HUT67276A - Stereoselective preparation of substituted piperidines - Google Patents

Stereoselective preparation of substituted piperidines Download PDF

Info

Publication number
HUT67276A
HUT67276A HU9302709A HU9302709A HUT67276A HU T67276 A HUT67276 A HU T67276A HU 9302709 A HU9302709 A HU 9302709A HU 9302709 A HU9302709 A HU 9302709A HU T67276 A HUT67276 A HU T67276A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
lake
optionally
Prior art date
Application number
HU9302709A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302709D0 (en
Inventor
Terry Jay Rosen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU9302709D0 publication Critical patent/HU9302709D0/hu
Publication of HUT67276A publication Critical patent/HUT67276A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás szubsztituált piperidin-származékékok sztereoszelektív módon történő előállítására .
A találmány szerinti eljárással előállított szubsztituált piperidinek és rokon vegyületek P-anyag receptor antagonisták, ennélfogva alkalmazhatók a felesleg P-anyag által okozott betegségek kezelésében.
A P-anyag egy terészetesen előforduló undekapeptid, amely a tachikinin családba tartozik, és ez utóbbit arról nevezték el, hogy azonnali stimuláló hatást fejt ki a simaizom szövetre. Részletesebben, a P-anyag egy farmakológiailag aktív neuropeptid, amely emlősökben keletkezik és (amelyet eredetileg a bélből izoláltak) a vegyület jellegzetes aminosav-szekvenciával rendelkezik, amelyet D.F. Veber és munkatársai a 4 680 283 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírtak.
A P-anyag és más tachikininek számos betegség patofiziológiájában való részvételét széles körben bizonyították a szakirodalomban. Például a P-anyag a fájdalom átvitelben és a migrénben szerepet játszik /(lásd B.E.B. Sandberg és munkatársai Journal of Medicinái Chemistry, 25. 1009.old. (1982)/ közleményét, továbbá szerepet játszik a központi idegrendszer rendellenességeiben, mint például a nyugtalanság és skizofrénia betegségekben, továbbá a légzőrendszeri betegségekben és gyulladásos betegségekben, mint például az asztma és a reumás izületi gyulladás, továbbá a reumatikus betegségekben, mint például az izomreuma és a gasztro
I intesztinális betegségekben, valamint a Gl traktus betegségeiben, mint például a fekélyes vastagbélgyulladás és a Crohn betegség, stb. (lásd F.
Sicuteri és munkatásai,
Elsevier Scientific Publishers,
Amsterdam, 1987. 85-95. old.
közleményét].
Számos, a jelen találmány ható szubsztituált piperidint és hasonló vegyületet leírtak a PCT/US 90/00116 számú 1990. január 4-én benyújtott ameri kai egyesült álamokbeli szabadalomban, a 07/717,943 számú, 1991. június 20-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalomban, és a 07/724,268 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban, amelynek címe 3-Amino-piperidin-származékok és hasonló nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek, amelyet 1991. július 1-én nyújtottak be. Ezeket referencia ként adjuk meg. A hasonló vegyületek más előállítási eljárását írták le Szubsztituált piperidinek előállítási eljárása című amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, amelyet 1991. november 27-én nyújtottak be, és amelyet referenciaként adunk meg.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előllítására, ahol az általános képletben RX jelentése arilcsoport, amely lehet indanilcsoport, fenilcsoport és naftilcsoport; heteroaril-csoport, amely lehet tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, és kinolilcsoport; és 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, ahol az egyik szénatom nitrogénatommal, oxigénatommal vegy kénatommal helyettesített • ·· · · · · · • ··· « ····«· lehet; ahol valamennyi fenti arilcsoport és heteroaril-csoport kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, és a fenti 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport kívánt esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, brómatom, jódatom, nitrocsoport, 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, 1-10 szénatomszámú alkoxicsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, aminocsoport, 1-10 szénatomszámú alkil-tio-csoport, 1-10 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-10 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, fenoxicsoport, 1-10 szénatomszámú alkil-szulfonil-amino-csoport, 1-10 szénatomszámú alkil-szulfonil-amino-(1-10 szénatomszámú)-alkil-csoport, 1-10 szénatomszámú-alkil-amino-di(1-10 szénatomszámú)-alkil-csoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkoxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú dialkil-amino-csoport, formil-amino-csoport és 1-10 szénatomszámú alkil-karbonil-amino-csoport, ahol a fenti aminocsoportok és 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoportok nitrogénatomjai kívánt esetben megfelelő védőcsoportot tartalmazhatnak; és
R jelentése tienilcsoport, benzhidrilcsoport, naftil csoport vagy fenilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek: klóratom, brómatom, fluoratom, jódatom, 3-7 szénatomszámú cikloalkoxi-csoport, 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, és 1-10 szénatomszámú alkoxicsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmaz, melyre jellemző, hogy a (IV) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
R jelentése a fent megadott, vagy
a) egy R^CÍOJ-X általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben r! jelentése a fent megadott, és
X jelentése hasadó csoport ( például klóratom, brómatom, jódatom vagy imidazolcsoport) reagáltatjuk, majd a kapott amidot redukálószerrel reagáltatjuk, vagy
b) egy R^CHO általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben
R1 jelentése a fent megadott, redukálószer jelenlétében reagáltatjuk vagy
c) egy R^CI^X általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben r! jelentése a fent megadott, és
X jelentése hasadó csoport (például klóratom, brómatom, jódatom, mezilátcsoport vagy tozilátcsoport) reagáltatjuk.
• ·
A leírásban a halogénatom elnevezés alatt klóratomot, brómatomot, fluoratomot vagy jódatomot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek királis centrumokat tartalmaznak, ennélfogva különféle enantiomer formákban léteznek. A fenti (I) általános képletű vegyületbe beleértjük valamennyi optikai izomert és ezek keverékeit.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képlet1 2 ben R és R jelentése a fent megadott, melyre jellemző, hogy a (IV) általános képletű vegyületet, ahol az általános i
képletben R jelentése a fent megadott, egy R CHO általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben R^ jelentése a fent megadott, szárítószer jelenlétében vagy azeotróp úton víz eltávolítására alkalmas berendezésben reagáltat juk és így az (V) általános képletű imin vegyületet állít1 2 juk elő, ahol az általános képletben R és R jelentese a fent megadott, majd az imint redukálószerrel reagáltatjuk, és így az (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő,
2 ahol az általános képletben R és R jelentése a fent megadott .
A találmány tárgya tovább eljárás az (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol az átalános képletben
2
R és R jelentése a fent megadott, melyre jellemző, hogy a (II) általános képletű vegyületet redukáljuk, ahol az általános képletben R jelentése a fent megadott és így a (IV) általános képletű vegyületet, ahol az általános kép2 letben R jelentese a fent megadott, állítjuk elő, majd ezt a kapott (IV) általáos képletű vegyületet a fent leírt eljárás segítségével (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános kép12 letben R és R jelentese a fent megadott, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet fémtartalmú katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk, és így a (IV) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol az általános képletben R jelentese a fent megadott, majd a fent leírt eljárással a (IV) általános képletű vegyületet az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át.
A találmány szerinti eljárásokat és termékeket az
1. reakcióvázlatban mutatjuk be. Hacsak másképp nem jelezzük a reakcióvázlatban az (I) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vegyületek, a (III) általános képletű vegyületek és a (IV) általános képletű vegyületek,
12, továbbá az R , R és X szubsztituensek jelentése a fent megadott.
A (IV) általános képletű vegyület reakcióját az
R^CHO általános képletű vegyülettel, az (I) általános képletű vegyület előállítása céljából jellemzően redukálószer, mint például nátrium-ciano-bórhidrid, nátrium-triacetoxi-bórhidrid, nátrium-bórhidrid, hidrogén és fémkatalizátor, cink és sósav vagy hangyasav jelenlétében hajtjuk végre körülbeül -60°C - körülbelül 50°C közötti hőmérsékleten. Alkalmas reakcióban inért oldószerek lehetnek
például a kis szénatomszámú alkoholok (például metanol, etanol és izopropanol), az ecetsav és a tetrahidrofurán. Előnyösen alkalmazható oldószer az ecetsav és előnyösen alkalmazható hőmérséklet körülbelül 25°C. Előnyösen alkalmazható redukálószer a nátrium-triacetoxi-bórhidrid. A reakció olyan terméket szolgáltat, amelyben a általános képletű oldallánc kapcsolódása szelektíven a 3-amino-csoporton történik, és az (I) általános képletű izomer vegyület az egyetlen izolálható termék.
Más eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyületet az RXCHO általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk szárítószer jelenlétében vagy azeotróp desztillációval történő víz eltávolításra alkalmas berendezésben, és így az (V) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő, amelyet ezt követően a fent leírtak szerint redukálószerrrel, előnyösen nátrium-triacetoxi-bórhidriddel reagáltatunk szobahőmérsékleten. Az imin előállítását általában a reakcióban inért oldószerben, mint például benzolban, xilolban vagy toluolban, előnyösen toluolban végezzük körülbelül 25°C körülbelül 110°C, előnyösen az oldószer visszafolyatás melletti forráshőmérsékletén. Alkalmas szárítószer/oldószerrendszer lehet a reakcióban a titán-tetraklorid/diklór-metán, a titán-izoperoxid/diklór-metán és a molekulaszita/ /tetrahidrofurán. Előnyösen a titán-tetraklorid/diklór-metán rendszer alkalmazható.
A (IV) általános képletű vegyület és az R^Cl^X általános képletű vegyület reakcióját jellemzően a reakció9 bán inért oldószerben, mint például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban, előnyösen diklór-metánban körülbelül 0°C - körülbelül 60°C közötti, előnyösen körülbelül 25°C hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (IV) általános képletű vegyület és az R^CÍOjX általános képletű vegyület reakcióját általában a reakcióban inért oldószerben, mint például tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban körülbelül -20°C - körülbelül 60°C közötti hőmérsékleten, előnyösen diklór-metában körülbelül 0°C hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott amid redukcióját redukálószerei végezzük, amely lehet például borán-dimetil-szulfid komplex, lítium-alumínium-hidrid vagy diizobutil-alumínium-hidrid, amelyet inért oldószerben, mint például etil-éterben vagy tetrahidrofurában alkalmazunk. A reakció hőmérséklete körülbelül 0°C - körülbelül az oldószer visszafolyatás melletti forráshőmérséklete közötti lehet. Előnyösen a redukciót borán-dimetil-szulfid komplex tetrahidrofuránban körülbelül 60°C hőmérsékleten történő alkalmazásával végezzük.
A (II) általános képletű piridin vegyület redukcióját és így a (IV) általános képletű megfelelő piperidin előállítását általában nátrium-alkohol redukálószer alkalmazásával, lítium-alumínium-hidrid/alumínium-triklórid redukálószer alkalmazásával, elektrolitikus redukcióval vagy fémtartalmú katalizátor jelenlétében hidrogén redukálószer alkalmazásával végezzük. A nátriummal végeztt redukciót általában forrásban lévő alkoholban hajtjuk végre, amely
előnyösen butanol és a redukció hőmérséklete körülbelül
20°C - körülbelül az oldószer visszafolyatás melletti forráshőmérséklete közötti lehet, előnyösen körülbelül 120°C. A lítium-alumínium-hidrid/alumínium-triklorid redukálószerrel végzett redukciót általában éterben, tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban, előnyösen éterben hajtjuk végre, körülbelül 25°C - körülbelül 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Az elektrolitikus redukciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, de alkalmazhatunk körülbelül 10°C - körülbelül 60°C közötti hőmérsékletet is.
Előnyösen alkalmazható redukciós eljárás a fémtartalmú katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés. Alkalmazható hidrogénező katalizátorok például a palládium, a platina, a nikkel, a platina-oxid és a ródium. Előnyösen alkalmazható hidrogénező katalizátor az aktív szénre felvitt platina. A reakció hőmérséklete körülbelül 10°C - körülbelül 50°C közötti, előnyösen körülbelül 25°C lehet. A hidrogénezést általában körülbelül 15195 Pa - körülbelül 40520 Pa közötti, előnyösen körülbelül 30390 Pa hidrogénnyomás alkalmazásával végezzük alkalmas inért oldószerben, amely lehet például ecetsav vagy kis szénatomszámú alkohol, előnyösen metanol. A reakcióelegyben körülbelül sztöchiometrikus mennyiségű hidrogén-kloridot alkalmazunk. Amennyiben a redukciót fémtartalmú katalizátor jelenlétében hidrogénezés segítségével végezzük kizárólag cisz-konfigurációjú terméket nyerünk és a piridin gyűrű szelektíven redukálódik a 2-fenil-csoport ellenkező oldalán.
A (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelő (III) általános képletű vegyületekből a fentiek szerint úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket fémtartalmú katalizátor, mint például platina vagy palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk. Általában a reakciót inért oldószerben, mint például ecetsavban vagy kis szénatomszámú alkoholban végezzük, körülbelül 0°C körülbelül 50°C közötti hőmérsékleten. Más eljárás szerint a (III) általános képletű vegyületeket reagáltathatjuk például lítium vagy nátriumfém körülbelül -30°C - körülbelül -78°C hőmérsékleten végzett ammóniában történő oldásával, vagy valamilyen formiát sóval palládium jelenlétében vagy ciklohexénnel palládium jelenlétében. Előnyösen a (III) általános képletű vegyületeket hidrogénéül reagáltatjuk aktív szénre felvitt palládium jelenlétében metanol/etanol vizes oldatban képzett elegyében vagy metanol/etanol elegyben, amely sósavat tartalmaz és a reakciót körülbelül 25°C hőmérsékleten végezzük. Amennyiben a (III) általános képletű vegyületeket fémtartalmú katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk, az egyetlen termék, amelyet nyerünk a kívánt (IV) általános képletű vegyület. Nem történik a másik piperidingyűrűn található benzil-helyzet hasadása (azaz az helyzetű nitrogénatom és a 2 helyzetű szénatom közötti hasítás) .
Az r1c(0)X általános képletű, az R^CHO általános képletű és az R^CI-^X általános képletű kiindulási anyagok, amelyeket a fenti reakciókban alkalmazunk a kereskedelemben • ··· · «···· ·»···· ···« · · « ·· ··
- 12 kapható termékek vagy a szakember által ismert standard eljárásokkal kereskedelemben kapható termékekből képezhetők.
Valamennyi fenti reakcióban, amikor az egyik piperidin-származékot egy másik piperidin-származékká alakítjuk, (például (III) ----> és (IV) ----> (I)) a piperidin gyűrű
2- és 3-helyzetű szénatomjainak abszolút sztereokémiája megmarad. Ennélfogva minden ilyen reakcióban racém keverék vagy egy tiszta enantiomer nyerhető, attól függően, hogy milyen kiindulási anyagot alkalmazunk, amely azonos sztereokémiáj ú.
Az (I) általános képeltű vegyület racém keverékének reszolválását és a (+)-enantiomer előállítását általában metanol, etanol vagy izopropanol, előnyösen izopropanol szeves reakcióban inért oldószer alkalmazásával végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek racém keerékének reszolválását előnyösen úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű racém keveréket izopropanolban (R)-(-)-mandulasavval elegyítjük, majd az elegyet keverjük és így az egyik izomerben gazdag optikailag aktív mandulasav csapadékot képezünk. Az optikailag aktív csapadékot ezután kétszer izopropanolból átkristályosítjuk, majd az átkristályosított csapadékot az optikailag tiszta (I) általános képetű vegyület szabad bázis formájává alakítjuk úgy, hogy a csapadékot diklór-metán és vizes bázis, mint például nátrium-hidroxid oldat, nátrium-hidrogén-karbonát oldat vagy kálium-hidrogén-karbonát oldat, előnyösen nátrium-hidroxid oldat között megosztjuk vagy a só alkoholos oldatát bázisos, · · · «· · · • ··· · ······ ioncserélő gyantával keverjük. A szabad bázis, amely a diklór-metánban oldódik, ezután a megfelelő sósavas sóvá alakítható. A mandelátsó izolálását körülbelül 0°C - körülbelül 40°C, előnyösen körülbelül 25°C hőmérsékleten végezhetjük .
