CZ290475B6 - Fluoralkoxybenzylaminové deriváty heterocyklů obsahujících dusík, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu a pouľití těchto derivátů - Google Patents

Fluoralkoxybenzylaminové deriváty heterocyklů obsahujících dusík, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu a pouľití těchto derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ290475B6
CZ290475B6 CS19923908A CS390892A CZ290475B6 CZ 290475 B6 CZ290475 B6 CZ 290475B6 CS 19923908 A CS19923908 A CS 19923908A CS 390892 A CS390892 A CS 390892A CZ 290475 B6 CZ290475 B6 CZ 290475B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
phenyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS19923908A
Other languages
English (en)
Inventor
John Adams Lowe Iii.
Terry Jay Rosen
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ390892A3 publication Critical patent/CZ390892A3/cs
Publication of CZ290475B6 publication Critical patent/CZ290475B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Jsou pops ny fluoralkoxybenzylaminov deriv ty heterocyklick²ch slou enin obsahuj c ch dus k obecn ho vzorce I, ve kter m X.sup.1 .n.znamen vod k, alkoxyskupinu nebo alkylovou skupinu ob p° padn substituovan atomy fluoru a X.sup.2.n., X.sup.3 .n.nez visle znamenaj atom vod ku, halogen, -NO.sub.2.n., alkyl, -CF.sub.3.n., -OH, fenyl, -CN, -NH.sub.2.n., mono- nebo di- alkylamino, -CONH-alkyl, alkyl-CONH-alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, -NHCHO, -NHCO-alkyl a Q je heterocyklick skupina vzorce II a VIII, kter jsou vhodn pro l en z n tov²ch onemocn n a poruch centr ln ho nervov ho syst mu. D le jsou pops ny farmaceutick p° pravky a meziprodukty pro p° pravu uveden²ch slou enin.\

Description

Fluoralkoxybenzylaminové deriváty heterocykiů obsahujících dusík, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu a použití těchto derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká nových fluoralkoxybenzylaminových derivátů heterocyklických sloučenin obsahujících dusík, způsobu přípravy uvedených sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících uvedené sloučeniny a použití těchto sloučenin při léčení nebo prevenci zánětových onemocnění a poruch centrálního nervového systému, a rovněž tak i k prevenci nebo léčení mnoha dalších onemocnění. Tyto farmaceuticky účinné látky podle předmětného vynálezu představují antagonity receptorů látky P. Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží nové meziprodukty používané při syntéze uvedených antagonistů receptorů látky P.
Dosavadní stav techniky
Látka P představuje v přírodě se vyskytující undekapeptid, který náleží do tachykininové skupiny peptidových sloučenin, přičemž tato skupina sloučenin byla takto označena z toho důvodu, že projevuje okamžitý účinek na hladké svalstvo. Konkrétně je možno uvést, že látka P představuje farmakologicky účinný neuropeptid, který je produkován v těle savců (tato látka byla původně izolována ze střev), přičemž u této látky se vyskytuje charakteristická sekvence aminokyselin, což je ilustrováno v patentu Spojených států amerických č. 4 680 283, autor D. F. Veber a kol. Široké zapojení látky P a ostatních tachykininových sloučenin při patofyziologických procesech u mnoha onemocnění bylo v publikacích podle dosavadního stavu techniky dostatečně prokázáno. Například je možno uvést, že v poslední době bylo poukázáno na to, že tato látka P je zapojena do procesu přenosu bolesti nebo migrény [viz B. E. B. Sandberg a kol. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, str. 1009 (1982)] a rovněž bylo publikováno, že se tato látka podílí na poruchách v centrálním nervovém systému, jako je například deprese (stavy úzkosti) a schizofrenie, na respiračních a zánětových onemocněních, jako je například astma a revmatická artritida, na revmatických onemocněních, jako je například fibrositida, a na poruchách gastrointestinálního traktu a onemocněních tohoto gastrointestinálního traktu, jako je například ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc, atd., viz například D. Regoli „ Trends in Cluster Headache“, vydavatel F. Sicuteri a kol., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85 - 95.
V poslední době bylo učiněno několik pokusů vyvinout nové antagonisty látky P na jiné další tachykininové peptidy za účelem efektivnějšího léčení různých poruch a onemocnění, které jsou uvedeny výše. Několik těchto antagonistů řídce uváděných v publikacích podle dosavadního stavu techniky je obecně peptidové povahy a z tohoto důvodu jsou tyto látky příliš labilní z metabolického hlediska, než aby mohly sloužit v praktických podmínkách jako terapeutická činidla při léčení uvedených onemocnění. Nepeptidové antagonisty podle uvedeného vynálezu naopak neprojevují tyto nevýhody, přičemž jsou mnohem stabilnější z metabolického hlediska než tyto látky podle dosavadního stavu techniky.
Chinuklidinové deriváty a sloučeniny odvozené od těchto sloučenin, které projevují účinnost jako antagonisty receptorů látky P, jsou uvedeny v PCT patentové přihlášce WO 90/05729, která byla podána 20. listopadu 1989 a která souvisí s předmětným vynálezem a má společného přihlašovatele. Další podobné sloučeniny jsou uváděny v PCT patentových přihláškách WO 91/18899 a WO 92/01688, které byly podány 25. dubna 1991 a 15. května 1991. Tyto patentové přihlášky rovněž obecně souvisí s předmětným vynálezem a mají stejného přihlašovatele.
Piperidinové deriváty a odvozené heterocyklické sloučeniny obsahující dusík, kterých je možno rovněž použít jako antagonistů látky P, jsou uváděny v patentové přihlášce Spojených států amerických č. 619 361 (US 5232929), která byla podána 28. listopadu 1990, a v patentové
- 1 CZ 290475 B6 přihlášce Spojených států amerických č. 590 423 (WO 92/06074), která byla podána 28. září 1990. Obě tyto patentové přihlášky jsou uvedeny jako obecně souvisící s předmětným vynálezem, přičemž mají rovněž stejného přihlašovatele.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I:
X’
(I), ve kterém znamená:
X1 atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním až třemi atomy fluoru, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním až třemi atomy fluoru,
X2 a X3 jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, —C—NH—(C-^-Cf-) alkyl ovou skupinu,
O ii (Cj -Cfi)alkyl—C—NH-(Cj-C^)alkylovou skupinu, hydroxy-(C^-C4)alkylovou skupinu, alkoxy-(C^-C4)alkylovou skupinu,
O O
H II —NHCII a —NHC—(C^-C^)alkylovou skupinu, a
Q znamená skupinu obecného vzorce II až VIII:
-2CZ 290475 B6
(ΠΙ)
(V)
(VI)
nebo <ch2),
(VIII),
R10 ve kterých R1 znamená zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, indolylovou skupinu, bifenylovou skupinu a fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, karboxyskupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 3 atomy uhlíku,
Rlj představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího rozvětvené alkylové skupiny obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, rozvětvené alkenylové skupiny obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku a zbytky uvedené v definici R1,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R3 představuje fenylovou skupinu, bifenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furylovou skupinu, přičemž tento substituent R3 může být případně substituován jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru a alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru,
Y představuje skupinu (CH2)i, kde 1 je celé číslo od jedné do tří, nebo Y představuje skupinu J:
Z znamená kyslík, síru, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)n, kde n je nula, jedna nebo dvě, o je dvě nebo tři, p je nula nebo jedna, x je nula až čtyři, y je nula až čtyři, z je jedna až šest,
R4 znamená furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, indolylovou skupinu, bifenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru,
-4CZ 290475 B6 karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující valkoxy části 1 až 3 atomy uhlíku a benzyloxykarbonylovou skupinu,
R? znamená thienylovou skupinu, bifenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru a alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, každá ze dvou přerušovaných čar v uvedeném obecném vzorci I a přerušovaná čára v obecném vzorci II představuje případně přítomnou dvojnou vazbu, která může být případně přítomna, jestliže Q znamená skupinu obecného vzorce II,
X představuje skupinu (CH2)q.
kde g je celé číslo od 1 do 6, přičemž libovolná z jednoduchých vazeb uhlík—uhlík v této skupině (CH2)q může být případně nahrazena dvojnou vazbou uhlík—uhlík, dále libovolný z atomů uhlíku v této skupině (CH2)q může být případně substituován R8 a dále libovolný z atomů uhlíku v této skupině (CH2)q může být případně substituován R9, m je celé číslo od 0 do 8, přičemž libovolná z jednoduchých vazeb uhlík—uhlík ve skupině (CH2)m může být případně nahrazena dvojnou vazbou uhlík—uhlík nebo trojnou vazbou uhlík— uhlík a dále libovolný z atomů uhlíku v této skupině (CH2)m může být případně substituován R11,
R6 představuje zbytek nezávisle vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ve které jeden z atomů uhlíku může být případně nahražen dusíkem, kyslíkem nebo sírou, dále arylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího bifenylovou skupinu, fenylovou skupinu, indanylovou skupinu a naftylovou skupinu, dále heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, izothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, izoxazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu a chinolylovou skupinu, dále fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, benzhydrylovou skupinu a benzylovou skupinu, přičemž každá z uvedených arylových skupin a heteroarylových skupin a fenylové části v uvedené benzylové skupině, fenylalkylové skupině obsahující v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku a benzhydrylové skupině mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, aminovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, (Ci-C6)alkoxy-(Ci-C6)alkylovou skupinu, (Ci-C6)alkylaminovou skupinu,
O lí (Cx-Cg)alkyl—O—C— ,
O (ClCg)a)kyl—O—C—(C^-Cg)alkylovou skupinu,
O
II (C^-Cg) alkyl—C—Ό— ,
O
II (Cx-Cg) alkyl—C—(Ci-Cg) alky 1—0—
O
II (q-Cg) alkyl—C—,
O (C1-Cg)alkyl—C—(C1-Cg) alkyl—, di-(C^-Cg)alkylaminovou skupinu,
O
II
-—CNH—(Cj-Cg)alkylovou skupinu,
II (Cj-Cg)alkyl—C—NH—(C^-Cg)alkylovou skupinu
0O
IIII —NHCH a —NHC—(C-^-Cg)alkylovou skupinu, přičemž jedna zfenylových částí uvedené benzhydrylové skupiny může být případně nahražena naftylovou skupinou, thienylovou skupinou, furylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou,
R7 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R6 a R7 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený karbocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů uhlíku může být případně ío nahražen kyslíkem, dusíkem nebo sírou,
9
R a R každý nezávisle představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogeny, aminovou skupinu, oxoskupinu (=0), nitrilovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu 15 obsahující v alkoxy části i v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di-alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
-6CZ 290475 B6
O
I!
(C1-C6) alkyl—O—C— ,
O
II (Ci-Cg) alkyl—O—C—(Cj -Cg) alkylovou skupinu,
O
II (Cj-Cg) alkyl—C—O— ,
O
II (C1-Cg)alkyl—C—(C1-Cg)alkyl—O—
O
II (Cj-Cg) alkyl—C— ,
O
II (C1-C6)alkyl—C—(C1-C6)a]kyl— a skupiny uvedené při definování substituentu R6,
O
R10 znamená skupinu NHCR12, NHCH2R12, NHSO2R12 nebo jednu ze souboru skupin uvedených v definici R6, R8 a R9,
R11 znamená oximinovou skupinu (=NOH) nebo jednu ze souboru skupin uvedených v definici R5, R8 a R9, a
R12 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom vodíku, fenylalkylovou skupinu obsahující valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s podmínkou, že (a) v případě, že m je 0, potom R11 není přítomen, (b) žádný zR8, R9, R10 a R11 nemůže tvořit společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, kruh s R7, (c) v případě, že Q znamená skupinu obecného vzorce VIII, potom R8 a R9 nemohou být připojeny ke stejnému uhlíkovému atomu, (d) v případě, že R8 a R9 jsou připojeny ke stejnému atomu uhlíku, potom buďto libovolný ze substituentů R8 a R9 je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, fluoru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyalkylovou skupinu obsahující valkoxy části i valkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo Rs a R9 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený karbocyklický kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, který tvoří spiro sloučeninu s kruhem obsahujícím dusík, ke kterému jsou připojeny, (e) atom dusíku v obecném vzorci I nemůže být vázán dvojnou vazbou zároveň jak ke Q tak k substituované benzylové skupině, ke které je připojen, (f) v případě, že Q je skupina obecného vzorce VII a g je 2 a buďto R8 nebo R9 představuje
5-hydroxy-(C|-C6)alkylovou skupinu nebo
5-(C|-C6)alkoxy-(Ci-C6)alkylovou skupinu, potom druhý z těchto substituentů R8 nebo R9 představuje buďto
5-fC|-C3)alkylovou skupinu nebo atom vodíku, (g) v případě, že Q je skupina obecného vzorce VII a g je 2, potom žádný ze substituentů R8 a R9 neznamená
4-hydroxy-(C1-C6)alkylovou skupinu nebo
4-(Ci-C6)alkoxy-(C1-C6)alkylovou skupinu, a (h) v případě, že žádný ze substituentů X1, X2 a X3 nepředstavuje fluorovanou alkoxyskupinu, potom přinejmenším jeden ze substituentů R1, R3, R4, Rý R6, R7 a R13 znamená arylovou skupinu substituovanou fluorovanými alkoxyskupinami.
Uvedený vynález se rovněž týká farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a bazických solí odvozených od uvedených sloučenin obecného vzorce I. Těmito kyselinami, které se používají k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s výše uvedenými bazickými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou takové kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli s těmito sloučeninami, to znamená soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, síran, hydrogensíran, fosforečnan, kyselý fosforečnan, acetát, mléčnan, citronan, kyselý citronan, vínan, kyselý vínan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, ptoluensulfonát a pamoát [to znamená l,l'-methylen-bis(2-hydroxy-3-nafitoát)].
Uvedeným termínem „halogen“ se v popisu uvedeného vynálezu míní, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, chlor, fluor, brom a jod.
Termínem „alkylová skupina“, který je používán v popisu uvedeného vynálezu, se míní, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky, které mají část s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklickou část nebo kombinace těchto částí.
Termínem Jeden nebo více substituentů“, který je použit v textu uvedeného vynálezu, se míní jeden až maximální počet možných substituentů v závislosti na počtu vazebných míst která jsou k dispozici.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R1, R4, R5 a R7 představují fenylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, R3 představuje fenylovou skupinu, která je případně substituována atomem chloru, fluoru, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním až třemi atomy fluoru nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním až třemi atomy fluoru, m je 0 a n je 3 nebo 4.
-8CZ 290475 B6
Jako konkrétní příklad sloučenin obecného vzorce 1 je možno uvést následující sloučeniny:
(25.35) -3-(5-terc.-butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-trifluormethoxyfenyl)piperidin, (25.35) -3-(2-izopropoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin, (25.35) -3-(2-ethoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin, (25.35) -3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin, (25.35) -3-(5-terc.-butyl-2-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin,
2- (difenylmethyl)-N-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)methyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3amin, (25.35) -3-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl]amino-2-fenylpiperidin, (25.35) -3-(5-terc.-butyl-2-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin, (25.35) -3-(2-izopropoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin, (25.35) -3-(2-difluormethoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin, (25.35) -2-fenyl-3-[2-(2,2,2-trifluorethoxybenzyl)aminopiperidin, a (25.35) -2-fenyl-3-(2-trifluormethoxybenzyl)]aminopiperidin.
