zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w około 120°C. Redukcja wodorkiem litowo-glinowym/trójchlorkiem glinu jest zwykle prowadzona w eterze, THF lub dwumetoksyetame, korzystnie w eterze, w temperaturze od około 25°C do około 100°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Redukcja elektrolityczna jest prowadzona korzystnie w temperaturze pokojowej, ale również odpowiednie są temperatury od około 10°C do około 60°C.
Uwodornienie w obecności katalizatora zawierającego metal jest korzystną metodą redukcji. Odpowiednie katalizatory uwodornienia obejmują pallad, platynę, nikiel, tlenek platyny i rod. Korzystnym katalizatorem uwodornienia jest platyna na węglu. Temperatura reakcji może zawierać się w zakresie od około 10°C do około 50°C, przy czym około 25°C jest korzystne. Uwodornienie jest zwykle prowadzone pod ciśnieniem od około 1470 do około 3920 kPa, korzystnie pod ciśnieniem około 2940 kPa w odpowiednim, obojętnym rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy lub niższy alkohol, korzystnie metanol, z około stechiometryczną ilością obecnego chlorowodoru. Jeżeli redukcję prowadzi się przez uwodornienie w obecności katalizatora zawierającego metal, jest wyodrębniany wyłącznie materiał o konfiguracji cis i pierścień pirydyny jest redukowany selektywnie w przeciwieństwie do pierścienia 2-fenylowego.
Wytwarzanie związków o wzorze IV z odpowiednich związków o wzorze III jest przeprowadzane, jak wskazano wyżej, przez traktowanie związków o wzorze III wodorem w obecności katalizatora zawierającego metal, takiego jak platyna lub pallad. Zwykle reakcja jest prowadzona w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak kwas octowy lub niższy alkohol, w temperaturze od około 0°C do około 50°C. Alternatywnie, związki o wzorze III mogą być traktowane rozpuszczającym się metalem, takim jak lit lub sód w amoniaku, w temperaturze od około -30°C do około -78°C, albo solą mrówczanową w obecności palladu lub cykloheksanem w obecności palladu. Korzystnie związki o wzorze III traktuje się wodorem w obecności palladu na węglu w mieszaninie metanol/etanol w wodzie lub kwasie chlorowodorowym zawierającym metanol/etanol w temperaturze około 25°C. Jeżeli związki o wzorze III są traktowane wodorem w obecności katalizatora zawierającego metal, to jedynymi wyodrębnionymi produktami są pożądane związki o wzorze IV. Nie zauważono żadnych produktów pochodzących z rozszczepienia alternatywnej pozycji benzylowej pierścienia piperydyny (czyli wiązania pomiędzy azotem w pozycji 1 i węglem w pozycji 2).
Wyjściowy materiał o wzorze R1CHO używany w reakcji jest albo dostępny w handlu albo możliwy do uzyskania przez prowadzenie standardowej transformacji, dobrze znanej fachowcom w tej dziedzinie.
W każdej z powyższych reakcji, w której jedną pochodną piperydyny przekształca się w inną pochodną piperydyny (czyli III — IV i IV — I), absolutna stereochemia wokół węgli w pozycjach 2
169 993 i 3 pierścienia piperydyny jest zabezpieczona. Dlatego też w każdej takiej reakcji można otrzymać mieszaninę racemiczną lub czysty enancjomer przez zastosowanie odpowiedniego materiału wyjściowego mającego taką samą stereochemię.
Rozdzielanie mieszaniny racemicznej związku o wzorze I w celu otrzymania enancjomeru (+) tego związku jest zwykle prowadzone z użyciem metanolu, etanolu lub izopropanolu, korzystnie izopropanolu, jako organicznego rozpuszczalnika obojętnego wobec reakcji. Korzystnie rozdzielanie jest prowadzone przez połączenie mieszaniny racemicznej związku o wzorze I i kwasu (R)-(-)-migdałowego w izopropanolu i mieszanie tej mieszaniny w celu utworzenia osadu wzbogaconej optycznie soli kwasu migdałowego. Wzbogacony optycznie osad rekrystalizuje się następnie dwukrotnie z izopropanolu, po czym rekrystalizowany osad przekształca się w wolną zasadę czystego optycznie związku o wzorze I przez podział tego osadu pomiędzy dichlorometan i wodną zasadę, taką jak wodorotlenek sodu, wodorowęglan sodu i wodorowęglan potasu, korzystnie wodorotlenek sodu, albo przez mieszanie alkoholowego roztworu soli z zasadową żywicą jonowymienną. Wolną zasadę, którą rozpuszcza się w chlorku metylenu, można następnie przekształcić w odpowiednią sól chlorowodorową. Wyodrębnianie migdalanu może być prowadzone w temperaturach od około o°C do około 4o°C. Korzystna jest temperatura około 25°C.
W każdej z omawianych lub ilustrowanych wyżej reakcji ciśnienie nie jest krytyczne, o ile nie zaznaczono inaczej. Ciśnienia od około 48o do około 48oo kPa są zwykle dopuszczalne, a ciśnienie otoczenia, czyli około 98o kPa jest korzystne ze względu na wygodę.
Związki o wzorze I i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole wykazują aktywność antagonistyczną wobec receptora substancji P i dlatego są cenne w leczeniu i profilaktyce szerokiej gamy stanów klinicznych, których leczenie lub profilaktyka są wywoływane lub ułatwiane przez spadek przenoszenia nerwowego za pośrednictwem substancji P. Takie stany obejmują choroby zapalne (np. zapalenie stawów, łuszczyca, astma i zapalenie jelita grubego), niepokój, depresję lub zaburzenia nastroju, zapalenie okrężnicy, psychozę, ból, alergie, takie jak egzema i zapalenie śluzówki nosa, przewlekła, zaporowa choroba układu powietrznego, choroby nadwrażliwości, takie jak sumak jadowity, choroby naczynioskurczowe, takie jak dusznica bolesna i choroba Reynauda, choroby tkanki łącznej i kolagenu, takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna, odruch dystrofii współczulnej, taki jak zespół barku/ręki, uzależnienia, takie jak alkoholizm, stres pochodzący od chorób somatycznych, neuropatia obwodowa, choroby neuropatologiczne, takie jak choroba Alzheimera, demencja związana z AIDS, neuropatia cukrzycowa i stwardnienie rozsiane, choroby związane z podwyższenie lub spadkiem odporności, takie jak toczeń trzewny narządowy i choroby reumatyczne, takie jak zapalenie tkanki łącznej. Tak więc związki te są łatwe do przystosowania do użytku terapeutycznego jako antagonisty receptora substancji P do zwalczania i/lub leczenia dowolnego z podanych poprzednio stanów klinicznych u ssaków, w tym u ludzi.
Związki o wzorze I i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole mogą być podawane drogą albo doustną, pozajelitową lub zewnętrzną. Na ogół związki te są najkorzystniej podawane w dawkach zawartych w zakresie od około 5.o mg do około i5oo mg dziennie, chociaż odstępstwa będą niezbędnie zdarzały się w zależności od ciężaru ciała i stanu leczonego pacjenta i wybranej, konkretnej drogi podawania. Jednak poziom dawkowania, który jest zawarty w zakresie od około o,o7 mg do około 2i mg na kg wagi ciała dziennie, jest najkorzystniej stosowany.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku, przy czym przykłady I, III i XXIV dotyczą wytwarzania wyjściowej aminopiperydyny.
Jak wskazano wyżej, wyjściowe aldehydy używane w reakcji są albo dostępne w handlu albo mogą być otrzymane przez prowadzenie standardowej transformacji, dobrze znanej fachowcom, z dostępnych w handlu materiałów. Poniższa tabela wskazuje jak zostały otrzymane aldehydy o wzorze RiCHO używane w przykładach. Standardowe transformacje używane do wytworzenia tych aldehydów są identyfikowane jedną lub kilkoma małymi literami w kolumnie zatytułowanej „sekwencja reakcji w tabeli. Litery używane w celu zidentyfikowania takich transformacji wyjaśniono w kluczu następującym po tabeli.
i2
169 993
Tabela
Wytwarzanie R1CHO
R1 Materiał wyjściowy Sekwencja reakcji i 2 3
2.5- Zimstoksyfseyl
4.5- Zlfluoro-2-metofenyl
2-chloro-5-fluorofenyl
2-stokjyfseyl
2-hydroksyfsnyl
3.5- difluoro-2-ylsfenyl
2- chloro-6-fluorofenyl
5-chloro-2-mstokjyfenyl
3- fluoro-2-metoksyfenyl
5-chloro-3-fluoro2- mstokjyfeyyl
3- chloro-5-fluoro2-metokjyfeyyl
3.5- Zichloro-2-metoksyfenyl
4- mstokjyfseyl
2-tienyl
2- mstokjyfsnyl
3- tienyl
2.5- dif^'uorofenyl
2.4- Zimstoksyfeeyl
2.4- Zichloro-6-mstoksyfenyl
2.6- Zichloro-4-msksyfenyl
3.4- Zichloro-2-metoksyfenyl
2,3-Zimstokjyfsnyl
5- bromo-2-mstoksy3-mstylofsyyl 2-cyklopsetylokjyfenyl
2-cyklopsntyloksy5-metokjyfeyyl
5-IIIrz.-butylo2-metokjyfeyyl
5-s-butylo-2-metoksyfenyl
5-fluoro-2-mstoksyfenyl
2-acstnmiZofseyl
2-metoksyfenyl
5-lzopropylo-2-mstoksyfenyl
5-e-propylo-2-mstoksyfenyl
3,4-difluoro-metoksybenzen
2,4-Zifluoro-mstoksybenzen
4-chloro-mstokjybsezen
3-fluoro-2-hyZrokjybenzaldehyd
4-chloro-2-fluorofsnol
2-chloro-4-fluorometokjybsyzsn
2,4-dichloro-mstoksybenzen
3.5- dichloro-mstoksybenzen
3.5- Zichloro-mstoksybenzen
2,3-dichloro-mstoksybenzen
2-mstylo-mstokjybenzen
2-hydrokjybsyzaldehyd
2-hyZroksy-5-mstokjybsyznlZehyZ
4-IIIrz.-butylofenol
4-j-butylofeyol
4-fluoro-mstokjybenzen
2-aminobsnzalZehyd
4-izopropylo-mstokjybsyzse
4-e-propylofseol dostępny w handlu a dostępny w handlu dostępny w handlu dostępny w handlu a dostępny w handlu a
b b, a a
a dostępny w handlu dostępny w handlu dostępny w handlu dostępny w handlu dostępny w handlu dostępny w handlu a a
a dostępny w handlu c, a d
z e, a e, a a
f dostępny w handlu a e, a
169 993
4,5-dimetylo-2-metoksyfenyl
5-heptylo-2-metotoksyfenyl
2-heptyloksy-5-metoksyfenyl
5-heptyloksy-2-metoksyfenyl
2-(2,2,2-trifluoroetoksy)fenyl chinolinyl-8
5-hydroksy-2-metoksyfenyl
2-metoksy-5-fenylofenyl
4- amino-5-chloro2-metoksyfenyl
2-hydroksy-5-trifluoroetoksyfenyl
5- IIlrz.-butylo2- hydroksyfenyl
3- tnfluorometoksyfenyl
5-chloro-2-(2,2,2trifluoroetoksy) fenyl
5-karbometoksy-2metoksyfenyl
5-IIIrz.-butylo-2trifluorometoksyfenyl
5-n-butylo-2-metoksyfenyl
2-etoksy-5-trifluorometoksyfenyl
2-metoksy-5-fenoksyfenyl
5-etylo-2-metoksyfenyl
2-difluorometoksy5-trifluorometoksyfenyl
5-izopropylo-2(2,2,2-tnfluoroetoksy)fenyl
2-izopropoksy-5trifluorometoksyfenyl c j:_____
D-U11HC UJ IdllllliM2-metoksyfenyl
5-IIIrz.-butylo2-difluorometoksyfenyl
3,4-dimetylofenol
4-heptylofenol
4-heptyloksyfenol
4-heptyloksyfenol
3- chlorobenzonitryl
8-metylochinolina
4- metoksyfenol
4-fenylofenol kwas 4-amino-5-chloro-2-metoksybenzo esowy
2-metoksy-5-trifluorometoksybenzaldehyd
4-IIIrz.-butylofenol
2,6-dichlorobenzonitryl
5-karbometoksy-2-hydroksybenzaldehyd trifluorometoksybenzen
4-n-butylofenol
4-trifluorometoksyfenol
4-fenoksyfenol
4-etyło-metoksybenzen
2-hydroksy-5-trifluorometoksybenzaldehyd
4-izopropylojodobenzen
4- trifluorometoksyfenol
5- a ni iπο-2-hyd roksybenzaldehyd 4-IIIrz.-butylofenol e, a e, a e, a e, a g, h i
a e, a j
k a
dostępny w handlu g, h e
1, m e, a n, a e, a a
P g, a q> a e, r a, p
169 993
1 | 2 | 3 |
2-metoksy-5-(N- | kwas 5-aiuiiio-2- | s |
metylosulfonami- | hydroksybenzo- | |
do)fenyl | esowy | |
5-metylomerka- | 4-metylotiofenol | e, a |
pto-2-metoksy- fenyl 2-metoksy-5-mety- | 2-metoksy-5-(N-me- | t |
loaminometylofe- | tylokarbonamido)- | |
nyl | benzaldehyd | |
2-metoksy-5-mety- | 5-metylomerkapto- | u |
sulfoksyfenyl | 2-metoksybenzalde- | |
2-metoksy-5-mety- | hyd 5-metylomerkapto- | u |
losulfonylofenyl | 2-metoksybenzal- | |
2,5-bis(difluoro- | dehyd 2,5-dihydroksy- | P |
metoksy)fenyl | benzaldehyd | |
2-difluorometoksy- | 5-amino-2-hydro- | r, P |
5-dimetyloamino- | ksybenzaldehyd | |
fenyl 2-difluorometo- | 4-izopropylofe- | a, p |
ksy-5-izopropy- | nol | |
lofenyl 2-difluorometo- | 4-metylotiofenol | e, m, k, p |
ksy-5-metylo- tiofenyl 2-difluorometo- | 2-hydroksy-5-ni- | P |
ksy-5-nitrofenyl | trobenzaldehyd | |
5-dimetyloamino- | 2-chloro-5-nitro- | g, r, h |
2-(2,2,2-triflu- | benzomtryl | |
oroetoksy)fenyl 5-acetoamido-2-(2, | 5-nitro-2-(2,2,2- | v, f, h |
2,2-trifluoroeto- | trifluoroetoksy)- | |
ksy)fenyl | benzonitryl | |
2-difluorometo- | 4-etylo-metoksyben- | a, k, p |
ksy-5-etylofenyl | zen | |
5-chloro-2-diflu- | 5-chloro-2-hydroksy- | P |
orometoksyfenyl | benzaldehyd | |
2-trifluorometo- | — | dostępny w handlu |
ksyfenol 2-metoksy-5-triflu- | 4-trifluorometoksy- | e, a |
orometoksyfenyl | fenol |
x Reagenty do wytwarzania R1CHO znanymi sposobami
a) CkCHOCHa, TlCL,
b) siarczan dwumetylu
c) Br2/HOAc
d) bromek cyklopentylu
e) jodek metylu
f) chlorek acetylu
g) NaOCH2CFa
h) nikiel Raneya, HCO2H
1) SeO2
j) 1)karbonylodumidazol,
2) N,O-dimetylohydroksylamina,
3) wodorek duzobutyloglinowy
k) BBra
l) chlorek IIIrz.-butylu/AlCl3
m) CbCHOCH 3/'AlCl3
n) jodek etylu
p) CIFzCH
q) bromek 'iopropylu
r) Hs, PcPC, HCHO
s) 1) metanol/HCl,
2) chlorek rndylsulfonylu, 32jcxiek metyl·,,
4) wodorek dllzobutylogllnowy,
5) ΜηΟϊ tt kobbrowodorkowon^i^ylk^^Kirzzl^i^wy
u) kwas monoperoksffalowy, sześciowodna sól magnezowa
v) Hz-Pd/BaSO)
169 993
Przykład I.