Valamennyi fenti reakcióban a nyomás nem kritikus befolyású,hacsak másként nem jelezzük.Általában körülbelül 5065 Pa - körülbeoül 50650 Pa közötti nyomást alkalamzhatunk, és szobahőmérsékletet, azaz körülbelül 10130 Pa nyomás előnyösen alkalmazható a kényelmes megvalósítás céljából.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg efogadható sóik antagonista hatást fejtenek ki a P-anyag receptorára, ennélfogva alkalmasak igen széleskörű klinikai betegség kezelésére vagy megelőzésére, amelyeket úgy lehet kezelni, hogy csökkentjük a P-anyag által médiáit neurotranszmisszitót. Az ilyen betegségek lehetnek gyulladásos betegségek (például izületi gyulladás, psoriasis, asztma és gyulladásos bélbetegség), idegesség, depresszió, vagy disthimiás betegségek, kolitisz, pszichózis,fájdalom, allergiás betegségek, mint például ekcéma és allergiás nátha, krónikus légi klausztrofóbia, túlérzékenység betegségek, mint például szömörce érzékenység, érgörcsös betegségek, mint például angina, migrén és Reynaud betegség, rostképződéses és kollagén betegségek, mint például progresszív bőrkeményedés és euzionofil Fasciola-fertőzés, reflex szimpatikus disztrópia, mint például váll/kéz szindróma, toxikománia betegségek, mint például alkoholizmus, • · • « · · stressz-alapú szomatikus betegségek,perifériás neurózis, neuralgia, neuropatológiai betegségek, mint például Alzheimer betegség, AIDS által okozott elmebaj, diabetikus neurózis és szklerózis multiplex túlzott immuntevékenységből vagy immuntevékenység-csökkenésből eredő betegségek, mint például szervezetre kiterjedő lupus erithema és reumatikus betegségek, mint például izomreuma. Ennélfogva a találmány szerinti vegyületek könnyen alkalmazhatók terápiákban, mint P-anyag receptor antagonisták és alkalmazhatók a fenti betegségek közül bármelyik szabályozására és/vagy kezelésére emlősökben, az embert is beleértve.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik adagolhatók orális, parenterális, helyi alkalmazás révén. Általában a vegyületek kívánatos adagolt dózisa körülbelül 5,0 mg - körülbelül 1500 mg/nap, azonban ebben eltérések lehetnek, például a beteg súlyától és állapotától, valamint az adagolás útjátólCLegelőnyösebben körülbelül 0,07 mg - körülbelül 21 mg/kg testtömeg/nap dózis alkalmazható.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást és vegyűleteket. A példák nem jelentik a találmány tárgyának korlátozását.
Mint fent leírtuk, a találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok vagy kereskedelemben kaphatók vagy standard eljárásokkal kereskedelemben kapható anyagokból a szakember által könnyen előállíthatok. Άζ I. táblázatban bemutatjuk, hogy az R^CHO általános képletű
9
aldehid kiindulási anyagokat hogyan állíthatjuk elő.
Az aldehidek előállítására alkalmazott standard eljárásokat a reakció szekvencia oszlopban kis betűkkel jelöljük, amelyeknek értelmezését az I. táblázat után adjuk meg.
<ö Η υ tí φ > tó
Φ
Ν
Φ
Ό •Η υ tó (Ö Φ tó
•rH •H Ή H •H •H •rH •rH
ε g g g g g g g
1—1 1—1 t—1 i—1 i—1 rH Γ—1 !—H
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
tó tó tó tó tó tó tó tó
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
tó tó tó tó tó cti 42 d (ti (ti tó tó tó
ω (Ű ω ω ω (0 ω ω ω ω
Φ Φ Φ Φ Φ tó Φ Φ Φ
rf rf >4 rf rf rf rf rf
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
tó tó tó tó tó tó tó tó
Η
CSJ '<
tó «
Eh
Η
Φ '(ti tó Ή ι—I ι—I '(ti ο tó ο r-J tó itó φ >1 rf (ti
Η φ '(ti rrf rf tó rf H •rí tó
tó H tó Φ 1—1 o N
r—1 rH tó rf
o 0 ι—1 Φ ι—1
N N (ti tó •H
rf c N 1 N
Φ Φ rf •H C
tó! tó! r—1 Φ r—1 X Φ
1 1 o tó 0 o tói
H •H N 1 rf 4J 1
X X Ö •rH Φ Φ H
o O Φ X tó g X
44 44 tó 0 1 1 0
Φ Φ 1 rf rf rf tó
g g •rH tó 0 0 Φ
1 1 X •H rf rf g
rf rf 0 tó rH rrf 1
o 0 rf 1 tó tó rf
rf 1 1 1 rf 1 Φ CM 1 1 Ό
Γ—1 rH g 1 CM •Lf rH
UH uh 1 rf 1 1 tó
•rH Ή rf 0 rf rf •rH
tó rf '0 Ό
1 1 t—1 rH ι—1 1—1 1
tó UH tó tó
K 1 1 1 1
CO CM sr CM rf* CM CM
ι—I tó
-rl -rf rf c
ι—1 r—1 Φ Φ
-H •H tó tó 1—1
rf rf 1 1 -H
Φ Φ •H H c
tó tó ι—1 X X Φ
1 1 1-----1 •rf 0 0 tó
H ι—1 •H 1—1 •rH rf tó tó 1
X •rH X •H rf Φ Φ Φ •rf
1—1 0 rf 0 rf Φ tó g g X
-H 44 Φ -P Φ tó 1 1 1 0
rf Φ tó Φ tó 1 Ή CM CM tó
Φ g 1 1—1 g 1 H X 1 1 Φ ι—1
tó 1 rf H 1 rf X 0 rf rf g r-l •H
1 CM o 1—1 rf CM 0 o tó 0 0 1 •H tó
•H 1 rf •rH Φ 1 rf tó Φ rf rf CM C tó
X rf ι—1 rf tó rf rrf Φ g 1—1 r—l 1 Φ (ti
o o tó Φ 1 o tó g 1 tó tó rf tó rf
44 rf 1 tó rf rf 1 1 CM 1 1 tó 1 1
Φ rH LO 1 X <—1 LO CM 1 co LO rH •H I—1 •H
g UH 1 •rH 0 tó 1 1 rf 1 1 tó X •rH X
•H •rH rf X rf •H rf rf 0 rf rf •rH 0 £ o
tó tó o tó tó tó tó rf tó tó tó Φ tó
1 1 1--------1 44 •H 1 rH rrf 1—1 1--------1 1 Φ • rH Φ
LO Líj tó Φ 42 LO tó tó tó tó tó LO g -P g
1 1 1 1 1 1 1 1 K 1 1 1
CM CM CM CM m CM LO CO LO co 00 rf1 CM CM
- 17 ·· 9· *«· 99 • · · 9 «« 9 9 • «· * ··* 9·« • · · · · « ···« «· · 9 9 «4
X (Ú •Η υ β φ >
44 •H •H •rd
Φ ε ε ε
N ι—1 1—1 <—I
in Φ Φ φ
X X X
'0 Φ Φ Φ
M 44 44 44
U cn ω cn
44 Φ Φ Φ
<d P Μ
Φ Φ Φ Φ
tó X 44 44
•Η ε r—4
Φ Ό Φ X tn Φ Ρ Φ rd κ
υ ί3 <d rd nj φ φ
•Η ε >—I φ τ) φ
X cn φ Ρ
Φ
rd »» φ
Ό
Ή
XI
Φ
Ό
1—I f“l
Η <
·<
X pq -<
A tn rd —>i cn0 'rd<d
X rd-H χcn >1'rd r—Iι—I
O2 cmX β •H •H «
rH Γ—1 Γ—1 rd 0
0 ο ο Ν Ν
Ν Ν Ν β β
β P β 1—1 X Φ 1------1 Φ
φ Φ Φ 0 •Η XI ο X
Λ X Λ Ν X ι Ν X 1
1 1 I β Ο •γΗ 1—1 ι—1 β -Η •Η
•Η Μ •Η φ X X 0 0 φ X X
X X X 43 <—1 ο β X Λ φ 0 ι—1
Ο Ο Ο 1 rd X φ φ 1 X X ο
X X X •Η Ν Φ X X Ή ι—1 φ β
Φ φ Φ X β ε 1 1 X rd ε φ
ε ε ε 0 0 I γ—1 r—1 ο Ν I X
I I I X Λ χ Ή Η X β ι------1 1
Μ ρ ρ Φ 1 I X X φ Φ •Η 1—1
Ό Ό Ό ε ♦Η •Η β β ε X CL •Μ
ι—1 ι—1 ι—1 I X X X X I 1 1 0 &
44 44 44 1 1 X 0 ο 1 1 β ο Μ Ο
•Η •Η •Η Ή Μ Μ υ X ο β ίΧ Μ
X X X X X X íj φ β Μ 0 Λ
ι 1 1 Φ •Η •Η ο Ν r—1 ε Ν 1
X X m ε X X χ cn X rd •Η β
κ. I 1 1 ι 1 1 1 1 1
C0 ΟΊ <Ν CN CJ CJ κτ κΓ κΓ CM κΓ
•H r-1 C •Η φ
β Γ-1 χ ι—1
Φ •Η 1 •Η •Η
Γ—1 ι—1 <—1 X β Ή β β
•Η Ή Ή 1 φ X Φ Φ
β β β <—1 X 0 X X
φ φ Φ •Η 1 X 1 1 ι—1
X X X X •γΗ φ -Η •γΙ íj
1 1 1 φ X ε X X β
•Η Ή •Η ε 0 I ο 0 φ
t—ι X X X X I f—< X X X X
ι—1 Ή 0 ο 0 Η m •Η 1 φ φ 1
•Η β X X X β I X •Η ε ε •Η
φ ο φ Φ Φ Ή β X I I X
Φ X ε ε ε X X φ 0 CX1 CM ο
1 I I I 1 0 Oj Γ*Η 1 1 X
ι •Η kD κΤ CJ Η X 0 •Η 1--------1 1--------1 φ
ΓΗ X 1 1 1 X φ rH X •Η •Η ε
0 0 ρ Μ β 0 ε X β X X I
X Ό Ό Ό X I •Η φ β β X
1--------1 Γ—1 φ r-Η <—1 rd φ <Ν υ η X X 1
Ή Ή ε X ε 1 ι 0 1 1 β
β •Η Η •Η Η •Η •Η ε β rH υ X Ο
φ X X Ό X Ό Ό X β φ β
•Η 1 1 1 1 1 1 Μ <—1 •Η φ Ν Γ—1
X LT) X <ο cn X χ υ χ cn
1 «. «. *. κ 1 ι ι I 1 ι
X σ\ΐ CM ΟχΙ CX C0 χ X CJ Οχ) X X LO
Η ι------1
β •Η
φ β
1 Φ
X X
•Η 1
X •Η
Ο X
<—1 X Ο
Ή ω X
β ε Φ
Φ ι—1 I ε
X Η rxi I
1 β 1 CM
ο Φ ι—1 1
η X •Η ι—1
Η 1 Οπ Η
ε -Η 0 ító
rd X Μ Ο
X 0 ÍX Μ
Ο X 0 CU
υ φ Ν 1
(ΰ I ε | Ή ι β 1
1 OJ ΟΊ I X ι LT)
• · *»···· J’ • · « · i ·· · « ·<· ’ ··· ··· • · · · · · ··«· ·· 4 ··«4 d •H o d
Φ > X
Φ
N ω
Ό •H υ
X d
Φ
d *» rd (Ö aj κ η •Η ίθ
φ Φ Φ φ σ>
•n
Ή ε ι—I φ Ό Φ
X ω Φ μ
Φ X
Π tn ε
φ ι—I
Εη <
Ν '<
X
PQ '<
Εη
Η ίΤ> d >ι d ω d 'Φ -μ ·Η ajω
-μ >+ι—I r-ld
ΟΌ
Xd ·Η •Η
X
•Η
> X
d φ
ω Ό
φ X
0 1 d
Ν .—. Ν
d •Η d
φ X φ
X 0 X
I X I 1—1
·γ4 φ Ή 0
X ε Η X Ν
0 I •Η 0 d
X μ μ μ φ
φ 0 X X X
1------1 ε μ t—1 •Η •Η I
ι—1 ι—1 •Η I Γ—ι ο d X .—.
ο 0 0 μ CN X d 0 1 •Η
d d d X d 1 Ή φ Ν CM X
φ γΗ φ φ •Η •Η t—1 μ μ X d 1 ο
χ 0 X ΜΗ d ι—1 0 ι—1 Ό X ι φ Η X
ι d 1 1 0 Ο d ο ι-H ι—1 X X φ
ι—1 φ Η •Η Ν d φ d X ι Ό X 1 0 ε
•Η χ X X d •Η X 0 1 ιη •Η X μ X I
χ ι ο Ο φ X I X ΙΓ> ι X d 1 X φ μ
© >—ι I—1 I—1 X 1 -Η 1 1 •Η 0) X 1—1 ε ο
ε •Η •γΗ •Η I 1—1 X 1—1 0 X t ι X 0 d
•Η X -μ X μ Ή 0 •Η d 0 ι—1 υ •Η X Γ—1
Ό C+ ÍX GM Ό X X d Ή X d μ Ό μ
ι Φ Φ Φ ι—1 φ φ Φ ε φ Ν φ 1 d •Η
X χΐ X X ε ε X d ε d X Ό X Μ
1 I 1 1 I I 1 I I φ ι *. 1 -Ρ
CO X X CM CO χ X X CM X X CN ιη
X I
Η d φ 1—1 •Η Ή X >—I •Η 1-----1 •Η
ι—1 ι—1 ι—I X φ ο d d
Ή Η Η 1 X X φ 1—1 1 φ ι
d d d .—. ι—1 1 φ X •Η μ X μ
φ ι—1 φ φ •Η •Η •Η ε 1 d 0 I ο
X •Η X X X d X X I •Η φ d •Η d
I d I I ο φ X ο μ X X X X ι—I
•Η φ -Η Η X X d X 0 Ο I X 0 X
X X X X φ I φ φ d μ .—. -Η X Ή
0 I Ο Ο 1 •Η X ε X Ό Η μ φ μ
X •Η X X μ X I I X •Η X X ε X
φ X Φ φ 0 0 ι—1 CM Ή X 0 ι I —·
ε Ο ε ε μ X X 1 μ 1 X CM X ι
I X I I Γ—ι φ d μ X CM Φ 1 X ι—I
CN φ m CN X ε φ Ό — 1 ε CM ι—I •Η 1 Η
1 ε ι 1 Η ι—1 I X <—1 ι ι—1 I - •Η X <—1 d
I—1 I -Η •Η μ •Η CM 1 χ ιη •Η μ X d 0 •Η φ
Ή CM X X X 1 1 ιη 1 ι X 0 •—· Φ X X X
X 1 ο ρ ι 00 •Η ι m X μ μ 1 X φ d 1
φ ι—1 ι—1 X CM 1 X X I X X X X 1 ε X —-
ε •Η •Η •Η ·. £ 0 X 0 0 I X 1 .—. 0 1 X
Ή X X X CM •Η μ 0 d μ υ •Η μ Η X υ X
nj IX £1ι X «. r—1 χ X •Η X μ μ Ό X μ μ 0
1 φ Φ φ CM 0 •Η φ ε Η Η φ X 1—1 Ο d φ X
LD X X X — £ X ε d X d X — X X X X φ
1 1 1 1 •Η 1 I ι 1 φ I I 1 Φ I I ε
ιη CM m CM ιη X X CM X ιη X ιη 1 ιη ιη I
• · ·* · “ · *» · < ··· · ··· ··· · 9 ftt ··♦· ·· « ·« «« ti •Η
Ο β
Φ >
λ:
φ
Ν
U1
Ό •Η υ χ φ φ « π3
Μ»
Φ
CU φ tn
Μ CU
Φ Φ
Φ κ, φ
Εη <
Ν <
XI ff) '<
Eh
Η ω 'Φ X
Φ -μ >ι Γ—I ο χ tn Φ >1 β Φ •Η ω 'Φ ι—I
Φ Α β •Η Η
I
•Η
X
ι—1 0 ι—1
0 -μ 0
β φ β
φ £ φ
4-1 ι Γ—1 44
1 ι—1 μ 0 1
.—. 0 0 Ν ___
•Η Ν β β •Η
X β ι-4 Φ X
0 Φ 44 XI 0
rH -μ Λ •Η Ό X
ο φ 1------1 1 μ Ό φ
β g ο Ή χ ι—ι g
φ 1 β X •— Ό 1 1
4-1 μ φ 0 ι •Η ι—1 μ
1 ο 4-1 -μ X •Η 0
1—1 β 1 Φ 1 φ & β
Η Γ—1 •Η g •μ Ό 0 X
44 X 1 X ι—1 μ 44
β •Η Ο rH 0 Φ & •Η
Λ Η β -Η Ό Ν ο μ
1 Ρ φ -μ •μ β Ν χ
β X-* 4-1 φ X Φ •Η —
1 1 1 ι 1 Λ 1 ι
sj< •Η· CN 1 Ί1
Ό •Η
Α
Φ ΰ ι—I
Φ
Ν β
Φ
ΛX
Iο
Ηβ
XΦ
ΟX μι
Όή
ΉΉ α-μ
Iμ
CNΛ
II οο βμ
Ηφ > Φ ω
Φ ο Ν β
Φ XI
I •Η
X
Ο μ Ό Η X
I
CN
I ο β Η e
φ
I χ
Ο β Φ χ ι ο •Η μ ι—I •Η -μ φ g
I
1 •μ I—1
μ β •μ
0 Φ 1 I β
1 β χ X β Φ
,___. 1 X I φ ο χ
-Η -μ X 1 •μ £ X I
1—1 X μ •μ μ X I rH •Η
•Η 0 ι—1 χ μ ο 0 μ β X
β X -Η •— χ β X ο Ν 0
φ φ β 1------1 ι ι X φ β Φ X
X g Φ μ X CM X £ γΗ 1 φ
1 1 X β 1 ι—1 κ -μ 1 X ι—1 £
•Η μ 1 Φ •μ CN μ CM •μ •μ 1
X ο •μ χ •μ β χ 1 A X CM
ο β X ι X Φ 0 •—- Φ 1
X ι—) Ο •μ ο χ -—’ ι ο ι £ ο
φ χ β X X I 1 X X β CM 1 X
g Ή φ Ο φ .—. 0 ι--------1 1 μ •μ 1 Οι
1 μ X X £ -μ 1 •μ μ β £ X •—· ι—1 φ
(Ν ±> 1 φ ι X rH β χ Φ Φ μ 1 •Η XI
1 ιλ χ g μ Ο Ή Φ ο X ι X 1—1 X β μ
ί—1 I 1 0 X Ο. χ α< I ι—1 Φ •r| 1 Φ φ
γ4 1 •Η CM μ φ 0 I 0 .—. •μ Λ £ μ X £
X Η X 1 ι—I £ Μ .—. μ μ X 1 0 X 1 rH
μ X ι—| ο rH X I Οι •μ £4 χ Φ ο 44 Ο .—. •Η
Λ Ο •Η X •Η μ μ 0 X ο ο £ μ 1 X ο X
1 X £ φ X Ό ο Ν 0 Ν X μ φ φ Α φ
β Φ Φ g φ —- β •Η X •μ φ χ •Η £ X g
1 44 1 1 I rH 1 φ I £ ι I X 1 g ι
1Χ CN 1 CM X CM X LD 1 CM 1 X X 0 CM φ X
'X
- 20 • · · · « ·«« · ··· ··· • · · · « «··· ·· « ·· ·.