Mezi další sloučeniny obecného vzorce I je možno zařadit například:
3- [N-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino]-5,5-dimethyl-2-fenylpyrrolidin, 3-[N-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino]-4,5-dimethyl-2-fenylpyrrolidin, 3-(2-cyklopropyloxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin, 3-(2-cyklopropylmethoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin, 3-(2-difluormethoxy-5-fenylbenzyl)amino-2-fenylpiperidin,
3-(5-cyklopropylmethoxy-2-difluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin, 3-(2-methoxybenzyl)amino-2-(3-trifluormethoxyfenyl)piperidin, 3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-(3-trifluormethoxyfenyl)piperidin,
2- fenyl-3-(5-n-propyl-2-trifluormethoxybenzyl)aminopiperidin,
3- (5-izopropyl-2-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin, 3-{5-ethyl-2-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin, 3-(5-sek.-butyl-2-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin, 3-(5-difluormethoxy-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin, 3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpyrrolidin, 3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylhomopiperidin, 2-benzhydryl-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)aminopyrrolidin,
2- benzhydryl-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)aminohomopiperidin,
3- [2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl]amino-2-fenylpiperidin, 2-fenyl-3-(3-trifluormethoxybenzyl)aminopiperidin,
2- benzhydryl-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)aminopiperidin, l-(5,6-difluorhexyl)-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin,
1- (6-hydroxyhexyl)-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin,
3- fenyl-4-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-azabicyklo[3,3,0]oktan,
4- benzhydryi-5-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-3-azabicyklo[4,l,0]heptan, 4-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-3-fenyl-2-azabicyklo[4,4,0]dekan,
2- fenyl-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)aminochinuklidin,
8- benzhydryl-N-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)-9-azatricyklo[4,3,l,04’9]dekan-7amin,
9- benzhydryl-N-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)-l 0-azatricyklo[4,4,1,05’l0]undekan-8amin,
9-benzhydryl-N-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)-3-thia-l 0-azatricyklo[4,4,1,05-l°]undekan-8-amin, 8-benzhydryl-N-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)-9-azatricyklo[4,3,l,04’9]dekan-7amin,
5.6- pentamethylen-2-benzhydryl-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)aminochinuklidin,
5.6- trimethylen-2-benzhydryl-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)aminochinuklidin,
-9CZ 290475 Β6
9-benzhydryl-N-((2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)methyl)-3-oxa-10-azatricyklo[4,4,1,0510]undekan-3-amin, 8-benzhydryl-N-((2-methoxy-5-trifluonTiethoxyfenyl)methyl)-7-azatricyklo[4,4,l,0’’10]undekan-9-amin, a
2-benzhydryl-N-((2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)methyl)-l-azabicyklo[3,2,2]nona-3amin.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce:
nebo
ve kterých znamená:
R14 trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu,
R15 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R16 znamená difluormethoxyskupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
R17 znamená trifluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků pro léčení nebo prevenci onemocnění, kterými jsou zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále deprese, stavy úzkosti nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, gastroesofageální refluxní nemoc, alergie, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonámí nemoc, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospatická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatická dystrofie a syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida u savců, včetně lidí, přičemž podstata těchto prostředků spočívá vtom, že obsahují takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo prevenci výše uvedených stavů, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence nemocí, kterými jsou zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále deprese, stavy úzkosti, nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, gastroesofageální refluxní onemocnění, alergie, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonámí nemoc, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatická
-10CZ 290475 B6 dystrofie a syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro léčení nebo prevenci této nemoci.
Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro antagonizování účinku látky P u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I antagonizující látku P nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Uvedený vynález se rovněž týká způsobu antagonizování účinku látky P u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro antagonizování účinku látky P nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.
Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, které vyplývají z přebytku látky P, přičemž podstata tohoto prostředku spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny uvedeného vzorce I antagonizující látku P nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence poruch u savců, včetně lidí, které vyplývají přebytku látky P, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro antagonizování účinku látky P nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.
Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění vybraného ze souboru zahrnujícího zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále depresi, stavy úzkosti nebo dysthymické poruchy, kolitidu, psychózu, stavy bolesti, gastroesofageální refluxní onemocnění, alergii, jako je například ekzém a rinitida, chronickou obstrukční bronchopulmonámí nemoc, hypersenzitivitu (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastickou nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatickou dystrofii jako je například syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida, u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto prostředku spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence nemocí nebo stavů vybraných ze souboru zahrnujícího zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále depresi, stavy úzkosti nebo dysthymické poruchy, kolitidu, psychózu, stavy bolesti, gastroesofageální refluxní onemocnění, alergii, jako je například ekzém a rinitida, chronickou obstrukční bronchopulmonámí nemoc, hypersenzitivitu (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastickou nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie
-11 CZ 290475 B6 aeizinofilní fasciolóza, reflexní sympatickou dvstrofii, jako je například syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená z AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky.
Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá neboje usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá neboje usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této sloučeniny.
Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo pro prevenci těchto poruch, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo při prevenci těchto poruch.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají chirální centra a z tohoto důvodu mohou existovat v různých enantiomerních formách. Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží všechny optické izomery a všechny stereoizomery sloučenin obecného vzorce I a směsi těchto sloučenin.
Do rozsahu sloučenin podle uvedeného vynálezu náleží rovněž sloučeniny identické jako jsou výše uvedené znázorněné sloučeniny až na skutečnost, že jeden nebo více atomů vodíku nebo uhlíku jsou nahraženy radioaktivními izotopy těchto atomů. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako prostředky pro výzkum a diagnostické účely při zkoumání metabolizmu farmakokinetických pochodů a při testech na vytvářené vazby. Jako konkrétní příklad těchto prováděných výzkumů je možno uvést vazebné testy s označenými radioaktivními ligandy, autoradiografické výzkumy a vazebné testy in vivo, přičemž jako konkrétní příklad aplikací v diagnostické oblasti je možno uvést in vivo testy na receptory látky P v lidském mozku vázající se na relevantní tkáně v případě zánětových onemocnění, to znamená buňky imunního typu nebo buňky, které se přímo podílí na zánětových střevních poruchách, a podobně. Mezi radioaktivně označené formy sloučenin obecného vzorce I patří tritiové izotopy a izotopy C14.
- 12 CZ 290475 B6
Nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit podle následujících schémat, která budou v dalším podrobně diskutována. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10. R11, R12, R13, X, Z, Q, Y, m, n, o, p, g, x, y a z mají v těchto reakčních schématech a následující diskuzi stejné významy jako bylo uvedeno shora.
Reakční schéma 1
(X)
Q—NH2 (XI)
(ΧΠ)
X3
(I)
- 13CZ 290475 B6
Reakční schéma 2
(ΧΠΙ)
X3
Η R7 (XIV)
X3
(I) (Q = VII , m = 0)
R10
I
R11---(CH2)mL·
V
(I) (Q = VII , m není 0)
- 14CZ 290475 B6
Reakční schéma 3
X3
(D (Q = VIII , m = (J)
(I) (Q = Vlil , rn není 0)
- 15CZ 290475 B6
Sloučeniny obecného vzorce 1 podle uvedeného vynálezu je možno připravit metodami, které jsou ilustrovány na reakčních schématech 1 a 2.
Podle reakčního schématu 1 se sloučenina obecného vzorce X podrobí hydrolytickému odstranění methoxybenzylové skupiny, přičemž při tomto postupu se použije silné minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, a postup probíhá při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do přibližně teploty varu použité kyseliny pod zpětným chladičem. Ve výhodném provedení podle vy nálezu se tato reakce provádí v prostředí kyseliny bromovodíkové při teplotě varu pod zpětným chladičem. Tato reakce, při které se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XI, obvy kle proběhne v intervalu přibližně 2 hodin.
V případě sloučenin obecného vzorce X, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce VII nebo VIII, se ve výhodném provedení podle vy nálezu odstraní tato methoxybenzylová skupina zpracováním uvedené sloučeniny vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu, jako je například platina nebo palladium. V obvyklém provedení se tato reakce provádí v rozpouštědle, které je inertní za použitých reakčních podmínek, jako je například kyselina octová nebo nižší alkohol, přičemž tuto reakci je možno provádět při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 50 °C. V alternativním provedení je možno rovněž tylo sloučeniny zpracovat rozpuštěným kovem v amoniaku, jako je například lithium nebo sodík, přičemž tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi -30 °C do asi -78 °C, nebo za použití mravenčanové soli v přítomnosti palladia nebo za použití cyklohexanu v přítomnosti palladia. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tato výše uvedená sloučenina zpracovává vodíkem v přítomnosti palladia na uhlíku ve směsi methanol/ethanol ve vodě nebo za použití směsi methanol/ethanol obsahující kyselinu chlorovodíkovou, přičemž tato reakce se provádí při teplotě přibližně 25 °C.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce IX se potom převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I reakcí se vhodnou sloučeninou obecného vzorce XII (jak je znázorněno na reakčním schématu 1). Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti redukčního činidla, jako je například kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, borohydrid sodný, vodík a kovový katalyzátor, zinek a kyselina chlorovodíková, borandimethylsulfid nebo kyselina mravenčí, přičemž tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -60 °C do asi 50 °C.
V případě této reakce je možno vhodné inertní reakční rozpouštědlo vybrat ze skupiny zhmující nižší alkoholy (jako je například methanol, ethanol a izopropanol), kyselinu octovou atetrahydrofuran THF. Ve výhodném provedení podle vynálezu je tímto rozpouštědlem kyselina octová, reakce probíhá při teplotě asi 25 °C a redukčním činidlem je triacetoxyborohydrid sodný.
V alternativním provedení se reakce sloučeniny obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce XII provádí v přítomnosti sušicího činidla nebo za použití zařízení zkonstruovaného k azeotropickému odstraňování vznikající vody, za vzniku iminové sloučeniny obecného vzorce:
X5
X2
přičemž tato sloučenina se potom uvádí do reakce s redukčním činidlem, jak je to popisováno ve shora uvedeném textu, ve výhodném provedení se použije triacetoxyborohydrid sodný a reakce probíhá přibližně při teplotě místnosti. Tato příprava iminové sloučeniny se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je například benzen, xylen nebo toluen, ve výhodném provedení se použije toluenu, a reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 25 °C do asi 110 °C, přičemž nejvýhodnější je použití teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Vhodnými systémy sušicí činidlo/rozpouštědlo pro tuto
- 16CZ 290475 B6 reakci jsou chlorid titaničitý/dichlormethan, izopropoxid titanu/dichlormethan a molekulární síto/tetrahydrofuran THF. Ve výhodném provedení se pro tuto reakci použije systému chlorid titaničitý/dichlormethan.
Sloučeniny obecného vzorce XI je rovněž možno převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I reakcí se vhodnou sloučeninou obecného vzorce ΧΙΓ:
X3
(ΧΙΓ), ve kterém L znamená odštěpitelnou skupinu (jako je například chlor, brom, jod, tosylátová skupina nebo mesylátová skupina). Tato reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je například dichlormethan nebo THF, ve výhodném provedení se používá dichlormethan, přičemž probíhá při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 60 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XI je možno rovněž převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I reakcí se vhodnými sloučeninami obecného vzorce:
ve kterém L má stejný význam jako bylo uvedeno shora nebo představuje imidazolovou skupinu, přičemž potom následuje redukce takto získané amidové sloučeniny. Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran THF nebo dichlormethan při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -20 °C do asi 60 °C, ve výhodném provedení v dichlormethanu při teplotě asi 0 °C. Redukce se provádí zpracováním této látky s redukčním činidlem, jako je například borandimethylsulfidový komplex, lithiumaluminiumhydrid nebo diizobutylaluminiumhydrid, v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například ethylether nebo tetrahydrofuran THF. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí od asi 0 °C do asi teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tato redukce provádí za použití borandimethylsulfidového komplexu v tetrahydrofuranu THF při teplotě asi 60 °C.
V případě, že Q představuje skupinu obecného vzorce II se výchozí sloučenina obecného vzorce X připraví stejným způsobem jako je uvedeno v patentové přihlášce Spojených států amerických č. 566 338 (US 5162339), která byla podána 20. července 1990 a přihlašovatelem je Pfízer lne. Tato přihláška zde slouží jako odkazový materiál.
V případě, že Q představuje skupinu obecného vzorce III se výchozí sloučenina obecného vzorce X připraví stejným způsobem jako je uvedeno v patentové přihlášce Spojených států amerických č. 532 525 (US 5451586), která byla podána 1. června 1990, a PCT patentové přihlášce nárokující prioritu z této uvedené patentové přihlášky WO 91/18899, podané dne 25. dubna 1991 o názvu „3-Amino-2-arylchinuklidiny“. U obou těchto patentových přihlášek je přihlašovatelem Pfízer lne. Obě tyto patentové přihlášky zde slouží jako odkazový materiál.
- 17CZ 290475 B6
V případě, že Q představuje skupinu obecného vzorce IV, V nebo VI, se výchozí sloučenina obecného vzorce X připraví stejným způsobem jako je uvedeno v patentové přihlášce Spojených států amerických č. 557 442, která byla podána 23. července 1990 a PCT patentové přihlášky nárokující prioritu z této uvedené patentové přihlášky WO 92/01688, přičemž byla podána dne 15. května 1991 o názvu „Chinuklidinové deriváty“. U obou těchto patentových přihlášek je přihlašovatelem Pftzer lne. Obě tyto patentové přihlášky zde slouží jako odkazový materiál.
V případě, že Q představuje skupinu obecného vzorce VII se výchozí sloučenina obecného vzorce X připraví stejnými způsoby jako je uvedeno v následujících patentových přihláškách, u nichž je u všech přihlašovatelem Pfizer lne.: patentová přihláška Spojených států amerických č. 619 361 (US 5232929), která byla podána 28. listopadu 1990; patentová přihláška Spojených států amerických č. 675 244 (WO 92/17449), která byla podána 26. března 1991; patentová přihláška Spojených států amerických č. 800 677, která byla podána 27. listopadu 1991; a PCT patentová přihláška č. PCT/US92/00065 (WO 92/17449), kde určeným státem jsou Spojené státy americké, která byla podána 4. ledna 1992. Tyto čtyři výše uvedené patentové přihlášky zde slouží jako odkazový materiál.
V případě, že Q představuje skupinu obecného vzorce VIII se výchozí sloučenina obecného vzorce X připraví stejným způsobem jako je uvedeno v patentové přihlášce Spojených států amerických č. 590 423 (W092/06074), která byla podána 28. září 1990 a přihlašovatelem je Pfizer lne. Tato přihláška zde slouží jako odkazový materiál.
Na reakčním schématu 2 je znázorněno alternativní provedení postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Q představuje skupinu obecného vzorce VII.
Jak je patrné z tohoto reakčního schématu 2, připraví se redukční aminací sloučeniny obecného vzorce XII za použití kyanoborohydridu sodného nebo triacetoxyborohydridu sodného a sloučeniny obecného vzorce XIII sloučenina obecného vzorce XIV. Tato reakce se obvykle provádí v polárním rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo nižší alkanol, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 50 °C. Ve výhodném provedení podle vynálezu se použije jako rozpouštědlo methanol a tato reakce se provádí výhodně při teplotě asi 25 °C. Rovněž je při provádění tohoto postupu výhodné, jestliže hodnota pH této reakční směsi je v rozmezí od asi 4 do asi 5.
Redukcí sloučeniny obecného vzorce XIV se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce VII a m znamená nulu. Při provádění tohoto postupu je možno do skupiny vhodných redukčních činidel zařadit borandimethylsulfid vtetrahydrofuranu THF, lithiumaluminiumhydrid, boran v tetrahydrofuranu a borohydrid sodný/chlorid titaničitý. Nejlepších výsledků se dosáhne při použití borandimethylsulfidu v tetrahydrofuranu THF. Tuto reakci je možno provést při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 150 °C, přičemž ve výhodném provedení se pracuje při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Takto získanou sloučeninu obecného vzorce I je možno potom převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve které skupina Q představuje skupinu obecného vzorce VII a m má jiný význam než nula, která má stejné stereochemické uspořádání, reakcí této sloučeniny se vhodnou sloučeninou obecného vzorce:
R10—(CH2)m—L' ve které znamená:
L' atom halogenu, mesylátovou skupinu nebo tosylátovou skupinu, přičemž
- 18CZ 290475 B6 jedna z jednoduchých vazeb uhlík—uhlík v uvedené skupině (CH2)m může být případně nahražena dvojnou vazbou uhlík—uhlík nebo trojnou vazbou uhlík—uhlík, a jeden z uhlíkových atomů přítomných ve skupině (CH2)m může být případně substituován R11.
Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například triethylamin nebo t-butoxid draselný, v polárním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo dichlorethan, a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 150 °C. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tato reakce provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem v methylenchloridu v přítomnosti triethylaminu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce XIII je možno připravit stejným způsobem jako je postup uvedený v patentové přihlášce Spojených států amerických č. 619 361 (US5232929), která byla podána 28. listopadu 1990 a přihlašovatelem je Pfizer lne. Tato patentová přihláška je zde uvedena jako odkazový materiál.
Na reakčním schématu 3 je ilustrován alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Q představuje skupinu obecného vzorce VIII.
Podle tohoto reakčního schématu 3 se sloučenina obecného vzorce XVI získá redukční aminací sloučeniny obecného vzorce XII v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce XV. Jako příklad redukčních činidel, které je možno pro tuto reakci použít, je možno uvést vodík v přítomnosti kovového katalyzátoru, borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný a triacetoxyborohydrid sodný. Tato reakce se obvykle provádí v polárním rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo nižší alkanol, v přítomnosti dehydratačního činidla, jako je například molekulové síto, a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 do asi 50 °C. Ve výhodném provedení tohoto postupu se používá methanol jako rozpouštědlo a reakce se výhodně provádí při teplotě 25 °C. Rovněž je výhodné, jestliže se hodnota pH této reakční směsi udržuje v rozmezí od asi 4 do asi 5.
V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce XVI připravit acylací sloučeniny obecného vzorce XV v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce:
přičemž potom následuje redukce takto získané amidové sloučeniny. Tato výše uvedená acylace se obvykle provádí v polárním rozpouštědle (jako je například dichlormethan, tetrahydrofuran THF nebo ethylether) a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 60 °C. Ve výhodném provedení tohoto postupu se jako rozpouštědlo použije dichlormethan a výhodná teplota je asi 25 °C. Jako příklad redukčních činidel, které je možno použít k redukování uvedené amidové sloučeniny, je možno uvést lithiumaluminiumhydrid a borandimethylsulfid. Tato redukce se v obvyklém provedení provádí v polárním rozpouštědle (jako je například ether, tetrahydrofuran THF nebo dimethylether DME) a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do přibližně teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, ve výhodném provedení asi při teplotě místnosti.