A. (+ )-(2S,3S)-3-Amino-2-fenylopiperydyna.
W butli umieszczono 9g 10% palladu na węglu, 180 ml metanolu, 275 ml etanolu, 6,5 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i 9g chlorowodorowej soli (2S, 3S)-3-(2-metok'syhen7.yloamino)-2-fenylopiperydyny. Mieszaninę wstrząsano w atmosferze wodoru (275 kPa) przez noc, dodano do układu dalszą porcję 9 g dodatkowego katalizatora i mieszaninę wstrząsano w atmosferze wodoru przez 1 dzień. Mieszaninę rozcieńczono wodą (250 ml), przesączono przez ziemię okrzemkową (znak handlowy Celite) i Celite dobrze zwilżono wodą. Przesącz odparowano do objętości około 600-700 ml, zalkalizowano stężonym, wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano chloroformem, a wyciągi chloro-formowe osuszono (siarczan sodu) i zatężono w celu otrzymania 4,4 g tytułowego związku jako bezbarwnego oleju.
[a]D (sól HCl)= +62,8° [c = 0,46, metanol CH3OH)].
1H NMR (CDCl3) <51,6 8(m,4H), 7 2(m1 lH),2,94(7zerokis11Η),3,16(πι 114),3,80¼ 1H, J = 3), 7,24 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C11H16N2: 176, 1310. Znaleziono: 176, 1309. Obliczono dla C11H1lN2·2HCl·l/3H2O :C 51,78, H 7,36, N 10,98. Znaleziono: C 51,46, H 7,27, N 10,77.
B) ( + )-(2S,i^!5)-^;^--(^,i^--^ii^e: toksybenryloaminoj^-feny lopiperydyna
W atmosferze azotu, w okrągłodennej kolbie umieszczono 600 mg (3,4 mmoli) ( + )-(2S,3S)-3amino^-fenylopiperydyny, 8 ml kwasu octowego i 622 mg (3,7 mmoli) 2,5-dimetoksybtnzaldehydu i mieszaninę tę mieszano przez 30 minut. Do układu dodano 1,58 g (7,5 mmoli) triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono, zalkalizowano 1M wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Wyciągi w chlorku metylenu przemyto wodą i ekstrahowano 1M wodnym roztworem kwasu solnego. Wyciągi w kwasie solnym zalkalizowano 1M wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Wyciągi w chlorku metylenu osuszono (siarczan sodu) i zatężono do otrzymania 528 mg bezbarwnego oleju. Olej ten rozpuszczono w chlorku metylenu i do roztworu dodano eter nasycony chlorowodorem. Otrzymane białe ciało stałe zebrano przez odsączenie i mieszano 2 godziny w temperaturze 60°C w izopropanolu. Filtracja dała 414 mg tytułowego związku jako chlorowodorku. Dodatkowy materiał (400 mg) otrzymano przez ekstrakcję początkowo zasadowej warstwy dodatkowym chlorkiem metylenu, osuszono (siarczan sodu) i zatężono.
[a]D (sól HCl)= +60,5° [c = 0,58, metanol CH3OH)].
1H NMR (CDCI3) δ 1,38 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J = 18), 3,44 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J = 18), 3,72 (s, 3H), 3,88 (d, 1H, J = 3), 6,62 (m, 3H), 7,24 (m, 5H).
Widmo masowe: m/z 326 (główne).
Obliczono dla C20H26N2O2 · 2HC1 · 0,25H20: C 59,48, H 7,11, N 6,93. Znaleziono: C 59,33, H 6,91, N 7,23.
Tytułowe związki z przykładów II - LXXIX otrzymano albo z ( + )-(2S,3S)-3-amino-2fenylopiperydynyny albo z odpowiedniego racematu przez zastosowanie odpowiedniego aldehydu i użycie podobnego postępowania do podanego w przykładzie I.
Przykład II. cis-3-Amino-2-fenylopiperydyna.
W butli umieszczono 2,56 g (15,6 mmola) 3-amino-2-fenylopirydyny, 10,6 g 5% platyny/węglu i 106 ml 1,5 M HCl w metanolu. Mieszaninę wstrząsano w atmosferze (około 275 kPa) wodoru przez 2,5 godziny. Do układu dodano wodę, mieszaninę przesączono przez podkładkę z ziemi okrzemkowej i podkładkę tę przemyto około 700 ml wody. Przesącz zalkaliz.owano stałym wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano dwiema porcjami dichlorometanu. Połączone frakcje organiczne przemyto wodą, osuszono (siarczan sodu) i zatężono w odparowywaczu obrotowym, otrzymując
2,4 g tytułowego związku jako żółtego oleju.
Obliczono dla C11H16N2O · 0,25H2O: C 73,08, H 9,20, N 15,89. Znaleziono: C 72,80, H 9,46, N 15,84.
cisU^S-DiUuoro^-metoksybenzyloamino^-fenylopiperydyna.
1H NMR (CDCl3) δ 1,30 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,44 (d, 1H, J = 14), 3,82 (d, 1H, J = 3), 6,38 (dd, 1H, J = 6,12), 6,66 (dd, 1H, J = 8, 10), 7,16 (m, 5H).
169 993
HRMS Obliczono dla C19H22N2F2O: 332, 1697. Znaleziono: 332, i698.
Obliczono dla Ci9H22N2OF2-2HCl-o,85H2o: C 54,25, H 6,15, N 6,66. Znaleziono:
C 54,26, H 5,84, N 6,94.
Przykład III. cis-3-(2-Chloro-4-fluorobenzyloamino)-2-fenylopiperydyna.
HNMR(CDCla)<5 i,44(m, 1H),2,o6(m, iH), 2,78(m,2H),3,24(m, iH), 3,40(d, iH, J = i2),
3,58 (d, 1H, J = 12), 3,88 (d, iH, J = 3), 6,75 (m, iH), 6,92 (m, 2H), 7,26 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C18H20N2 35ClF: 318, i294. Znaleziono: 318, 128o.
Przykład IV. cis-3-(2-Etoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyna.
HNMR(CDCla)δ 1,10(t,3H, J = 5), i,40(m, iH), 1,62(m, iH), 1,90(m, 1H),2,i4(m, iH),
2,8o (m, 2H), 3,27 (m, iH), 3,38 (d, iH, J = i5), 3,96 (m, 3H), 3,86 (d, iH, J=2), 6,64 (d, iH, J=8), 6,78 (t, iH, J = 6), 6,94 (d, iH, J = 6), 7,i2 (t, iH, J = 8), 7,24 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C20H26N2O: 3io, 2o4i. Znaleziono: 3io, 2o45.
PrzykładV. cis-3-(2-Hydroksybenzyloamino')-2-fenylopiperydyna.
iH NMR (CDCls) δ 1,62(m, 3H), 2,io(m, iH), 2,79 (m, iH), 2,92 (m, iH), 3,2o (m, iH), 3,48 (s, 2H), 3,82 (d, iH, J=2), 6,72 (m, 3H), 7,o8 (m, iH), 7,36 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C18H22N2O: 282, i732. Znaleziono: 282, 1724.
Obliczono dla O8H22N2O-2HC.l-2H2O: C 55,26, H 7,2o, N 7,16. Znaleziono: C 55,13,
H 7,12, N 6,84.
Przykład VI. cis-3-(3,5-Difluoro-2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyna. iH NMR (CDCls) δ i,45 (m, iH), i,64 (m, iH), 1,86 (m, iH),2,o8 (m, 1H),2,8o(m,2H), 3,24 (m, iH), 3,44 (d, iH, J=15), 3,54 (d, iH, J=15), 3,68 (s, 3H), 3,9o (d, iH, J = 3), 6,57 (dd, iH, J = 8, 9), 6,69 (dd, iH, J = 9,i2), 7,28 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C19H22N2OF2: 332, i698. Znaleziono: 332, i7oo.
Obliczono dla Ci>H22N2OF2-2HCl: C 56,3o, H 5,97, N 6,92 . Znaleziono: C 56,17, H 5,84, N 6,59.
Przykład VII. cis-3-(2-ChlorO-6-fluorobenzyloamino)-2-fenyiopiperydyna.
iH NMR (CDCla) <5 Oblizoooo daa C19H22N2OF2·2HCl: C 56,3o, H 5,97, N 6,92. 1,4 (m,
1H), 1,66 (m, 1H), 1,9o (m, iH), 2,15 (m, iH), 2,78 (m, 2H), 3,26 (m, iH), 3,68 (d, 2H, J = 18), 3,72 (d, iH, J= 18), 6,82 (m, iH), 7,o4 (m, 2H), 7,22 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C18H20N2CIF -2^1-2/3H2O:C 53,56, H 5,83, N 6,95. Znaleziono:
C 53,63, H 5,53, N 6,83.
Przykład VIII. (2S,3S}-3-(5-Chloro-2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyna. Temperatura topnienia 275-277°C (sól HCl).
iH NMR (CDCi3) δ i,4o (m, iH), 1,6o (m, iH), i,9o (m, iH), 2,o8 (m, iH), 2,79 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,36 (d, iH, J = i5), 3,45 (s, 3H), 3,6o (d, iH, J = 15), 3,88 (d, iH, J = 3), 6,56 (d, iH, J = 8), 6,92 (d, iH, J = 3), 7,o6 (dd, iH, J = 3,8), 7,28 (m, 5H).