<0 •Η υ ti φ > χ φ
Ν ω
Ό Η υ X φ φ
Ρί
(X *»
Λ &ι ÍX 34
*» *. *»
Η rö ε φ
X
Η tn tn <ΰ >1 0 Φ
Ν •Η ω
'< .—.
φ —ι
X X 2
-μ τ5
fd rö
X •Η
< >1 •Η
X
Η Ο <4-1
I X Ή X X X X
X φ φ rH
ο 1 1 χ X X ·<Η
Λ •Η •Η Ή I—1 1—1 μ
0 X X X φ π5 χ
<ΰ 0 Ο 0) Ν Ν χ
34 X Η X C C ti
1 φ Φ ι—1 φ φ 0
ι—1 ε ε 0J X Λ Ν
-Η X I I Ν I 1 0
-Ρ •Η CS) (Ν 0 χ r—1 0 Φ
Φ X 1 1 φ X ο 1—1 μ X
ε φ 0 0 X 0 0 0 χ 1
I X X π 1 μ Φ 0 X ο
3 Γ—1 ίΧ Λ •Η χ X φ 0 μ
φ φ X φ X X •Η 1 X 1 χ
I Ν 34 •r-1 34 •rH ο X «—1 I X ·γ4
X 0 μ X μ X μ 1 •Η Ο 1 ti
1 Φ φ φ φ φ χ ηι (X Ή X 1
•Η X! ε X ε X •Η 1 ο μ X X
X 1 I—1 I—1 Γ—I I—1 X 0 μ rH 0 1
ο .____. •Η φ •Η (Ö Ή C íx •Η μ μ
4-) Ο π Ν υ Ν X Η ο X χ Ό
Φ X φ ti φ C I ε Ν φ Ή 1--------1
ε Η ε Φ ε φ ιη (0 X ε X Λί
I ε I X ι X ·. I 1 I I 1
CN (Ö m 1 <η 1 CM X X X CN CN
ι—1 1 ί—I
ι -Η X
ι .—. 0 ÍX
1 .______. ι------1 Φ 1 0 1 1 1
Φ •Η •Η X φ μ I—I Ο CN
ε X 0 1 ε ίΧ χ μ ·*
I 0 0 ,—. •Η ο X χ CN
0 X X X X Ν φ X ·*
0 «-Η 1------1 X -— -Η ε 0 CN 1-----1
Η 0 0 ο 1 I I 1 •Η
ε Ν Ν X X X X X 1 0
<0 ω ω φ 1 1 1 1 CN Φ
I I I ε .—. ,—. 1 X
ι—1 I—1 ί—1 1 Η X X X — 1
•Η Η Η μ X ι—1 X X X 0
μ X X ο 0 X ο ο 0 tí X
Φ ο φ 0 X d Η μ X •Η X
^ε ε ^ε r—1 Φ φ Φ ο φ £ 0
4-1 ε χ ε ε ε CÖ X
1 I I Η I I I I 1 1 φ
ιη X χ χ π ,—. μ μ μ ι—1 1
ι •Η ι 1 0 ο ο 0 I—1 ο •Η μ
Η d • Η -Η Ν ti μ 0 0 X 0 -μ ο
X φ X X ω rH χ t—1 ι—I 0 rH Φ 0
ο X ο X ο ι—1 •Η 4-1 ε 4-1 ι—1 X φ 4-1 ι—1 £ ι—1
μ 1 X X X •Η Λ •Η (0 Ή X X X Η •Η •Η X
Φ .—. φ 0 φ 0 1 I 0 X 1 0 TS X
ε ι—1 ε φ ε φ LT) —' I—1 Φ 0 0 —' μ
I Η I X I χ 1 X 1 X 1 X 1 X 1 χ
Csl X C-4 1 η) I CN CN X CN 1 C4 X CN LO ι
- 21 • · · · ···« • ··· · ··· ··· • · · · · · ···· ·· 4 ·· ··
Kiindulási anyag Reakció szekvencia •H e
P< r-l
·* Φ (0
24 Pl nC -
- Φ 0)
rö 24
M
φ
1-1 Φ 24
1 Tj Ή Λ
Pl φ rH
0 Ό 0
13 rd c
rH Φ a)
M-J Ν m
-H 1------1 tó 1
Pl o Φ .—.
-P r-1 N fi rl
1 •H tó 1 X
CM Pl Φ -rl 0
-P Λ X -pl
CN •rl 1 ο Φ
tó •rH Pl s
CM 0 X Τ3 1 1
— N o •rl Pl
1 c -pl 23 0
CM Φ Φ 1 tó
1 Q e CM rH
0 1 I 1 44
Pl .—. 1—1 Pl •H
+> •rl •H Ό Pl
•rl X -P rH 42
tó 0 Φ 24
1 4-> 1 1 1
m Φ in •U·
1 1—1 rl 1 1 •rl X o 4-1 1—1 rl tó Φ 44 H X 0 -P Φ £ 1
CN tó in Φ 1 Pl
*» Cl 1 e 0
CN 44 ,—. 1 -r-l tó
1 rl Pl X r—1
CM ,—. X 0 0 44
— •rl 0 tó 4-1 -rl
1 X 4-1 >—1 Φ 14
CM 0 Φ 4-1 £ -P
1 4-1 £ rl 1 —·
0 Φ 1 <—1 Pl 1
-ö 1 Pl rl ‘—- 0 in
•rl Pl o tó 1 tó 1
£ 0 tó Φ CM r4 •rl
al tó Γ—1 4-1 1 44 X
4-> r—1 MH 1 Pl l—1 •rl o 1—1
a) 14-4 •H 1------1 '0 •H Pl -P •rl
u •r| r| ι—1 tó -P Φ tó
al Pl -P 24 Φ — £ Φ
1 tó 1 Φ 1 44 1 1 44
in 1 CN 1 in 1 CM CM 1
x R^CHO általános képletű vegyület előállításához szükséges reagensek a standard eljárásokban.
a) C12CHOCH3, TiCl4
b) dimetil-szulfát
c) Br2/HOAc
d) ciklpentil-bromid
e) metil-jodid
f) acetil-klorid
g) NaOCH2CF3
h) Raney-nikkel, HCO2H
i) Se02
j) 1/ karbonil-diimidazol, 2/ N,O-dimetil-hidroxilamin, 3/ diizobutil-alumínium-hidrid
k) BBr3
l) terc-butil-klorid/AlCl3
m) C12CHOCH3/A1C13
n) etil-jodid
p) cif2ch
q) izopropil-bromid
r) H2, Pd/C, HCHO
s) 1/ metanol/HCl, 2/ metil-szulfonil-klorid, 3/ metil-jodid, 4/ diizobutil-alumínium-hidrid, 5/ MnO2
t) borán-metil-szulfid komplex
u) monoperoxi-ftálsav magnéziumsó hexahidrát
v) H2~Pd/BaSO4.
1. példa ( + ) -(2S,3S)-3-Amino-2-fenil-piperidin
Egy reakcióedénybe bemérünk 9 g 10 %-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort,180 ml metanolt, 275 ml etanolt, 6,5 ml tömény sósavat és 9 g (2S,3S)-3-/(2-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil-piperidint. A reakcióelegyet 40 Psi hidrogénnyomás alkalmazásával éjszakán át rázatjuk. Ezután 9 g további katalizátort adunk az elegyhez, majd napon át hidrogénnyomás alatt rázatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 250 ml vízzel hígítjuk, majd kovavöldön (celite) leszűrjük. A szűrőlepényt vízzel jól átmossuk. A szürletet körülbelül 600-700 ml térfogatra töményítjük, majd koncentrált nátrium-hidroxid-oldattal pH-értékét bázikusra változtatjuk. Ezután a keveréket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 4,4 g színtelen, olajos cim szerinti vegyületet nyerünk.
/alfa/D (HC1 só) = + 62,8° (c = 0,46, metanol (CH^OH)).
^H-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,68 (m, 4H) , 2,72 (m, 1H) , 2,94 (széles s, 1H) ,
3,16 (m, 1H), 3,80 (d, 1H, J = 3), 7,24 (m, 5H).
HRMS-spektrum a képlet alapján:
számított: 176,1310;
mért: 176,1309.
Elemanalízis a .2HC1.1/31^0 képlet alapján:
számított: C: 51,78, H: 7,36, N: 10,98;
mért:
C: 51,46, H: 7,27, N: 10,77.
···« »··· • ··* · ······ • * · · · ♦
- 24 2. példa (+) - (2S , 3 S) -3 -/(2,5-Dimetoxi-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin
600 mg (3,4 mmól) (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenil-piperidin,8 ml ecetsav, és 622 mg (3,7 mmól) 2,5-dimetoxi-benzaldehid elegyét nitrogénatmoszférában gömblombikban 30 percen át keverjük. A keverékhez 1,58 g (7,5 mmól) nátrium-triacetoxi-bórhidridet adunk, majd a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, majd a maradékot 1 mól vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot vízzel mossuk, majd 1 mól vizes sósavval extraháljuk. A sósavas extraktumos 1 mól nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, így 528 mg szítelen, olajos maradékot kapunk. Az olajos anyagok diklór-metánban' oldjuk, majd az oldathoz sósavval telített étert adunk. A kivált fehér csapadékot leszűrjük és izopropanollal 60°C hőmérsékleten, 2 órán át keverjük. Ezután a csapadékot leszűrjük és 414 mg címbeli vegyület sósavas sót nyerünk. További 400 mg terméket kapunk, ha a kezdeti bázikus fázist további diklór-metánnal extraháljuk, majd a diklór-metános fázist nátirum-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk.
/alfa/D (HC1 só) = + 60,5° (c = 0,58, CH3OH). 4H-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,38 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,13 (m, 1H) , 2,78 (m, 2H) , 3,25 (m, 1H) , 3,36 (d, 1H, J =
18), 3,44 (s, 3H), 3,62 (d,lH, J = 18),
3,72 (s, 3H), 3,88 (d, ÍH, J = 3) ,
6,62 (m, 3H), 7,24 (m, 5H).
Tömegspektrum: m/z = 326 (alap).
Elemanalízis a C20H26N2° 2.2HC1.0,2 5H2O képlet alapján:
számított: C: 59,48, H: 7,11 , N : 6,93;
mért: C: 59,33, H: 6,91 , N : 7,23.
3. példa cisz-3-Amino-2-fenil-piperidin
Gömblombikba 265 g (15,6 mmól) 3-amino-2-fenil-piridint,10,6 g 5 %-os aktív szénre felvitt platina katalizátort és 106 ml 1,5 mól metanolos sósav-oldatot mérünk. A reakció elegyet körülbelül 40 Psi hidrogénnyomás alkalmazásával
2,5 órán át rázatjuk. Ezután az elegyhez vizet adunk, majd kovaföldön leszűrjük és a szűrőlepényt körülbelül 700 ml vízzel mossuk. A szürletet szilárd nátrium-hidroxid segítségével meglúgosítjuk, majd kétszer diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és rotációs bepárlón bepároljuk.
2,4 g sárga, olajos cím szerinti vegyületet kapunk. Elemanalízis a . 0,25H2O képlet alapján:
számított: C: 73,08, H: 9,20, N: 15.89;
mért: C: 72,80, H: 9,46, N: 15,84.
A 4-23. példák és a 25-81.példák szerinti vegyúleteket vagy (+)-(2S,3S)-3-amino-3-fenil-pipieridinből, vagy a megfelelő racemátból kiindulva a kívánt aldehidet alkalmazva, a 2. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
- 26 4. példa cisz-3-/(4,5-Difluor-2-metoxi-benzil)-amino/-2-feni1-piperidin
H-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,30 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,96 (m, 1H) ,
2,68 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,32 (s, 3H) ,
3,44 (d, 1H, J = 14), 3,82 (d, 1H, J = 3) ,
6,38 (dd, 1H, J = 6,12), 6,66 (dd, 1H , J =
10) , 7,16 (m, 5H).
HRMS-spektrum a C19H22N2F2° képlet alapján:
számított: 332,1697;
mért: 332,1698.
Elemanalízis a * ^HCl. 0,85^0 képlet alapján:
számított: C: 54,25, H: 6,15, N: 6,66;
mért: C: 54,26, H: 5,84, N: 6,94.
5. példa cisz-3-/(2-klór-4-fluor-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin ^Η-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,44 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,78 (m, 2H),
3,24 (m, 1H), 3,40 (d, 1H, J = 12), 3,58 (d, 1H, J = 12), 3,88 (d, 1H, J = 3), 6,75 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,26 (m, 5H).
HRMS-spektrum a ci8H20M2 leplet alapján:
számított: 318,1294;
mért:
318,1280.
- 27 6. példa cisz-3-/(2-Etoxi-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin
-spektrum (CDClg), delta:
1,10 (t, 3H, J = 5), 1,40 (m, 1H) , 1 ,62 (m, 1H) ,
1,90 (m, 1H), 2,14 (m, 1H) , 2 ,80 (m, 2H) , 3, 27
(m, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 15) , 3,69 (m, 3H) ,
3,86 (d, 1H, J = 2), 6,64 (d, 1H, J = 8) , 6, 78
(t, 1H, J = 6) , 6,94 (d, 1 H, J = 6) , 7,1 2 (t , 1H
J = 8) , 7,24 (m, 5H).
HRMS-spektrum a C20H26N2° képlet alapján:
számított: 310,2041;
mért: 310,2045.
7. példa cisz-3-/(2-Hidroxi-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin ^H-NMR-spektrum (CDClg), delta:
1,62 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,82 (d, 1H, J = 2) , 6,72 (m, 3H) , 7,08 (m, 1H) , 7,36 (m, 5H) .
HRMS-spektrum a gH^2N2® képlet alapján:
számított: 282,1732;
mért: 282,1724 .
Elemanalízis számított:
mért:
C18H22N2°’2hc1·2H2O képlet alapján:
C: 55,26, H: 7,20, N: 7,16;
C: 55,13, H: 7,12, N: 6,84.
- 28 8. példa
cisz-3-/(3,5-Difluor-2-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil
-piperidin ^H-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,45 (m, 1H) , 1 ,64 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H) ,
2,08 (m, 1H) ,2, 80 (m, 2H), 3,24 (m, 1H),
3,44 (d, 1H, J = 15), 3,54 (d, 1H, J = 15) ,
3,68 (s, 3H) , 3 ,90 (d, 1H, J = 3), 6,57
(dd, 1H, J = 8, 9), 6,69 ( dd, 1H, J = 9, 12)
7,28 (m, 5H)
HRMS-spektrum a képlet alapján:
számított: 332,1698;
mért: 332,1700.
Elemanalízis a C^gH22 N2OF2'^H01 képlet alapján:
számított: C: 56,30, H: 5,97, N: 6,92;
mért: C: 56,17, H: 5,84, N: 6,59.
9. példa
cisz-3-/ (2- -Klór -6- fluor- benzil)-amino/-2-fenil-piperidin
^H-NMR-spektrum . (cdci3), delta:
1,40 (m, 1H) , 1,66 (m, 1H), 1,90 (m, 1H),
2,15 (m, 1H) , 2,78 (m, 2H), 3,26 (m, 1H),
3,68 (d, 2H, J = 18), 3,72 (d, 1H, J = 18),
6,82 (m, 1H) , 7,04 (m, 2H), 7,22 (m, 5H).