Takto získanou sloučeninu obecného vzorce XVI je možno potom převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce VIII a m je nula, reakcí této sloučeniny s mravenčanem amonným v přítomnosti palladia na aktivním uhlí (jako je
-19CZ 290475 B6 například 10% palladium na aktivním uhlí). Obvykle se při provádění této reakce použije polárního rozpouštědla, jako je například ethylester kyseliny octové nebo nižší alkanol, přičemž se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozsahu od přibližně teploty místnosti do asi 150 °C a probíhá po dobu v rozmezí od asi 0,5 hodiny do asi 24 hodin. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tato reakce provádí v ethanolu při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od asi 3 hodin do asi 24 hodin.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I, získané shora uvedeným postupem, je potom možno převést na sloučeniny identické s tím rozdílem, že m není nula, postupem popsaným ve výše uvedeném textu v souvislosti s přípravou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce VII a m není nula.
Výchozí sloučeninu obecného vzorce XV je možno připravit stejným způsobem jako je podrobně uvedeno v patentové přihlášce Spojených států amerických č. 590 423 (W092/06074), která byla podána 28. listopadu 1990, jejímž přihlašovatelem je Pfizer lne. Tato patentová přihláška je zde uvedena jako odkazový materiál.
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Q představuje skupinu obecného vzorce II a ve které je přítomna dvojná vazba mezi Q a přilehlým atomem dusíku, se připraví postupem uvedeným níže, při kterém se kondenzuje sloučenina
Q = O (Q představuje zbytek obecného vzorce II) se vhodným benzylamidem. Tato kondenzace se obvykle provádí v prostředí nehydroxylového rozpouštědla, jako je například benzen, toluen nebo tetrahydrofuran THF, za použití kyseliny, jako je například kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová, při teplotě v rozmezí od asi 20 °C do přibližně teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Ve výhodném provedení se tato reakce provádí za použití kafrsulfonové kyseliny v toluenu při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Q=O (Q = Π)
X*
X1 (Q = II )
Postup přípravy dalších sloučenin obecného vzorce I, jejichž příprava není výslovně v předchozím textu detailně popisována, je možno uskutečnit za pomoci kombinací reakčních postupů uvedených výše, které jsou pro odborníky pracující v daném oboru zřejmé.
Při provádění všech výše uvedených a diskutovaných reakcí v souvislosti s postupy podle reakčních schémat 1 až 3 nepředstavuje tlak kritickou veličinu, pokud není výslovně uváděno jinak. Obvykle je možno použít tlak pohybující se v rozmezí od 0,05 MPa do asi 0,5 MPa, přičemž ve výhodném provedení se používá tlaku okolí, to znamená přibližně 0,1 MPa, což je výhodné z hlediska jednoduchosti provedení.
Tyto nové sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin jsou vhodné jako antagonisty látky P, to znamená že projevují schopnost antagonizovat účinek látky P na receptorových místech této látky, u savců a z tohoto důvodu jsou schopné
-20CZ 290475 B6 působit jako terapeutická činidla při léčení výše uvedených poruch a onemocnění u postižených savců.
Sloučeniny výše uvedené obecného vzorce I představují svou povahou bazické látky', které jsou schopné tvořit široké spektrum různých solí s různými anorganickými a organickými ky selinami. I když tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podávání zvířatům, častokrát je z praktického hlediska vhodné nejdříve izolovat z reakční směsi sloučeninu obecného vzorce I ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom jednoduše převést tuto sloučeninu zpět na volnou bazickou sloučeninu zpracováním s alkalickým reakčním činidlem a v další fázi převést tuto volnou bazickou sloučeninu na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Tuto adiční sůl s kyselinou odvozenou od uvedené bazické sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno snadno připravit zpracováním této bazické sloučeniny se v podstatě ekvivalentním množství vybrané minerální nebo organické kyseliny v prostředí vodného rozpouštědla nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná pevná sůl.
Takové výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, které jsou acidické povahy, to znamená, že substituentem R1 je karboxyfenylová skupina, jsou schopné tvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Jako příklad těchto solí je možno uvést soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, a zejména sodné a draselné soli. Tyto soli se všechny připraví běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky. Těmito chemickými bázemi, které se používají jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí podle uvedeného vynálezu, jsou takové látky, které tvoři netoxické bazické soli s acidickými sloučeninami obecného vzorce I. Mezi tyto netoxické bazické soli je možno zařadit takové látky, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných kationtů. jakými jsou například sodík, draslík, vápník a hořčík, atd. Tyto soli je možno snadno připravit zpracováním odpovídajících acidických sloučenin svodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationty a potom odpařit takto získaný výsledný roztok do sucha, ve výhodném provedení za sníženého tlaku. V alternativním provedení je možno tyto látky rovněž připravit společným smícháním roztoku acidické sloučeniny v nižším alkanolu a požadovaného alkoxidu alkalického kovu, přičemž potom následuje odpaření takto získaného výsledného roztoku do sucha stejným způsobem jako to bylo uvedeno výše. V každém případě je výhodné použití stechiometrických množství reakčních činidel k zajištění úplného proběhnutí reakce a k dosažení maximálního výtěžku požadovaného konečného produktu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli projevují vazebnou aktivitu na receptorová místa látky P a vzhledem k tomuto účinku představují cenné sloučeniny pro prevenci a léčení širokého spektra klinických stavů, jejichž léčení nebo prevence probíhá neboje usnadněna snížením neurotransmise zprostředkované látkou P. Mezi tyto stavy náleží zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále deprese, stavy úzkosti nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, gastroesofageální refluxní onemocnění, alergie, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonámí nemoc, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, hypertenze, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatická dystrofie a syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida. Vzhledem k výše uvedenému jsou tyto sloučeniny způsobilé k terapeutickému použití jako antagonisty látky P pro kontrolu a/nebo léčení libovolného z výše uvedených klinických stavů u savců, včetně lidí.
-21 CZ 290475 B6
Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin je možno podávat orálním způsobem, parenterálním způsobem neboje možno je aplikovat místně. Všeobecně je možno uvést, že se tyto sloučeniny nejvýhodněji podávají v dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 5,0 miligramů do asi 1500 miligramů za den, přičemž jsou samozřejmě možné i jiné dávky, což závisí na hmotnosti a stavu daného subjektu, u kterého je prováděno požadované léčení nebo prevence, a na zvoleném způsobu podávání. Nejvýhodnější je ovšem dávkové množství pohybující se v rozmezí od asi 0,07 miligramu do asi 21 miligramů účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti za den. Přesto jsou ovšem možné různé variace v určení tohoto dávkovaného množství, což závisí na druhu zvířete, u kterého je prováděno toto léčení, a jeho individuální reakci na podávané léčivo, a rovněž tak i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a na časovém intervalu, ve kterém se provádí podávání tohoto léčiva. V některých případech může nastat situace, kdy je vhodnější dávkované množství pod spodním limitem uváděného rozmezí, zatímco v jiných případech může nastat situace, kdy je zapotřebí ještě vyšších množství, než jak bylo uvedeno, aniž by došlo k nepříznivým vedlejším účinkům, ovšem s tou podmínkou, že se tato vyšší dávkovaná množství nejprve rozdělí na několik menších dávek a takto rozdělené malé dávky se podávají během dne.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat buďto samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo ředidly libovolným z výše uvedených tří způsobů podávání, přičemž toto podávání je možno uskutečnit ve formě jedné dávky nebo ve formě několika dávek. Konkrétně je možno uvést, že nové terapeuticky účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat ve formě celé řady nejrůznějších dávkových forem, to znamená, že tyto látky je možno kombinovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosičovými látkami a připravovat tablety, kapsle, pastilky, pilulky, tvrdé bonbony, prášky, spreje, aerosoly, krémy, masti, čípky, želé, gely, pasty, tekuté lékové formy (omyvadla), vodné suspenze, roztoky pro injekce, elixíry, sirupy a podobné další formy. Jako nosičových látek je možno použít pevných ředidel nebo plniv, sterilních vodných médií, různých netoxických organických rozpouštědel, atd. Kromě toho je třeba uvést, že farmaceutické prostředky pro perorální použití je možno vhodným způsobem osladit a/nebo je možno přidat aromatické látky. Všeobecně je možno uvést, že terapeuticky účinné látky podle uvedeného vynálezu jsou obsažené v uvedených dávkových formách v koncentraci pohybující se v rozmezí od asi 5,0 % hmotnostních do asi 70 % hmotnostních.
V případě orálního podávání je možno v tabletách obsahujících různé přídavné látky, jako je například mikrokrystalická celulóza, citronan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin, rovněž použít různé rozvolňovací látky, jako je například škrob (ve výhodném provedení se používá kukuřičného škrobu, bramborového škrobu nebo škrobu ze sága), alginovou kyselinu a různé komplexní křemičitany, společně s granulačním pojivém, jako je například polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akácie. Kromě toho je třeba uvést, že v případě přípravy tablet se velmi často používají různé kluzné prostředky, jako je například stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být rovněž použity jako plniva v želatinových kapslích, přičemž výhodnými materiály v této souvislosti jsou rovněž laktóza nebo mléčný cukr a rovněž tak vysokomolekulámí polyethylenglykoly. V případě, že je pro orální podávání nutno použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, potom je možno účinné látky kombinovat s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami nebo tónovacími přísadami, a v případě potřeby rovněž i s emulgačními a/nebo suspendačními činidly, které je možno použít společně s takovými ředidly jako je voda, ethanol, propyíenglykol, glycerin, a rovněž je možno použít různé další kombinace těchto látek.
V případě parenterálního podávání je možno použít roztoky terapeutických sloučenin podle uvedeného vynálezu buďto v sezamovém oleji nebo v podzemnicovém oleji nebo ve vodném roztoku propylenglykolu. V případě potřeby je možno vodné roztoky vhodným způsobem tlumit pomocí pufrů, a vodná ředidla upravit na izotonické látky. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro přípravu intravenózních injekcí. Olejové roztoky jsou vhodné pro přípravu intraarteriálních, intramuskulárních a subkutánních injekcí. Přípravu všech uvedených roztoků ze sterilních
-22 CZ 290475 B6 podmínek je možno snadno provést standardními farmaceutickými metodami, které jsou pro odborníky pracující v daném oboru všeobecně známé.
Kromě toho je možno sloučeniny podle uvedeného vynálezu aplikovat místně při léčení zánětových stavů na kůži. Tuto aplikaci je možno výhodně provést za použití krémů, želé, past, mastí a podobných dalších prostředků, které se připraví a aplikují pomocí standardních farmaceutických metod známých z dosavadního stavu techniky.
Aktivitu sloučenin podle uvedeného vynálezu jako antagonistů látky P je možno stanovit na schopnosti těchto sloučenin inhibovat vázání látky P na receptorová místa této látky v tkáni bovinního caudatu, přičemž se použije radioaktivních ligandů kvizualizaci tachykininových receptorů za pomoci autoradiografické metody. Aktivitu sloučenin podle uvedeného vynálezu, specifikovaných v tomto textu, jako antagonistů látky P je možno vyhodnotit za použití standardní testovací metody, popsané v publikaci: M. A. Cascierim a kol., v Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, str. 5158 (1983) nebo variací této metody. Podstata této metody spočívá ve stanovení koncentrace jednotlivé sloučeniny, která je požadována ke snížení množství radioaktivně označených ligandů látky P o 50 % na receptorových místech této látky P v uvedené izolované tkáni krávy, čímž se získají charakteristické hodnoty IC50 pro každou testovanou sloučeninu.
Podle jednoho z těchto postupů se tkáň bovinního caudatu vyjme z mrazničky o teplotě -70 °C a potom se homogenizuje v 50 objemech (hmotnost/objem) ledově chladného Tris-hydrochloridového pufru (to znamená trimethylaminu, což je 2-amin-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol) o koncentraci 50 mM a o hodnotě pH 7,7. Získaný homogenát se potom odstředí při 30 000 x G, přičemž toto odstřeďování se provádí po dobu 20 minut. Takto získané pelety se potom opětně suspendují v 50 objemech uvedeného Tris pufru, potom se provede opětné homogenizování a opětné odstředění při 30 000 x G, přičemž toto odstřeďování se provádí po dobu dalších dvaceti minut. Takto získané pelety se potom znovu suspendují ve 40 objemech ledově chladného Tris pufru o koncentraci 50 mM (o hodnotě pH 7,7), který obsahuje 2 mM chloridu vápenatého, 2 mM chloridu hořečnatého, 40 g/ml bacitracinu, 4 pg/ml leupeptinu, 2 pg chymostatinu a 200 g/ml bovinního sérového albuminu. Tímto stupněm se dokončí příprava tkáňového přípravku.
Potom se provede test na stanovení vazeb radioaktivně označených ligandů následujícím způsobem. Reakce se iniciuje přídavkem 100 μΐ testované sloučeniny, jejíž koncentrace se upraví na 1 μΜ, přičemž potom následuje přídavek 100 μΐ radioaktivního ligandů, jehož koncentrace se upraví na konečnou koncentraci 0,5 mM a nakonec se přidá 800 μΐ tkáňového přípravku, připraveného shora uvedeným postupem. Konečný objem je 1,0 mililitr. Tato reakční směs se potom uvede do víření a potom se inkubuje při teplotě místnosti (to znamená přibližně při teplotě 20 °C) po dobu asi 20 minut. Obsah trubic se potom zfiltruje za použití filtrační cely, přičemž skleněná filtrační vlákna (Whatman GF/B) se potom promyjí čtyřikrát 50 mM Tris pufrem (pH 7,7). Před provedením filtrace byly takto použité filtry namáčeny po dobu dvou hodin. Potom byla pomocí čítače Beta vyhodnocena radioaktivita s účinností čítání 53 %, přičemž hodnota IC50 se vypočítá pomocí standardních statistických metod.
Antipsychotickou účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu jako neuroleptických činidel použitých pro kontrolování různých psychotických poruch je možno stanovit hlavně testem na schopnost těchto sloučenin potlačovat hypermotilitu u morčat vyvolanou látkou P nebo vyvolanou agonistem látky P. Tento test se provádí tak, že se nejdříve podá morčatům dávka kontrolní sloučeniny nebo vhodné testované sloučeniny podle uvedeného vynálezu, potom se těmto morčatům aplikuje injekce látky P nebo agonisty látky P, což se provede intracerebrální aplikací pomocí kanyly, a potom se změří individuální pohybová odezva těchto morčat na tuto stimulaci.
-23 CZ 290475 B6
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, postup přípravy těchto sloučenin a meziprodukty tohoto postupu budou v dalším ilustrovány pomocí konkrétních příkladů provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu pokud se týče uvedených konkrétních detailů v těchto příkladech.
Příklad 1
Postup přípravy 2-(difenylmethyl)-N-((2-difluormethoxy)fenyl)methyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu.
A. Příprava 2-(difluormethoxy)benzaldehydu.
Podle tohoto provedení bylo do tříhrdlové nádoby o objemu 500 mililitrů s kulatým dnem, která byla vybavena chladičem a trubicí pro přívod plynu, přidáno 5,0 gramů (což představuje 40,98 mmol) salicylaldehydu, 150 mililitrů dioxanu a 150 mililitrů (což představuje 164 mmol) 1,1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Touto reakční směsí byl potom probubláván plynný chlordifluormethan, načež byla tato reakční směs zahřáta na teplotu 60 °C a při této teplotě byla promíchávána po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a extrahována etherem. Organická vrstva byla usušena za pomoci síranu sodného, zfiltrována a odpařena. Takto získaný zbytek byl zpracováván chromatografickou metodou na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla, čímž byl získán světle zelený olej.
Výtěžek: 1,63 gramu (23 %).
'HNMR(8, CDC13):
6,64 (t, J = 72,7 (H-F), 1H),
7,24 (t, J = 7, 1 H),
7,81 (m, 1H),
7,16 (d, J = 7, 1 H),
7,53 (m, 1H),
10,29 (s, 1H).
13C NMR (CDC13):
112,2, 115,6, 115,645, 115,7, 119,1, 119,2, 119,5, 125,6, 125,7, 125,8, 125,9, 127,5, 128,8,
128,9, 135,7, 152,71, 152,73, 188,4.
IR (cm ’, čistý vzorek): 1700 (C=O).
Hmotové spektrum (%):
172 (100, základ), 171 (48), 122(45), 121 (82), 120 (69), 104 (37), 95 (40), 92 (55), 91 (49), 76 (39), 65 (49), 63 (76),51 (81).
Analýza pro C8H6F2O2. 1/4 H2O:
vypočteno: 54,50 % C; 3,71 % H;
nalezeno: 54,68 % C; 3,33 % H.
-24CZ 290475 B6
B. Příprava 2-(difenylmethyl)-N-((2-difluormethoxy)fenyl)methyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan3-aminu.