Widmo masowe: m/z 33o (główna).
Przykład IX. cis-3-(5-Chloro-2-metoksybeozyloamioo)-2-fenylopiperydyna. iHNMR (CDCia)<5 i,37 (m, iH), i,56 (m, 1H), i,86(m, iH),2,o6(m, iH),2,76(m, 2H), 3,23 (m, iH), 3,32 (d, 1H,J=15), 3,42 (s, 3H), 3,58 (d, 1H, J = 15), 3,85 (d, iH, J = 3), 6,54 (d, iH, J = 8), 6,9o (d, 1H, J = 3), 7,o4 (dd, iH, J = 3, 8), 7,24 (m, 5H).
Przykład X. cis-a-(2,5-Dimetoksybenzyloamioo)-2-fenylopiperydyoa.
Temperatura topnienia 25o-252°C (sól HCi).
iH NMR (CDCb) δ 1,28-1,4o (m, 1H), 1,48-1,92 (m,2H), 2,o2-2,14 (m, 1H), 2,66-2,8o (m,2H),
3,14-3,24 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J= 18), 3,38 (s, 3H), 3,56 (d, 1H, J= 18), 3,66 (s, 3H), 3,83 (d, 1H, J = 3), 6,48-6,62 (m, 3H), 7,io-7,26 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C20H26N2O2: 326, 1995. Znaleziono: 326, i959.
Analiza. Obliczono dla C2oH26N2O2-2HCl-0,aH2O: C 59,34, H 7,12, N 6,92. Znaleziono:
C 59,33, H 6,96, N 6,76.
Przykład XI. cis-3-(5-Fluoro-2-metoksybeozyloamioo)-2-feoylopiperydyoa.
Temperatury topnienia 27o-272°C (sól HCl).
HRMS Obliczono dla C19H23FN2O: 314, 179i. Znaleziono: 314, 1766.
Analiza. Obliczono dla C19H23FN2O - 2HCl· 0,5H2O:C 57,58, H 6,61, N 7,o7. Znaleziono:
C 57,35, H 6,36, N 7,o3.
169 993 17
1H NMR (CDCls) δ 1,30-1,42 (m, 1H), 1,48-2,12 (m, 3H), 2,64-2,82 (m, 2H), 3,12-3,26 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 12), 3,42 (s, 3H),3,56(d, 1H, J = 12), 3,84 (d, 1H, J = 3), 6,53 (dd, 1H, J = 5, 10), 6,64 (dd, 1H, J = 3,8), 6,70-6,80 (m, 1H), 7,12-7,40 (m, 5H).
Przykład XII. cis-2-Fenylo-3-[2-(propyloksy-2)benzyloamino]piDerydyna.
1H NMR(CDCla) δ 1,00 (m, 6 H), 1,30 (m 1H), 1,70(m', 2H), 2,10 (^, 1H),2,72(m,2H),3,18 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,80 (br, s, 1H), 4,06 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C 21H 2sN 2O: 324, 2197. Znaleziono: 324, 2180.
Obliczono dla C21H20N2O · 2HCl · 1,66H^^:C 59,02, H 7,85, N 6,55. Znaleziono: C 59,07, H 7,77, N 6,69.
Przykład XIII. cis-3-(3-Fluoro-2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyna.
1H NMR (CDCl3) δ 1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 6,80 (m, 3H), 7,26 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C19H23FN2O: 314, 1794. Znaleziono: 314, 1768.
Obliczono dla C19H23FN2O · 2HCl · 1,5H2O:C 55,08, H 6,80, N 6,76. Znaleziono: C 54,89, H 6,48, N 6,79.
Przykład XIV. cis-3-(5-Chloro-2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyna.
1H NMR (CDCI3) δ 1,42 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J = 15), 3,58 (d, 1H, J = 15), 3,64 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 6,66 (d, 1H, J = 9), 6,91 (d, 1H, J = 9), 7,26 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C19H22FN2OCL· 348, 1401. Znaleziono: 348, 1406.
Przykład XV. cis-3-(3-Chloro-5-fluoro-2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyna.
1H NMR (CDC13) δ 1,44(m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,80(m, 1H),2,06(m, 1H), 2,80 (m,2H), 3,22 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J = 18), 3,54(d, 1H, J = 18), 3,66(s, 3H), 3,88 (d, 1H, J=2), 6,55 (d, 1H, J = 6), 6,92 (d, 1H, J = 9), 7,26 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C19H22CIFN2O: 348, 1401. Znaleziono: 348, 1411.
Obliczono dla C19H22ClFN2O · 2HCF0,25H2O: C 53,53, H 5,79, N 6,57. Znaleziono: C 53,58, H 5,60, N 6,41.
Przykład XVI. cis-3-(3,5-Dichloro-2-metoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyna.
1H NMR (CDCI3) δ 1,44 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,26 (m, 6H).
HRMS Obliczono dla C19H 22O2N 20: 364, 1105. Znaleziono: 364, 1105.
Obliczono dla Cbg^Ch^O· 2HCl: C 52,07, H 5,52, N 6,39. Znaleziono: C 51,69, H 5,50, N 6,32.
Przykład XVII. cis-3-(4-Metoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyna.
Temperatura topnienia 264-266°C (sól HCl).
1H NMR (CDCI3) <5 1,28-1,40 (m, 1H), 1,44-1,88 (m,2H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,64-2,84 (m,2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,19 (d, 1H, J = 12), 3,39 (d, 1H, J = 12), 3,70 (s, 3H), 3,81 (d, 1H, J = 3), 6,65 (d, 2H, J = 8), 6,83 (d, 2H, J = 6), 7,12-7,28 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C19H24N2O: 296, 1885. Znaleziono: 296, 1871.
Obliczono dla C19H24NO -2HC1 · 0,6H20: C 60,03,' H 7,21, N 7,37. Znaleziono: C 60,08, H 7,11, N 7,45.
Przykład XVIII. cis-2-Fenylo-3-(tienylo-2-metyloamino)piperydyna.
Temperatura topnienia 250-252°C (sól HCl).
1H NMR (CDCla) δ 1,30-1,40 (m, 1H), 1,46-1,52 (m, 1H), 1,68-1,86 (m, 1H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,64-2,78 (m, 1H), 2,84-2,92 (m, 1H), 3,12-3,22 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, J = 12), 3,54 (d, 1H, J = 12), 3,81 (d, 1H, J = 3), 6,53 (d, 1H, J = 4), 6,72-6,80 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 6), 7,12-7,30 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C16H20N 2S: 272, 1373. Znaleziono: 272, 1327.
Obliczono dla C1eH2oN2S · 2HCl · UH2O: C 52,62, H 6,67, N 7,67. Znaleziono: C 52,64, H 6,38, N 7,65.
Przykład XIX. cis-3-(2-Metoksynaftylo-l-metyloamino)-2-fenylopiperydyna.
Temperatura topnienia 222-225°C (sól HC1).
1H NMR (CDCl3) δ 1,36-1,48 (m, 1H), 1,52-2,04 (m, 1H), 2,18-2,32(m, 1H), 2,68-2,82 (m, 1H),
2,90 (d, 1H, J — 3), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,80 (d, 1H, J = 12), 3,86 (d, 1H, J = 4), 4,07 (d, 1H, J = 12), 7,02-7,32 (m, 8H), 7,57 (d, 1H, J = 8), 7,60-7,70 (m, 2H).
169 993
HRMS Obliczono dla CasH^O: 346, 2041. Znaleziono: 346, 2043.
Przykład XX. cis-2-Fenylo-3-(tienylo-3-metyloamino)piperydyna.
Temperatura topnienia 264-267°C (sól HC1).
!H NMR (CDC13) δ 1,30-1,40 (m, 1H), 1,46-1 ,64(m, 1H), 1,70-1,88 (m, 1H), 1 ,92-2,02 (m, 1H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 3,14-3,22 (m, 1H), 3,31 (d, 1H, J = 12), 3,48 (d, 1h, J = 12), 3,84 (d, 1H, J = 3), 6,65 (d, 1H, J = 6), 6,72 (d, 1H, J = 3), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,14-7,28 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C ieH 20N 2S: 272, 1342. Znaleziono: 272, 1364.
Obliczono dla C16H20N2S · 2HCl-0,6^0: C 53,96, H 6,57, N 7,87. Znaleziono: C 53,97,
H 6,25, N 7,77.
Przykład XXI. cis-3-(2,5-Difluorobenzyloamino)-2-fenylopiperydyna.
Temperatura topnienia 274-276°C (sól HCl).
1H NMR(CDCla) δ 1,28-1,40 (m, 1H), 1,44-1,62 (m, 1H), 166-1,84 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,64-2,76 (m, 2H), 2,10-3,20(m, 1H), 3,32 (d, 1H,J=12), 3,44(d, 1H, J = 12), 3,81 (d, 1H, J = 3), 6,50-6,58 (m, 1H), 6,62-6,78 (m, 2H), 7,10-7,26 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C ieH 20F 2N 2: 302, 1590. Znaleziono: 302, 1560.
Obliczono dla C18H20F2N2 · 2HCl· 2H2O: C 57,06, H 5,96, N 7,39. Znaleziono: C 56,94, H 5,94, N 7,37.
Przykład XXII. cis-3-(2,4-Dimetoksybenzylo)amino-2-fenylopiperydyna.
1H NMR (CDCI3) δ 1,38 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,9 (m,2H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m,2H), 3,25 (m, 1H), 3,35 (d, 1H, J = 15), 3,4 (s, 1H), 3,6 (d, 1H, J = 15), 3,78 (s, 1H), 3,85 (d, 1H, J = 3), 6,25 (d, 1H, J = 3), 6,35 (dd, 1H, J = 10,3), 6,85 (d, 1H, J = 10), 7,30 (m, 5H).
Widmo masowe m/z 326 (główne).
Analiza. Obliczono dla C20H26N2O2 · 2HC1: C 60,14, H 7,07, N 7,02. Znaleziono: C 59,66, H 7,11, N 6,83.
Przykład XXIII. cis-3-(2,4-Dichloro-6-metoksybenzylo)amino-2-fenylopiperydyna.
Temperatura topnienia 256-258°C (sól HCl).
1H NMR (CDCI3) δ 1,4 (m, 1H), 1,62 (m, 3H), 1,94 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,4 (d, 1H, J=10), 3,64 (d, 1H, J= 10), 3,84 (m, 1H), 6,48 (d, 1H, J = 3), 6,84 (d, 1H, J = 3), 7,2 (m, 5H).
Widmo masowe m/z 364 (główne).
Analiza. Obliczono dla C19H22*Cl2N2O2HCl:C 52,07, H 5,52, N 6,39. Znaleziono: C 51,81,
H 5,65, N 6,17.
Przykład XXIV. cis-3-(2,6-Dichloro-4-metoksybenzylo)ammo-2-fenylopiperydyna.
Temperatura topnienia 230-240°C (sól HCl).
1H NMR (CDCI3) δ 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,2 (1H), 3,58 (d, 1H, J = 12), 3,70 (s, 3H), 3,74 (d, 1H, J=12), 3,86 (d, 1H, J = 3), 6,66 (m, 2H), 7,2 (m, 5H).
Widmo masowe m/z 364 (główne).
Analiza. Obliczono dla C19H22CINO2 -2HCl: C 52,07, H 5,52, N 6,39. Znaleziono: C 52,18, H 5,46, N 6,24.
Przykład XXV. cis-3-(3,4-Dichloro-2-metoksybenzylo)amino-2-fenylopiperydyna.
Temperatura topnienia 246-248°C (sól HCl).
1H NMR (CDCI3) δ 1,4 (m, 1H), 1,65 (s, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,45 (d, 1H, J = 15), 3,6 (d, 1H, J = 15), 3,9 (m, 4H), 6,65 (d, 1H, J = 10), 6,90 (d, 1H, J = 10), 7,3 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C19H22G2N2O·2HCl:C 52,07, H 5,52, N 6,39. Znaleziono: C 51,58, H 5,46, N 6,26.
Przykład XXVI.