HRMS-spektrum a Ο^θ^θ^ΟΙΕ . 2HC1.2/3^0 képlet alapján: számított: C: 53,56, H: 5,83, N: 6,95;
mért:
C: 53,63, H: 5,53
N: 6,83.
• ·
- 29 10. példa (2S,3S)-3-/(5-Klór-2-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin
Op.: 275-277°C (HCl só).
4H-NMR-spektrum (CDCl,), delta:
1,40 (m, ÍH) , 1,60 (m , ÍH), 1,90 (m , ÍH) , 2,08
(m, ÍH) , 2,79 (m, 2H) , 3,26 (m, ÍH) , 3,36 (d,
J = 15) , 3,45 (s , 3H) , 3,60 (d, ÍH, J = 15) , 3
(d, ÍH, J = 3) , 6, 56 (d, 1H, J = 8) , 6,92 (d,
J = 3) , 7,06 ( dd, ÍH, J = 3, 8), 7, 28 (m, 5H) .
Tömegspektrum: m/z = 330 (alap).
11. példa cisz-3-/(5-Klór-2-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil-pipieridin ^H-NMR-spektrum (CDCl,) , delta:
1,37 (m, ÍH) , 1,56 (m , ÍH), 1,86 (m, ÍH), 2,06
(m, ÍH) , 2,76 (m, 2H) , 3,23 (m, 1H) , 3,32 (d, 1H,
J = 15) , 3,42 (s, 3H) , 3,58 (d, 1H, J = 15), 3,85
(d, 1H, J = 3) , 6, 54 (d, ÍH, J - 8) , 6,90 (d, ÍH,
J = 3) , 7,04 ( dd, 1H, J = 3,8) , 7,24 (m, 5H).
12. példa cisz-3-/(2 ,5-Dimetoxi-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin
Op.: 250-252°C (HCl só).
^Η-NMR-spektrum (CDCl,), delta:
1,28 - - 1,40 (m, ÍH), 1,48 - 1,92 (m, 2H) ,
2,02 - - 2,14 (m, ÍH), 2,66 - 2,80 (m, 2H) ,
3,14 - - 3,24 (m, ÍH), 3,32 (d, ÍH, J = 18) ,
3,38 (s, 3H), 3,56 (d, ÍH, J = 18), 3,66
- 30 (s, 3H), 3,83 (d, 1H, J = 3), 6,48 - 6,62 (m, 3H), 7,10 - 7,26 (m, 5H).
HRMS-spektrum a ^20^26^2^2 képlet alapján:
számított: 326,1995;
mért: 326,1959.
Elemanalízis a €20^^202 · 2HC1.0,31^0 képlet alapján: számított: C: 59,34, H: 7,12, N: 6,92;
mért: C: 59,33, H: 6,96, N: 6,76.
13. példa cisz-3-/(5-Fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin
Ί Op.: 270-272°C (HC1 só). H-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,30 - 1,42 (m, 1H) , 1,48 - 2,12 (m, 3H) ,
2,64 - 2,82 (m, 2H) , 3,12 - 3,26 (m, 1H) ,
3,32 (d, 1H , J = 12) , 3,42 (s, 3H), 3,56
(d, 1H, J = 12), 3,84 (d, 1H, J = 3) , 6,53
(dd, 1H, J ; = 5, 10) , 6,64 (dd, 1H, J = 3,
6,70 - 6,80 (m, 1H) , 7,12 - 7,40 (m, 5H) .
HRMS-spektrum a C 19H23FN2° képlet alapján:
számított: 314,1791.
mért: 314,1766.
Elemanalízis a 0^^2^^0. 2HC1.0,5^0 képlet alapján: számított: C: 57,35, H: 6,36, N: 7,03;
mért: C: 57,35, H: 6,36, N: 7,03.
14. példa cisz-2-Fenil-3-/(2-(prop-2-iloxi)-benzil)-amino/-piperidin
- 31 • · XH-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,00 (m, 6H) , 1,30 (m, ÍH) , 1, 70 (m, 2H) ,
2,10 (m, 1H) , 2,72 (m, 2H) , 3, 18 (m, ÍH) ,
3,30 (m, ÍH) , 3,50 (m, ÍH) , 3, 80 (széles s, ÍH)
4,06 (m, ÍH) , 6,66 (m, 2H) , 6, 90 (m, ÍH) , 7 ,05
(m, ÍH) , 7,20 (m, 5H) .
HRMS-spektrum a képlet alapján:
számított: 324,2197;
mért: 324,2180.
Elemanalízis a C21H28N2°‘2HC1.1,képlet alapján: számított: C: 59,02, H: 7,85, N: 6,55;
mért: C: 59,07, H: 7,77, N: 6,69.
15. példa cisz-3-/(3-Fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin
H-NMR-spektrum (CDC^), delta: 1,86 (m, ÍH)
1,40 (m, ÍH) , 1,60 (m, ÍH) ,
2,08 (m, ÍH) , 2,80 (m, 2H) , 3,23 (m, ÍH)
3,36 (m, ÍH) , 3,58 (m, 4H) , 3,88 (m, ÍH)
6,80 (m, 3H) , 7,26 (m, 5H) .
HRMS-spektrum a képlet alapján:
számított: 314,1794;
mért: 314,1768.
Elemanalízis a C^23FN2O . 2HC1.1, SI-^O képlet alapján:
számított: C: 55,08, H: 6,80, N: 6,76;
mért:
C: 54,89
H: 6,48
N: 6,79.
- 32 ·· *··· ··
16. példa cisz-3-/(5-Klór-3-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil
-piperidin ''H-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,42 (m, 1H), 1,54 (m, 1H) , 1,80 (m, 1H) ,
2,06 (m, 1H), 2,78 (m, 2H) , 3,20 (m, 1H) ,
3,42 (d, 1H, J = 15 ) , 3,58 (d, 1H , J - 15) ,
3,64 (s, 3H), 3,86 (m, 1H) , 6,66 (d, 1H, J = 9)
6,91 (d, 1H, J - 9) , 7 ,26 (m, 5H)
HRMS-spektrum a ci9H22FN2OC^ képlet alapján: számított: 348,1401;
mért: 348,1406.
17. példa cisz-3-/(3-Klór-5-fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil
-piperidin
H-NMR-spektrum (CDCl^) , delta:
1,44 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,80 (m, 1H) ,
2,06 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,22 (m, 1H) ,
3,42 (d, 1H, J = 18), 3,54 (d, 1H , J = 18) ,
3,66 (s, 3H), 3,88 (d, 1H, J = 2) , 6, 55 (d,
1H, J = 6) , 6,92 (d , 1H, J = 9), 7,26 (m, 5H)
HRMS-spektrum a gH22C1FN2O képlet alapján:
számított: 348,1401;
mért:
348,1411.
··· ···
- 33 Elemanalízis a C^gH22ClFN2O.2HC1.0,251^0 képlet alapján: számított: C: 53,53, H: 5,79, N: 6,57;
mért: C: 53,58, H: 5,60, N: 6,41.
18. példa cisz-3-/(3,5-Diklór-2-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin
1H-NMR-spek :tru: m (CDC13), dél ta:
1,44 (m, 1H), 1,56 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H),
,208 (m, 1H), 2,80 (m, 2H) , 3,20 (m, 1H),
3,50 (m, 2H), 3,64 (s, 3Hj , 3,88 (m, 1H),
6,68 (s, 1H), 7,26 (m, 6H) •
HRMS-spektr •um a C19H22C12 n20 kép let alapján:
számított: 364 ,1105;
mért: 364 ,1105 .
Elemanalízi _s a C19H22C12N 2°· 2HC1 képlet alapján:
számított: C: 52,07, H : 5, 52, N: 6,39;
mért: C: 51,69, H : 5, 50, N: 6,32.
19. példa
cisz-3-/(4- -Metoxi-benzil) -amino/ -2-fenil-piperidin
Op. : 264-266°C (HC1 só). ^H-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,28 - 1,40 (m, 1H), 1,44 - 1,88 (m, 2H) ,
1,92 - 2,02 (m, 1H), 2,64 - 2,84 (m, 2H) ,
3,10 - 3,22 (m, 1H), 3,19 (d, 1H, J = 12)
3,39 (d , 1H, J = 12) , 3,70 (s, 3H ), 3,81
(d, 1H, J = 3), 6,65 (d, 2H, J = 8), 6,83
··· ···
- 34 • ··· ··· • · ·· ·♦ (d, 2H, J = 6), 7,12 - 7,28 (m, 5H) . HRMS-spektrum a (-|9Η24Ι^2θ képlet alapján: számított:296,1885;
mért: 296,1871.
Elemanalízis a C.^ H24N2O,2HC1 .0,6H2O képlet alapján:
számított: C: 60,03, H: 7,21, N: 7,37;
mért: C: 60,08, H: 7,11, N: 7,45.
20. példa
cisz-2-Fenil-3-/(tien-2-il-metil)-amino/-piperidin
Cp.: 250 - 252°C (HC1 só). '’H-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,30 - 1,40 (m, 1H) , 1,46 - 1,52 (m, 1H) ,
1,68 - 1,86 (m, 1H) , 1,92 - 2,00 (m, 1H) ,
2,64 - 2,78 (m, 1H) , 2,84 - 2,92 (m, 1H) ,
3,12 - 3,22 (m, 1H) , 3,44 (d, 1H, J -- - 12) ,
3,54 (d, 1H, J = 12) . , 3,81 (d, 1H , J = 3) ,
6,53 (d, 1H, J = 4), 6,72 - 6,80 (m, 1H) ,
7,02 (d, 1H, J - 6), 7,12 - 7,30 (m, 5H) .
HRMS-spektrum a ci6H20N2S képlet alapján:
számított: 272,1373;
mért: 272,1327.
Elemanalízis a ^θΗ^Ν.^.2HC1.1,1H2O képlet alapján:
számított: C: 52,62, H: 6,67, N: 7,67;
mért: C: 52,64, H?6,38, N:7,65.
21. példa cisz-3-//(2-Metoxi-naft-l-il) -metil/-amino /-2-fenil-piperidin
Op.: 222 - 225°C (HC1 só).
- 35 « ·« · ♦· ·· • ··· · ··· • 4 · · · ···♦ «4 · ·· ·» '’H-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,36 - 1,48 (m, 1H) , 1,52 - 2,04 (m, 2H)
2,18 - 2,32 (m, 1H) , 2,68 - 2,82 (m, 1H)
2,90 (d, 1H, J = = 3) , 3,18 - 3,28 (m, 1H)
3,64 (s, 3H) , 3, ,80 (d , 1H, J = 12 ) , 3,86
(d, 1H, J = 4) , 4,07 (d, 1H, J = 12) ,
7,02 - 7,32 (m, 8H) , 7,57 (d, 1H, J = 8)
7,60 - 7,70 (m, 2H) .
HRMS-spektrum a C^H^^O képlet alapján: számított: 346,2041;
mért: 346,2043.
22. példa cisz-2-Fenil-3-/(tien-3-il-metil)-amino/-piperidin
Op.: 264 - 267°C (HC1 só).
^Η-NMR-spektrum (CDCl^), delta: - 1,64 (m, 1H) ,
1,30 - 1,40 (m, 1H) , 1,46
1,70 - 1,88 (m, 1H) , 1,92 - 2,02 (m, 1H) ,
2,68 - 2,78 (m, 1H) , 2,80 - 2,88 (m, 1H) ,
3,14 - 3,22 (m, 1H) , 3,31 (d, 1H, J = : 12) ,
3,48 (d, 1H , J = 12) , 3,84 (d, 1H , J = 3) ,
6,65 (d, 1H , J = 6) , 6,72 (d, 1H, J = 3) ,
7,04 - 7,10 (m, 1H) , 7,14 - 7,28 (m, 5H) .
HRMS-spektrum a C 16H20 n2s képlet alapj án:
számított: 272,1342;
mért:
272,1364.
• ·
9 · · « ··· ·· « · • · * · • » · « • · · • ··· ·· *
- 36 Elemanalízis a C-^I^q^S . 2HC1.0 , öH^O képlet alapján: számított: C: 53,96, H: 6,57, N: 7,87;
mért: C: 53,97, H: 6,25, N: 7,77.
23. példa cisz-3-/(2,5-difluor-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin
Op.: 274 - 276°C (HC1 só).
^Η-NMR-spektrum (CDClg), delta:
1,28 - 1,40 (m, 1H) , 1,44 - 1,62 (m, 1H) ,
1,66 - 1,84 (m, 1H) , 1,90 - 2,00 (m, 1H) ,
2,64 - 2,76 (m, 2H) , 2,10 - 3,20 (m, 1H) ,
3,32 (d, 1H, J = 12) , , 3,44 (d, 1H , J = 12) ,
3,81 (d, 1H, J = 3) , 6,50 - 6,58 (m, 1H) ,
6,62 - 6,78 (m, 2H) , 7,10 - 7,26 (m, 5H) .
HRMS-spektrum a C^gH2QF2N^képlet alapján:
számított: 302,1590;
mért: 302,1560.
Elemanalízis a c-i8H20F2N2 ' θ ' ^H2° képlet alapján:
számított: C: 57,06, H: 5,96, N: 7,39;
mért: C: 56,94, H: 5,94, N: 7,37.
24. példa (2S,3S)-3-Amino-2-fenil-piperidin
Egy gömblombikba bemérünk 31 g 10 %-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort, 50 ml vizet, 300 ml metanolt, 450 ml etanolt, 20 ml tömény vizes sósav oldatot és 15 g (0,04 mól) (2S,3S)-3-/(2-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin sósavas sót. Az elegyet 40 psi hidrogénnyomás alkalmazásával egy napon át rázatjuk, majd kovaföld szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrőlepényt 2 n sósavval, majd vízzel, ezt követően etanollal és végül ismét vízzel mossuk, majd a szürletet rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és az elegyet 4 n vizes nátrium-hidroxid oldat segítségével meglúgosítjuk. Az elegyet egy követően négyszer diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumokat magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldatot bepároljuk. 2,23 g cím szerinti vegyületet kapunk. A vizes frakciót szárazra pároljuk, majd a maradékot kloroformmal eldolgozzuk. A kloroformos oldatot bepároljuk, és így további 4,15 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Az így kapott termék spektrális jellemzői megegyeznek az 1. példában kapott termékével.
25. példa cisz-3-/(2,4-Dimetoxi-benzil)-amino-2-fenil-piperidin
H-NMR-spektrum
1,38 (m, (m, 1H),
J = 15), (s, 3H) ,
6,35 (dd, (CDC13),
ÍH), 1,65
2,8 (m, 2H),
3,4 (s, 3H),
3,85 (d, ÍH,
ÍH, J = 10, delta:
(m,
1H), 1,9 (m,
3,25 (m, 1H),
3,6 (d, ÍH, J
J = 3), 6,25
3), 6,85 (d,
2H), 2,15
3,35 (d, ÍH, = 15) , 3,78 (d, ÍH, J = 3),
ÍH, J = 10),
7,30 (m, 5H).
Tömegspektrum: m/z = 326 (alap).
Elemanalízis a qH^g^2^2^HCl képlet alapján: számított: C: 60,14, H: 7,07, N: 7,02;
mért:
C: 59,66, H: 7,11, N: 6,83.
• · · · • · · · · · ♦ • · · • ·· ··
- 38 cisz-3-(/2,4-Diklór-6-metoxi-benzil) -amino/-2-fenil-piperidin ··
26. példa
Op.: 256 - 258°C (HC1 só). ^H-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,4 (m, 1H) , 1 ,62 (m, 3H), 1,94 (m,lH), 2,2
(m, 1H) , 2,68 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3, 2 (m, . 1H)
3,38 (s, 3H) , 3,4 (d, 1H, J = 10), 3,64 (d, 1H,
J = 10) , 3,84 (m, 1H), 6,48 (d, 1H, J = 3) , 6,84
(d, 1H, J = 3) , 7, 2 (m, 5H).
Tömegspekt rum: m/ z - 364 (alap).
Elemanalíz is a C19H2 2C12 N2O-2HC1 képlet alapj án:
számított: C: 52 ,07, H: 5,52, N: 6,39;
mért: C: 51 ,81, H: 5,65, N: 6,17.
27. példa cisz-3-/(2,6-Diklór-4-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin
Op.: 230 - 240°C (HC1 só).
^Η-NMR-spektrum (CDClg), delta:
1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,58 (d,
1H, J = 12), 3,70 (s, 3H), 3,74 (d, 1H, J = 12),
3,86 (d, 1H, J = 3), 6,66 (m, 2H), 7,2 (m, 5H).
Tömegspektrum.· m/z - 364 (alap) .