Podle tohoto postupu bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 25 mililitrů, která byla vybavena přívodem dusíku, přidáno 500 miligramů (což představuje 1,71 mmol) 2-difenylmethyl-lazabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu [tato látka byla připravena postupem podle Warawa a kol.,
J. Med. Chem., 17, 497 (1974)], 8,5 mililitrů methanolu, 383 miligramů (což představuje 2,23 mmol) 2-(difluormethoxy)benzaldehydu a 216 miligramů (což představuje 3,42 mmol) kyanoborohydridu sodného. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 hodin a potom byla rozdělena mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta solankou, usušena za pomoci síranu sodného a odpařena. K. odstranění posledních stopových množství nezreagované aminové sloučeniny byla tato reakční směs zpracována triacetoxyborohydridem sodným v kyselině octové při teplotě místnosti, přičemž toto zpracovávání bylo prováděno po dobu 16 hodin, a potom byla zpracována vodným roztokem hydroxidu sodného a methylenchloridem. Takto získaný zbytek byl potom krystalován z izopropanolu, čímž byla získána pevná bílá látka.
Výtěžek: 206 miligramů (27 %).
Teplota tání: 144 - 147 °C ’HNMR (δ, CDClj):
1,27 (m, 1H),
1,90 (m, 1H),
2,63 (m, 1H),
2,88 (m, 1H),
3,45 (ABq, Jab = 13,5, Δγ =
3,72 (dd, J = 8, 12, 1H),
6,31 (t, J = 74 (H-F), 1H), 13C NMR(CDC13):
1,4-1,8 (m, 2H),
2,05 (m, 1H),
2,78 (m, 2H),
3,19 (m, 1H), ,5, 2H),
4,43 (d,J= 12, 2H),
6,55 a 7,0-7,4 (m, 14H).
IR (cm ’, čistý vzorek): 2940 (C-H), 1599 (C=C).
Hmotové spektrum (%):
449 (< 1, základ +1), 291 (51), 281 (100), 84 (66), 49 (69).
Analýza pro C28H30F2N2O:
vypočteno: 74,98 % C; 6,74 % H; 6,25 % N;
nalezeno: 74,72 % C; 6,70 % H; 6,23 % N.
-25CZ 290475 B6
Příklad 2
Postup přípravy soli (2S,3S)-N-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyll-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-aminu s methansulfonovou kyselinou.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako je postup popsaný v příkladu 1, přičemž ve stupni B byl nahražen 2-(difluormethoxy)benzaldehyd za 2-methoxy-5-trifluormethoxybenzaldehyd.
Teplota tání: 135 °C.
H NMR (CDClj): δ
1,8-2,3 (m, 2H),
2,66 (s, 6H),
3,3 - 3,7 (m, 3H),
2,2 - 2,8 (m, 6H),
4,16 (m,2H),
5,20 (br, 1H),
5,60 (br, 1H),
7,02 (m, 1H),
8,00 (br, 1H),
3,56 (s, 3H),
3,90 (m, 3H),
5,06 (m, 1H),
5,50 (m, 1H),
6,77 (d, 1H,J = 9,2),
7,2-7,8 (m, 11H),
10,8 (br, 1H).
IR (cm'1, KBr):
3180, 3140, 3000, 1500, 1200, 1062, 782.
Přiklad 3
Postup přípravy hydrochloridu (2S,3S)-2-fenyl-3-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl]aminopiperidinu.
A. Příprava 2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzaldehydu.
Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena zpětným chladičem, umístěno pod atmosférou dusíku 0,2 gramu (což představuje 1 mmol) 2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitrilu [J. Org. Chem., 377 (1983)] a 5 mililitrů kyseliny mravenčí. K takto získanému roztoku bylo potom přidáno 0,2 gramu Raneyova niklu a takto připravená směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes křemelinu, přičemž filtrační koláč byl potom opláchnut vodou a chloroformem CHC13. Jednotlivé vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována třemi podíly chloroformu. Organické frakce byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, potom byl tento podíl usušen síranem sodným Na2SO4 a zkoncentrován (za použití rotační odstředivky), přičemž tímto postupem bylo připraveno 176 miligramů sloučeniny uvedené v záhlaví ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání: 33 - 34 °C.
B. Příprava hydrochloridu (2S,3S)-2-fenyl-3-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl]aminopiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo pod atmosférou dusíku umístěno do nádoby s kulatým dnem 112 miligramů (což odpovídá 0,63 mmol) (2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidinu, 155 miligramů (což představuje 0,76 mmol) aldehydu, který byl připraven podle výše uvedeného
-26CZ 290475 B6 postupu uvedeného ve stupni (A), a přibližně 2 mililitry kyseliny octové, přičemž takto získaný roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Do této reakční směsi bylo potom přidáno 294 miligramů (což představuje 1,39 mmol) triacetoxyborohydridu sodného, přičemž tento přídavek byl proveden po částech, a takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. V dalším postupu byla tato směs zkoncentrována na rotační odparce a rozdělena mezi 1 M vodný roztok hydroxidu sodného NaOH a methylenchlorid CH2CI2. Vzniklé vrstvy byly potom odděleny a vodná vrstva byla extrahována třemi podíly methylenchloridu CH2CI2. Organické frakce byly potom spojeny a tento spojený podíl byl extrahován třemi podíly 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž takto získané extrakty byly rovněž spojeny a tento spojený podíl byl zalkalizován přídavkem 2N roztoku hydroxidu sodného NaOH, přičemž tento podíl byl extrahován čtyřmi podíly methylenchloridu CH2C12. Spojený podíl methylenchloridových extraktů byl potom spojen a usušen za pomoci síranu sodného Na2SO4, načež byl tento podíl zkoncentrován. Takto získaný výsledný olej byl potom rozpuštěn v přibližně 2 mililitrech ethylesteru kyseliny octové a potom bylo provedeno zpracování získaného roztoku etherem nasyceným chlorovodíkem HC1. Vzniklá bílá pevná látka byla oddělena (výtěžek 73 miligramů, teplota tání > 275 °C). Tato látka byla potom převedena na svoji volnou bazickou formu zpracováním s 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného a methylenchloridem CH2C12. Takto získaná volná bazická forma (v množství 58 miligramů) byla přečištěna mžikovou chromatografickou metodou v koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito chloroformu CHCI3, přičemž potom následovalo eluování směsí methanolu a chloroformu v poměru methanol/CHCh 1 : 19, čímž bylo získáno 32 miligramů produktu ve formě oleje. Tato volná bazická forma byla potom převedena na odpovídající hydrochloridovou sůl, což bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno výše, přičemž podle tohoto provedení bylo získáno 17 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto postupu.
Teplota tání: > 275 °C.
*H NMR (volná báze, CDCI3): δ
1,44 (m, 1H),
1.88 (m, 1H), 2,80 (m, 2H),
3,38 (d, 1H, J = 15),
3.88 (s, 1H), 6,68 (d, 1H, J = 6), 6,98 (d, 1H, J = 6), 7,26 (m, 5H).
1,63 (m, 1H),
2,1 (m, 1H),
3,26 (m, 1H),
3,66 (d, 1H, J= 15),
4,08 (m, 2H),
6,90 (m, 1H),
7,16 (m, 1H),
HRMS vypočteno pro C20H24F3N2O3: (základ, +1) 365,1835 nalezeno: 365,1980.
Analýza pro C20H23F3N2O . 2HC1. 1/3H2O: vypočteno: 54,19 % C; 5,84 % H; 6,32 % N;
nalezeno: 54,22 % C; 5,57 % H; 6,28 % N.
-27CZ 290475 B6
Příklad 4
Postup přípravy hydrochloridové soli (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino2-fenylpiperidinu.
A. Postup přípravy 2-methoxy-5-trifluormethoxybenzaldehydu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo pod atmosférou dusíku umístěno do nádoby s kulatým dnem 3,63 mililitru (což představuje 28 mmol) 4-trifluormethoxyfenolu a 25 mililitrů acetonu. K tomuto promíchávanému roztoku bylo přidáno 7,75 gramů (což představuje 56 mmol) uhličitanu draselného a 3,48 mililitru (56 mmol) methyljodidu, přičemž takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Takto vzniklé pevné látky byly odstraněny filtrací za použití odsávání, přičemž filtrační koláč byl potom opláchnut acetonem. Získaný filtrát byl potom zkoncentrován, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 6,5 gramu směsi pevná látka/olej. Takto získaná směs byla potom zředěna chloroformem CHC13 azfiltrována a získaný filtrát byl potom zkoncentrován, čímž bylo získáno 5,5 gramu l-methoxy-4trifluormethoxybenzenu ve formě žlutého oleje.
'H NMR (CDC13): δ
3,78 (s,3H), 6,83 (d, 1H, J = 12),
7,10 (d, 1H, J= 12).
Hmotové spektrum m/z: 192 (základ).
Potom byl pod atmosférou dusíku do nádoby s kulatým dnem umístěn l-methoxy-4-trifluormethoxybenzen (v množství 5,5 gramu, což představuje 29 mmol) a 110 mililitrů dichlormethanu CH2CI2. Do tohoto reakčního systému, který byl ochlazen na lázni ledu a acetonu, bylo potom přidáno 3,77 mililitru (což představuje 34 mmol) chloridu titaničitého T1CI4, přičemž toto přidávání bylo provedeno v intervalu asi 1 minuty. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut, načež bylo přidáno do tohoto systému 5,69 mililitrů (což představuje 63 mmol) α,α-dichlormethylmethyletheru. Potom byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Takto vzniklá reakční směs byla potom nalita opatrně do vody a extrahována třemi podíly dichlormethanu CH2CI2. Získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou a solankou, potom byl usušen za pomoci síranu sodného Na2SO4 a zkoncentrován, čímž bylo získáno 6,06 gramu oleje. Takto připravený surový materiál byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně (za použití náplně 250 gramů silikagelu), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1 : 19. Tímto shora uvedeným způsobem bylo připraveno 920 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto provedení, která byla mírně znečištěna, a 3,27 gramu požadované titulní sloučeniny v čisté formě.
'HNMR (CDC13): δ
3,94 (s,3H), 7,00 (d, 1H, J = 9),
7,38 (dd, 1H, J = 3,9), 7,66 (d, 1H, J = 3),
10,4 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z: 220 (základ).
B. Příprava hydrochloridové soli (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2fenylpiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo pod atmosférou dusíku do nádoby s kulatým dnem umístěno 525 miligramů (což představuje 2,4 mmol) 2-methoxy-5-trifluormethoxy
-28CZ 290475 B6 benzaldehydu, 350 miligramů (což představuje 2,0 mmol) (2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidinu a 5 mililitrů kyseliny octové. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 dní a potom byla zkoncentrována na rotační odparce. Takto získaný zbytek byl potom rozdělen mezi 1 N vodný roztok hydroxidu sodného a chloroform CHCI3, přičemž takto získaná reakční směs byla extrahována třemi podíly chloroformu. Tyto chloroformové extrakty byly potom spojeny a získaný spojený podíl byl extrahován třemi podíly 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Spojený podíl chlorovodíkových extraktů byl potom zalkalizován přídavkem koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného a potom byl tento podíl extrahován čtyřmi podíly chloroformu. Tyto chloroformové extrakty byly potom usušeny za pomoci síranu sodného Na2SO4 a zkoncentrovány na rotační odparce, přičemž tímto způsobem bylo získáno 760 miligramů oleje. Tento olejový produkt byl potom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a k tomuto roztoku byl potom přidán ether nasycený chlorovodíkem HC1. Takto získaný bílý pevný produkt byl potom promyt etherem, přičemž tímto způsobem bylo získáno 600 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto provedení.
Teplota tání: > 250 °C.
'H NMR (volná báze, CDCI3): δ
1,36 (s, 1H),
1,86 (m, 1H),
2,76 (m, 2H), 3,32 (d, 1H, J= 15), 3,58 (d, 1H, J= 15),
6,57 (d, 1H, J = 9), 6,92 (dd, 1H, J = 3,9),
HRMS vypočteno pro C2oH23F3N202: 380,1711 nalezeno: 380,1704.
Analýza pro C2oH23F3N202.2HC1.0,2 H2O:
vypočteno: 52,57 % C; 5,60 % H; 6,13 % N;
nalezeno: 52,58 % C; 5,40 % H; 5,97 % N.
1,54 (m, 1H),
2,06 (m, 1H),
3.22 (m, 1H),
3,48 (s, 3H),
3,85 (d, 1H,J = 3),
6,80 (d, 1H, J = 3),
7.22 (m, 5H).
Příklad 5
Postup přípravy hydrochloridu (2S,3S)-l-(5,6-dimethoxyhexyl)-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo pod atmosférou dusíku do nádoby s kulatým dnem umístěno 250 miligramů (což představuje 0,66 mmol) (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-trÍfluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu, 2 mililitry tetrahydrofuranu THF, a 0,28 mililitru (což představuje 2,0 mmol) triethylaminu. Do této reakční směsi bylo potom přidáno 475 miligramů (což představuje 2,0 mmol) 5,6-dimethoxy-l-methylsulfonyloxyhexanu [tato látka byla připravena z 1,5,6-hexantriolu tak, že byl postupně připraven acetonid (za použití acetonu a ptoluensulfonové kyseliny), potom následovala acetylace (za použití acetylchloridu, triethylaminu a tetrahydrofuranu THF), rozštěpení acetonidu (za použití 60% kyseliny octové ve vodě), dimethylace (za použití hydridu sodného, methyljodidu a tetrahydrofuranu THF), deacetylace (za použití methoxidu sodného a methanolu) a získání methansulfonátového esteru (za použití methansulfonylchloridu, triethylaminu a tetrahydrofuranu THF)], přičemž takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě v rozmezí od 50 do 60 °C po dobu čtyř dní. Získaná reakční směs byla potom rozdělena mezi chloroform CHCI3 a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a potom byla tato reakční směs extrahována třemi podíly chloroformu CHCI3.
-29CZ 290475 B6
Takto získané organické frakce byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu sodného Na2SO4, zfiltrován a zkoncentrován, čímž bylo získáno 853 miligramů oranžového oleje. Tento surový materiál byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně (s náplní 35 gramů silikagelu) za použití směsi methanolu a chloroformu v poměru 1 : 19 jako elučního činidla. Tímto způsobem bylo získáno 185 miligramů žlutého oleje. Tento olej byl potom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové, načež byl k této směsi přidán ether nasycený chlorovodíkem. Reakční směs byla zkoncentrována a vzniklý zbytek byl triturován etherem, čímž bylo získáno 190 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu.
’H NMR (volná báze, CDC13) δ:
1,15 (m, 2H),
1,76 (m, 2H),
2,50 (m, 2H),
3,26 (m, 9H),
3,58 (d, 1H, J= 15),
6,69 (m, 1H),
7,22 (m, 5H).
1,38 (m, 6H),
1,96 (m,3H),
3,16 (m, 2H),
3,46 (s, 3H),
6,52 (d, 1H, J = 9),
6,86 (m, 1H),
HRMS vypočteno pro C28H39F3N2O4: 524,28616 nalezeno: 524,28634.
Analýza pro C28H39F3N2O4.2HC1.0,75 H2O: vypočteno: 55,03 % C; 7,00 % H; 4,58 % N;
nalezeno: 55,04 % C; 7,12 % H; 4,51 % N.
Příklad 6
Postup přípravy hydrochloridové soli (2S,3S)-2-fenyl-3-(2-trifluormethoxybenzyl)aminopiperidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byly do nádoby s kulatým dnem pod atmosférou dusíku umístěny 3 mililitry (což odpovídá 23 mmol) trifluormethoxybenzenu a 25 mililitrů benzenu. Tento reakční systém byl ochlazen na lázni ledu a acetonu, přičemž k takto promíchávanému roztoku bylo potom přidáno 4,1 mililitru (což představuje 45 mmol) α,α-dichlormethylmethyletheru. Potom bylo k tomuto systému přidáno 6,13 gramu (což představuje 46 mmol) chloridu hlinitého A1C13, přičemž tento přídavek byl proveden po částech. Po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs ponechána ohřát postupně na teplotu místnosti a potom byla při této teplotě místnosti promíchávána po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do vody a extrahována třemi podíly dichlormethanu. Organické frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou, usušen (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a zkoncentrován na rotační odparce, přičemž tímto způsobem bylo získáno 3,7 gramu oleje. Tento produkt obsahující směs 4-trifluormethoxybenzaldehydu a 2-trifluormethoxybenzaldehydu byl podroben mžikovému chromatografickému zpracování v koloně (naplněné 160 gramy silikagelu), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu/hexanů a tímto postupem bylo získáno 500 miligramů produktu obohaceného na 2-trifluormethoxybenzaldehyd.
