JPH0794440B2 - 置換ピペリジンの立体選択的製造 - Google Patents

置換ピペリジンの立体選択的製造

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、置換ピペリジン誘導体の立体選択的製造のた
めの新規方法に関する。
本発明方法により製造することができる置換ピペリジン
及び関連化合物は、サブスタンスＰ受容体拮抗剤であ
り、従って、過剰のサブスタンスＰにより仲介される疾
患を治療するのに有用である。
サブスタンスＰはペプチドのタキキニン族に属する天然
産ウンデカペプチドであって、タキキニンは平滑筋組織
に対するそれらの急速な刺激作用のためにそのように命
名された。更に詳しくは、サブスンスＰは哺乳動物に産
出される薬理活性神経ペプチド（元来腸から単離され
た）であって、D.F.Veberらにより米国特許第4,680,283
号に説明されている特徴的なアミノ酸配列を有する。
多くの疾患の病態生理学におけるサブスタンスＰ及び他
のタキキニンの広範な関与は専門的に十分例証されてい
る。たとえば、サブスタンスＰは疼痛又は片頭痛の伝達
（B.E.B.Sandbergら、Journal of Medicinal Chemistr
y、25巻、1009ページ（1982）参照）と並んで、不安と
分裂病のような中枢神経系障害、喘息と慢性関節リウマ
チのようなそれぞれ呼吸性及び炎症性疾患、結合組織炎
のようなリウマチ性疾患、及び潰瘍性大腸炎とクローン
病のような胃腸障害及び胃腸管の疾患（D.Regoli,「Tre
nds in Cluster Headache」F.Sicuteriら編、Elsevier
Scientific Publishers、アムステルダム、1987年刊、8
5〜95ページ参照）に関与することが判明している。
本発明方法により製造することができる置換ピペリジン
及び関連化合物の幾つかは、PCT特許出願PCT/US90/0011
6号（1990年１月４日出願）、米国特許出願番号第07/71
7,943号（1991年６月20日出願）及び「３−アミノピペ
リジン誘導体及び関連窒素含有複素環」という名称の米
国特許出願番号第07/724,268号（1991年７月１日出願）
の特許請求の範囲に記載されていて、これらの発明はす
べて本出願人に譲渡されている。1991年11月27日に出願
されて、本出願人に譲渡されている「置換ピペリジンの
製造」という名称の米国特許出願には、このような化合
物の他の製造方法を示している。
発明の概要 本発明は式 の化合物を製造する方法に関し［式中、R1はインダニ
ル、フェニル及びナフチルから選択されるアリール；チ
エニル、フリル、ピリジル及びキノリルから選択される
ヘテロアリール；並びに３〜７個の炭素原子を有するシ
クロアルキルであって；ここに前記の炭素原子の１個は
場合により窒素、酸素又は硫黄により置換されてもよ
く、前記のそれぞれのアリール及びヘテロアリール基は
場合により１個以上の置換基で置換されてもよく、前記
（C3〜C7）シクロアルキルは場合により１又は２個の置
換基で置換されてもよく｛前記置換基はクロロ、フルオ
ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、場合により１〜３個のフ
ルオロ基で置換された（C1〜C10）アルキル、場合によ
り１〜３個のフルオル基で置換された（C1〜C10）アル
コキシ、アミノ、（C1〜C10）アルキル−Ｓ−、 （C1〜C10）アルキル （C1〜C10）アルキル−SO2−、フェニル、フェノキシ、
（C1〜C10）アルキル−SO2NH−、（C1〜C10）アルキル
−SO2NH−（C1〜C10）アルキル−、（C1〜C10）アルキ
ルアミノ−ジ（C1〜C10）アルキル−、シアノ、ヒドロ
キシ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、
（C1〜C6）アルキルアミノ、（C1〜C6）ジアルキルアミ
ノ、 及び（C1〜C10）アルキル から独立に選択され、前記アミノ及び（C1〜C6）アルキ
ルアミノ基の窒素原子は場合により適当な保護基で保護
されていてもよい。｝；かつR2はチエニル、ベンズヒド
リル、ナフチル又は場合によりクロロ、ブロモ、フルオ
ロ、ヨードから独立に選択される１〜３個の置換基で置
換されているフェニル、３〜７個の炭素原子を有するシ
クロアルコキシ、場合により１〜３個のフルオロ基に置
換されている（C1〜C10）アルキル及び場合により１〜
３個のフルオロ基で置換されている（C1〜C10）アルコ
キシである。］、式 ［式中、R2は前記と同義である。］の化合物を、（ａ）
式 ［式中R1は前記と同義であって、Ｘは離脱基（たとえ
ば、クロロ、ブロモ、ヨード又はイミダゾール）であ
る。］の化合物と、それに続く生じるアミドの還元剤で
の処理、（ｂ）還元剤の存在下の式R1CHO［式中、R1は
前記と同義である。］の化合物、又は（ｃ）式R1CH2X
［式中、R1は前記と同義であって、Ｘは離脱基（たとえ
ば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシラート又はトシラー
ト）である。］の化合物のいずれかと反応させることか
ら成る。
本書の用語「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ又
はヨードを示す。
式Ｉの化合物はキラル中心を有し、従って異なる鏡像異
性体の形で存在する。前記式Ｉには、このような化合物
のすべての光学異性体とその混合物を包含する。
本発明は、R1及びR2が前記と同義である、前記の式Ｉの
化合物を製造する方法であって、R2が前記と同義である
前記の式IVの化合物を、乾燥剤の存在下又は発生する水
を共沸的に除去するように設計した装置を使用して、R1
が前記と同義である式R1CHOの化合物と反応させ、式 ［式中、R1及びR2は前記と同義である。］のイミンを製
造し、次いで、イミンを還元剤と反応させて、R1及びR2
が前記と同義である前記の式Ｉの化合物を形成すること
から成る方法にも関する。
本発明は、R1及びR2が前記と同義である、前記の式Ｉの
化合物を製造する方法であって、式 ［式中、R2は前記と同義である。］の化合物を還元し
て、R2が前記と同義である、前記の式IVの化合物を製造
し、次いでこのようにして形成した式IVの化合物を前記
の操作の１つを使用して式Ｉの化合物に変換することか
ら成る方法にも関する。
本発明は、R1及びR2が前記と同義である、前記の式Ｉの
化合物を製造する方法であって、式 の化合物を金属含有触媒の存在下に水素と反応させて、
R2が前記と同義である、上記の式IVの化合物を形成し、
次いでこのようにして形成した式IVの化合物を、前記の
操作の１つを使用して式Ｉの化合物に変換することから
成る方法にも関する。
発明の詳細な説明 本発明の方法と生成物を次の反応図式に説明する。別に
指定する場合を除いて、反応図式及び付随する説明で
は、式I,II,III及びIV並びに置換基R1,R2及びＸは前記
と同義である。
式Ｉの化合物を製造する式IVの化合物と式R1CHOの化合
物の反応は、シアノ硼水素化ナトリウム、トリアセトキ
シ硼水素化ナトリウム、硼水素化ナトリウム、水素と金
属触媒、亜鉛と塩酸、又はギ酸のような還元剤の存在下
に、約−60℃〜約50℃の温度で行うのが典型的である。
この反応に適する反応に無関係な溶媒には、アルコール
（たとえば、メタノール、エタノール及びイソプロパノ
ール）、酢酸及びテトラヒドロフラン（THF）が挙げら
れる。好ましくは、溶媒は酢酸であり、温度は約25℃で
あって、還元剤はトリアセトキシ硼水素化ナトリウムで
ある。この反応の進行により、CH2R1側鎖の付加が３−
アミノ基で選択的に起きる物質を得て、式Ｉの異性体が
単離される唯一の生成物となる。
代りとして、式IVの化合物と式R1CHOの化合物の反応
は、乾燥剤の存在下か、又は発生する水を共沸的に除去
するために設計された装置を使用して行い得、式 のイミンを生成し、次いでこれを前記の還元剤、好まし
くはトリアセトキシ硼水素化ナトリウムとほぼ室温で反
応させる。イミンの製造は一般に、ベンゼン、キシレン
又はトルエンのような反応に無関係の溶媒、好ましくは
トルエン中で、約25℃〜約110℃温度で、好ましくは溶
媒のほぼ還流温度で行われる。適当な乾燥剤／溶媒系に
は、四塩化チタン／ジクロロメタン、チタンイソプロポ
キシド／ジクロロメタン及びモレキュラーシーブ/THFが
挙げられる。四塩化チタン／ジクロロメタンが好まし
い。
式IVの化合物と式R1CH2Xの化合物の反応は、ジクロロメ
タン又はTHFのような反応に無関係な溶媒、好ましくは
ジクロロメタン中で約０℃〜約60℃の温度、好ましくは
約25℃で行うのが典型的である。
式IVの化合物と式 の化合物の反応は、典型的には、約−20℃〜約60℃の温
度でテトラヒドロフラン（THF）又はジクロロメタンの
ような不活性溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中約
０℃で行う。生じるアミドの還元は、エチルエーテル又
はTHFのような不活性溶媒中、ボラン硫化ジメチル錯
体、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチ
ルアルミニウムのような還元剤を用いる処理により達成
される。反応温度は約０℃から溶媒の還流温度付近まで
の範囲である得る。好ましくは、約60℃でTHF中でボラ
ン硫化ジメチル錯体を使用して反応を完結する。
式IVの対応するピペリジンを形成する式IIのピリジンの
還元は、一般にアルコール中のナトリウム、水素化アル
ミニウムリチウム／三塩化アルミニウム、電解還元又は
金属含有触媒の存在下の水素のいずれかを使用して達成
される。ナトリウムを用いる還元は、一般には沸騰アル
コール、好ましくはブタノール中で、約20℃から溶媒の
還流温度までの温度、好ましくは約120℃で実施する。
水素化アルミニウムリチウム／三塩化アルミニウムを用
いる還元は、通例エーテル、THF又はジメトキシエタ
ン、好ましくはエーテル中で、約25℃〜約100℃の温
度、好ましくはほぼ室温で行われる。電解還元は好まし
くは、室温で行うが、約10℃〜約60℃の温度が適当であ
る。
金属含有触媒存在下の水素化は、好ましい還元方法であ
る。適当な水素化触媒には、パラジウム、白金、ニッケ
ル、酸化白金及びロジウムが挙げられる。好ましい水素
化用触媒は炭素担持白金である。反応温度は約10℃〜約
50℃の範囲であり得、約25℃が好ましい。水素化は、大
体化学量論量の塩化水素を存在させ、酢酸又は低級アル
コールのような適当な不活性溶媒中で約1.5〜約４気圧
の圧力、好ましくは約3.0気圧で行うのが普通である。
金属含有触媒の存在下の水素化を介して還元を行う場
合、cis立体配置の物質に限って単離され、２−フェニ
ル部分ではなくピリジン環が選択的に還元される。
式IIIの対応する化合物からの式IVの化合物の製造は、
前記のように、白金またはパラジウムのような金属含有
触媒の存在下に水素を用いて式IIIの化合物を処理する
ことにより達成される。一般に、この反応は、酢酸又は
低級アルコールのような反応に無関係な溶媒の中で、約