A. (2S,3S)-3-Amino-2-2enylypiperydyna.
W butli umieszczono 31 g 10% palladu na węglu, 50 ml wody, 300 ml metanolu, 450 ml etanolu, 20 ml stężonego wodnego kwasu solnego i 15 g (0,04 mola) soli chlorowodorkowej (23,33)-3-(2-meloksybenzylo)ammo-2-fynyl2pipyrydyny. Mieszaninę wstrząsano w atmosferze wodoru (275 kPa) w ciągu 1 dnia i przesączono przez podkładkę z ziemi okrzemkowej. Podkładkę tę przemyto 2N wodnym kwasem solnym (HCl), wodą, etanolem i wodą i zatężono w odparowywa169 993 czu obrotowym. Do pozostałości dodano wodę i mieszaninę zalkalizowano, stosując 4N wodny roztwór wodorotlenku sodu (NaOH). Mieszaninę ekstrahowano czterema porcjami dichlorometanu i wyciągi osuszono nad siarczanem magnezu (MgSO 4) i zatężono, otrzymując 2,23 g tytułowego związku. Frakcję wodną odparowano do sucha i roztarto w chloroformie. Odparowanie roztworu chloroformowego dało dodatkowe 4,15 g tytułowego związku. Produkt otrzymany w ten sposób miał właściwości spektralne identyczne z produktem otrzymanym w przykładzie I.
B. ris-2-(2,3-Dimetoksybrnzylo)aminn-2-fenylopiperydyna.
Temperatura topnienia 238-240°C (sól HC1).
1H NMR (CDCb) δ 1,44 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,8 (dt, 2H, J = 12,3), 2,92 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J = 10), 3,52 (s, 3H), 3,53 (d, 1H, J = 10), 3,78 (s, 3H), 3,84 (m, 1H),
3,90 (d, 1H, J = 3), 6,52 (d, 1H, J = 10), 6,72 (d, 1H, J = 10), 6,84 (d, 1H, J = 10), 7,82 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla ©aH^N 2O2: 326, 2058. Znaleziono: 326, 1991.
Analiza. Obliczono dla C2oH2eN2O2'21-10 · 1/2H2O: C 58,82, H 7,16, N 6,86. Znaleziono: C 58,63, H 7,26, N 6,81. ,
Przykład XXVII. cis-3-(5-Bromo-2-metnksy-3-mrtylnbenctlo)amino-2-fenylnpipertdtna.
Temperatura topnienia 236-238°C (sól HCl).
1H NMR (CDCb) δ 1,44 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J = 12), 3,43 (s, 1H), 3,52 (d, 1H, J = 12), 3,90 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,34 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C2oH2sBrN20: 388, 1144. Znaleziono: 388, 1153.
Przykład XXVIII. (2S,3S)-342,4-Dimetoksybrnzylo)aminn-2-frnylopiprrydyna.
1H NMR (CDCb) δ 1,4 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,94 (m,2H), 2,1 (m, 1H), 2,8 (m,2H), 3,28 (m, 1H), 3,34 (d, 1H, J = 15), 3,38 (s, 3H), 3,64 (d, 1H, J = 15), 3,76 (s, 3H), 3,88 (d, 1H, J = 3), 6,24 (d, 1H, J = 3), 6,30 (dd, 1H, J= 10,3), 6,86 (d, 1H, J = 10), 7,26 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C20H26N 2O2: 326, 1988. Znaleziono: 326, 1986.
Analiza. 1 Oblicoonodla C2oH26N202·2HHl·l/4H2O: C 59,48, H 7,11, N 6,94. Znaleziono: C 59,40, H 6,96, N 6,95.
Przykład XXIX. (2S,3S}-3-(2-CykSolp^ntyloksybenzylo)amino-2-fenylopiperydyna.
Temperatura topnienia 230-232°C (sól HCl).
1H NMR (CDCb) δ 1,75 (m, 13H), 2,14 (m, 1H), 2,80 (dt, 2H, J = 12,3), 2,90 (m, 1H), 3,28 (m,
1H), 3,36 (d, 1H, J = 15), 3,60 (d, 1H, J = 15), 3,88 (szeroki s, 1H), 4,58 (m, 1H), 6,74 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J=10), '7,12 (m, 1H), 7,30 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C 23 H 40N 2O: 350, 2351. Znaleziono: 350, 2332.
Analiza. Obliczono dla H23H3oN2O·2HHl·2H2O: C 60,12, H 7,33, N 6,10. Znaleziono: C 59,10, H 7,19, N 6,09.
Przykład XXX. (2S,3S)-3-(2-Cyklopentyloksy-5-metnksybrnzylo)aminn-2-frnylopiperydyna.
Temperatura topnienia 217-219°C (sól HCl).
1H NMR (CDCb) δ 1,66 (m, 13H), 2,14 (m, 1H), 2,82 (dt, 2H, J = 12,3), 2,92 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 3,54 (d, 1H, J = 15), 3,72 (s, 3H), 3,90 (d, 1H, J = 15), 4,50 (m, 1H), 6,64 (m, 3H), 7,30 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C24H 32N 2O2: 380, 2456. Znaleziono: 380, 2457.
Analiza. Znaleziono dla C24H32N2O2 · 2OH1· H2O: C 60,14, H 7,70, N 5,94. Znaleziono: C 61,05, H 7,67, N 5,92.
Przykład XXXI. (2S,3S}-3-(5-IIIrz.-Butyln-2-metoksybenzyln)ammn-2-frnylopiperydyna.
Temperatura topnienia 262-264°C (sól HCl).
1H NMR (CDCb) δ 1,22 (s, 9H), 1,38 (m,2H), 1,90 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J= 15), 3,44 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J= 15), 3,86 (d, 1H, J = 3), 6,60 (d, 1H, J = 10), 7,00 (d, 1H, J = 3), 7,12 (m, 1H), 7,26 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C23H32N 2O: 352, 2507. Znaleziono: 352, 2512.
Analiza. Obliczono dla C23H32N2O · 2HCl ·0,5H2O: C 63,58, H 8,12, N 6,45. Znaleziono: C 63,75, H 8,00, N 6,42.
Przykład XXXII. (2S,3S)-3-(5-IIIrz.-Butyln-2-mrtoksybenzylo)amino-2-fentlopiprrydyna.
Temperatura topnienia 260-263°C (sól HCl).
169 993 ’H NMR (CDCls) δ 0,8 (2t, 3H, J = 6), i,i6 (2d, 3H,J = 7), I,5(m,4H), i,9 (m, iH),2,i2(m, iH), 2,46 (m, iH), 2,8 (m, 3H), 3,28 (m, iH), 3,42 (d, IH, J = I5), 3,44 (s, 3H), 3,66 (d, IH, J = i5),
3,90 (d, IH, J = 3), 6,60 (d, IH, J= 10), 6,78 (szeroki s, IH), 6,92 (d, IH, J= 10), 7,3 (m, 5H).
HRMS Obliczoyo dla C23H322O· 352, 2507, Zyalezioyo: 352, 2525Obliczono dla C23H32N2O-2HCFH2O: C 62,29, H 8,i8, N 6,32. Znaleziono: C 62,95, H 7,62, N 6,6i.
Przykład XXXIII. (2S,3S)-3-(5-Fluoro-2-metoksybeyzyloamino)-2-feyylopiperyZyya.
Temperatura topnienia 270°C (sól HCl).
iH NMR (CDCl3) δ i,38 (m, IH), i,56 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,06 (m, IH), 2,66 (m, 2H), 3,26 (m, iH), 3,30 (d, iH, J = i5), 3,38 (s, 3H), 3,56 (d, iH, J = i5), 3,86 (d, iH, J = 3), 6,52 (m, iH), 6,64 (d, iH, J = i0, 3), 6,70 (dt, iH, J = i0,3), 7,24 (m, 5H).
Analiza. Obliczono dla CiglWN+O · 5HC1-0,75H^^: C 57,57, H 6,6i,N 7,06. Znaleziono: C 57,83, H 6,3i, N 7,06.
Przykład XXXIV. (ZS^Sf-S-AS-Diiluoro-^-me-toksybenzylojamino^-fenylopiperydyna.
1H NMR (CDCla) δ i,36 (m, iH), i,55 (m, iH), i,84 (m, iH), 2,02 (m, iH), 2,72 (m, 2H), 3,20 (m, iH), 3,26 (d, iH, J= i4), 3,42 (s, 3H), 3,52 (d, iH, J = i 4), 3,84 (d, iH, J = 3), 6,42 (dd, iH, J = 6, i2), 6,70 (dd, iH, J = 8, i0), 7,20 (m, 5H).
Analiza. Obliczono dla CWH22F2N2O· 2HCl-0,55H2O: C 54,96, H 6,09, N 6,75. Znaleziono: C 54,65, H 5,69, N 6,74.
Przykład XXXV. (2S,3S)-3-(2-Acetamidobenzylo)amiyo-2-fenylopipe4ydyya.
Temperatura topnienia i87-i95°C (sól HCl).
iH NMR (CDCl3) δ i,52 (m, 4H), i,6i (s, 3H), i,70 (m, iH), 2,i0 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,i8 (m, iH), 3,32 (d, iH, J= i6), 3,54 (d, iH, J= i6), 3,89 (d, iH, J = 3), 6,88 (m, 2H), 7,26 (m, 7H).
HRMS Obliczono dla C20H25N3O: 323, i997. Znaleziono: 323, i972.
Przykład XXXVI. (2S,3S)-3-(2-Metoksybenzylo)amino-2-fenylopipe4ydyya.
iH NMR (CDCI3) δ i,36 (m, iH), i,54 (m, iH), 2,0 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,23 (m, iH), 3,36 (d, iH, J = i 4), 3,4i (s, 3H), 3,63 (d, iH, J = i4), 3,83 (szeroki s, iH), 6,6i (d, iH, J = 8), 6,74 (t, iH, J = 1), 6,9i (d, iH, J = 7), 7,08 (t, iH, J = 8), 7,i2 (m, 5H).
Przykład XXXVII. Chlorowodorek (2S,3S)-3--2-metoksy-5-metylomerkaptobeyzyk))amino-2-fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia 257-259°C (rozkład).
iH NMR (wolna zasada, CDCls) δ i,32 (m, 1H), i,50 (m, iH), i,82 (m, iH),2,04(m, iH),2,30 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,i3 (m, iH), 3,26 (d, iH, J = i5), 3,36 (s, 3H), 3,54 (d, iH, J= i5), 3,80 (d, iH, J = 3), 6,52 (d, iH, J = i0), 6,90 (d, iH, J = 3), 7,04 (dd, iH, J = 3, i0), 7,2 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C20H26N2OS: 342, i760. Znaleziono: 342, i770.
Analiza. Obliczono dla C20H26N2OS · 2HCl *0,25^0: C 57,20, H 6,84, N 6,67. Znaleziono: C 57,35, H 6,76, N 6,6i.
Przykład XXXVIII. Chlorowodorek (2S,3S)-3-(2-metoksy-5-metylosulfonyloksybeyzyloamino)-2-fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia 209°C (rozkład).
i H NMR (wolna zasada, CDCla) δ i,40 (m, 4H), i ,56 (m, i H), i,90 (m, i H), 2,i0 (m, iH), 2,59,
2,62 (2S, 3H), 2,76 (m, 2H), 3,22 (m, iH), 3,42 (m, iH), 3,49, 3,52 (2S, 3H), 3,66 (m, iH), 3,86 (d, iH, J = 3), 6,76 (m, iH), 7,24 (m, 6H), 7,46 (m, iH).
HRMS Obliczono dla C20H27^O2S(M + i): 359, i787. Znaleziono: 359, I763.
Przykład XXXIX. Chlorowodorek (2S,3S}-3--2-metoksy-5-metylosulofoyylobeyzyloamino)-2-feyylopiperydyyy.
Temperatura topnienia 260°C.
1HNMR(wolnazasada,CDCbjd i,40(m, iH), i,58(m, iH), i,88(m, IH),2,I0(m, iH),2,78 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,24 (m, iH), 3,38 (d, iH, J = i5), 3,54 (s, 3H), 3,66 (d, iH, J = 15), 3,90 (d, iH, J = 3), 6,74 (d, iH, J = i0), 7,26 (m, 5H), 7,58 (d, iH, J = 3), 7,72 (d, iH, J = i0).
HRMS Obliczono dla C20H26N2O3S: 374, i658. Znaleziono: 374, i622.
Przykład XL. Chlorowodorek (2S,3S)-3-(2-Metoksy-5-fenoksybenzyloamino)-2-feyylopiperydyny.
169 993
Temperatura topnienia > 250°C.
1H NMR (woina zasada, CDCla) δ 1,34 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 15), 3,44 (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J = 15), 3,85 (d, 1H, J = 3), 6,60 (d, 1H, J = 9), 6,67 (d, 1H, J = 3), 6,78 (dd, 1H, J = 6,9), 6,86 (d, 2H), 7,00 (t, 1H, .1 = 6), 7,22 (m, 7H).
HRMS Obliczono dla C25H28N 2O2: 388, 2151. Znaleziono: 382, 2137.