Do nádoby s kulatým dnem bylo potom pod atmosférou dusíku vloženo 155 miligramů (což představuje 0,88 mmol) (2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidinu, dále aldehyd získaný shora uvedeným postupem a 2 mililitry kyseliny octové. Do tohoto reakčního systému bylo potom přidáno 370 miligramů (což představuje 1,8 mmol) triacetoxyborohydridu sodného a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Potom byla tato
-30CZ 290475 B6 reakční směs zkoncentrována a získaný zbytek byl rozdělen mezi 1 N vodný roztok hydroxidu sodného a dichlormethan a potom byla provedena extrakce třemi podíly dichlormethanu. Organické frakce získané při této extrakci byly spojeny a tento spojený podíl byl potom extrahován třemi podíly 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získané extrakty byly spojeny a zalkalizovány 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného a tato reakční směs byla potom extrahována třemi podíly dichlormethanu. Dichlormethanové extrakty byly usušeny a zkoncentrovány, čímž bylo získáno 190 miligramů olejového produktu, který byl zpracován mžikovou chromatografickou metodou v koloně (naplněné 5 gramy silikagelu) za použití směsi methanolu a chloroformu v poměru 1 : 9 jako elučního činidla. Tímto způsobem bylo získáno 95 miligramů volné bazické formy sloučeniny podle tohoto příkladu. Tato volná bazická forma sloučeniny byla potom rozpuštěna v ethylesteru kyseliny octové a k tomuto roztoku byl potom přidán ether nasycený chlorovodíkem. Tímto způsobem vznikla bílá pevná látka, která byla oddělena filtrací za použití odsávání a tato pevná látka byla opláchnuta etherem, čímž bylo získáno 72 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu.
Teplota tání: 231 -233 °C.
'H NMR (volná báze, CDC13): δ
1,40 (m, 1H),
1,84 (m, 1H),
2,78 (m, 2H),
3,42 (d, 1H,J = 15),
3,86 (d, 1H, J = 3),
7,24 (m, 5H).
1,60 (m, 1H),
2,05 (m, 1H),
3,22 (m, 1H),
3,56 (d, 1H, J= 15),
7,08 (m, 4H),
Hmotové spektrum: m/z 350 (základ).
Analýza pro Ci9H2iF3N2O . 2HC1.0,25 H2O:
vypočteno: 53,34 % C; 5,54 % H; 6,54 % N;
nalezeno: 53,19 % C; 5,40 % H; 6,54 % N.
Příklad 7
Postup přípravy hydrochloridu (2S,3S)-3-(2-hydroxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
A. Příprava 2-hydroxy-5-trifluormethoxybenzaldehydu.
Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem pod atmosférou dusíku umístěno 300 miligramů (což představuje 1,4 mmol) 2-methoxy-5-trifluormethoxybenzaldehydu a 30 mililitrů dichlormethanu. Do tohoto reakčního systému, který byl ochlazen na lázni suchého ledu a acetonu, bylo potom přidáno 0,26 mililitrů (což představuje 2,7 mmol) bromidu boritého BBr3 během intervalu 1 minuty. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, přičemž lázeň suchého ledu a acetonu byla potom nahražena ledovou lázní a směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Do tohoto reakčního systému bylo potom přidáno pomalým způsobem 10 mililitrů nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, přičemž potom následovalo přidání 10 mililitrů vody a takto připravená reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. V dalším postupu byla tato reakční směs extrahována dvěma podíly dichlormethanu, získané extrakty byly spojeny a spojený podíl byl usušen za pomoci síranu sodného Na2SC>4 a zkoncentrován. Tímto způsobem byl získán olej (v množství 280 miligramů), který byl rozpuštěn v methylenchloridu CH2C12 a tento roztok byl potom extrahován dvěma podíly 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodné extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl
-31 CZ 290475 B6 potom okyselen 2 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahován třemi podíly dichlormethanu. Tyto dichlormethanové extrakty byly potom usušeny (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a zkoncentrovány, přičemž tímto způsobem bylo získáno 200 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu.
*HNMR (CDClj): δ
6,96 (d, 1H, J = 9),
9,84 (s,lH),
7,36 (m, 2H),
10,9 (s, 1H).
B. Příprava hydrochloridu (2S,3S)-3-(2-hydroxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Tato sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena stejným způsobem jako postup přípravy sloučeniny podle příkladu 4, přičemž byl nahražen 2-methoxy-5-trifluormethoxybenzaldehyd za 2-hydroxy-5-trifluormethoxybenzaldehyd.
‘H NMR (volná báze, CDC13): δ
1,60 (m, 3H),
2,76 (m, 1H),
3,18 (m, 1H),
3,90 (m, 1H),
6,64 (d, 1H, J = 9),
7,30 (m, 5H).
2,04 (m, 1H),
2.88 (m, 1H),
3,42 (s, 2H),
6,52 (m, 1H),
6.89 (m, 1H),
HRMS vypočteno pro Ci9H21F3N2O2: 366,1545 nalezeno: 366,1562.
Analýza pro C19H21F3N2O2.2HC1. 1/3 H2O: vypočteno: 51,25 % C; 4,90 % H; 6,29 % N;
nalezeno: 51,30 % C; 4,75 % H; 6,22 % N.
Příklad 8
Postup přípravy hydrochloridu (2S,3S)-3-(5-chlor-2-[2,2,2-trifluorethoxy]benzyl)amino-2fenylpiperidinu.
A. Příprava 5-ehlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzaldehydu.
Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem pod atmosférou dusíku umístěno 880 miligramů (což představuje 22 mmol) 60% hydridu sodného NaH a 12 mililitrů N,N-dimethylformamidu. Do tohoto reakčního systému bylo potom přidáno 2,9 mililitru (což odpovídá 4,0 gramům, neboli 40 mmol) 2,2,2-trifluorethanolu, přičemž tento přídavek byl proveden pomocí stříkačky během intervalu 15 minut a získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Do tohoto reakčního systému bylo potom přidáno 1,72 gramu (což představuje 10 mmol) 2,5-dichlorbenzonitrilu a tato reakční směs byla potom ohřátá na teplotu 90 °C a při této teplotě byla udržována po dobu tří dnů. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, nalita do 50 mililitrů 2 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahována třemi podíly etheru. Získané organické frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomocí síranu sodného Na2SO4) a zkoncentrován, čímž bylo připraveno 2,5 gramu pevné látky. Tento surový materiál byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 49 jako
-32CZ 290475 B6 elučního činidla. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 1,4 gramu 5-chlor-2-(2,2,2trifluorethoxy)benzonitrilu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 61-62 °C.
Potom bylo do nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena zpětným chladičem, pod atmosférou dusíku umístěno 400 miligramů (což představuje 1,7 mmol) výše uvedené nitrilové sloučeniny a 10 mililitrů kyseliny mravenčí. Do tohoto reakčního systému bylo potom přidáno asi 500 miligramů Raneyova niklu a tato směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin a dále byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Tato reakční směs byla zfíltrována přes vrstvu křemeliny, přičemž tato vrstva byla potom opláchnuta vodou a chloroformem CHC13. Získané vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována třemi podíly chloroformu CHC13. Organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen a zkoncentrován, přičemž tímto způsobem bylo získáno 270 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví.
'HNMR (CDCIj): δ
4,42 (m, 2H), 6,86 (d, 1H, J = 10),
7,46 (m,lH), 7,80 (d, 1H, J = 3),
10,3 (s, 1H).
Hmotové spektrum: m/z 238 (základ).
B. Příprava hydrochloridu (2S,3S)-3-(5-chlor-2-[2,2,2-trifluorethoxy]benzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Požadovaná výše uvedená sloučenina byla připravena podobným způsobem jako je to uvedeno v příkladu 4 s tím rozdílem, že 2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyldehyd byl nahražen 5-chlor2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzaldehydem.
Teplota tání: 267 - 269 °C.
’H NMR (volná báze, CDC13): δ
1,4 (m, 1H),
1,82 (m, 1H),
2,78 (m, 2H),
3,3 (d, 1H,J= 15),
3,74 (d, 1H, J = 3),
6,54 (d, 1H,J= 10),
7,04 (m, 1H),
1,6 (m, 1H),
2,02 (m, 1H),
3,2 (m, 1H),
3,54 (d, 1H,J= 15),
4,0 (m, 2H),
6,92 (d, 1H,J = 3),
7,24 (m, 5H).
Analýza pro C20H22CIF3N2O . 2 HC1:
vypočteno: 50,91 % C; 5,13 % H; 5,94 % N;
nalezeno: 50,89 % C; 4,84 % H; 5,93 % N.
-33CZ 290475 B6
Příklad 9
Postup přípravy (2S,3S)-2-fenyT-3-(3-trifluormethoxybenzyl)aminopiperidinu.
Požadovaná výše uvedená sloučenina byla připravena podobným způsobem jako je to uvedeno v příkladu 4 s tím rozdílem, že 2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyldehyd byl nahražen 3-trifluormethoxybenzaldehydem.
Teplota tání: > 275 °C.
'H NMR (volná báze, CDC13): δ
1,4 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,30 (d, 1H, J = 15), 3.84 (d, 1H,J = 3), 6.85 (d, 1H,J = 6), 7,12 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,46 (d, 1H, J= 15), 6,79 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,24 (m, 5H).
Analýza pro C|9H2iF3N2O . 2 HC1:
vypočteno: 53,91 % C; 5,48 % H; 6,62 % N;
nalezeno: 53,84 % C; 5,07 % H; 6,59 % N.
Sloučeniny podle dále uvedených příkladů 10-23 a 26 byly připraveny podobným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 4, přičemž při provádění těchto postupů byl 2-methoxy-5-trifluormethoxybenzaldehyd nahražen vhodným aldehydem. Reakční postup pro přípravu požadovaných aldehydů je uveden v následující tabulce č. 1.
Tabulka č. 1
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce XII
-C6H2X,X2X3
2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl
2- hydroxy-5-trifluormethoxyfenyl
3- trifluormethoxyfenyl
5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl
5-t-butyl-2-trifluormethoxyfenyl
2-ethoxy-5-trifluormethoxyfenyl
2-difluormethoxy-5-trifluormethoxyfenyl
Výchozí látka Reakční postup*
2-chlorbenzonitril d, e
2-methoxy-5-trifluormethoxybenzaldehyd f
běžný
2,5-dichlorbenzonitril d,e
trifluormethoxybenzen g,h
4-trifluormethoxyfenol i, a
2-hydroxy-5-tr i fl uormethoxybenzaldehyd j
-34CZ 290475 B6
Tabulka č. 1 - pokračování
-C6H2X|X2X3 Výchozí látka Reakční postup*
5-izopropyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl 4-izopropyl-jodbenzen d, a
2-izopropoxy-5-trifluormethoxyfenyl 4-trifluormethoxyfenol k, a
5-t-butyl-2-difluormethoxyfenyl 4-t-butylfenol a,j
2,5-bis(difluormethoxy)fenyl 2,5-dihydroxybenzaldehyd j
2-difluormethoxy-5-dimethylaminofenyl 5-amino-2-hvdroxybenz- aldehyd 1J
2-difluormethoxy-5-izopropylfenyl 4-izopropylfenol a,j
2-difluormethoxy-5-nitrofenyl 2-hydroxy-5-nitrobenz- aldehyd j
5-dimethylamino-2—(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl 2-ch lor-5-n itrobenzonitril d, l,e
5-acetamido-2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl 5-nitro-2-(2,2,2-trifluor- ethoxy)benzonitril m, c, e
2-difluormethoxy-5-ethylfenyl 4-ethyl-methoxybenzen a, f,j
5-chlor-2-difluormethoxyfenyl 5-chlor-2-hydroxybenzaldehyd j
2-trifluormethoxyfenyl — běžný
2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl 4-trifluormethoxyfenol b,a
2-difluormethoxy-5-methylfenyl 5-methyl-2-methoxybenzaldehyd fj
*Reakční látky pro přípravu sloučenin obecného vzorce XII ze standardních postupů:
(a) CI2CHOCH3, TiCl4 (b) methyljodid (c) acetylchlorid (d) NaOCH2CF3 (e) Raneyův nikl, HCO2H (f) BBr3 (g) t-butylchlorid/AlCh (h) C12CHOCH3/A1C13 (i) ethyljodid (j) C1F2CH (k) izopropylbromid (l) H2, Pd/C, HCHO (m) H2-Pd/BaSO4
-35 CZ 290475 B6
Příklad 10
Příprava hydrochloridu (2S,3S)-3-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl]amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 267 - 269 °C.
'H NMR (volná báze, CDC13) δ:
1,40 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 3,28 (d, 1H, J = 15), 3,84 (d, 1H, J = 3), 6,54 (d, 1H,J = 10), 7,04 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,52 (d, 1H,J= 15), 4,00 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 3), 7,24 (m, 5H).
HRMS vypočteno pro C20H22CIF3N2O: 398,1368 nalezeno: 398,1352.
Analýza pro CjoHjjCIFjNjO . 2 HC1:
vypočteno: 50,91 % C; 5,13 % H; 5,94 % N;
nalezeno: 50,89 % C; 4,84 % H; 5,93 % N.
Příklad 11
Příprava hydrochloridu (2S,3S)-(5-t-butyl-2-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 262 - 264 °C.
'H NMR (volná báze, CDC13) δ:
1,20 (s, 9H), 1,52 (m,lH), 2,06 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,58 (d, 1H, J= 15), 6,98 (m, 1H), 7,26 (m, 5H). 1,40 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,38 (d, 1H, J = 15), 3,86 (d, 1H, J = 3), 7,12 (m, 2H),
HRMS vypočteno pro C23H29F3N2O: 406,2225 nalezeno: 406,2271.
Analýza pro C23H29F3N2O . 2 HC1. 1/3 H2O:
vypočteno: 56,92 % C; 6,56 % H; 5,77 % N;
nalezeno: 56,99 % C; 6,41 % H; 6,03 % N.
-36CZ 290475 B6
Příklad 12
Příprava hydrochloridu (2S,3S)-3-[5-izopropyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl]amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: > 280 °C.
’H NMR (volná báze, CDC13) δ:
1,12 (m, 6H),
1,62 (m, 1H),
2,08 (m, 1H),
3,22 (m, 1H),
3,38 (d, 1H, J= 15),
4,02 (m, 2H),
6,78 (d, 1H, J = 3),
7,24 (m, 5H).
1,4 (m, 1H),
1.82 (m, 1H),
2,76 (m, 3H),
3,30 (d, 1H,J= 15),
3.82 (d, 1H, J = 3),
6,56 (d, 1H,J= 10),
6,94 (m, 1H),
HRMS vypočteno pro C23H30F3N2O: 407,2303 nalezeno: 407,2287.
Analýza pro C23H29F3N2O . 2 HC1. 1/2 H2O:
vypočteno: 56,55 % C; 6,60 % H; 5,70 % N;
nalezeno: 56,17 % C; 6,39 % H; 5,77 % N.
Příklad 13
Příprava hydrochloridu (2S,3S)-3-[5-dimethylamino-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl]amÍno-2fenylpiperidinu.
Teplota tání: 250 - 252 °C.
'H NMR (volná báze, CDC13) δ:
1,40 (m, 1H),
1,86 (m, 1H),
2,82 (m, 8H),
3,34 (d, 1H, J= 15),
3,88 (d, 1H, J = 3),
6,42 (d, 1H, J = 3),
6,64 (d, 1H, J = 10),
1,60 (m, 1H),
2,10 (m, 1H),
3,22 (m, 1H),
3,58 (d, 1H, J= 15),
4,00 (m, 2H),
6,50 (m, 1H),
7,30 (m, 5H).
HRMS vypočteno pro C22H28F3N3O: 407,2178 nalezeno: 407,2179.
Příklad 14
Příprava hydrochloridu (2S,3S)-3-(2-difluormethoxy-5-N,N-dimethylaminobenzyl)amino-2fenylpiperidinu.
Teplota tání: 243 - 245 °C (za rozkladu).
-37CZ 290475 B6 'Η NMR (volná báze, CDCI3) δ:
1,44 (m, 1H),
2,10 (m, 1H),
3,21 (m, 1H),
3,55 (d, 1H, J= 15),
6,08 (t, 1H, J = 72),
6,46 (dd, 1H, J = 3,9),
7,28 (m, 5H).
1,72 (m, 2H),
2,84 (m, 8H),
3,28 (d, 1H, J= 15),
3,88 (d, 1H, J = 3),
6,36 (d, 1H, J = 3),
6,86 (d, 1H, J = 9)
HRMS vypočteno pro C21H27F2N3O: 375,2122 nalezeno: 375,2138.
Analýza pro C2|H27F2N3O . 3 HCI. 1/2 H2O: vypočteno: 51,07 % C; 6,44 % H; 8,51 % N;
nalezeno: 50,71 % C; 6,08 % H; 8,28 % N.
Příklad 15
Příprava hydrochloridu (2S,3S)-3-[2,5-bis(difluormethoxy)benzyI]amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 238 - 239 °C.
'H NMR (volná báze, CDC13) δ:
1,64 (m,3H),
2,76 (m, 2H),
3,28 (d, 1H, J = 12),
3,84 (d, 1H, J = 3),
6,40 (t, 1H, J = 75),
6,94 (d, 1H,J = 9),
2,04 (m, 1H),
3,18 (m, 1H),
3,52 (d, 1H, J = 12),
6,12 (t, 1H, J = 75),
6,75 (m, 2H),
7,24 (m, 5H).