０℃〜約50℃の温度で実施される。代りに、式IIIの化
合物を、約−30℃約−78℃の温度でアンモニア中のリチ
ウム又はナトリウムのような溶解金属を用いるとか、パ
ラジウムの存在下にギ酸塩を用いるとか、パラジウムの
存在下にシクロロキセンを用いて処理してもよい。好ま
しくは、式IIIの化合物を、約25℃の温度で水中のメタ
ノール／エタノール又は塩酸を含有するメタノール／エ
タノールの混合物の中で炭素担持パラジウムの存在下に
水素を用いて処理する。式IIIの化合物を触媒を含有す
る金属の存在下に水素を用いて処理する場合、単離され
る唯一の生成物が式IVの所望化合物である。ピペリジン
環の代りのベンジル位（即ち、１位の窒素を２位の炭素
の間の結合）の開裂から誘導される生成物は認められな
かった。
前記反応に使用される式 R1CHO及びR1CH2Xの出発材料は、市販で入手し得るか又
は市販で得られる材料に当業者によく知られた標準的変
換を行って得られるかのいずれかである。ピペリジン誘
導体の１種からもう１方のピペリジン誘導体に変換され
る前記反応（即ち、III→IV及びIV→Ｉ）のそれぞれに
ついて、ピペリジン環の２及び３位の炭素に関する絶対
立体化学配置は保存される。従って、このような反応の
それぞれについて、同じ立体化学配置を有する適当な出
発物を使用することによりラセミ混合物又は純粋な鏡像
異性体を入手し得る。
このような化合物の（＋）鏡像異性体を製造するための
式Ｉの化合物のラセミ混合物の分割は、反応に無関係な
有機溶媒として、メタノール、エタノール又はイソプロ
パノール、好ましくはイソプロパノールを使用して行な
うのが一般的である。分割は、イソプロパノール中で式
Ｉの化合物のラセミ混合物と（Ｒ）−（−）−マンデル
酸を結合して、混合物を攪拌し、光学的に濃厚になった
マンデル酸塩沈澱を形成することにより行われるのが好
ましい。次いで、光学濃度を高めた沈澱をイソプロパノ
ールから２回再結晶して、その後で再結晶沈澱を、ジク
ロロメタンと水性塩基たとえば水酸化ナトリウム、重炭
酸ナトリウム又は重炭酸カリウムの間に分配するか、又
は塩のアルコール溶液を塩基性イオン交換樹脂と共に攪
拌することにより、式Ｉの光学純粋化合物の遊離塩基に
変換する。次いで塩化メチレンに溶解された遊離塩基
は、対応する塩酸塩に変換することができる。マンデル
酸塩の単離は約０℃〜約40℃の温度で行ない得る。約25
℃が好ましい。
前記の議論又は説明した反応のそれぞれについて、別に
指示しない限り圧力は決定的なものではない。約0.5気
圧〜約5.0気圧の圧力が一般に受け入れられ、周囲圧
力、即ち１気圧が簡単のため好ましい。
式Ｉの化合物とそれらの薬学的に許容し得る塩は、サブ
スタンスＰ受容体拮抗剤活性を示し、従って広範な臨床
状態の治療と予防に価値があり、それらの治療と予防
は、サブスタンスＰ媒介神経伝達の減退により達成又は
助長される。このような状態には、炎症性疾患（たとえ
ば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、う
つ病又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、湿疹及
び鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、ウル
シかぶれのような過敏性障害、狭心症のような血管疼薬
疾患、片頭痛及びレイノー病、強皮症及び好酸性肝蛭性
のような線維化及び膠原病、肩手症候群のよな反射性交
感神経性異栄養症、アルコール中毒のような嗜癖障害、
ストレス関連体性障害、末梢神経障害、神経痛、アルツ
ハイマー病のような神経病理的障害、AIDS関連痴呆、糖
尿病性神経障害及び多発生硬化症、全身性エリトマトー
デスのような免疫促進又は抑制に関連する障害並びに結
合組織炎のようなリウマチ性疾患が挙げられる。そのた
め、ヒトを含む哺乳動物の前記臨床状態のいずれかの防
除及び／又は治療のためにサブスタンスＰ受容体拮抗剤
として医療上の使用にこれらの化合物を適応させるのは
容易である。
式Ｉの化合物とその薬学的に許容し得る塩は、経口、非
経口又は外用のいずれかの経路により投与することがで
きる。一般に、これらの化合物は、治療される患者の体
重と容態及び選択される個別の投与経路に応じて必ず変
更を生じるけれども、１日当り約5.0mgから約1500mgま
での用量で投与するのがもっとも望ましい。しかしなが
ら、１日当り1kgの体重に対して約0.07mg〜約21mgの範
囲にある用量水準を使用するのが極めて望ましい。
以下の実施例により本発明の方法を化合物を例示するが
その範囲を限定するものではない。
前記のように、本発明の反応に使用する出発物は市販で
入手し得るか又は市販で入手し得る材料に当業者によく
知られている標準的変換を行なって得られるかのいずれ
かである。下記表１には、実施例に使用した式R1CHOの
アルデヒドをどのようにして得たかを示す。これらのア
ルデヒドを製造するために使用した標準的変換は表１中
「反応系列」と名づけた欄の１個以上の小文字により確
認される。このような変換を確認するため使用した文字
は表１に続く凡例表に説明する。
標準的経路によるR1CHOの製造用試薬 ａ） Cl2CHOCH3,TiCl4 ｂ） 硫酸ジメチル ｃ） Br2/HOAc ｄ） 臭化シクロペンチル ｅ） 沃化メチル ｆ） 塩化アセチル ｇ） NaOCH2CF3 ｈ） ラネーニッケル,HCO2H ｉ） SeO2 ｊ） １）カルボニルジイミダゾール， ２）N,O−ジ
メチルヒドロキシルアミン， ３）水素化ジイソブチル
アルミニウム ｋ） BBr3 ｌ） ｔ−塩化ブチル/AlCl3 ｍ） Cl2CHOCH3/AlCl3 ｎ） 沃化エチル ｐ） ClF2CH ｑ） 臭化イソプロピル ｒ） H2,Pd/C,HCHO ｓ） １）メタノール/HCl, ２）メチルスルホニルク
ロリド， ３）沃化メチル,4）水素化ジイソブチルアル
ミニウム， ５）MnO2 ｔ） ボラン硫化メチル錯体 ｕ） モノペルオキシフタル酸・マグネシウム塩六水和
物 ｖ） H2−Pd/BaSO4 実施例１ （＋）−（2S,3S）−３−アミノ−２−フェニルピペリ
ジン びんに9gの10％パラジウム−炭、180mlのメタノール、2
75mlのエタノール、6.5mlの濃塩酸及び9gの（2S,3S）−
３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピ
ペリジンの塩酸塩を入れた。混合物を水素（40p.s.i.）
中で終夜振とうし、系に9gの追加触媒を添加して、混合
物を水素中で１日振とうした。混合物を水（250ml）を
用いて希釈し、珪藻土（Celite（商標））を通して濾過
し、Celiteを十分水洗した。瀘液を約600〜700mlの体積
まで濃縮して、水酸化ナトリウム濃厚水溶液を用いて塩
基性にし、クロロホルムを用いて抽出し、クロロホルム
抽出物を脱水（硫酸ナトリウム）して濃縮し、4.4gの標
題化合物を無色油状物として得た。
［α］Ｄ（HCl塩）＝＋62.8゜（ｃ＝0.46,メタノール
（CH3OH））。1 H NMR（CDCl3）δ1.68（m,4H）,2.72（m,1H）,2.94
（広幅s,1H）,3.16（m,1H）,3.80（d,1H,J＝３）,7.24
（m,5H）。
HRMS C11H16N2に対する計算値:176.1310。実測値:176.
1309。
C11H16N2・2HCl・1/3H2Oに対する計算値:C,51.78;H,7.3
6;N,10.98。実測値:C,51.46;H,7.27;N,10.77。
実施例２ （＋）−（2S,3S）−３−（2,5−ジメトキシベンジルア
ミノ）−２−フェニルピペリジン 窒素雰囲気下に、丸底フラスコに、600mg（3.4mmol）の
（＋）−（2S,3S）−３−アミノ−２−フェニルピペリ
ジン、8mlの酢酸及び622mg（3.7mmol）の2,5−ジメトキ
シベンズアルデヒドを入れて、混合物を30分間攪拌し
た。系に1.58g（7.5mmol）のトリアセトキシ硼水素化ナ
トリウムを添加して、混合物を室温で終夜攪拌した。混
合物を濃縮し、1M水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性
にし、塩化メチレンを用いて抽出した。塩化メチレン抽
出物を水洗して1M塩酸水溶液を用いて抽出した。塩酸抽
出物を1M水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、
塩化メチレンを用いて抽出した。塩化メチレン抽出物を
脱水（硫酸ナトリウム）して濃縮し、528mgの無色油状
物を得た。油状物を塩化メチレンに溶解して、塩化水素
で飽和したエーテルを溶液に添加した。得られた白色固
体を濾過により収集して、イソプロパノール中で60℃で
２時間攪拌した。濾過して414mgの標題化合物をその塩
酸塩として得た。追加の塩化メチレンを用いて最初の塩
基層を抽出し、脱水（硫酸ナトリウム）と濃縮により追
加物（400mg）を得た。
［α］Ｄ（HCl塩）＝＋60.5゜（ｃ＝0.58,CH3OH）。1H
NMR（CDCl3）δ1.38（m,1H）,1.58（m,1H）,1.88（m,1
H）,2.13（m,1H）,2.78（m,2H）,3.25（m,1H）,3.36
（d,1H,J＝18）,3.44（s,3H）,3.62（d,1H,J＝18）,3.7
2（s,3H）,3.88（d,1H,J＝３）,6.62（m,3H）,7.24（m,
5H）。
質量スペクトル:m/z 326（親）。
C20H26N2O2・2HCl・0.25H2Oに対する計算値:C,59.48;H,
7.11;N,6.93。実測値:C,59.33;H,6.91;N,7.23。
実施例３ シス−３−アミノ−２−フェニルピペリジン びんに2.65g（15.6mmol）の３−アミノ−２−フェニル
ピペリジン、10.6gの５％白金／炭素及び106mlの1.5M
HClメタノール溶液を入れた。混合物を約40p.s.i.の水
素雰囲気中で2.5時間振とうした。系に水を添加して、
混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、パッドを約70
0mlの水を用いて洗いすすいだ。瀘液を固体水酸化ナト
リウムを用いて塩基性とし、ジクロロメタンを用いて２
回抽出した。まとめた有機画分を水洗し、脱水（硫酸ナ
トリウム）して、ロータリーエバポレータを用いて濃縮
し、2.4gの標題化合物を黄色油状物として得た。C11H16
N2O・0.25H2Oに対する計算値:C,73.08;H,9.20;N,15.8
9。実測値:C,72.80;H,9.46;N,15.84。
実施例４〜23及び25〜81の標題化合物は、（＋）−（2
S,3S）−３−アミノ−２−フェニルピペラジン又は対応
するラセミ化合物のいずれかから、適当なアルデヒドを
使用し、実施例２と同様の操作を使用して製造した。
実施例４ シス−３−（4,5−ジフルオロ−２−メトキシベンジル
アミノ）−２−フェニルピペリジン1 H NMR（CDCl3）δ1.30（m,1H）,1.62（m,2H）,1.96
（m,1H）,2.68（m,2H）,3.18（m,2H）,3.32（s,3H）,3.