Elemanalízis a · 2HC1 képlet alapján:
számított: C: 52,07, H: 5,52, N: 6,39;
C: 52,18, H: 5,46, N: 6,24.
mért:
- 39 ·* »· ·»·* <· ♦* • * » ♦ · ♦ · • 4«4 · ·*· ··· • * * * ··«· ·· · ·· ··
28. példa cisz-3-/(3,4-Diklór-2-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil
-piperidin
Op.: 246 - 248°C (HC1 só). ^H-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,4 (m, 1H) , 1,6 5 (s, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,05
(m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,25 (m, 1H) , 3,45 (d,
1H, J = 15) , 3,6 (d, 1H, J = 15), 3,9 (m, 4H) ,
6,65 (d, 1H, J = 10), 6,90 (d, 1H, J = 10) ,
7,3 (m, 5H) .
HRMS-spektrum a C19 H22 C12N2O.2HC1 képlet alapján:
számított: C: 52, 07, H: 5,52, N: 6,39;
mért: C: 51, 58, H: 5,46, N: 6,26.
29. példa cisz-3-/(2,3-Dimetoxi-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin
Op.: 238 - 240°C (HC1 só). '’H-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,44 (m, 1H) , 1,6 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,8
(dt, 2H, J = 12, 3), 2,92 (m, 1H), 3,26 (m, 1H) ,
3,42 (d, 1H, J = 10), 3,52 (s, 3H), 3,53 (d, 1H,
J = 10), 3,78 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,90 (d, 1H,
J = 3), 6,52 (d, 1H, J = 10), 6,72 (d, 1H, J = 10),
6,84 (d, 1H, J = 10), 7,82 (m, 5H).
HRMS-spektrum a (-2QH26N2°2^aP^et alapján:
számított: C: 326,2058;
mért:
C: 326,1991.
- 40 • · « « · <* V* • ·«· · »»·♦·* • · · 9 · * ··«· «· * *· ··
Elemanalízis a C20H26N2°2.2HC1.1/21^0 képlet alapján: számított: C: 58,82, H: 7,16, N: 6,86;
mért: C: 58,63, H: 7,26, N:6,81;
30. példa cisz-3-/(5-Bróm-2-metoxi-3-metil)-benzil/-amino-2-fenil-piperidin
Op. : 236 - 238°C (HC1 só).
^H-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,44 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 2,16
(s, 3H) , 2,80 (m, 2H) , 3,26 (m, 1H), 3,36 (d, 1H,
J = 12) , 3,43 (s, 1H) , 3,52 (d, 1H, J = 12), 3,90
(m, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H), 7,34 (m, 5H)
HRMS-spektrum a C20H25BrN2° képlet alapján: számított: 388,1144.
mért: 388,1153.
31. példa (2S,3S)-3-/(2,4-Dimetoxi-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin 4H-NMR-spektrum (CDCl^), delta;
1,4 (m, 1H), 1,58 (m, 1H) , 1,94 (m, 2H), 2,1
(m, 1H) , 2,8 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,34 (d,
1H, J = 15) , 3,38 (s, 3H) , 3,64 (d, 1H, J = 15) ,
3,76 (s, 3H), 3,88 (d , 1H, J = 3), 6,24 (d, 1H, J
6,30 (dd , 1H, J =10, 3) , 6, ,86 (d, 1H, J = 10) ,
7,26 (m, 5H) .
HRMS-spektrum a ^20^26^2^2 képlet alapján: számított: 326,1988;
3) , mért:
326,1986 .
-»·*· *♦
Elemanalízis a C20 H26N2°2 * 2HC1·1/4H2° képlet alapján:
számított: C: 59,48, H: 7,11, N: 6,94;
mért: C: 59,40, H: 6,96, N: 6,95.
32. példa
(2S,3S)-3-/(2-Ciklopentiloxi-benzil/-amino-2-fenil-piperidin
Op.: 230 - 232°C (HC1 só). ''H-NMR-spektrum (CDCl^) t delta:
1,75 (m, 13H), 2,14 (m, 1H), 2,80 (dt, 2H, J = 12,
2,90 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J = 15) ,
3,60 (d, 1H, J = 15), 3,88 (széles s, 1H), 4,58
(m, 1H), 6,74 (m, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 10) 1, 7,12
(m, 1H), 7,30 (m, 5H).
HRMS-spektrum a *“23^40Ν2θ alapján:
számított: 350 ,2351;
mért: 350 ,2332.
Elemanalízis a C22H2QN2O.2HCl.2H2O képlet alapján: számított: C: 60,12, H: 7,33, N: 6,10;
mért: C: 59,10, H: 7,19, N: 6,09.
33. példa (2S,3S)-3-/(2-Ciklopentilcxi-5-metoxi-benzil)-amino/-2
-fenil-piperédin
Op.: 217 - 219°C (HC1 só).
- 4 2• · « · · 9 ♦ · • ··· « ··♦ ··· • · r v · · ·»«« «· · *· ·· 1H-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,66 (m, 13H), 2,14 (m, 1H), 2,82 (dt, 2H,
J = 12, 3), 2,92 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 3,54 (d, 1H, J = 15), 3,72 (s, 3H), 3,90 (d, 1H,
J = 15), 4,50 (m, 1H) , 6,64 (m, 3H) , 7,30 (m,
HRMS-spektrum a C24H32N2°2 ^®P-*-et alapján:
számított: 380,2456;
mért:
380,2457.
Elemanalízis C24H32N2°2’2HC1·Η2θ alapján:
számított:
C: 60,14,
H: 7,70,
N: 5,94;
mért:
C:
61,05,
H: 7,67,
N:
5,92.
34. példa (2 S,3S)-3-/(5-Terc-butil-2-metoxi-benzil)-amino/-2-feni1
-piperidin
Op. : 262 - 264°C (HC1 só).
^Η-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,22 (s, 9H), 1,38 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,36 (d,
1H, J = 15), 3,44 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J - 15),
3,86 (d, 1H, J = 3), 6,60 (d, 1H, J = 10), 7,00 (d, 1H, J = 3) , 7,12 (m, 1H) , 7,26 (m, 5H) .
HRMS-spektrum a ^23^32^^2^ képlet alapján:
számított: 352,2507;
mért: 352,2512.
Elemanalízis a C23H32N2°‘'^2° képlet alapján:
számított: C: 63,58, H: 8,12, N: 6,45;
mért:
C: 63,75, H: 8,00,
N: 6,42.
·» ·· *··· ·· ·· *··· · · ! · ♦ * · · · fc ν·«* ·· « ·· ·*
35. példa (2S , 3S) —3 -/( 5-szek-Butil-2-metoxi-benzil) -amino/-2-f enil
-piperidin
Op.: 260 - 263°C (HC1 só) . '’H-NMR-spektrum (CDCI3), delta:
0,8 (2t, 3H, J = 6) , 1,16 (2d, 3H, J = 7) ,
1,5 (m, 4H), 1,9 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,46
(m, 1H), 2,8 (m, 3H) , 3,28 (m, 1H) , 3,42 ( d,
1H, J - 15), 3,44 (s , 3H), 3,66 (d, 1H, J = 15) ,
3,90 (d, 1H, J = 3) , 6,60 (d, 1 H, J = 10) , 6 ,78
(szé les s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 10), 7,3 (m , 5H) .
HRMS-spektrum a C23H32N2° képlet alapján: számított: 352,2507;
mért: 352,2525.
Elemanalízis a 0331132^0.2HC1. I^O képlet alapján: számított: 0:62,29, H: 8,18, N: 6,32;
mért: C:62,95, H: 7,62, N: 6,61.
36. példa (2S,3S)-3-/(5-Fluor-2-metoxi-benzil)-amino/-2-feni1-piperidin
Op. : j>270°C (HC1 só) .
1H-NMR-spektrum (CDCI3),
1,38 (m, 1H), 1,56
2,06 (m, 1H), 2,66
3,30 (d, 1H, J = 1
delta:
(m, 1H), 1,90 (m, 1H), (m, 2H), 3,26 (m, 1H), ) , 3,38 (s, 3H) , 3,56 (d, 1H, J = 15), 3,86 (d, 1H, J = 3), 6,52 ·· ·· ·«·· ·· ·» »··· < · · · • ··· ♦ ··♦ ··* • * · · · · ···· ·· · ·· ·· (m, ΙΗ), 6,64 (dd, 1H, J = 10, 3), 6,70 (dt, ÍH,
J = 10, 3), 7,24 (m, 5H).
Elemanalízis a . 5HC1.0,751^0 képlet alapján:
számított: C: 57,57, H: 6,61, N: 7,06;
mért: C: 57,83, H: 6,31, N: 7,06.
37. példa (2S,3S)-3-/(4,5-Difluor-2-metoxi-benzil)-amino/-2-feni1-piperidin ^Η-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,36 (m, ÍH) , 1,55 (m, 1H), 1,84 (m, ÍH), 2,02
(m, 1H) , 2,72 (m, 2H), 3,20 (m, ÍH) , 3,26 (d, ÍH,
J = 14) , 3,42 (s, 3H), 3,52 (d, ÍH, J = 14), 3,84
(d, 1H, J = 3) , 6,42 (dd, ÍH , J = 6, 12), 6,70
(dd, ÍH, J = 8, 10), 7,20 (m, 5H).
Elemanalízis a C19H22F2°’2HC1'0,55H2° kéPlet alapján:
számított:
C: 54,96, H: 6,09, N: 6,75-, mért:
C: 54,65, H: 5,69, N: 6,74.
38. példa (2S,3S)-3- / (2-Acetamido-benzil) -amino/-2-fenil-piperidin
Op.: 187 - 195°C (HC1 só).
'’H-NMR-spektrum (CDCl^), delta:
1,52 (m, ÍH), 1,61 (s, 3H), 1,70 (m, ÍH), 2,10 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,18 (m, ÍH), 3,32 (d,
ÍH, J = 16), 3,54 (d, ÍH, J = 16), 3,89 (d, 1H,
J = 3), 6,88 (m, 2H), 7,26 (m, 7H).
·· • · ···· ν· ···· ·· ·* • · · · · · ··· · ··· ··· • · · · · • · · ·· ··
HRMS-spektrum a C20H25N3° képlet alapján:
számított: 323,1997;
mért: 323,1972.
39. példa (2S,3S)-3-/(2-Metoxi-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin
H-NMR-spektrum (CDC13), dél ta:
1,36 (m, 1H) , 1,54 (m, 1H) , 2, 0 (m, 2H),
2,78 (m, 2H) , 3,23 (m, 1H) , 3, 36 (d, 1H, J = 14) ,
3,41 (s, 3H) , 3,63 (d, 1H, J = 14) , 3,83 (széles, s,
1H) , 6,61 (d, 1H, J = 8) , 6,74 (t, 1H, J = 7), 6,91
(d, 1H, J = 7), 7,08 (t, 1H, J = 8), 7,12 (m, 5H).
40. példa (2S,3S)-3-/(2-Metoxi-5-metilmerkapto-benzil)-amino/-2
-fenil-piperidin-hidroklorid
Op.: 257 - 259°C (bomlik).
^H-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,32 (m, 1H), 1, 5 0 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,04
(m, 1H), 2,30 (s , 3H) , 2,72 (m, 2H), 3,18
(m, 1H), 3,26 (d , 1H, J = 15) , 3,36 - (s, 3H),
3,54 (d, 1H, J = 15) , 3,80 (d, 1H, J = 3) , 6,52
(d, 1H, J = 10), 6,90 (d, 1H, J = 3), , 7,04
(dd, 1H, J = 3, 10), 7,2 (m, 5H).
HRMS-spektrum a C20H26N2°^ képlet alapján:
számított: 342,1760;
mért:
342, 1770.
··· ·· ····
Elemanalízis a Ο2θ H26N2OS·2HC1, ,0,25H2O képlet alapján:
számított: C: 57,20, H: 6,84, N: 6,67;
mé r t: C: 57,35, H: 6,76, N: 6,61.
41. példa
(2S,3S)-3-/(2-Metoxi-5-(metil-szulfoxi)-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin-hidroklorid
Op.: 209°C (bomlik).
^H-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,40 (m, ÍH), 1,56 (m, ÍH) , 1,90 (m, ÍH) , 2 ,10
(m, ÍH), 2,59 , 2, 62 (2S, 3H), 2, 76 (m, 2H) r
3,22 (m, ÍH) , 3,42 (m, ÍH) , 3,49, 3,52 (2S, 3H) .
3,66 (m, ÍH), 3,86 (d, ÍH, J = 3) , 6,76 (m, ÍH) ,
7,24 (m, 6H), 7,46 (m, ÍH) •
pekt rum a 02θ H27N2 O2S(M+l) képlet alapján:
számított: 359,1787;
mért: 359,1763.
42. példa (2S,3S)-3-/(2-Metoxi-5-( metil-szulfonil)-benzil)-amino/
-2-fenil-piperidin-hidroklorid
Op.: > 260°C.
^Η-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,40 (m, ÍH) , 1,58 (m, ÍH) , 1,88 (m, ÍH),
2,10 (m, ÍH) , 2,78 (m, 2H) , 2,96 (s, 3H), 3,24
(m, ÍH) , 3,38 (d, ÍH, J = 15), 3, 54 (s, 3H), 3,66
(d, ÍH, H = 15), 3,90 (d, ÍH, J = 3), 6,74 (d, ÍH • ·
- 47 J = 10), 7,26 (m, 5H), 7,58 (d, 1H, J = 3),
7,72 (d, 1H, J = 10) .
HRMS-spektrum a C2oH26N2°3S képlet alapján:
számított: 374,1658;
mért: 374,1622.
43. példa (2 S,3 S)-3-/(2-Metoxi-5-fenoxi-benzil)-amino/-2-fenilpiperidin-hidroklórid
Op. : > 250°C.
^Η-NMR-spektrum (szabad bázis; CDClg), delta:
1,34 (m, 1H) , 1,74 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,76
(m, 2H) , 3,22 (m, 1H) , 3,32 (d, 1H, J = 15),
3,44 (s , 3H) , 3,60 (d, 1H, J = 15), 3,85 (d,
1H, J = 3), 6,60 (d, 1H, J = 9), 6,67 (d, 1H,
J = 3), 6,78 (dd, 1H, J = 6,9), 6,86 (d, 2H),
7,00 (t, 1H, J = 6), 7,22 (m, 7H).
HRMS-spektrum a képlet alapján:
számított: 388,2151;
mért: 382,2137.
44. példa (2S,3S)-3-/(2-Metoxi-5-(N-metil-metil-szulfonamido)-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin-hidroklórid 1H-NMR-spektrum (szabad bázis; CDClg), delta:
1,42 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,78 (m, 5H), 3,20 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,36 (d, 1H,
- 48 J = 15), 3,52 (s, 3H), 3,64 (d, 1H, J = 15),
3,89 (d, ÍH, J = 3), 6,64 (d, ÍH, J = 9),
6,98 (d, ÍH, J = 3), 7,14 (dd, 1H, J = 3, 9)
7,26 (m, 5H).
HRMS-spektrum a ^21^^29^3^3^ képlet alapján: számított: 403,1992;
mért: 403,1923.
Elemanalízis a C21H29N3°3S.2HC1.I/3H2O képlet alapján: számított: C: 52,28, H: 6,61, N: 8,71;
mért: C: 52,09, H: 6,63, N: 8,68.
45. példa (2,3S) - 3-/((2,2,2-Trifluor-etoxi)-benzil)-amino/-2-fenil
-piperidin-hidroklorid
Op.: > 275°C.
XH-MMR-spektrum ( szabad bázis; CDCl^), delta:
1,44 (m, ÍH), 1,62 (m, ÍH), 1,90 (m, ÍH), 2,10
(m, ÍH), 2,82 (m, 2H), 3,26 (m, ÍH), 3,38 (d,
ÍH, J = 15), 3,66 (d, ÍH, J - 15), 3, 92 (d, ÍH
J = 3) , 4,06 (m, 2H), 6,66 (d, ÍH, J = 10) ,
6,94 (m, 2H), 7,16 (m, ÍH), 7,30 (m, 5H) .
HRMS-spektrum a C2(M+l) képlet alapján: számított: 365,1835;
mért: 385,1908.
Elemanalízis a 2HC1.1/3H2O képlet alapján:
számított: C: 54,19, H: 5,84, N: 6,32;
mért:
C: 54,22,
H: 5,57,
N: 6,42.
• · »
46. példa (2S, 3S) -3-/(( 5-Klór-2- (2,2,2-trifluor—etoxi)-befíil) -amino/-
-2-fenil-piperidin-hidroklorid
Op.: 267 - 269°C.
^Η-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,40 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H), 1,82 (m, 1H) ,
2,02 (m, 1H) , 2,76 (m, 2H), 3,20 (m, 1H) ,
3,28 (d, 1H, J = 15), 3,52 (d, 1H , J = 15) ,
3,84 (d, 1H, J = 3), 4,00 (m, 2H) , 6 ,54 (d,
1H, J r = 10) , 6,92 (d, 1H, J = 3), 7, 04 (m,
7,24 (m, 5H)
HRMS-spektrum a C2qH22C1F3N2O képlet alapján: számított: 398,1368;
mért: 398,1352.