HRMS vypočteno pro C2oH22F4N202: 398,1612 nalezeno: 398,1591.
Příklad 16
Příprava hydrochloridu (2S,3S)-3-(5-t-butyl-2-difluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 263 - 264 °C (za rozkladu).
'H NMR (volná báze, CDC13) δ:
1.23 (s, 9H),
1,62 (m, 1H),
2,10 (m, 1H),
3.24 (m, 2H),
3,87 (brs, 1H),
6,86 (d, 1H, J-6),
7,12 (m, 1H),
1,42 (m, 1H),
1.80 (m, 1H),
2.80 (m, 2H),
3,58 (d, 1H, J= 12),
6,18 (t, 1H, J = 72),
7,00 (brs, 1H),
7,24 (m, 5H).
-38CZ 290475 B6
HRMS vypočteno pro C23H30F2N2O2: 388,2321 nalezeno: 388,2336.
Příklad 17
Příprava hydrochloridu (2S,3S)-3-(2-izopropoxy-5-trifluonnethoxybenzyl)ainino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 245 - 246 °C (za rozkladu).
’H NMR (volná báze, CDCI3) δ:
1,08 (d,3H, J = 6),
1,40 (m, 1H),
1,87 (m, 1H),
3,02 (m, 1H),
3,51 (d, 1H, J= 15),
4,28 (m, 1H),
6,82 (m, 1H),
7,24 (m, 5H).
1,12 (d, 3H, J = 6),
1,64 (m, 1H),
2,08 (m, 1H),
3,34 (d, 1H,J= 15),
3,85 (d, 1H, J = 2),
6,01 (d, 1H,J = 9),
6,91 (m, 1H),
HRMS vypočteno pro C22H27F3N2O2: 408,2024 nalezeno: 408,2019.
Analýza pro C22H27F3N2O2.2 HC1:
vypočteno: 54,89 % C; 6,07 % H; 5,82 % N;
nalezeno: 54,50 % C; 6,24 % H; 5,78 % N.
Příklad 18
Příprava hydrochloridu (2S,3S}-3-(2-difluormethoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 257 - 259 °C (za rozkladu).
*H NMR (volná báze, CDCI3) δ:
1,44 (m,lH),
1.78 (m, 1H),
2.78 (m, 2H),
3,32 (d, 1H, J = 15),
3,87 (d, 1H, J = 2),
6,94 (m, 3H),
1,58 (m, 1H),
2,03 (m, 1H),
3,20 (m, 1H),
3,54 (d, 1H, J= 15),
6,15 (t, 1H, J = 72),
7,26 (m, 5H).
HRMS vypočteno pro C20H21F5N2O2: 416,1523 nalezeno: 416,1501.
Analýza pro C20H21F5N2O2 . 2 HC1 . 1/3 H2O vypočteno: 48,50 % C; 4,81 % H; 5,65 % N;
nalezeno: 48,45 % C; 4,57 % H; 5,66 % N.
-39CZ 290475 B6
Příklad 19
Příprava hydrochloridu (2S,3S)-3-(2-ethoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: > °C (za rozkladu).
'H NMR (volná báze, CDC13) δ:
HRMS vypočteno pro C2iH25F3N2O2: 394,1875 nalezeno: 394,1875.
Analýza pro C2iH25F3N2O2.2 HC1:
vypočteno: nalezeno:
53,97 % C; 5,82 % H; 6,00 % N;
53,85 % C; 5,79 % H; 5,95 % N:
Příklad 20
Příprava hydrochloridu (2S,3S)-3-(2-difluormethoxy-5-nitrobenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
’Η NMR (volná báze, CDC13) δ:
1,50 (m, 1H),
1,98 (m, 2H),
3,28 (m, 1H),
3,64 (d, 1H, J=15),
6.30 (t, 1H, J=72),
7.30 (m, 5H),
HRMS vypočteno pro CI9H2IF2N3O3: 378,1629 nalezeno: 378,1597.
Příklad 21
Příprava hydrochloridu (2S,3S)-3-(2-difluorinethoxy-5-isopropylbenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 245 - 247 °C.
'H NMR (volná bez, CDC13) δ:
1,19 (2d, 6H, J=7), 1,50 (m,lH),
1,75 (m,2H), 2,12 (m,lH),
CZ 290475 B6
2,83 (m, 3H), 3,35 (d, 1H, J=14), 3.90 (d, 1H. J=3), 6.90 (m, 2H), 7,30 (m, 5H). 3,25 (m, 1H), 3,60 (d, 1H, J=14), 6,20 (t, 1H, J=75), 7,00 (m, 1H),
HRMS vypočteno pro C22H28F2N2O: 374,2170 nalezeno: 374,2207.
Analýza pro C22H28F2N2O . 2 HC1. 1/3 H2O:
vypočteno: 58,28 % C; 6,67 % H; 6,18 % N;
nalezeno: 58,17 % C, 6,52 % H; 6,17 % N.
Příklad 22
Příprava hydrochloridu (2S,3S)-3-[5-acetamido-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl]amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: > 270 °C.
'H NMR (volná báze, CDClj) δ:
1,46 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,76 (m, 2h), 3,48 (d, 1H, J=15), 3,82 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,58 (m, 1H). 1,82 (m, 1H), 2,12 (s,3H), 3,20 (m, 1H), 3.58 (d, 1H, J=15), 4,08 (m, 2H), 6.58 (d, 1H, >10), 7,26 (m, 5H),
Příklad 23
Příprava hydrochloridu (2S,3S)-3-(2-difluormethoxy-5-ethylbenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Teplota tání: 254 - 255 °C.
*H NMR (volná báze, CDClj) δ:
1,12 (t,3H, J=10), 1,44 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,8(m,lH), 3,34 (d, 1H, J=15), 3,9 (d, 1H, J=3), 6,78 (s, 1H), 7,28 (m, 5H). 1,36 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,48 (q,2H, J=10), 3,10 (m, 1H), 3,58 (d, 1H, J=15), 6,12 (t, 1H, J=85), 6,90 (m, 2H),
Analýza pro C2iH26F2N2O . 2 HC1:
vypočteno: 58,19 % C; 6,51 % H; 6,47 % N;
nalezeno: 57,90 % C; 6,52 % H; 6,64 % N.
Příklad 24
Postup přípravy hydrochloridu cis-3-(5-t-butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-trifluormethoxyfenyl)piperidinu.
A. Příprava cis-5-nitro-6-(tnfluormethoxyfenyl)piperidin-2-onu.
Pro provádění postupu podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem pod atmosférou dusíku umístěno 15 gramů (což představuje 79 mmol) 3-trifluormethoxybenzaldehydu, 80 mililitrů ethanolu, 11 gramů (což představuje 0,26 mol) acetátu amonného a 12,6 mililitru (což představuje 79 mmol) methylesteru kyseliny 4-nitrobutanové, přičemž takto připravená reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 6 hodin. Po ochlazení získané reakční směsi na teplotu místnosti byla tato zkoncentrována. Zbytek byl potom promícháván s přibližně 200 mililitry chloroformu CHC13 po dobu 30 minut, potom byl tento podíl zfiltrován a zkoncentrován. Získaný zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a chloroformu v poměru 1 : 49 a potom methanolu a chloroformu v poměru 1 : 19, čímž bylo získáno 24 gramů 5-nitro-6-(3-trifluormethoxyfenyl)piperidin-2-onu.
V dalším postupu bylo do nádoby s kulatým dnem umístěno 20 gramů (což představuje 66 mmol) produktu získaného shora uvedeným postupem, dále 13 gramů hydroxidu draselného a 100 mililitrů ethanolu, přičemž takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 90 minut. Do tohoto reakčního systému bylo potom přidáno asi 35 mililitrů 33% kyseliny sírové v ethanolu. Tato reakční směs byla nalita do 150 mililitrů vody a extrahována třemi 100 mililitrovými podíly chloroformu CHCI3. Extrakty byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl potom promyt vodou, usušen síranem sodným Na2SO4 a zkoncentrován. Takto získaný surový materiál byl potom přečištěn v chromatografické koloně (jako náplně bylo použito 300 gramů silikagelu), přičemž jako elučního činidla bylo použito nejdříve ethylesteru kyseliny octové a potom směsi methanolu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 1 : 99, přičemž tímto shora uvedeným způsobem bylo získáno 5,8 gramu cis-5-nitro-6-(3-trifluormethoxyfenyl)piperidinu-2-onu, který obsahoval přibližně 12 % odpovídajícího trans-izomeru. Tato látka byla potom přečištěna druhým chromatografickým zpracováním, přičemž tímto způsobem bylo získáno 4,6 gramu cis-produktu.
B. Příprava cis-5-amino-6-(3-trifluormethoxyfenyl)piperidin-2-onu.
Podle tohoto postupu byl do nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena teploměrem a mechanickým míchadlem, pod atmosférou dusíku umístěn cis-produkt získaný shora uvedeným postupem a směs tetrahydrofuranu THF (v množství 200 mililitrů), methanolu (50 mililitrů) a vody (5 mililitrů). K tomuto promíchávanému roztoku byl potom přidán hliníkový amalgám (připravený promýváním pásků hliníkové fólie o hmotnosti 4,1 gramu etherem a vkapáváním do 2% vodného roztoku chloridu rtuťnatého HgCh po dobu v intervalu 30 až 45 sekund s následným promytím etherem), přičemž takto získaná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Získaná reakční směs byla potom zfíltrována přes vrstvu křemeliny a tato filtrační vrstva byla promyta tetrahydrofuranem THF. Získaný filtrát byl zkoncentrován, rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a zpracován 30 mililitry etheru, který byl nasycen chlorovodíkem. Zkoncentrováním bylo získáno 3,7 gramu surového cis-5-amino-6-(3-trifluormethoxyfenyl)piperidin-2-onu ve formě voskovité pevné látky.
Teplota tání: 126- 130 °C.
-42 CZ 290475 B6
C. Příprava hydrochloridu cis-3-(5-t-butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-trifluormethoxyfenyl)piperidinu.
Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem pod atmosférou dusíku umístěno 0,38 gramu (což představuje l,4mmol) aminu získaného shora uvedeným postupem, dále 6 mililitrů kyseliny octové a 0,32 gramu (což představuje 1,66 mmol) 5-t-butyl-2-methoxybenzaldehydu. Takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 45 minut. K takto získanému reakčnímu systému bylo potom přidáno 0,65 gramu (což představuje 3,0 mmol) triacetoxyborohydridu sodného, přičemž tento přídavek byl proveden po částech, a získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Potom byla tato směs zkoncentrována a rozdělena mezi chloroform a vodu a zalkalizována 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného. Jednotlivé vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována dvěma podíly chloroformu CHC13. Organické frakce byly spojeny, přičemž tento spojený podíl byl potom promyt vodou, usušen a zkoncentrován. Získaný surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně, přičemž tímto postupem bylo získáno 0,4 gramu cis—5—(5— t-butyl-2-methoxybenzyl)amino-6-(3-trifluormethoxyfenyl)piperidin-2-onu.
Potom bylo v dalším postupu do nádoby s kulatým dnem pod atmosférou dusíku umístěno 0,4 gramu (což představuje 0,9 mmol) produktu získaného shora uvedeným postupem a 10 mililitrů tetrahydrofuranu THF. K. tomuto reakčnímu systému bylo potom přidáno 2,2 mililitru (což představuje 4,4 mmol) 2 M roztoku boranmethylsulfidového komplexu v tetrahydrofuranu THF, přičemž takto připravená reakční směs byla postupně ohřívána a potom byla zahřáta na teplotu varu pod zpětným chladičem a při této teplotě byla udržována po dobu 4 hodin. Tato směs byla ochlazena na teplotu místnosti, dále byly do tohoto systému přidány 2 mililitry methanolu a směs byla zkoncentrována. Do tohoto systému bylo dále přidáno 5 mililitrů ethanolu a 2,45 miligramu uhličitanu draselného K2CO3, přičemž tato reakční směs byla zahřáta na teplotu varu pod zpětným chladičem a pří této teplotě byla potom udržována po dobu 8 hodin, načež byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována a rozdělena mezi vodu a methylenchlorid CH2C12. Jednotlivé vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována třemi podíly methylenchloridu. Organické podíly byly spojeny a spojený podíl byl usušen a zkoncentrován, čímž byl získán olej. Tento olej byl potom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a tento roztok byl potom zpracován etherem, který byl nasycen chlorovodíkem. Po zkoncentrování bylo získáno 70 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto postupu ve formě voskovité pevné látky.
Teplota tání: 247 - 249 °C.
'H NMR (volná báze, CDC13) δ:
1,26 (s, 9H),
1,90 (m, 2H),
2,80 (m, 2H),
3,36 (d, 1H, J=15),
3,64 (d, 1H, J=15),
6,60 (d, 1H, J=10),
1,6 (m, 1H),
2,12 (m,lH),
3,24 (m, 1H),
3,48 (s, 3H),
3,86 (m, 1H),
7,18 (m, 6H).
HRMS vypočteno pro C24H3iN2O2F3: 436,2330 nalezeno: 436,2326.
-43 CZ 290475 B6
Příklad 25
Postup přípravy cis-2-(3,5-dibromfenyl-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)aminopiperidinu.
Tato výše uvedená sloučenina byla připravena postupem obdobným jako je postup popsaný v příkladu 25 s tím rozdílem, že nitrosubstituent přítomný v produktu získaném při počáteční reakci [to znamená 6-(3,5-dibromfenyl)-5-nitropiperidin-2-on] byl převeden na aminoskupinu popsaným oxidačním štěpením (O3, KO+Bu), a dále na oxim (H2NOH), přičemž následovala redukce katalyzovaná Raynylovým niklem. Konečný produkt byl potom rozštěpen zpracováním s (R)-(-)-mandlovou kyselinou v isopropanolu. Potom následovaly dvě krystalizace pevného produktu odděleného při tomto postupu (z isopropanolu), přičemž následujícím zpracováním nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného byl získán (2S,3S)-enantiomer.
[cxJd (mandlová sůl): +4,11° (MeOH, c=0,51).
'H NMR (volná báze, CDC13) δ:
1,36 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,30 (d, 1H, J=18), 3,66 (d, 1H, J=18), 6,63 (d,lH, J=9), 6,97 (dd, 1H, J=6, 9), 7.48 (s, 1H). 1,50 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 3,18 (m,lH), 3,57 (s,3H), 3,75 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J=3), 7,32 (m, 2H),
Příklad 26
Postup přípravy hydrochloridu (2S,3S)-3-(2-difluormethoxy-5-methylbenzyl)amino-2-fenylpiperidinu.
Tato sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena postupem obdobným jako je postup popisovaný v příkladu 4.
Teplota tání: > 275 °C.
'H NMR (volná báze, CDC13) δ:
1,44 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,58 (d, 1H, J=15), 6,10 (t, 1H, J=72), 7,26 (m, 5H). 1,6 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,34 (d, 1H, J=15), 3,90 (d, 1H, J=3), 6,84 (m, 2H),
HRMS vypočteno pro C20H24F2N2O: 347,1929 (M + 1), nalezeno: 347,1911.
Analýza pro C20H24F2N2O . 2 HC1.0,25 H2O:
vypočteno: 56,67 % C; 6,30 % H; 6,61 % N;
nalezeno: 56,81 % C; 6,16 % H; 6,50 % N.