44（d,1H,J＝14）,3.82（d,1H,J＝３）,6.38（dd,1H,J
＝6,12）,6.66（dd,1H,J＝8,10）,7.16（m,5H）。
HRMS C19H22N2F2Oに対する計算値:332.1697。実測値:3
32.1698。
C19H22N2OF2・2HCl・0.85H2Oに対する計算値:C,54.25;
H,6.15;N,6.66。実測値:C,54.26;H,5.84;N,6.94。
実施例５ シス−３−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン1 H NMR（CDCl3）δ1.44（m,1H）,2.06（m,1H）,2.78
（m,2H）,3.24（m,1H）,3.40（d,1H,J＝12）,3.58（d,1
H,J＝12）,3.88（d,1H,J＝３）,6.75（m,1H）,6.92（m,
2H）,7.26（m,5H）。
HRMS C18H20N2 35ClF:318.1294。実測値:318.1280。
実施例６ シス−３−（２−エトキシベンジルアミノ）−２−フェ
ニルピペリジン1 H NMR（CDCl3）δ1.10（t,3H,J＝５）,1.40（m,1H）,
1.62（m,1H）,1.90（m,1H）,2.14（m,1H）,2.80（m,2
H）,3.27（m,1H）,3.38（d,1H,J＝15）,3.69（m,3H）,
3.86（d,1H,J＝２）,6.64（d,1H,J＝８）,6.78（t,1H,J
＝６）,6.94（d,1H,J＝６）,7.12（t,1H,J＝８）,7.24
（m,5H）。
HRMS C20H26N2Oに対する計算値:310.2041。実測値:31
0.2045。
実施例７ シス−３−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）−２−フ
ェニルピペリジン1 H NMR（CDCl3）δ1.62（m,3H）,2.10（m,1H）,2.79
（m,1H）,2.92（m,1H）,3.20（m,1H）,3.48（s,2H）,3.
82（d,1H,J＝２）,6.72（m,3H）,7.08（m,1H）,7.36
（m,5H）。
HRMS C18H22N2Oに対する計算値:282.1732。実測値:28
2.1724。
C18H22N2O・2HCl・2H2Oに対する計算値:C,55.26,H,7.2
0;N,7.16。実測値:C,55.13;H,7.12;N,6.84。
実施例８ シス−３−（3,5−ジフルオロ−２−メトキシベンジル
アミノ）−２−フェニルピペリジン1 H NMR（CDCl3）δ1.45（m,1H）,1.64（m,1H）,1.86
（m,1H）,2.08（m,1H）,2.80（m,2H）,3.24（m,1H）,3.
44（d,1H,J＝15）,3.54（d,1H,J＝15）,3.68（s,3H）,
3.90（d,1H,J＝３）,6.57（dd,1H,J＝8,9）,6.69（dd,1
H,J＝9,12）,7.28（m,5H）。
HRMS C19H22N2OF2に対する計算値:332.1698。実測値:3
32.1700。
C19H22N2OF2・2HCl:に対する計算値:C,56.30;H,5.97;N,
6.92。実測値:C,56.17;H,5.84;N,6.59。
実施例９ シス−３−（２−クロロ−６−フルオロベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン1 H NMR（CDCl3）δ1.40（m,1H）,1.66（m,1H）,1.90
（m,1H）,2.15（m,1H）,2.78（m,2H）,3.26（m,1H）,3.
68（d,2H,J＝18）,3.72（d,1H,J＝18）,6.82（m,1H）,
7.04（m,2H）,7.22（m,5H）。
HRMS C18H20N2ClF・2HCl・2/3 H2Oに対する計算値:C,5
3.56;H,5.83;N,6.95。実測値:C,53.63;H,5.53;N,6.83。
実施例10 （2S,3S）−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル
アミノ）−２−フェニルピペリジン M.p.275〜277℃（HCl塩）・1 H NMR（CDCl3）δ1.40（m,1H）,1.60（m,1H）,1.90
（m,1H）,2.08（m,1H）,2.79（m,2H）,3.26（m,1H）,3.
36（d,1H,J＝15）,3.45（s,3H）,3.60（d,1H,J＝15）,
3.88（d,1H,J＝３）,6.56（d,1H,J＝８）,6.92（d,1H,J
＝３）,7.06（dd,1H,J＝3,8）,7.28（m,5H）。
質量スペクトル:m/z 330（親）。
実施例11 シス−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン1 H NMR（CDCl3）δ1.37（m,1H）,1.56（m,1H）,1.86
（m,1H）,2.06（m,1H）,2.76（m,2H）,3.23（m,1H）,3.
32（d,1H,J＝15）,3.42（s,3H）,3.58（d,1H,J＝15）,
3.85（d,1H,J＝３）,6.54（d,1H,J＝８）,6.90（d,1H,J
＝３）,7.04（dd,1H,J＝3,8）,7.24（m,5H）。
実施例12 シス−３−（2,5−ジメトキシベンジルアミノ）−２−
フェニルピペリジン M.p.250〜252℃（HCl塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.28〜1.40（m,1H）,1.48〜1.92（m,
2H）,2.02〜2.14（m,1H）,2.66〜2.80（m,2H）,3.14〜
3.24（m,1H）,3.32（d,1H,J＝18）,3.38（s,3H）,3.56
（d,1H,J＝18）,3.66（s,3H）,3.83（d,1H,J＝３）,6.4
8〜6.62（m,3H）,7.10〜7.26（m,5H）。
HRMS C20H26N2O2に対する計算値:326.1995。実測値:32
6.1959。
分析結果。C20H26N2O2・2HCl・0.3H2Oに対する計算値:
C,59.34;H,7.12;N,6.92。実測値:C,59.33;H,6.96;N,6.7
6。
実施例13 シス−３−（５−フルオロ−２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン M.p.270〜272℃（HCl塩）。
HRMS C19H23FN2Oに対する計算値:314.1791。実測値:31
4.1766。
分析結果。C19H23FN2O・2HCl・0.5H2Oに対する計算値:
C,57.58;H,6.61;N,7.07。実測値:C,57.35;H,6.36;N,7.0
3。1 H NMR（CDCl3）δ1.30〜1.42（m,1H）,1.48〜2.12（m,
3H）,2.64〜2.82（m,2H）,3.12〜3.26（m,1H）,3.32
（d,1H,J＝12）,3.42（s,3H）,3.56（d,1H,J＝12）,3.8
4（d,1H,J＝３）,6.53（dd,1H,J＝5,10）,6.64（dd,1H,
J＝3,8）,6.70〜6.80（m,1H）,7.12〜7.40（m,5H）。
実施例14 シス−２−フェニル−３−［２−（プロプ−２−イルオ
キシ）ベンジルアミノ］ピペリジン1 H NMR（CDCl3）δ1.00（m,6H）,1.30（m,1H）,1.70
（m,2H）,2.10（m,1H）,2.72（m,2H）,3.18（m,1H）,3.
30（m,1H）,3.50（m,1H）,3.80（br s,1H）,4.06（m,1
H）,6.66（m,2H）,6.90（m,1H）,7.05（m,1H）,7.20
（m,5H）。
HRMS C21H28N2Oに対する計算値:324.2197。実測値:32
4,2180。
C21H28N2O・2HCl・1.66H2Oに対する計算値:C,59.02;H,
7.85;N,6.55。実測値:C,59.07;H,7.77;N,6.69。
実施例15 シス−３−（３−フルオロ−２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン1 H NMR（CDCl3）δ1.40（m,1H）,1.60（m,1H）,1.86
（m,1H）,2.08（m,1H）,2.80（m,2H）,3.23（m,1H）,3.
36（m,1H）,3.58（m,4H）,3.88（m,1H）,6.80（m,3H）,
7.26（m,5H）。
HRMS C19H23FN2Oに対する計算値:314.1794。実測値:31
4.1768。
C19H23FN2O・2HCl・1.5H2Oに対する計算値:C,55.08;H,
6.80;N,6.76。実測値:C,54.89;H,6.48;N,6.79。
実施例16 シス−３−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ
ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン1 H NMR（CDCl3）δ1.42（m,1H）,1.54（m,1H）,1.80
（m,1H）,2.06（m,1H）,2.78（m,2H）,3.20（m,1H）,3.
42（d,1H,J＝15）,3.58（d,1H,J＝15）,3.64（s,3H）,
3.86（m,1H）,6.66（d,1H,J＝９）,6.91（d,1H,J＝
９）,7.26（m,5H）。
HRMS C19H22FN2OClに対する計算値:348.1401。実測値:
348.1406。
実施例17 シス−３−（３−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ
ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン1 H NMR（CDCl3）δ1.44（m,1H）,1.58（m,1H）,1.80
（m,1H）,2.06（m,1H）,2.80（m,2H）,3.22（m,1H）,3.
42（d,1H,J＝18）,3.54（d,1H,J＝18）,3.66（s,3H）,
3.88（d,1H,J＝２）,6.55（d,1H,J＝６）,6.92（d,1H,J
＝９）,7.26（m,5H）。
HRMS C19H22ClFN2Oに対する計算値:348.1401。実測値:
348.1411。
C19H22ClFN2O・2HCl・0.25H2Oに対する計算値:C,53.53;
H,5.79;N,6.57。実測値:C,53.58;H,5.60;N,6.41。
実施例18 シス−３−（3,5−ジクロロ−２−メトキシベンジルア
ミノ）−２−フェニルピペリジン1 H NMR（CDCl3）δ1.44（m,1H）,1.56（m,1H）,1.82
（m,1H）,2.08（m,1H）,2.80（m.2H）,3.20（m,1H）,3.
50（m,2H）,3.64（s,3H）,3.88（m,1H）,6.68（s,1H）,
7.26（m,6H）。
HRMS C19H22Cl2N2Oに対する計算値:364.1105。実測値:
364.1105。
C19H22Cl2N2O・2HClに対する計算値:C,52.07;H,5.52;N,
6.39。実測値:C,51.69;H,5.50;N,6.32。
実施例19 シス−３−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−フェ
ニルピペリジン M.p.264〜266℃（HCl塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.28〜1.40（m,1H）,1.44〜1.88（m,
2H）,1.92〜2.02（m,1H）,2.64〜2.84（m,2H）,3.10〜
3.22（m,1H）,3.19（d,1H,J＝12）,3.39（d,1H,J＝1
2）,3.70（s,3H）,3.81（d,1H,J＝３）,6.65（d,2H,J＝
８）,6.83（d,2H,J＝６）,7.12〜7.28（m,5H）。
HRMS C19H24N2Oに対する計算値:296.1885。実測値:29
6.1871。
C19H24N2O・2HCl・0.6H2Oに対する計算値:C,60.03;H,7.
21;N,7.37。実測値:C,60.08;H,7.11;N,7.45。
実施例20 シス−２−フェニル−３−（チエン−２−イルメチルア
ミノ）ピペリジン M.p.250〜252℃（HCl塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.30〜1.40（m,1H）,1.46〜1.52（m,
1H）,1.68〜1.86（m,1H）,1.92〜2.00（m,1H）,2.64〜
2.78（m,1H）,2.84〜2.92（m,1H）,3.12〜3.22（m,1
H）,3.44（d,1H,J＝12）,3.54（d,1H,J＝12）,3.81（d,
1H,J＝３）,6.53（d,1H,J＝４）,6.72〜6.80（m,1H）,
7.02（d,1H,J＝６）,7.12〜7.30（m,5H）。
HRMS C16H20N2Sに対する計算値:272.1373。実測値:27
2.1327。
C16H20N2S・2HCl・1.1H2Oに対する計算値:C,52.62;H,6.