Elemanalízis a C2qH^CIF^N^. 2HC1 képlet alapján: számított: C: 50,91, H: 5,13, N: 5,94;
mért: C: 50,89, H: 4,84, N: 5,93.
47. példa (2S,3S)-3-/ ( 3-(Trifluor-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil
-piperidin-hidroklórid
Op.: > 275°C.
^Η-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,4 (m, 1H) , 1,54 (m, 1H), 1, 80 (m, 1H),
1,96 (m, 1H) , 2,74 (m, 2H) , 3 ,18 (m, 1H),
3 , 30 (d, 1H, J = 15), 3,46 (d , 1H, J = 15),
3,82 (d, 1H, J = 3), 6,80 (s, 1H), 6,84
(d, 1H, J = 10), 6,92 (m, 1H) , 7,12 (m, 1H) ,
7,24 (m, 5H).
HRMS-spektrum a cig^21F3N2° képlet alapján:
számított: 350,1601;
mért: 350,1609.
Elemanalízis a . 2HC1 számított: C: 53,91, H: képlet 5,48, alapján:
N: 6,62;
mért: C: 53,84, H: 5,07, N: 6,59.
48. példa
(2S,3S)-3-/(5-terc-butil-2-(trifluor-metoxi)-benzil)-amino/
-2-fenil-piperidin-hidroklorid
Op.: 262 - 264°C.
-spektrum (szabad bázis; CDCI3), delta:
1,20 (s, 9H) , 1,40 (m, ÍH), 1,52 (m, ÍH)
1,84 (m, ÍH) , 2,06 (m, ÍH), 2,80 (τη, 2H)
3,22 (m, ÍH) , 3,38 (d, 1H, J = 1 5) , 3,58
(d, ÍH, J = 15) , 3 ,86 (d, ÍH, J = 3) , 6,
(m, ÍH), 7,12 (m, 2H), 7,26 (m, 5H) .
HRMS-spektrum a 023^^3^0 képlet alapján: számított: 406,2225;
mért: 406,2271.
Elemanalízis a <-23H29F3^2<^> ’ 2HC1.1/3Η2Ο képlet alapján: számított: C: 56,92, H: 6,56, N: 5,77;
mért:
C: 56,99,
H: 6,41,
N: 6,03.
• · · • · ·
- 51 (2S,3S)-3-/(5-Izopropil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benzil)49. példa
-amino/-2-fenil-piperidin-hidroklorid
Op.: y 280°C.
ί-spektrum (szabad bázis; CDClg), delta:
1,12 (m, 6H) , 1,4 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H), 1,82
(m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2, 76 (m, 3H) , 3, 22
(m, 1H), 3,30 (d, 1H, J = 15), 3,38 (d, 1H, J =
3,82 (d, 1H, J = 3) , 4,02 (m, 2H), 6 ,56 (d, 1H,
J = 10) , 6,78 (d, 1H, J = 3) , 6,94 (m, 1H) , 7,24
(m, 5H).
HRMS-spektrum a C^H^ ^F^^O (M+l) képlet alapján: számított: 407,2303;
mért: 407,2287.
Elemanalízis a C23H2gF3N2O.2HC1.1/2H2O képlet alapján: számított: C: 56,55, H: 6,60, N: 5,70;
mért: C: 56,17, H: 6,39, N: 5,77.
50. példa (2S,3S)-3-/(2-Metoxi-5-(metil-amino-metil)-benzil)-amino/
-2-fenil-piperidin-hidroklorid
Op.: 242°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,36 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) ,
(m, 1H) , 2,38 (s , 3H) , 2,80 (m, 2H) , 3,22
(m, 1H) , 3,42 (m, 4H) , 3,56 (s , 2H) , 3,64
- 52 ♦ · « · »«·« • ··· » »····· • · · β · · ···· ·· · · * ··
(d, 1H, J = 15), 3,86 (d, 1H, J = 3), 6,60
(d, 1H, J = 10), 6,86 (d, 1H, J = 3), 7,02
(m, 1H), 7,26 (m, 5H).
HRMS-spektrum a C2iH30N3° (M+l) képlet alapján:
számított: 340,2382;
mért: 340,2400.
51. példa
(2S,3S)-3-/(5-(Dimetil-amino)-2 -(2,2,2-trifluor-'
-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin-hidroklorid
Op.: 250 - 250°C.
'’H-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H) , 1,86 (m, 1H) ,
2,10 (m, 1H), 2,82 (m, 8H) , 3,22 (m, 1H) ,
3,34 (d, 1H, J = 15), 3,58 (d, 1H , J = 15) ,
3,88 (d, 1H, J = 3), 4,00 (m, 2H) , 6, 42
(d, 1H, J = 3) , 6,50 (m, 1H), 6,64 (d, 1H,
J = 10), 7,30 (m, 5H).
HRMS-spektrum a ^22H28F3N3^ képlet alapján:
számított: 407,2178;
mért: 407,2179.
52. példa (2S,3S)-3-/(2-(Difluor-metoxi)-5-metilmerkapto-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin-hidroklórid
Op.: 254 - 256°C.
^H-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,45 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,10 • · ·
- 53 (m, ΙΗ), 2,40 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,20 (m,
1H), 3,30 (d, 1H, J = 15), 3,55 (d, 1H, J = 15),
3,90 (d, 1H, J = 3), 6,10 (t, 1H, J = 85), 6,95 (m, 3H), 7,25 (m, 5H).
HRMS-spektrum a C20H25C^2F2N2OSképlet alapján;
számított: 379,1650;
mért: 379,1668.
Elemanalízis a C2 0^4^^2^½.2HC1.I/4H2O képlet alapján:
számított:
C: 52,69,
H: 5,86, N: 6,14;
mért:
C: 52,36, H: 5,86, N: 6,14.
53. példa (2S,3S)-3-/(5-szek-Butil-2-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil
-piperidin
Op.: 260 - 263 (HC1 só) .
4H-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
0,8 (2t, 3H, J = 6) , 1,16 (2d, 3H, J : = 7) r
(m, 4H) , 1,9 (m, 1H), 2,12 (m, 1H) , 2 ,46 (m
1H) , 2,8 (m, 3H), 3,2 8 (m, 1H) , 3, 42 (d, 1H
J = 15) , 3,44 (s, 3H) , 3,6 6 (d , 1H , J = 1 5)
3,90 (d, 1H, J = 3) , 6,60 (d, 1H, J = 10) /
6,78 (szí éles s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 10) r
(m, 5H).
HRMS-spektrum a ^23B32N2^ képlet alapján:
számított: 352,2507;
mért:
352,2525.
- 54 54. példa (2S,3S) - 3-/ (4-Amino-5-klór-2-metoxi-benzil) -amino/-2-fenil
-piperidin-hidroklorid
Op.: 200 - 203°C (bomlik).
^Η-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,35 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,36 (s,
3H), 3,48 (d, 1H, J = 12), 3,84 (d, 1H, J = 2), 6,08 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,24 (m, 5H).
HRMS-spektrum 0^^2401^0 képlet alapján:
számított: 345,1604;
mért: 345,1589.
55. példa (2S,3S)-3-/(2-Metoxi-5-fenil-benzil)-amino/-2-feni1-pipe ridin-hidroklorid
Op.: 238 - 239°C (bomlik).
^Η-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,38 (m,
1H), 1,60 (m, 1H), 1,88 (m, 1H),
2,12 (m, 1H) ,
2,80 (m, 2H) , 3,23 (m, 1H), 3,45 (m, 4H),
3,70 (d,
1H, J = 12), , 6,70 (m, 12H) .
HRMS-spektrum a C25H28N2° képlet alapján:
számított: 372,2197;
mért:
372,2172.
···· ··»· • ··· · ······ • · · · V · ···· ·· · · 4 ··
56. példa (25.35) -2-Fenil-3-/(kinolin-8-il)-metil/-piperidin-hidroklórid Op.: 252 - 253°C (bomlik).
^Η-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,38 (m, 1H, 1,58 (m,l Η), 1,94 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,83 (d,
1H, J = 3), 3,96 (d, 1H, J = 15), 4,28 (d, 1H,
J = 15), 7,14 (m, 6H), 7,32 (m, 2H), 7,58 (t, 1H,
J = 4), 7,98 (d, 1H, J = 6), 8,46 (m, 1H).
HRMS-spektrum a ^2^^23^3 ^θρίθ^ alapján:
számított: 317,1887;
mért: 317,1883.
57. példa (25.35) -3-/(5-Heptiloxi-2-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil-
-piperidin-hidroklórid
Op.: 230°C (bomlik).
^Η-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
0,90 (m, 2H), 1,38 (m , 10H), 1,76 (m, 4H), 2,12
(m, 1H), 2,80 (m, 2H) , 3,26 (m, 1H), 3,38 (d, 1H,
J = 16) , 3,42 (s, 3H) . 3,62 (d, 1H, J = 15 ), 3,82
(t, 2H, J = 6) , 3,88 (d, 1H, J = 3) , 6,62 (m, 3H)
7,28 (m, 5H).
HRMS-spektrum a C26H38N2°2 képlet alapján:
számított:410,2928;
mért:
410,2953.
- 56 58. példa (2S,3S)-3-/(2-Heptiloxi-5-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin-hidroklorid
Op.: 212 - 213°C (bomlik).
'’H-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
0,90 (m, 3H) , 1,60 (m, 13H), 2,12 (m, 1H), 2,80
(m, 2H) , 3,26 (m, 1H, 3,36 (d, 1H, J = 15) , 3,62
(m, 6H) , 3,86 (d, 1H, J = 3) , 6,60 (m, 3H) , 7,23
(m, 5H) .
HRMS-spektrum a ^25^33^^2^2 képlet alapján: számított: 410,2928;
mért: 410,2912.
59. példa (2S,3S)-3-/(5-Heptil-2-metoxi-benzil)-amino/-2-feni1
-piperidin-hidrokloird
Op.: 242 - 243°C (bomlik).
'’H-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^) , delta:
0,88 (m, 3H), 1,60 (m , 1 3H) , 2,14 (m, 1H), 2,44
(t, 2H, J = 6), 2, 78 (m, 2H) , 3,26 (m, 1H), 3,40
(m, 4H), 3,64 (d, 1H, J = 15) , 3,86 (d, 1H, J =2)
6,58 (d, 1H, J = 6 ) , 6,7 5 (d, 1H, J = 2) , 6,92
(d, 1H, J = 6), 7, 26 (m, 5H) .
HRMS-spektrum a 6-26^38^0 képlet alapján:
számított: 394,2977;
mért:
394,3009.
- 57 ·· ·· · ·* w · * · · • · · · · · ·· • ··« · ······ • · · · ♦ · • · · · ·· · · · ·*
60. példa (2S,3S)-3-/(2-Metoxi-5-n-propil-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin-hidroklorid
Op.: 245 - 247°C (bomlik).
'H-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
0,9 (t, 3H, J = 10), 1,4 (m, 1H), 1,54 (m, 2H),
1,92 (m, 1H) , 2,14 (m, 1H) , 2,44 (t, 2H, J = 6) ,
2,80 (m, 2H) , 3,26 (s, 1H) , 3,40 (d, 1H, J = 15)
3,44 (s, 3H) , 3,66 (d, 1H, J = 15), 3,90 (s, 1H)
6,56 (d, 1H, J = 1 0) , 6,76 (s, 1H), 6,92 (d,
1H, u r = 10), 7,26 (τη, 5H) .
HRMS-spektrum a ^22^30^2^ képlet alapján: számított: 338,2351;
mért: 338,2339.
Elemanalízis a C22 H30N2O.2HCl. . 0,25H2O képlet alapján:
számított: C: 63,57, H: 7,81, N: 6,74;
mért: C: 63,59, H: 7,66, N: 6,73.
61. példa
(2S,3S)-3-/(4,5-Dimetil-2-metoxi-benzil)-amino/-2-feni1-piperidin-hidroklorid
Op.: 269 - 270°C.
^H-NMR-spektrum (szabad bázis; CDC13), delta:
1,40 (m, 1H) , 1,60 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 2,14
(s, 3H) , 2,18 (s , 3H), 2,80 (m, 2H), 3,30
(m, 1H) , 3,40 (d, 1H, J = 15), 3,42 (s, 3H), 3
k · · · • · ·· · • · · • ·« (s, 1H, J = 15), 3,90 (d, 1H, J = 3), 6,48 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,28 (m, 5H).
HRMS-spektrum a ^21^28^2^ képlet alapján:
számított: 324,2195;
mért: 324,2210.
Elemanalízis a 02^028^0’ ^HCl. 0,25Η2Ο képlet alapján: számított: C: 62,80, H: 7,60, N: 6,29;
mért: C: 62,64, H: 7,31, N: 6,86.
62. példa (2S,3S)-3-/(5-terc-Butil-2-hidroxi-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin-hidroklórid
Op.: 267 - 269°C (bomlik).
'’H-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,3 (s, 9H), 1,6 (m, 3H), 2,18 (m, 1H) , 2 ,82 (m,
1H) , 2,98 (m, 1H), 3,22 (m, 1H) , 3,44 (d, 1H, J = 15),
3,56 (d, 1H, J = 15), 3,92 (m, 1H) , 6, 70 (m, 2H) ,
7,14 (m, 1H), 7,40 (m, 5H).
HRMS-spektrum a ^22^30^^2^ képlet alapján: számított: 338,2351;
mért: 338,2384.
63. példa (2S,3S)-3-/(5-Karbometoxi-2-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil
-piperidin-hidroklórid
Op.: 238
240°C.
- 59 • ••4 ««·· • *·· · ·<···· • « · « · · ·*·· · · » · 4 ·· ^Η-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,4 (m, ÍH) , 1 , 6 (m, ÍH), 1,88 (m, ÍH), 2,1 (m,
ÍH) , 2, 75 (m, 2H) , 3,2 (m, ÍH) , 3,35 (d, ÍH, r
J = 15) , 3,45 (s , 3H), 3,7 (d, ÍH, J = 15), 3,85
(m, 4H) , 6,65 (d, ÍH, J = 10), 7,2 (m, 5H), 7,70
(d, ÍH, J = 3) , 7 ,85 (m, 1H).
pék trum a C21 H26 N2O3 képlet a lapján:
számított: 354,1937;
mért: 354,1932.
64. példa (2S,3S)-3-/(5-n-Butil-2-metoxi-benzil) -amino/-2-feni1-piperidin-hidroklorid
Op.: 252 - 253°C.
^Η-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl·^) , delta:
0,88 (t, 3H, J = 10) , 1 ,38 (m, 3H), 1,56 (m, 3H)
1,96 (m, 2H) , 2,18 (m, ÍH) , 2,50 (t , 2H, J = 10)
2,86 (m, 2H) , 3,30 (m, ÍH), 3,44 (d , ÍH, J = 15)
3,48 (s, 3H) , 3,68 (d, ÍH, J = 15), 3,82 (d, ÍH,
J = 3) , 6,62 (d, ÍH, J - 10), 6,80 (s, ÍH) , 6,86
(d, 1H, J = 10), 7,3 (m , 5H) .
HRMS-spektrum a képlet alapján:
számított: 352,2507;
mért: 352,2509.
Elemanalízis a (32βΗ22Ν2Ο.^HCl.1/3^0 képlet alapján: számított: C: 64,03, H: 8,09, N: 6,50;
mért:
C: 64,39, H: 7,90, N: 6,59.
··* « 4 · ·
65. példa (2S,3S)-3-/(5-Izopropil-2-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil
-piperidin-hidroklorid
Op.: 252 254°C.
XH-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCI3), delta:
1,14 (d, 6H, J = 6), 1,36 (m, ÍH) , 1 ,58 (m, ÍH)
1,88 (m, ÍH), 2,1 (m, ÍH) , - 2, 76 (m, 3H) , 3, 24
(m, ÍH) , 3,36 (d, 1H, J = 15) , 3,42 (s , 3H) f
3,60 (d, ÍH, J =15), 3,86 (d, ÍH, J = 3) , 6 ,56
(d, ÍH, J = 10), 6,80 (d, ÍH, J = 3) , 6, 84 (m,
ÍH) , 7,24 (m, 5H) .
HRMS-spektrum a ¢22^0^0 képlet alapján: számított: 338,2351;
mért: 338,2377.
Elemanalízis a 033^3θ^Ο. 2HC1 .1/4H2O képlet alapján:
számított: C: 63,52, H: 7,88, N: 6,74;
mért: C: 63,33, H: 7,64, N: 6,75.
66. példa
(2S, 3S) - 3-/ (2-(Dif luor-metoxi)-5- (N,N-dimetil-amino) -benzil)
-amino/-2-fenil-piperidin-hidroklorid
Op.: 243 - 245°C (bomlik).