Przykład XLI. Chlorowodorek (2S,3S)-3-(2-metoksy-5-N-metyIosulfonamidobenzyloamino)-2-fenylopiperydyny.
1H NMR (wolna zasada, CDCb) δ 1,42(m, 1H), 1,74 (m,2H), 2,12 (m, 1H), 2,78 (m,5H), 3,20 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J = 15), 3,52 (s, 3H), 3,64 (d, 1H, J = 15), 3,89 (d, 1H, J = 3), 6,64 (d, 1H, J = 9), 6,98 (d, 1H, J = 3), 7,14 (dd, 1H, J = 3,9), 7,26 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C21H 29N 3O3S: 403, 1992. Znaleziono: 403, 1923.
Analiza. Obliczono dla C21H29N3O3S-2HC1-1/3H2O: C 52,28,H 6,61,N 8,71. Znaleziono: C 52,09, H 6,63, N 8,68.
Przykład XLII. Chlorowodorek (2S,3S)-.3-(2,2,2-trinuoroetoksybenzyloamino}-2-fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia > 275°C.
1H NMR (wolna zasada, CDCb) δ 1,44 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,90(m, 1H),2,10(m, 1H),2,82 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 15), 3,66 (d, 1H, J = 15), 3,92 (d, 1H, J = 3), 4,06 (m, 2H), 6,66 (d, 1H, J = 10), 6,94 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,30 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C20H24F3N2O (M+1): 365, 1835. Znaleziono: 385, 1908.
Analiza. Obliczono dla C20H23N3N2O · 2HCl · 1/3H2O: C 54,19, H 5,84, N 6,32. Znaleziono: C 54,22, H 5,57, N 6,42.
Przykład XLIII. Chlorowodorek (2S,3S)-3-[5-chloro-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzyloamino]-2 -fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia 267-269°C.
1H NMR (wolna zasada, CDCb) δ 1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,82 (m, 1H),2,02(m, 1H),2,76 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,28 (d, 1H, J = 15), 3,52 (d, 1H, J = 15), 3,84 (d, 1H, J = 3), 4,00 (m, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 10), 6,92 (d, 1H, J = 3), 7,04 (m, 1H), 7,24 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C 20H22CLF 3N 2O: 398, 1368. Znaleziono: 398, 1352.
Analiza. Obliczono dla C2oH^ClF3N2O · 2HCl: C 50,91, H 5,13, N 5,94. Znaleziono: C 50,89, H 4,84, N 5,93.
Przykład XLIV. Chlorowodorek (2S,3S)-3--3--rifluorometoksybenzylo)aminot2-fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia > 275°C.
1H NMR (wolna zasada, CDCb) δ 1,4 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,96 (m, 1H),2,74 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 15), 3,46 (d, 1H, J = 15), 3,82 (d, 1H, J = 3), 6,00 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 10), 6,92 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,24 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C19H21F 3N 2O: 350, 1601. Znaleziono: 350, 1609.
Analiza. Obliczono dla C19H21F3N2O· 2HCl: C 53,91, H 5,48, N 6,62. Znaleziono: C 53,84, H 5,07, N 6,59.
Przykład XLV. Chlorowodorek (2S,3S)-3-(5-tIIrz.-butylot2-triΠuoroInetoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia 262-264°C.
1H NMR (wolna zasada, CDCb) δ 1,20 (s,9H), 1,40 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,04 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 15), 3,58 (d, 1H, J = 15), 3,86 (d, 1H, J = 3), 6,98 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,26 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C23H29F3N2O: 406, 2225. Znaleziono: 406, 2271.
Analiza. Obliczono dla C23H29F3N2O · 2HCl · 1/3H2O: C 56,92, H 6,56, N 5,77. Znaleziono: C 56,99, H 6,41, N 6,03.
Przykład XLVI. Chlorowodorek (2S,3S)-3--5-izopropylo-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)tbenzylot ammo]-2tfenylopiperydyny.
Temperatura topnienia >280°C.
1HNMR (wolna zasada, CDCb) δ 1,12 (m,6 H), 1,4 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,02 (m, 1H),2,08 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,30 (d, 1H, J = 15), 3,38 (d, 1H, J = 15), 3,82 (d, 1H, J = 3), 4,02 (m, 2H), 6,56 (d, 1H, J = 10), 6,78 (d, 1H, J = 3), 7,94 (m, 1H), 7,24 (m, 5H).
169 993
HRMS Obliczono dla C 23H 3oF3N2O(M + 1): 407, 2303. Znaleziono: 407, 2287.
Analiza. Obliczono dla C23H29F3N2O 2HC1 · 1/2H2O: C 56,55, H 6,60, N 5,70. Znaleziono: C 56.17, H 6,39, N 5,77.
Przykład XLVII. Chlorowodorek (2S,3S)-3-(2--nεtoksy-5-metyloaminometylobenzyloamino)-2-fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia 245°C (rozkład).
1H NMR (wolna zasada, CDCh) δ 1,36 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,90 (m, 1H),2,10(m, 1H),2,38 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,42 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,64 (d, 1H, J = 15), 3,86 (d, 1H, J = 3), 6,60 (d, 1H, J = 10), 6,86 (d, 1H, J = 3), 7,02 (m, 1H), 7,26 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C21H 30N 3O(M + 1): 340, 2382. Znaleziono: 340, 2400.
Przykład XLVHI. Chlorowodorek (2S,3S)-3-[5-dimetyloamino-2-(2,2,2-trifluoroetok.sy)benzyloamino]-2-fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia 250-252°C.
1H NMR (wolna zasada, CDCh) δ 1,40 (m, 1H), 1,60(m, 1H), 1,86 (m, 1H),2,10(m, 1H),2,82 (m, 8 H), 3,22 (m, 1H), 3,34 (d, 1H, J = 15), 3,58 (d, 1H, J = 15), 3,88 (d, 1H, J = 3), 4,00 (m, 2H), 6,42 (d, 1H, J = 3), 6,50 (m, 1H), 6,64 (d, 1H, J= 10), 7,30 (m, 5H).
HrMS Obliczono dla C22H28F3N2O: 407, 2178. Znaleziono: 407, 2179.
Przykład XLIX. Chlorowodorek (2S,3S)-3-(2-difluoΓonetoksy-5-metylomerkaptobtnzyloamino)-2 Te'nylopiperydyny.
Temperatura topnienia 254-256°C.
1HNMR (wolnazasada,CDCl3) δ 1,45 (m, 1H), 1,60(m, 1H), 1,80(m, 1H), 2,10(m, 1H),2,40 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,30 (d, 1H, J=15), 3,55 (d, 1H, J=15), 3,90 (d, 1H, J=3), 6,10 (t, 1H, J = 85), 6,95 (m, 3H), 7,25 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C2o^2-Cl2F2N2OS(M + 1): 379, 1650. Znaleziono: 379, 1668.
Analiza. Obliczono dla C20H24N2OF2CI2 · 2HC1 · 1/4H2O: C 52,69, H 5,86, N 6,14. Znaleziono: C 52,36, H 5,86, N 6,14.
Przykład L. (2S,3S)-3-^(^^]^Ilrz.-Butylo-2-met:oksybenzyllo)iamino-2-^enylopiperydyna.
Temperatura topnienia 260-263°C (sól HCl).
1H NMR (wolna zasada, CDCh) δ 0,8 (2t, 3H, J = 6), 1,16 (2d, 3H, J = 7), 1,5 (m, 4H), 1,9 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J = 15), 3,44 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 15), 3,90 (d, 1H, J = 3), 6,60 (d, 1H, J = 10), 6,78 (szeroki s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 10), 7,3 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C23H32N2O: 352, 2507. Znaleziono: 352, 2525.
Przykład LI. Chllor^cwo9<^on^l( 2SS,3S-33-(4- Amlnc--5-<hloro-2-metoksybtnzylo)amino-2-lenylopiperydyny.
Temperatura topnienia 200-203°C (rozkład).
1H NMR (wolna zasada, CDCh) δ 1,35 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,86 (m, 1H),2,05(m, 1H),2,75 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,48 (d, 1H, J = 12), 3,84 (d, 1H, J = 2), 6,08 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,24 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C19H24CIN3O: 345, 1604. Znaleziono: 345, 1589.
Przykład LII. Chlorowodorek US^Sj-S-^-metoksy-S-fenylobenzyloamino^fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia 238-239°C (rozkład).
1H NMR (wolna zasada, CDCh) δ 1,30 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,70 (d, 1H, J = 12), 3,86 (d, 1H, J = 3), 6,70 (d, 1H, J = 6), 7,34 (m, 12H).
HRMS Obliczono dla C25H28N2O: 372, 2197. Znaleziono: 372, 2172.
Przykład LIII. Chlorowodorek (2S,3S)-2-fenylo-3--chinollnylo-8)metylopiptrydyny.
Temperatura topnienia 252-253°C (rozkład).
1H NMR (wolna zasada, CDCh) δ 1,38 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,94 (m, 1H),2,17(m, 1H),2,78 (m, 2H), 3,24 (m, 1H),3,83(d, 1H, J = 3),3,96 (d, 1H, J= 15), 4,28 (d, 1H, J= 15), 7,14 (m, 6 H), 7,32 (m, 2H), 7,58 (t, 1H, J = 4), 7,98 (d, 1H, J = 6^, 8,46 (m, 1H).
HRMS Obliczono dla C21H23N3: 317, 1887. Znaleziono: 317, 1883.
169 993
Przykład LIV. Chlorowodorek 23S,3S))3((5-heptyioksy-2-metoksybenzylo)amino-2-fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia 220°C (rozkład).
1H NMR (wolna zasada: CDCH) δ 0,90 (m, 2H), 1,38 (m, 10H), 1,76 (m, 4H), 2.12 (m. 1H), 2,80 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 16), 3,42 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J = 15), 3,82 (t, 2H, J = 6), 3,88 (d, 1H, J = 3), 6,62 (m, 3H), 7,28 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C26H38N2O2'. 410, 2928. Znaleziono: 410, 2953.
Przykład LV. Chlorowodorek (2S .33)-3-heptyloksy-5-Inetoksybenzylo)amino-2-nrnylopiperydyny.
Temperatura topnienia 212-213°C (rozkład).
1H NMR (wolna zasada CDCH) δ 0,90 (m, 3H), 1,60 (m, 13H), 2,12 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J = 15), 3,62 (m, 6H), 3,86 (d, 1H, J = 3), 6,60 (m, 3H), 7,23 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C26H38N 2O2.' 410, 2928. Znaleziono: 410, 2912.
Przykład LVI. Chlorowodorek (23,33)-3-(5-heptylo-2-metoksybenzyl2)amm2-2nynyl2piperydyny.
Temperatura topnienia 242-243°C (rozkład).
1H NMR (wolna zasada, CDCI3) δ 0,88 (m, 3H), 1,60 (m, 13H), 2,14 (m, 1H), 2,44 (t, 2H, J = 6), 2,78 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,64 (d, 1H, J = 15), 3,86 (d, 1H, J = 2), 6,58 (d, 1H, J = 6), 6,75 (d, 1H, J = 2), 6,92 (d, 1H, J = 6), 7,26 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C26H38N2O: 394, 2977. Znaleziono: 394, 3009.
Przykład LVII. Chlorowodorek 23S,3S)-3-(2-Metoksy-5-n-propylobrnzyl2)amino-2-fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia 245-247°C (rozkład).
1H NMR (wolna zasada, CDCI3) δ 0,9 (t, 3H, J= 10), 1,4 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,44 (t, 2H, J = 6), 2,80 (m, 2H), 3,26 (s, 1H), 3,40 (d, 1H, J = 15), 3,44 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J= 15), 3,90 (s, 1H), 6,56 (d, 1H, J= 10), 6,76 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J= 10), 7,26 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C22H30N2O' 338, 2351. Znaleziono: 338, 2339.
Analiza. Obliczono dla C22H30N2O · 2HCl •0,25H2O: C 63,57, H 7,81, N 6,74. Znaleziono: C 63,59, H 7,66, N 6,73.
Przykład LVIII. Chlorowodorek 23s,3S)-3-(4,5-Dimrtyl2-2-mrtoksybenzylo)amino-2-frnylopiperydyny.
Temperatura topnienia 269-270°C.
1H NMR (wolna zasada, CDCI3) δ 1,40(m, 1H), 1,60(m, 1H), 1,96(m,2H),2,14(s,3H),2,18 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,40 (d, 1H, J = 15), 3,42 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J= 15), 3,90 (d, 1H, J = 3), 6,48 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,28 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C21H28N2O: 324, 2195. Znaleziono: 324, 2210.
Analiza. Obliczono dla C21H28N2O · 2HCl · 0,25H2O: C 62,80, H 7,60, N 6,99. Znaleziono: C 62,64, H 7,31, N 6,86.
Przykład LIX. Chlorowodorek 22S,3S}-3-(5-IIIrz.-butyl2-2-hydroksybenz;ylo)ameno-2-fenyl2piperydyny.
Temperatura topnienia 267-269°C (rozkład).
1H NMR (wolna zasada, CDCh) δ 1,3 (s, 9H), 1,6 (m, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, J= 15), 3,56 (d, 1H, J= 15), 3,92 (m, 1H), 6,70 (m,2H), 7,14 (m, 1H), 7,40 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C22H30N2O: 338, 2351. Znaleziono: 338, 2384.
Przykład LX. Chlorowodorek (2S,3S}-3-(5-karb2met2ksy-2-metolα>ybelzyl2amino)-2-frnylopiperydyny.
Temperatura topnienia 238-240°C.
1H NMR (wolna zasada, CDCI3) δ 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,88 (m, 1H),2,1 (m, 1H),2,75(m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,35 (d, 1H, J= 15), 3,45 (s, 3H), 3,7 (d, 1H, J = 15), 3,85 (m, 4H), 6,65 (d, 1H, J = 10), 7,2 (m, 5H), 7,70 (d, 1H, J = 3), 7,85 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C 21H 26N 2O 3: 354, 1937. Znaleziono: 354, 1932.
Przykład LXI.- Chlorowodorek (23,3S)-3-(5-n-buίylo-2-Inetoksybenzylo)anlin2-2-frnylopiperydyny.
169 993
Temperatura topnienia 252-253°C.
1H NMR (wolna zasada, CDCls) δ 0,88 (t, 3H, J = 10), 1,38 (m, 3H), 1,56 (m, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,50 (t, 2H, J = 10), 2,86 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, J = 15), 3,48 (s, 3H), 3,68 (d, 1H, J = 15), 3,82 (d, 1H, J = 3), 6,62 (d, 1H, J = 10), 6,80 (s, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 10Ϊ 7,3 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C23H32N2O: 352, 2507. Znaleziono: 352, 2509.
Analiza. Obliczono dla C23H32N2O · 2HCl · 1/3H2O: C 64,03, H 8,09, N 6,50. Znaleziono: C 64,39, H 7,90, N 6,59.
Przykład LXII. ChJofowodorsk (2S,3Sb3(-5-iznpropylo-2-metoksyberctdotymin—-2-fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia 252-254°C.
1H NMR (wolna zasada, CDCb) δ 1,14 (d, 6 H, J = 6), 1,36 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,76 (m,3H), 3,24 (m, 1H),3,36(d, 1H, .1=15), 3,42 (s,3H), 3,60 (d, 1H, J=15), 3,86 (d, 1H, J=3), 6,56 (d, 1H, J=10), 6,80 (d, 1H, J=3), 6,84 (m, 1H), 7,24 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C 22H 30N 20: 338, 2351. Znaleziono: 338, 2377.
Analiza. Obliczono dla C22H30N2O · 2HCl · 1/4H2O: C 63,52, H 7,88, N 6,74. Znaleziono: C 63,33, H 7,64, N 6,75.
Przykład LXIII. Chlorowodorek (2S,3S)-3-(2-difluornmetoksy-5-N,N-dimrtyloammobenzyloamino)-2-fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia 243-245°C (rozkład).
1H NMR (wolna zasada, CDCb) δ 1,44 (m, 1H), 1,72 (m, 1H),2,10(m, 1H), 2,84 (m,8H), 3,21 (m, 1H), 3,28 (d, 1H, J = 15), 3,55 (d, 1H, J = 15), 3,88 (d, 1H, J = 3), 6,08 (t, 1H, J = 72), 6,36 (d, 1H, J = 3), 6,46 (dd, 1H, J = 3, 9), 6,86 (d, 1H, J = 9), 7,28 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C21H27F2N2O: 375, 2122. Znaleziono: 375, 2138.
Analiza. Obliczono dla C21H27F2N3O ♦ 3HC1 · 1/2H2O: C 51,07, H 6,44, N 8,51. Znaleziono: C 50,71, H 6,08, N 8,28.
Przykład LXIV. Chlorowodorek (2S,3S)3--2,5[bis-(<iifluuooJneroksy)ben:zylojamino}2-fmylopiperydy^y.
Temperatura topnienia 238-239°C.
1H NMR (wolna zasada, CDCb) δ 1,64 (m, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,28 (d, 1H, J = 12), 3,52 (d, 1H, J = 12), 3,84 (d, 1H, J = 3), 6,12 (t, 1H, J = 75), 6,40 (t, 1H, J = 75), 6,75 (m, 2H), 6,94 (d, 1H, J = 9), 7,24 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C20H22F 4N2O2: 398, 1612. Znaleziono: 398, 1591.
Przykład LXV. Chlorowodorek (2S,3S)-3-(5-IIIrz.-butylo-2-difluorometoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia 263-264°C (rozkład).
1H NMR (wolna zasada, CDCI3) δ 1,24 (s,9H), 1,42 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,80 (m, 1H),2,10 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,58 (d, 1H, J = 12), 3,87 (brs, 1H), 6,18 (t, 1H, J = 72), 6,86 (d, 1H, J = 6), 7,00 (brs, 1H), 7,12 (m, 7H), 7,24 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C23H 30F 2N 20: 388, 2321. Znaleziono: 388, 2336.
Przykład LXVI. Chlorowodorek (2S,-S)-3-(5-dimetyloamino-2-metoksybenzylnammo)2-fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia >275°C.
1H NMR (wolna zasada, CDCb) δ 1,34 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,76 (m, 8H), 3,20 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,56 (d, 1H, J= 12), 3,82 (d, 1H, J = 2), 6,50 (m, 3H), 7,22 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C21H 29N 30: 339, 2306. Znalrcinnn: 339, 2274.
Analiza. Obliczono dla C21H29N3O · 3HCl · H2O: C 54,02, H 7,34, N 9,00. Znaleziono: C 53,84, H 7,55, N 8,92.
Przykład LXVII. Chlnrnwodnrek (2S,-SF-3-(2-izonropoksy-5-trifluornmetoksybenzyloaminn)-2-fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia 245-246°C (rozkład).
1H NMR (wolna zasada, CDCb) δ 1,08 (d, 1H,J = 6), 1,12 (d, 3H,J = 6), 1,40 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,34 (d, 1H, J = 15), 3,51 (d, 1H, J = 15), 3,85 (d, 1H, J = 2), 4,28 (m, 2H), 6,01 (d, 1H, J = 9), 6,82 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,24 (m, 5H).
169 993
HRMS Obliczono dla C22H27F3N2O2: 4o8, 2o24. Znaleziono: 4o8, 2oi9.
Analiza. Obliczono dla C22H27F3N2O2 · 2HCl: C 54,89, H 6,o7, N 5,82. Znaleziono: C 54,5o, H 6,24, N 5,78.
Przykład LXVIII. Chlorowcdlorek (2S,3S}-a-{2-difluorometoksy-5-trIfluorometoksybeozyloamioo)-2-feoylopiperydyny.
Temperatura topnienia 257-259°C (rozkład).
iH NMR (wolna zasada, CDCb) δ 1,44 (m, iH), 1,58 (m, iH), 1,78 (m, 1H),2,o3(m, 1H),2,78 (m, 2H), 3,2o (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J= 15), 3,54 (d, 1H, J= 15),.3,87 (d, 1H, J = 2), 6,15 (t, 1H, J = 72), 6,94 (m, 3H), 7,26 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C20H21F5N2O2: 416, 1523. Znaleziono: 4i6, 15oi.
Analiza. Obliczono dla C2oH2iFsN2O2-2HCl- I/3H2O: C 48,5o, H 4,81, N 5,65. Znaleziono: C 48,45, H 4,57, N 5,66.
Przykład LXIX. Chlorowodorek (2S,3S)-3-(2-etoksy-5-trifluorometyksybenzyloammo)2-feoylopiperydyny.
Temperatura topnienia >275°C (rozkład).
i H NMR (wolna zasada, CDCl^-δ i,i3 (t, 3H, J = 6), 1,38 (m, 1H), i,7o (m, 2H), 2,o6 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,3o (d, iH, J = 15), 3,68 (m, 3H), 3,84 (br s, iH), 6,55 (d, iH, J = 9), 6,79 (br s, 1H), 6,9o (m, iH), 7,2 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C21H25F3N2O2: 394,1868. Znaleziono: 394, 1875.
Analiza. Obliczono dla C2iH2sF3N2O2 -2HCl: C 53,97, H 5,82, N 6,oo. Znaleziono:
C 53,85, H 5,79, N 5,95.
Przykład LXX. Chlorowodorek (2S,3S)-3-(5-etylo-2-metoksybenzyloamioo)-2-lenylopiperydyny.
iH NMR (wolna zasada, CDCb)<5 i,i6(t, 3H, J = 9), 1,36 (m, iH), 1,57 (m, iH), 1,88 (m, iH), 2,12 (m, iH), 2,48 (q, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,24 (m, iH), 3,38 (m, 4H), 3,6o (d, 1H, J = 12), 3,86 (d, 1H, J = 3), 6,57 (d, 1H, J = 6), 6,74 (d, 1H, J = 3), 6,92 (dd, iH, J = 3, 6), 7,24 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C 21H 28N2O: 324, 22o2. Znaleziono: 324, 22o2.
Przykład LXXI. Chlorowodorek (2S,3S)-3--2-difluorometoksy-5-nitrobeozyloammo)2-fenylopiperydyny.
iH NMR (wolna zasada, CDCb) δ 1,5o (m, iH), 1,66 (m, iH), 1,98 (m,2H), 2,o2 (m,2H), 3,28 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J = 15), 3,64 (d, iH, J = 15), 3,95 (d, iH, J = 2), 6,3o (t, iH, J = 72), 7,o8 (d, iH, J = 8), 7,3o (m, 5H), 8,o4 (m, 2H).
FAB HRMS Obliczono dla C19H21F2N3O3 (M+i): 378, 1629. Znaleziono: 378, 1579.
Przykład LXXII. Chlorowodorek (2S,3ST3-(2-difluorometoksy-5-izopropylobenzyloamino)-2-fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia 245-247°C (rozkład).
iH NMR (wolna zasada, CDCb) δ 1,19 (2d, 6H, J = 7), 1,5o (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,83 (m, 3H), 3,25 (m, iH), 3,35 (d, iH, J = 14), 3,6o (d, 1H, J = 14), 3,9o (d, 1H, J = 3), 6,2o (t, 1H, J = 75), 6,9o (m, 2H), 7,oo (m, 1H), 7,3o (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C22H28F2N2O: 374, 217o. Znaleziono: 374, 22o7.
Analiza. Obliczono dla C22H28F2N2O · 2HCl · I/3H2O: C 58,28, H 6,67, N 6,18. Znaleziono: C 58,17, H 6,52, N 6,17.
Przykład LXXI11. Chlorowodorek (2S,3S)-3-(2-Metoksy-5-hydroksybeozyloamίno)2-feoylopiperydyoy.
Temperatura topnienia 239-24o°C (rozkład).
iHNMR (wolnazasada, CDCb) δ 1,42(m, 1H), 1,64(m, 1H), i,90(m, 1H),2,16(m, 1H),2,82 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J = 15), 3,42 (s, 3H), 3,58 (d, 1H, J = 15), 3,92 (d, 1H, J = 2), 6,37 (d, 1H, J = 2), 6,52 (m, 2H), 7,26 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C19H24N2O2: 312, 1836. Znaleziono: 312, 1865.
Przykład LXXIV. Chlorowodorek (2S,3S)-^f^-^(f^^-^<^t(^:ks^-^^^1^]ri^uorometok^sybenzylo)amino-2-lenylopiperydyoy.
Temperatura topnienia >25o°C.
i H NMR (wolna zasada, CDCb) δ 1,36 (s, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,o6 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 15), 3,48 (s, 3H), 3,58 (d, iH, J = 15), 3,85 (d, 1H, J = 3), 6,57 (d, 1H, J — 9), 6,8o (d, 1H, J = 3), 6,92 (dd, 1H, J = 3, 9), 7,22 (m, 5H).
169 993
HRMS Obliczono dla C20H23F 3N 2O2: 380, 1711. Znaleziono: 380, 1704.
Analiza. Obliczono dla C20H23F3N2O2: 2HCI · 0,2H2O: C 52,57, H 5,60, N 6,13. Znaleziono: C 52,58, H 5,40, N 5,97.
Przykład LXXV Chlorowodorek (2S;3S)-3'-2-hydr0ksy-5-trifluorometoksybenzyloamino)-2-fenylopiperydyny.
1H NMR (wolna zasada, CDCls) δ 1,60 (m, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 9), 6,89 (m, 1H), 7,30 (m, 5H).
HRMS Obliczono dla C19H21F3N2O2: 366, 1545. Znaleziono: 366, 1562.
Obliczono dla C19^21F3N2O2 · 2HCl · 1/3H2O: C 51,25, H 4,90, N 6,29. Znaleziono:
C 51,30, H 4,75, N 6,22.
Przykład LXXVI. Chlorowodorek (SS,3S-~3-[5-aceta.mido-2-(2,2,2-trinuoroetoksy)benzyloamino]-2-fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia >270°C.
1H NMR (wolna zasada, CDCla) δ 1,46 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,48 (d, 1H, J = 15), 3,58 (d, 1H, J = 15), 3,82 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 6,44 (m, 1H), 6,58 (d, 1H, J= 10), 6,78 (m, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,58 (m, 1H).
Przykład LXXVII. Chlorowodorek (2S,3S}-3--2--Hfluorometoksy-5-etyłobrnzyloamino)2-frnylopiprrydyny.
Temperatura topnienia 254-255°C.
1H NMR (wolna zasada, CDO3) δ 1,12 (t, 3H, J= 10), 1,36 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,82 (m, 1H),2,10 (m, 1H), 2,48 (q, 2H,J=10), 2,8 (m, 1H), 3,10(m, 1H),3,34(d, 1H, J = 15), 3,58 (d, 1H, J= 15), 3,9 (d, 2H, J = 3), 6,12 (t, 1H, J = 85), 6,78 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,28 (m, 5H).
Analiza. Obliczono dla C21H26F2N2O· 2HCl: C 58,19, H 6,51,N 6,47. Znaleziono: C 57,90, H 6,52, N 6,64.
Przykład LXXVIII. Chlorowodorek (2S,3S)-3-(5-Chloro-2-difluoromrtoksybrnzyloamino)-2-fenylopiperydyny.
Temperatura topnienia 272-274°C.
1H NMR (wolna zasada, CDCb) δ 1,40 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,34 (d, 1H, J = 15), 3,56 (d, 1H, J = 15), 3,90 (d, 1H, J = 3), 6,12 (t, 1H, J = 70), 6,90 (d, 1H, J= 10), 7,02 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,3 (m, 5H).
Analiza. Obliczono dla C^HdCllfi^O · 2HC1-1/3H2O: C 51,20, H 5,33, N 6,29. Znaleziono: C 51,03, H 5,32, N 6,30.
Przykład LXXIX. Chlorowodorek (2S,3S)-fenylo-3-(2-trifluorometoksytrnzylo)aminopiperydyny.
Temperatura topnienia 231-233°C.
1H NMR (wolna zasada, CDCls) δ 1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,76 (m,2H), 3,22 (m, FH), 3,42 (d, 1H, J = 15), 3,56 (d, 1H, J= 15), 3,86 (d, 1H, J = 3), 7,08 (m,4H), 7,24 (m, 5H).
Widmo masowe: m/z 350 (główny).
Analiza. Obliczono dla C19H21F3N2O:2HC1-0,25H2O: C 53,34, H 5,54, N 6,54. Znaleziono: C 53,19, H 5,40, N 6,54.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (35)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn o wzorze IWzór I w którym R jest arylem wybranym z indanylu, fenylu i naftylu; heteroarylem wybranym z tienylu, furylu, pirydylu i chinolilu; i cykloalkilem mającym 3 do 7 atomów węgla, w którym jeden ze wspomnianych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony azotem, tlenem lub siarką; w których każda ze wspomnianych grup arylowych i heteroarylowych może ewentualnie być podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, a wspomniany (C 3-C7)cykloalkil może ewentualnie być podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, wspomniane podstawniki będą niezależnie wybrane z chloru, fluoru, bromu, jodu, grupy nitrowej, (Ci-Cio)alkilu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 grup flurowych, (Ci-Cio)alkoksylu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 grup fluorowych, ll aminowych, (Ci-Cio)alkilo-S-, (Ci-Cio)alkilo-S-, (Ci-Cio)alkilo-SO?-, fenylowych, fenoksylowych, (Ci-Cio)alkilo-SO2NH-, (Ci-Cio)alkilo-SOaNH-(Ci-Cio)alkiilowych-, (Ci-Cio)alkiloaminodi(Ci-Cio)alkilowych-, cyjanowych, hydroksylowych, cykloalkoksylowych mających 3 do 7 atomów węgla, (Ci-Ca)alkiloamoniowych, (Ci-Ce)dialkiloaminowych,0 0HCNH- i (Ci-Cio)alkilo-C-NH-, w których atomy azotu wspomnianych grup aminowej i (CiCejalkiloaminowej mogą być ewentualnie chronione odpowiednią grupą ochronną; a R2 jest tienylem, benzhydrylem, naftylem lub fenylem ewentualnie podstawionym od i do 3 podstawników niezależnie wybranych z chloru, bromu, fluoru, jodu, cykloalkoksylu mającego 3 do 7 atomów węgla, (Ci-Cio)alkilu ewentualnie podstawionego od i do 3 grup fluorowych i (Ci-C 10)alkoksylowych ewentualnie podstawionych od ido 3 grup fluorowych, znamienny tym, że związek o wzorze IV w którym R2 ma znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze RiCHO, w którym Ri ma znaczenie podane wyżej, w obecności czynnika redukującego.
- 2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że jako czynnik redukujący stosuje się trójacetoksyborowodorek sodu.
- 3. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że jako czynnik redukujący stosuje się cyjanoborowodorek sodu.169 993 3
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w niższym alkoholu jako rozpuszczalniku, w temperaturze od około -60°C do około 50°C,
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tyra, że reakcję prowadzi się w kwasie octowym jako rozpuszczalniku, w temperaturze od około -60°C do około 50°C.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV otrzymany przez redukcję związku o wzorze IIWzór II w którym R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że redukcję prowadzi się stosując sód we wrzącym alkoholu.
- 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że redukcję prowadzi się stosując wodorek litowo-glinowy/trójchlorek glinu.
- 9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że redukcję prowadzi się elektrolitycznie.
- 10. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że redukcję prowadzi się stosując wodór w obecności katalizatora zawierającego metal.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamieimy tym, że jako katalizator stosuje się platynę na węglu.
- 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV otrzymany przez redukcję związku o wzorze IIIHWzór III w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, wodorem w obecności katalizatora zawierającego metal.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako katalizator zawierający metal stosuje się pallad na węglu.
- 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się mieszaninę wody i niższego alkoholu zawierającą kwas chlorowodorowy.
- 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV i związek o wzorze R1CHO, w których to wzorach R1 i R2 są takie same lub różne i każdy z R1 i R2 jest fenylem ewentualnie podstawionym jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie z chloru, fluoru, (C1-Cu))alkilu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 grup fluorowych i (Cr-Ce)alkoksylu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 grup fluorowych.
- 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV i związek o wzorze R1CHO, w których to wzorach odpowiednio R1 jest 2-metoksyfenylem, a R2 jest fenylem.
- 17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV otrzymany przez reakcję związku o wzorze III169 993ΗWzór III w którym R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, z litem lub sodem w amoniaku, albo z solą mrówczanową w obecności palladu lub z cykloheksanem w obecności palladu.
- 18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV i związek o wzorze R1CHO, w których to wzorach odpowiednio R1 jest 4,5-difluoro-2-metoksyfenylem, a R2 jest fenylem.
- 19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV i związek o wzorze R1 CHO, w których to wzorach odpowiednio R1 jest 2-metoksy-5-trójfluorometylofenylem, a R2 jest fenylem.
- 20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV i związek o wzorze R1CHO, w których to wzorach odpowiednip R1 jest 2,4-dimetoksyfenylem, a R2 jest fenylem.
- 21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV i związek o wzorze R1CHO, w których to wzorach odpowiednio R1 jest 2,3-dimetoksyfenylem, a R2 jest fenylem.
- 22. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV i związek o wzorze R1CHO, w których to wzorach odpowiednio R1 jest 5-chloro-2-metoksyfenylem, a R2 jest fenylem.
- 23. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV i związek o wzorze RfCHO, w których to wzorach odpowiednio R1 jest 3-chloro-2-metoksyfenylem, a R2 jest fenylem.
- 24. Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn o wzorze IWzór I w którym R1 jest arylem wybranym z indanylu, fenylu i naftylu; heteroarylem wybranym z tienylu, furylu, pirydylu i chinolilu; i cykloalkilem mającym 3 do 7 atomów węgla, w którym jeden ze wspomnianych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony azotem, tlenem lub siarką; w których każda ze wspomnianych grup arylowych i heteroarylowych może ewentualnie być podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, a wspomniany (C3-C7)cykloalkil może ewentualnie być podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, wspomniane podstawniki będą niezależnie wybrane z chloru, fluoru, bromu, jodu, grupy nitrowej, (C1-Cm)alkilu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 grup flurowych, (C1-Cm)alkoksylu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 grup fluorowych,II aminowych, (C1-Cu)alkilo-S-, (C1-Cw)alkilo-S-, (C1-C1o)alkilo-SO2-, fenylowych, fenoksylo169 993 wych, (Ci-Cio)alkilo-SO2NH-, (Ci-Cio)alkłlo-SO2NH-(Ci-Cio)alkilowych-, (Ci-Cio)alkiloaininodi(Ci-Cio)alkilowych-, cyjanowych, hydroksylowych, cykloalkoksylowych mających 3 do 7 atomów węgla, (Ci-C6)alkiloamoniowych, (Ci-Ce)dialkiloaminowych, o VHCNH- i (Ci-Ci0)alkilo-C-NH-, w których atomy azotu wspomnianych grup aminowej i (CiCe)alkiloaminowej mogą być ewentualnie chronione odpowiednią grupą ochronną; a R2 jest tienylem, benzhydrylem, naftylem lub fenylem ewentualnie podstawionym od 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z chloru, bromu, fluoru, jodu, cykloalkoksylu mającego 3 do 7 atomów węgla, (Ci-Ci0)alkilu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 grup fluorowych i (C1-C10)alkoksylowych ewentualnie podstawionych od 1do 3 grup fluorowych, znamienny tym, że związek o wzorze IVWzór IV w którym R2 ma znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze RiCHO, w którym Ri ma znaczenie podane wyżej, w obecności czynnika suszącego lub z zastosowaniem aparatu zaprojektowanego do usuwania azeotropowego wytworzonej wody, otrzymując iminę o wzorze w którym Ri i R2 mają znaczenie podane wyżej, a otrzymaną iminę poddaje się reakcji z czynnikiem redukującym.
- 25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że jako czynnik redukujący stosuje się trójacetoksyborowodorek sodu.
- 26. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV otrzymany przez redukcję związku o wzorze IIWzór II w którym R2 ma znaczenie podane w zastrz. 24.
- 27. Sposśp webług zastrz. 24, Z24mienny tym, że stosuje się ewiązek o wzorze IV oIrzymany przez traktowanie związku o wzorze III169 993ΗWzór III w którym R2 ma znaczenie podane w zastrz. 24, wodorem w obecności katalizatora zawierającego metal.
- 28. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że jako katalizator zawierający metal stosuje się pallad na węglu.
- 29. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się mieszaninę wody i niższego alkoholu zawierającą kwas chlorowodorowy.
- 30. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV i związek o wzorze R1CHO, w których to wzorach odpowiednio R1 i R2 są takie same lub różne i każdy z R1i R2 jest fenylem ewentualnie podstawionym jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie z chloru, fluoru, (Cr-Ce)alkilu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 grup fluorowych i (C1-C6)alkoksylu ewentualnie podstawionego od 1 do 3 grup fluorowych.
- 31. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV i związek o wzorze R1CHO, w których to wzorach odpowiednio R1 jest 2-metoksyfenylem, a R2 jest fenylem.
- 32. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV i związek o wzorze R1CHO, w których to wzorach odpowiednio R1 jest 4,5-difluoro-2-metoksyfenylem, a R2 jest fenylem.
- 33. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV i związek o wzorze R1CHO , w których to wzorach odpowiednio R1 jest 2-metoksy-5-trójfluorometylofenylem, a R2 jest fenylem.
- 34. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV i związek o wzorze R1CHO, w których to wzorach odpowiednio R1 jest 4,5-dimetoksyfenylem, a R2 jest fenylem.
- 35. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze IV i związek o wzorze R1CHO, w których to wzorach odpowiednio R1 jest 5-chloro-2-metoksyfenylem, a R2 jest fenylem.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US67524491A | 1991-03-26 | 1991-03-26 | |
PCT/US1992/000065 WO1992017449A1 (en) | 1991-03-26 | 1992-01-14 | Stereoselective preparation of substituted piperidines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL169993B1 true PL169993B1 (pl) | 1996-09-30 |
Family
ID=24709639
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL92301110A PL169993B1 (pl) | 1991-03-26 | 1992-01-14 | Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL PL |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5686615A (pl) |
EP (1) | EP0581777A1 (pl) |
JP (1) | JPH0794440B2 (pl) |
KR (1) | KR0145432B1 (pl) |
CN (1) | CN1038932C (pl) |
AU (1) | AU647592B2 (pl) |
BR (1) | BR9205807A (pl) |
CA (1) | CA2106200C (pl) |
CZ (3) | CZ293955B6 (pl) |
EG (1) | EG19976A (pl) |
FI (1) | FI106199B (pl) |
HU (1) | HUT67276A (pl) |
IE (1) | IE920939A1 (pl) |
IL (2) | IL101328A (pl) |
MX (1) | MX9201315A (pl) |
MY (1) | MY110886A (pl) |
NO (1) | NO180484C (pl) |
NZ (1) | NZ242116A (pl) |
PL (1) | PL169993B1 (pl) |
PT (1) | PT100282A (pl) |
RU (1) | RU2105001C1 (pl) |
SK (2) | SK284185B6 (pl) |
TW (1) | TW213900B (pl) |
WO (1) | WO1992017449A1 (pl) |
YU (1) | YU48260B (pl) |
ZA (1) | ZA922164B (pl) |
Families Citing this family (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5364943A (en) * | 1991-11-27 | 1994-11-15 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
WO1993000331A1 (en) * | 1991-06-20 | 1993-01-07 | Pfizer Inc. | Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles |
PT533280E (pt) | 1991-09-20 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Novas utilizacoes medicas para antagonistas de taquiquinina |
EP0641328B1 (en) * | 1992-05-18 | 2001-11-21 | Pfizer Inc. | Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists |
US5688804A (en) * | 1992-08-04 | 1997-11-18 | Pfizer Inc. | 3-Benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance P receptor antagonists |
DE69331103T2 (de) * | 1992-08-19 | 2002-03-14 | Pfizer | Substituierte benzylamin-stickstoff enthaltende nichtaromatische heterocyclen |
WO1994013663A1 (en) * | 1992-12-10 | 1994-06-23 | Pfizer Inc. | Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance p antagonists |
US6369074B1 (en) * | 1992-12-10 | 2002-04-09 | Pfizer Inc. | Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists |
US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
GB9305718D0 (en) * | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5294744A (en) * | 1993-04-20 | 1994-03-15 | Pfizer Inc. | Formylation process for aromatic aldehydes |
DE69404306T2 (de) * | 1993-05-28 | 1997-10-30 | Pfizer | Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine |
US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
EP0653208A3 (en) * | 1993-11-17 | 1995-10-11 | Pfizer | Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn. |
EP0659409A3 (en) * | 1993-11-23 | 1995-08-09 | Pfizer | Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis. |
EP0655246A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Pfizer Inc. | Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria |
FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
AU696948B2 (en) * | 1995-03-27 | 1998-09-24 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Piperidine derivatives |
TW340842B (en) * | 1995-08-24 | 1998-09-21 | Pfizer | Substituted benzylaminopiperidine compounds |
FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
EP0780375B1 (en) * | 1995-12-21 | 2002-09-11 | Pfizer Inc. | 3-((5-substituted benzyl)amino)-2-phenylpiperidines as substance p antagonists |
US6329396B1 (en) | 1996-06-10 | 2001-12-11 | Pfizer Inc. | Substituted benzylaminopiperidine compounds |
AU744261B2 (en) * | 1997-04-24 | 2002-02-21 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of NK-1 receptor antagonists for treating eating disorders |
GB9716463D0 (en) * | 1997-08-04 | 1997-10-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
AU738047B2 (en) * | 1997-08-04 | 2001-09-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania |
GB9716457D0 (en) * | 1997-08-04 | 1997-10-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
AU737019B2 (en) * | 1997-08-04 | 2001-08-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of NK-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders |
GB9816897D0 (en) * | 1998-08-04 | 1998-09-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
RS49964B (sr) | 1999-05-17 | 2008-09-29 | Pfizer Products Inc., | Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli |
DK1095939T3 (da) * | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Pfizer Prod Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af cykliske piperidinylaminomethyltrifluormethyletherforbindelser |
US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
EP1246806B1 (en) | 1999-11-03 | 2008-02-27 | AMR Technology, Inc. | Arly- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin |
IL142810A0 (en) * | 2000-05-03 | 2002-03-10 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles |
WO2002004455A2 (en) | 2000-07-11 | 2002-01-17 | Albany Molecular Research, Inc | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof |
US7067535B2 (en) * | 2000-09-26 | 2006-06-27 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 5-Phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis |
WO2002028853A1 (fr) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant |
US6911544B2 (en) | 2002-10-23 | 2005-06-28 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine |
JP2008500382A (ja) * | 2004-05-21 | 2008-01-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | (+)−(2s,3s)−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシベンジルアミノ)−2−フェニル−ピペリジンの代謝産物 |
KR101389246B1 (ko) | 2004-07-15 | 2014-04-24 | 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 |
US8362075B2 (en) | 2005-05-17 | 2013-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
EP2886549A1 (en) * | 2005-07-04 | 2015-06-24 | Zannan Scitech Co., Ltd. | Ruthenium complex ligand, ruthenium complex and the use of the complex as a catalyst in olefin metathesis reactions |
KR101594898B1 (ko) | 2005-07-15 | 2016-02-18 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 |
EP1910292A1 (en) * | 2005-08-04 | 2008-04-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Piperidine derivative as tachykinin receptor antagonist |
JP4879988B2 (ja) | 2005-09-29 | 2012-02-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | メラノコルチン−4受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体 |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
EP2946778A1 (en) | 2006-09-22 | 2015-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
GEP20115337B (en) | 2007-01-10 | 2011-11-25 | St Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa | Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
EP2117538A1 (en) | 2007-01-24 | 2009-11-18 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
JP5319518B2 (ja) | 2007-04-02 | 2013-10-16 | Msd株式会社 | インドールジオン誘導体 |
US8389553B2 (en) | 2007-06-27 | 2013-03-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
EP2247185B1 (en) | 2008-03-03 | 2014-04-16 | Tiger Pharmatech | Tyrosine kinase inhibitors |
AR071997A1 (es) | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
EA020553B1 (ru) | 2009-05-12 | 2014-12-30 | Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк. | 7-([1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-α]ПИРИДИН-6-ИЛ)-4-(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ И ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ |
JP5739415B2 (ja) | 2009-05-12 | 2015-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー | (S)−7−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用 |
WO2010132437A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
MX2012004377A (es) | 2009-10-14 | 2012-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos. |
EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
EP2601293B1 (en) | 2010-08-02 | 2017-12-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
AU2011292261B2 (en) | 2010-08-17 | 2015-05-14 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of Hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
EP3327125B1 (en) | 2010-10-29 | 2020-08-05 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina) |
WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
US20140045832A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-13 | Piramal Enterprises Limited | Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Inhibitors |
WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
EP3453762B1 (en) | 2012-05-02 | 2021-04-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
MX2015004041A (es) | 2012-09-28 | 2015-07-06 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos novedosos que son inhibidores de erk. |
RU2660349C2 (ru) | 2012-11-28 | 2018-07-05 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли |
US8846657B2 (en) | 2012-12-20 | 2014-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors |
EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
CN103204768A (zh) * | 2013-03-12 | 2013-07-17 | 西北大学 | 一种对羟基苯甲醛的合成方法 |
WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
EP3706742B1 (en) | 2017-11-08 | 2023-03-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
WO2020019247A1 (en) * | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Xw Laboratories, Inc. | Compounds as neurokinin-1 receptor antagonists and uses thereof |
WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
US11993602B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2355659A (en) * | 1939-12-15 | 1944-08-15 | Hoffmann La Roche | Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same |
US4267318A (en) * | 1979-09-12 | 1981-05-12 | G. D. Searle & Co. | 1-(Diarylmethyl)-4-piperidinamine and derivatives thereof |
MX18467A (es) * | 1988-11-23 | 1993-07-01 | Pfizer | Agentes terapeuticos de quinuclidinas |
UA41251C2 (uk) * | 1990-01-04 | 2001-09-17 | Пфайзер, Інк. | Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі |
KR0160142B1 (ko) * | 1990-05-31 | 1998-12-01 | 알렌 제이. 스피겔 | 치환된 피페리딘의 제조방법 |
-
1992
- 1992-01-14 RU RU93057733/04A patent/RU2105001C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-01-14 KR KR1019930702889A patent/KR0145432B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-14 WO PCT/US1992/000065 patent/WO1992017449A1/en active IP Right Grant
- 1992-01-14 CZ CZ19973877A patent/CZ293955B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-14 EP EP92905084A patent/EP0581777A1/en not_active Ceased
- 1992-01-14 PL PL92301110A patent/PL169993B1/pl unknown
- 1992-01-14 CZ CS19923672A patent/CZ289960B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-14 SK SK3672-92A patent/SK284185B6/sk unknown
- 1992-01-14 SK SK996-99A patent/SK284565B6/sk unknown
- 1992-01-14 BR BR9205807A patent/BR9205807A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-01-14 AU AU12448/92A patent/AU647592B2/en not_active Ceased
- 1992-01-14 CA CA002106200A patent/CA2106200C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-14 CZ CZ19973876A patent/CZ293954B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-14 HU HU9302709A patent/HUT67276A/hu unknown
- 1992-01-14 JP JP4504747A patent/JPH0794440B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-10 TW TW081100889A patent/TW213900B/zh active
- 1992-03-22 IL IL10132892A patent/IL101328A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-03-24 PT PT100282A patent/PT100282A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-03-24 MX MX9201315A patent/MX9201315A/es unknown
- 1992-03-25 ZA ZA922164A patent/ZA922164B/xx unknown
- 1992-03-25 CN CN92102009A patent/CN1038932C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-25 NZ NZ242116A patent/NZ242116A/en unknown
- 1992-03-25 IE IE093992A patent/IE920939A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-03-25 YU YU29892A patent/YU48260B/sh unknown
- 1992-03-26 MY MYPI92000521A patent/MY110886A/en unknown
- 1992-03-26 EG EG16092A patent/EG19976A/xx active
-
1993
- 1993-09-20 US US08/119,149 patent/US5686615A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-24 NO NO933413A patent/NO180484C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 FI FI934186A patent/FI106199B/fi active
-
2000
- 2000-06-26 IL IL13702100A patent/IL137021A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL169993B1 (pl) | Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL PL | |
FI108794B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fluorialkoksiaryylisubstituoitujen metyyliaminokinuklidiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
EP0573522B1 (en) | 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-amine derivatives | |
CA1340223C (en) | 3,3-diphenylpropyl amines and pharmaceutical compositions and cholinergic uses thereof | |
EP0490962A1 (en) | Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines | |
FI107049B (fi) | Substituoitujen piperidiinien valmistus | |
EP0572952A1 (en) | 4-Benzylpiperidine derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS6230988B2 (pl) | ||
JPH0794439B2 (ja) | 置換ピペリジンの製造法 | |
US6518284B2 (en) | 4-substituted piperidines | |
EP1002794B1 (en) | 4-¬(Aryl)(aryloxy)methyl piperidine derivatives and their use as serotonin and/or noradrenaline reuptake inhibitors | |
HU185432B (en) | Process for producing indene derivatives | |
CA1148150A (en) | Phenylmorphans, intermediates and method of preparation | |
WO1996036605A1 (en) | 4-ARYLCYCLOPENTA[c]PYRROLE ANALGESICS | |
US5246939A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics | |
FI63935B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(4-(substituerad alkoxi) piperidino)kinazoliner anvaendbara saosom antihypertensiva medel | |
KR790001028B1 (ko) | 1,3,4-트리치환-4-아릴피페리딘류의 제조방법 | |
Johnson | Gamma-arylpropylamines as analgetic agents | |
Delhomel et al. | Synthesis of 2 (3H)‐benzoxazolinone derivatives as potential beta‐3‐adrenergic receptor ligands | |
JPS609500B2 (ja) | 1,3,4―トリ置換―4―アリールピペリジン類 | |
NZ243336A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivative, pharmaceutical compositions | |
WO2010084507A2 (en) | Process for the preparation of n-methyl-2-[3-(1-methyl-4-piperidyl)-1h-indol-5-yl]-ethanesulfonamide and its acid addition salts |