67;N,7.67。実測値:C,52.64;H,6.38;N,7.65。
実施例21 シス−３−（２−メトキシナフト−１−イルメチルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン M.p.222〜225℃（HCl塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.36〜1.48（m,1H）,1.52〜2.04（m,
2H）,2.18〜2.32（m,1H）,2.68〜2.82（m,1H）,2.90
（d,1H,J＝３）,3.18〜3.28（m,1H）,3.64（s,3H）,3.8
0（d,1H,J＝12）,3.86（d,1H,J＝４）,4.07（d,1H,J＝1
2）,7.02〜7.32（m,8H）,7.57（d,1H,J＝８）,7.60〜7.
70（m,2H）。
HRMS C23H26N2Oに対する計算値:346.2041。実測値:34
6.2043。
実施例22 シス−２−フェニル−３−（チエン−３−イルメチルア
ミノ）ピペリジン M.p.264〜267℃（HCl塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.30〜1.40（m,1H）,1.46〜1.64（m,
1H）,1.70〜1.88（m,1H）,1.92〜2.02（m,1H）,2.68〜
2.78（m,1H）,2.80〜2.88（m,1H）,3.14〜3.22（m,1
H）,3.31（d,1H,J＝12）,3.48（d,1H,J＝12）,3.84（d,
1H,J＝３）,6.65（d,1H,J＝６）,6.72（d,1H,J＝３）,
7.04〜7.10（m,1H）,7.14〜7.28（m,5H）。
HRMS C16H20N2Sに対する計算値:272.1342。実測値:27
2.1364。
C16H20N2S・2HCl・0.6H2Oに対する計算値:C,53.96;H,6.
57;N,7.87。実測値:C,53.97;H,6.25;N,7.77。
実施例23 シス−３−（2,5−ジフルオロベンジルアミノ）−２−
フェニルピペリジン M.p.274〜276℃（HCl塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.28〜1.40（m,1H）,1.44〜1.62（m,
1H）,1.66〜1.84（m,1H）,1.90〜2.00（m,1H）,2.64〜
2.76（m,2H）,3.10〜3.20（m,1H）,3.32（d,1H,J＝1
2）,3.44（d,1H,J＝12）,3.81（d,1H,J＝３）,6.50〜6.
58（m,1H）,6.62〜6.78（m,2H）,7.10〜7.26（m,5H）。
HRMS C18H20F2N2に対する計算値:302.1590。実測値:30
2.1560。
C18H20F2N2・2HCl・0.2H2Oに対する計算値:C,57.06;H,
5.96;N,7.39。実測値:C,56.94;H,5.94;N,7.37。
実施例24 （2S,3S）−３−アミノ−２−フェニルピペリジン びんに31gの10％パラジウム−炭、50mlの水、300mlのメ
タノール、450mlのエタノール、20mlの濃塩酸水溶液及
び15g（0.04mol）の（2S,3S）−３−（２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジンの塩酸塩を入
れた。混合物を水素（40p.s.i.）中で１日振とうして、
珪藻土のパッドを通して濾過した。パッドを2N塩酸（HC
l）水溶液、水、エタノール及び水を用いて洗いすすぎ
ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残留物に
水を添加して、4N水酸化ナトリウム（NaOH）水溶液を使
用して混合物を塩基性にした。混合物をジクロロメタン
を用いて４回抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム（MgSO
4）上で脱水して、濃縮し2.23gの標題化合物を得た。水
性画分を濃縮して乾固し、クロロホルムと共に摩砕し
た。クロロホルム溶液を濃縮すると4.15gの標題化合物
を追加して得た。このようにして得た生成物は実施例１
の生成物と同じ分光特性を示した。
実施例25 シス−３−（2,4−ジメトキシベンジル）アミノ−２−
フェニルピペリジン1 H NMR（CDCl3）δ1.38（m,1H）,1.65（m,1H）,1.9（m,
2H）,2.15（m,1H）,2.8（m,2H）,3.25（m,1H）,3.35
（d,1H,J＝15）,3.4（s,3H）,3.6（d,1H,J＝15）,3.78
（s,3H）,3.85（d,1H,J＝３）,6.25（d,1H,J＝３）,6.3
5（dd,1H,J＝10,3）,6.85（d,1H,J＝10）,7.30（m,5
H）。
質量スペクトル:m/z 326（親）。
C20H26N2O2・2HClに対する分析計算値:C,60.14;H,7.07,
N,7.02。実測値:C,59,66;H,7.11;N,6.83。
実施例26 シス−３−（2,4−ジクロロ−６−メトキシベンジル）
アミノ−２−フェニルピペリジン M.p.256〜258℃（HCl塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.4（m,1H）,1.62（m,3H）,1.94（m,
1H）,2.2（m,1H）,2.68（m,1H）,2.76（m,1H）,3.2（m,
1H）,3.38（s,3H）,3.4（d,1H,J＝10）,3.64（d,1H,J＝
10）,3.84（m,1H）,6.48（d,1H,J＝３）,6.84（d,1H,J
＝３）,7.2（m,5H）。
質量スペクトル:m/z 364（親）。
C19H22Cl2N2O・2HClに対する分析計算値:C,52.07;H,5.5
2;N,6.39。実測値:C,51.81;H,5.65;N,6.17。
実施例27 シス−３（2,6−ジクロロ−４−メトキシベンジル）ア
ミノ−２−フェニルピペリジン M.p.230〜240℃（HCl塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.4（m,1H）,1.6（m,3H）,1.92（m,1
H）,2.16（m,1H）,2.76（m,2H）,3.2（m,1H）,3.58（d,
1H,J＝12）,3.70（s,3H）,3.74（d,1H,J＝12）,3.86
（d,1H,J＝３）,6.66（m,2H）,7.2（m,5H）。
質量スペクトル:m/z 364（親）。
C19H22Cl2N2O・2HClに対する分析計算値:C,52.07;H,5.5
2;N,6.39。実測値:C,52.18;H,5.46;N,6.24。
実施例28 シス−３−（3,4−ジクロロ−２−メトキシベンジル）
アミノ−２−フェニルピペリジン M.p.246〜248℃（HCl塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.4（m,1H）,1,65（s,2H）,1.9（m,1
H）,2.05（m,2H）,2.8（m,2H）,3.25（m,1H）,3.45（d,
1H,J＝15）,3.6（d,1H,J＝15）,3.9（m,4H）,6.65（d,1
H,J＝10）,6.90（d,1H,J＝10）,7.3（m,5H）。
HRMS C19H22Cl2N2O・2HClに対する計算値:C,52.07;H,
5.52;N,6.39。実測値:C,51.58;H,5.46;N,6.26。
実施例29 シス−３−（2,3−ジメトキシベンジル）アミノ−２−
フェニルピペリジン M.p.238〜240℃（HCl塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.44（m,1H）,1.6（m,1H）,2.00（m,
2H）,2.8（dt,2H,J＝12,3）,2.92（m,1H）,3.26（m,1
H）,3.42（d,1H,J＝10）,3.52（s,3H）,3.53（d,1H,J＝
10）,3.78（s,3H）,3.84（m,1H）,3.90（d,1H,J＝３）,
6.52（d,1H,J＝10）,6.72（d,1H,J＝10）,6.84（d,1H,J
＝10）,7.82（m,5H）。
HRMS C20H26N2O2に対する計算値:326.2058。
実測値:326.1991。
C20H26N2O2・2HCl・1/2 H2Oに対する分析値:C,58.82:H,
7.16;N,6.86。実測値:C,58.63;H,7.26;N,6.81。
実施例30 シス−３−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン M.p.236〜238℃（HCl塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.44（m,1H）,1.64（m,1H）,1.90
（m,1H）,2.16（s,3H）,2.80（m,2H）,3.26（m,1H）,3.
36（d,1H,J＝12）,3.43（s,1H）,3.52（d,1H,J＝12）,
3.90（m,1H）,6.92（s,1H）,7.10（s,1H）,7.34（m,5
H）。
HRMS C20H25BrN2Oに対する計算値:388.1144。実測値:3
88.1153。
実施例31 （2S,3S）−３−（2,4−ジメトキシベンジル）アミノ−
２−フェニルピペリジン1 H NMR（CDCl3）δ1.4（m,1H）,1.58（m,1H）,1.94（m,
2H）,2.1（m,1H）,2.8（m,2H）,3.28（m,1H）,3.34（d,
1H,J＝15）,3.38（s,3H）,3.64（d,1H,J＝15）,3.76
（s,3H）,3.88（d,1H,J＝３）,6.24（d,1H,J＝３）,6.3
0（dd,1H,J＝10,3）,6.86（d,1H,J＝10）,7.26（m,5
H）。
HRMS C20H26N2O2に対する計算値:326.1988。実測値:32
6.1986。
C20H26N2O2・2HCl・1/4 H2Oに対する分析計算値:C,59.4
8;H,7.11;N,6.94。実測値:C,59.40;H,6.96;N,6.95。
実施例32 （2S,3S）−３−（２−シクロペンチルオキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン M.p.230〜232℃（HCl塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.75（m,13H）,2.14（m,1H）,2.80
（dt,2H,J＝12,3）,2.90（m,1H）,3.28（m,1H）,3.36
（m,1H,J＝15）,3.60（d,1H,J＝15）,3.88（広幅s,1
H）,4.58（m,1H）,6.74（m,2H）,6.84（d,1H,J＝10）,
7.12（m,1H）,7.30（m,5H）。
HRMS C23H30N2Oに対する計算値:350.2351。実測値:35
0.2332。
C23H30N2O・2HCl・2H2Oに対する分析計算値:C,60.12;H,
7.33;N,6.10。実測値C,59.10;H,7.19;N,6.09。
実施例33 （2S,3S）−３−（２−シクロペンチルオキシ−５−メ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン M.p.217〜219℃（HCl塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.66（m,13H）,2.14（m,1H）,2.82
（dt,2H,J＝12,3）,2.92（m,1H）,3.14（m,2H）,3.54
（d,1H,J＝15）,3.72（s,3H）,3.90（d,1H,J＝15）,4.5
0（m,1H）,6.64（m,3H）,7.30（m,5H）。
HRMS C24H32N2O2に対する計算値:380.2456。実測値:38
0.2457。
C24H32N2O2・2HCl・H2Oに対する分析計算値:C,60.14;H,
7.70;N,5.94。実測値C,61.05;H,7.67;N,5.92。
実施例34 （2S,3S）−３−（５−tert−ブチル−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン M.p.262〜264℃（HCl塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.22（s,9H）,1.38（m,2H）,1.90
（m,1H）,2.14（m,1H）,2.80（m,2H）,3.26（m,1H）,3.
36（d,1H,J＝15）,3.44（s,3H）,3.62（d,1H,J＝15）,
3.86（d,1H,J＝３）,6.60（d,1H,J＝10）,7.00（d,1H,J
＝３）,7.12（m,1H）,7.26（m,5H）。
HRMS C23H32N2Oに対する計算値:352.2507。実測値:35
2.2512。
C23H32N2O・2HCl・0.5H2Oに対する分析計算値:C,63.58;
H,8.12;N,6.45。実測値:C,63.75;H,8.00;N,6.42。
実施例35 （2S,3S）−３−（５−sec−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン M.p.260〜263℃（HCl塩）。1 H NMR（CDCl3）δ0.8（2t,3H,J＝６）,1.16（2d,3H,J
＝７）,1.5（m,4H）,1.9（m,1H）,2.12（m,1H）,2.46
（m,1H）,2.8（m,3H）,3.28（m,1H）,3.42（d,1H,J＝1
5）,3.44（s,3H）,3.66（d,1H,J＝15）,3.90（d,1H,J＝
３）,6.60（d,1H,J＝10）,6.78（広幅s,1H）,6.92（d,1
H,J＝10）,7.3（m,5H）。
HRMS C23H32N2Oに対する計算値:352.2507。実測値:35
2.2525。
C23H32N2O・2HCl・H2Oに対する分析計算値:C,62.29;H,
8.18;N,6.32。実測値:C,62,95;H,7.62;N,6.61。
実施例36 （2S,3S）−３−（５−フルオロ−２−メトキシベンジ
ルアミノ）−２−フェニルピペリジン M.p.＞270℃（HCl塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.38（m,1H）,1.56（m,1H）,1.90
（m,1H）,2.06（m,1H）,2.66（m,2H）,3.26（m,1H）,3.
30（d,1H,J＝15）,3.38（s,3H）,3.56（d,1H,J＝15）,
3.86（d,1H,J＝３）,6.52（m,1H）,6.64（dd,1H,J＝10,
3）,6.70（dt,1H,J＝10,3）,7.24（m,5H）。
C19H23FN2O・5HCl・0.75H2Oに対する分析計算値:C,57.5
7;H,6.61;N,7.06。実測値:C,57.83;H,6.31;N,7.06。
実施例37 （2S,3S）−３−（4,5−ジフルオロ−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン1 H NMR（CDCl3）δ1.36（m,1H）,1.55（m,1H）,1.84
（m,1H）,2.02（m,1H）,2.72（m,2H）,3.20（m,1H）,3.
26（d,1H,J＝14）,3.42（s,3H）,3.52（d,1H,J＝14）,
3.84（d,1H,J＝３）,6.42（dd,1H,J＝6,12）,6.70（dd,
1H,J＝8,10）,7.20（m,5H）。
C19H22F2N2O・2HCl・0.55H2Oに対する分析計算値:C,54.
96;H,6.09;N,6.75。実測値:C,54.65;N,5.69;N,6.74。
実施例38 （2S,3S）−３−（２−アセトアミドベンジル）アミノ
−２−フェニルピペラジン M.p.187〜195℃（HCl塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.52（m,1H）,1.61（s,3H）,1.70
（m,1H）,2.10（m,2H）,2.80（m,2H）,3.18（m,1H）,3.
32（d,1H,J＝16）,3.54（d,1H,J＝16）,3.89（d,1H,J＝
３）,6.88（m,2H）,7.26（m,7H）。
HRMS C20H25N3Oに対する計算値:323.1997。実測値:32
3.1972。
実施例39 （2S,3S）−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２
−フェニルピペリジン1 H NMR（CDCl3）δ1.36（m,1H）,1.54（m,1H）,2.0（m,
2H）,2.78（m,2H）,3.23（m,1H）,3.36（d,1H,J＝14）,
3.41（s,3H）,3.63（d,1H,J＝14）,3.83（広幅s,1H）,
6.61（d,1H,J＝８）,6.74（t,1H,J＝７）,6.91（d,1H,J
＝７）,7.08（t,1H,J＝８）,7.12（m,5H）。
実施例40 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−メチルメルカプ
トベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.257〜259℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基;CDCl3）δ1.32（m,1H）,1.50（m,1
H）,1.82（m,1H）,2.04（m,1H）,2.30（s,3H）,2.72
（m,2H）,3.18（m,1H）,3.26（d,1H,J＝15）,3.36（s,3
H）,3.54（d,1H,J＝15）,3.80（d,1H,J＝３）,6.52（d,
1H,J＝10）,6.90（d,1H,J＝３）,7.04（dd,1H,J＝3.1
0）,7.2（m,5H）。
HRMS C20H26N2OSに対する計算値:342.1760。実測値:34
2.1770。
C20H26N2OS・2HCl・0.25H2Oに対する分析計算値:C,57.2
0;H,6.84;N,6.67。実測値:C,57.35;H,6.76;N,6.61。
実施例41 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−メチルスルホキ
シベンジルアミノ）−２−フェニルピペラジン塩酸塩 M.p.209℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基;CDCl3）δ1.40（m,1H）,1.56（m,1
H）,1.90（m,1H）,2.10（m,1H）,2.59,2,62（2S,3H）,
2.76（m,2H）,3.22（m,1H）,3.42（m,1H）,3.49,3.52
（2S,3H）,3.66（m,1H）,3.86（d,1H,J＝３）,6.76（m,
1H）,7.24（m,6H）,7.46（m,1H）。
HRMS C20H27N2O2S（Ｍ＋１）に対する計算値:359.178
7。実測値:359.1763。
実施例42 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−メチルスルホニ
ルベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.＞260℃。1 H NMR（遊離塩基;CDCl3）δ1.40（m,1H）,1.58（m,1
H）,1.88（m,1H）,2.10（m,1H）,2.78（m,2H）,2.96
（s,3H）,3.24（m,1H）,3.38（d,1H,J＝15）,3.54（s,3
H）,3.66（d,1H,J＝15）,3.90（d,1H,J＝３）,6.74（d,
1H,J＝10）,7.26（m,5H）,7.58（d,1H,J＝３）,7.72
（d,1H,J＝10）。
HRMS C20H26N2O3Sに対する計算値:374.1658。実測値:3
74.1622。
実施例43 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−フェノキシベン
ジルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.＞250℃。1 H NMR（遊離塩基;CDCl3）δ1.34（m,1H）,1.74（m,2
H）,2.06（m,1H）,2.76（m,2H）,3.22（m,1H）,3.32
（d,1H,J＝15）,3.44（s,3H）,3.60（d,1H,J＝15）,3.8
5（d,1H,J＝３）,6.60（d,1H,J＝９）,6.67（d,1H,J＝
３）,6.78（dd,1H,J＝6,9）,6.86（d,2H）,7.00（t,1H,
J＝６）,7.22（m,7H）。
HRMS C25H28N2O2に対する計算値:388.2151。実測値:38
2.2137。
実施例44 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−Ｎ−メチルメチ
ルスルホンアミド−ベンジルアミノ）−２−フェニルピ
ペリジン塩酸塩1 H NMR（遊離塩基;CDCl3）δ1.42（m,1H）,1.74（m,2
H）,2.12（m,1H）,2.78（m,5H）,3.20（s,3H）,3.24
（m,1H）,3.36（d,1H,J＝15）,3.52（s,3H）,3.64（d,1
H,J＝15）,3.89（d,1H,J＝３）,6.64（d,1H,J＝９）,6.
98（d,1H,J＝３）,7.14（dd,1H,J＝3,9）,7.26（m,5
H）。
HRMS C21H29N3O3Sに対する計算値:403.1992。実測値:4
03.1923。
C21H29N3O3S・2HCl・1/3 H2Oに対する分析計算値:C,52.
28;H,6.61;N,8.71。実測値:C,52.09;H,6.63;N,8.68。
実施例45 （2S,3S）−３−（2,2,2−トリフルオロエトキシベンジ
ルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.＞275℃。1 H NMR（遊離塩基;CDCl3）δ1.44（m,1H）,1.62（m,1
H）,1.90（m,1H）,2.10（m,1H）,2.82（m,2H）,3.26
（m,1H）,3.38（d,1H,J＝15）,3.66（d,1H,J＝15）,3.9
2（d,1H,J＝３）,4.06（m,2H）,6.66（d,1H,J＝10）,6.
94（m,2H）,7.16（m,1H）,7.30（m,5H）。
HRMS C20H24F3N2O（Ｍ＋１）に対する計算値:365.183
5。実測値:365.1908。
C20H23F3N2O・2HCl・1/3 H2Oに対する分析計算値:C,54.
19;H,5.84;N,6.32。実測値:C,54.22;H,5.57;N,6.42。
実施例46 （2S,3S）−３−［５−クロロ−２−（2,2,2−トリフル
オロエトキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニルピペリ
ジン塩酸塩 M.p.267〜269℃。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.40（m,1H）,1.60（m,1
H）,1.82（m,1H）,2.02（m,1H）,2.76（m,2H）,3.20
（m,1H）,3.28（d,1H,J＝15）,3.52（d,1H,J＝15）,3.8
4（d,1H,J＝３）,4.00（m,2H）,6.54（d,1H,J＝10）,6.
92（d,1H,J＝３）,7.04（m,1H）,7.24（m,5H）。
HRMS C20H22ClF3N2Oに対する計算値:398.1368。
実測値:398.1352。
C20H22ClF3N2O・2HClに対する分析計算値:C,50.91;H,5.
13;N,5.94。実測値:C,50.89;H,4.84;N,5.93。
実施例47 （2S,3S）−３−（３−トリフルオロメトキシベンジル
アミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.＞275℃。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.4（m,1H）,1.54（m,1
H）,1.80（m,1H）,1.96（m,1H）,2.74（m,2H）,3.18
（m,1H）,3.30（d,1H,J＝15）,3.46（d,1H,J＝15）,3.8
2（d,1H,J＝３）,6.80（s,1H）,6.84（d,1H,J＝10）,6.
92（m,1H）,7.12（m,1H）,7.24（m,5H）。
HRMS C19H21F3N2Oに対する計算値:350.1601。実測値:3
50.1609。
C19H21F3N2O・2HClに対する分析計算値:C,53.91;H,5.4
8;N,6.62。実測値:C,53.84;H,5.07;N,6.59。
実施例48 （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロ
メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩
酸塩 M.p.262〜264℃。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.20（s,9H）,1.40（m,1
H）,1.52（m,1H）,1.84（m,1H）,2.06（m,1H）,2.80
（m,2H）,3.22（m,1H）,3.38（d,1H,J＝15）,3.58（d,1
H,J＝15）,3.86（d,1H,J＝３）,6.98（m,1H）,7.12（m,
2H）,7.26（m,5H）。
HRMS C23H29F3N2Oに対する計算値:406.2225。実測値:4
06.2271。
C23H29F3N2O・2HCl・1/3 H2Oに対する分析値:C,56.92;
H,6.56;N,5.77。実測値:C,56,99;H,6.41;N,6.03。
実施例49 （2S,3S）−３−［５−イソプロピル−２−（2,2,2−ト
リフルオロエトキシ）−ベンジルアミノ］−２−フェニ
ルピペリジン塩酸塩 M.p.＞280℃1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.12（m,6H）,1.4（m,1
H）,1.62（m,1H）,1.82（m,1H）,2.08（m,1H）,2.76
（m,3H）,3.22（m,1H）,3.30（d,1H,J＝15）,3.38（d,1
H,J＝15）,3.82（d,1H,J＝３）,4.02（m,2H）,6.56（d,
1H,J＝10）,6.78（d,1H,J＝３）,6.94（m,1H）,7.24
（m,5H）。
HRMS C23H30F3N2O（Ｍ＋１）に対する計算値:407.230
3。実測値:407.2287。
C23H29F3N2O・2HCl・1/2 H2Oに対する分析計算値:C,56.
55,H,6.60,N,5.70。実測値:C,56.17,H,6.39;N,5.77。
実施例50 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−メチルアミノメ
チルベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.242℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.36（m,1H）,1.58（m,1
H）,1.90（m,1H）,2.10（m,1H）,2.38（s,3H）,2.80
（m,2H）,3.22（m,1H）,3.42（m,4H）,3.56（s,2H）,3.
64（d,1H,J＝15）,3.86（d,1H,J＝３）,6.60（d,1H,J＝
10）,6.86（d,1H,J＝３）,7.02（m,1H）,7.26（m,5
H）。
HRMS C21H30N3O（Ｍ＋１）に対する計算値:340.2382。
実測値:340.2400。
実施例51 （2S,3S）−３−［５−ジメチルアミノ−２−（2,2,2−
トリフルオロエトキシ）−ベンジルアミノ］−２−フェ
ニルピペリジン塩酸塩 M.p.250〜252℃。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.40（m,1H）,1.60（m,1
H）,1.86（m,1H）,2.10（m,1H）,2.82（m,8H）,3.22
（m,1H）,3.34（d,1H,J＝15）,3.58（d,1H,J＝15）,3.8
8（d,1H,J＝３）,4.00（m,2H）,6.42（d,1H,J＝３）,6.
50（m,1H）,6.64（d,1H,J＝10）,7.30（m,5H）。
HRMS C22H28F2N3O:に対する計算値:407.2178。
実測値:407.2179。
実施例52 （2S,3S）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチ
ルメルカプトベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジ
ン塩酸塩M.p.254〜256℃。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.45（m,1H）,1.60（m,1
H）,1.80（m,1H）,2.10（m,1H）,2.40（s,3H）,2.80
（m,2H）,3.20（m,1H）,3.30（d,1H,J＝15）,3.55（d,1
H,J＝15）,3.90（d,1H,J＝３）,6.10（t,1H,J＝85）,6.
95（m,3H）,7.25（m,5H）。
HRMS C20H25Cl2F2N2OS（Ｍ＋１）に対する計算値:379.
1650。実測値:379.1668。
C20H24N2OF2Cl22HCl・1/4 H2Oに対する分析計算値:C,5
2.69;H,5.86;N,6.14。実測値:C,52.36;H,5.86;N,6.14。
実施例53 （2S,3S）−３−（５−sec−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン M.p.260〜263℃（HCl塩）。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ0.8（2t,3H,J＝６）,1.16
（2d,3H,J＝７）,1.5（m,4H）,1.9（m,1H）,2.12（m,1
H）,2.46（m,1H）,2.8（m,3H）,3.28（m,1H）,3.42（d,
1H,J＝15）,3.44（s,3H）,3.66（d,1H,J＝15）,3.90
（d,1H,J＝３）,6.60（d,1H,J＝10）,6.78（広幅s,1
H）,6.92（d,1H,J＝10）,7.3（m,5H）。
HRMS C23H32N2Oに対する計算値:352.2507。実測値:35
2.2525。
実施例54 （2S,3S）−３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.200〜203℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.35（m,1H）,1.56（m,1
H）,1.86（m,1H）,2.05（m,1H）,2.75（m,2H）,3.22
（m,2H）,3.36（s,3H）,3.48（d,1H,J＝12）,3.84（d,1
H,J＝２）,6.08（s,1H）,6.78（s,1H）,7.24（m,5H）。
HRMS C19H24ClN3Oに対する計算値:345.1604。実測値:3
45.1589。
実施例55 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−フェニルベンジ
ルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.238〜239℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.38（m,1H）,1.60（m,1
H）,1.88（m,1H）,2.12（m,1H）,2.80（m,2H）,3.23
（m,1H）,3.45（m,4H）,3.70（d,1H,J＝12）,3.86（d,1
H,J＝３）,6.70（d,1H,J＝６）,7.34（m,12H）。
HRMS C25H28N2Oに対する計算値:372.2197。実測値:37
2.2172。
実施例56 （2S,3S）−２−フェニル−３−（キノリン−８−イ
ル）メチルピペリジン塩酸塩 M.p.252〜253℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.38（m,1H）,1.58（m,1
H）,1.94（m,1H）,2.17（m,1H）,2.78（m,2H）,3.24
（m,1H）,3.83（d,1H,J＝３）,3.96（d,1H,J＝15）,4.2
8（d,1H,J＝15）,7.14（m,6H）,7.32（m,2H）,7.58（t,
1H,J＝４）,7.98（d,1H,J＝６）,8.46（m,1H）。
HRMS C21H23N3に対する計算値:317.1887。実測値:317.
1883。
実施例57 （2S,3S）−３−（５−ヘプチルオキシ−２−メトキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルペピリジン塩酸塩 M.p.230℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ0.90（m,2H）,1.38（m,10
H）,1.76（m,4H）,2.12（m,1H）,2.80（m,2H）,3.26
（m,1H）,3.38（d,1H,J＝16）,3.42（s,3H）,3.62（d,1
H,J＝15）,3.82（t,2H,J＝６）,3.88（d,1H,J＝３）,6.
62（m,3H）,7.28（m,5H）。
HRMS C26H38N2O2に対する計算値:410,2928。実測値:41
0.2953。
実施例58 （2S,3S）−３−（２−ヘプチルオキシ−５−メトキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.212〜213℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ0.90（m,3H）,1.60（m,13
H）,2.12（m,1H）,2.80（m,2H）,3.26（m,1H）,3.36
（d,1H,J＝15）,3.62（m,6H）,3.86（d,1H,J＝３）,6.6
0（m,3H）,7.23（m,5H）。
HRMS C26H38N2O2に対する計算値:410.2928。実測値:41
0.2912。
実施例59 （2S,3S）−３−（５−ヘプチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.242〜243℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ0.88（m,3H）,1.60（m,13
H）,2.14（m,1H）,2.44（t,2H,J＝６）,2.78（m,2H）,
3.26（m,1H）,3.40（m,4H）,3.64（d,1H,J＝15）,3.86
（d,1H,J＝２）,6.58（d,1H,J＝６）,6.75（d,1H,J＝
２）,6.92（d,1H,J＝６）,7.26（m,5H）。
HRMS C26H38N2Oに対する計算値:394.2977。実測値:39
4.3009。
実施例60 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.245〜247℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ0.9（t,3H,J＝10）,1.4
（m,1H）,1.54（m,2H）,1.92（m,1H）,2.14（m,1H）,2.
44（t,2H,J＝６）,2.80（m,2H）,3.26（s,1H）,3.40
（d,1H,J＝15）,3.44（s,3H）,3.66（d,1H,J＝15）,3.9
0（s,1H）,6.56（d,1H,J＝10）,6.76（s,1H）,6.92（d,
1H,J＝10）,7.26（m,5H）。
HRMS C22H30N2Oに対する計算値:338,2351。実測値:33
8.2339。
C22H30N2O・2HCl・0.25H2Oに対する分析計算値:C,63.5
7,H,7.81;N,6.74。実測値:C,63.59;H,7.66;N,6.73。
実施例61 （2S,3S）−３−（4,5−ジメチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.269〜270℃。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.40（m,1H）,1.60（m,1
H）,1.96（m,2H）,2.14（s,3H）,2.18（s,3H）,2.80
（m,2H）,3.30（m,1H）,3.40（d,1H,J＝15）,3.42（s,3
H）,3.62（d,1H,J＝15）,3.90（d,1H,J＝３）,6.48（s,
1H）,6.70（s,1H）,7.28（m,5H）。
HRMS C21H28N2Oに対する計算値:324.2195。実測値:32
4.2210。
C21H28N2O・2HCl・0.25H2Oに対する分析計算値:C,62.8
0;H,7.60;N,6.99。実測値:C,62.64;H,7.31;N,6.86。
実施例62 （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.267〜269℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.3（s,9H）,1.6（m,3H）,
2.18（m,1H）,2.82（m,1H）,2.98（m,1H）,3.22（m,1
H）,3.44（d,1H,J＝15）,3.56（d,1H,J＝15）,3.92（m,
1H）,6.70（m,2H）,7.14（m,1H）,7.40（m,5H）。
HRMS C22H30N2Oに対する計算値:338.2351。実測値:33
8.2384。
実施例63 （2S,3S）−３−（５−カルボメトキシ−２−メトキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.238〜240℃。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.4（m,1H）,1.6（m,1H）,
1.88（m,1H）,2.1（m,1H）,2.75（m,2H）,3.2（m,1H）,
3.35（d,1H,J＝15）,3.45（s,3H）,3.7（d,1H,J＝15）,
3.85（m,4H）,6.65（d,1H,J＝10）,7.2（m,5H）,7.70
（d,1H,J＝３）,7.85（m,1H）。
HRMS C21H26N2O3に対する計算値:354.1937。実測値:35
4.1932。
実施例64 （2S,3S）−３−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.252〜253℃。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ0.88（t,3H,J＝10）,1.38
（m,3H）,1.56（m,3H）,1.96（m,2H）,2.18（m,1H）,2.
50（t,2H,J＝10）,2.86（m,2H）,3.30（m,1H）,3.44
（d,1H,J＝15）,3.48（s,3H）,3.68（d,1H,J＝15）,3.8
2（d,1H,J＝３）,6.62（d,1H,J＝10）,6.80（s,1H）,6.
86（d,1H,J＝10）,7.3（m,5H）。
HRMS C23H32N2Oに対する計算値:352.2507。実測値:35
2.2509。
C23H32N2O・2HCl・1/3 H2Oに対する分析計算値:C,64.0
3;J,8.09;N,6.50。実測値:C,64.39;H,7.90:N,6.59。
実施例65 （2S,3S）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェルルピペリジン塩酸塩 M.p.252〜254℃。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.14（d,6H,J＝６）,1.36
（m,1H）,1.58（m,1H）,1.88（m,1H）,2.1（m,1H）,2.7
6（m,3H）,3.24（m,1H）,3.36（d,1H,J＝15）,3.42（s,
3H）,3.60（d,1H,J＝15）,3.86（d,1H,J＝３）,6.56
（d,1H,J＝10）,6.80（d,1H,J＝３）,6.84（m,1H）,7.2
4（m,5H）。
HRMS C22H30N2Oに対する計算値:338.2351。実測値:33
8.2377。
C22H30N2O・2HCl・1/4 H2Oに対する分析計算値:C,63.5
2;H,7.88;N,6.74。実測値:C,63.33;H,7.64;N,6.75。
実施例66 （2S,3S）−３−（２−ジフロオロメトキシ−５−N,N−
ジメチルアミノベンジルアミノ）−２−フェニルピペリ
ジン塩酸塩 M.p.243〜245℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.44（m,1H）,1.72（m,2
H）,2.10（m,1H）,2.84（m,8H）,3.21（m,1H）,3.28
（d,1H,J＝15）,3.55（d,1H,J＝15）,3.88（d,1H,J＝
３）,6.08（t,1H,J＝72）,6.36（d,1H,J＝３）,6.46（d
d,1H,J＝3,9）,6.86（d,1H,J＝９）,7.28（m,5H）。
HRMS C21H27F2N3Oに対する計算値:375.2122。実測値:3
75.2138。
C21H27F2N3O・3HCl・1/2 H2Oに対する分析計算値:C,51.
07;H,6.44;N,8.51。実測値:C,50.71;H,6.08;N,8.28。
実施例67 （2S,3S）−３−［2,5（ビス−（ジフロオロメトキシ）
ベンジル）アミノ］−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.238〜239℃。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.64（m,3H）,2.04（m,1
H）,2.76（m,2H）,3.18（m,1H）,3.28（d,1H,J＝12）,
3.52（d,1H,J＝12）,3.84（d,1H,J＝３）,6.12（t,1H,J
＝75）,6.40（t,1H,J＝75）,6.75（m,2H）,6.94（d,1H,
J＝９）,7.24（m,5H）。
HRMS C20H22F4N2O2に対する計算値:398.1612。実測値:
398.1591。
実施例68 （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−ジフルオロメ
トキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸
塩 M.p.263〜264℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.24（s,9H）,1.42（m,1
H）,1.62（m,1H）,1.80（m,1H）,2.10（m,1H）,2.80
（m,2H）,3.24（m,2H）,3.58（d,1H,J＝12）,3.87（br
s,1H）,6.18（t,1H,J＝72）,6.86（d,1H,J＝６）,7.00
（brs,1H）,7.12（m,1H）,7.24（m,5H）。
HRMS C23H30F2N2Oに対する計算値:388.2321。実測値:3
88.2336。
実施例69 （2S,3S）−３−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシ
ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.＞275℃。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.34（m,1H）,1.70（m,2
H）,2.10（m,1H）,2.76（m,8H）,3.20（m,1H）,3.34
（m,4H）,3.56（d,1H,J＝12）,3.82（d,1H,J＝２）,6.5
0（m,3H）,7.22（m,5H）。
HRMS C21H29N3Oに対する計算値:339.2306。実測値:33
9.2274。
C21H29N3O・3HCl・H2Oに対する分析計算値:C,54.02;H,
7.34;N,9.00。実測値:C,53.84;H,7.55;N,8.92。
実施例70 （2S,3S）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジ
ン塩酸塩 M.p.245〜246℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.08（d,3H,J＝６）,1.12
（d,3H,J＝６）,1.40（m,1H）,1,64（m,1H）,1.87（m,1
H）,2.08（m,1H）,2.78（m,2H）,3.02（m,1H）,3.34
（d,1H,J＝15）,3.51（d,1H,J＝15）,3.85（d,1H,J＝
２）,4.28（m,1H）,6.01（d,1H,J＝９）,6.82（m,1H）,
6.91（m,1H）,7.24（m,5H）． HRMS C22H27F3N2O2:に対する計算値:408.2024。
実測値:408.2019。
C22H27F3N2O2・2HClに対する分析計算値:C,54,89;H,6.0
7,N,5.82。実測値:C,54,50;H,6.24;N,5.78。
実施例71 （2S,3S）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリ
フルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペ
リジン塩酸塩 M.p.257〜259℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.44（m,1H）,1.58（m,1
H）,1.78（m,1H）,2.03（m,1H）,2.78（m,2H）,3.20
（m,1H）,3.32（d,1H,J＝15）,3.54（d,1H,J＝15）,3.8
7（d,1H,J＝２）,6.15（t,1H,J＝72）,6.94（m,3H）,7.
26（m,5H）。
HRMS C20H21F5N2O2に対する計算値:416.1523。実測値:
416.1501。
C20H21F5N2O2・2HCl・1/3 H2Oに対する分析計算値:C,4
8.50:H,4.81;N,5.65。実測値:C,48.45;H,4.57;N,5.66。
実施例72 （2S,3S）−３−（２−エトキシ−５−トリフルロメト
キシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.＞275℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.13（t,3H,J＝６）,1.38
（m,1H）,1.70（m,2H）,2.06（m,1H）,2.74（m,2H）,3.
22（m,1H）,3.30（d,1H,J＝15）,3.68（m,3H）,3.84（b
rs,1H）,6.55（d,1H,J＝９）,6.79（brs,1H）,6.90（m,
1H）,7.2（m,5H）。
HRMS C21H25F3N2O2に対する計算値:394.1868。実測値3
94,1875。
C21H25F3N2O2・2HClに対する分析計算値:C,53.97;H,5.8
2;N,6.00。実測値:C,53.85;H,5.79;N,5.95。
実施例73 （2S,3S）−３−（５−エチル−２−メトキシベンジル
アミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.16（t,3H,J＝９）,1.36
（m,1H）,1.57（m,1H）,1.88（m,1H）,2.12（m,1H）,2.
48（q,2H）,2.76（m,2H）,3.24（m,1H）,3.38（m,4H）,
3.60（d,1H,J＝12）,3.86（d,1H,J＝３）,6.57（d,1H,J
＝６）,6.74（d,1H,J＝３）,6.92（dd,1H,J＝3,6）,7.2
4（m,5H）。
HRMS C21H28N2Oに対する計算値:324.2202。実測値:32
4.2202。
実施例74 （2S,3S）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−ニト
ロベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.50（m,1H）,1.66（m,1
H）,1.98（m,2H）,2.82（m,2H）,3.28（m,1H）,3.42
（d,1H,J＝15）,3.64（d,1H,J＝15）,3.95（d,1H,J＝
２）,6.30（t,1H,J＝72）,7.08（d,1H,J＝８）,7.30
（m,5H）,8.04（m,2H）。
FAB HRMS C19H21F2N3O3（Ｍ＋１）に対する計算値:34
8.1629。実測値:378.1597。
実施例75 （2S,3S）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−イソ
プロピルベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩
酸塩 M.p.245〜247℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.19（2d,6H,J＝７）,1.50
（m,1H）,1.75（m,2H）,2.12（m,1H）,2.83（m,3H）,3.
25（m,1H）,3.35（d,1H,J＝14）,3.60（d,1H,J＝14）,
3.90（d,1H,J＝３）,6.20（t,1H,J＝75）,6.90（m,2
H）,7.00（m,1H）,7.30（m,5H）。
HRMS C22H28F2N2Oに対する計算値:374.2170。実測値:3
74.2207。
C22H28F2N2O・2HCl・1/3 H2Oに対する分析計算値:C,58.
28;H,6.67;N,6.18。実測値:C,58.17;H,6.52;N,6.17。
実施例76 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−ヒドロキシベン
ジルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.239〜240℃（分解）。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.42（m,1H）,1.64（m,1
H）,1.90（m,1H）,2.16（m,1H）,2.82（m,2H）,3.26
（m,1H）,3.36（d,1H,J＝15）,3.42（s,3H）,3.58（d,1
H,J＝15）,3.92（d,1H,J＝２）,6.37（d,1H,J＝２）,6.
52（m,2H）,7.26（m,5H）。
HRMS C19H24N2O2に対する計算値:312.1836。実測値:31
2.1865。
実施例77 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸
塩 M.p.＞250℃。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.36（s,1H）,1.54（m,1
H）,1.86（m,1H）,2.06（m,1H）,2.76（m,2H）,3.22
（m,1H）,3.32（d,1H,J＝15）,3.48（s,3H）,3.58（d,1
H,J＝15）,3.85（d,1H,J＝３）,6.57（d,1H,J＝９）,6.
80（d,1H,J＝３）,6.92（dd,1H,J＝3.9）,7.22（m,5
H）。
HRMS C20H23F3N2O2に対する計算値:380.1711。実測値:
380.1704。
C20H23F3N2O2・2HCl・0.2H2Oに対する分析計算値:C,52.
57;H,5.60;N,6.13。実測値:C,52.58;H,5.40;N,5.97。
実施例78 （2S,3S）−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロ
メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩
酸塩1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.60（m,3H）,2.04（m,1
H）,2.76（m,1H）,2.88（m,1H）,3.18（m,1H）,3.42
（s,2H）,3.90（m,1H）,6.52（m,1H）,6.64（d,1H,J＝
９）,6.89（m,1H）,7.30（m,5H）。
HRMS C19H21F3N2O2に対する計算値:366.1545。実測値:
366.1562。
C19H21F3N2O2・2HCl・1/3 H2Oに対する分析計算値:C,5
1.25;H,4.90;N,6.29。実測値:C,51.30;H,4.75;N,6.22。
実施例79 （2S,3S）−３−［５−アセトアミド−２−（2,2,2−ト
リフルオロエトキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニル
ピペリジン塩酸塩 M.p.＞270℃。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.46（m,1H）,1.82（m,1
H）,2.08（m,1H）,2.12（s,3H）,2.76（m,2H）,3.20
（m,1H）,3.48（d,1H,J＝15）,3.58（d,1H,J＝15）,3.8
2（m,1H）,4.08（m,2H）,6.44（m,1H）,6.58（d,1H,J＝
10）,6.78（m,1H）,7.26（m,5H）,7.58（m,1H）。
実施例80 （2S,3S）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−エチ
ルベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M,p.254〜255℃。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.12（t,3H,J＝10）,1.36
（m,1H）,1.44（m,1H）,1.82（m,1H）,2.10（m,1H）,2.
48（q,2H,J＝10）,2.8（m,1H）,3.10（m,1H）,3.34（d,
1H,J＝15）,3.58（d,1H,J＝15）,3.9（d,1H,J＝３）,6.
12（t,1H,J＝85）,6.78（s,1H）,6.90（m,2H）,7.28
（m,5H）。
C21H26F2N2O・2HClに対する分析計算値:C,58.19;H,6.5
1;N,6.47。実測値:C,57.90;H,6.52;N,6.64。
実施例81 （2S,3S）−３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキ
シベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩 M.p.272〜274℃。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.48（m,1H）,1.64（m,1
H）,1.84（m,1H）,2.08（m,1H）,2.84（m,2H）,3.24
（m,1H）,3.34（d,1H,J＝15）,3.56（d,1H,J＝15）,3.9
0（d,1H,J＝３）,6.12（t,1H,J＝70）,6.90（d,1H,J＝1
0）,7.02（m,1H）,7.12（m,1H）,7.3（m,5H）。
C19H21ClF2N2O・2HCl・1/3 H2Oに対する分析計算値:C,5
1.20;H,5.33;N,6.29。実測値:C,51.03;H,5.32;N,6.30。
実施例82 （2S,3S）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメ
トキシベンジル）アミノピペリジン塩酸塩 M.p.231〜233℃。1 H NMR（遊離塩基:CDCl3）δ1.40（m,1H）,1.60（m,1
H）,1.84（m,1H）,2.05（m,1H）,2.78（m,2H）,3.22
（m,1H）,3.42（d,1H,J＝15）,3.56（d,1H,J＝15）,3.8
6（d,1H,J＝３）,7.08（m,4H）,7.24（m,5H）。
質量スペクトル:m/z 350（親）。
C19H21F3N2O・2HCl・0.25H2Oに対する分析計算値:C,53.
34;H,5.54;N,6.54。実測値:53.19;H,5.40;N,6.54。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/14 ２１１ // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｇ 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｍ 9:00

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 の化合物［式中、R1はインダニル、フェニル及びナフチ
    ルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジ
    ル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；並びに
    ３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであって；
    ここに前記の炭素原子の１個は場合により窒素、酸素又
    は硫黄により置換されてもよく、前記のそれぞれのアリ
    ール及びヘテロアリール基は場合により１個以上の置換
    基で置換されてもよく、前記（C3〜C7）シクロアルキル
    は場合により１又は２個の置換基で置換されてもよく
    ｛前記置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニ
    トロ、場合により１〜３個のフルオロ基で置換された
    （C1〜C10）アルキル、場合により１〜３個のフルオロ
    基で置換された（C1〜C10）アルコキシ、アミノ、（C1
    〜C10）アルキル−Ｓ−、（C1〜C10）アルキル−Ｓ（＝
    Ｏ）−，（C1〜C10）アルキル−SO2−、フェニル、フェ
    ノキシ、（C1〜C10）アルキル−SO2NH−、（C1〜C10）
    アルキル−SO2NH−（C1〜C10）アルキル−、ジ（C1〜C
    10）アルキルアミノ−（C1〜C10）アルキル−、シア
    ノ、ヒドロキシル、３〜７個の炭素原子を有するシクロ
    アルコキシ、（C1〜C6）アルキルアミノ、ジ（C1〜C6）
    アルキルアミノ、HC（＝Ｏ）NH−及び（C1〜C10）アル
    キル−Ｃ（＝Ｏ）−NH−から独立に選択され、前記アミ
    ノ及び（C1〜C6）アルキルアミノ基の窒素原子は場合に
    より適当な保護基で保護されていてもよい。｝；かつR2
    はチエニル、ベンズドリル、ナフチル又は場合によりク
    ロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードから独立に選択される
    １〜３個の置換基で置換されているフェニル、３〜７個
    の炭素原子を有するシクロアルコキシ、場合により１〜
    ３個のフルオロ基に置換されている（C1〜C10）アルキ
    ル又は場合により１〜３個のフルオロ基で置換されてい
    る（C1〜C10）アルコキシである。］を製造する方法で
    あって、式 ［式中、R2は前記と同義である。］の化合物を、（ａ）
    式R1C（＝Ｏ）Ｘ［式中R1は前記と同義であって、Ｘは
    離脱基である。］の化合物と、それに続く生じるアミド
    の還元剤での処理、（ｂ）還元剤の存在下の式R1CHO
    ［式中、R1は前記と同義である。］の化合物、又は
    （ｃ）式R1CH2X［式中、R1は前記と同義であって、Ｘは
    離脱基である。］の化合物のいずれかと反応させること
    から成る前記方法。
  2. 【請求項２】式IVの前記化合物を還元剤の存在下に式R1
    CHOの前記化合物と反応させる、請求項１に記載の方
    法。
  3. 【請求項３】前記還元剤がトリアセトキシ硼水素化ナト
    リウムである、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】前記還元剤がシアノ硼水素化ナトリウムで
    ある、請求項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】前記反応を低級アルコール溶媒中約−60℃
    〜約50℃の温度で行なう、請求項２に記載の方法。
  6. 【請求項６】前記反応を酢酸溶媒中、約−60℃〜約50℃
    の温度で行う、請求項２に記載の方法。
  7. 【請求項７】式 の化合物［式中、R1はインダニル、フェニル及びナフチ
    ルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジ
    ル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；並びに
    ３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであって；
    ここに前記の炭素原子の１個は場合により窒素、酸素又
    は硫黄により置換されてもよく、前記のそれぞれのアリ
    ール及びヘテロアリール基は場合により１個以上の置換
    基で置換されてもよく、前記（C3〜C7）シクロアルキル
    は場合により１又は２個の置換基で置換されてもよく
    ｛前記置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニ
    トロ、場合により１〜３個のフルオロ基で置換された
    （C1〜C10）アルキル、場合により１〜３個のフルオロ
    基で置換された（C1〜C10）アルコキシ、アミノ、（C1
    〜C10）アルキル−Ｓ−、（C1〜C10）アルキル−Ｓ（＝
    Ｏ）−，（C1〜C10）アルキル−SO2−、フェニル、フェ
    ノキシ、（C1〜C10）アルキル−SO2NH−、（C1〜C10）
    アルキル−SO2NH−（C1〜C10）アルキル−、ジ（C1〜C
    10）アルキルアミノ−（C1〜C10）アルキル−、シア
    ノ、ヒドロキシル、３〜７個の炭素原子を有するシクロ
    アルコキシ、（C1〜C6）アルキルアミノ、ジ（C1〜C6）
    アルキルアミノ、HC（＝Ｏ）NH−及び（C1〜C10）アル
    キル−Ｃ（＝Ｏ）−NH−から独立に選択され、前記アミ
    ノ及び（C1〜C6）アルキルアミノ基の窒素原子は場合に
    より適当な保護基で保護されていてもよい。｝；かつR2
    はチエニル、ベンズヒドリル、ナフチル又は場合により
    クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードから独立に選択され
    る１〜３個の置換基で置換されているフェニル、３〜７
    個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、場合により１
    〜３個の基に置換されている（C1〜C10）アルキル又は
    場合により１〜３個のフルオロ基で置換されている（C1
    〜C10）アルコキシである。］を製造する方法であっ
    て、式 ［式中、R2は前記と同意である。］の化合物を、乾燥剤
    の存在下又は発生する水を共沸的に除去するように設計
    した装置を使用して、R1が前記と同義である式R1CHOの
    化合物を反応させ、式 ［式中、R1及びR2は前記と同義である。］のイミンを製
    造し、次いでイミンを還元剤と反応させることから成る
    前記の方法。
  8. 【請求項８】還元剤がトリアセトキシ硼水素化ナトリウ
    ムである、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】式 ［式中、R2は前記式IVの場合と同義である。］の化合物
    を還元することにより式IVの前記化合物を得る、請求項
    １に記載の方法。
  10. 【請求項１０】式 ［式中、R2は前記式IVの場合と同義である。］の化合物
    を還元することにより式IVの前記化合物を得る、請求項
    ７に記載の方法。
  11. 【請求項１１】式 ［式中、R2は前記式IVの場合と同義である。］の化合物
    を金属含有触媒の存在下に水素と反応させることによ
    り、式IVの前記化合物を得る、請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】式 ［式中、R2は前記式IVの場合と同義である。］の化合物
    を金属含有触媒の存在下に水素を用いて処理することに
    より、式IVの前記化合物を得る、請求項７に記載の方
    法。
  13. 【請求項１３】前記金属含有触媒が炭素担持パラジウム
    である、請求項11に記載の方法。
  14. 【請求項１４】前記金属含有触媒が炭素担持パラジウム
    である、請求項12に記載の方法。
  15. 【請求項１５】前記溶媒が水と塩化水素酸を含有する低
    級アルコールとの混合物である、請求項11に記載の方
    法。
  16. 【請求項１６】前記溶媒が水と塩化水素酸を含有する低
    級アルコールとの混合物である、請求項12に記載の方
    法。
  17. 【請求項１７】それにより形成される式Ｉの前記化合物
    が、そのR1とR2が同じか又は異なり、それぞれのR1及び
    R2が場合により塩素，弗素、場合により１〜３個のフル
    オロ基で置換される（C1〜C6）アルキル又は場合により
    １〜３個のフルオロ基で置換される（C1〜C6）アルコキ
    シから独立に選択される１個以上の置換基で置換される
    フェニルである、請求項１に記載の方法。
  18. 【請求項１８】それにより形成される式Ｉの前記化合物
    が、そのR1が２−メトキシフェニルであって、R2がフェ
    ニルである、請求項１に記載の方法。
  19. 【請求項１９】それにより形成される式Ｉの前記化合物
    が、そのR1とR2が同じか又は異なり、それぞれのR1及び
    R2が場合により塩素，弗素、場合により１〜３個のフル
    オロ基で置換される（C1〜C6）アルキル又は場合により
    １〜３個のフルオロ基で置換される（C1〜C6）アルコキ
    シから独立に選択される１個以上の置換基で置換される
    フェニルである、請求項７に記載の方法。
  20. 【請求項２０】それにより形成される式Ｉの前記化合物
    が、そのR1が２−メトキシフェニルであって、R2がフェ
    ニルである、請求項７に記載の方法。
  21. 【請求項２１】還元を沸騰アルコール中でナトリウムを
    使用して行なう、請求項９に記載の方法。
  22. 【請求項２２】還元を水素化アルミニウムリチウム／三
    塩化アルミニウムを使用して行なう、請求項９に記載の
    方法。
  23. 【請求項２３】還元が電解還元である請求項９に記載の
    方法。
  24. 【請求項２４】還元を金属含有触媒の存在下に水素を使
    用して行なう、請求項９に記載の方法。
  25. 【請求項２５】前記触媒が炭素担持白金である、請求項
    24に記載の方法。
  26. 【請求項２６】式 ［式中、R2は前記式IVの場合と同義である。］の化合物
    を、アンモニア中リチウム又はナトリウムと、又はパラ
    ジウムの存在下にギ酸塩と、又はパラジウムの存在下に
    シクロヘキセンと反応させることにより、式IVの化合物
    を得る、請求項１に記載の方法。
  27. 【請求項２７】それにより形成される式Ｉの前記化合物
    が、そのR1が4,5−ジフルオロ−２−メトキシフェニル
    であって、R2がフェニルである化合物である、請求項１
    に記載の方法。
  28. 【請求項２８】それにより形成される式Ｉの前記化合物
    が、そのR1が4,5−ジフルオロ−２−メトキシフェニル
    であってR2がフェニルである化合物である、請求項７に
    記載の方法。
  29. 【請求項２９】それにより形成される式Ｉの前記化合物
    が、そのR1が２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフ
    ェニルであって、R2がフェニルである化合物である、請
    求項１に記載の方法。
  30. 【請求項３０】それにより形成される式Ｉの前記化合物
    が、そのR1が２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフ
    ェニルであって、R2がフェニルである化合物である、請
    求項７に記載の方法。
  31. 【請求項３１】それにより形成される式Ｉの前記化合物
    が、そのR1が2,4−ジメトキシフェニルであって、R2が
    フェニルである化合物である、請求項１に記載の方法。
  32. 【請求項３２】それにより形成される式Ｉの前記化合物
    が、そのR1が2,4−ジメトキシフェニルであって、R2が
    フェニルである化合物である、請求項７に記載の方法。
  33. 【請求項３３】それにより形成される式Ｉの前記化合物
    が、そのR1が2,3−ジメトキシフェニルであって、R2が
    フェニルである化合物である、請求項１に記載の方法。
  34. 【請求項３４】それにより形成される式Ｉの前記化合物
    が、そのR1が2,3−ジメトキシフェニルであって、R2が
    フェニルである化合物である、請求項７に記載の方法。
  35. 【請求項３５】それにより形成される式Ｉの前記化合物
    が、そのR1が５−クロロ−２−メトキシフェニルであっ
    て、R2がフェニルである化合物である、請求項１に記載
    の方法。
  36. 【請求項３６】それにより形成される式Ｉの前記化合物
    が、そのR1が５−クロロ−２−メトキシフェニルであっ
    て、R1がフェニルである、請求項７に記載の方法。
  37. 【請求項３７】それにより形成される式Ｉの前記化合物
    が、そのR1が３−クロロ−２−メトキシフェニルであっ
    て、R3がフェニルである、請求項１に記載の方法。
  38. 【請求項３８】それにより形成される式Ｉの前記化合物
    が、そのR1が３−クロロ−２−メトキシフェニルであっ
    て、R2がフェニルである化合物である、請求項７に記載
    の方法。
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