XH-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCI3), delta:
1,44 (m, ÍH), 1,72 (m, 2H), 2,10 (m, ÍH), 2,84
(m, 8H) , 3,21 (m, ÍH), 3,28 (d, ÍH, J = 15) ,
3,55 (d, ÍH, J = 15), 3,88 (d, ÍH, J = 3),
···· * · « · • ·*· * *·ι ·** * « · · ♦ · «««« ·· * ·· ··
- 61 6,08 (t, ΙΗ, J = 72), 6,36 (d, ÍH, J = 3),
6,46 (dd, ÍH, J = 3, 9), 6,86 (d, 1H,
J = 9) , 7,28 (m, 5H) .
HRMS-spektrum a alapján:
számított: 375,2122;
mért: 375,2138.
Elemanalízis a Ο22Η27Ρ2Ν3θ 3H<31.1/2^0 képlet alapján:
számított: C: 51,07, H: 6,44, N: 8,51;
mért: C: 50,71, H: 6,08, N: 8,28.
67. példa
(2S,3S)-3-/(2,5-bisz(Difluor-metoxi)-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin-hidroklorid
Op.: 238 - 239°C.
^Η-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,64 (m, 3H), 2, 04 (m, ÍH) , 2,76 (m, 2H), 3,18
(m, 1H), 3,28 (d , ÍH, J = 12), 3,52 (d, ÍH, J = 12) ,
3,84 (d, ÍH, J = 3) , 6,12 (t, ÍH, J = 75), 6,40
(t, ÍH, J = 75), 6,75 (m, 2H), 6,94 (d, ÍH, J = 9) ,
7,24 (m, 5H).
HRMS-spektrum a ^20^22^ 2^2 képlet alapján: számított: 398,1612;
mért: 398,1591.
8.példa (2S,3S)-3-/(5-tere-Buti1-2-(difluor-metoxi)-benzil-amino/
-2-fenil-piperidin-hidroklórid
Op.: 263 - 264°C (bomlik).
• ·*«
H-NMR-spektrum 1,24 (s, (szabad bázis; CDCl^), delta: (m, ÍH),
9H) , 1,42 (m, ÍH), 1,62
1,80 (m, ÍH) , 2,10 (m, ÍH) , 2,80 (m, 2H), 3 ,24
(m, 2H), 3,58 (d, ÍH, J = 12), 3 ,87 (széles s ,
ÍH), 6,18 (t, ÍH, J = 72), 6,86 (d, ÍH, J = 6) ,
7,00 (széles s, ÍH), 7,12 (m, 1H), 7,14 (m, 5H).
HRMS-spektrum a 6·23Η30Γ2Ν2θ képlet alapján:
számított: 388,2321;
mért: 388,2336.
69. példa (2S,3S)-3-/(5-(Dimetil-amino)-2-metoxi-benzil)-amino/-2-feni1-piperidin-hidroklórid
Op.: > 275°C.
^H-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,34 (m, ÍH) , 1,70 (m, 2H), 2,10 (m, ÍH), 2,76
(m, 8H) , 3,20 (m, ÍH), 3,34 (m, 4H), 3,56 (d, ÍH,
J = 12) , 3,82 (d, ÍH, J = 2) , 6,50 (m, 3H) , 7,22
(m, 5H).
HRMS-spektrum a C^H^IS^O képlet alapján:
számított: 339,2306;
mért: 339,2274.
Elemanalízis a C21H2gN3O.3HCl.H2O képlet alapján: számított: C: 54,02, H: 7,34, N: 9,00;
mért:
C: 53,84
H? 7,55
N: 8,92.
• · ·♦· * ···
- 63 70. példa ♦ · * · « ··· ··· » · · · · ·· · ·· ·· (2S,3S)-3-/(2-Izopropoxi-5-(trifluor-metoxi)-benzil)-amino/
-2-fenil-piperidin-hidroklorid
Op.: 245 - 246°C (bomlik).
^H-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
I, 08 (d, 3H, J = 6) , 1,12 (d, 3H , J = 6) ,
I, 40 (m, 1H) , 1, 64 (m, 1H) , 1, 87 (m, 1H) ,
2, 08 (m, 1H) , 2, 78 (m, 2H) , 3, 02 (m, 1H) ,
3, 34 (s, 1H, J = 15) , 3,51 (d, 1H , J = 15) ,
3, 85 (d, 1H, J = 2), 4,28 (m, 1H) , 6, 01 (d,
1H r = 9) , 6,82 (m, 1H), 6,91 (m , 1H :) , 7,24
(m, 5H).
HRMS-spektrum a C22H27F3N2°2 képlet alapján:
számított: 408,2024;
mért: 408,2019.
Elemanalízis a C22H27F3^2°2' képlet alapján:
számított: C: 54,89, H: 6,07, N: 5,82;
mért: C: 54,50, H: 6,24, N: 5,78.
71. példa
(2S,3S)-3-/(2-(Difluor-metoxi)-5-(trifluor-metoxi)-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin-hidroklorid
Op.: 257 - 259°C (bomlik).
1H-NMR (szabad bázis; CDC13), delta:
1,44 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,32 (d,
1H, J = 15), 3,54 (d, 1H, J = 15), 3,87 (d, 1H, ·« ·* ·· 4* • · · · · · * · Ο ··· · ··· ··· • · · · · · ·«·· ·· · ·· «·
- 64 J = 2) , 6,15 (t, ΙΗ, J = 72) , 6,94 (m, 3H) ,
7,26 (m, 5H).
HRMS-spektrum a C2oH21F5N2°2 képlet alapján:
számított: 416,1523;
mért: 416,1501.
Elemanalízis a C20H21F5N2°2.2HC1.1/3H2O képlet alapján:
számított: C: 48,50, H: 4,81, N: 5,65;
mért: C: 48,45, H: 4,57, N: 5,66.
72. példa (2S,3S)-3-/(2-Etoxi-5-(trifluor-metoxi) -benzil)-amino/-2-fenil-piperidin-hidroklorid
Op.: > 275°C (bomlik).
'’H-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,13 (t, 3H, J = 6 ) , 1 ,38 (m, 1H) , 1 ,70 (m, 2H),
2,06 (m, 1H) , 2,74 (m, 2H) , 3 ,22 (m, 1H), 3,30
(d, 1H, J = 15) , 3 ,68 (m, 3H) , 3,84 (széles s,
1H) , 6,55 (d , 1H) , J = 9) , 6 , 79 (szé les s, 1H),
6,90 (m, 1H) , 7,2 (m, 5H) .
HRMS-spektrum a rf^rfsrfrfrf képlet alapján: számított: 394,1868;
mért: 394,1875.
Elemanalízis a rfjrf5rfrfrf · 2HC1 képlet alapján: sámított: C: 53,97, H: 5,82, N: 6,00;
mért:
C: 53,85,
H: 5,79,
N: 5,95.
73. példa ·· ·· ν··· «« • · · · ··*« • ··· · ··* ··· • · · · · · (2S,3S)-3-/(5-Etil-2-metoxi-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin
-hidroklorid XH-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,16 (t, 3H, J = 9), 1,36 (m, 1H), 1,57 (m , 1H) ,
1,88 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,48 (q , 2H) , 2,76
(m, 2H) , 3,24 (m, 1H), 3,38 (m, 4H) , 3,60 (d, 1H,
J = 12) , 3,86 (d, 1H, J = 3), 6,57 (d, 1H, J = 6) ,
6,74 (d, 1H, J = 3), 6,92 (dd, 1H, J = 3, 6), 7,24
(m, 5H) .
HRMS-spektrum a képlet alapján:
számított: 324,2202;
mért:
324,2202.
74. példa (2S,3S)-3-/(2-(Difluor-metoxi)-5-nitro-benzil)-amino/-2
-fenil-piperidin-hidroklorid XH-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,50 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,82
(m, 2H) , 3,28 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J = = 15) ,
3,64 (d, 1H, J = 15), 3,95 (d, 1H, J = 2) ,
6,30 (t, 1H, J = 72), 7,08 (d, 1H, J = 8) ,
7,30 (m, 5H), 8,04 (m, 2H).
FAB-HRMS-spektr um a C.. nH F N 0 (M+l) képlet ι y z i z j j alapján:
számított: 378 , 1629 ;
mért:
378,1597.
75. példa (2S,3S)-3-/(2-(Difluor-metoxi)-5-izopropil-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin-hidroklorid
Op.: 245 - 247°C (bomlik).
4H-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,19 (2d, 6H, J = 7), 1,50 (m, 1H), 1,75
(m, 2H), 2,12 (m, 1H) , 2,83 (m, . 3H), 3,25 (m, 1H),
3,35 (d, 1H, J - 14), 3,60 (d, 1H, J = 14) , 3,90
(d, 1H, J = 3), 6,20 (t, 1H , J = 75), 6,90 (m,
2H), 7,00 (m, 1H), 7,30 (m, 5H).
HRMS-spektrum a ^22^28^2^2^ képlet alapján: számított: 374,2170;
mért: 374,2207.
Elemanalízis a O22H28F2N2^’képlet alapján: számított: C: 58,28, H: 6,67, N: 6,18;
mért: C: 58,17, H: 6,52, N: 6,17.
76. példa (2S,3S)-3-/(2-Metoxi-5-hidroxi-benzil)-amino/-2-fenil
-piperidin-hidroklorid
Op.: 239 - 240°C (bomlik).
1H)
1H)
1H)
1H)
2H)
1H) f
5H) .
2H)
HRMS-spektrum a ^19^24^^2^^2 képlet alapján:
számított: 312,1836;
mért: 312,1865.
77. példa (2S,3S)-3-/(2-Metoxi-5-(trifluor-metoxi)-benzil)-amino-2fenil-piperidin-hidroklorid
Op.: > 250°C.
4H-NMR-spektrum (szabad bázis, CDCI3), delta:
1,36 (s, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,86 (m, 1H),2,06 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,22 (m, 1H),3,32 (d, 1H, J = 15), 3,48 (s, 3H), 3,58 (d, 1H,
J = 15), 3,85 (d, 1H, J = 3), 6,57 (d, 1H, J = 9),
6,80 (d, 1H, J = 3), 6,92 (dd, 1H, J = 3,9),
7,22 (m, 5H).
HRMS-spektrum a ^20^23^3^2^2 képlet alapján:
számított: 380,1711;
mért: 380,1704.
Elemanalízis a C2QH23F3N2O2.2HC1.0,21^0 képlet alapján:
számított: C: 52,57, H: 5,60, N: 6,13;
mért: C: 52,58, H: 5,40, N: 5,97.
78. példa (2S,3S) - 3-/(2-Hidroxi-5-(trifluor-metoxi)-benzil)-amino/-2
-fenil-piperidin-hidroklórid 1H-NMR-spektrum (szabad bázis;CDCI3 ) , delta:
1,60 (m, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,88
68 ·
(m, ÍH) , 3,18 (m, ÍH) , 3,42 (s, 2H), 3,90
(m, ÍH) , 6,52 (m, ÍH) , 6,64 (d, ÍH, J = 9),
6,89 (m, ÍH) , 7,30 (m, 5H) .
HRMS-spektrum a ci9H21F3N2°2 képlet alapján:
számított: 366,1545;
mért: 366,1562.
Elemanalízis a . 2HC1.1/3Η2Ο képlet alapján:
számított: C: 51,25, H: 4,90, N: 6,29;
mért: C: 51,30, H: 4,75, N: 6,22.
79. példa (2S,3S)-3-/(5-Acetamido-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-benzil)-amino/-2-fenil-piperidin-hidroklórid
Op.: > 270°C.
^Η-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,46 (m, ÍH), 1,82 (m, ÍH), 2,08 (m, ÍH), 2,12
(s, 3H) , 2,76 (m, 2H) , 3,20 (m, ÍH), 3,48
(d, ÍH, J = 15), 3,58 (d, ÍH, J = 15), 3, 82
(m, ihJ, 4,08 (m, 2H), 6,44 (m, ÍH), 6,58 (d,
ÍH, J = 10), 6,78 (m, ÍH), 7,26 (m, 5H), 7,58
(m, 1H) ,
80. példa (2S, 3S) - 3-/ (2-(Dif luor-metoxi) -5-etil-benzil) -amino/-2-fenil-piperidin-hidroklórid
Op.: 254-255°C.
• · · LH-NMR-spektrum (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,12 (t, 3H, J = 10) , 1,36 (m, 1H), 1,44 (m, 1H)
1,82 (m, 1H) , 2,10 (m , 1H) , 2,48 (q, 2H, J = 10)
2,8 (m, 1H), 3,10 (m, 1H) , 3,34 (d, 1H, J = 15),
3,58 (d, 1H, J = 15) , 3,9 (d, 1H, J = 3), 6,12
(t, 1H, J = 85), 6,78 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,2
(m, 5H) .
Elemanalíz is a C21 H26F2N2°· 2HC1 képlet alapján:
számított: C: 58,19, H: 6,51, N: 6,47;
mért: C: 57,90, H: 6,52, N: 6,64.
81. példa (2S,3S)-3-/(5-Klór-2-(difluor-metoxi)-benzil)-amino/-2
-feni1-piperidin-hidroklórid
Op.: 272-274°C.
'’H-NMR (szabad bázis ;CDCl^) , delta:
1,48 (m, 1H), 1,64 (m , 1H ) , 1,84 (m, 1H), 2,
(m, 1H) , 2,84 (m, 2H) , 3, 24 (m, 1H) , 3,34
(d, 1H, J = 15) , 3 ,56 (d, 1H, J = 15 ), 3,90
(d, 1H, J = 3) , 6, 12 (t, 1H, J = 70) , 6,90
(d, 1H, J = 10) , 7 ,02 (m, 1H) , 7 ,12 (m, 1H) ,
7,3 (m, 5H) .
Elemanalízis a ^0^2^0.2HC1.1 /3H20 képlet alapján:
számított: C: 51,20, H: 5,33, N: 6,29;
mért :
C: 51,03
H: 5,32
N: 6,30.
82. példa (2S, 3S) -Feni1-3-/(2-(trifluor-metoxi)-benzil)-amino)-piperidin-hidroklorid
Op.: 231 - 233°C.
'’H-NMR (szabad bázis; CDCl^), delta:
1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,05
(m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,42 (d,
1H, J - 15), 3,56 (d, 1H, J = 15), 3, ,86 (d, 1H
J = 3), 7,08 (m, 4H), 7,24 (m, 5H) .
Tömegspektrum : m/z = 350 (alap) .
Elemanalízis a ]_F3N2°. 2HC1.0,251^0 képlet alapján:
számított: C: 53,34, H: 5,54, N: 6,54;

Claims (38)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben r! jelentése arilcsoport, amely lehet indanil-, fenilés naftilcsoport, heteroarilcsoport, amely lehet tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport és kinolilcsoport; és 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, ahol az egyik szénatom helyettesíthető nitrogénatommal, oxigénatommal vagy kénatommal; és ahol a fenti arilcsoport és heteroarilcsoport kívánt esetben egy vagy szubsztituenst tartalmazhat és a fenti 3-7 szénatomszámú cikloakilcsoport egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, brómatom, jódatom, nitrocsoport, 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, 1-10 szénatomszámú alkoxicsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat; aminocsoport, 1-10 szénatomszámú alkil-tio-csoport, 1-10 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-10 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, fenoxicsoport, 1-10 szénatomszámú alkil-szulfonil-amino-csoport, 1-10 szénatomszámú alkil-szulfonil-amino-(1-10 szénatomszámú)-alkil-csoport, 1-10 szénatomszmú alkil-amino-di(1-10 szénatomszámú)alkil -csoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkoxi-csoport, 1-6 szénatoméi számú aril-amino-csoport, 1-6 szenatomszamu dialkil72
    -amino-csoport, formil-amino-csoport, és 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-amino-csoport, ahol a fenti aminocsoport és 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport nitrogénatomjai kívánt esetben megfelelő védőcsoporttal ellátottak lehetnek; és
    R jelentése teienilcsoport, benzhidrilcsoport, naftilcsoport vagy fenilcsoport, amelyek kívánt esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, amelyek lehetnek egymástól függetlenül klóratom, brómatom, fluoratom, jódatom, 3-7 szénatomszámú cikloalkiloxi-csoport, 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, és 1-10 szénatomszámú alkoxicsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, azzal jellemezve , hogy a (IV) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R jelentese a fent megadott,
    a) egy R^CÍOJX általános képletű vegyülettel - ahol az általános képletben R1 jelentése a fent megadott- és X jelentése hasadó csoport, reagáltatjuk, majd a kapott amidot redukálószerrel reagáltatjuk,
    b) egy R^CHO általános képletű vegyülettel - ahol az általános képletben R’’’ jelentése a fent megadott - redukálószer jelenlétében reagáltatjuk, vagy
    c) egy R’'’CH2X általános képletű vegyülettel - ahol az általános képletben jelentése a fent megadott - és X jelentése hasadó csoport, reagáltatjuk.