-44CZ 290475 B6

Claims (66)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty obecného vzorce I:
    X3 (I), ve kterém znamená:
    X1 atom vodíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním až třemi atomy fluoru, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním až třemi atomy fluoru,
    X2 a X3 jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    O
    II
    C—NH—fq-C^) alkyl ,
    (Cj-C5)alkyl O II -C—NJI-(C1-C6)alkyl- ,
    hydroxy-(C1-C4)alkyl-, (C1-C4)alkoxy-(C1-C4)alkyl-,
    O II —NHCII a O II —NHC—(C^-C^)alkylovou skupinu, a
    -45 CZ 290475 B6
    Q znamená skupinu obecného vzorce II až VIII:
    (V)
    -46CZ 290475 B6 ve kterých R1 znamená zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího furylovou skupinu, trienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, indolylovou skupinu, bifenylovou skupinu a fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, karboxyskupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 3 atomy uhlíku,
    R13 představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího rozvětvené alkylové skupiny obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, rozvětvené alkenylové skupiny obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku a zbytky definované pro R1,
    R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R3 představuje fenylovou skupinu, bifenylovou skupinu, naftylovou skupinu, piridylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, triethylovou skupinu nebo furylovou skupinu, přičemž tento substituent R3 může být případně substituován jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru a alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru,
    Y představuje skupinu (CH2)i, kde 1 je celé číslo od jedné do tří, nebo Y představuje skupinu J:
    Z znamená kyslík, síru, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)n, kde n je nula, jedna nebo dvě, o je dvě nebo tři,
    P je nula nebo jedna, x je nula až čtyři y je nula až čtyři, z je jedna až šest,
    R4 znamená furylovou skupinu, triethylovou skupinu, pyridylovou skupinu, indolylovou skupinu, bifenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru,
    -47CZ 290475 B6 karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 3 atomy uhlíku v benzyloxykarbonylovou skupinu,
    R3 znamená trienylovou skupinu, bifenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, každá ze dvou přerušovaných čar v uvedeném obecném vzorci I a přerušovaná čára v obecném vzorci II představuje případně přítomnou dvojnou vazbu, která může být případně přítomna, jestliže Q znamená skupinu obecného vzorce II,
    X představuje skupinu (CH2)q.
    kde <j je celé číslo od 1 do 6, přičemž libovolná z jednoduchých vazeb uhlík—uhlík v této skupině (CH2)q může být případně nahraženou vazbou uhlík—uhlík, dále libovolný z atomů uhlíku v této skupině (CH2)q může být případně substituován R8 a dále libovolný z atomů uhlíku v této skupině (CH2)q může být případně substituován R9, m je celé číslo od 0 do 8, přičemž libovolná z jednoduchých vazeb uhlík—uhlík ve skupině (CH2)m může být případně nahražena dvojnou vazbou uhlík—uhlík nebo trojnou vazbou uhlík— uhlík a dále libovolný z atomů uhlíku v této skupině (CH2)m může být případně substituován R11,
    R6 představuje zbytek nezávisle vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ve které jeden z atomů uhlíku může být případně nahražen dusíkem, kyslíkem nebo sírou, dále arylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího bifenylovou skupinu, fenylovou skupinu, indanylovou skupinu a naftylovou skupinu, dále heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, izothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, izoxazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu a chinolylovou skupinu, dále fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, benzhydrylovou skupinu a benzylovou skupinu, přičemž každá z uvedených arylových skupin a heteroarylových skupin a fenylové části v uvedené benzylové skupině, fenylalkylové skupině obsahující v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku a benzhydrylové skupině mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího halogeny, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, aminovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, (Ci-C6)alkoxy-(Ci-C6)alkylovou skupinu (Ci-Ce)alkylaminovou skupinu,
    -48CZ 290475 B6
    O
    I!
    -Cg) alkyl—O—C· (q-Cgjal
    O il <Z—(C1-Cg) alkylO
    I!
    (C1-C6)alkyl-C
    O
    II (Cx -C6 ) alkyl—C— (Cj-Cg)alky1
    O
    II (C^-Cg)alky]—CO
    II (C1-C6)alkyl—C—(C1-Cg)alkyl— dl-(C^-Cg)alkylaminovou skupinu- ,
    O
    II —CNH—(Cj-Cg)alkylovou skupinu,
    O
    II (Cj-Cg) alkyl—C—NH— (C1-Cg)alkyl- ,
    OO
    Hi' —NHCH a —NHC—(C-^-Cg) alkylovou skupinu, přičemž jedna z fenylových částí uvedené benzhydrylové skupiny může být případně nahražena naftylovou skupinou, thienylovou skupinou, furylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou,
    5 R7 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R6 a R7 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený karbocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, přičemž jeden z těchto atomů uhlíku může být případně 10 nahražen kyslíkem, dusíkem nebo sírou,
    R8 a R9 každý nezávisle představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, halogeny, aminovou skupinu, oxoskupinu (=0), nitrilovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu 15 obsahující v alkoxy části i v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    -49CZ 290475 B6
    O
    II (C1-C6)alkyl—O—C— ,
    O
    II (Cj-Cgjalkyl——O—C—(C^-Cgjalkyl — ,
    O
    II (Cj-Cg) alkyl—CO
    II (CjL-Cg) alkyl—C—(C1-Cg)alkyl—O—
    O (Cj-Cg) alkyl—-C— ,
    O
    II (C-^-Cg)alkyl—C—(C-£-Cg)al kyl— a skupiny uvedené při definování substituentu R6,
    O
    R10 znamená skupinu NHCR12, NHCH2R12, NHSO2R12 nebo jednu ze souboru skupin uvedených v definici R6, R8 a R9,
    R znamená oximinovou skupinu (=NOH) nebo jednu ze souboru skupin uvedených v definici R6, R8 a R9, a
    R ‘ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom vodíku, fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s podmínkou, že (a) v případě, že m je 0, potom R11 není přítomen, (b) žádný z R8, R9, R10 a R11 nemůže tvořit společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, kruh s R7, (c) v případě, že Q znamená skupinu obecného vzorce VIII, potom R8 a R9 nemohou být připojeny ke stejnému uhlíkovému atomu, (d) v případě, že R8 a R9 jsou připojeny ke stejnému atomu uhlíku, potom buďto libovolný ze substituentů R8 a R9 je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, fluoru, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyalkýlovou skupinu obsahující valkoxy části i v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
    -50CZ 290475 B6 nebo R8 a R9 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený karbocyklický kruh obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, který tvoří spiro sloučeninu s kruhem obsahujícím dusík, ke kterému jsou připojeny, (e) atom dusíku v obecném vzorci I nemůže být vázán dvojnou vazbou zároveň jak ke Q tak k substituované benzylové skupině, ke které je připojen, (f) v případě, že Q je skupina obecného vzorce VII a g je 2 a buďto R8 nebo R9 představuje
    5-hydroxy-(Ci-C6)alkylovou skupinu nebo
    5-(Ci-C6)alkoxy-(Ci-C6)alkylovou skupinu, potom druhý z těchto substituentů R8 nebo R9 představuje buďto 5-(C|-C3)alkylovou skupinu nebo atom vodíku, (g) v případě, že Q je skupina obecného vzorce VII a g je 2, potom žádný ze substituentů R8 a R9 neznamená
    4-hydroxy-(Ci-C6)alkylovou skupinu nebo
    4-(Ci-C6)alkoxy-(C1-C6)alkylovou skupinu, a (h) v případě, že žádný ze substituentů X1, X2 a X3 nepředstavuje fluorovanou alkoxyskupinu, potom přinejmenším jeden ze substituentů R1, R3, R4, R5, R6, R7 a R13 znamená arylovou skupinu substituovanou fluorovanými alkoxyskupinami, kde aryl má stejný význam jako bylo uvedeno výše v definicích uvedených substituentů, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto derivátů.
  2. 2. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém:
    X1 a Q mají stejný význam jako v nároku 1, a
    X2 a X3 jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    II
    1-—NH—(C^-C6)alkylovou skupinu,
    II
    -Cg) alkyl—C—NH-(C1-Cg)alkyl—NHCH a —NHC—(C^-Cg)alkylovou skupinu.
  3. 3. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce II, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce II, ve které o je dva nebo tři a každý ze substituentů R1 a R13 představuje fenylovou skupinu nebo
    -51 CZ 290475 B6 substituovanou fenylovou skupinu, kde substituovaná fenylová skupina má stejný význam jako bylo definováno u R1 a R13 v nároku 1.
  4. 4. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce III, R2 je atom vodíku a R3 představuje fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, kde substituovaná fenylová skupina má stejný význam jako bylo definováno u R3 v nároku 1.
  5. 5. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce IV, ve které 1 je jedna nebo dvě, a každý ze substituentů R4 a R3 představuje fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, kde substituovaná fenylová skupina má stejný význam jako bylo definováno u R4 a R3 v nároku 1.
  6. 6. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce V, ve které n je nula nebo jedna a každý ze substituentů R4 a R3 představuje fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, kde substituovaná fenylová skupina má stejný význam jako bylo definováno u R4 a R3 v nároku 1.
  7. 7. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce VI, ve které p je jedna a každý ze substituentů R4 a R3 představuje fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, kde substituovaná fenylová skupina má stejný význam jako bylo definováno u R4 a R5 v nároku 1.
  8. 8. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty' podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce VII, ve které g je dva, tři nebo čtyři, m je nula a R6 představuje fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, kde substituovaná fenylová skupina má stejný význam jako bylo definováno u R6 v nároku 1.
  9. 9. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce VIII, ve které y je nula, x je nula nebo jedna, z je tři nebo čtyři, m je nula a R6 představuje fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, kde substituovaná fenylová skupina má stejný význam jako bylo definováno u R6 v nároku 1.
  10. 10. Fluoralkoxybenzylaminový derivát podle nároku 2, který je:
    2-(difenylmethyl)-N-((2-difluormethoxy)fenyl)methyl-l-azabicyk[o[2,2,2]oktan-3-amin.
  11. 11. Fluoralkoxybenzylaminový derivát podle nároku 2, kterým je:
    (25.35) -N-(2-methoxy-5-trifluormethoxyfenyl)methyl-2-difenylmethyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-amin.
  12. 12. Fluoralkoxybenzylaminový derivát podle nároku 2, kterým je:
    (25.35) -2-fenyl-3-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl]aminopiperidin.
  13. 13. Fluoralkoxybenzylaminový derivát podle nároku 2, kterým je:
    (25.35) -3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin.
  14. 14. Fluoralkoxybenzylaminový derivát podle nároku 2, kterým je:
    (25.35) -3-(2-hydroxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin.
    -52CZ 290475 B6
  15. 15. Fluoralkoxybenzylaminový derivát podle nároku 2, kterým je:
    (25.35) -2-fenyl-3-(3-trifluormethoxybenzyl)aminopiperidin,
  16. 16. Fluoralkoxybenzylaminový' derivát podle nároku 2, kterým je:
    (25.35) -l-(5,6-dimethoxyhexyl)-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenyl· piperidin.
  17. 17. Fluoralkoxybenzylaminový' derivát podle nároku 2, kterým je:
    (25.35) -2-fenyl-3-(2-trifluormethoxybenzyl)aminopiperidin.
  18. 18. Fluoralkoxybenzylaminový derivát podle nároku 2, kterým je:
    (25.35) -3-[5-€hlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl]amino-2-fenylpiperidin.
  19. 19. Fluoralkoxybenzylaminový derivát podle nároku 2, kterým je:
    (25.35) -3-(5-t-butyl-2-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin.
  20. 20. Fluoralkoxybenzylaminový- derivát podle nároku 2, kterým je:
    3-(5-terc.~butyl-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-trifluormethoxyfenyl)piperidin.
  21. 21. Fluoralkoxybenzylaminový- derivát podle nároku 2, kterým je:
    3-{2-izopropoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenyIpiperidin.
  22. 22. Fluoralkoxybenzylaminový· derivát podle nároku 2, kterým je:
    3-(2-difluormethoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin.
  23. 23. Fluoralkoxybenzylaminový· derivát podle nároku 2, obecného vzorce I, ve kterém:
    X1 představuje 5-trifluormethoxyskupinu,
    X2 znamená atom vodíku, a
    X3 znamená 2-methoxyskupinu.
  24. 24. Fluoralkoxybenzylaminový derivát podle nároku 2 obecného vzorce 1, ve kterém:
    X1 představuje 2-trifluormethoxyskupinu, a každý ze substituentů X2 a X3 znamená atom vodíku.
  25. 25. Fluoralkoxybenzylaminový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém:
    X1 představuje 2-(2,2,2-trifluorethoxy)skupinu a každý ze substituentů X2 a X3 znamená atom vodíku.
    -53CZ 290475 B6
  26. 26. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém:
    Q znamená skupinu obecného vzorce:
    H ve kterém:
    R6 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituovaná fenylová skupina má stejný význam jako bylo definováno u R6 v nároku 1, a
    X1 znamená 2-trifluormethoxyskupinu, 2-methoxy skupinu nebo 2-(2,2,2)-trifluorethoxy)skupinu,
    X2 znamená 5-halogen, 5-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo 5-alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním až třemi atomy fluoru.
  27. 27. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém:
    Q znamená skupinu obecného vzorce:
    R13 ve kterém znamenají:
    R1 a R13 každý nezávisle substituent vybraný ze souboru zahrnujícího nesubstituované nebo substituované fenylové skupiny, kde substituovaná fenylová skupina je definována stejně jako R1 a R13 v nároku 1, a
    X1 znamená 2-trifluormethoxyskupinu, 2-methoxyskupinu nebo 2-(2,2,2-trifluorethoxy)skupinu, a
    X2 znamená 5-halogen, 5-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo 5-alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním až třemi atomy fluoru.
    -54CZ 290475 B6
  28. 28. Fluoralkoxybenzylaminový derivát podle nároku 2 obecného vzorce:
    ve kterém znamená n celé číslo od 2 do 4,
    X1 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    X2 je skupina OCF3 nebo OCHF2, a
    R6 představuje fenylovou skupinu, která je případně substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor a chlor.
  29. 29. Fluoralkoxybenzylaminový derivát podle nároku 2 obecného vzorce:
    ve kterém znamená:
    n celé číslo os 2 do 4,
    X1 představuje skupinu OCF3 nebo OCHF2,
    X2 znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
    R6 představuje fenylovou skupinu, která je případně substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluoru a chlor.
    -55CZ 290475 B6
  30. 30. Fluoralkoxybenzylaminový derivát podle nároku 2 obecného vzorce:
    ve kterém znamená:
    X1 alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo vodík,
    X2 znamená skupinu OCF3 nebo OCHF2, a jedna nebo dvě fenylové části uvedené benzhydrylové skupiny mohou být případně substituována substituentem vybraným ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor a chlor.
  31. 31. Fluoralkoxybenzylaminový derivát podle nároku 2 obecného vzorce:
    ve kterém znamená:
    X1 skupinu OCF3 nebo OCHF2,
    2 Λ
    X znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a jedna nebo dvě fenylové části uvedené benzhydrylové skupiny mohou být případně substituovány substituentem vybraným ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor a chlor.
    -56CZ 290475 B6
  32. 32. Fluoralkoxybenzaminové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém:
    X1 znamená 2-alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    X2 znamená atom vodíku, a
    X3 znamená 5-OCF3 skupinu nebo 5-OCHF2 skupinu.
  33. 33. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce, ve kterém:
    X1 znamená 2-OCF3 skupinu nebo 2-OCHF2 skupinu,
    X2 znamená atom vodíku, a
    X3 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
  34. 34. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém:
    každý ze substituentů R1, R3, R4, R6 a R13, v případě že jsou přítomny, znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor nebo trifluormethoxyskupinu, a každý ze substituentů R2, R7, R8, R9 a R10, v případě, že jsou přítomny, znamenají atom vodíku, a m je nula, jestliže Q znamená skupinu obecného vzorce VII nebo VIII.
  35. 35. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci stavu vybraného ze souboru zahrnujícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, gastroesofageální refluxní nemoc, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonámí nemoc, poruchy hypersenzitivity, vazospastickou nemoc, fibrizující akolagenní poruchy, reflexní sympatickou dystrofii, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje fluoralkoxybenzylaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 2 v množství účinném k prevenci nebo léčení uvedeného stavu a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  36. 36. Fluoralkoxybenzylaminový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 2 k přípravě léčiva k léčení nebo prevenci stavu vybraného ze souboru zahrnujícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, gastroesofageální refluxní nemoc, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonámí nemoc, poruchy hypersenzitivity, vazospastickou nemoc, fibrozující akolagenní poruchy, refluxní sympatickou dystrofii, poruchy v důsledku, závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění u savců.
  37. 37. Farmaceutický prostředek k antagonizování účinku látky P u savců, vyznačující se tím, že obsahuje fluoralkoxybenzylaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 2 v množství účinném k antagonizování látky P a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  38. 38. Fluoralkoxybenzylaminový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 2 k přípravě léčiva k antagonizování účinku látky P u savců.
    -57CZ 290475 B6
  39. 39. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, vyznačující se tím, že obsahuje množství fluoralkoxybenzylaminového derivátu obecného vzorce I podle nároku 2, které je účinné k antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  40. 40. Fluoralkoxybenzylaminový derivát obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 2 k přípravě léčiva k léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P.
  41. 41. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, vyznačující se tím, že obsahuje množství fluoralkoxybenzylaminového derivátu obecné vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2, které je účinné k léčení nebo prevenci tohoto stavu a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  42. 42. Radioaktivní izotop fluoralkoxybenzylaminového derivátu podle nároku 2.
  43. 43. Radioaktivní izotop podle nároku 42, kterým je radioaktivní izotop uvedené sloučeniny obsahující tritium nebo l4C-izotop této sloučeniny.
  44. 44. Sloučenina obecného vzorce: nebo nebo ve kterém znamená:
    R14 trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu,
    R15 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    R16 představuje difluormethoxyskupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a
    R17 představuje trifluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy fluoralkoxybenzylaminového derivátu obecného vzorce I podle nároku 2.
  45. 45. Fluoralkoxybenzylaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 2, jako antagonista receptoru látky P.
  46. 46. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce II, ve kterém oje dva nebo tři a každý ze substituentů R1 a R13
    -58CZ 290475 B6 představuje fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, kde substituovaná fenylová skupina má stejný význam jako bylo definováno uR1 a R13 v nároku 1.
  47. 47. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce *1, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce III, R2 je atom vodíku a R3 představuje fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, kde substituovaná fenylová skupina má stejný význam jako bylo definováno u R3 v nároku 1.
  48. 48. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce IV, ve kterém I. je jedna nebo dvě, a každý ze substituentů R4 a R5 představuje fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, kde substituovaná fenylová skupina má stejný význam jako bylo definováno u R4 a R5 v nároku 1.
  49. 49. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce V, ve kterém n je nula nebo jedna a každý ze substituentů R4 a R3 představuje fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, kde substituovaná fenylová skupina má stejný význam jako bylo definováno u R4 a R5 v nároku 1.
  50. 50. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce VI, ve kterém p je jedna a každý ze substituentů R4 a R3 představuje fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, kde substituovaná fenylová skupina má stejný význam jako bylo definováno u R4 a R5 v nároku 1.
  51. 51. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce VII, ve kterém g je dva, tři nebo čtyři, m je nula a R6 představuje fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, kde substituovaná fenylová skupina má stejný význam jako bylo definováno u R6 v nároku 1.
  52. 52. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce VIII, ve kterém y je nula, x je nula nebo jedna, z je tři nebo čtyři, m je nula a R6 představuje fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, kde substituovaná fenylová skupina má stejný význam jako bylo definováno u R6 v nároku 1.
  53. 53. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    Q znamená skupinu obecného vzorce:
    ve kterém znamená:
    R6 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituovaná fenylová skupina má stejný význam jako bylo definováno u R6 v nároku 1, a
    X1 znamená 2-trifluormethoxyskupinu, 2-methoxy skupinu nebo 2-(2,2,2-trifluorethoxy)skupinu,
    -59CZ 290475 B6
    X2 znamená 5-halogen, 5-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo 5-alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním až třemi atomy fluoru.
  54. 54. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    Q znamená skupinu obecného vzorce:
    ve kterém znamenají:
    R1 a R13 každý nezávisle substituent nezávisle vybraný ze souboru zahrnujícího nesubstituované a substituované fenylové skupiny, kde substituovaná fenylová skupina má stejný význam jako bylo definováno u R1 a R13 v nároku 1,
    X1 znamená 2-trifluormethoxyskupinu, 2-methoxyskupinu nebo 2-(2,2,2-trifluorethoxy)skupinu, a
    X2 znamená 5-halogen, 5-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo 5-alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována jedním až třemi atomy fluoru.
  55. 55. Fluoralkoxybenzylaminové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém:
    každý ze substituentů R1, R3, R4, R6 a R13, v případě že jsou přítomny, znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor nebo trifluormethoxyskupinu, a každý ze substituentů R2, R7, R8, R9 a R10, v případě že jsou přítomny, znamenají atom vodíku, a m je nula, jestliže Q znamená skupinu obecného vzorce VII nebo VIII.
  56. 56. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci stavu vybraného ze souboru zahrnujícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, gastroesofageální refluxní nemoc, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonámí nemoc, poruchy hypersenzitivity, vazospastickou nemoc, fíbrozující akolagenní poruchy, reflexní sympatickou dystrofii, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění, u savců, vy z n a č u j í c í se tím, že obsahuje fluoralkoxybenzylaminový derivát obecného vzorce I podle nároku I v množství účinném k prevenci nebo léčení uvedeného stavu a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
    -60CZ 290475 B6
  57. 57. Fluoralkoxybenzylaminový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 k přípravě léčení k léčení nebo prevenci stavu vybraného ze souboru zahrnujícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, gastroesofageální refluxní nemoc, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonámí nemoc, poruchy hypersenzitivity, vazospastickou nemoc, fibrozující akolagenní poruchy, reflexní sympatickou dystrofii, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění u savců.
  58. 58. Farmaceutický prostředek kantagonizování účinku látky P u savců, vyznačující se tím, že obsahuje fluoralkoxybenzylaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 v množství účinném k antagonizování látky P a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  59. 59. Fluoralkoxybenzylaminový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 k přípravě léčiva k antagonizování účinku látky P u savců.
  60. 60. Farmaceutický prostředek pro léčení pro prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá neboje usnadněno v důsledku snížení neurotransmise prostředkované látkou P, vyznačující se tím, že obsahuje množství fluoralkoxybenzylaminového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, které je účinné k antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  61. 61. Fluoralkoxybenzylaminový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P.
  62. 62. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, vyznačující se tím, že obsahuje množství fluoralkoxybenzylaminového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, které je účinné k léčení nebo prevenci tohoto stavu a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  63. 63. Radioaktivní izotop fluoralkoxybenzylaminového derivátu podle nároku 1.
  64. 64. Radioaktivní izotop podle nároku 63, kterým je radioaktivní izotop uvedené sloučeniny obsahující tritium nebo l4C-izotop této sloučeniny.
  65. 65. Sloučeniny obecného vzorce:
    ve kterém znamená:
    R14 trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu,
    -61 CZ 290475 B6
    R15 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    R16 představuje difluormethoxyskupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a
    R17 představuje trifluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako meziprodukt postupu přípravy fluoralkoxybenzylaminového derivátu obecného vzorce I
    10 podle nároku 1.
  66. 66. Fluoralkoxybenzylaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, jako antagonista receptoru látky P.
CS19923908A 1991-06-20 1992-05-05 Fluoralkoxybenzylaminové deriváty heterocyklů obsahujících dusík, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu a pouľití těchto derivátů CZ290475B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71794391A 1991-06-20 1991-06-20
PCT/US1992/003571 WO1993000331A1 (en) 1991-06-20 1992-05-05 Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ390892A3 CZ390892A3 (en) 1994-04-13
CZ290475B6 true CZ290475B6 (cs) 2002-07-17

Family

ID=24884155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS19923908A CZ290475B6 (cs) 1991-06-20 1992-05-05 Fluoralkoxybenzylaminové deriváty heterocyklů obsahujících dusík, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu a pouľití těchto derivátů

Country Status (31)

Country Link
US (3) US5773450A (cs)
EP (1) EP0589924B1 (cs)
JP (1) JPH07110850B2 (cs)
KR (1) KR0154882B1 (cs)
CN (1) CN1056373C (cs)
AT (1) ATE142199T1 (cs)
AU (1) AU657967B2 (cs)
BR (2) BR9206161A (cs)
CA (1) CA2109613C (cs)
CZ (1) CZ290475B6 (cs)
DE (2) DE9290083U1 (cs)
DK (1) DK0589924T3 (cs)
EG (1) EG20280A (cs)
ES (1) ES2092113T3 (cs)
FI (3) FI990419A0 (cs)
GR (1) GR3021411T3 (cs)
HU (2) HU224443B1 (cs)
IE (1) IE921986A1 (cs)
IL (1) IL102188A (cs)
MX (1) MX9203018A (cs)
NO (1) NO180715C (cs)
NZ (1) NZ243230A (cs)
PL (2) PL172054B1 (cs)
PT (1) PT100606B (cs)
RU (1) RU2114848C1 (cs)
SK (1) SK282203B6 (cs)
TW (1) TW201301B (cs)
UA (1) UA39168C2 (cs)
WO (1) WO1993000331A1 (cs)
YU (1) YU48997B (cs)
ZA (1) ZA924528B (cs)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
CA2109613C (en) * 1991-06-20 1996-11-19 John Adams Lowe Iii Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
DE69231395T3 (de) 1991-09-20 2005-07-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Neue medizinische Indikation für Tachykinin-Antagonisten
WO1993023380A1 (en) * 1992-05-18 1993-11-25 Pfizer Inc. Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists
CA2141051A1 (en) * 1992-08-04 1994-02-17 Terry J. Rosen Substituted nitrogen-containing heterocycles
DK0655996T3 (da) * 1992-08-19 2001-12-27 Pfizer Substituerede benzylamino-nitrogenholdige, ikke-aromatiske, heterocykliske forbindelser
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
GB9305718D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP2822274B2 (ja) * 1993-05-19 1998-11-11 ファイザー製薬株式会社 Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類
IL109646A0 (en) * 1993-05-19 1994-08-26 Pfizer Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines
WO1994027966A1 (en) * 1993-05-28 1994-12-08 Pfizer Inc. Process for preparing and resolving 2-phenyl-3-aminopiperidine
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
DK0719253T3 (da) * 1993-09-17 2004-07-26 Pfizer 3-amino-5-carboxy-substituerede piperidiner og 3-amino-4-carboxy-substituerede pyrrolidiner som tachykininantagonister
US6083943A (en) * 1993-09-17 2000-07-04 Pfizer Inc Substituted azaheterocyclecarboxylic acid
EP0719266A1 (en) * 1993-09-17 1996-07-03 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds
IS4208A (is) * 1993-09-22 1995-03-23 Glaxo Group Limited 3-(tetrazólýl-benzyl)amínó-piperadidín afleiður
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0659409A3 (en) * 1993-11-23 1995-08-09 Pfizer Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
WO1996021661A1 (en) * 1995-01-12 1996-07-18 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives having tachykinin antagonist activity
GB9505692D0 (en) * 1995-03-21 1995-05-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
DE69603615T2 (de) 1995-10-10 2000-02-17 Pfizer Inc., New York Nk-1 rezeptor antagonisten in neurogener entzündung in gen-therapie
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
EP0780375B1 (en) 1995-12-21 2002-09-11 Pfizer Inc. 3-((5-substituted benzyl)amino)-2-phenylpiperidines as substance p antagonists
US6329396B1 (en) 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
MX9706196A (es) * 1996-08-14 1998-02-28 Pfizer Compuestos triciclicos de piperidinilamino como antagonistas de la sustancia p.
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
NZ329807A (en) * 1997-04-23 2000-07-28 Pfizer NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome
KR19990030614A (ko) * 1997-10-02 1999-05-06 성재갑 스쿠알렌 합성 효소 억제활성을 갖는 신규 화합물, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 조성물
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
JP2001172178A (ja) * 1999-10-25 2001-06-26 Pfizer Prod Inc 偏頭痛治療用のｎｋ−１レセプターアンタゴニスト及びエレトリプタン
MXPA02004330A (es) 1999-11-03 2004-07-30 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina..
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
WO2002004455A2 (en) 2000-07-11 2002-01-17 Albany Molecular Research, Inc 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
HUP0401154A2 (hu) * 2001-07-20 2004-10-28 Pfizer Products Inc. NK-1 receptor antagonisták használata kutyák, macskák és lovak nemkívánatos viselkedésének módosítására
US6686507B2 (en) 2002-03-06 2004-02-03 Pfizer Inc Purification of 2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzaldehyde
US6911544B2 (en) 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US20040204455A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
ES2347152T3 (es) * 2003-11-26 2010-10-26 Pfizer Products Inc. Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3.
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
BRPI0613403A2 (pt) 2005-07-15 2009-02-10 Amr Technology Inc tetrahidrobenzodiazepinas aril- e heteroarila-substituÍdas e uso das mesmas para bloquear a recaptaÇço de norepinefrina, dopamina e serotonina
RU2008116844A (ru) 2005-09-29 2009-11-10 Мерк энд Ко., Инк. (US) Ацилированные производные спиропиперидина как модуляторы рецептора меланокортина-4
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CL2008000046A1 (es) 2007-01-10 2008-05-09 Angeletti P Ist Richerche Bio Compuestos derivados de 2-(4-piperidin-3-il-fenil)-7-amido-2,7a-dihidro-1h-indazol; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar o prevenir el cancer, enfermedades inflamatorias, lesiones por reperfusion, afeccione
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
TWI410650B (zh) * 2007-11-09 2013-10-01 Hon Hai Prec Ind Co Ltd 轉接板
US8598184B2 (en) 2008-03-03 2013-12-03 Tiger Pharmatech Protein kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
AU2011285909B2 (en) 2010-08-02 2016-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP4079856A1 (en) 2010-08-17 2022-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
AU2012245971A1 (en) 2011-04-21 2013-10-17 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
DK2925888T3 (en) 2012-11-28 2017-12-18 Merck Sharp & Dohme COMPOSITIONS AND METHODS OF CANCER TREATMENT
KR102196882B1 (ko) 2012-12-20 2020-12-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3525785B1 (en) 2016-10-12 2025-08-27 Merck Sharp & Dohme LLC Kdm5 inhibitors
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN112805006B (zh) 2018-08-07 2024-09-24 默沙东有限责任公司 Prmt5抑制剂
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3452026A (en) * 1966-03-15 1969-06-24 Bristol Myers Co Substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5451586A (en) * 1990-06-01 1995-09-19 Pfizer Inc. 3-amino-2-aryl quinuclidines
PL167568B1 (pl) * 1990-07-23 1995-09-30 Pfizer Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny PL PL
BR9106905A (pt) * 1990-09-28 1993-08-17 Pfizer Analogos de anel condensado de heterociclos nao aromaticos contendo nitrogenio
NZ240089A (en) * 1990-10-03 1993-04-28 Commw Scient Ind Res Org Diaminobisimide compounds and compositions comprising such compounds for curing epoxy resins
US5138060A (en) * 1991-01-03 1992-08-11 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
SK284565B6 (sk) * 1991-03-26 2005-06-02 Pfizer Inc. Spôsob prípravy substituovaných piperidínov
PL170513B1 (en) * 1991-05-22 1996-12-31 Pfizer Method of obtaining novel derivatives of 3-amino quinuclidine
RU2103269C1 (ru) * 1991-05-31 1998-01-27 Пфайзер Инк. Производные хинуклидина или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция
CA2109613C (en) * 1991-06-20 1996-11-19 John Adams Lowe Iii Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
CA2141051A1 (en) * 1992-08-04 1994-02-17 Terry J. Rosen Substituted nitrogen-containing heterocycles
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
US5576317A (en) * 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis

Also Published As

Publication number Publication date
HU224443B1 (hu) 2005-09-28
KR940701383A (ko) 1994-05-28
DE69213451D1 (de) 1996-10-10
UA39168C2 (uk) 2001-06-15
HUT67434A (en) 1995-04-28
HK1000247A1 (en) 1998-02-13
FI990419A7 (fi) 1999-02-26
HU9303668D0 (en) 1994-04-28
PT100606B (pt) 1999-10-29
KR0154882B1 (ko) 1998-11-16
FI108794B (fi) 2002-03-28
NO180715C (no) 1997-06-04
JPH07110850B2 (ja) 1995-11-29
NO934691L (no) 1993-12-17
PL170516B1 (en) 1996-12-31
WO1993000331A1 (en) 1993-01-07
JPH06506473A (ja) 1994-07-21
EP0589924A1 (en) 1994-04-06
ZA924528B (en) 1993-12-20
FI990418A0 (fi) 1999-02-26
ATE142199T1 (de) 1996-09-15
PL172054B1 (pl) 1997-07-31
TW201301B (cs) 1993-03-01
DE69213451T2 (de) 1997-01-09
NO180715B (no) 1997-02-24
BR1100086A (pt) 2000-07-25
HUT70499A (en) 1995-10-30
US20030199540A1 (en) 2003-10-23
YU48997B (sh) 2003-04-30
PT100606A (pt) 1993-08-31
FI110686B (fi) 2003-03-14
US5744480A (en) 1998-04-28
RU2114848C1 (ru) 1998-07-10
CN1067655A (zh) 1993-01-06
YU64092A (sh) 1995-03-27
US5773450A (en) 1998-06-30
IL102188A (en) 2002-12-01
FI990419L (fi) 1999-02-26
FI990418L (fi) 1999-02-26
SK390892A3 (en) 1995-09-13
MX9203018A (es) 1993-07-01
FI935701L (fi) 1993-12-17
DK0589924T3 (da) 1996-09-30
AU1889392A (en) 1993-01-25
BR9206161A (pt) 1995-10-31
CN1056373C (zh) 2000-09-13
IE921986A1 (en) 1992-12-30
CA2109613A1 (en) 1993-01-07
CA2109613C (en) 1996-11-19
SK282203B6 (sk) 2001-12-03
ES2092113T3 (es) 1996-11-16
IL102188A0 (en) 1993-01-14
EG20280A (en) 1998-07-30
CZ390892A3 (en) 1994-04-13
FI990419A0 (fi) 1999-02-26
GR3021411T3 (en) 1997-01-31
NO934691D0 (no) 1993-12-17
AU657967B2 (en) 1995-03-30
HU221634B1 (hu) 2002-12-28
HU9500836D0 (en) 1995-05-29
FI935701A0 (fi) 1993-12-17
EP0589924B1 (en) 1996-09-04
DE9290083U1 (de) 1994-02-17
NZ243230A (en) 1997-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290475B6 (cs) Fluoralkoxybenzylaminové deriváty heterocyklů obsahujících dusík, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu a pouľití těchto derivátů
US5688804A (en) 3-Benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance P receptor antagonists
JP2535134B2 (ja) 縮合三環式窒素含有複素環
EP0594636B1 (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5939433A (en) Quinuclidine derivatives
EP0613458B1 (en) Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists
CZ289485B6 (cs) 3-Aminopiperidinové deriváty, meziprodukty postupu přípravy těchto derivátů, radioaktivní izotop 3-aminopiperidinového derivátu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a pouľití těchto 3-aminopiperidinových derivátů
FR2696178A1 (fr) Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5332817A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US20050256162A1 (en) Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
HK1000247B (en) Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090505