    • · · · · ·
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általánso képletű vegyületet a fenti, R1CHO általános képletű vegyülettel reagáltatjuk redukálószer jelenlétében.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- ve, hogy a redukálószer nátrium-triacetoxi-bórhidrid.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálószer nátrium-cianobórhidrid.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót kis szénatomszámú alkohol oldószerben körül- közötti belül -60 C - körülbelül 50 C hőmérsékleten hajtjuk végre.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy reakciót ecetsav oldószerben körülbelül -60°C - körülbelül 50°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  7. 7. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általnos képletben
    1 · z
    R jelentese arilcsoport, amely lehet indanilcsoport, fenilcsoport és naftilcsoport; heteroarilcsoport, amely lehet tienilcsoport, furilcsoport, piridilcsoport, és kinolilcsoport; továbbá 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, amelyben az egyik szénatom kívánt esetben nitrogénatommal, oxigénatommal vagy kénatommal helyettesíthető; és ahol a fenti arilcsoportok és heteroarilcsopotok kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhatnak, és a 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituensek egymástól függet74 • ·· · · · ·· • ··· · ·*«·*· ···· · · * · · ·♦ lenül lehetnek klóratom fluoratom, brómatom, jódatom, nitrocsoport
    1-10 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, 1-10 szénatomszámú alkoxicsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat; aminocsoport, 1-10 szénatomszámú alkil-tio-csoport, 1-10 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-10 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, fenoxicsoport, 1-10 szénatomszámú alkil-szulfonil-amino-csoport, 1-10 szénatomszámú alkil-szulfonil-amino-(l-10 szénatomszámú)-alkil-csoport, 1-10 szénatomszámú alkil-amino-di(1-10 szénatomszámú)-alkil-csoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkiloxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú dialkil-amino-csoport, formil-amino-csoport, és 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-amino-csoport, ahol az aminocsoport és az 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport nitrogénatomjai kívánt esetben megfelelő védőcsoporttal ellátottak lehetnek; és
    R jelentese tiemlcsoport, benzhidrilcsoport, naftilcsoport vagy fenilcsoport, amely 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, brómatom, fluoratom, jódatom, 3-7 szénatomszámú cikloalkiloxi-csoport, 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, és 1-10 szénatomszámú alk • ·*· · ··«·«· • * · · · · ···* ·· · · · ·· oxicsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat,;
    azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet
    - ahol az általános képletben R jelentése a fent megadott, egy R^CHO általános képletű vegvülettel, ahol az általános képletben jelentése a fent megadott, szárítószer jelenlétében, vagy azeotróp desztillációval víz eltávolítására alkalmas berendezésben reagáltatjuk, és így az (V) általános képletű iminvegyületet - ahol az általános képletben
    1 , 2
    R és R jelentése a fent megadott - állítjuk elő, majd ezt az imint redukálószerrel reagáltatjuk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálószer nátrium-triacetoxi-bórhidrid.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képeltű vegyületet a (II) általános képletű vegyület redukciójával állítjuk elő, ahol az álta- lános képletben R jelentése a (IV) általános képletre megadott.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyület redukciójával állítjuk elő, ahol az általános képletben R jelentése a (IV) általános képletre megadott.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyület - ahol az általános képletben
    R jelentese a (IV) általános kepletre megadott - hidro « ·« * ♦ * ·· • Ili · «····· • · · · · · ·««· · · · ♦* «·
    - 76 génnel fémtartalmú katalizátor jelenlétében reagáltatjuk.
  12. 12. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületet - ahol az általános képletben R jelentése a (IV) általános képletre megadott hidrogénnel, fémtartalmú katalizátor jelenlétében reagáltatjuk .
  13. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fémtartalmú katalizátor aktív szénre felvitt palládium.
  14. 14. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fémtartalmú katalizátor aktív szénre felvitt palládium.
  15. 15. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott oldószer víz és kis szénatomszámú alkohol keveréke, amely sósavat tartalmaz.
  16. 16. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jelelmezve, hogy az alkalmazott oldószer víz és kis szénatomszámú alkohol keveréke, amely sósavat tartalmaz.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, , , 1 2 ahol az általános képletben R és R jelentése azonos vagy
    1 2 eltérő és R és R jelentése fenilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluratom szubsztituenst tartalmazhat, és 1-6 szénatomszámú alkoxi• ·· ♦ · 4 · t 4·· ··· β ► · · ♦ · ·««· ·· · ·* ·· csoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben jelentése 2-metoxi-fenil-csoport, „ 2 es R jelentese fenilcsoport.
  19. 19. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az
    1 2 általános képletben R éás R jelentése azonos vagy eltérő
    1 2 és R és R mindegyikének jelentése fenilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek klóratom, fluoratom, 1-6 szénatomszámű alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, és 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat.
  20. 20. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben R^ jelentése 2-metoxi-fenil-csoport, es R jelentese fenilcsoport.
  21. 21. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót nátrium forrásban lévő alkohollal történő reakciójának segítségével végezzük.
  22. 22. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót lítiuin-alumínium-hidrid/alumínium-triklorid segítségével végezzük.
  23. 23. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót elektrolitikus redukció segítségével • *«· ♦ · < · « ·♦· · <·· ··« • · · « · • · · · · 4 · · · «· végezzük.
  24. 24. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót fém tartalmú katalizátor jelenlétében hidrogén segítségével végezzük.
  25. 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott katalizátor aktív szénre felvitt platina.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületet - ahol az általános képletben R jelentése a (IV) általános képletre megadott lítium vagy nátrium ammóniában képzett oldatával reagáltatjuk vagy formiátsóval reagáltatjuk palládium jelenlétében vagy ciklohexénnel reagáltatjuk palládium jelenlétében.
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben jelentése 4,5-difluor-
    -2-metoxi-fenil-csoport és R jelentése fenilcsoport.
  28. 28. A 7.igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általnos képletben jelentése 4,5-difluor-2-metoxi2
    -fenil-csoport és R jelentése fenilcsoport.
  29. 29. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általánso képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben R^ jelentése 2-metoxi-5- (tri- z 2 fluor-metil)-fenil-csoport es R jelentése fenilcsoport.
  30. 30. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általnos kepletű vegyületet állítunk elő, ahol az • ·· 4 • * · V 9 9 ·«· V ·4· ·*
    4 · v · 4 <4 · 4« «·
    - 79 általános képletben R^ jelentése 2-metoxi-5-(trifluor2
    -metil)-fenil-csoport és R jelentése fenilcsoport.
  31. 31. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben R^ jelentése 2,4-dimetoxi-fenil-csoport , 2 es R jelentese fenilcsoport.
  32. 32. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben R^ jelentése 2,4-dimetoxi-fenil2 -csoport és R jelentese fenilcsoport.
  33. 33. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben R^ jelentése 2,3-dimetoxi-fenil-csoport , 2 es R jelentese fenilcsoport.
  34. 34. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általnos képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben R^ jelentése 2,3-dimetoxi-fenil-csoport
    2 és R jelentése fenilcsoport.
  35. 35. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy r! általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben R^ jelentése 5-klór-2-metoxi-fenil-csoport z 2 es R jelentése fenilcsoport.
  36. 36. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jelelmezve, hogy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben R^ jelentése 5-klór-2-metoxi-fenil2
    -csoport és R jelentése fenilcsoport.
  37. 37. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, • · · · · fr 4 · • ··· · ·· ··· « · · · · e ···· *· · ·· ·«
    - 80 hogy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben R1 jelentése 3-klór-2-metoxi-fenil, 2 .
    -csoport es R jelentese fenilcsoport.
  38. 38. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol az általános képletben R1 jelentése 3-klór-2-metoxi-fenil- , 2 .
    -csoport es R jelentese fenilcsoport.
HU9302709A 1991-03-26 1992-01-14 Stereoselective preparation of substituted piperidines HUT67276A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67524491A 1991-03-26 1991-03-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302709D0 HU9302709D0 (en) 1993-12-28
HUT67276A true HUT67276A (en) 1995-03-28

Family

ID=24709639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302709A HUT67276A (en) 1991-03-26 1992-01-14 Stereoselective preparation of substituted piperidines

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5686615A (hu)
EP (1) EP0581777A1 (hu)
JP (1) JPH0794440B2 (hu)
KR (1) KR0145432B1 (hu)
CN (1) CN1038932C (hu)
AU (1) AU647592B2 (hu)
BR (1) BR9205807A (hu)
CA (1) CA2106200C (hu)
CZ (3) CZ293955B6 (hu)
EG (1) EG19976A (hu)
FI (1) FI106199B (hu)
HU (1) HUT67276A (hu)
IE (1) IE920939A1 (hu)
IL (2) IL101328A (hu)
MX (1) MX9201315A (hu)
MY (1) MY110886A (hu)
NO (1) NO180484C (hu)
NZ (1) NZ242116A (hu)
PL (1) PL169993B1 (hu)
PT (1) PT100282A (hu)
RU (1) RU2105001C1 (hu)
SK (2) SK284565B6 (hu)
TW (1) TW213900B (hu)
WO (1) WO1992017449A1 (hu)
YU (1) YU48260B (hu)
ZA (1) ZA922164B (hu)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
UA39168C2 (uk) * 1991-06-20 2001-06-15 Пфайзер, Інк. Фторалкоксифенільні похідні піперидину або хінуклідину, що є антагоністами речовини p і фармацевтична композиція на їх основі
EP0533280B2 (en) 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
ATE209186T1 (de) * 1992-05-18 2001-12-15 Pfizer Überbrückte azabicyclische derivate als substanz p antagonisten
JPH07506379A (ja) * 1992-08-04 1995-07-13 ファイザー・インコーポレーテッド 物質ｐ受容体アンタゴニストとしての３−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピペリジン
DE69331103T2 (de) * 1992-08-19 2002-03-14 Pfizer Inc., New York Substituierte benzylamin-stickstoff enthaltende nichtaromatische heterocyclen
PT675886E (pt) * 1992-12-10 2000-12-29 Pfizer Heterociclos nao aromaticos com substituintes aminometileno e sua utilizacao como antagonistas da substancia p
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5294744A (en) * 1993-04-20 1994-03-15 Pfizer Inc. Formylation process for aromatic aldehydes
DE69404306T2 (de) 1993-05-28 1997-10-30 Pfizer Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
CA2216701A1 (en) * 1995-03-27 1996-10-03 Akira Okayama Piperidine derivatives
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
EP0780375B1 (en) * 1995-12-21 2002-09-11 Pfizer Inc. 3-((5-substituted benzyl)amino)-2-phenylpiperidines as substance p antagonists
US6329396B1 (en) 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
AU744261B2 (en) * 1997-04-24 2002-02-21 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating eating disorders
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
DE60007599T2 (de) * 1999-10-18 2004-11-11 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von zyklischen Piperidinylaminomethyl-trifluoromethyl-etherderivaten
MXPA02004330A (es) 1999-11-03 2004-07-30 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina..
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
WO2002004455A2 (en) 2000-07-11 2002-01-17 Albany Molecular Research, Inc 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
NZ524673A (en) * 2000-09-26 2005-08-26 Tanabe Seiyaku Co 5-phenylbenzylamine compounds, process for preparing the same and synthetic intermediates thereof
WO2002028853A1 (fr) * 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant
US6911544B2 (en) 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
CA2566920A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of (+)-(2s, 3s)-3-(2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzylamino)-2-phenyl-piperidine
RU2388751C2 (ru) 2004-07-15 2010-05-10 Амр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
KR101269568B1 (ko) * 2005-07-04 2013-06-04 자난 사이텍 컴퍼니 리미티드 루테늄 착물 리간드, 루테늄 착물, 고정 루테늄 착물 촉매및 그의 제조방법과 용도
UA95454C2 (uk) 2005-07-15 2011-08-10 Амр Текнолоджи, Інк. Арил- і гетероарилзаміщені тетрагідробензазепіни і їх застосування для блокування зворотного захоплення норепінефрину, допаміну і серотоніну
EP1910292A1 (en) * 2005-08-04 2008-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivative as tachykinin receptor antagonist
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2805945B1 (en) 2007-01-10 2019-04-03 MSD Italia S.r.l. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
WO2008090117A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
WO2008120653A1 (ja) 2007-04-02 2008-10-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. インドールジオン誘導体
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
KR20100126467A (ko) 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
JP5099731B1 (ja) 2009-10-14 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ｐ５３活性を増大する置換ピペリジン及びその使用
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP3587574B1 (en) 2010-08-17 2022-03-16 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012027236A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
BR112015006990A2 (pt) 2012-09-28 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de pelo menos um composto
PT2925888T (pt) 2012-11-28 2017-12-13 Merck Sharp & Dohme Composições e métodos para tratamento do cancro
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
CN103204768A (zh) * 2013-03-12 2013-07-17 西北大学 一种对羟基苯甲醛的合成方法
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020019247A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-30 Xw Laboratories, Inc. Compounds as neurokinin-1 receptor antagonists and uses thereof
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2355659A (en) * 1939-12-15 1944-08-15 Hoffmann La Roche Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
US4267318A (en) * 1979-09-12 1981-05-12 G. D. Searle & Co. 1-(Diarylmethyl)-4-piperidinamine and derivatives thereof
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
PL168236B1 (pl) * 1990-05-31 1996-01-31 Pfizer Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL

Also Published As

Publication number Publication date
EG19976A (en) 1997-01-30
SK367292A3 (en) 2000-12-11
CN1038932C (zh) 1998-07-01
CZ289960B6 (cs) 2002-05-15
ZA922164B (en) 1993-09-27
JPH0794440B2 (ja) 1995-10-11
IE920939A1 (en) 1992-10-07
PT100282A (pt) 1993-06-30
CZ293954B6 (cs) 2004-08-18
IL101328A0 (en) 1992-11-15
YU48260B (sh) 1997-09-30
SK284185B6 (sk) 2004-10-05
YU29892A (sh) 1994-12-28
MY110886A (en) 1999-06-30
SK284565B6 (sk) 2005-06-02
TW213900B (hu) 1993-10-01
NO933413D0 (no) 1993-09-24
PL169993B1 (pl) 1996-09-30
WO1992017449A1 (en) 1992-10-15
AU1244892A (en) 1992-11-02
CN1065264A (zh) 1992-10-14
NO933413L (no) 1993-09-24
IL101328A (en) 2000-10-31
AU647592B2 (en) 1994-03-24
US5686615A (en) 1997-11-11
CA2106200C (en) 1996-11-19
RU2105001C1 (ru) 1998-02-20
EP0581777A1 (en) 1994-02-09
CA2106200A1 (en) 1992-09-27
CZ367292A3 (en) 1993-09-15
NO180484C (no) 1997-04-30
FI934186A (fi) 1993-09-24
NZ242116A (en) 1995-10-26
MX9201315A (es) 1992-10-01
BR9205807A (pt) 1994-06-28
JPH06502182A (ja) 1994-03-10
FI934186A0 (fi) 1993-09-24
IL137021A0 (en) 2001-06-14
NO180484B (no) 1997-01-20
CZ293955B6 (cs) 2004-08-18
FI106199B (fi) 2000-12-15
HU9302709D0 (en) 1993-12-28
KR0145432B1 (ko) 1998-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT67276A (en) Stereoselective preparation of substituted piperidines
TW520360B (en) Substituted pyridines and biphenyls
JP6768674B2 (ja) 新規ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途
WO2000034279A1 (fr) Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2000505809A (ja) ピリドン―縮合したアザ二環式―またはシチシン誘導体、その製法および嗜癖治療におけるその用途
JP2002515486A (ja) 掻痒性皮膚病の治療用の新規４−フェニルピペリジン
HUE031248T2 (hu) Új biciklusos piridinonok
WO2000034284A1 (fr) Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique
HU226409B1 (en) Arylpiperazines having activity at the serotonin 1a receptor and pharmaceutical compositions containing them
WO1999043678A1 (fr) Medicaments et prophylaxie contre la maladie de parkinson
JPWO2007018168A1 (ja) アシルグアニジン誘導体またはその塩
CA2677713C (fr) Derives d&#39;azabicycloalkane, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS6365663B2 (hu)
CN108699047B (zh) 作为抗分枝杆菌药剂的取代的橙酮生物碱
JPH08505399A (ja) 芳香族アルデヒドヘのホルミル化方法
US9993465B2 (en) 2,5-disubstituted-pyridyl nicotinic ligands, and methods of use thereof
CA2618110C (fr) Derives de 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique
JP7165501B2 (ja) 新規ベンズイミダゾール化合物からなる医薬
ES2264780T3 (es) Derivados de 3-(ciclopenten-1-il)-bencil- o 3-(ciclopenten-1-il)-heteroarilmetil-aminas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia.
KR101426533B1 (ko) 도파민 ｄ4 수용체 선택적 활성 리간드로 작용하는 1-페닐-4-(1,2,3-트리아졸-1-일알킬)피페라진 화합물
JP2008208068A (ja) 塩酸テモカプリルの結晶
JPH04208255A (ja) アルキルアミノ−およびアルキルアミノアルキルジアリールケトンおよびその製造方法
OA18546A (en) Novel cyclopropabenzofuranyl pyridopyrazinediones.

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees